CZ364199A3 - Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu jako ligandy receptoru 5-HT4 - Google Patents

Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu jako ligandy receptoru 5-HT4 Download PDF

Info

Publication number
CZ364199A3
CZ364199A3 CZ19993641A CZ364199A CZ364199A3 CZ 364199 A3 CZ364199 A3 CZ 364199A3 CZ 19993641 A CZ19993641 A CZ 19993641A CZ 364199 A CZ364199 A CZ 364199A CZ 364199 A3 CZ364199 A3 CZ 364199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
azabicyclo
Prior art date
Application number
CZ19993641A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289154B6 (cs
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Frédéric Galli
Alain Nedelec
Axelle Samson
Thierry Gallet
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ364199A3 publication Critical patent/CZ364199A3/cs
Publication of CZ289154B6 publication Critical patent/CZ289154B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu jako ligandy receptoru 5-HT4
Oblast techniny
Předkládaný vynález se týká derivátů 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu jako ligandů receptoru 5-HT4.
Dosavadní stav techniky
N-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-yl)benzamidy, které mají strukturu podobnou sloučeninám podle předkládaného -vynálezu a mají afinitu k 5-HT3 a 5-HT4 receptorům, jsou popsány v patentové přihlášce EP-0554794.
Podstata vynálezu
kde
Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,
Xi je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně
ORi a Xi společně představují skupinu vzorce -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- nebo -O(CH2)3O-, r · • ····· · *. «4. ·»« **·»·* ···»···«·*·
X2 je atom vodíku nebo aminoskupina,
X3 je atom vodíku nebo atom halogenu a
R2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, kde n je 1 až 6 a Z je 1-piperidylová skupina nebo 4-(dimethylamino)-1piperidylová skupina.
Pokud je R2 alkylová skupina, je touto skupinou s výhodou buty1ová skup i na.
Pokud je R2 fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, je touto skupinou s výhodou 2-fenylethylová skupina.
Pokud je R2 skupina obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, je touto skupinou s -výhodou 4-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-4-oxobutylová skupina, 5-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-5-oxopentylová skupina nebo 6-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-6-oxohexylová skupina.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě volných baží nebo ve formě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Z důvodu přítomnosti tropanového kruhu mohou také existovat ve formě endo nebo exo izomerů. Dále mohou určité substituenty R2 obsahovat asymetrický atom uhlíku; sloučeniny mohou tedy existovat v různých formách čistých nebo smíšených geometrických a/nebo optických izomerů.
Podle předkládaného vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravit podle způsobu popsaného ve schématu, které následuje.
Schéma
Ester obecného vzorce II, kde R1# Χχ, X2 a X3 jsou definovány výše a R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina, se reaguje s hydrátem hydrazinu, v přítomnosti rozpouštědla nebo polárního protického rozpouštědla, například ethanolu, za získání hydrazidu obecného vzorce III, který se cyklizuje na oxadiazol obecného vzorce IV buď pomocí fosgenu v aprotickém rozpouštědle, například dioxanu nebo pomocí fenylchloroformiátu v aprotickém rozpouštědle, například toluenu.
Oxadiazol obecného vzorce IV se potom reaguje s tropanolem obecného vzorce V, kde R2 je definováno podle obecného vzorce I, ale je jiné než atom vodíku nebo je to alternativně (1,1dimethylethoxy)karbonylová chránící skupina, v přítomnosti trifenylfosfinu a ethylazodikarboxylátu, v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, potom se, pokud je to nutné, z atomu dusíku tropanového kruhu odstraní chránící skupina pomocí kyseliny trifluoroctové za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku, pokud je to vhodné, získaná sloučenina se reaguje s derivátem obecného vzorce R2X, kde X je odstupující skupina, například atom halogenu nebo methansulfonátová nebo paratoluensulfonátová skupina a R2 je definováno podle vzorce I, ale je jiné než atom vodíku, v přítomnosti triethylaminu, v aprotickém rozpouštědle, například acetonitrilu. Výchozí estery obecného vzorce II a/nebo odpovídající kyseliny jsou popsány zejména v patentových přihláškách EP-0,231,139, EP-0,234,872, WO-84/03281, WO-93/16072 a W094/19344.
Tropanoly obecného vzorce V jsou známé nebo se mohou připravit podle známých postupů. 8-[(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl]-8-azabicyklo[3.2.2]oktan-3-ol se může připravit podle způsobu popsaného v Drug Metabolism and Ďisposition (1992) 20(4) 596-602.
