UA122808C2 - Інгібітори реплікації вірусів грипу - Google Patents

Інгібітори реплікації вірусів грипу Download PDF

Info

Publication number
UA122808C2
UA122808C2 UAA201807026A UAA201807026A UA122808C2 UA 122808 C2 UA122808 C2 UA 122808C2 UA A201807026 A UAA201807026 A UA A201807026A UA A201807026 A UAA201807026 A UA A201807026A UA 122808 C2 UA122808 C2 UA 122808C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
fluoro
mmol
Prior art date
Application number
UAA201807026A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол С. Чаріфсон
Майкл П. Кларк
Упул К. Бандарадже
Ренді С. Бетіл
Майкл Дж. Бойд
Іоана Дейвіс
Хунбо Ден
Джон П. Даффі
Люк Дж. Фармер
Хуай Гао
Веньсінь Гу
Джозеф М. Кеннеді
Брайан Ледфорд
Марк В. Ледебур
Франсуа Мальте
Емануеле Перола
Тяньшен Ван
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46650922&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122808(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Publication of UA122808C2 publication Critical patent/UA122808C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Способи інгібування реплікації вірусу грипу в біологічному зразку або в пацієнта, зменшення кількості вірусу грипу в біологічному зразку або в пацієнта і лікування грипу в пацієнта включають введення у вказаний біологічний зразок або пацієнту ефективної кількості сполуки, що відповідає структурній формулі (I): або її фармацевтично прийнятної солі, де змінні структурної формули (I) є такими, як описано в даному описі. Сполука відповідає структурній формулі (I) або структурній формулі її фармацевтично прийнятної солі, де змінні структурної формули (I) є такими, як описано в даному описі. Фармацевтична композиція містить ефективну кількість такої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.

Description

що відповідає структурній формулі (1): х2
Гучний 2 -мкхй ще 2 х в
Мах
М
М н (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де змінні структурної формули (І) є такими, як описано в даному описі. Сполука відповідає структурній формулі (І) або структурній формулі її фармацевтично прийнятної солі, де змінні структурної формули (І) Є такими, як описано в даному описі. Фармацевтична композиція містить ефективну кількість такої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.
За даною заявкою заявляється пріоритет попередньої заявки США Мо 61/513793, поданої 01 серпня 2011 року, яка повністю включена в даний опис як посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОГО НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Грип поширюється по світі у вигляді сезонних епідемій, що приводить до сотень тисяч смертей щорічно - мільйонів у роки пандемій. Наприклад, у 20 сторіччі відбулося три пандемії грипу, і вони привели до смерті десятків мільйонів людей, причому кожна з цих пандемій викликалася появою нового штаму вірусу в людини. Часто ці нові штами є результатом поширення існуючого вірусу грипу людині від інших видів тварин.
Вірус грипу в основному передається від індивідуума до індивідуума через великі завантажені вірусом краплі, які утворюються, коли інфіковані індивідууми кашляють або чхають; ці великі краплі потім осідають на слизових поверхнях верхніх дихальних шляхів сприйнятливих індивідуумів, що знаходяться поблизу (наприклад, приблизно в межах б футів (1,8 м)) від інфікованих індивідуумів. Передача також може відбуватися при прямому контакті або непрямому контакті із секретами дихальних шляхів, такому як дотик до поверхонь, заражених вірусом грипу, а потім дотик до очей, носу або рота. Дорослі можуть бути здатні поширювати грип іншим протягом від 1 доби до виникнення симптомів до приблизно 5 діб після появи симптомів. Діти молодшого віку й індивідууми з ослабленою імунною системою можуть бути інфекційними протягом 10 або більше діб після появи симптомів.
Віруси грипу являють собою РНК-віруси сімейства Огіпотухомігідає, що включає п'ять родів: вірус грипу А, вірус грипу В, вірус грипу С, Ізамігив і вірус Тподоїо.
Рід вірусу грипу А має один вид, вірус грипу А. Дикі водоплавні птахи є природними хазяїнами для великої розмаїтості вірусів грипу А. Іноді віруси передаються іншим видам, а потім можуть викликати спустошуючі спалахи в домашньої птиці або дають початок пандеміям вірусу в людини. Віруси типу А є найбільш вірулентними патогенами в людини серед трьох типів грипу і викликають найбільш тяжке захворювання. Вірус грипу А може бути підрозділений на різні серотипи, виходячи з антитільної відповіді на ці віруси. Серотипи, що були підтверджені в людини, упорядковані по кількості відомих смертей у пандеміях у людини, являють собою: Н1М1 (який викликав іспанський грип у 1918 році), Н2М2 (який викликав азіатський грип у 1957 році),
НЗМа2 (який викликав гонконгський грип у 1968 році), Н5М1 (пандемічна загроза в сезоні грипу
Зо 2007-08 років), Н/М7 (який має незвичайний зоонозний потенціал), НІМ2 (ендемічний у людини і свиней), НОМ2, Н7М2, Н7М3З ії НІОМ7.
Рід вірусів грипу В має один вид, вірус грипу В. Вірус грипу В інфікує практично винятково людей і менш поширений, ніж вірус грипу А. Єдиною іншою твариною, про яку відомо, що вона сприйнятлива до інфекції вірусом грипу В, є тюлень. Цей тип вірусу мутує зі швидкістю, яка у 2-3 повільніша, ніж тип А, і отже, він є менш генетично різноманітним і має тільки один серотип вірусу грипу В. У результаті цієї відсутності антигенної розмаїтості, деякий ступінь імунітету до вірусу В звичайно набувається в ранньому віці. Однак вірус грипу В мутує достатньо, щоб тривалий імунітет не був можливий. Цей знижений рівень антигенного навантаження в комбінації з його обмеженим діапазоном хазяїнів (інгібування міжвидової антигенної мінливості), забезпечує те, що пандемії вірусу грипу В не виникають.
Рід вірусу грипу С має один вид, вірус грипу С, що інфікує людину і свиней, і може викликати тяжке захворювання і локальні епідемії. Однак вірус грипу С менш поширений, ніж інші типи й очевидно звичайно викликає м'яке захворювання в дітей.
Віруси грипу А, В і С мають дуже невелику структуру. Вірусна частинка має діаметр 80-120 нанометрів і звичайно є приблизно сферичною, хоча можуть зустрічатися нитковидні форми.
Незвичайно для вірусу, що його геном не є єдиним фрагментом нуклеїнової кислоти; замість цього він містить сім або вісім фрагментів сегментованої негативної смислової РНК. Геном вірусу А кодує 11 білків: гемагглютинін (НА), нейрамінідазу (МА), нуклеопротеїн (МР), МІ, М2,
МО1, МЗ2(МЕР), РА, РВІ, РВ1-Е2 і РВ2.
НА ії МА являють собою великі глікопротеїни на зовнішній стороні вірусних частинок. НА являє собою лектин, який опосередковує зв'язування вірусу з клітинами-мішенями і уводить вірусний геном у клітину-мішень, у той час як МА залучений у вивільнення вірусу-потомка з інфікованих клітин, розщеплюючи цукри, які зв'язують зрілі вірусні частинки. Таким чином, ці білки є мішенями для противірусних лікарських засобів. Більше того, вони є антигенами, проти яких можуть бути індуковані антитіла. Віруси грипу А підрозділяють на підтипи, виходячи з антитільних відповідей на НА і МА, що створюють основу для відмінностей Н і М (див. вище), наприклад у Н5МІ1.
Грип приводить до прямих витрат унаслідок утрати продуктивності й асоційованого з ним медичного лікування, а також до непрямих витрат на профілактичні міри. У США вірус грипу 60 відповідальний за загальні витрати понад 10 мільярдів доларів на рік, у той час як відповідно до оцінок, наступні пандемії можуть викликати прямі і непрямі витрати, які становлять сотні мільярдів доларів. Профілактичні витрати також високі. Уряди по усьому світу витратили мільярди доларів США на підготовку і планування на випадок можливої пандемії пташиного грипу Н5МІ, причому витрати пов'язані з придбанням лікарських засобів і вакцин, а також практичні відпрацьовування на випадок надзвичайної ситуації і стратегії по поліпшенню прикордонного контролю.
Поточні можливості лікування вірусу грипу включають вакцинацію і хіміотерапію або хіміопрофілактику за допомогою противірусних лікарських засобів. Вакцинація проти грипу за допомогою вакцини проти грипу часто рекомендується для груп високого ризику, таких як діти і люди похилого віку, або в людей, що мають астму, діабет або захворювання серця. Однак можливо бути вакцинованим і проте занедужати на грип. Вакцину перескладають кожен сезон для декількох конкретних штамів вірусу, але вона може не включати всі штами, що активно інфікують людей у світі в даний сезон. Виготовлювачам потрібно приблизно шість місяців для складання і виробництва мільйонів доз, необхідних для боротьби із сезонними епідеміями; іноді новий або невиявлений штам стає головним у цей час і інфікує людей, що були вакциновані (як наприклад, грип Фуцзян НЗМІ2 у сезоні грипу 2003-2004 року). Також можливо стати інфікованим безпосередньо перед вакцинацією і занедужати тим конкретним штамом, який, як передбачається, вакцина буде попереджувати, оскільки вакцині потрібно приблизно два тижні, щоб стати ефективною.
Крім цього, ефективність цих вакцин проти грипу варіює. Унаслідок високої частоти мутацій вірусу, конкретна вакцина проти грипу звичайно забезпечує захист не більше ніж на кілька років.
Вакцина, складена для одного року, може бути неефективною на наступний рік, оскільки вірус грипу швидко змінюється з часом і інші штами стають переважними.
Також, унаслідок відсутності коригувальних РНК ферментів, РНК-залежна РНК-полімераза
ВРНК вірусу грипу вносить однонуклеотидну інсерційну помилку приблизно на кожні 10 тисяч нуклеотидів, що приблизно дорівнює довжині вРНК вірусу грипу. Таким чином, практично кожен знову зроблений вірус грипу являє собою мутанта - антигенний зсув. Розділення генома на окремі сегменти вРНК дозволяє змішування або реасортацію вРНК, якщо більше однієї вірусної лінії інфікувало одиничну клітину. У результаті швидка зміна вірусної генетики викликає
Зо антигенні зсуви і дозволяє вірусу інфікувати нові види-хазяїни і швидко переборювати захисний імунітет.
Противірусні лікарські засоби також можна використовувати для лікування грипу, причому особливо ефективними є інгібітори нейрамінідази, однак у вірусів може розвиватися стійкість до стандартних противірусних лікарських засобів.
Таким чином, усе ще існує потреба в лікарських засобах для лікування інфекцій вірусом грипу, як, наприклад, у лікарських засобах з розширеним терапевтичним вікном і/або зі зменшеною чутливістю до титру вірусу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується, головним чином, способів лікування грипу, способів інгібування реплікації вірусів грипу, способів зменшення кількості вірусів грипу і сполук і композицій, які можна використовувати для таких способів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, яка відповідає структурній формулі (1): х:
Гуля ух -Км щ А-вз 2 х і;
Мешжх
ММ
Н або її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х!' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або СНз;
Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК;
БО 73 являє собою СН або М;
У являє собою -С(В785)-ІС(ВУАи-О або -С(82)-С(885)-О;
АВ? являє собою -Н, -Е або СМ; кожний з КЕ", В2 ії ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СН2СН»еЕ, -СНаСЕ:»; або необов'язково К2 і КЗ або ЕК", В: і КЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне карбоциклічне кільце; кожний з В і Е? незалежно являє собою -Н; кожний з БЕ і Е/ незалежно являє собою -Н, -ОН, -СНз або -СЕз; або необов'язково, Б? і К/ разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропанове кільце; і кожен С незалежно являє собою -С(О)ОВ, -ОН, -СН2гОН, -5(0)8", -Р(ІОХОН)», -5(0)28", -
З(0)2-МА"К" або 5-членний гетероцикл, вибраний із групи, яка складається з: ен р -о дв з ра е- в -к | ? ко шт о Ух ше се М ь я, М о, Й і ча, 99 являє собою -Н, -«ОН або -СН2гОН;
Е являє собою -Н або С..лалкіл;
Е" являє собою -ОН, Сі-залкіл або -«СН-С(О)ОН;
ВЕ" являє собою -Н або -СНз;
ЕК" являє собою -Н, 3-6--ленне карбоциклічне кільце або С:-залкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОВ: і -
Сс(Фоа;
Ве являє собою -Н або С..лалкіл; і п дорівнює 0 або 1.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, описану в даному описі (наприклад сполуку, що відповідає будь-якій зі структурних формул (1)-(Х), або її фармацевтично прийнятну сіль), і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу інгібування реплікації вірусів грипу в біологічному зразку або в пацієнта, що включає стадію введення в вказаний біологічний зразок або пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної в даному описі (наприклад сполуки, що відповідає будь-якій зі структурних формул (1)-(Х), або її фармацевтично прийнятної солі).
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу зменшення кількості вірусу
Зо грипу в біологічному зразку або в пацієнта, що включає введення в вказаний біологічний зразок або пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної в даному описі (наприклад сполуки, що відповідає будь-якій зі структурних формул (І) -(Х), або її фармацевтично прийнятної солі).
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування грипу в пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної в даному описі (наприклад сполуки, що відповідає будь-якій зі структурних формул |(1І)-(Х), або її фармацевтично прийнятної солі).
Даний винахід також стосується застосування сполук, описаних у даному описі, для інгібування реплікації вірусів грипу в біологічному зразку або в пацієнта, для зниження кількості вірусу грипу в біологічному зразку або в пацієнта, або для лікування грипу в пацієнта.
Також передбачено в даному описі застосування сполук, описаних у даному описі, для одержання лікарського засобу для лікування грипу в пацієнта, для зменшення кількості вірусу грипу в біологічному зразку або в пацієнта, або для інгібування реплікації вірусу грипу в біологічному зразку або в пацієнта.
Також у даному описі передбачені сполуки, які відповідають структурній формулі (ХХ): хг: чн. 877 -М еЕ! Кк 2 х!
Ме ра
Ми т (Є!
Й або їх фармацевтично прийнятні солі. Без зв'язку з конкретною теорією, сполуки структурної формули (ХХ) можна використовувати для синтезу сполук формули (І). Кожна змінна в структурній формулі (ХХ) незалежно є такою, як визначено в даному описі; і коли 7! являє собою М, С являє собою тритил (тобто С(РП)з, де РП являє собою феніл), і коли 7! являє собою
СН, С являє собою тозил (Т5: СНзСеНа5О») або тритил.
Також винахід стосується способів одержання сполуки, що відповідає структурній формулі (), або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення в способах використовуються стадії: х? У /
Уу-тн ще х о во 2 д- -- З
Я ай ІФ й пл ї) реакції сполуки А: (А) зі сполукою В: ов з одержанням сполуки, що відповідає структурній формулі (ХХ): х2 2 З -М дев 2 х
Мах ях ря 7 м о (ХХ), і) видалення захисної групи о зі сполуки структурної формули (ХХ) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (І), де: змінні структурних формул (І) і (ХХ), і сполуки (А) і (В) незалежно є такими, як визначено в даному описі; і | г являє собою галоген; і коли 27! являє собою М, б являє собою тритил; коли 7" являє собою СН, б являє собою тозил або тритил.
В іншому варіанті здійснення в способах використовуються стадії: х? хг
Й -0 72 5 72 В: З 1 м 1 --М
Х де ( Х д ти | би хе , с ,
Мк мом ї) реакції сполуки К або |: б (юЮ ; о (9 зі сполукою 0:
МНг-23(С(В'В2АЗ))-Х з одержанням сполуки, що відповідає структурній формулі (ХХ): х2 (учня 4 З
А---ЗМ вия х й
Ме мл о (ХХ). і і) видалення захисної групи С зі сполуки зі структурною формулою (ХХ) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (І), де: кожна зі змінних структурних формул (І) і (ХХ) і сполук (І), (К) ї (0) незалежно є такою, як визначено в даному описі; і коли 7" являє собою М, С являє собою тритил; коли 7" являє собою СН, С являє собою тозил або тритил.
В іншому варіанті здійснення в способах використовуються стадії: ї) реакції сполуки (С) зі сполукою (0): х й гу ш--М 1
Х Же
ЩІ.
М д с (с), МНо-7 (С(В'ВЛВУ-У (0), у придатних умовах з одержанням сполуки, що відповідає структурній формулі (ХХ): х 2 з -к яв х й;
Мах мої (Є (ХХ). і і) видалення захисної групи о зі сполуки структурної формули (ХХ) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (І), де: кожна зі змінних структурних формул (І) і (ХХ), і сполук (С) і (ШО) незалежно є такою, як визначено в даному описі; т являє собою галоген; і коли 7" являє собою М, С являє собою тритил; коли 7" являє собою СН, С являє собою тозил або тритил.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕННЯ
На кресленні показані визначені сполуки за винаходом.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки за винаходом є такими, як описано у формулі винаходу. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі представлені будь-якою зі структурних формул (1)-(Х), де кожна зі змінних незалежно є такою, як описано в будь-якому з пунктів формули винаходу. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі відповідають будь-яким хімічним формулам, представленим у таблиці 1 і на кресленні. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі представлені структурними формулами (1)-(Х), де кожна зі змінних незалежно є такою, як показано в хімічних формулах у таблиці 1 і на кресленні.
В одному варіанті здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі представлені структурною формулою (1): х й (учня н -кМк дис 2 х й
Мах ри
М
М н де значення змінних структурної формули (І) є такими, як описано вище.
Перший набір значень змінних у структурній формулі (І) є наступним:
Ко) Х' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або СН». В одному аспекті Х' являє собою -Е, -СІ або -СЕз.
В іншому аспекті Х' являє собою -Е або -СІ;
Х: являє собою -Н, -Е, -СІ або -СЕз. В одному аспекті Х2 являє собою -Е, -СІ або -СЕз. В іншому аспекті Х2 являє собою -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН. В одному аспекті 7! являє собою СН. В іншому аспекті 7! являє собою М; 77 являє собою М або СКЗ. В одному аспекті 77 являє собою М, С-Е або С-СМ. В іншому аспекті 722 являє собою М; 73 являє собою СН або М. В одному аспекті 77 являє собою СН;
У являє собою -С(В"85)-ІС(ВУАЛ-О або -С(8У)-С(Н8В)-О;
АВ? являє собою -Н, -Е або СМ; кожний з ЕК", В2 ії ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СН2СН»еЕ, -СНаСЕ:»; або необов'язково К2 і КЗ або КК", В: ї КЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-ч-ленне карбоциклічне кільце (включаючи місточкове карбоциклічне кільце, таке як кільце адамантану). В одному аспекті кожний з К', В: і КЗ незалежно являє собою -СНз або -
С2Н5, або необов'язково К2 і КЗ або КК", Ве і КЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-ч-ленне карбоциклічне кільце. В іншому аспекті кожний з К", В? і КЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз або -С2Н5; або В" являє собою -СН»в, і В: і ЕЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-ч-ленне карбоциклічне кільце. В іншому аспекті кожний з КЕ", В? і 23 незалежно являє собою -СНз, -СН»оЕ, -СЕз або -С2Н5. В іншому аспекті кожний з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, або необов'язково КЕ: і ВЗ або
А, Ве ої ВЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членне карбоциклічне кільце. Конкретні приклади карбоциклічного кільця включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і місточкові кільця, такі як група адамантану. В іншому аспекті кожний з ЕК", В: і ЕЗ незалежно являє собою -СНз; кожний з КЕ" ії Е» незалежно являє собою -Н; кожний з 5 ії ДВ" незалежно являє собою -Н, -ОН, -СНз або -СЕз; або необов'язково Б» і В разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропанове кільце. В одному аспекті кожний з ЕК? ї В/ незалежно являє собою -Н, -ОН, -СНз або -СЕз. В іншому аспекті кожний з Кб і 2" незалежно являє собою -Н.
Кожен 0 незалежно являє собою -С(О)ОВ, -ОН, -СН2ОН, -5Х0)8", -Р(ІФХХОН)», -5(0)2Н8", -
Ко) З(0)2-МА"К", або 5-членний гетероцикл, вибраний із групи, яка складається з:
Де їм -о дв шк рак і-в | -е : хо й - - зн м Ге н і ча де 99 являє собою -Н, -ОН або -СН2ОН. Конкретні приклади 5-членних гетероциклів включають:
Н
/ сен ле НИ ШІ Ще б бо сно, М о, Н | ов і .
В одному аспекті кожен 0 незалежно являє собою -С(О)ОВ, -ОН, -СН2ОН, -550)28", -5(0)2-
МАК" або 5-членний гетероцикл, вибраний із групи, яка складається з:
Н тен ра Шк в Ше ри: М-в ее : ра ї снон, М о, Я | ов і .
В іншому аспекті кожен О незалежно являє собою -С(О)ОН, -ОН, -СНгОН, -5(0)28", -5(0)2-
МАК" або 5-членний гетероцикл, вибраний із групи, яка складається з:
Н
/й ш- М -о /4 7 ше
Я М А ; в ; КЕ ; о ем орі
Я М М сНн, о, н , он
І І .
В іншому аспекті кожен ОО незалежно являє собою -С(О)ОН, -ОН, -5(0)2" або -5Х0)2-МА"К".
В іншому аспекті кожен СО незалежно являє собою -С(О)ОН, -ОН, -5(0)2К" або -5(0)2-МА"К".
Е являє собою -Н або С.-лалкіл. В одному аспекті М являє собою -Н.
Е" являє собою -ОН, Сі-залкіл або -СНС(О)ОН. В одному аспекті КЕ" являє собою -ОН або - снесоОон.
К" являє собою -Н або -СН»з. В одному аспекті К" являє собою -Н.
ЕК" являє собою -Н, 3-6--ленне карбоциклічне кільце або С:-залкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОВ: і -
С(О)ОНУ. В одному аспекті КК" являє собою -Н, 3-6--ленне карбоциклічне кільце або необов'язкове заміщений С.і-залкіл. В іншому аспекті КЕ" являє собою -Н або необов'язково заміщений Сі-залкіл.
Ве являє собою -Н або С:-залкіл. В одному аспекті Ка являє собою -Н. п дорівнює 0 або 1.
Другий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х! являє собою -Е або -СІ.
Х? являє собою -Е або -СІ.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано вище для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Третій набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х' являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою СН.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Четвертий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х? являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою СН.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
П'ятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х' являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою М.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Шостий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х? являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою М.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Сьомий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х' являє собою -Е або -СІ.
Х? являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою СН.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Восьмий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х! являє собою -Е або -СІ.
Х? являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою М.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Дев'ятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х' являє собою -Е або -СІ. 727 являє собою М, С-Е або С-СМ.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Десятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х? являє собою -Е або -СІ. 72 являє собою М, С-Е або С-СМ.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1). бо Одинадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
7 являє собою СН. 72 являє собою М, С-Е або С-СМ.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Одинадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним: 7 являє собою М. 727 являє собою М, С-Е або С-СМ.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Дванадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Х! являє собою -Е або -СІ.
Х? являє собою -Е або -СІ. 7 являє собою М. 72 являє собою М, С-Е або С-СМ.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Тринадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х'", Х7, 77 і 77 незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по дванадцятий набори значень змінних структурної формули (1).
Кожний з В", В: і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз або -С2Н5; або ЕК! являє собою -СНз, і ке ої КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-ч-ленне карбоциклічне кільце.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Чотирнадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х', Х?, 2", 272, В", В? ї ВЗ незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по тринадцятий набори значень змінних структурної формули (1).
Кожний з Б і Е/ незалежно являє собою -Н, -ОН, -СНз або -СЕз.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень
Зо змінних структурної формули (1).
П'ятнадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х", Х2, 21, 22, І", ІН, ВЗ, ї ЕК" незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по чотирнадцятий набори величин змінних структурної формули (1).
Кожен ОО незалежно являє собою -С(О0)ОН, -ОН, -СНгОН, -5(0)28", -550)2-МА"К" або 5- членний гетероцикл, вибраний із групи, яка складається з: / Жкем Мо ше м А ? в ; р ес нене сНоон, м о, он
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Шістнадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х", Х2, 21, 22, І", ІН, ВЗ, ї ЕК" незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по чотирнадцятий набори значень змінних структурної формули (1).
Кожен СО незалежно являє собою -С(О)ОН, -ОН, -5(0)2К" або -5(0)2-МА"К".
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Сімнадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х", Х2, 277, 272, В", 2, ВУ, і Е" незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по чотирнадцятий набори змінних структурної формули (1).
Кожен СО незалежно являє собою -С(О)ОН, -ОН, -5(0)2К" або -5(0)2-МА"К".
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Вісімнадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х", Х2, 21, 22, І", ІН, ВЗ, ї ЕК" незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по чотирнадцятий набори значень змінних структурної формули (1).
Кожен СО незалежно являє собою -С(О)ОН, -5Х0)2" або -5Х0)2-МА"К".
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Дев'ятнадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х", Х2, 2, 22, ІВ", Вг, ІВУ,Не, ВД" ї О незалежно є таким, як описано вище для будь- якого з першого по шістнадцятий набори значень змінних структурної формули (1).
К" являє собою -ОН або -СН-С(О)ОН.
КЕ" являє собою -Н.
К" являє собою -Н, 3-6--ленне карбоциклічне кільце або необов'язкове заміщений С-алкіл.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
Двадцятий набір значень змінних структурної формули (І) є наступним:
Кожний з Х", Х2, 21, 22, І", ІН, ВЗ, ї ЕК" незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по шістнадцятий набори значень змінних структурної формули (1).
Кожен ОО незалежно являє собою -С(О0)ОН, -5Х002ОН, -5(0)2СНаС(О)ОН, -5(0)2-МН(С:- 4алкіл).
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано для першого набору значень змінних структурної формули (1).
В іншому варіанті здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі відповідають будь-якій з наступних формул (1І)-(М): х ей а хе ей о
А Мн ке з т, мн ех 7 - пише Я унои тй . ле вит трі й у ящ в! Рв
Ше рак Я в ХК ло -К в ва. в. ринв ; - Еш у м й (0, "й (НО, 2 5 2 я -Е в що Шк, ві Й
ДОМ лі-а Ге Канн: 7 ; є 7 ід пугем п ч ва; ну ей х й к 1 "3 х / Ек Ї "ві
Є Ай Щ я лиш ат і М С. де кожне зі значень змінних структурних формул (1І)-(М) незалежно є таким, як описано вище для будь-якого з першого по дванадцятий набір значень змінних структурної формули (1).
В іншому варіанті здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі відповідають будь-якій зі структурних формул (МІ)-(Х): х: во во х 4 во к
Дн М сож у М сож 7 ве ка -х «Тв х! 2 1 (ся І шк. /
М М М М
(УЮ, Н (УЮ), ю во ра і в ве ун я-он тн --А-В(ОрЕ: 7 | 2 Х --М «Ме І М ві ї в х в ажх й х ах й ж | Ж
ММ мм
Н (УП, Н ах),
х во
СІ. / Ух -МН (МА 2
М в! в3 1 2 р Же Р г ря /
М М
Н (х), або їх фармацевтично прийнятні солі, де: кожний з К"', В:2 ії КЗ незалежно являє собою -СН»5з, -
СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНаСНЬеЕ, -СНоСЕ:»; і кільце Р являє собою 3-б--ленне карбоциклічне кільце; і де значення кожної з інших змінних структурних формул (МІ) і (Х) незалежно є такими, як описано вище для будь-якого з першого по дванадцятий набори змінних структурної формули (І).
Двадцять перший набір значень змінних структурних формул (1І)-(Х) є наступним:
ВЕ являє собою Н;
К" являє собою -ОН або -СНС(О)ОН;
В" являє собою -Н;
К" являє собою -Н, 3-6--ленне карбоциклічне кільце або необов'язкове заміщений С-алкіл.
Кожне зі значень інших змінних незалежно є таким, як описано вище.
Наприклад, слід зазначити, що структурні формули (МІ), (МІ) ї (ІХ) також можуть бути показані в такий спосіб, відповідно: х в во х ві во
Гу сож усно он 7 : 7 В ' МВ дз ' -М Ов дз
Х в2 Хх в2
ЩІ ШО: - 7 - й й ї , мов , х ві ро
Гу. ол 7 ї х М в хх їх і:
ОО
В іншому варіанті здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі відповідають будь-якій зі структурних формул (1І)-(Х), де кожне зі значень змінних незалежно є таким, як показано для сполук у таблиці 1 або на кресленні.
В іншому варіанті здійснення сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі відповідають будь-якій зі структурних формул, представлених у таблиці 1 і на кресленні.
Як використовують у рамках винаходу, вказування на сполуку(-и) за винаходом (наприклад сполука(-и) структурної формули (І) або сполука(-и) за п. 1) включає її фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки за винаходом, описані в даному описі, можна одержувати за допомогою будь-якого придатного способу, відомого в даній галузі. Наприклад, їх можна одержувати відповідно до методик, описаних в УМО 2005/095400, УМО 2007/084557, МО 2010/011768, УМО 2010/011756, УМО 2010/011772, УМО 2009/073300 і РСТ/О52010/038988, поданих 17 червня 2010 року. Наприклад, сполуки, представлені в таблиці 1 і на кресленні, і конкретні сполуки, представлені вище, можна одержувати будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі, наприклад, М/О 2005/095400, МО 2007/084557, МО 2010/011768, МО 2010/011756, МУР 2010/011772, МО 2009/073300, і РСТ/О5З2010/038988, і за допомогою ілюстративних способів синтезу, описаних нижче в розділі "Приклади".
Даний винахід стосується способів одержання сполуки, що відповідає будь-якій зі структурних формул (І)-(Х). В одному варіанті здійснення сполуки за винаходом можна одержувати, як представлено на загальних схемах 1-4. Для кожної стадії, представленої на схемах, можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі.
У конкретному варіанті здійснення, як показано на загальній схемі 1, способи включають стадію реакції сполуки (А) зі сполукою (В) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (ХХ), де кожний з І і І? незалежно являє собою галоген (Р, СІ, Вг або І), С являє собою тритил, і кожна з інших змінних сполук (А), (В) і структурної формули (ХХ) незалежно є такою, як описано вище для структурних формул (1І)--Х). Типовими прикладами для кожного з 7 ії 12 незалежно є СІ або Вг. Крім цього, способи включають стадію видалення захисної групи С у придатних умовах з одержанням сполук структурної формули (І). У рамках винаходу для кожної зі стадій, представлених на схемах, можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі. Наприклад, для реакції між сполуками (А) і (В) можна використовувати будь-які придатні умови, описані в М/О 2005/095400 і УМО 2007/084557 для реакції сполучення діоксаборолану з хлорпіримідином. Зокрема, реакцію між сполуками (А) і (В) можна проводити в присутності РаА(РРз)« або Раз(ава)з (дба являє собою дибензиліденацетон).
Наприклад, стадію детритилування можна проводити в кислотних умовах (наприклад, трифтороцтова кислота (ТЕА)) у присутності, наприклад, Еїз5ін (Ечї являє собою етил).
Конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Необов'язково, спосіб додатково включає стадію одержання сполуки (А) шляхом реакції сполуки (Е) зі сполукою (0). На цій стадії можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі, і сполуки (Е) і (Ю) можна одержувати будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі. Конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Загальна схема 1 х2 2 ще - Мн 73(Св'в2е3)Уу -- - - - - -- --- х5- Ду 72 ПІ 2- т -ш- з ї о я
ІЗ в і (в) (Е) оч 1 в'о х
ММ є! х (В) руни у -М дея в2 х!
М
ЩІ:
Мо о) х2 (ун 7 -У щи 2 х! й:
Мак: г - М
Мн () І
В іншому конкретному варіанті здійснення, як показано на загальній схемі 2, способи включають стадію реакції сполуки (0) зі сполукою (0) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (ХХ), де кожний з І" і 7 незалежно являє собою галоген (Е, СІ, Вг або І), С являє собою тритил, і кожна з інших змінних сполук (С), (0) і структурної формули (ХХ) незалежно є такою, як описано вище для структурних формул (1І)-(Х). Типовими прикладами для кожного з 1 ії 12 незалежно є СІ або Вг. Крім цього, способи включають стадію видалення захисної групи С у придатних умовах з одержанням сполук структурної формули (І). У рамках винаходу для кожної зі стадій, представлених на схемах, можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі. Наприклад, у рамках винаходу для реакції сполук (0) і (0) можна використовувати будь-які придатні умови амінування, відомі в даній галузі, і для стадії видалення захисної групи в рамках винаходу можна використовувати будь-які придатні умови для видалення захисної групи Тг. Наприклад, стадію амінування можна проводити в присутності основи, такої як МЕЇз або М(Рг)2Еї. Наприклад, стадію детритилування можна проводити в кислих умовах (наприклад, трифтороцтова кислота (ТЕА)) у присутності, наприклад, ЕВввбіН (Еї являє собою етил). Додаткові конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Необов'язково, спосіб додатково включає стадію одержання сполуки (5) шляхом реакції сполуки (Е) зі сполукою (В). На цій стадії можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі. Наприклад, для реакції між сполуками (Е) і (В) можна використовувати будь-які придатні умови, описані в УМО 2005/095400 ії УМО 2007/084557 для реакції сполучення діоксаборолану з хлорпіримідином. Зокрема, реакцію між сполуками (Е) і (В) можна проводити в присутності Ра(РРИз). або Раг(дра)з (ба являє собою дибензиліденацетон). Конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Загальна схема 2 м. х? о - у як ІННИ хх --х М ї кат Ш (є) в ММ (В) (Є) (6) мн (св щен о хх /
Гуляй 7 -М дит х Кк
Ми Мо й х2
Гуляй 7 -М ст х В ря 4 м й
Ф ,
В іншому конкретному варіанті здійснення, як показано на загальній схемі 3, способи включають стадію реакції сполуки (К) зі сполукою (0) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (ХХ), де С являє собою тритил, і кожна з інших змінних сполук (К), (0) і структурної формули (ХХ) незалежно є такою, як описано вище для структурних формул (1)-(Х).
Крім цього, способи включають стадію видалення захисної групи б у придатних умовах з одержанням сполук структурної формули (І). У рамках винаходу для кожної зі стадій, представлених на схемах, можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі. Наприклад, для реакції сполук (К) зі сполукою (0) можна використовувати будь-які придатні умови реакції, відомі в даній галузі, наприклад у М/О 2005/095400 і УМО 2007/084557 для реакції сполучення аміну із сульфінільною групою. Наприклад, сполуки (0) і (К) можна піддавати реакції в присутності основи, такої як МЕїз або М(Рі)г(Е0. Наприклад, стадію
Зо детритилування можна проводити в кислих умовах (наприклад, трифтороцтова кислота (ТЕА)) у присутності, наприклад, Евв5іН (Еї являє собою етил). Додаткові конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Необов'язково, спосіб додатково включає стадію одержання сполуки (К) окислюванням сполуки С), наприклад за допомогою обробки мета-хлорпербензойною кислотою.
Необов'язково, спосіб додатково включає стадію одержання сполуки ()) шляхом реакції сполуки (Н) зі сполукою (В). На цій стадії можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі. Наприклад, для реакції між сполуками (Н) і (В) можна використовувати будь-які придатні умови, описані в УМО 2005/095400 ії УМО 2007/084557 для реакції сполучення діоксаборолану з хлорпіримідином. Зокрема, реакцію між сполуками (Н) і (В) можна проводити в присутності Ра(РРИз). або Раг(дра)з (ба являє собою дибензиліденацетон). Конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Загальна схема З х 2 ж г щ 2 - х лише во нива;
І? са Ми М Я! (н) М ія в 9 (В) х? | х
У 2 ж
ДСутн-я Ку -к дис 2 х М х т З 1р2603 се 1 зх мно я (св'югв3)-у ЩА
ЩО (9) М ою мі 009 щ с х: учня 7 -М веїся? х тк ї-- / мн (о ,
В іншому конкретному варіанті здійснення, як показано на загальній схемі 4, способи включають стадію реакції сполуки (І) зі сполукою (0) у придатних умовах з одержанням сполуки структурної формули (ХХ), де С являє собою тритил, і кожна з інших змінних сполук (І), (С) і структурної формули (ХХ) незалежно є такими, як описано вище для структурних формул (1)-(Х).
Крім цього, способи включають стадію видалення захисної групи З у придатних умовах з одержанням сполук структурної формули (І). У рамках винаходу для кожної зі стадій, представлених на схемах, можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі. Наприклад, для реакції сполук (Ї) зі сполукою (0) можна використовувати будь-які придатні умови реакції, відомі в даній галузі, наприклад у М/О 2005/095400 і УМО 2007/084557 для реакції сполучення аміну із сульфонільною групою. Наприклад, сполуки (0) і (І) можна піддавати реакції в присутності основи, такої як МЕїз або М(РІОг(ЕЮО. Наприклад, стадію детритилування можна проводити в кислих умовах (наприклад, трифтороцтова кислота (ТЕА)) у присутності, наприклад, Евв5іН (Еї являє собою етил). Додаткові конкретні ілюстративні умови описані в розділі "Приклади" нижче.
Необов'язково, спосіб додатково включає стадію одержання сполуки (ЇЇ) шляхом окислювання сполуки (у), наприклад за допомогою обробки мета-хлорпербензойною кислотою.
Необов'язково, спосіб додатково включає стадію одержання сполуки ()) реакцією сполуки
Зо (Н) зі сполукою (В). Умови реакції є такими, як описано вище для загальної схеми 3.
Загальна схема 4 х х ри я
У щ х во х 7-х г -8 к зу ' --ши | Вих 1 рих | ри ри
З ак МОМ в) (н) о б (в) хг | х раї г
З З МН--зз й и а -м ди ----Х. лю
ХУ хх й мно 2(Ссв'нгв3у у | Ти х 2- р; /
Шу (о) ак
М с
М | (ХХ) (є! х2 утн-яй 7 -М щи х в
Мах
ГО)
Сполуки (А)-«К) можна одержувати будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі.
Конкретні ілюстративні способи синтезу цих сполук описані нижче в розділі "Приклади". В одному варіанті здійснення сполуки (А), (5), (У), (К) ї (3 можна одержувати, як описано на загальних схемах 1-4.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки, що відповідає структурній формулі (ХХ), де кожна зі змінних структурної формули (ХХ) незалежно є такою, як визначено в будь-якому з пунктів формули винаходу, і С являє собою тритил. Конкретні приклади сполук, що відповідають структурній формулі (ХХ), представлені нижче в розділі "Приклади". Деякі приклади включають: сполуки За, ва, 28а, З4а, З9а, 42а, 51а, 57а, вба, 84а, 9ба, 101а, 119а, 1442, 14в8а, 154а, 159а, 170а, 17ба, 182а, 184а, 191а, 197а, 207а і 218а, які показані нижче в розділі "Приклади".
Визначення і загальна термінологія
Для задач даного винаходу хімічні елементи вказані відповідно до періодичної таблиці елементів, версія СА5, Напароок ої СПпетізігу апа Ріузіс5, 75 Ей. Крім цього, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотав зоїтеїЇ, Опімегейу зсієпсе Воокзв, заизоїйо: 1999, і "Магсп'5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу", 5Ій Еа., Ба. тій, М.В. апа Магосн, ».,
Уопп УмМіеу 5 5оп5, Мем/ МОогК: 2001, повний зміст яких включений в даний опис як посилання.
Як описано в даному описі, сполуки за даним винаходом необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, такими як представлені, головним чином, вище, або як проілюстровано конкретними класами, підкласами і типами за винаходом. Буде зрозуміло, що вираз "необов'язково заміщений" використовують взаємозамінно з виразом "заміщений або незаміщений". Як правило, термін "заміщений", якому або передує, або не передує термін "необов'язково", стосується заміни одного або декількох водневих радикалів у даній структурі радикалом конкретного замісника. Якщо немає інших указівок, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному положенні групи, яке піддається заміщенню.
Коли більше одного положення в даній структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, вибраним із вказаної групи, замісники можуть бути або однаковими в кожнім положенні, або вони можуть відрізнятися. Коли термін "необов'язково заміщений" передує переліку, вказаний термін стосується всіх наступних груп, які піддаються заміщенню, у цьому переліку. Якщо радикал або структура замісника не ідентифіковані або визначені як "необов'язково заміщений", радикал або структура замісника є незаміщеними. Наприклад, якщо
Х являє собою необов'язково заміщений С1і-Сз алкіл або феніл; Х може являти собою або необов'язково заміщений С.і-Сзалкіл, або необов'язково заміщений феніл. Аналогічно, якщо термін "необов'язково заміщений" йде після переліку, вказаний термін також стосується всіх груп, що піддаються заміщенню, у попередньому переліку, якщо немає інших указівок.
Наприклад: якщо Х являє собою С:і-Сз алкіл або феніл, де Х необов'язково і незалежно заміщений за допомогою .)Х, тоді і Сі-Сзалкіл, і феніл необов'язково можуть бути заміщені за допомогою Х,
Вираз "аж до", який використовують у рамках винаходу, стосується нуля або будь-якого цілого числа, яке дорівнює або менше числа, яке йде після цього виразу. Наприклад, "аж до 3" означає будь-яке з 0, 1, 2 і 3. Як описано в даному описі, вказаний діапазон кількостей атомів включає будь-яке ціле число в ньому. Наприклад, група, що має 1-4 атоми, може мати 1, 2, З або 4 атоми.
Вибирані замісники і комбінації замісників, що передбачаються даним винаходом, являють собою ті, які приводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук. Термін "стабільний", як використовують у рамках винаходу, стосується сполук, які по суті не змінюються під впливом умов, що забезпечують їхнє одержання, виявлення і, зокрема, їхнє виділення, очищення і застосування для однієї або декількох задач, описаних у даному описі. У деяких варіантах здійснення стабільна сполука або хімічно можлива сполука являє собою сполуку, яка по суті не змінюється, коли її тримають при температурі 402С або менше під час відсутності вологи або інших хімічно реакційноздатних умов протягом щонайменше тижня.
Передбачаються тільки ті можливості вибору і комбінації замісників, що приводять до стабільної структури. Такі можливості вибору і комбінації очевидні фахівцю в даній галузі, і вони можуть бути визначені без зайвого експериментування.
Термін "аліфатичний" або "аліфатична група", як використовують у рамках винаходу, означає прямий (тобто нерозгалужений) або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який є повністю насиченим або який містить один або декілька елементів ненасиченості, але є
Зо неароматичним. Якщо немає інших указівок, аліфатичні групи містять 1-20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-10 атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-8 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю, і в інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-4 атомів вуглецю. Придатні аліфатичні групи можуть являти собою лінійні або розгалужені заміщені або незаміщені алкільні, алкенільні або алкінільні групи. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, метил, етил, ізопропіл, н- пропіл, втор-бутил, вініл, н-бутеніл, етиніл і трет-бутил і ацетилен.
Термін "алкіл", який використовують у рамках винаходу, означає вуглеводень з насиченим або прямим розгалуженим ланцюгом. Термін "алкеніл", який використовують у рамках винаходу, означає вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька подвійних зв'язків. Термін "алкініл", який використовують у рамках винаходу, означає вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька потрійних зв'язків. Кожний з "алкілу", "алкенілу" або "алкінілу", який використовують у рамках винаходу, необов'язково може бути заміщений, як вказано нижче. У деяких варіантах здійснення "алкіл" являє собою Сі-Свалкіл або Сі-Слалкіл. У деяких варіантах здійснення "алкеніл" являє собою
С2о-Свалкеніл або Со-Слалкеніл. У деяких варіантах здійснення "алкініл" являє собою Сг-
Свалкініл або Со-Слалкініл.
Термін "циклоаліфатичний" (або "карбоцикл" або "карбоцикліл", або "карбоциклічний") стосується неароматичного вуглецю, що містить тільки кільцеву систему, яка може бути насиченою або містить один або декілька елементів ненасиченості, що має від трьох до чотирнадцяти атомів вуглецю в кільці. У деяких варіантах здійснення кількість атомів вуглецю становить від З до 10. В інших варіантах здійснення кількість атомів вуглецю становить від 4 до 7. В інших варіантах здійснення кількість атомів вуглецю становить 5 або 6. Термін включає моноциклічні, біциклічні або поліциклічні, конденсовані, спіро- або місточкові карбоциклічні кільцеві системи. Також термін включає поліциклічні кільцеві системи, у яких карбоциклічне кільце може бути "конденсованим" з одним або декількома неароматичними карбоциклічними або гетероциклічними кільцями або одним або декількома ароматичними кільцями або їх комбінацією, де радикал або точка приєднання знаходяться на карбоциклічному кільці. "Конденсовані" біциклічні кільцеві системи містять два кільця, які мають два спільні з'єднувальні бо кільця атоми. Місточкова біциклічна група містить два кільця, які мають три або чотири спільні сусідні атоми кільця. Спіробіциклічні кільцеві системи мають один спільний атом кільця.
Приклади циклоаліфатичних груп включають, але не обмежуються ними, циклоалкільну і циклоалкенільну групи. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, циклогексил, циклопропеніл і циклобутил.
Термін "гетероцикл" (або "гетероцикліл", або "гетероциклічний", або "неароматичний гетероцикл"), який використовують у рамках винаходу, стосується неароматичної кільцевої системи, яка може бути насиченою або містить один або декілька елементів ненасиченості, що має від трьох до чотирнадцяти атомів кільця, у якій один або декілька атомів вуглецю кільця замінений гетероатомом, таким як М, 5 або 0О, і кожне кільце в системі містить від З до 7 членів.
У деяких варіантах здійснення неароматичні гетероциклічні кільця містять аж до трьох гетероатомів, вибраних з М, З і О, у кільці. В інших варіантах здійснення неароматичні гетероциклічні кільця містять аж до двох гетероатомів, вибраних з М, 5 і О, у кільцевій системі.
В інших варіантах здійснення неароматичні гетероциклічні кільця містять аж до двох гетероатомів, вибраних з М і О, у кільцевій системі. Термін включає моноциклічні, біциклічні або поліциклічні конденсовані, спіро- або місточкові гетероциклічні кільцеві системи. Також термін включає поліциклічні кільцеві системи, у яких гетероциклічне кільце може бути конденсоване з одним або декількома неароматичними карбоциклічними або гетероциклічними кільцями або одним, або декількома ароматичними кільцями, або їх комбінацією, де радикал або точка приєднання знаходиться на гетероциклічному кільці. Приклади гетероциклів включають, але не обмежуються ними, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, азепаніл, діазепаніл, триазепаніл, азоканіл, діазоканіл, триазоканіл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, оксазоканіл, оксазепаніл, тіазепаніл, тіазоканіл, бензімідазолоніл, тетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, морфоліно, включаючи, наприклад, З-морфоліно, 4-морфоліно, 2- тіоморфоліно, З-тіоморфоліно, 4-тіоморфоліно, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, З-піролідиніл, 1- тетрагідропіперазиніл, 2-тетрагідропіперазиніл, З-тетрагідропіперазиніл, 1-піперидиніл, 2- піперидиніл, З-піперидиніл, 1-піразолініл, З-піразолініл, 4-піразолініл, 5-піразолініл, 1- піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-піперидиніл, 2-тіазолідиніл, З-тіазолідиніл, 4- тіазолідиніл, 1-імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 4-імідазолідиніл, 5-імідазолідиніл, індолініл,
Ко) тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, бензотіоланіл, бензодітіаніл, 3-(1-алкіл)бензімідазол- 2-оніл і 1,3-дигідроімідазол-2-оніл.