Následující příklady podrobně ilustrují přípravu několika sloučenin podle předkládaného vynálezu. Elementární analýzy a IČ a NMR spektra odpovídají strukturám získaných sloučenin. Čísla sloučenin uvedená v závorkách v názvech odpovídají číslům uvedeným v tabulce dále. V názvech sloučenin tvoří pomlčka součást názvu a čárka „ slouží pouze k označení roz• · • · • · • · · · · · · • · · · · · • ····· · · · _ - · · · · · ···· ····· dělení slov; pokud se slovo nedělí, může se odstranit a může se nahradit buď pomlčkou nebo mezerou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina číslo 1)
5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
1.1. Hydrazid kyseliny 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové
51.5 g (0,239 mol) methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoátu suspendovaného v 460 ml ethanolu se umístí do 11 reaktoru. Během 15 minut se přidá 119 g (2,39 mol) hydrátu hydrazinu a směs se' zahřívá 15 hodin k varu. Směs se ochladí za použití ledové lázně a sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se za sníženého tlaku při 80 °C 2,5 hodiny. Získá se
47.5 g produktu o teplotě tání 211 °C.
1.2 Fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamát
461 ml (0,875 mol) 1,93M rostoku fosgenu v toluenu se během jedné hodiny, při teplotě místnosti, za míchání magnetickým míchadlem přikape k suspenzi 37,7 g (0,175 mol) hydrazinu kyseliny 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové v 1200 ml dioxanu v 31 reaktoru. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá 1 hodinu na 80 °C. Přebytek fosgenu se odvede proplachováním prodem argonu při této teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se 72 ml (0,7 mol) benzylalkoholu a zahřívání pokračuje 1 hodinu při 100 °C. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje z isopropyletheru. Získaná pevná látka se odfiltruje a suší. Získá se 60,3 g produktu o teplotě tání 214 °C.
• · ··· ···· · · t ··· «·· ···· • ····· · · ·· ··· ··· ·♦····· ··· · ··· ·· ·· ··
1.2. Hydrochlorid fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-(8-methyl-8 azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamátu g (2,66 mmol) fenylmethyl-(2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu, 0,47 g (3,33 mmol) endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-olu a 1,05 g (4 mmol) trifenylfosfinu rozpuštěného v 15 ml tetrahydrofuranu se umístí do 50ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, směs se ochladí na 0 °C, přidá se 0,63 ml, t j . 0,70 g (4 mmol), ethyl-azodikarboxylátu a směs se míchá při 40 °C 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se~odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 15 ml směsi diethyletheru a diisopropyletheru a pevná látka se odfiltruje.
Po propláchnutí a sušení se získá 1,6 g pevné látky. Hydrochlorid této sloučeniny se připraví běžným způsobem a trituruje se z acetonu a rekrystalizuje se z ethanolu. Získá se 2,22 g soli.
1.3. 5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
0,94 g (1,76 mmol) hydrochloridu fenylmethyl-[2-chlor-4 - [4 -(8 methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamátu se zavede do tříhrdlé baňky s kulatým dnem obsahující 17 ml kyseliny octové, přidá se 3,12 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (tj. 7 ekvivalentů kyseliny bromovodíkové) a směs se míchá 24 hodin.
Přidá se 20 ml diethyletheru, pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a převede se do vody, přidává se vodný amoniak do bazického pH a získá se velmi jemná sraženina, která se odfiltruje. Po sušení se izoluje 0,45 g produktu o teplotě tání 208 °C.
··· ·· · · ···· ··· · · · · · · · • ····· · · ·· ··· ··· _ ······· γ ··· « ..... ·’ ·*
Příklad 2 (sloučenina č. 3)
Hydrochlorid 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
2.1. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[8-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl] -8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)karbamát
7.1 g (0,030 mol) fenylmethyl-endo-8-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl] -8-azabicyklo [3 . 2 . 1] oktan-3-olu, 10 g (0,025 mol) fenylmethyl -[6-chlor-8 -(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)karbamátu (získaného z odpovídajícího methylbenzoátu podle způsobu popsaného v krocích
1.1 a i.2), 8,44 g (0,032 mol) trif enylf osf inu, 5,6 g (0,032 mol) ethylazodikarboxylátu a 400 ml suchého tetrahydrofuranu se umístí do tříhrdlé baňky s kulatým dnem a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 50/50 ethylacetát a heptan a získá se 13,0 g sloučeniny uvedené v názvu.
2.2. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4 benzodioxin-5-yl]karbamát
13,75 g (0,022 mol) fenylmethyl-[6-chlor8-[4-[8-[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)karbamátu se rozpustí v 150 ml chlorformu v tříhrdlé baňce s kulatým dnem a během 20 minut se přidá 17,05 ml (0,221 mol) kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 19 hodin. Přidá se dalších 17,05 ml (0,221 mol) kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se krystalizuje z 300 ml diethyletheru. Pevná látka se převede do 100 ml vody, přidají se 3 ml 30% hydroxidu sodného, směs se extrahuje chloroformem a odpařený zbytek se trituruje z diisopropyletheru za získání 7,88 g požadované sloučeniny o teplotě tání 140 °C.