Термін "арил" (або "арильне кільце", або "арильна група"), використовуваний окремо або як частина більшої групи, такої як "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", стосується карбоциклічних ароматичних кільцевих систем. Термін "арил" можна використовувати взаємозамінно з термінами "арильне кільце" або "арильна група". "Карбоциклічні ароматичні кільцеві" групи мають тільки атоми вуглецю в кільці (як правило, від шести до чотирнадцяти) і включають моноциклічні ароматичні кільця, такі як феніл, і конденсовані поліциклічні ароматичні кільцеві системи, у яких два або більше карбоциклічних ароматичних кільця конденсовані одне з одним. Приклади включають 1-нафтил, 2-нафтил, 1- антрацил і 2-антрацил. Також в об'єм термінів "карбоциклічне ароматичне кільце" або "карбоциклічний ароматичний", які використовують у даному описі, входить група, у якій ароматичне кільце є "конденсованим" з одним один або декількома неароматичними кільцями (карбоциклічними або гетероциклічними), такими як інданіл, фталімідил, нафтимідил, фенантридиніл або тетрагідронафтил, де радикал або точка приєднання знаходяться на ароматичному кільці.
Терміни "гетероарил", "гетероароматичний", "гетероарильне кільце", "геетероарильна група", "ароматичний гетероцикл" або "гетероароматична група", які використовують окремо або як частину більшої групи, такої як "гетероаралкіл" або "гетероарилалкокси", стосуються гетероароматичних кільцевих груп, що мають від п'яти до чотирнадцяти членів, що включають моноциклічні гетероароматичні кільця і поліциклічні ароматичні кільця, у яких моноциклічне ароматичне кільце є конденсованим з одним або декількома іншими ароматичними кільцями.
Гетероарильні групи мають один або декілька гетероатомів у кільці. Також в об'єм терміну "гетероарил", який використовують у даному описі, входить група, у якій ароматичне кільце є "конденсованим" з одним або декількома неароматичними кільцями (карбоциклічними або гетероциклічними), де радикал або точка приєднання знаходиться на ароматичному кільці.
Біциклічне 6,5-гетероароматичне кільце, яке використовують у рамках винаходу, наприклад являє собою шестичленне гетероароматичне кільце, конденсоване з другим п'ятичленним кільцем, де радикал або точка приєднання знаходяться на шестичленному кільці. Приклади гетероарильних груп включають піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, піроліл, 60 піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл або тіадіазоліл, включаючи наприклад 2-фураніл, З-фураніл, М-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл,
Б-імідазоліл, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-оксадіазоліл, 5-оксадіазоліл, 2- оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, 2- піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 2- тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-триазоліл, 5-триазоліл, тетразоліл, 2-тієніл, 3З-тієніл, карбазоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, ізохінолініл, індоліл, ізоїндоліл, акридиніл, бензізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,3- тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, пуринил, піразиніл, 1,3,5-триазинил, хінолініл (наприклад 2-хінолініл, З-хінолініл, 4-хінолініл) і ізохінолініл (наприклад 1-ізохінолініл, 3- ізохінолініл або 4-ізохінолініл).
У рамках винаходу використовують терміни "цикло", "циклічний", "циклічна група" або "циклічна частина", що включають моно-, бі- і трициклічні кільцеві системи, що включають циклоаліфатичний, гетероциклоаліфатичний, карбоциклічний арил або гетероарил, кожний з який визначений вище.
У рамках винаходу використовують термін "біциклічна кільцева система", яка включає 8-12- членні (наприклад 9, 10 або 11) структури, що утворюють два кільця, де два кільця мають щонайменше один спільний атом (наприклад 2 спільні атоми). Біциклічні кільцеві системи включають біциклоаліфатичні групи (наприклад біциклоалкіл або біциклоалкеніл), біциклогетероаліфатичні групи, біциклічні карбоциклічні арили і біциклічні гетероарили.
У рамках винаходу використовують термін "місточкова біциклічна кільцева система", що стосується біциклічної гетероциклоаліфатичної кільцевої системи або біциклічної циклоаліфатичної кільцевої системи, у якій кільця з'єднані місточковим зв'язком. Приклади місточкових біциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуються ними, адамантаніл, норборнаніл, біциклоЇ3.2.1|октил, біцикло|2.2.2|октил, біцикло/3.3 1|ноніл, біцикло|3.2.З|ноніл, 2- оксабіцикло|2.2.2|октил, 1-азабіцикло|2.2.2)октил, З-азабіциклоЇ3.2.1|октил і 2,6- діоксатрицикло/3.3.1.03,7|ноніл. Місточкова біциклічна кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл,
Зо (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, карбоциклічний арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, (карбоциклічний арил)окси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)/укарбоніламіно, (карбоциклічний арил)карбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл/карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
У рамках винаходу використовують термін "місточковий зв'язок", що стосується зв'язку або атому, або нерозгалуженого ланцюга атомів, що з'єднує дві різні частини молекули. Два атоми, що з'єднані через місток (звичайно, але не завжди, два третинні атоми вуглецю) називаються "головами містка".
У рамках винаходу використовують термін "спіро", що стосується кільцевих систем, що мають один атом (звичайно четвертинний атом вуглецю) як єдиний спільний атом між двома кільцями.
Термін "атом кільця" являє собою атом, такий як С, М, О або 5, що знаходиться в кільці ароматичної групи, циклоалкільної групи або в неароматичному гетероциклічному кільці. "Заміщуваний атом кільця" в ароматичній групі являє собою атом вуглецю або атом азоту, зв'язаний з атомом водню. Водень необов'язково може бути замінений придатною групою замісника. Таким чином, термін "заміщуваний атом кільця" не включає атоми азоту або вуглецю кільця, які є спільними, коли два кільця конденсовані. Крім цього, "заміщуваний атом кільця" не включає атоми вуглецю або азоту кільця, коли структура показує, що вони вже приєднані до частини, відмінної від водню.
Термін "гетероатом" означає один або декілька з кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору або кремнію; кватернізованну форму будь-якого основного азоту або заміщуваного атому гетероциклічного кільця, наприклад
М (як у 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або МЕ: (як у М-заміщеному піролідинілі)).
У рамках винаходу використовують необов'язково заміщений аралкіл, який може бути заміщений як у частині алкілу, так і в частині арилу. Якщо немає інших указівок, у рамках бо винаходу використовують необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений у частині арилу.
У деяких варіантах здійснення аліфатична або гетероаліфатична група або неароматичне гетероциклічне кільце може містити один або декілька замісників. Придатні замісники на насиченому вуглеці аліфатичної або гетероаліфатичної групи, або гетероциклічного кільця вибирають з тих, які перераховано вище. Інші придатні замісники включають замісники, приведені як придатні для ненасиченого вуглецю карбоциклічної арильної або гетероарильної групи і додатково включають наступні: 50, 5, «ММНЕ, -ММ(А)2г, -ММНС(ОВ -ММНСОз(Ст а алкіл), «ММНБЗО»(С:1-4 алкіл) або -МЕ, де кожен ВК незалежно вибраний з або водню необов'язково заміщеної С.:-валіфатичної групи. Необов'язкові замісники на аліфатичній групі К' вибрані з МН»е, МН(С:-заліфатичної групи), М(С:-4аліфатичної групи)», галогену, С:-4аліфатичної групи, ОН, Ф(Сі-заліфатичної групи), МО», СМ, СОН, СОз(Сі-заліфатичної групи), Ф(галоген Сч- 4аліфатичноїгрупи) або галоген(Сі аліфатичної групи), де кожна з вказаних вище С..- 4аліфатичних груп у КЕ" є незаміщеною.
У деяких варіантах здійснення необов'язкові замісники на азоті гетероциклічного кільця включають ті, які використовувалися вище. Інші придатні замісники включають -Н, -М(НА-)», -
С(О)ВУ, -б028», -Ф(О)С(О0)8У, -Ф(О)СНС(О)В, -50285, -5БО2М(АУ)2, -С(-5)М(В)2, -С(-МН)-М(А)2 або -МА"5О2Н:; де К" являє собою водень, необов'язково заміщену Сі-валіфатичну групу, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений -О(РІ), необов'язково заміщений -
СНе(РІ), необов'язково заміщений -(СНг):-2(Рі); необов'язково заміщений -СН-СН(РИ); або незаміщене 5-6--ленне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що має від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, азоту або сірки, або два КК», які зустрічаються незалежно, на одному заміснику або на різних замісниках, узяті разом з атомом(- ами), з яким зв'язана кожна група Е", утворюють 5-8-членний гетероцикліл, карбоциклічний арил або гетероарильне кільце або 3-8--ленне циклоалкільне кільце, де вказане гетероарильне або гетероциклільне кільце має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.
Необов'язкові замісники на аліфатичній групі або фенільному кільці КЕ" вибрані з МН», МН(Сч- 4аліфатичної групи), М(Сі-лаліфатичної групи)», галогену, Сі-4аліфатичної групи, ОН, О(С:- 4аліфатичної групи), МО», СМ, СОН, СОз(Сі-заліфатичної групи), О(галоген Сі-лаліфатичної групи) або галоген(Сі-заліфатичної групи), де кожна з вказаних вище Сі-заліфатичних груп Е- є
Зо незаміщеною.
У деяких варіантах здійснення арильна (включаючи аралкіл, аралкокси, арилоксіалкіл і т. п.) або гетероарильна (включаючи гетероаралкіл і гетероарилалкокси і т. п.) група може містити один або декілька замісників. Придатні замісники на ненасиченому атомі вуглецю карбоциклічної арильної або гетероарильної групи вибрані з тих, які перераховано вище. Інші придатні замісники включають: галоген; -Ве; -ОВ82; -582; 1,2-метилендіокси; 1,2-етилендіокси; феніл (РІ), необов'язково заміщений за допомогою Ко; -Ф(РІ), необов'язково заміщений за допомогою Ке; -(СНг)-2(РИ), необов'язково заміщений за допомогою Ке; -СН-СН(РН), необов'язково заміщений за допомогою Ке; -МОг2; -СМ; -М(В2)2; -МА?С(О)Ве; -МА?О(5)В2; -
МА?С(О)М(А)»; -МА?С(5)М (В); -МА"СО»Ве; -МАМАгС(О)Вг; -МА"МАС(ОМ(В) 2; -МА?МА?бО»ве; -Б(О0)6(О)Н8е; -С(0О)СНС(О)Не; -бО2Не; -6(0)1Не; -б(5382; -С(О)М(В2)2;-
С(5)М(Аг)2; -ОС(ОМ(В2)2; -ОС(О)Ве; -С(О)М(ОВ) Ве; -«С(МО В2)82; -Б(О)282; -5(0)382; -«5БО2М(А2)2; -5(0)8г; -МА?5О2гМ(В)2; «МАО»; -«ЩО ВВ; -С(-МН)-М(В2)2 або -"«СНг)о2МНО(О) В; де кожен
ВУ, який незалежно зустрічається, вибраний з водню, необов'язково заміщеної С.:-валіфатичної групи, незаміщеного 5-6--ленного гетероарильного або гетероциклічного кільця, фенілу, -О(РА) або -СНа(РІ), або два К-, які незалежно зустрічаються, на одному заміснику або на різних замісниках, узяті разом з атомом(-ами), до якого приєднана кожна група К-, утворюють 5-8- члений гетероцикліл, карбоциклічний арил або гетероарильне кільце або 3-8-членне циклоалкільне кільце, де вказане гетероарильне або гетероциклільне кільце має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Необов'язкові замісники на аліфатичній групі К? вибрані з МН», МН(С:-заліфатичної групи), М(Сі-заліфатичної групи)», галогену, Сі-4заліфатичної групи, ОН, О(С:і-лаліфатичної групи), МО», СМ, СОН, СО5(Сч- 4аліфатичної групи), Ф(галогенсС:і-заліфатичної групи) або галогенсС:-4аліфатичної групи, СНО,
М(СО)(Сі-лаліфатичної групи), С(О)М(С:1-лаліфатичної групи), де кожна з вказаних вище Сч- 4аліфатичних груп у КЕ? є незаміщеною.
Неароматичні азотовмісні гетероциклічні кільця, які заміщені на азоті кільця і приєднані до іншої частини молекули в атомі вуглецю кільця, називають М-заміщеними. Наприклад, М- алкілпіперидинільна група зв'язана з іншою частиною молекули в двох, трьох або чотирьох положеннях піперидинільного кільця і заміщена на азоті кільця алкільною групою. Неароматичні азотовмісні гетероциклічні кільця, такі як піразиніл, які заміщені на азоті кільця і приєднані до бо іншої частини молекули на другому атомі азоту кільця, називають М'-заміщеними М-
гетероциклами. Наприклад, М'-ацил-М-піразинільна група приєднана до іншої частини молекули на одному атомі азоту кільця і заміщена на другому атомі азоту кільця ацильною групою.
Термін "ненасичений", який використовують у рамках винаходу, означає, що група має один або декілька елементів ненасиченості.
Як докладно описано вище, у деяких варіантах здійснення два Кг, які незалежно зустрічаються (або КК", або будь-яка інша змінна, аналогічним чином визначена в даному описі), можуть бути узяті разом з атомом(-ами), до якого кожна змінна приєднана, з утворенням 5-8- членного гетероциклілу, карбоциклічного арилу або гетероарильного кільця, або 3-8-членного циклоалкільного кільця. Ілюстративні кільця, які утворюються, коли два Ке, які незалежно зустрічаються (або Е", або будь-яка інша змінна, аналогічно визначена в даному описі), узяті разом з атомом(-ами), до якого кожна змінна приєднана, включають, але не обмежуються ними, наступні: а) два Ке, які незалежно зустрічаються (або К", або будь-яка інша змінна, аналогічним чином визначена в даному описі), що зв'язані з одним і тим же атомом і узяті разом з цим атомом з утворенням кільця, наприклад М(К-)2, де обидва Ке, які зустрічаються, узяті разом з атомом азоту з утворенням піперидин-1-ільної, піперазин-1-ільної або морфолін-4-ільної групи; і р) два К», які незалежно зустрічаються (або КК", або будь-яка інша змінна, аналогічним чином визначена в даному описі), що приєднані до різних атомів і узяті разом з обома з цих атомів з утворенням кільця, наприклад, де фенільна група заміщена двома ОК, що зустрічаються, ово
ЖАБ . . . ! ; ці два К»е, які зустрічаються, узяті разом з атомами кисню, до яких вони во приєднані, з утворенням конденсованого б-членного кисневмісного кільця: і о . Буде зрозуміло, що може утворюватися множина інших кілець, коли два Ко, які незалежно зустрічаються (або ЕК", або будь-яка інша змінна, аналогічним чином визначена в даному описі), узяті разом з атомом(-ами), до якого кожна змінна приєднана, і що приклади, докладно описані вище, не є обмежуючими.
Термін "гідроксил" або "гідрокси", або "спиртова група" стосується -ОН.
У рамках винаходу використовують термін "алкоксикарбоніл", що охоплюється терміном карбокси, який використовується окремо або відносно іншої групи і стосується групи, такої як (алкіл-О)-С(О)-.
У рамках винаходу використовують термін "карбоніл", що стосується -С(О)-.
Зо У рамках винаходу використовують термін "оксо", що стосується о.
У рамках винаходу використовують термін "алкокси" або "алкілтіо", що стосується алкільної групи, як визначено вище, приєднаної до молекули через атом кисню ("алкокси", наприклад -0О- алкіл) або сірки (алкілтіо", наприклад -5-алкіл).
У рамках винаходу використовують терміни "галоген", "гало" і "гал", що означають ЕК, СІ, Вг або І.
У рамках винаходу використовують термін "ціано" або "нітрил", що стосується -СМ або -СЕМ.
Терміни "алкоксіалкіл", "алкоксіалкеніл", "алкоксіаліфатичний" і "алкоксіалкокси" означають алкіл, алкеніл, аліфатичну групу або алкокси, залежно від конкретного випадку, заміщений однією або декількома алкоксигрупами.
Терміни "галогеналкіл", "галогеналкеніл", "галогеналіфатичний" і "галогеналкокси" означають алкіл, алкеніл, аліфатичну групу або алкокси, залежно від конкретного випадку, заміщені одним або декількома атомами галогену. Цей термін включає перфторовані алкільні групи, такі як -СЕз і -СЕ2СЕ».
Терміни "ціаноалкіл", "ціаноалкеніл", "ціаноаліфатичний" і "ціаноалкокси" означають алкіл, алкеніл, аліфатичну групу або алкокси, залежно від конкретного випадку, заміщені однією або декількома ціаногрупами. У деяких варіантах здійснення ціаноалкіл являє собою (МС)-алкіл-.
Терміни "аміноалкіл", "аміноалкеніл", "аміноаліфатичний" і "аміноалкокси" означають алкіл, алкеніл, аліфатичну групу або алкокси, залежно від конкретного випадку, заміщені однією або декількома аміногрупами, де аміногрупа є такою, як визначено вище. У деяких варіантах здійснення аміноаліфатична група являє собою С1і-Сваліфатичну групу, заміщену однією або декількома групами -МНг. У деяких варіантах здійснення аміноалкіл стосується структури (АХАУМ-алкіл-, де кожний з ЕХ і 2" незалежно є таким, як визначено вище. У деяких конкретних варіантах здійснення аміноалкіл являє собою С.і-Свалкіл, заміщений однією або декількома групами -МНе». У деяких конкретних варіантах здійснення аміноалкеніл являє собою Сі-
Свалкеніл, заміщений однією або декількома групами -МНг2. У деяких варіантах здійснення аміноалкокси являє собою -О(С:1-Свалкіл), де алкільна група заміщена однієї або декількома групами -МН».
Терміни "гідроксіалкіл", "гідроксіаліфатичний" і "гідроксіалкокси" означає алкіл, аліфатичну групу або алкокси, залежно від конкретного випадку, заміщені однією або декількома групами -
Он.
Терміни "алкоксіалкіл", "алкоксіаліфатичний" і "алкоксіалкокси" означають алкіл, аліфатичну групу або алкокси, залежно від конкретного випадку, заміщені однією або декількома алкоксигрупами. Наприклад, "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, такої як (алкіл-О)-алкіл-, де алкіл є таким, як визначено вище.
Термін "карбоксіалкіл" означає алкіл, заміщений однією або декількома карбоксигрупами, де алкіл і карбокси є такими, як визначено вище.
Терміни "захищаюча група" і "захисна група", які використовують у рамках винаходу, є взаємозамінними, і вони стосуються агента, що використовується для тимчасового блокування однієї або декількох цільових функціональних груп у сполуці з множиною реакційноздатних ділянок. У визначених варіантах здійснення захисна група має одну або декілька, або зокрема усі з наступних характеристик: а) приєднується селективно до функціональної групи з високим виходом з утворенням захищеного субстрату, який є Б) стабільним у реакціях, які походять по одній або декількох інших реакційноздатних ділянках; і с) селективно видаляється з високим виходом реагентами, що не атакують відновлену функціональну групу з видаленою захисною групою. Як зрозуміло фахівцю в даній галузі, у деяких випадках реагенти не атакують інші реакційноздатні групи в сполуці. В інших випадках реагенти також можуть реагувати з іншими реакційноздатними групами в сполуці. Приклади захисних груп докладно описані в Сгеепе, Т.
МУ., М/ців, Р. с, "Ргоїесіїме Стоимрв іп Огдапіс Зупіпевів", Тік Едйіоп, дойп УМіеу 4 Бопв5, Мем
УогК: 1999 (і в інших виданнях книги), повний зміст якої включений в даний опис як посилання.
Термін "азотозахисна група", який використовують у рамках винаходу, стосується агента, що використовується для тимчасового блокування одного або декількох цільових реакційноздатних центрів азоту в поліфункціональній сполуці. Переважні азотозахисні групи також мають характеристики, проілюстровані для захисної групи вище, і визначені азотозахисні групи також докладно описані в главі 7, Сгеепе, Т.МУ., Муші5, Р. б, "Ргоїесіїме сгоцирз5 іп Огдапіс зупіпевів",
Твіга Еайіоп, допп УмМіеу 5 5оп5, Мем ХогК: 1999, повний зміст якої включений в даний опис як посилання.
У рамках винаходу використовують термін "витіснювана група" або "відхідна група", що стосується групи, яка зв'язана з аліфатичною або ароматичною групою, як визначено в даному описі, і є об'єктом, що витісняється нуклеофільною атакою за допомогою нуклеофілу.
Якщо немає інших указівок, структури, зображені в даному описі, також включають всі ізомерні (наприклад енантіомерні, діастереомерні, цис-транс, конформаційні і ротаційні) форми структури. Наприклад, у даний винахід включені К- і 5-конфігурації для кожного асиметричного центра, (2)- і (Е)-ізомерів подвійного зв'язку, і (2)- і (Е)-конформаційних ізомерів, якщо тільки один з ізомерів не зображений спеціально. Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, замісник може вільно обертатися навколо будь-яких зв'язків, що піддаються обертанню. Наприклад, мам зд
ТМ М о У замісник, зображений як с , також відображає Ж,
Таким чином, в об'єм винаходу входять одиничні стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні, цис/транс, конформаційні і ротаційні суміші сполук за даним винаходом.
Якщо немає інших указівок, в об'єм винаходу входять усі таутомерні форми сполук за винаходом.
Крім цього, якщо немає інших указівок, структури, зображені в даному описі, також включають сполуки, що відрізняються тільки присутністю одного або декілька ізотопно збагачених атомів. Наприклад, в об'єм даного винаходу входять сполуки, що мають структури за даним винаходом, за винятком заміни водню дейтерієм або тритієм, або заміни вуглецю "360- або 17б-збагаченим вуглецем. Такі сполуки придатні, наприклад, як аналітичні інструменти або зонди у біологічних аналізах. Такі сполуки, особливо дейтерієві аналоги, також можуть бути терапевтично придатними.
Терміни "зв'язок" і "відсутній" використовують взаємозамінно, щоб показати, що група відсутня.
Сполуки за винаходом визначені в даному описі за допомогою їхніх хімічних структур і/або хімічних назв. Коли сполука позначена за допомогою як хімічної структури, так і хімічної назви, і хімічна структура і хімічна назва суперечать одне одному, хімічна структура є визначальною для ідентифікації сполуки.
Фармацевтично прийнятні солі, сольвати, клатрати, проліки й інші похідні
Сполуки, описані в даному описі, можуть існувати у вільній формі, або, коли це доцільно, як солі. Солі, які є фармацевтично прийнятними, становлять особливий інтерес, оскільки вони придатні для введення сполук, описаних нижче, для медичних цілей. Солі, що не є фармацевтично прийнятними, придатні в процесах одержання, для цілей виділення й очищення й у деяких випадках для застосування в розділенні стереоіїзомерних форм сполук за винаходом або їхніх проміжних сполук.