2.3. Hydrochlorid 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 5 -yl) -3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol2 (3H)-onu
Připraví se suspenze 0,88 g (1,72 mmol) fenylmethyl-[6-chlor8-[4-(8-azabicyklo [3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)karbamátu v 10 ml kyseliny octové, přidá se 2,2 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá přes noc. Ke směsi se přidá diethylether a sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a převede se do vody, roztok se promyje ethylacetátem, přidá se 0,5 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného, tato směs se extrahuje čtyřikrát chloroformem, organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje diethyletherem, rozpouštědlo se odstraní, převede se do vroucího ethanolu a reaguje se s ethanolickým roztokem chlorovodíku. Nakonec se izoluje 0,61 g hydrochloridu o teplotě tání 210 °C.
Příklad 3 (sloučenina č. 5)
Hydrobromid 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5yl)-3 -(8-butyl- 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-onu
3.1. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro1.4- benzodioxin-5-yl]karbamát
1,54 g (3 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro1.4- benzodioxin-5-yl]karbamátu a 1,2 g (12 mmol) triethylaminu se rozpustí v 20 ml acetonitrilu v lOOml tříhrdlé baňce s kulatým dnem a přidá se 0,82 g (6 mmol) 1-brombutanu a směs se zahřívá 20 hodin na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a suší se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 95/5/0,5 chloroform, methanol a vodný amoniak. Získá se 1,25 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 142 °C.
3.2. Hydrobromid 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 -(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-onu
1,2 g (2,11 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 12 ml kyseliny octové a 3 ml 33% kyseliny bromovodíkové a kyselině octové se zavede do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se diethylether a pevná látka se odfiltruje, propláchne se diethyletherem a krystalizuje se z 2-propanolu. Získá se 0,92 g hydrobromidu, který se trituruje z ethanolu a získá se 0,79 g čisté sloučeniny o teplotě tání větší než 260 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 4)
5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3- [8- (2fenylethyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3,4-oxadiazol2 (3H) -on
4.1 Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[8-(2-fenylethyl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
1,33 g (2,6 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3• · • · ·· · · · · · • · · · · · » • ·*··* · · · · _ · · · · ·
2. Q ···· ····· dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)karbamátu, 1,05 g (10,4 mmol) triethylaminu a 0,96 g (5,2 mmol) (2-bromethyl)benzenu rozpuštěného v 20 ml acetonitrilu se zavede do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem a směs se zahřívá 18 hodin na 60 °C. Přidá se dalších 0,48 g (2,6 mmol) (2-bromethyl)benzenu a zahřívání pokračuje dalších 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a extrahuje se chloroformem, organická vrstva se promyje vodou a suší se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 99/1/0,1 chloroform, methanol a vodný amoniak. Získá se 1,28 g produktu, ze kterého se po krystalizaci z diisopropyletheru izoluje 1,18 g čisté sloučeniny o teplotě tání 118 °C.
4.2. 5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3[8-(2-fenylethyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
1,18 g (1,91 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[8-(2-fenylethyl) -8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 12 ml kyseliny octové a 2,95 ml kyseliny bromovodíkové rozpuštěné v kyselině octové se zavede do 50ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem a. míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se diethylether, sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem, surový hydrobromid se převede do 13 ml vody a 2 0 ml chloroformu, přidá se 0,5 ml 30% hydroxidu sodného, směs se extrahuje chloroformem, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje z diisopropyletheru. Získá se 0,703 g čisté sloučeniny ve formě volné báze o teplotě tání 227 °C.
Příklad 5 (sloučenina č. 7)
Hydrochlorid 3 -(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(6-chlor-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu • · • 9 · · · · · · · · ··· ··· ··· • «···· · · ·· ··· ······ ···· ····· ··
2,83 g (11,2 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu (připraveného z odpovídajícího methylbenzoátu podle postupu popsaného v krocích 1.1 a 1.2), 2,54 g (11,2 mmol) endo-8 -(1,1-dimethylethoxykarbonyl)- 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu a 4,11 g (15,68 mmol) trifenylfosfinu se zavede do 10 0 ml tetrahydrofuranu, směs se v argonové atmosféře ochladí na 0 °C, přidá se 3,0 ml ethylazodikarboxylátu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 100 ml dichlormethanu, přidá se 17,3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 12 hodin. Směs se odpaří do sucha, zbytek se převede do IN kyseliny chlorovodíkové, směs se promyje diethyletherem a potom ethylacetátem, k vodné vrstvě se přidá uhličitan draselný a směs se extrahuje chloroformem. Vodná vrstva se promyje a suší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 1 ekvivalentu ethanolického roztoku chlorovodíku, směs se odpaří do sucha a zbytek se krystalizuje ze směsi 9/1 voda a 2-propanol. Po filtraci a sušení se získá 1,8 g požadované sloučeniny o teplotě tání 254 °C.