У рамках винаходу використовують термін "фармацевтично прийнятна сіль", що стосується солей сполуки, які є придатними, з медичної точки зору, для застосування в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без зайвих побічних ефектів, таких як токсичність, подразнення або алергійна відповідь і т. п. і відповідають прийнятному співвідношенню користь/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, 5. М. Веде еї аї., описують докладно фармацевтично прийнятні солі в у). Ріагтасеційса! 5сіепсев. - 1977. -66. - 1- 19, що включена в даний документ як посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у даному описі, включають солі, утворені з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Ці солі можна одержувати іп 5йи під час кінцевого виділення й очищення сполук.
Коли сполука, описана в даному описі, містить основну групу або достатньо основну біоїзостеру, кислотно-адитивні солі можна одержувати шляхом 1) реакції очищеної сполуки в її формі вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою, і 2) виділення солі, що утворилася в такий спосіб. На практиці, кислотно-адитивні солі можуть бути більш зручною формою для застосування, і застосування солі рівносильне застосуванню форми вільної основи.
Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з
Зо органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або з використанням інших способів, використовуваних у даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають: адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензолсульфонати, бензоати, бісульфати, борати, бутирати, камфорати, камфорсульфонати, цитрати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, форміати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гліколяти, глюконати, гліколяти, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, 2-гідроксіетансульфонати, лактобіонати, лактати, лаурати, лаурилсульфати, малати, малеати, малонати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, олеати, оксалати, пальмітати, памоати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, стеарати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, п-толуолсульфонати, ундеканоати, валерати і т. п.
Коли сполука, описана в даному описі, містить карбоксигрупу або достатньо кислотну біоїзостеру, основно-адитивні солі можна одержувати шляхом 1) реакції очищеної сполуки в її кислотній формі з придатною органічною або неорганічною основою і 2) виділення солі, що утворилася в такий спосіб. На практиці використання основно-адитивної солі може бути більш зручним, і застосування сольової форми по суті рівносильне застосуванню форми вільної кислоти. Солі, які походять з відповідних основ, включають солі лужних металів (наприклад натрію, літію і калію), лужноземельних металів (наприклад магнію і кальцію), амонію і МУ(Сч- 4алкілу)л. Цей винахід також включає кватернізацію будь-яких основних азотовмісних груп сполук, описаних у даному описі. Шляхом такої кватернізації можна одержувати розчинні у воді або олії або дисперговані продукти.
Основно-адитивні солі включають фармацевтично прийнятні солі металів і амінів. Придатні солі металів включають солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію й алюмінію. Солі натрію і калію звичайно є переважними. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, у відповідних випадках, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію й амінів, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. Придатні неорганічні основно-адитивні солі одержують з металовмісних основ, що включають гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид 60 калію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид цинку і т. п. Придатні аміновмісні основно-адитивні солі одержують з амінів, що часто використовують у медичній хімії, внаслідок їхньої низької токсичності і прийнятності для медичного застосування.
Аміак, етилендіамін, М-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М, М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, діеєтаноламін, прокаїн, М-бензилфенетиламін, діетиламін, піперазин, тріс(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію, триетиламін, дибензиламін, ефенамін, дегідроабієтиламін, М-етилпіперидин, бензиламін, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, основні амінокислоти, дициклогексиламін і т. п.
Інші кислоти і основи, що самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можна використовувати для одержання солей, придатних як проміжні сполуки для одержання сполук, описаних у даному описі, і їхній рармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей.
Варто розуміти, що даний винахід включає суміші/комбінації різних фармацевтично прийнятних солей і також суміші/комбінації сполук у вільній формі і фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки, описані в даному описі, також можуть існувати як фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад гідрати) і клатрати. У рамках винаходу використовують термін "фармацевтично прийнятний сольват", що являє собою сольват, утворений шляхом асоціації однієї або декількох молекул фармацевтично прийнятного розчинника з однією зі сполук, описаних у даному описі. Термін сольват включає гідрати (наприклад гемігідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат і т. п.).
У рамках винаходу використовують термін "гідрат", що означає сполуку, описану в даному описі, або її сіль, що додатково включають стехіометричну або нестехіометричну кількість води, приєднаної за допомогою нековалентних внутрішньомолекулярних сил.
У рамках винаходу використовують термін "клатрат", що означає сполуку, описану в даному описі, або її сіль у формі кристалічних решіток, що містить простори (наприклад канали), що мають уловлену в них гостьову молекулу (наприклад розчинник або воду).
На додаток до сполук, описаних у даному описі, фармацевтично прийнятні похідні або проліки цих сполук також можна використовувати в композиціях для лікування або
Зо попередження описаних у даному описі порушень. "Фармацевтично прийнятне похідне або проліки" включає будь-який фармацевтично прийнятний складний ефір, сіль складного ефіру або інше похідне, або його сіль, сполуки, описаної в даному описі, що при введенні реципієнту здатні забезпечувати або прямо, або опосередковано сполуку, описану в даному описі, або її активний відносно інгібування метаболіт або залишок. Особливо переважними похідними або проліками є ті, які підвищують біодоступність сполук, коли такі сполуки вводять пацієнту (наприклад забезпечуючи більш швидке усмоктування в кровотік сполуки, яка вводиться перорально), або які підсилюють доставку вихідної сполуки в біологічний компартмент (наприклад головний мозок або лімфатичну систему) відносно вихідних сполук.
У рамках винаходу використовують, і якщо немає інших указівок, термін "проліки", що означає похідне сполуки, що може гідролізуватися або окислятися, іншим способом реагувати в біологічних умовах (іп міїго або іп мімо) з утворенням сполуки, описаної в даному описі. Проліки можуть стати активними при такій реакції в біологічних умовах, або вони можуть мати активність у їх формах, які не вступили в реакцію. Приклади проліків, які передбачаються даним винаходом, включають, але не обмежуються ними, аналоги або похідні сполук за винаходом, що містять біогідролізовані частини, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Інші приклади проліків включають похідні сполук, описаних у даному описі, що містять частини -МО, -МО», -ОМО або -ОМО». Проліки, як правило, можна
БО одержувати з використанням добре відомих способів, таких як способи, описані у ВОКСЕК:
МЕВІСІМАГ СНЕМІЗТАМ АМО ВС БІБСОМЕНВУ. -1995. -172-178. - 949-982 (Мапітєй Е. УМоїН ва., Бій ед). "Фармацевтично прийнятне похідне" є аддуктом або похідним, що при введенні пацієнту, який потребує цього, здатні забезпечувати, прямо або опосередковано, сполуку, як описано в даному описі далі, або її метаболіт або залишок. Приклади фармацевтично прийнятних похідних включають, але не обмежуються ними, складні ефіри і солі таких складних ефірів.
Фармацевтично прийнятні проліки сполук, описаних у даному описі, включають, але не обмежуються ними, складні ефіри, складні ефіри амінокислот, фосфатні складні ефіри, солі металів і сульфонатні складні ефіри. 60 Застосування сполук за винаходом
Один аспект даного винаходу стосується, головним чином, застосування сполук, описаних у даному описі, або їх фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтично прийнятних композицій, що містять таку сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, для інгібування реплікації вірусів грипу в біологічному зразку або в пацієнта, для зниження кількості вірусів грипу (зниження вірусного титру) у біологічному зразку або в пацієнта, і для лікування грипу в пацієнта.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується в основному застосування сполук, що відповідають будь-якій зі структурних формул (1)-(Х), або їх фармацевтично прийнятних солей для кожного з застосувань, описаних вище.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування будь-якої сполуки, вибраної зі сполук, представлених у таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятних солей, для будь-якого з застосувань, описаних вище.
У деяких варіантах здійснення сполуки відповідають будь-якій зі структурних формул (1)-(Х), і кожна зі змінних незалежно є такою, як показано для сполук у таблиці 1.
В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати для зниження вірусного титру в біологічному зразку (наприклад в інфікованій клітинній культурі) або в людини (наприклад титр вірусу в легенях пацієнта).
Терміни "опосередковуваний вірусом грипу стан", "інфекції вірусом грипу" або "грип", як використовують у рамках винаходу, використовують взаємозамінно для позначення захворювання, яке викликається інфекцією вірусом грипу.
Грип являє собою інфекційне захворювання, викликане вірусами грипу, що уражає птахів і ссавців. Віруси грипу являють собою РНК-віруси сімейства Огпіпотухомігідає, що включає п'ять родів: вірус грипу А, вірус грипу В, вірус грипу С, Ізамігив і вірус Тподоїо. Рід вірусу грипу А має один вид, вірус грипу А, що може бути поділений на різні типи, виходячи з антитільної відповіді на ці віруси: НІМІ, Н2М2, НЗМ2, Н5МІ1, Н7М?7, НІМ2, НОМ2, Н7М2, Н7МІЗ і НІТОМ7. Рід вірусу грипу
В має один вид, вірус грипу В. Вірус грипу В практично винятково інфікує людей і менш поширений, ніж вірус грипу А. Рід вірусу грипу С має один вид, вірус грипу С, що інфікує людей і свиней і може викликати тяжке захворювання і локальні епідемії. Однак вірус грипу С менш поширений, ніж інші типи, і звичайно очевидно викликає м'яке захворювання в дітей.
У деяких варіантах здійснення винаходу грип або віруси грипу асоційовані з вірусом грипу А або В. У деяких варіантах здійснення винаходу грип або віруси грипу асоційовані з вірусом грипу А. У деяких конкретних варіантах здійснення винаходу вірус грипу А являє собою НІМІ,
Н2М2, НЗМ2 або Н5ЬМІ1.
У людини звичайними симптомами грипу є озноб, пропасниця, фарингіт, м'язові болі, тяжкий головний біль, кашель, слабкість і загальний дискомфорт. У більш тяжких випадках грип викликає пневмонію, що може бути летальною, зокрема у дітей молодшого віку й у літніх людей.
Хоча його часто плутають із застудою, грип є значно більш тяжким захворюванням і викликається відмінним типом вірусу. Грип може призвести до нудоти і блювання, особливо в дітей, однак ці симптоми більш характерні для гастроентериту, що не має до нього відношення, що іноді називають "шлунковим грипом" або "24-годинним грипом".
Симптоми грипу з'являються досить раптово від однієї до двох діб після інфікування.
Звичайно першими симптомами є озноб або відчуття ознобу, але пропасниця також часто з'являється рано при інфікуванні, причому температура тіла знаходиться в діапазоні 38-39 (приблизно 100-1032Е).Багато людей настільки погано себе почувають, що вони прикуті до ліжка протягом декількох діб, з ломотою і болями по всьому організму, які сильніше відчуваються в їхній спині і ногах. Симптоми грипу можуть включати: болі в організмі, особливо в суглобі і горлі, крайнє відчуття холоду і пропасниця, утома, головний біль, подразнені очі зі сльозовиділенням, очі, що почервоніли, шкіра (особлива обличчя), порожнина рота, глотка і ніс, біль у животі (у дітей з вірусом грипу В). Симптоми вірусу є неспецифічними, перекриваючись багатьма патогенами ("грипоподібні захворювання"). Звичайно для підтвердження діагнозу вимагаються лабораторні дані.
Терміни, "захворювання", "порушення" і "стан" можуть використовуватися в даному описі взаємозамінно для позначення опосередковуваного вірусом грипу медичного або патологічного стану.
У рамках винаходу використовують терміни "індивідуум" і "пацієнт", що є взаємозамінними.
Терміни "індивідуум" і "пацієнт" стосуються тварини (наприклад птиці, такої як курка, перепел або індичка, або ссавця), зокрема "ссавець" включає не примата (наприклад корова, свиня, кінь, вівця, кролик, морський свинка, пацюк, кішка, собака і миша) і примата (наприклад мавпа, 60 шимпанзе і людина), і більш конкретно людини. В одному варіанті здійснення індивідуум являє собою тварину, яка не є людиною, таку як сільськогосподарська тварина (наприклад кінь, корова, свиня або вівця), або домашню тварину (наприклад собаку, кішку, морську свинку або кролика). У переважному варіанті здійснення індивідуумом є "людина".
Термін "біологічний зразок", який використовують у рамках винаходу, включає, але не обмежується ними, клітинні культури або їхні екстракти; матеріал біопсії, отриманий від ссавця, або його екстракти; кров, слину, сечу, екскременти, сперму, слізну рідину або інші рідини організму або їхні екстракти.
У рамках винаходу використовують термін "множинність інфекції" або "МО!", що являє собою співвідношення інфекційних агентів (наприклад фаг або вірус) і мішеней інфекції (наприклад клітина). Наприклад, при описі групи клітин, інокульованих інфекційними вірусними частинками, множинність інфекції або МОЇ являє собою відношення, що визначається кількістю інфекційних вірусних частинок, поміщених у ямку, ділену на кількість клітин-мішеней, які присутні у цій ямці.
У рамках винаходу використовують термін "інгібування реплікації вірусів грипу", що включає як зниження рівня реплікації вірусу (наприклад зниження щонайменше на 10 95), так ії повну зупинку реплікації вірусу (тобто 100 95 зниження рівня реплікації вірусу). У деяких варіантах здійснення реплікація вірусів грипу інгібується щонайменше на 50 95, щонайменше на 65 95, щонайменше на 75 95, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95 або щонайменше на 95 95.
Реплікацію вірусу грипу можна вимірювати будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі. Наприклад, можна вимірювати титр вірусу грипу в біологічному зразку (наприклад інфікованій клітинній культурі) або в людини (наприклад титр вірусу в легенях у пацієнта). Більш конкретно, для клітинних аналізів у кожному випадку клітини культивують іп міго, у культуру додають вірус у присутності або під час відсутності досліджуваної сполуки, і після придатного періоду часу оцінюють залежний від вірусу результат. Для типових аналізів можна використовувати клітини нирки собаки Мадіп-Сагбу (МОСК) і адаптований до стандартної культури тканини штам вірусу А/Риепо Кісо/8/34. Перший тип клітинного аналізу, який можна використовувати в рамках винаходу, залежить від загибелі інфікованих клітин-мішеней - процесу, який називається цитопатичним ефектом (СРЕ), де вірусна інфекція викликає виснаження клітинних ресурсів і в остаточному підсумку лізис клітини. У першому типі
Зо клітинного аналізу інфікують низьку частку клітин у ямках мікропланшета для титрування (як правило, від 1/10 до 1/1000), вірусу дозволяють пройти декілька раундів реплікації протягом 48- 72 годин, а потім вимірюють рівень загибелі клітин з використанням зниження вмісту АТР у клітинах у порівнянні з неінфікованими контролями. Другий тип клітинного аналізу, який можна використовувати в рамках винаходу, залежить від множення віруспецифічних молекул РНК в інфікованих клітинах, причому рівні РНК прямо вимірюють з використанням способу гібридизації
ДНК із розгалуженим ланцюгом (БДНК). В другому типі клітинного аналізу низьку кількість клітин спочатку інфікують у ямках мікропланшета для титрування, вірусу дозволяють реплікуватися в інфікованих клітинах і поширюватися в додаткові серії клітин, а потім клітини лізують і вимірюють вміст вірусної РНК. Цей аналіз зупиняють рано, звичайно через 18-36 годин, коли всі клітини-мішені усе ще є життєздатними. Вірусну РНК кількісно визначають гібридизацією зі специфічними олігонуклеотидними зондами, фіксованими до ямок планшета для аналізу, з наступною ампліфікацією сигналу гібридизацією з додатковими зондами, зв'язаними з репортерним ферментом.
У рамках винаходу використовують термін "титр вірусу (або титр)", що є мірою концентрації вірусу. Для дослідження титру можна використовувати серійне розведення для одержання приблизної кількісної інформації з аналітичної методики, що по суті дає тільки позитивну або негативну оцінку. Титр відповідає найбільш високому фактору розведення, що усе ще приводить до позитивних результатів; наприклад позитивні результати в перших 8 серійних дворазових розведеннях перетворюються в титр 1:256. Конкретним прикладом є титр вірусу.
БО Для визначення титру готують декілька розведень, таких як 107, 102, 109,..., 108. Найбільш низька концентрація вірусу, що усе ще інфікує клітини, являє собою титр вірусу.
У рамках винаходу використовують терміни "лікувати", "лікування" і "проведення лікування", що стосуються як терапевтичного, так і профілактичного лікування. Наприклад, терапевтичне лікування включає зниження або полегшення прогресування, тяжкості і/або тривалості опосередковуваних вірусом грипу станів, або полегшення одного або декількох симптомів (особливо одного або декількох явних симптомів), опосередковуваних вірусом грипу станів, унаслідок введення одного або декількох терапевтичних засобів (наприклад одного або декількох терапевтичних засобів, таких як сполука або композиція за винаходом). У конкретних варіантах здійснення терапевтичне лікування включає полегшення щонайменше одного бо фізичного параметра, що піддається вимірюванню, опосередковуваного вірусом грипу стану. В інших варіантах здійснення терапевтичне лікування включає інгібування прогресування опосередковуваного вірусом грипу стану, або фізично, наприклад шляхом стабілізації явного симптому, або фізіологічно, наприклад шляхом стабілізації фізичного параметра, або за допомогою обох з них. В інших варіантах здійснення терапевтичне лікування включає зниження або стабілізацію опосередковуваних вірусом грипу інфекцій. Противірусні лікарські засоби можна використовувати в амбулаторних умовах для лікування людей, що вже мають грип, для зниження тяжкості симптомів і зменшення кількості днів, протягом яких вони хворі.
Термін "хіміотерапія" стосується застосування лікарських засобів, наприклад низькомолекулярних лікарських засобів (але не "вакцин" для лікування порушення або захворювання.
Терміни "профілактика" або "профілактичне застосування" і "профілактичне лікування", які використовують у рамках винаходу, стосуються будь-якої медичної або санітарно-тгігієнічної процедури, метою якої є попередження, а не лікування або виліковування захворювання. У рамках винаходу використовують терміни "попереджати", "попередження" і "здійснення попередження", що стосуються зниження ризику набуття або розвитку даного стану або зниження або інгібування рецидиву або вказаного стану в індивідуума, що не хворий, але який знаходиться або може знаходитися поблизу індивідуума з захворюванням. Термін "хіміопрофілактика" стосується застосування лікарських засобів, наприклад низькомолекулярних лікарських засобів (але не "вакцин"), для попередження порушення або захворювання.
У рамках винаходу використовують профілактичне застосування, що включає застосування в ситуаціях, коли виявлений спалах, для попередження або перенесення поширення інфекції в місця, де багато людей, що мають високий ризик серйозних ускладнень грипу, живуть у тісному контакті одне з одним (наприклад у лікарняній палаті, центрі денної медичної допомоги, в'язниці, будинку для людей похилого віку і т. д-). Також воно включає застосування в популяціях, для яких потрібен захист від грипу, але які не одержують захист після вакцинації (наприклад унаслідок слабкої імунної системи), або коли вакцина недоступна їм, або коли їм не може бути уведена вакцина в результаті побічних ефектів. Також воно включає застосування протягом двох тижнів після вакцинації, оскільки протягом цього часу вакцина усе ще є
Зо неефективною. Профілактичне застосування також може включати лікування індивідуума, що не хворий на грип або не вважається таким, що має високий ризик ускладнень, для зниження імовірності інфікування вірусом грипу і передачі його індивідууму з високим ризиком, що знаходиться в тісному контакті з ним (наприклад працівникам сфери охорони здоров'я, працівникам будинків для людей похилого віку, і т. д.).
Згідно з 5 СОС, "спалах" грипу визначається як раптове збільшення кількості випадків гострих пропасних респіраторних захворювань (АЕКІ), що виникають протягом періоду від 48 до 72 годин, у групі людей, що знаходяться в безпосередній близькості одне від одного (наприклад на одній і тій же площі будинку для похилих людей, в одній і тій же родині і т. д.) вище нормальної фонової частоти або коли результати тестів якого-небудь аналізованого індивідуума в популяції є позитивними на грип. Один випадок підтвердженого грипу будь-яким способом тестування вважається спалахом. "Кластер" визначають як групу з трьох або більше випадків АЕКІ, що виникають у межах періоду від 48 до 72 годин у групі людей, що знаходяться в безпосередній близькості одне від одного (наприклад на одній і тій же площі будинку для літніх людей, в одній і тій же родині і т. д.).
У рамках винаходу використовують терміни "індексний випадок", "первинний випадок" або "нульовий пацієнт" що є первинним пацієнтом у популяційній вибірці, що піддається епідеміологічному дослідженню. При використанні в основному для позначення таких пацієнтів в епідеміологічних дослідженнях, цей термін не виділяють із великої букви. Коли термін стосується конкретного індивідуума натомість імені цього індивідуума в звіті конкретного дослідження, термін виділяють великою буквою як Нульовий пацієнт. Часто вчені проводять пошук індексного випадку для визначення того, як захворювання поширюється і який резервуар містить захворювання між спалахами. Слід зазначити, що індексний випадок є першим пацієнтом, що вказує на існування спалаху. Більш ранні випадки можуть бути виявлені і позначені як первинні, вторинні, третинні і т. д.
В одному варіанті здійснення способу за винаходом є попереджуючою або "превентивною" мірою в пацієнта, особливо людини, що має схильність до ускладнень внаслідок інфекції вірусом грипу. Термін "превентивний", який використовують у рамках винаходу, як, наприклад, у превентивному застосуванні, "превентивно", і т. д., є профілактичним застосуванням у 60 ситуаціях, у яких "індексний випадок" або "спалах" були підтверджені, для попередження поширення інфекції в іншій частині суспільства або популяційної групи.
В іншому варіанті здійснення способу за винаходом використовують як "превентивну" міру для членів суспільства або популяційної групи, особливо людей, для попередження поширення інфекції.
У рамках винаходу використовують термін "ефективна кількість", що стосується кількості, достатньої для індукції необхідної біологічної відповіді. У рамках даного винаходу необхідною біологічною відповіддю є інгібування реплікації вірусу грипу, зменшення кількості вірусу грипу або зниження або пом'якшення тяжкості, тривалості, прогресування або виникнення інфекції вірусом грипу, попередження поширення інфекції вірусом грипу, попередження рецидиву, розвитку, виникнення або прогресування симптому, асоційованого з інфекцією вірусом грипу, або для посилення або поліпшення профілактичного або терапевтичного ефекту(-ів). іншої терапії, використовуваної проти інфекцій вірусом грипу. Точна кількість сполуки, що вводиться індивідууму, залежить від способу введення, типу і тяжкості інфекції і від конкретних характеристик індивідуума, таких як загальний стан здоров'я, вік, стать, маса тіла і переносимість лікарських засобів. Кваліфікований фахівець здатний визначити відповідні дозування, залежно від цих і інших факторів. При спільному введенні з іншими вірусними засобами, наприклад при спільному введенні з лікарським засобом проти грипу, "ефективна кількість" другого засобу буде залежати від типу використовуваного лікарського засобу.
Придатні дозування відомі для схвалених засобів і можуть бути скоректовані кваліфікованим фахівцем залежно від стану індивідуума, типу стану(-ів), які піддаються лікуванню, і використовуваної кількості сполуки, описаної в даному описі. У випадках, коли кількість явно не вказана, повинна передбачатися ефективна кількість. Наприклад, сполуки, описані в даному описі, можна вводити індивідууму в діапазоні дозувань приблизно від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла/доба для терапевтичного або профілактичного лікування.
Як правило, режими дозування можна вибирати відповідно до різних факторів, що включають порушення, яке піддається лікуванню, і тяжкість порушення; активність конкретної використовуваної сполуки; конкретну використовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і режим харчування пацієнта; час уведення, шлях введення і швидкість виведення конкретної використовуваної сполуки; функцію нирок і печінки індивідуума; і
Зо конкретна використовувана сполука або її сіль, тривалість лікування; лікарські засоби, використовувані в комбінації по збігу або з конкретною використовуваною сполукою, і подібних факторів, добре відомих в галузі медицини. Кваліфікований фахівець може легко визначити і призначити ефективну кількість сполук, описаних у даному описі, необхідну для лікування, попередження, інгібування (повністю або частково) або зупинки прогресування захворювання.
Дозування сполук, описаних у даному описі, можуть знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/доба, від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/доба або від приблизно 1 до приблизно 25 мг/кг маси тіла/доба. Зрозуміло, що загальну добову кількість можна вводити в однократній дозі або її можна вводити шляхом багаторазового дозування, наприклад два рази на добу (наприклад кожні 12 годин), три рази на добу (наприклад кожні 8 годин) або чотири рази на добу (наприклад кожні 6 годин).
Для терапевтичного лікування сполуки, описані в даному описі, можна вводити пацієнту в межах, наприклад, 48 годин (або в межах 40 годин, або менше 2 діб, або менше 1,5 доби, або в межах 24 годин) від появи симптомів (наприклад закладеність носа, біль у горлі, кашель, ломота, утома, головний біль і озноб/пітливість). Терапевтичне лікування може тривати протягом будь-якого придатного періоду, наприклад протягом 5 діб, 7 діб, 10 діб, 14 діб, і т. д.
Для профілактичного лікування в ході спалаху в суспільстві, сполуки, описані в даному описі, можна вводити пацієнту в межах, наприклад, 2 діб від виникнення симптомів в індексному випадку, і їх можна проводити протягом будь-якого придатного періоду, наприклад протягом 7
БО діб, 10 діб, 14 діб, 20 діб, 28 діб, З5 діб, 42 діб і т. д.
У рамках винаходу можна використовувати різні типи способів ведення, і вони докладно описані нижче в розділі за назвою "Способи введення".
Комбінована терапія
Ефективну кількість можна забезпечувати в способі або фармацевтичній композиції за винаходом з використанням сполуки за винаходом (включаючи фармацевтично прийнятну сіль або сольват (наприклад гідрат)) окремо або в комбінації з додатковим придатним терапевтичним засобом, наприклад противірусним засобом або вакциною. Коли використовують "комбіновану терапію", ефективну кількість можна забезпечувати з використанням першої кількості сполуки за винаходом і другої кількості додаткового придатного 60 терапевтичного засобу (наприклад противірусного засобу або вакцини).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу кожне зі сполуки за винаходом і додаткового терапевтичного засобу вводять в ефективній кількості (тобто кожне в кількості, яка була б терапевтично ефективною при введенні окремо). В іншому варіанті здійснення кожне зі сполуки за винаходом і додаткового терапевтичного засобу вводять у кількості, яка окремо не забезпечує терапевтичного ефекту (субтерапевтична доза). В іншому варіанті здійснення сполуку за винаходом можна вводити в ефективній кількості, у той час як додатковий терапевтичний засіб вводять у субтерапевтичній дозі. В іншому варіанті здійснення сполуку за винаходом можна вводити в субтерапевтичній дозі, у той час як додатковий терапевтичний засіб, наприклад придатний протираковий терапевтичний засіб, вводять в ефективній кількості.
У рамках винаходу використовують терміни "у комбінації" або "спільне введення", які можна використовувати взаємозамінно для вказівки на застосування більше одного засобу терапії (наприклад одного або декількох профілактичних і/або терапевтичних засобів). Застосування цих термінів не обмежує порядок, у якому ці засоби терапії (наприклад профілактичні і/або терапевтичні засоби) вводять індивідууму.
Спільне введення охоплює введення першої і другої кількостей сполук, що вводяться спільно, по суті одночасно, як у випадку єдиної фармацевтичної композиції, наприклад капсули або таблетки, що має фіксоване співвідношення першої і другої кількостей, або в множині окремих капсул, або таблеток для кожного з них. Крім цього, таке спільне введення також охоплює застосування кожної сполуки послідовно в будь-якому порядку.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способів комбінованої терапії для інгібування реплікації вірусів грипу в біологічних зразках або у пацієнтів, або для лікування, або профілактики інфекцій вірусом грипу в пацієнтів з використанням сполук або фармацевтичних композицій за винаходом. Таким чином, фармацевтичні композиції за винаходом також включають фармацевтичні композиції, що містять інгібітор реплікації вірусу грипу за даним винаходом в комбінації з противірусною сполукою, що виявляє активність проти вірусу грипу.
Способи застосування сполук і композицій за винаходом також включають комбінацію хіміотерапії зі сполукою або композицією за винаходом або з комбінацією сполуки, або композиції за даним винаходом з іншим противірусним засобом і вакцинацією вакциною проти грипу.
Зо Коли спільне введення утягує роздільне введення першої кількості сполуки за винаходом і другої кількості додаткового терапевтичного засобу, сполуки вводять досить близько за часом, щоб досягти необхідного терапевтичного ефекту. Наприклад, період часу між кожним уведенням, що може забезпечувати необхідний терапевтичний ефект, може знаходитися в діапазоні від хвилин до годин і його можна визначати, з огляду на властивість кожної сполуки, таку як ефективність, розчинність, біодоступність, час напівжиття в плазмі і профіль кінетики.
Наприклад, сполуку за винаходом і другий терапевтичний засіб можна вводити в будь-якому порядку в межах приблизно 24 годин одне від одного, у межах приблизно 16 годин одне від одного, у межах приблизно 8 годин одне від одного, у межах приблизно 4 годин одне від одного, у межах приблизно 1 години одне від друга або в межах приблизно 30 хвилин одне від одного.
Більш конкретно, перший засіб терапії (наприклад профілактичний або терапевтичний засіб, такий як сполука за винаходом) можна вводити до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів) або одночасно після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні,
З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів) уведення другого засобу терапії (наприклад профілактичного або терапевтичного засобу, такого як протираковий засіб) індивідууму.
Зрозуміло, що спосіб спільного введення першої кількості сполуки за винаходом і другої кількості додаткового терапевтичного засобу може приводити до посиленого або синергічного терапевтичного ефекту, де комбінований ефект перевищує адитивний ефект, що досягався б у результаті окремого введення першої кількості сполуки за винаходом і другої кількості додаткового терапевтичного засобу.
У рамках винаходу використовують термін "синергічний", що стосується комбінації сполуки за винаходом й іншого засобу терапії (наприклад профілактичного або терапевтичного засобу), що є більш ефективною, ніж адитивні ефекти цих двох способів терапії. Синергічний ефект комбінації засобів терапії (наприклад комбінації профілактичних або терапевтичних засобів) може дозволити використання більш низьких дозувань одного або декількох засобів терапії і або менш часте введення вказаних засобів терапії індивідууму. Можливість використовувати 60 більш низькі дозування засобу терапії (наприклад профілактичного або терапевтичного засобу)
іМабо вводити вказаний засіб терапії менш часто може знизити токсичність, пов'язану з уведенням вказаного засобу терапії індивідууму, без зниження ефективності вказаного засобу терапії відносно попередження, керування плином лікування або порушення. Крім цього, синергічний ефект може приводити до збільшеної ефективності засобів відносно попередження, керування плином лікування або порушення. Нарешті, синергічний ефект комбінації засобів терапії (наприклад комбінації профілактичних або терапевтичних засобів) може усувати або знижувати несприятливі або небажані побічні ефекти, обумовлені використанням будь-якого терапевтичного засобу окремо.
Коли комбіновану терапію з використанням сполук за даним винаходом проводять до комбінації з вакциною проти грипу, обидва терапевтичні засоби можна вводити так, що період часу між введеннями в кожному випадку може бути більш тривалим (наприклад доба, тижні або місяці).
Наявність синергічного ефекту можна визначати з використанням придатних способів оцінки взаємодії лікарських засобів. Придатні способи включають, наприклад, рівняння для сигмоїдної функції Етах (Ноїога, М.Н... і 5опеїпег, І..В., Сііп. Рпагтасокіпеї. - 1981. - 6. - 429-453), рівняння адитивності І оеме (І оєме, 5. і Миї5сппек, Н., Агоп. Ехр. Раїйої Рпаттасої. - 1926. - 114. - 313- 326) і рівняння ефекту медіани (Спои, Т.С. і Таїаіау, Р., Аду. Еплуте Кеди. - 1984. - 22. - 27-55).
Кожне рівняння, що згадується вище, можна застосовувати до експериментальних даних для одержання відповідного графіка з метою полегшення оцінки ефектів комбінації лікарських засобів. Відповідними графіками, асоційованими з рівняннями, що згадуються вище, є крива концентрація-ефект, ізоболограма і комбінована крива показників відповідно.
Конкретні приклади засобів, які можна спільно вводити зі сполукою, описаною у даному описі, включають інгібітори нейрамінідази, такі як озельтамівір (ТатійиФф)) і занамівір (КіІепгаф), блокатори іонних каналів вірусу (білка М2), такі як амантадин (Зуттеїгекж) і римантадин (РіштадіпеФ), і противірусні лікарські засоби, описані в МО 2003/015798, включаючи Т-705, розроблювальний Тоуата Спептісаї ої дарап (Див. також Кигша еї аї., Апіїмга! Кеазеагсй. - 2009. - 82. - 95-102), "Т-705 (Фіамірігаміг) апа геіаїєд сотрошипав: Моме! Бгоад-5ресігит іппірпоге ої АМА міга! іптесіоп5."). У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному описі, можна спільно вводити з традиційною вакциною проти грипу. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному описі, можна спільно вводити з занамівіром. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному описі, можна спільно вводити з озельтамівіром. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному описі, можна спільно вводити з Т-705.
Фармацевтичні композиції
Сполуки, описані в даному описі, можна складати у фармацевтичні композиції, які додатково містять фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ад'ювант або наповнювач. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку за винаходом, описану вище, і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ад'ювант або наповнювач. В одному варіанті здійснення даний винахід являє собою фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ад'ювант або наповнювач.
Фармацевтично прийнятні носії включають, наприклад, фармацевтичні розріджувачі, ексципієнти або носії, придатним чином вибрані відносно передбачуваної форми введення, і узгоджуються з загальноприйнятою фармацевтичною практикою. "Ефективна кількість" включає "терапевтично ефективну кількість"? і "профілактично ефективну кількість". Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної для лікування і/або пом'якшення інфекції вірусом грипу в пацієнта, інфікованого вірусом грипу. Термін "профілактично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної для попередження і/або істотного зменшення імовірності або розміру спалаху інфекції вірусом грипу. Конкретні приклади ефективних кількостей описані вище в розділі за назвою "Застосування сполук за винаходом".
Фармацевтично прийнятний носій може містити інертні інгредієнти, які не інгібують надмірно біологічну активність сполук. Фармацевтично прийнятні носії повинні бути біосумісними, наприклад, нетоксичними, які не викликають запалення, неімуногенними або вони повинні бути позбавлені інших небажаних реакцій або побічних ефектів при введенні індивідууму. Можна використовувати стандартні способи фармацевтичного складання.
Фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач, як використовують у рамках винаходу, включає будь-які і всі розчинники, розріджувачі або інший рідкий наповнювач, диспергуючі або суспендуючі добавки, поверхнево-активні речовини, засоби, які забезпечують ізотоничність, загусники або емульгатори, консерванти, тверді зв'язувальні речовини, мастильні бо речовини і т. п., як є придатним для конкретної необхідної дозованої форми. У Кеміпдоп'5
Ріпаптасешііса! Зсієпсев, біхієепій Еайіоп, Е. МУ. Мапіп (Маск Рибіїзпіпуд Со., Еазюп, Ра., 1980) описані різні носії, використовувані при складанні фармацевтично прийнятних композицій, і відомі способи їхнього одержання. За винятком випадків, коли який-небудь загальноприйнятий носій не сумісний зі сполуками, описаними в даному описі, як, наприклад, шляхом забезпечення якого-небудь небажаного біологічного ефекту або іншої взаємодії шкідливим чином з будь-яким іншим компонентом(і-ами) фармацевтично прийнятної композиції, передбачається, що його застосування знаходиться в об'ємі даного винаходу. У рамках винаходу використовують вираз "побічні ефекти", що охоплює небажані і несприятливі ефекти засобу терапії (наприклад профілактичного або терапевтичного засобу). Побічні ефекти завжди є небажаними, однак небажані ефекти не завжди є несприятливими. Несприятливий ефект засобу терапії (наприклад профілактичного або терапевтичного засобу) може бути шкідливим або незручним, або пов'язаним з ризиком. Побічні ефекти включають, але не обмежуються ними, лихоманку, озноб, млявість, шлунково-кишкову токсичність (включаючи шлункові і кишкові виразки й ерозії), нудоту, блювання, нейротоксичність, нефротоксичність, ниркову токсичність (включаючи такі стани, як папілярний некроз і хронічний інтерстиціальний нефрит), печінкову токсичність (включаючи підвищені рівні ферментів печінки в сироватці), мієлотоксичність (включаючи лейкопенію, мієлосупресію, тромбоцитопенію й анемію), сухість порожнини рота, присмак металу, продовження терміну вагітності, слабкість, сонливість, біль (включаючи м'язовий біль, біль у кістках і головний біль), утрату волосся, астенію, запаморочення, екстрапірамідальні симптоми, акатизію, серцево-судинні порушення і статеву дисфункцію.
Деякі приклади речовин, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, але не обмежуються ними, іонообмінні речовини, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки (такі як сироватковий альбумін людини), буферні речовини (такі як їм/іп 80, фосфати, гліцин, сорбінова кислота або сорбат калію), суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти (такі як протаміну сульфат, гідрофосфат натрію, дигідрофосфат калію, хлорид натрію або солі цинку), колоїдний діоксид кремнію, трисаліцилат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліеєтилен- поліоксипропілен, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ланолін, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль;
Зо целюлозу і її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза й ацетат целюлози; порошковий трагакант; солод; желатин; тальк; ексципієнти, такі як масло какао і воски супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; маслинова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; такі як пропіленгліколь або полієтиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; воду, яка не містить пірогенів; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатно-сольові буфери, а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також у композиції можуть бути присутні барвники, антиадгезиви, покривні речовини, підсолоджувачі, смакові добавки й віддушки, консерванти й антиоксиданти, залежно від думки готувача.
Способи введення
Сполуки і фармацевтично прийнятні композиції, описані вище, можна вводити людині й іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, усередину порожнини, внутрішньовагінально, внутрішньоочеревинно, місцево (за допомогою порошків, мазей або крапель), букально, як пероральний або назальний спрей і т. п., залежно від тяжкості інфекції, що піддається лікуванню.
Рідкі дозовані форми для перорального уведення включають, але не обмежуються ними, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, наприклад такі як вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема бавовняна, арахісова, кукурудзяна олія, олія з зародків насіння, маслинова, рицинова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану, і їхні суміші. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні речовини, емульгуючі і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, смакові добавки й віддушки.
Ін'єктовані препарати, наприклад стерильні ін'єктовані водні або масляні суспензії, можна готувати відомими способами з використанням придатних диспергуючих або змочувальних бо речовин і суспендуючих речовин. Стерильний ін'єктований препарат також може являти собою стерильний ін'єктований розчин, суспензію або емульсію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера,
О.5.Р. ії ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім цього, як розчинник або суспендуюче середовище традиційно використовують стерильні жирні масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке легке жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Крім цього, для одержання ін'єктованих препаратів використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Ін'єктовані сполуки можна стерилізувати, наприклад фільтрацією через стримуючий бактерії фільтр, або шляхом включення стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, що можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому стерильному носії для ін'єкцій перед застосуванням.
Для пролонгування ефекту сполуки, описаної в даному описі, часто бажано сповільнити усмоктування сполуки в ділянці підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна здійснювати шляхом використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини з поганою розчинністю. У цьому випадку рівень усмоктування сполуки залежить від швидкості розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми.
Альтернативно, розчинення або суспендування сполуки в масляному носії забезпечує уповільнене усмоктування форми сполуки, що вводиться парентерально. Ін'єктовані депо- форми одержують шляхом формування мікроіїнкапсульованих матриць сполуки в біодеградовані полімери, такі як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки і полімеру і характеристик конкретного використовуваного полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення сполуки. Приклади інших біодеградованих полімерів включають складні полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єктовані депо-сполуки також одержують шляхом поміщення сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами організму.
Композиції для ректального або вагінального введення, зокрема, являють собою супозиторії, які можна одержувати змішуванням сполук, описаних у даному описі, із придатними ексципієнтами, які не викликають подразнення, або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього
Зо середовища, але рідкими при температурі тіла і, таким чином, плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнині і вивільняють активну сполуку.
Тверді дозовані форми для перорального уведення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах активну сполуку змішують щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцій фосфат і/або а) наповнювачами або сухими розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, Б) зв'язувальними речовинами, наприклад, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і гуміарабік, с) змочувальними речовинами, такими як гліцерин, 4) дезінтегруючими речовинами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, певні силікати і карбонат натрію, е) речовинами, які містять розчин, такими як парафін, У речовинами, що прискорюють усмоктування, такими як четвертинні сполуки амонію, 9) змочувальними речовинами, наприклад, такими як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину,
І) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і ї) мастильними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їхні суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок, дозована форма також містить буферні агенти.
Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'якій і твердій заповненій желатиновій капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п. Тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з покриттями й оболонками, такими як кишково-розчинні оболонки й інші покриття, добре відомі в галузі складання фармацевтичних сполук. Вони необов'язково можуть містити замутнювальні речовини і також можуть мати таку композицію, щоб вивільняти активний інгредієнт(-и) тільки, або переважно, у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади композицій для покриття, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски.
Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'якій і твердій заповненій желатиновій капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п.
Активні сполуки також можуть бути в мікроіїнкапсульованій формі з одним або декількома ексципієнтами, як вказано вище. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок і 60 гранул можна одержувати з покриттями й оболонками, такими як кишково-розчинні покриття,
Зо покриття, які контролюють вивільнення, й інші покриття, добре відомі в галузі складання фармацевтичних препаративних форм. У таких твердих дозованих формах активна сполука може бути змішана щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми також можуть містити, відповідно до звичайної практики, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад мастильні речовини для таблетування й інші добавки для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, дозовані форми також можуть містити буферні засоби. Вони необов'язково можуть містити замутнювальні речовини і також можуть мати композицію, щоб вивільняти активний інгредієнт(-и) тільки, або переважно, у певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади композицій покриття, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски.
Дозовані форми для місцевого або черезшкірного введення сполуки за винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгальовані засоби або пластири. Активний компонент змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, якщо потрібно. Також в об'єм винаходу входять офтальмологічні сполуки, вушні краплі й очні краплі. Крім цього, даний винахід охоплює застосування черезшкірних пластирів, що мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки в організм. Такі дозовані форми можна одержувати шляхом розчинення або диспергування сполуки в належному середовищі. Також можна використовувати посилюючі усмоктування речовини для збільшення надходження сполуки через шкіру. Швидкість можна контролювати або шляхом надання контролюючої швидкість мембрани, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.
Композиції, описані в даному описі, можна вводити перорально, парентерально, за допомогою інгаляційного аерозолю, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар. Термін "парентеральний", який використовують у рамках винаходу, включає, але не обмежується ними, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобовий, внутрішньосиновіальний, внутрішньогрудинний, інтратекальний, внутрішньопечінковий, проведений усередину вогнища ушкодження і внутрішньочерепний способи ін'єкції або інфузії. Зокрема, композиції вводять перорально,
Зо внутрішньоочеревинно або внутрішньовенно.
Стерильні ін'єктовані форми композицій за винаходом можуть являти собою водну або масляну суспензію. Ці суспензії можуть бути виготовлені, відповідно до способів, відомих в даній галузі з використанням придатних диспергуючих або змочувальних речовин і суспендуючих речовин. Стерильний ін'єктований препарат також може являти собою стерильний ін'єктований розчин або суспензію в нетоксичному парантерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчин у 1,3-бутандіолі Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім цього, як розчинник або суспендуюче середовище традиційно використовують стерильні жирні олії. Для цієї мети можна використовувати будь-яке легке жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, придатні для одержання ін'єктованих препаратів також як природні фармацевтично прийнятні олії, такі як маслинова олія або рицинова олія, особливо в їх поліоксіетилованих версіях. Ці масляні розчини або суспензії також можуть містити розріджувач на основі спирту довгого ланцюга або диспергуючу речовину, таку як карбоксиметилцелюлоза, або подібні диспергуючі речовини, що звичайно використовують при складанні фармацевтично прийнятних дозованих форм, включаючи емульсії і суспензії. Також для складання можна використовувати інші широко використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Туееп, Зрап і інші емульгатори або підсилювачі біодоступності, що звичайно використовуються при виготовленні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм.
Фармацевтичні композиції, описані в даному описі, можна вводити перорально в будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального застосування, звичайно використовувані носії включають, але не обмежуються ними, лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також звичайно додають мастильні речовини, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсули придатні розріджувачі включають лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. Коли для перорального застосування вимагаються водні суспензії, активний інгредієнт комбінують з емульгуючими і суспендуючими речовинами. Якщо бажано, також можна додавати певні підсолоджувачі, смакові добавки або барвники. бо Альтернативно, фармацевтично прийнятні композиції, описані в даному описі, можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Їх можна одержувати шляхом змішування засобу з придатним ексципієнтом, який не викликає подразнення, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і, таким чином, плавиться в прямій кишці, вивільняючи терапевтичний засіб. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції за винаходом також можна вводити місцево, особливо коли мішень для лікування включає ділянки або органи, легкодоступні при місцевому застосуванні, включаючи захворювання ока, шкіри або нижнього відділу кишечнику. Придатні сполуки для місцевого введення легко одержують для кожної з цих ділянок або органів.
Місцеве застосування для нижнього відділу кишечнику можна здійснювати за допомогою сполуки ректального супозиторію (див. вище) або в придатній сполуці для застосування за допомогою клізми. Також можна використовувати місцеві черезшкірні пластири.
Для місцевого застосування фармацевтично прийнятні композиції можна складати у формі придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носії для місцевого введення сполук за винаходом включають, але не обмежуються ними, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, сполуку поліоксипропілену, емульгуючий віск і воду. Альтернативно, фармацевтичні композиції можна складати у вигляді придатного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному декількох фармацевтично прийнятних носіях. Придатні носії включають, але не обмежуються ними, мінеральне масло, моностеарат сорбітану, полісорбат 60, віск на основі цетилових складних ефірів, цетеариловий спирт, 2 октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Для офтальмологічного застосування фармацевтично прийнятні композиції можуть бути складені у формі мікронізованих суспензій у ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з доведеним значенням рН або в іншому водному розчині, або, зокрема, як розчини в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з доведеним значенням рН або іншому водному розчині, або з консервантом, таким як хлорид бензалконію, або без нього.
Альтернативно, для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можна складати у формі мазі, такої як вазелін.
Зо Фармацевтично прийнятні композиції за винаходом також можна вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують способами, добре відомими в галузі складання фармацевтичних препаратів, і їх можна одержувати у формі розчинів у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, які підсилюють усмоктування засобів для підвищення біодоступності, фторвуглеців і/або інших загальноприйнятих розчинювальних або диспергуючих речовин.