Příklad 6 (sloučenina č. 9)
Hydrochlorid 3-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(6chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)onu
Směs 0,96 g (2,38 mmol) hydrochloridu 3 -(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl) -5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-onu, 0,28 ml, tj . 0,36 g (2,62 mmol) brombutanu, 0,72 g (5,24 mmol) uhličitanu draselného a 40 ml acetonitrilu se 24 hodin zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a extrahuje se chloroformem, vodná vrstva se promyje a suší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí kolonové • *
chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem. Báze se převede do 1 ekvivalentu ethanolického roztoku chlorovodíku, roztok se odpaří a sůl se rekrystalizuje z 2-propanolu, odstraní, se rozpouštědlo a produkt se suší. Získá se 0,38 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 242 °C.
Příklad 7 (sloučenina č. 10)
Hydrochlorid 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(5-chlor-2,3dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
3,58 g (15 mmol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4oxá'diazol-2 (3H)-onu (připraveného z odpovídajícího methylbenzoátu podle postupu popsaného v krocích 1.1 a 1.2), 3,41 g (15 mmol) endo-8-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu a 5,51 g (21 mmol) trifenylfosfinu se přidá k 12 0 ml tetrahydrofuranu, směs se pod argonem ochladí na 0 °C, přidá se 4,0 ml, tj . 4,44 g (25,5 mmol) ethylazodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 150 ml dichlormethanu, přidá se 23,1 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 12 hodin. Směs se odpaří do sucha, zbytek se převede do IN kyseliny chlorovodíkové, směs se promyje diethyletherem a potom ethylacetátem, k vodné vrstvě se přidává uhličitan draselný do pH 10 a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje a suší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 1 ekvivalentu ethanolického roztoku chlorovodíku, směs se odpaří do sucha a zbytek se rekrystalizuje ze směsi 49/1 2-prpanol a voda. Po filtraci a sušení se získá 1,7 g sloučeniny z názvu o teplotě tání větší než 260 °C.
Příklad 8 (sloučenina č. 11)
Hydrochlorid 3- [8-(2-fenylethyl)- 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)onu
Směs 0,80 g (2,08 mmol) hydrochloridu 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol -2 (3H) -onu, 0,31 ml, tj . 0,43 g (2,29 mmol) (2-bromethyl)benzenu, 0,63 g (4,58 mmol) uhličitanu draselného a 30 ml acetonitrilu se 24 hodin zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a extrahuje se chloroformem, organická vrstva se promyje a suší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 98/2 dichlormethan a ethanol. Báze se převede do 1 ekvivalentu ethanolického roztoku chlorovodíku, roztok se odpaří a sůl se rekrystalizuje z ethanolu, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší. Získá se 0,84 g sloučeniny z názvu o teplotě tání 266 °C.
Příklad 9 (sloučenina č. 15)
Hydrobromid 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(8azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
9.1. Fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamát
5,78 g (15 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4,5-dihydro1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu, 6,0 g (23 mmol) trifenylfosfinu a 3,5 g (15 mmol) 8-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-olu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu se zavede do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, roztok se ochladí na 0 °C a přikape se 3,64 ml ethylazadikarboxylátu. Směs se nechá ohřát na 20 °C a míchá se 3 hodiny.
• · • · • · • · · · • · · • · · · · · • · • · · · ·
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 50 ml dichlormethanu, při 0 °C se přidá 25 ml kyseliny trifluoroctové a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 50 ml vody a 100 ml diethyletheru a sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a suší. Získá se 5,0 g bílé pevné látky o teplotě tání 156-157 °C.
9.2. Hydrobromid 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3 -(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
5,0 g (10,6 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-[4 -(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5methoxyfenyl]karbamátu rozpuštěného v 10 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové se umístí do 25ml baňky s kulatým dnem a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se diethylether a sraženina se odfiltruje a několikrát se promyje etherem. Získá se 4,2 g požadované sloučeniny o teplotě tání 235-237 °C.
Příklad 10 (sloučenina č. 13) (-)-Bistartrát 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[8-[1-[5[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]- 5-oxopentyl]- 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
0,5 g (1,16 mmol) hydrobromidu 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3 -(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)onu, 0,286 g (1,16 mmol) 1-(5-chlor-l-oxopentyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-aminu a 0,484 ml (3,48 mmol) triethylaminu rozpuštěného v 10 ml N,N-dimethylformamidu se zavede do 25ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem a směs se zahřívá 18 hodin k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce nejprve směsí 90/10 dichlorme• · • · • · than/methanol a potom směsí 80/20/2 dichlormethan/methanol/vodný amoniak. Získá se olej, který se reaguje se 2 ekvivalenty kyseliny vinné a získá se 0,35 g bílé pevné látky o teplotě tání 198-201 °C.
Následující tabulka ilustruje chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Tabulka
č. ΟΗχ *1 *2 *3 *2 Sůl t.t.(°C)
1 OCH3 H nh2 Cl -ch3 - 208
2 -0{CHa) 20- nh2 Cl -CH2CťH5 - 185
3 -0(CH2) 2O- nh2 Cl H HCl 210
4 C4 8 O 1 SO- NH2 Cl -ch2ch2c£h5 - 227
5 -O(CH2)2O- nh2 Cl -ch2ch2ch2ch3 HBr >260
£ ri 8 o 1 ,0- NH2 Cl -CH(CH3)2 - 254
7 -O(CH2) 3“ H Cl H HCl 254
8 -0(ch2) 3 H Cl -CH2CH2CsHs HCl 261
9 -O(CH2) 3 H Cl .. -ch2ch2ch2ch3 HCl 242
10 -0(ch2) a~ H Cl H HCl >260
11 -0(ch2) 2’ H Cl -ch2ch2c6h5 HCl 266
12 -O(CH2) 2 H Cl -ch2ot2ch2ch3 HCl 238
13 -och3 H NH2 Cl * tar 198-201
14 -och3 H nh2 Cl -ch2ch2ch2ch3 - 166
15 -OCHj H nh2 Cl K HBr 235-237
Ve sloupci Sůl znamená symbol sloučeninu ve formě báze,
HC1 znamená hydrochlorid, HBr znamená hydrobromid a tar znamená vinan.
* U sloučeniny 13 je R2 5-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-5oxopentylová skupina.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podrobily testům, pomocí kterých se demonstrovala jejich výhodnost jako terapeuticky aktivních látek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se tedy testovaly s ohledem na jejich afinitu k 5-HT4 receptorům ve striatu morčat podle způsobu popsaného v Grossman a kol., Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
Morčata (Hartley, Charles River, Francie) vážící 300 až 400 g se usmrtily, vyjmuly se jejich mozky a vyřízla se striata a zmrazila se na -80 °C.
V den pokusu se tkáň nechala roztát na +4 °C v 33 objemech pufru HEPES-NaOH (50 nM, pH = 7,4 při 20 °C) , směs se homogenizovala za použití mixéru Polytron™, homogenát se odstředbval při 48 OOOxg 10 minut, peleta se vyjmula a suspendovala se, suspenze se znovu odstředila stejným způsobem a finální peleta se znovu suspendovala v pufru HEPES-NaOH v poměru 30 mg tkáně na ml. 100 μΐ této suspenze membrán se inkubuje 120 minut při 0 °C v přítomnosti [3H]GR113808 (ligand popsaný ve zmíněném článku, specifická aktivita 80-85 Ci/mmol) v konečném objemu 1 ml pufru HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončí filtrací přes filtr Whatman GF/B předem upravený 0,1% polyethyleniminem, každá trubička se propláchne 4 ml pufru při 0 °C, provede se další filtrace a pomocí kapalinové scintigrafie se měří radioaktivita zadržená na filtru.
Nespecifické vazby se určí· v přítomnosti 30 μΜ serotoninu. Specifické vazby představují 90 % celkové radioaktivity získané na filtru.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se určila procentuální inhibice specifických vazeb [3H] GR113808, potom IC50, což je koncentrace testované sloučeniny inhibující 50 % specifických vazeb.
Hodnoty IC50 nejaktivnějších sloučenin se pohybují mezi 1,3 až 340 nM.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také testovaly s ohledem na jejich agonistické a antagonistické působení vzhledem k 5-HT4 receptorům v esofagu krys podle způsobu popsaného v Baxter a kol., Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343, 439.
Použili se samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 300 až 450 g. Rychle se vyjmul asi l,5cm fragment koncové části esofagu, odstranila se svalová vrstva a podélně se otevřel vnitřní svalový obal sliznice, upevnil se v tanku pro izolované orgány obsahujícím Krebs-Henseleitův roztok při 32 °C oxygenovaný proudem karbogenu (95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého) a připojil se k isometrickému elektromechanickému měniči za bazálního napětí 0,5 g. Kontrakce tkáně se vyvolala přidáním 0,5 μΜ karbacholu, počkalo se, než se kontrakce stabilizuje (15 minut), přípravek se vystavil serotoninu (1 μΜ) aby se určila maximální relaxace. Tkáň se omyla a po 20 minutách se přidal další karbachol (0,5 μΜ) a prostředek se vystavil testované sloučenině, přičemž vzrůstala kumulativní koncentrace od 0,1 do 1 μΜ. Sloučeniny, které vyvolaly relaxaci, se považují za 5HT4 agonisty.