Сполуки для застосування в способах за винаходом можна складати у вигляді одиничної дозованої форми. Термін "одинична дозована форма" стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничне дозування для індивідуумів, що піддаються лікуванню, причому кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, обчислена так, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект, необов'язково в сполученні з придатним фармацевтичним носієм. Одинична дозована форма може бути призначена для однократної добової дози або однієї з множини добових доз (наприклад, приблизно від 1 до 4 або більше раз на добу). Коли використовують множину добових доз, одинична дозована форма може бути однаковою або може відрізнятися для кожної дози.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Синтез сполук за винаходом
Сполуки, описані в даному описі, можна одержувати будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі, наприклад, у М/О 2005/095400, УМО 2007/084557, УМО 2010/011768, УМО 2010/011756, МУР 2010/011772, МО 2009/073300 ії РСТ/О52010/038988, поданої 17 червня 2010 року. Наприклад, сполуки, представлені в таблиці 1 і на кресленні, можна одержувати будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі, наприклад, у УМО 2005/095400, УМО 2007/084557,
МО 2010/011768, МО 2010/011756, М/Р 2010/011772, УМО 2009/073300 і РСТ/О52010/038988, і за допомогою ілюстративного способу синтезу, описаного нижче. Як правило, сполуки за винаходом можна одержувати, як показано в цих способах синтезу, необов'язково з будь-якою необхідною придатною модифікацією.
Методологія синтезу і характеристика сполук
Синтез певних ілюстративних сполук за винаходом описаний нижче. Дані ЯМР і мас- спектроскопії визначених конкретних сполук узагальнено представлені в таблиці 1. У рамках винаходу використовують термін КТ (хв.), що стосується часу утримання І СМ5, у хвилинах, бо асоційованому зі сполукою.
Одержання сполуки 1
Схема синтезу 1
Е о Е
Сх МН; С теу
СІ дя їй ся мо 2 тв тв
Стук --яео в З-м Кун сет
М М 1 (а) Маг6СОз, ТНЕ, СНІСМ, мікрохвильове випромінювання, 1352; (в) МаОМе, меон, 02с;
Одержання (К)-3-(2-(5-хлор-1-тозил-1 Н-піроло|(2,3-бБ|піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іламіно)-4,4-диметилпентанової кислоти (За).
До розчину 5-хлор-3-(5-фтор-4-метилсульфінілпіримідин-2-іл)-1-(п- толілсульфоніл)піроло|2,3-б|Іпіридину Та (0,100 г, 0,215 ммоль: отриманого аналогічно тому, як описано нижче для сполуки 25а на схемі 4) ї (К)-3-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти 2а (0,031 г, 0,215 ммоль) у тетрагідрофурані (1,66 мл) додавали свіжоподрібнений МагСОз (0,068 г, 0,645 ммоль), а потім ацетонітрил (0,331 мл). Реакційну суміш нагрівали до 135 "С протягом 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш повільно виливали в 75 мл 1 н. НС. рн кінцевого розчину доводили до 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х5 мл), промивали розсолом, сушили над Маг50О4 і фільтрували з одержанням неочищеного твердого залишку.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-10 95 Меон-СНесіг) з одержанням 78 мг цільового продукту За: градієнт ЇСМ5 10-90 Фо, 0,1 о мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,9 хв. (МАН) 546,22. (8!)-3-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іламіно)-4,4- диметилпентанова кислота (1)
До холодного (0 2С) розчину (К)-3-(2-(5-хлор-1-тозил-1Н-піроло|(2,3-б|піридин-3-іл)-5- фторпіримідин-4-іламіно)-4,4-диметилпентанової кислоти За (0,08 г, 0,14 ммоль) у МОН (2,6 мл) додавали метанолат натрію (2,91 мл 2595 мас./об., 13,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім гасили шляхом розведення водним насиченим розчином хлориду амонію. МеоН випарювали у вакуумі, і отриману водну фазу розбавляли в ЕІОАс, а потім екстрагували ЕОАс (Зх). Органічну фазу сушили (Маг50О»4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Перекристалізація з МеонН забезпечила 52 мг цільового продукту 1 у вигляді порошку білого кольору: "Н ЯМР (46-ДМСО) 5 12,25 (с, 1Н); 12,0 (ушир. с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 4,75 (т, 1Н); 2,5 (м, 2Н); 1,0 (с, 9Н); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,06 хв. (МАН) 392,21.
Схема одержання сполук 2, 43, 89 і 90
Схема синтезу 2 й с з, ;
НМ, У он а нок, Хо ь /т (9) г нед пн 2а 5а ва М Та 4 4 /
Ка Х-кн р й М й-чн в е Мун З он
Ко й" я ще де й об /
Іа Іва ІФ;
М 1. М Й М Й ва Фа 2 (а) АсСІ, Меон, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (Б) 2,4-дихлор-5-фторпіримідин,
ЕвВМ, БЕН, ТНЕ, 55 2б; (с) Б5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-В|Іпіридин, 7а, Раз(ава)з, ХРНоз5, КзРО»з, 2-МетНЕ, Нго, 11520; (а)
НОЇ, діоксан, ацетонітрил, 65 2; (є) ГІОН, ТНЕ, Н2О, 5026.
Одержання хлориду (К)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-3-амінію (5а) (А)-3-аміно-4,4-диметилпентанову кислоту 2а розчиняли в метанолі (1,4 л). Розчин охолоджували на крижаній бані і крапельно додавали ацетилхлорид (67,0 мл, 947,0 ммоль) (підтримуючи температуру нижче 10 С). Реакційну суміш нагрівали до 65 С і перемішували при цій температурі протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім промивали толуолом для видалення летких речовин. Неочищений матеріал використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 3,75 (с, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 2,88 (дд, 1Н), 2,64-2,46 (м, 1Н), 1,04 (с, 9Н).
Одержання (К)-метил-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (ба)
Хлорид (К)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-3-амінію 5а (37 г, 189 ммоль) розчиняли в суміші тетрагідрофурану (667 мл) і ЕЮН (74 мл). Розчин охолоджували на крижаній бані.
Додавали 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (35 г, 208 ммоль), а потім по краплях додавали триетиламін (85 мл, 606 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом 17 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали воду (625 мл) і дихлорметан (625 мл). Фази розділяли, і водний шар промивали дихлорметаном (625 мл).
Органічні шари об'єднували і промивали розсолом. Розчинники видаляли, і залишок очищали на силікагелі (ЕЮАс/гексан): градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хв., С18/АСМ,
ЕТ-3,10 хв. (МАН) 291,02.
Одержання (К)-метил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (ва)
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|Іпіридину 7а (24,3 г, 58,3 ммоль), метил (К)-метил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату ба (14,1 г, 48,6 ммоль) і КзРОх (30,9 г, 146 ммоль) у суміші 2-
МетнЕ (253 мл)/вода (56 мл) продували азотом протягом 0,75 год. Додавали ХРПоз (2,8 г, 5,8 ммоль) і Рагз(ава)з (1,1 г, 1,2 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 115 С у закритій пробірці протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, і водну фазу видаляли. Органічну фазу фільтрували через шар целіту і суміш концентрували до сухого стану. Залишок очищали на силікагелі (ЕА/Нех) з одержанням цільового продукту ва (23,2 г): градієнт Ї/СМ5 10-90 Фо, 0,1 90 мурашина кислота, 5 хв., С18/АСМ, КТ-2,18 хв. (М--Н) 245,28.
Одержання (К)-метил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (За).
До розчину (К)-метил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату 8а (21 г, 39 ммоль) в ацетонітрилі (157 мл) додавали 4 М НСІ у
Зо діоксані (174 мл). Реакційну суміш нагрівали до 65 "С протягом 4 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, і розчинники видаляли при зниженому тиску. Суміш продували ацетонітрилом, після чого додавали дихлорметан (100 мл), насичений водний Мансоз (355 мл) і етилацетат (400 мл). Фази розділяли, і водний шар промивали етилацетатом (500 мл).
Органічні шари об'єднували, сушили (Маг25О54), фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очищали на силікагелі (ЕЮАс/гексани) з одержанням цільового продукту 9а (1211 г): градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хв., С18/АСМ, КТ-2,26 хв. (МН) 391,05.
Одержання /(К)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанової кислоти (2). (А)-метил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|(2,3-бБ|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентаноат ба (18,4 г, 47,1 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (275 мл) і додавали 1
М водний ПОН (141 мл). Суміш нагрівали до 50 "С протягом 3,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 180 мл води. Тетрагідрофуран видаляли при зниженому тиску, а потім залишок двічі промивали гексаном. Додавали діетиловий ефір (60 мл), і шари розділяли. РН водного шару доводили до б за допомогою 1 н. НСІЇ. Додавали етилацетат (540 мл), шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (720 мл), а потім знову етилацетатом (300 мл). Органічні шари об'єднували, промивали розсолом (100 мл) і сушили (Маг25О4). Розчинники видаляли, одночасно промиваючи гептаном, з одержанням цільового продукту, 2, (17,5 г): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,23 (с, 1Н), 12,03 (с, 1Н), 8,68- 8,52 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,83 (т, 9У-9,3 Гу, 1Н), 2,71-2,51 (м, 2Н), 0,97 (с, 9Н); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хв., С18/АСМ, КТ-1,96 хв. (МАН) 377,02.
Наступний аналог одержували аналогічно методиці, описаній вище, для сполуки 2:
Е що о
М й мн Йон
ЕзС Бі
МТМ
Н
(!)-3-(5-фтор-2-(5-(трифторметил)-1 Н-піроло2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (43).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 11,16 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,04 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 5,02 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,80 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 2,81 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 2,34 (т, 9У-11,3 Гц, 1Н), 1,14 (с, 9Н); градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,195 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,49 хв. (МН) 426,47.
Е т і
Мой мн дон нс ві бо я зм
Н
(!)-3-(5-фтор-2-(5-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (90).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,68 (с, 1Н), 8,43 (д, 9-14,1 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 2,88- 2,55 (м, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 1,00 (с, 9Н); градієнт /СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,8 хв. (МАН) 372,5.
Е у їх
Мо З Ї мед со
ММ
Н
(4!)-3-(2-(5-ціано-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (89).
Градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,1 хв. (МАН) 383,38.
Е ке ч
Ми Мн он
Е д- кв со
ММ н (5)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (4).
Градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,93 хв. (МАН) 376,21.
Е я о
М. ва сі
ХУ
ММ
Н
(5)-3-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (3).
Градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,06 хв. (МАН) 392,21.
Одержання сполуки 69
Схема синтезу З
Е Е й Е о АННИ ут, он у сут --т- Сужуйи- 7 п 7 7 7 г віт у
Е Е
« уж уйит Сучуй --
Ум о Е Бі оби тдр ваша гу тю М 17а Ме 1ва ща та Те
ЩЕ
Е
Е не в й в е сі ---525- шк: й й
Ср чу ої Щ
ММ щ) Н
Н 184 69 21а (а) 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, ЕївМ, ОМЕ; (5) оксалілхлорид, ОМЕ, ДМСО, ЕМ, СНесСі2г; (с)
І Р'О)2РОРСН:, Ман, ТНЕ; (4) 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин 7а, Раз(авра)з, ХРіоз, КзРО»з, 2-МетНЕ, Нго, 10020; (є)
МаОМе, Меон; (ї) Не, Ра/С, Меон, 40 фунт./кв. дюйм (275,8 кПа); (9) триметилсилілиодид,
СНесі».
Одержання (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилбутан-1-олу (14а).
До суміші (25)-2-аміно-3,З-диметилбутан-1-олу (5,0 г, 42,7 ммоль) і 2,4-дихлор-5- фторпіримідину (5,7 г, 42,7 ммоль) у ОМЕ (50 мл) додавали триєтиламін (7,1 мл, 51,2 ммоль).
Через 90 хвилин реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином МНасСІ і екстрагували двічі ЕІОАс. Об'єднані органічні фази двічі промивали розсолом, сушили (Мод5О»5), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-10 925 Меон/СнНесСі») з одержанням 6,7 г цільового продукту, 1, у вигляді клейкої твердої речовини: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-2,48 хв. (МАН) 248,32.
Одержання (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилбутаналю (15а).
До холодного (-78 "С) розчину оксалілхлориду (1,06 мл, 12,11 ммоль) у дихлорметані (10 мл) по краплях додавали диметилсульфоксид (1,43 мл, 20,18 ммоль). Після перемішування суміші протягом 10 хвилин при -78 "С, додавали суспензію (25)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно|-
З,З-диметилбутан-1-олу 14а (1,0 г, 4,04 ммоль) у дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 "С і додавали триетиламін (3,38 мл, 24,22 ммоль).
Суміш повільно нагрівали до 0 "С протягом 2 годин. Суміш розбавляли насиченим водним розчином МаНсСоОз і екстрагували двічі ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили (Мо5Ох), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-15 95 ЕЮАсС/СНеСіг) з одержанням 680 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання (К, Е)-діїзопропіл (3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпент-1-ен- 1-ілуфосфонату (16а).
До холодної суспензії (0 С) гідриду натрію (0,163 г, 7,083 ммоль) у ТНЕ (8,0 мл) додавали 2-
Зо (дізопропоксифосфорилметил(ізопропокси)уфосфорил)оксипропан (1,220 г, 3,542 ммоль). Через 15 хвилин по краплях додавали розчин (5)-2-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилбутаналю 15а (0,580 г, 2,361 ммоль) у ТНЕ (4 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години. Суміш розбавляли насиченим водним розчином
МНАСІ ї екстрагували ЕТОАс. Органічну фазу сушили (Ма5054), фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 10- 50 Зв ЕІЮАсС/СНегСІг) з одержанням 810 мг цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,28 хв. (М--Н) 408,36.
Одержання (К, Е)-діїзопропіл /(3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іл)ламіно)-4,4-диметилпент-1-ен-1-ілуфосфонату (17а).
До розчину (К, Е)-дііззопропіл (3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпент-1-ен- 1-ілуфосфонату 1ба (0,81 г, 1,99 ммоль) і 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло(2,3-Б|Іпіридину 7а (1,24 г, 3,00 ммоль) у 2-Ме-ТНЕ (16 мл) додавали КзРоОх (1,27 г, 3,00 ммоль) і воду (4 мл). Двофазну суміш дегазували в потоці азоту протягом 15 хвилин. Потім до суміші додавали Х-Рпо5 (0,11 г, 0,24 ммоль) і Раз(ава)з (0,06 г, 0,06 ммоль). Після дегазування азотом протягом додаткових 5 хвилин ємність закривали і
Зб нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕІОАс, фільтрували через целіт. Фільтрат промивали розсолом, сушили (Мда5Ох), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-50 95 ЕЮАс/СНесСіг) з одержанням 1,123 г цільового продукту: "Н ЯМР (400
МГц, а6-ДМСО) 5 8,55-8,42 (м, ЗН), 8,31 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,73 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,80 (ддд, уУ-22,2, 17,1, 6,9 Гц, 1Н), 5,99 (дд, У-20,3, 17,1 Гу, 1Н), 4,95 (т, 9-7,6 Гу, 1Н), 4,51-4,32 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,19-1,14 (м, ЄН), 1,11 (дд, У-6,0, 4,4 Гц, 6Н), 1,02 (с, 9Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-4,06 хв. (Ма-Н) 662,35.
Одержання (К, Е)-діїзопропіл (3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпент-1-ен-1-іл/уфосфонату (18а)
До розчину (К, Е)-діїізопропіл (3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іл)ламіно)-4,4-диметилпент-1-ен-1-ілуфосфонату 17а (1,0 г, 1,51 ммоль) у метанолі (30 мл) додавали метоксид натрію (8,2 мл 25 95 мас. розчину в МеонН). Через З хвилини суміш розбавляли насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували двічі ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушили (М9д505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-15 95 Меон/СНесСі») з одержанням 724 мг цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,76 хв. (М--Н) 508,13.
Одержання //(К)-діїзопропіл-(3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентилу/фосфонату (19а).
До розчину (К, Е)-діїзопропіл (3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпент-1-ен-1-ілуфосфонату 18а (0,36 г, 0,71 ммоль) у Меон (7 мл) додавали Ра на вугіллі (1095, вологий, ЮОедивза, 0,07 г, 0,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували в колбі для гідрогенізації Парра під тиском 50 фунт./кв. дюйм (344,7 кПа) водню протягом ночі. Суміш розбавляли ЕОАсС і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням цільового продукту у вигляді темно-сірої твердої речовини: "Н ЯМР (400
МГц, аб-ДмМСО) б 12,28 (с, 1Н), 8,46 (дд, У-9,9, 2,7 Гц, 1Н), 8,30-8,21 (м, 2Н), 8,15 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 4,51 (дт, 9У-12,3, 6,2 Гц, 2Н), 4,37 (т, У-9,8 Гц, 1Н), 1,95-1,60 (м, ЗН),
Зо 1,59-1,35 (м, 1Н), 1,24-1,09 (м, 12Н), 0,99 (с, 9Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,46 хв. (МАН) 510,56.
Одержання (К)-(3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентил)фосфонової кислоти (69).
До розчину (К)-діїізопропіл-(3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентилуфосфонату 19а (0,16 г, 0,32 ммоль) у дихлорметані (8 мл) додавали йодтриметилсилан (0,45 мл, 3,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину ЇСМ5 показала, що реакція не завершилася. До реакційної суміші додавали додаткові 0,90 мл йодтриметилсилану (0,64 ммоль). Через 5 годин суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (СНІСМ/ 95 водна ТЕА) з одержанням 8 мг фосфонової кислоти, 69, і 34 мг фосфонату, 21а.
Спектральні дані для фосфонової кислоти, 697 Н ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,59-8,39 (м, 2Н), 8,32 (т, У9-5,3 Гц, 2Н), 4,59 (д, 9У-9,5 Гц, 2Н), 2,21 (с, 1Н), 1,79 (дддд, уУ-28,6, 23,0, 13,2, 6,9 Гу,
ЗН), 1,11 (д, 9У-9,5 Гц, 9Н); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-1,81 хв. (МАН) 426,09.
Спектральні дані для фосфонату 21а: "Н ЯМР (300 МГц, Меоб) 5 8,57-8,41 (м, 2Н), 8,32 (д, 3-5,6 Гц, 2Н), 4,73-4,41 (м, 2Н), 2,25 (д, 9У-25,7 Гц, 1Н), 2,06-1,43 (м, ЗН), 1,32-1,20 (м, 6Н), 1,11 (д, 9У-11,2 Гу, 9Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-2,06 хв. (М--Н) 468,13.
Одержання сполук 16 і 17
Схема синтезу 4
Е Вг Е Вг ше мМ Зк о о Ух н ї не В-В. Ви (о га? оо та МО.
Е Е с ую а ту ак з Фа ПИ Ст м М мм за З 25а Тв (а) Ман, Т5СІ, ОМЕ; (Б) КОАс, Расізх(аррі), діоксан, вода, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (с) Ра(РРПИз)ї, МагСбОз, ЮОМЕ, вода; (4) морфолін-4-карбонілхлорид, "Рг2МЕЇ,
СНесі».
Одержання 3-бром-5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-б|піридину (22а).
З-бром-5-фтор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин (5,0 г, 23,3 ммоль) розчиняли в ЮМЕ (37,5 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали гідрид натрію (1,5 г, 37,2 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, а потім обробляли тозилхлоридом (6,6 г, 34,9 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0.2С, а потім при кімнатній температурі протягом інших 90 хвилин. Реакційну суміш виливали у воду (100 мл), і тверду речовину, що утворилася, збирали, промивали три рази водою і гексаном і сушили у вакуумі з одержанням 8,26 г 3-бром-
Б-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-В|Іпіридину 22а: "Н ЯМР (300 Мгц, ДМСО-46) (8,48 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,92 (дд, У-8,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН).
Одержання 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|піридину (7а)
З-бром-5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-Б|Іпіридин 22а (4,0 г, 10,8 ммоль), 4,4,5,5- тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (8,3 г, 32,5 ммоль) і ацетат калію (3,2 г, 32,5 ммоль) відбирали в діоксан (40 мл), що містить декілька крапель води. Після продувки азотом протягом 30 хвилин додавали Расіг(аррі) (0,8 г, 1,1 ммоль). Продування азотом продовжували протягом додаткових 40 хвилин, потім реакційну суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження суміш фільтрували через флоризил (60 г), промивали дихлорметаном (220 мл) і концентрували у вакуумі з одержанням олії коричневого кольору. Неочищений продукт відбирали в гексан (40 мл) і ТВМЕ (14 мл) і нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури отриману суспензію фільтрували з одержанням 2,6 г цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-дв) б 8,42 (дд, 9У-2,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,85 (дд, 9У-8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,32 (с, 12Н).
Одержання 5-фтор-3-(5-фтор-4-метилсульфанілпіримідин-2-іл)-1-(п-
Зо толілсульфоніл)піроло|2,3-б|Іпіридину (24а). 2-Хлор-5-фтор-4-метилсульфанілпіримідин (1,6 г, 9,0 ммоль), 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)- 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-Б|Іпіридин 7а (2,5 г, 6,0 ммоль) і
МагСоО: (1,9 г, 18,0 ммоль) розчиняли в ОМЕ (37,5 мл) і воді (7,5 мл). Суміш продували азотом протягом 20 хвилин, обробляли Ра(РРІз)4, продували азотом протягом додаткових 20 хвилин і нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду (35 мл) і отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин. Преципітат збирали фільтрацією, промивали водою й ацетонітрилом і сушили протягом ночі при 50 С з одержанням 2,3 г (88,5 95) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,70-8,57 (м, 2Н), 8,55- 8,42 (м, 2Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН).
Одержання 5-фтор-3-(5-фтор-4-метилсульфініл-піримідин-2-іл)-1-(п- толілсульфоніл)піроло|2,3-В|Іпіридину (25а).
Б-фтор-3-(5-фтор-4-метилсульфаніл-піримідин-2-іл)-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-
В|Іпіридин 24а (2,30 г, 5,32 ммоль) розчиняли в дихлорметані (107 мл) і порційно обробляли 3- хлорпербензойною кислотою (1,19 г, 5,30 ммоль), підтримуючи температуру нижче 20 С. Після перемішування протягом 2 годин, додавали іншу частину З-хлорпербензойної кислоти (0,18 г, 0,80 ммоль), і перемішування продовжували протягом додаткової години. Додавали третю частину З-хлорпербензойної кислоти (0,07 г, 0,05 ммоль), і перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш обробляли 15 95 водним розчином КгСОз (30 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали 15 95 К»СОз і розсолом, сушили (Маг50Оа4), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,3 г (96 95) цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в) 6 9,12 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,67 (дд, 9У-29,1, 2,8 Гц, 1Н), 8,53 (д, 91,5 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН).
Наступний аналог одержували за методикою, аналогічною методиці, описаній вище для сульфоксиду 25а:
Е гу
М /,
СІ зм " пт (Ох с
М М 1а
Тв
Б-хлор-3-(5-фтор-4-(метилсульфініл)піримідин-2-іл)-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-В|піридин (Та). "Н ЯМР (300 МГц, 46-ДМСО) 9,12 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,90 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,53 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 2,54-2,48 (м, ЗН), 2,36 (с, ЗН).
Схема синтезу 5
Мона 1 ь Мн о
СУ -- он я ою -. дмов 26а 2та
Е Е
- и - о я с туя дов дае е ЕЕ --- іФа 2Ба іч М гва
Т8 т5
Е Е
- в) щ- (9) і (ту ов ун он ї М Ее - сов стОо мм ММ н 16 н 17 а) ЕгрО; Б) малонова кислота, ацетат амонію, етанол, 802С; с) 5-фтор-3-(5-фтор-4- (метилсульфініл)піримідин-2-іл)-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин 25а, "Рі2МЕЇ, ТНЕ, 80 С; (а)
ПОН, ТНЕ-Н2О (3:11), 1302С, мікрохвильове випромінювання; є) хіральне розділення ЗЕС.
Одержання 2,2-диметилбутаналю (26а).
До розчину 1,1-диметилпропілмагній хлориду (20,0 мл, 1 М, 20,0 ммоль) у простому ефірі (25 мл) додавали М-метил-М-фенілформамід (5,26 мл, 20,0 ммоль) однією порцією (екзотермічна реакція). Жовтий розчин обережно кип'ятили зі зворотним холодильником протягом двох годин і перемішували при кімнатній температурі протягом трьох годин.
Наприкінці цього періоду комплекс Гріньяра гасили шляхом переливання в 500 г подрібненого льоду і 20 мл концентрованої сірчаної кислоти. Шар простого ефіру відділяли, і водну фазу три рази екстрагували 50 мл порціями простого ефіру. Об'єднані екстракти простого ефіру сушили (М9505) і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали шляхом перегонки короткого шляху з одержанням 1,0 г чистого 2,2-диметилбутаналю у вигляді безбарвного масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4,17 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,03 (дд, 9У-10,9, 2,3 Гц, 1Н), 2,53 (дд, 9У-15,3, 2,3 Гц, 1Н), 2,15 (дд, уУ-15,3, 10,9 Гц, 1Н), 1,50-1,33 (м, ЗН), 1,28 (дд, У-9,0, 5,3 Гц, ЗН), 1,26-1,17 (м, 1Н),
Зо 0,85 (д, У-5,8 Гц, 6Н).
Одержання етил-3-аміно-4,4-диметилгексаноату (27а).
Суміш 2,2-диметилбутаналю 26ба (3,00 г, 26,75 ммоль), малонової кислоти (2,08 г, 1,29 мл, 20,00 ммоль), ацетату амонію (3,08 г, 40,00 ммоль) у етанолі (5 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом трьох годин. Осад видаляли фільтрацією і промивали етанолом.
Розчин використовували без подальшого очищення.
До описаного вище розчину в етанолі додавали сірчану кислоту (1,962 г, 1,066 мл, 20,00 ммоль), і отриману суміш нагрівали до температури кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом двох годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. До неочищеного залишку додавали воду (20 мл) і простий ефір (10 мл). Водний шар відділяли і промивали простим ефіром (10 мл). Органічні шари видаляли. Водний розчин нейтралізували розчином гідроксиду натрію (б н.) і насиченим розчином бікарбонату натрію до основного, і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (10 мл), розсолом (10 мл), фільтрували, сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 0,5 г цільового продукту у вигляді клейкої маси світло-жовтого кольору, яка перетворювалося у тверду речовину при стоянні. Неочищений продукт використовували без подальшого очищення:
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 4,17 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,03 (дд, 9-10,9, 2,3 Гц, 1Н), 2,53 (дд, 9У-15,3, 2,3 Гц, 1Н), 2,15 (дд, уУ-15,3, 10,9 Гц, 1Н), 1,50-1,33 (м, ЗН), 1,28 (дд, 9У-9,0, 5,3 Гц, ЗН), 1,26-1,17 (м, 1Н), 0,85 (д, 9У-5,8 Гц, 6Н).
Одержання етил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилгексаноату (284).
До суспензії етил 3-аміно-4,4-диметилгексаноату 27а (0,19 г, 1,00 ммоль) їі 5-фтор-3-(5-фтор- 4-метилсульфінілпіримідин-2-іл)-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-бБ|Іпіридину 25а (0,54 г, 1,20 ммоль) у ТНЕ (14,4 мл) додавали М, М-діїззопропілетиламін (0,26 мл, 1,50 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 80 "С протягом ночі. Після видалення розчинників при зниженому тиску неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0- 50 96 ЕІАс/гексан) з одержанням 155 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини світло- жовтого кольору: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,61 (дд, 9-9,0, 2,9 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,33 (дд, 9-27, 1,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 5,19 (дд, 9У-10,1, 2,2 Гц, 1Н), 4,94 (тд, 9У-10,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,99 (дт, У-13,7, 6,8 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 1,42 (дт, У-14,1, 6,9 Гц, 2Н), 1,05 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,01-0,94 (м, 8Н); "Є ЯМР (282 МГц, СОСІ») 6 -130,39-133,75 (дд, 9У-9,0, 1,1
Гц, 1Р), -158,56 (с, 1Є); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-4,18 хв. (МАН) 572,07.
Одержання 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилгексанової кислоти (16, 17).
Зо До розчину етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилгексаноату 28а (0,16 г, 0,27 ммоль) у ТНЕ (6 мл) додавали ГіІОН (1,50 мл 1
М розчину, 1,50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 130 б протягом тридцяти хвилин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину
МНАСІ. Отриманий білий осад збирали і промивали водою, ацетонітрилом і простим ефіром.
Потім об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі з одержанням необхідної карбонової кислоти у вигляді твердої речовини. Тверду речовину розбавляли хлористоводневою кислотою (2 мл 1 н. розчину) і ліофілізували з одержанням 110 мг цільового продукту як солі хлористоводневої кислоти (порошок світло-жовтого кольору): "Н ЯМР (300 МГц, Меоб) 5 8,73 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 7,93 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,02 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 3,75 (ддд, 9-6,7, 4,2, 2,5 Гц, ЗН), 2,66 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,45 (дд, У-14,0, 9,9 Гц, 1Н), 1,93-1,83 (м,
ЗН), 1,46 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,05-0,93 (м, 9Н); "Є ЯМР (282 МГц, Меор) 5 -139,17 (с, 1Р), -160,86 (с, 1Є); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,04 хв. (МАН) 390,23.
Рацемічну суміш піддавали хіральному розділенню 5ЕС з одержанням індивідуальних енантіомерів, 16 і 17.
Одержання сполук 14 і 15
Схема синтезу 6 см СМ 9 н Мн» о а р с 2 5767 3З1а 3З2га 3За
Е Е ту й - і
М / 5 а Му й МН Оєї е,ї
Е Е зм МО зва зм М Зла
Те т8
Е ту 9 й (в)
Мо й ме он ув он
Е - Б Е М
ОО се 14 Н 15 а) ІНМО5, Меї, ТНЕ-78 "С; 5) БІВАГ,, СНесіг, -78 С; с) малонова кислота, ацетат амонію, етанол, 80 2б; а) ІРігМЕЇ, ТНЕ, 80 2С; є) ПОН, ТНЕ-НгО (3:11), 130 С, мікрохвильове випромінювання; Ї) хіральне розділення 5ЕС.
Одержання 1-метилциклопентанкарбонітрилу (31а4а).
До холодного (-78 "С) розчину ГІНМОЗ5 (48,0 мл 1 М розчину в тетрагідрофурані, 48,0 ммоль) у тетрагідрофурані по краплях додавали розчин циклопентанкарбонітрилу (3,81 г, 40,0 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) протягом 5 хвилин. Після перемішування при -78 "С протягом тридцяти хвилин додавали метилиодид (3,74 мл, 60,00 ммоль) однією порцією. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розчин охолоджували до 0 «б, додавали етилацетат (50 мл) і насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл). Додавали додаткову воду (10 мл) для розчинення твердої речовини. Органічний шар відділяли і промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (20 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили (Мао), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 4,7 г олії жовтого кольору, яку використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 2,04-1,93 (м, 2Н), 1,77- 1,65 (м, 2Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН).
Одержання 1-метилциклопентанкарбальдегіду (32а).
До холодного (-78 "С) розчину гідриду діізобутилалюмінію (100,0 мл 1 М розчину, 100,0 ммоль) у дихлорметані по краплях додавали розчин 1-метилциклопентанкарбонітрилу З1а (4,3 г, 40,0 ммоль) у дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш підтримували при -78 "С протягом тридцяти хвилин. Баню із сухим льодом видаляли і додавали метанол (1 мл) для гасіння реакції. Додавали розчин тартрату калію натрію (30 мл, 10 95 розчин), і суміш енергійно перемішували. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували дихлорметаном (З3х20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 3 г олії світло-жовтого кольору, що використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 2,04-1,93 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН).
Одержання етил З3-аміно-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (ЗЗа)
Суміш 1-метилциклопентанкарбальдегіду З32а (3,00 г, 26,75 ммоль), малонової кислоти (1,29 мл, 20,00 ммоль) і ацетату амонію (3,08 г, 40,00 ммоль) у етанолі (5 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Осад відділяли фільтрацією і промивали етанолом. Фільтрат використовували без подальшого очищення.
До описаного вище розчину в етанолі додавали сірчану кислоту (1,07 мл, 20,00 ммоль) і нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (20 мл) і простим ефіром (10 мл).
Водний шар відділяли і промивали простим ефіром (10 мл). Органічні шари видаляли. Водний розчин нейтралізували розчином гідроксиду натрію (б н.) до основного й екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (10 мл), розсолом (10 мл), фільтрували, сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 1,5 г клейкого масла світло-жовтого кольору, яке перетворювалося у тверду речовину при стоянні.
Неочищений продукт використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4,25-4,14 (кв, 2Н), 3,40 (ушир. с, 2Н), 3,20-3,09 (м, 1Н), 2,48 (ддд, 9-26,2, 16,0, 6,6 Гц, 2Н), 1,77- 1,58 (м, 4Н), 1,52 (м, 2Н), 1,47-1,32 (м, 2Н), 1,25 (м, ЗН), 0,94 (с, ЗН).
Одержання етил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (З34а).
Суспензію етил З3-аміно-3-(1-метилциклопентил)пропаноату ЗЗа (0,20 г, 1,00 ммоль), 5-фтор- 3-(5-фтор-4-метилсульфінілпіримідин-2-іл)-1-(п-толілсульфоніл)-піроло|2,3-б|Іпіридину 25а (0,54 г, 1,20 ммоль) і М, М-діізопропілетиламіну (0,26 мл, 1,50 ммоль) у ТНЕ (14,4 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником при 80 "С протягом ночі. Після видалення розчинника у вакуумі, неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-50 96 Е(Ас/гексани) з одержанням 300 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,49 (дд, 9У-9,0, 2,8 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,23 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, уУ-8,3 Гц, 2Н), 7,99 (д, 9У-3,1 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 5,23 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 4,80 (тд, У-9,7, 3,6 Гу, 1Н), 4,04 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 3,91 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,73-2,58 (м, 1Н), 2,44 (дд, 9У-14,7, 9,6
Гц, 1Н), 2,33-2,21 (м, ЗН), 1,72-1,46 (м, 7Н), 1,42-1,31 (м, 1Н), 1,28 (т, 9У-6,1 Гц, 1Н), 1,17 (дд, у-13,4, 6,2 Гу, 2Н), 0,98 (т, 9У-7,1 Гу, 6Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, ЕТ-4,25 хв. (М.Н) 584,29.
Одержання етил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (14, 15).
До розчину етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату З4а (0,16 г, 0,27 ммоль) у ТНЕ (6 мл) додавали
ПОН (1,50 мл 1 М розчину, 1,50 ммоль). Реакційну суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі протягом 30 хвилин при 130 "С. Додавали насичений водний розчин МНАСІ для підкислення суміші. Отриманий білий осад збирали і промивали водою, ацетонітрилом і простим ефіром. Потім тверду речовину сушили у вакуумі з одержанням чистої необхідної кислоти. До твердої речовини додавали хлористоводневу кислоту (2 мл 1 н. розчину) і суміш ліофілізували з одержанням 120 мг цільового продукту у вигляді солі хлористоводневої кислоти (порошок світло-жовтого кольору): "Н ЯМР (400 МГц, МеоОбр) б 8,64 (д, 959,3 Гц, 1Н), 8,14 (д,
Зо 3-8,3 Гц, 2Н), 7,97 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 4,99 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,75 (дд, У-14,9, 3,6 Гц, 1Н), 2,55 (дд, 9У-14,8, 9,7 Гц, 1Н), 1,83-1,57 (м, 6Н), 1,54-1,42 (м, 1Н), 1,37 (дд, 9У-11,9, 5,6 Гу, 1Н), 1,11 (д, 9-19,2 Гц, ЗН); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-2,10 мін (МАН) 401,94.
Рацемічну суміш карбонових кислот піддавали хіральному розділенню 5ЕС з одержанням індивідуальних енантіомерів, 14 і 15.
Одержання сполук 20 і 23
Схема синтезу 7 й
Е
Су ро, «шуй Ь Кв ий
У-м а уч а дик А т Ям о 7 в 9 т | низ ІФ: 7 38 ме ю та Тв й тв
Е Е
- о -- (в) - о пед Тед ди
ЗМ і в, ЩЕ ЗМ ! у 7 х Со Щі
Те зва Н 23 й 20 (а) етил-2--трифенілфосфораніліденацетат, СНеСі»; (5). 5-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин 7а, водн. КзРОз, 2-Ме-ТНЕ, НгО, Х-РНоз,
Разх(ава)»з; (с) Не, 10 95 Ра/С, Меон; (9) СНІСМ, 4 н. НСі/діоксан.
Одержання (К, Е)-етил 4-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгеко-2-еноату (З7а).
До розчину (5)-2-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилбутаналю 15а (0,45 г, 1,84 ммоль) у дихлорметані (9,0 мл) додавали етил 2-трифенілфосфораніліденацетат (0,96 г, 2,75 ммоль). Реакційній суміші дозволяли перемішатися при кімнатній температурі протягом ночі, а потім приблизно половину розчинника видаляли при зниженому тиску. Неочищену суміш, що залишилася, очищали шляхом прямого нанесення на колонку із силікагелем (0-100 95
ЕОАс/гексан) одержанням 535 мг цільового продукту: градієнт Ї/СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,41 хв. (М--Н) 316,32.
Одержання (К, Е)-етил 4-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин- 4-іл)уаміно)-5,5-диметилгекс-2-еноату (З8а).
КзРОх (1,078 г, 5,079 ммоль) розчиняли у воді (3,2 мл) і додавали до розчину (К, Е)-етил 4- ((2д-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгеко-2-еноату 37а (0,534 г, 1,693 ммоль) у 2- метил-ТНЕ (10,7 мл), і суміш продували азотом протягом 30 хвилин. Додавали 5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|піридин 7а (0,775 г, 1,862 ммоль), і продування азотом продовжували протягом додаткових 15 хвилин. Додавали Х-
Роз (0,048 г, 0,102 ммоль) і Раз(ава)з (0,031 г, 0,034 ммоль), і суміш нагрівали при 802 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою й екстрагували ЕІОАс. Шари розділяли і органічну фазу промивали розсолом, сушили над Мао», фільтрували й упарювали до сухого стану. Неочищений залишок розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану й очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 95 Е(оАс/гексан) з одержанням 650 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 8,57-8,38 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,11 (дд, У-10,5, 5,5 Гц, ЗН), 7,08 (дт, 9У-36,7, 18,3 Гц, 1Н), 6,01 (д, 9-15,7 Гу, 1Н), 5,11 (д, 3-8,7 Гц, 1Н), 4,97-4,77 (м, 1Н), 4,19 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,39 (д, 9У-10,7 Гц, ЗН), 1,27 (кв, У-74 Гц,
АН), 1,10 (с, 9Н); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,99 хв. (МАН) 570,01.
Одержання (К)-етил 4-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-5,5-диметилгексаноату (39а).
У продуту азотом колбу, у яку був поміщений 10 95 Ра/С (0,033 г, 0,310 ммоль), додавали достатньо метанолу, щоб покрити каталізатор. До цієї суміші додавали розчин (К, Е)-етил 4-((5- фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгекс-2- еноату Зва (0,330 г, 0,579 ммоль) у МеонН. Слід зазначити, що додавали невелику кількість
ЕКОАс для повного розчинення вихідного матеріалу. Потім реакційну суміш перемішували в 1 атмосфері водню протягом З годин. ГСОМ5 демонструє присутність значних кількостей вихідного матеріалу. Вміст реакційної суміші переносили в ємність високого тиску, що містить свіже джерело паладію (0,033 г, 0,310 ммоль). Реакційну суміш перемішували в колбі Парра для гідрогенізації під тиском 46 фунт./кв. дюйм (317,2 кПа) протягом ночі. Суміш розбавляли метанолом і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 331 мг
Зо цільового продукту, який використовували без подальшого очищення: градієнт СМ 10-90 9, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,75 хв. (МАН) 572,35.
Одержання /(К)-4-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-5,5- диметилгексанової кислоти (20).
До розчину (К)-етил 4-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іл)аміно)-5,5-диметилгексаноату З9а (0,30 г, 0,53 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали НОСІ (0,70 мл 4 М розчину в діоксані, 2,80 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З годин, а потім нагрівали до 80 "С протягом 6 годин для напрямку реакції до завершення. Після охолодження до кімнатної температури суміш перемішували протягом ночі /СМ5 продемонструвала вихідний матеріал, що залишився. Додавали свіжу НСІ (0,7 мл 4 М розчину в діоксані, 2,80 ммоль) і суміш нагрівали до 80 "С протягом ночі. Усі леткі речовини видаляли при зниженому тиску, і залишок розбавляли ЕОАс і насиченим водним розчином МансСОз. Шари розділяли, і органічну фазу промивали розсолом, сушили над Мд5О», фільтрували й упарювали до сухого стану. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 Фо
ЕАс/гексан) з одержанням 144 мг (К)-етил 4-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(2,3-б|піридин-3- іл)піримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгексаноату 23 її 29 мг (К)-4-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н- піроло|(2,3-б|піридин-3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгексанової кислоти 20. Спектральні дані для 20/Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,23 (с, 1Н), 11,93 (с, 1Н), 8,48 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 8,33- 8,07 (м, ЗН), 7,18 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,39 (т, 9У-10,2 Гц, 1Н), 2,38-2,07 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 1Н), 1,80-1,64 (м, 1), 1,00 (д, 9У-20,2 Гц, 9Н); градієнт Ї/СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,14 хв. (М.--Н) 390,06.
Одержання сполуки 59
Схема синтезу 8 - о і
М МН - о іо о ви: очи,
ГУ л - :
МОм 4га С ЩЕ
Тв мМ Бо
Одержання (К, Е)-4-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)- 5,5-диметилгекс-2-енової кислоти (59).
Вихідну сполуку етиловий складний ефір 42а одержували аналогічно тому, як одержували енантіомерний етиловий складний ефір Зва, представлений на схемі синтезу 7.
До розчину (5, Е)-етил 4-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин- 4-іл)яаміно)-5,5-диметилгекс-2-еноату 42а (0,064 г, 0,112 ммоль) у діоксані (2 мл) додавали ГЇОН (2 мл 2 н. розчину). Після нагрівання при 100 "С протягом 2 годин, суміш підкислювали до рн 6 за допомогою 2 н. НСІ. Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх), сушили (Мо95оОз), фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали препаративної ВЕРХ (СНізСМ/НгО - модифікатор ТЕА) з одержанням 35 мг цільового продукту у вигляді солі ТРА: "Н
ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,54 (с, 1Н), 8,50-8,18 (м, ЗН), 7,18 (дд, 9У-15,7, 7,1 Гц, 1Н), 6,08 (дд, 10. 9у-15,7, 1,3 Гу, 1Н), 5,21 (т, У-22,5 Гц, 1Н), 1,12 (с, 9Н); градієнт І СМ5 10-90 Фо, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (М--Н) 388,23.
Одержання сполуки 44
Схема синтезу 9 я о о що тон ШИ те В, ти ов, Й Ж щ С 00527 ПИ Ко 45а 4ба 47а З
Мн» о Мн? о -( о 4 г оц е гр о Й сі доме зва 4ва сі З ва
Е
Мо кн З оме ї о 9 Е МИ й ща й-мн. ХУ оме - рак АИ
Мм7тм ва шнек Й Бга те ля,
Е н
Й ту З, он о т" У- фани (а) Хлорхромат піридинію, СНеСі2; (5) етил-2-трифеніл-фосфораніліденацетат, СНеСі2»; (с). М- бензилгідроксиламін, ЕїзМ, СНеСі» (й) Но, гідроксид паладію, ЕН (е) діазометил- триметилсилан, Меон, бензол (Її) 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, ЕМ, ТНЕ, ЕЮН (а) 5-фтор-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин 7а, водн. КзРоОх, 2-Ме-ТНЕ, НО, Х-Рновз, Раг(ава)з, 80 "С; (п) МеОнН, Маоме (ї) водн. Маон, ТНЕ, меон.
Одержання циклобутанкарбальдегіду (45а).
До перемішуваної суспензії хлорхромату піридинію (14,9 г, 69,1 ммоль) у дихлорметані (150 мл) додавали розчин циклобутилметанолу (4,0 г, 46,4 ммоль) у дихлорметані (60 мл). Реакційна суміш ставала чорною протягом декількох хвилин, і їй дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли діетиловим ефіром (500 мл) і фільтрували через шар флоризилу (номер сита 100-200). Неочищений матеріал використовували без подальшого очищення. Примітка: продукт є летким, розчинник використовували на наступній стадії разом із продуктом.
Одержання (Е)-етил 3З-циклобутилакрилату (46а).
Етил 2-трифенілфосфораніліденацетат (9,32 г, 26,74 ммоль) додавали до розчину
Зо циклобутанкарбальдегіду 45а (1,50 г, 17,83 ммоль) у дихлорметані (30 мл). Реакційну суміш швидко продували азотом і накривали, дозволяючи перемішатися при кімнатній температурі протягом ночі. Усі леткі речовини видаляли при зниженому тиску, і залишок розчиняли в ЕеО (100 мл) і гексані (25 мл). Отриманий осад рожевого кольору відфільтровували і відкидали.
Розчинник видаляли з фільтрату при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-20 95 ЕОАс/гексан) з одержанням 646 мг (23 95) цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,05 (дд, уУ-15,6, 6,8 Гц, 1Н), 5,73 (дд, 9У-15,6, 1,4
Гц, 1Н), 4,29-4,09 (м, 2Н), 3,20-2,98 (м, 1Н), 2,28-2,09 (м, 2Н), 2,04-1,78 (м, 4Н), 1,36-1,18 (м, ЗН).
Одержання 2-бензил-3-циклобутилізоксазолидин-5-ону (47а).
Гідрохлорид М-бензилгідроксиламіну (0,77 г, 4,82 ммоль) і триетиламін (0,76 мл, 5,45 ммоль) послідовно додавали до розчину (Е)-етил З-циклобутилакрилату 4ба (0,65 г, 4,19 ммоль) у сухому дихлорметані (23,5 мл). Реакційній суміші дозволяли перемішатися при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом З діб. Суміш розбавляли 75 мл води, і шари розділяли.
Водну фазу ще два рази повторно екстрагували дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над МБО, фільтрували й упарювали до сухого стану. Осад очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 96 Е(Ас/гексани) з одержанням 834 мг (86 95) цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,38-7,26 (м, 5Н), 4,64 (с, 1Н), 3,82 (кв, У-13,5 Гц, 2), 3,37-3,18 (м, 1Н), 2,80-2,52 (м, 2Н), 2,33 (дд, 9У-14,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 2,01-1,68 (м, 5Н).
Одержання (17-)-3-аміно-3-циклобутилпропанової кислоти (48а).