» · • « ·«· · · · · · · · ♦ • · » · · ’ · * · · • ····» · · <· t · · ♦·· • » * · · · · ··· · ··· ·· ·· ··
Pro sloučeniny, které nevyvolaly relaxaci, se prostředek vystavil serotoninu při rostoucích kumulativních koncentracích od 0,1 nM do koncentrace, která vyvolala maximální relaxaci a relaxační křivka způsobená serotoninem, v přítomnosti testované sloučeniny, se potom porovnala se standardní křivkou v nepřítomnosti jmenované sloučeniny. Pokud její přítomnost vyvolá posun křivky směrem doprava, testovaná sloučenina se považuje za 5-HT4 antagonistu.
Výsledky těchto dvou biologických testů ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou silnými ligandy serotoninergních receptorů typu 5-HT4 a že působí na tyto receptory buď jako agonisté nebo jako antagonisté.
Nakonec se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podrobily in vitro studii s ohledem na jejich afinitu k histaminergním
receptorům H3 mozku krys, která je popsána v Kořte A. a kol. ,
Biochem. Phys. Res. Commun. (1990) 160 979-986 a West R. E. a
kol., Mol. Pharmacol . (1990) 38 610-613.
Samci krys Sprague Dawley (OFA Iffa Credo, Francie) o hmot-
nosti 250 až 300 g se usmrtily a vyjmuly se jejich mozky. Tkáně se homogenizovaly za použití mixéru Polytron™ (poloha 7 20 sekund) v 20 objemech pufru Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 při 22 °C) . Homogenát se odstředil při lOOOxg 10 minut a supernatant se potom znovu odstředil při 45 OOOxg 20 minut při 4 °C. Peleta se potom promyla suspendováním v pufru a homogenizací a odstředěním. Finální peleta se suspendovala v poměru 100 mg původní tkáně na mililitr a potom se rozdělila na 11 ml alikvotní díly, které se zmrazily na -80 °C. V den pokusu se suspenze membrán (100 μΐ, 300 až 400 μg proteinů) inkubovala při 30 °C 60 minut v přítomnosti 0,5 nM [3H]Na-methylhistaminu (specifická aktivita 75 až 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemouts, Boston, USA) v konečném objemu 500 μΐ pufru Tris-HCl, v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované slouče-
• » · · • · · * · · · • · • · · · niny. Inkubace se ukončila filtrací přes filtry Whatman GF/B™ předem upravené polyethyleniminem (0,4%). Každá reakční trubička se promyla třikrát 4 ml studeného (0 °C) pufru Tris-HCl.. Filtry se sušily v sušárně pči 120 °C 5 minut. Radioaktivita zadržená na filtrech se určila pomoci kapalinové scintigrafie. Nespecifické vazby se určily v přítomnosti 10 μΜ thioperamidu (N-cyklohexyl-4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-l-karbothioamid).
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se vypočítala procentuální inhibice specifických vazeb [3H] Na-methylhistaminu, potom se určila koncentrace sloučenin IC50, při které dochází k 50% inhibici vazeb.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou při tomto testu nejaktivnější, mají hodnoty IC50 okolo 35 nM.
Výsledky různých biologických testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny jsou ligandy 5-HT4 receptoru a/nebo H3 receptoru.
Tyto výsledky naznačují, že se sloučeniny mohou použít pro léčení a prevenci poruch, při kterých jsou zahrnuty 5-HT4 receptory a/nebo H3 receptory, zejména poruch centrálního nervového systému, gastrointestinálního systému, dolní části močového systému nebo kardiovaskulárního systému.
Pokud jde o centrální nervový systém, patří mezi tyto poruchy a onemocnění zejména neurologické a psychiatrické poruchy, jako jsou poruchy rozpoznávání, psychózy, nutkavé a utkvělé modely chování a stavy deprese a úzkosti. Mezi poruchy rozpoznávání patří například nedostatek paměti a pozornosti, stavy demence (stařecká demence, jako je Alzheimerova nemoc nebo demence spojená se stárnutím), mozkověcévní nedostatečnost a Parkinsonova nemoc. Mezi psychózy patří například paranoia, schizofrenie, mánie a autismus. Mezi nutkavé a utkvělé modely chování patří například poruchy stravování, jako je bulimie • · » · · « » v • · » »
• · nebo ztráta chuti. Mezi stavy deprese a úzkosti patří úzkosti anticipačního typu (před chirurgickou operací, před ošetřením u zubaře, a tak dále) a úzkosti způsobené při odvykání alkoholu nebo drogám. Konečně je možné uvést mánie, epilepsii, poruchy spánku, sezónní onemocnění a migrénu.
Mezi onemocnění gastrointestinálního systému patří například mimo jiné přímé nebo nepřímé poruchy gastromotility esofagu, žaludku nebo střeva, nausea, specifická onemocnění, jako je dyspensie, vředy, gastroesofagiální reflux, nadýmání, syndrom podráždění střev, poruchy intestinální sekrece, průjem, například .vyvolaný cholerou nebo karcinoidním syndromem a onemocnění, které mohou a nemusí souviset se znečištěním atmosféry, jako je astma, rhinitida a obtíže při dýchání.
Pokud jde o nižší močový systém, patří mezi tyto poruchy a onemocnění zejména neudržení moči, bolestivé močení a zadržování moči.
Pokud jde o kardiovaskulární systém, patří mezi tyto poruchy a onemocnění zejména onemocnění spojená, přímo nebo nepřímo, se srdeční arytmií, s vysokým tlakem, s ischémií, s infarktem myokardu nebo s nestabilní angínou, problémy opětovného uzavření po drenáži, například po fibrinolytické nebo thrombolytické terapii, angioplastice nebo chirurgických zákrocích v srdci. Glaukom je také poruchou, kterou je možné léčit sloučeninami podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny ve všech formách prostředků vhodných pro enterální nebo parenterální podávání, jako jsou tablety, tablety potažené cukrem, želatinová tobolky, vodní tobolky, suspenze pro pití a injekční podávání nebo roztoky, jako jsou sirupy nebo viálky, a tak dále, v kombinaci s vhodnými přísadami a v dávkách umožňujících denní podávání 0,001 až 20 mg/kg.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina ve formě čistého geometrického nebo optického izomeru nebo směsi izomerů obecného vzorce I —kde
    Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, Xi je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně
    ORi a Xx společně představují skupinu vzorce -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- nebo -O(CH2)3O-,
    X2 je atom vodíku nebo aminoskupina,
    X3 je atom vodíku nebo atom halogenu a
    R2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, kde n je 1 až 6 a Zje 1-piperidylová skupina nebo 4(dimethylamino)-1-piperidylová skupina, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je butylová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je 2-fenylethylová skupina .
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je 4-[4-(dimethylamino)1-piperidyl]-4-oxobutylová skupina, 5-[4-(dimethylamino)-1• · • · · piperidyl]-5-oxopentylová skupina nebo 6-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-6-oxohexylová skupina.
  5. 5.
    Způsob přípravy sloučenin podle nároku lvyznačuj i cí se tím, že se ester obecného vzorce II
    OR, (II) kde Rlř Xlř X2 a X3 jsou definovány podle nároku 1 a R3 je —methylová skupina nebo ethylová skupina, reaguje s hydrátem hydrazinu za získání hydrazidu obecného vzorce III
    NH.
    (III) který se cyklizuje na oxadiazol obecného vzorce IV (IV) buď pomocí fosgenu nebo pomocí fenylchloroformiátu, a potom se oxadiazol obecného vzorce IV reaguje s tropanolem obecného vzorce V
    HO (V) kde R2 je definováno podle obecného vzorce I, ale je jiné než atom vodíku nebo je to alternativně (1,1-dimethylethoxy)karbonylová chránící skupina, v přítomnosti trifenylfos• · • · finu a ethylazodikarboxylátu, potom se, pokud je to nutné, z atomu dusíku tropanového kruhu odstraní chránící skupina pomocí kyseliny trifluoroctové za získání sloučeniny vzorce I, kde R2 je atom vodíku a, pokud je to nutné, získaná sloučenina se reaguje s derivátem obecného vzorce R2-X, kde X je odstupující skupina a R2 je definováno podle obecného vzorce I, ale je jiné než atom vodíku.
  6. 6. Léčebný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.
  7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 společně s přísadou.
CZ19993641A 1997-04-18 1998-04-15 Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ289154B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704802A FR2762316B1 (fr) 1997-04-18 1997-04-18 Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ364199A3 true CZ364199A3 (cs) 2000-03-15
CZ289154B6 CZ289154B6 (cs) 2001-11-14

Family

ID=9506076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993641A CZ289154B6 (cs) 1997-04-18 1998-04-15 Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6255319B1 (cs)
EP (1) EP0975631B1 (cs)
JP (1) JP2001521542A (cs)
KR (1) KR20010006452A (cs)
CN (1) CN1260794A (cs)
AR (1) AR012458A1 (cs)
AT (1) ATE206424T1 (cs)
AU (1) AU742666B2 (cs)
BG (1) BG64053B1 (cs)
BR (1) BR9808926A (cs)
CA (1) CA2286106A1 (cs)
CO (1) CO4750656A1 (cs)
CZ (1) CZ289154B6 (cs)
DE (1) DE69801905T2 (cs)
DK (1) DK0975631T3 (cs)
EE (1) EE03769B1 (cs)
ES (1) ES2165162T3 (cs)
FR (1) FR2762316B1 (cs)
HU (1) HUP0002456A3 (cs)
IL (1) IL132352A0 (cs)
NO (1) NO995040L (cs)
NZ (1) NZ500396A (cs)
PL (1) PL186894B1 (cs)
PT (1) PT975631E (cs)
RU (1) RU2186066C2 (cs)
SI (1) SI0975631T1 (cs)
SK (1) SK283441B6 (cs)
TR (1) TR199902600T2 (cs)
TW (1) TW502005B (cs)
UA (1) UA57071C2 (cs)
WO (1) WO1998047898A1 (cs)
ZA (1) ZA983257B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
CN1764458A (zh) * 2003-03-26 2006-04-26 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物
US7321042B2 (en) * 2003-10-16 2008-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing N-substituted 3-β-aminonortropanes
AU2004290520A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical preparation form
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
CA2569654C (en) 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
SE532388C2 (sv) * 2008-03-14 2010-01-12 Tetra Laval Holdings & Finance Förpackningslaminat och -behållare med två separata gasbarriärskikt samt metod för deras framställning
US9051309B2 (en) 2013-03-15 2015-06-09 Monsanto Technology Llc 3,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones and compositions and methods for controlling nematode pests
GB201814151D0 (en) * 2018-08-31 2018-10-17 Ucl Business Plc Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055476A (en) * 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
SG49153A1 (en) * 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
EP0554794B1 (en) * 1992-02-04 1998-07-29 Eisai Co., Ltd. Aminobenzoic acid derivatives
EP0625149A1 (en) * 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
ES2135934T3 (es) * 1995-11-09 1999-11-01 Sanofi Synthelabo Compuesto eventualmente bajo la forma de isomero optico puro o de mezcla de tales isomeros.

Also Published As

Publication number Publication date
AU742666B2 (en) 2002-01-10
DE69801905D1 (de) 2001-11-08
JP2001521542A (ja) 2001-11-06
ZA983257B (en) 1998-10-19
KR20010006452A (ko) 2001-01-26
FR2762316A1 (fr) 1998-10-23
TR199902600T2 (xx) 2000-03-21
BG103810A (en) 2000-06-30
FR2762316B1 (fr) 1999-12-17
NO995040D0 (no) 1999-10-15
EE9900487A (et) 2000-06-15
BR9808926A (pt) 2000-08-01
EP0975631A1 (fr) 2000-02-02
HUP0002456A3 (en) 2001-03-28
ES2165162T3 (es) 2002-03-01
IL132352A0 (en) 2001-03-19
ATE206424T1 (de) 2001-10-15
EE03769B1 (et) 2002-06-17
CN1260794A (zh) 2000-07-19
CO4750656A1 (es) 1999-03-31
PT975631E (pt) 2002-03-28
SK283441B6 (sk) 2003-07-01
TW502005B (en) 2002-09-11
BG64053B1 (bg) 2003-11-28
SI0975631T1 (en) 2002-06-30
WO1998047898A1 (fr) 1998-10-29
NO995040L (no) 1999-12-16
UA57071C2 (uk) 2003-06-16
NZ500396A (en) 2001-04-27
PL186894B1 (pl) 2004-03-31
SK142699A3 (en) 2000-05-16
RU2186066C2 (ru) 2002-07-27
HUP0002456A2 (hu) 2000-12-28
CA2286106A1 (en) 1998-10-29
AR012458A1 (es) 2000-10-18
DE69801905T2 (de) 2002-07-04
CZ289154B6 (cs) 2001-11-14
DK0975631T3 (da) 2002-01-28
PL336315A1 (en) 2000-06-19
AU7341598A (en) 1998-11-13
EP0975631B1 (fr) 2001-10-04
US6255319B1 (en) 2001-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5929089A (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
JPH04290884A (ja) α−オキソアセトアミド誘導体
CZ241994A3 (en) Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
WO2004043960A1 (en) 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
CZ364199A3 (cs) Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu jako ligandy receptoru 5-HT4
EP0485962A2 (en) New tricyclic compounds
EP0515537B1 (en) Substituted urea compounds and their preparation and use
MXPA99009506A (en) 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands
JP2002504896A (ja) ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
US6248757B1 (en) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands
HK1016165B (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040415