Дигідроксипаладій (0,252 г, 1,794 ммоль) вміщували в колбу і продували азотом. Додавали етанол (30 мл), а потім розчин 2-бензил-3-циклобутилізоксазолідин-о-ону 47а (0,834 г, 3,605 ммоль) приблизно в 90 мл етанолу. Реакційну суміш піддавали тиску водню 50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа) протягом 4 годин. Тиск усували і каталізатор відфільтровували. Усі леткі речовини видаляли при зниженому тиску. "Н ЯМР демонструє присутність вихідного матеріалу, 47а.
Суміш розчиняли в приблизно 100 мл Меон і додавали до 83 мг 10 95 Ра/С, змоченого 20 мл
Меон. Суміш піддавали тиску Нео 50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа) протягом ночі. Тиск усували і каталізатор відфільтровували. Усі леткі речовини видаляли при зниженому тиску з одержанням 340 мг продукту. Отриманий неочищений залишок використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) б 3,06-2,83 (м, 1Н), 2,28 (ддд, У-23,7, 11,8, 7,7 Гц, 1Н), 2,19-1,99 (м, 2Н), 1,99-1,56 (м, 6Н).
Одержання (17-)-метил 3-аміно-3-цдциклобутилпропаноату (49а).
До розчину рацемічної 3-аміно-3-циклобутилпропанової кислоти 48а (0,34 г, 2,38 ммоль) у
Меон (10,2 мл) і бензолі (10,2 мл) додавали діазометилтриметилсилан (3,56 мл 2 М розчину, 7,13 ммоль), і реакційній суміші дозволяли перемішатися при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш розбавляли ЕОАс і розсолом. Шари розділяли і органічну фазу сушили (М95054), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 354 мг (95 9б5) неочищеного продукту, який використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 3,71-3,66 (м, ЗН), 3,18-2,98 (м, 1Н), 2,46-2,32 (м, 2Н), 2,27-1,63 (м, 10ОН).
Одержання метил /((ж/-)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-ілламіно)-3-диклобутилпропаноату (5ба).
До рацемічного розчину метил 3-аміно-3-цдциклобутилпропаноату 49а (0,354 г, 2,252 ммоль) і
Зо 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (0,414 г, 2,477 ммоль) у ТНЕ (10 мл) і етанолі (1 мл) додавали триетиламін (0,628 мл, 4,504 ммоль). Реакційну суміш нагрівали і перемішували при 70 б протягом 5 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі до кінцевого об'єму приблизно 5 мл. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 95
ЕОАС)/гексани) з одержанням 289 мг (45 95) цільового продукту: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,87 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,71-4,38 (м, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 2,84-2,37 (м, ЗН), 2,23-1,67 (м, 6Н); градієнт
ЇСМ5 10-90 9, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,08 хв. (М-А-Н) 287,98.
Одержання (1У-)-3-циклобутил-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3- іл)упіримідин-4-іл)іаміно)пропаноату (514).
Розчин трикалійфосфату (0,640 г, 3,021 ммоль) у воді (1,735 мл) додавали до розчину рацемічного метил 3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-ілламіно|-3-дциклобутилпропаноату 50а (0,289 г, 1,005 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (5,782 мл). Потім суміш продували азотом протягом 20 хвилин. Додавали 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіроло(2,3-бБ|Іпіридину 7а (0,460 г, 1,106 ммоль), і суміш продували азотом протягом додаткових 10 хвилин. Додавали дициклогексил-(2-(2,4,6-триїізопропілфеніл)феніл|фосфан (Х-
Рпо5: 0,029 г, 0,060 ммоль) і Раг'абра)з (0,018 г, 0,020 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до 80 об і перемішували при цій температурі протягом 5 годин. Суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою й екстрагували ЕАс. Шари розділяли і органічну фазу промивали розсолом, сушили над Мд5О»х, фільтрували й упарювали до сухого стану. Неочищену речовину розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану й очищали хроматографією на силікагелі (0-100 95ЕТОАс/гексани) з одержанням 385 мг (71 95) цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-3,68 хв. (МАН) 542,27.
Одержання (/-)-метил З-циклобутил-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- іл)упіримідин-4-іл)іаміно)пропаносату (52а).
До рацемічного розчину метил 3-циклобутил-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)/піримідин-4-іл)яаміно)упропаноату 51а (0,151 г, 0,280 ммоль) у метанолі (1,5 мл) додавали МаомМе (1,5 мл 25 95 мас/об. розчин, 6,941 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 5 хвилин суміш гасили насиченим водним розчином
МНАСІ ії розбавляли ЕОАс і водою. Шари розділяли і органічну фазу промивали розсолом, бо сушили (Мда5О»5), фільтрували й упарювали до сухого стану. Отриманий неочищений залишок розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану й очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням 108 мг цільового продукту: градієнт ЇСМ5 10- 90 Фо, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,29 хв. (М--Н) 388,07.
Одержання /(ч/-)-3-диклобутил-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З3-іл)/піримідин- 4-іл)аміно)пропанової кислоти (44).
До рацемічного розчину метил З-циклобутил-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3- іл)упіримідин-4-іллуаміно)упропаноату (0,042 г, 0,109 ммоль) у ТНЕ (1,5 мл) і Меон (0,5 мл) додавали Маон (0,300 мл 2 М розчину, 0,600 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 50 20.
Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години, суміш розбавляли насиченим водним розчином МНАСІ і ЕТОАс. Органічний шар сушили (М9505), фільтрували й упарювали до сухого стану з одержанням 36 мг цільового продукту, який використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) 5 12,26 (с, 2Н), 8,55 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 8,19 (дд, У-45,1, 15,8 Гу, ЗН), 7,48 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 2,58 (дд, У-20,6, 12,2 Гц, 2Н), 1,85 (ддд, 9У-29,4, 26,5, 21,1 Гу, 7Н); градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
ЕТ-2,10 хв. (МАН) 374,02.
Одержання сполук 10, 11, 19, 21, 22, 32, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 49, 57 і 58
Схема синтезу 10
Е й -ї ту рн а в НИ рн ь в С отв, ме сі п ; - ІФ А Фа ща 14а Су а її Бала ї. ББа я й -- о ниви ант, те Бва тв Бта
Е - ( /- о о, ко а чо м у
Фе А іч З Ще "М г М м т5 БВа 19 (а). 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло-(2,3- бІпіридин, 7а, КзРО», Х-Ріов5, Раг(ава)з, 2-МетНЕ, вода, 1202С; (р) М5СІ, СНегСІ»; (с) КОАс, ОМЕ, 8020; (8) 30 96 НгО», НСООН, к.т., 2 год.; (е) оксалілхлорид, ОМЕ, СНеСІ»; (Ї) (ї) метиламін, ТНЕ (ії) 4 М НС, СНЗІСМ, 65 20. (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-4-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-ол (54а).
Суміш 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|піридину 7а (11,09 г, 26,64 ммоль), (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилбутан-1-олу 14а (6,00 г, 24,22 ммоль), і КзРОх (15,42 г, 72,66 ммоль) у 2-метил ТНЕ (90 мл) і воді (12,00 мл) продували азотом протягом 30 хвилин. Додавали Х-Рпоз (0,92 г, 1,94
Зо ммоль) і Разх(ава)з (0,44 г, 0,48 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 120 2С у ємності високого тиску протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕІОАс (100 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-40 96 Е(ОАс/гексани) з одержанням 10 г цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,54-8,40 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,09-8,00 (м, ЗН), 7,29-7,16 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 4,32-4,14 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,01 (м, 9Н); І С/М5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕА, С4) т/2 502,43 (МАН)
КТ-1,52 хв. (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилметансульфонат (55а).
Метансульфонілхлорид (1,83 мл, 23,67 ммоль) додавали до холодного (0 2С) розчину (5)-2- (5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-3-іл)піридин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан- 1- олу 54а (9,50 г, 18,94 ммоль) і триетиламіну (3,30 мл, 23,67 ммоль) у дихлорметані (118 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок розбавляли водою (100 мл) і ЕАс (200 мл).
Органічний шар відділяли, сушили (Ма5О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 10,5 г цільового продукту у вигляді піни світло-жовтого кольору: І С/М5 (60-90 95
АСсМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕРА, С4) т/7 580,41 (МАН) КТ-2,00 хв. (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилетантіоат (56а).
До розчину (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піридин-4-іламіно)-
З,З-диметилбутилметансульфонату 55а (10,5 г, 18,11 ммоль) у сухому ОМЕ (200 мл) додавали тіоацетат калію (3,1 г, 27,1 ммоль). Коричневий розчин нагрівали при перемішуванні при 80 20 протягом 1 години. Густу суспензію коричневого кольору виливали у воду й екстрагували ЕЮАсС (З3х100 мл). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-30 95
КОАс/гексани) з одержанням 6,8 г цільового продукту 56ба у вигляді твердої речовини світло- коричневого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,41 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,01 (м, ЗН), 7,23-7,16 (м, 2Н), 4,99 (д, 9-10,1 Гц, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,21 (дд, 9У-13,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,09-2,95 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,02 (с, 9Н); ГС/М5 (10-90 96 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 560,99 (М--Н)
ЕТ-4,14 хв. (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-4-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонова кислота (57а).
До холодного (0 С) розчину мурашиної кислоти (103,4 мл, 2,7 моль) додавали НгО» (34,2 мл 3096 розчину, 0,3 моль). Розчин перемішували при 0 "С протягом 1 години. По краплях додавали розчин (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піридин-4- іламіно)-3,3-диметилбутилетантіоату 5ба (6,7 г, 12,0 ммоль) у мурашиній кислоті (20,0 мл).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин з одержанням розчину жовтого кольору. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини світло-жовтого кольору, яку використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,72 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (д, 9-48 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 5,08 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,04 (м, 9Н); І С/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ТЕА, С18) т/7 566,0 (МАН) КТ-2,66 хвилин. (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-4-іламіно)-3,3-
Зо диметилбутан-1-сульфонілхлорид (58а).
Оксалілхлорид (3,5 мл, 38,7 ммоль) додавали до розчину (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піридин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан-1-сульфонової кислоти 57а (7,3 г, 12,9 ммоль) у дихлорметані (130 мл), потім повільно по краплях додавали ЮОМЕ (2 мл).
Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 8,4 г цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини жовтого кольору: І С/М5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,995 ЕА) т/2 585,72 (МАН)
КТ-2,30 хв. (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-М, 3,3- триметилбутан-1-сульфонамід (19).
Метиламін (0,75 мл 2 М розчину, 1,53 ммоль) додавали до розчину (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор- 1-тозил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан-1-сульфонілхлориду 5ва (0,15 г, 0,26 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений сульфонамід розчиняли в ацетонітрилі (З мл) і додавали НСЇІ (2 мл 4 М розчину в діоксані). Суміш нагрівали при 65 "С протягом З годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і отриманий неочищений залишок очищали препаративною хроматографією ВЕРХ (10-80 95 СНзСМ/вода, 0,5 95 ТЕА, 15 хв.) з одержанням 26 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 9,75 (с, 1Н), 8,12 (д, 9-9,3 Гу, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 4,93-4,78 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 5О 2,76 (с, ЗН), 0,99 (т, 9Н); ГС/М5 (10-90 96 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕА) т/2 425,3 (МАН), АТ-2,0
ХВ.
Наступні сполуки можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище для сполуки 19:
Е
- о р:
М нн щ-К
Е мМ - Н ш-е КУ
ГУ л
ММ
Н
(5)-М-циклопропіл-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонамід (21). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,68 (дд, у-9,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,24-8,11 (м, 2Н), 8,03 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,12 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,48 (д, У-9,2 Гц, 2Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 1,13 (с, 9Н), 0,68-0,48 (м, 4Н);
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/: 451,14 (МАН) КТ-2,2 хв.
Е
- (9) 0 у дн Ов
Е м-н п-е-ек З чн:
Мт н (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-М-(2-метоксіетил)-
З,З-диметилбутан-1-сульфонамід (35)
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/7 469,28 (МАН) КТ-2,11 хв.
Е
- о о
Мо /А-МН 5 ей
Е і с ви шт г чн
МОМ
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3-диметил-М- пропілбутан-1-сульфонамід (34).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,84 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-1,2 Гу, 1Н), 7,72 (д, 3-14,2 Гц, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 3,41 (д, 9У-15,0 Гу, 1Н), 3,19-2,84 (м, ЗН), 1,59-1,38 (м,
ЗН), 0,98 (с, 9Н), 0,84 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН); ГС/М5 (10-90 96 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 9о ГА) т/2 453,44 (Мен) КТ-2,42 хв.
Е
- (в)
ОХ п
Е оон - З Х- чн
ММ
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-М-ізопропіл-3,3- диметил-М-пропілбутан-1-сульфонамід (39).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,89 (с, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 4,96 (т, уУ-9,8 Гу, 1Н), 4,76 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 3,60 (дд, У-13,0, 6,6 Гц, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,09-2,86 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-4,9 Гц, 6Н), 0,97 (с, 9Н); ГС/М5 (10-90 96 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 453,19 (Мен) КТ-2,22 хв.
Е
- (о); о
Е суне бен "ше Кі А
ГУ
МОм
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-М-трет-бутил-3,3- диметил-М-пропілбутан-1-сульфонамід (40).
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/7 467,20 (МАН) КТ-2,36 хв.
Е
М кн ос х хи? МН
Р т М у; маш
Ул
ММ н (5)-М-етил-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонамід (33). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,89 (ушир. с, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 4,95 (т, 9У-10,2 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,18-2,96 (м, ЗН), 1,35-1,12 (м, ЗН), 0,90 (м, 9Н); ГС/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 439,30 (М--Н) КТ-2,25 хв.
Е
- (6)
Оу
Е ун 7З-МН
Гл й
МОм нН (5)-М-(2,2-дифторетил)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З3-іл)піримідин-4- іламіно)-3,3-диметилбутан-1-сульфонамід (57).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,05 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 5,87 (т, У-54,9 Гц, 1Н), 5,03 (т, У-10,4 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,68 (ушир. с, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 0,94 (с, 9Н); ГС/М5 (10-90 956 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 475,23 (МАН) НТ-2,26
ХВ.
Е
- о
МУ кн шк
Е М 8-МНЕ й ше ш И-В502- ( чн й
ММ
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3-диметил-М- (2,2,2-трифторетил)бутан-1-сульфонамід (58). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,03 (дд, 9У-9,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,82 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 5,07 (т, У-10,6 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,16-2,99 (м, 1Н), 0,97-0,86 (м, 9Н);
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/7 493,31 (МАН) КТ-2,37 хв.
Е
- (6)
Ос
Е вн, фея Бі
Ся
МОм
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан- 1-сульфонамід (22).
Концентрований МНАСН (1,0 мл, 25,7 ммоль) по краплях додавали до розчину (5)-2-(5-фтор- 2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піридин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан- 1- сульфонілхлориду 58ва (0,3 г, 0,5 ммоль) у ТНЕ (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі з одержанням суміші, 1 до 1, необхідного сульфонаміду і сульфонової кислоти. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-70 96 ЕАс/гексани) з одержанням 93 мг тозилованої сульфонамідної проміжної сполуки у вигляді спіненої твердої речовини.
Зо Тозилований сульфонамід (93 мг) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і додавали розчин МаОМе (0,15 мл 25 95 розчину в Меон, 0,66 ммоль). Отриманий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, а потім розбавляли насиченим водним розчином
МНА:СІ (5 мл). Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок розчиняли у воді (10 мл).
Водний шар екстрагували Е(Ас (З3х10 мл) і сушили (М950О54), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали препаративною хроматографією ВЕРХ (10-80 95
СНнзоМ/вода, 0,5 95 ТЕА, 15 хв.) з одержанням 40 мг цільового продукту, 22, у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б 8,65 (д, уУ-9,3,1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,34 (м, 2Н), 5,28 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 1,10 (м, 9Н); І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 411,0,1,96 (МАН) КТ-1,96 хв.
Е о -8-- Ц (ул ши ко вд
ІФ со
М М
Н
(1)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піролої|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-М, 3,3- триметилбутан-1-сульфонамід (38). "Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) 5 12,21 (с, 1Н), 8,55 (дд, уУ-10,0, 2,68 Гц, 1Н), 8,29-8,23 (м, 1Н), 8,19 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,7 7-6,69 (м, 1Н), 4,88 (т, 9У-9,1
Гц, 1ТН), 3,49-3,36 (м, 1Н), 3,36-3,28 (м, У-10,5 Гц, 1Н), 2,55 (т, У-5,6 Гц, ЗН), 0,98 (с, 9Н); градієнт
ЇСМ5 10-90 9, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,11 хв. (М-А-Н) 425,03.
Е са он
Е мо що 5
ГУ лм
МОм
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан- 1-ол (32).
Спирт 32 синтезували аналогічно синтезу сполуки 70а з використанням тієї ж методики видалення захисної групи, починаючи зі сполуки 54а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,77 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 5,59 (ушир. с, 1Н), 4,36 (т, У-8,3
Гц, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н); І С/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 348,13 (МАН) КТ-1,83 хв.
Е
«кн он сі мМ п- 5
ГУ
МОм
Н
(5)-2-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилбутан-1-ол (49).
Спирт 49 синтезували аналогічно синтезу сполуки 32.Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,77 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 5,59 (ушир. с, 1Н), 4,36 (т, 98,3 Гц, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н); І С/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95
ЕА) т/2 348,13 (МАН) КТ-1,83 хв.
Е
- (Ф)
Оу
Е ооо ля ві чн:
МОм
Зо Н (5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан- 1-сульфонова кислота (11).
Сульфонову кислоту 11 синтезували аналогічно синтезу сполуки 25, описаної нижче, з використанням сполуки 57а як вихідного матеріалу: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,44 (с, 1Н), 8,34 (дд, уУ-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,16 (д, 9-41 Гц, 1Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 110 (д, 9); І С/М5 (10-9095 АСМ/вода 5 хв. із 0,995 ТЕА, С18) т/7 412,19 (Мен) час утримування - 1,91 хв.
Е т о
Ол сі В М тон - с
ГУ л
МОм 10
Н
(5)-2-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонова кислота (10).
Сульфонову кислоту 10 синтезували аналогічно синтезу сполуки 11 з використанням 5-хлор- 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридину замість складного ефіру боронату 7а як вихідного матеріалу: "Н ЯМР (400 МГц, мМеоб) б 8,44 (с, 1Н), 8,34 (дд, 9У-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 95,7 Гу, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,16 (д, У-4,1 Гу, 1Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 1,10 (д, 9Н); ГС/М5 (10-9095 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ТЕА, С18) т/2 412,19 (МАН) час утримування - 1,91 хв.
Одержання сполуки 46
Схема синтезу 11 і Й їй -і - 8, и, Ме у о, в у
СІ / СІ ТА с А 14а тва тва
Е Е Е
Ук а - е - о дз кад ВН Му мн В ку чн 8- а - сі - сі - 7та що 7ва що тЗа що -ї й ' Мо й-кн ой 9 мо л-кн о д-р НИ ду ИН
Су Ор у а М Ше 2-х Тв вба 46 (а) М5СІ, СНеСІ»; (в) КОАс, ОМЕ; (с) МаОМе, Меон; (а) Меї, К»СОз, ацетон, 70 2С; (е) оксон, вода, МеоОнН, З год., кт; (5 5-фтор-1-(п-толілсоульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин 7а, КзРО4 Х-РНоз, Раз(ава)з, 2-МетНЕ, вода, 120 С, З год., потім 80 2С, 1 год.; (дз) МаОМе, меон. (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилметансульфонат (75а).
До холодного (0 С) розчину (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилбутан- 1- олу, 14а, (1,95 г, 7,87 ммоль) і триетиламіну (1,37 мл, 9,84 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,76 мл, 9,84 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і додавали воду (100 мл) і ЕЮ6Ас (50 мл). Органічну фазу відділяли, сушили (Мд5О») і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,55 г цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини світло- жовтого кольору: І С/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 до РА, С4) т/2 326,99 (М--Н) КТ-2,96 хв.
Зо (5)-5-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилетантіоат (7ба).
Тіоацетат калію (1,30 г, 11,51 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (5)-2-(2-хлор-5- фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилметансульфонату 75а (2,50 г, 7,67 ммоль) у сухому
ОМЕ (50 мл). Отриманий розчин коричневого кольору нагрівали при перемішуванні при 78 20 протягом 1 години. Коричневу суспензію виливали у воду й екстрагували ЕЮАс (З3х100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили (Мо95О5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-30 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням 2,1 г сполуки 7ба у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору: "Н ЯМР
(400 МГц, СОСІз) б 7,81 (с, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,21 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 3,15-2,90 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 0,95 (м, 9Н); ГС/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 306,02 (М--Н) КТ-3,32 хв. (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан-1-тіол (77а).
До продутого азотом розчину (5)-5-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилетантіоату 7ба (1,00 г, 3,27 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали МаОМе (1,457 мл 25 95 розчину в Меон, 6,540 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли у воді (25 мл) і повільно підкислювали 2 н. НСІ з одержанням осаду білого кольору, який екстрагували два рази
ЕЮОАс. Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 0,85 г цільового продукту у вигляді твердої речовини світло-бежевого кольору: І С/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ГА) т/2 264,92 (МАН) КТ-3,32 хв. (5)-2-хлор-М-(3,3-диметил-1-(метилтіо)бутан-2-іл)-5-фторпіримідин-4-амін (78а).
До суспензії (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутан-1-тіолу 77а (0,85 г, 3,60 ммоль) і К2СОз (2,26 г, 16,35 ммоль) в ацетоні додавали йодметан (0,82 мл, 13,08 ммоль).
Суспензію нагрівали при 70 "С протягом 1,30 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували, і розчин концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-10 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням 310 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400
МГц, СОС») б 7,81 (с, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,21 (т, 9У-9,1 Гу, 1Н), 3,15-2,90 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 0,95 (м, 9Н); ГС/М5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/72 278,29 (МАН) КТ-1,35 хв. (5)-2-хлор-М-(3,3-диметил-1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-5-фторпіримідин-4-амін (79а).
До холодного (0 2С) розчину (5)-2-хлор-М-(3,3-диметил-1-(метилтіо)бутан-2-іл)-5- фторпіримідин-4-аміну 7ва (0,15 г, 0,54 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали оксон (0,50 г, 0,81 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчин концентрували у вакуумі з одержанням залишку білого кольору, що розчиняли у воді (10 мл).
Водний шар екстрагували ЕОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Мод5Оз), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 150 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: І С/М5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 310,31 (МАН)
КТ-2,60 хв.
Зо (5)-М-(3,3-диметил-1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)піримідин-4-амін (80а).
Розчин /(5)-2-хлор-М-(3,3-диметил-1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-5-фторпіримідин-4-аміну 79а (0,15 Г, 0,48 ммоль), 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридину (0,24 г, 0,58 ммоль) і КзРОх (0,25 г, 1,16 ммоль) у 2- метил ТНЕ (5 мл) і воді (1 мл) продували азотом протягом 30 хвилин. Додавали Х-Рпо5 (0,015 г, 0,031 ммоль) і Раз(абва)з (0,007 г, 0,008 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 1202С у ємності високого тиску протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕІОАс (50 мл) і промивали водою.
Органічний шар сушили (Мд50О5), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-40 96 Е(ОАс/гексани) з одержанням 210 мг цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІі») б 8,54-8,43 (м, 2Н), 8,24 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,03 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 4,99 (дт, уУ-20,3, 10,1 Гц, 2Н), 3,37 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,07 (дт, 9У-31,3, 15,7 Гц, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,33 (д, 9У-19,0 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-20,7 Гц, 9Н); І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕРА, С4) т/7 564,20 (МАН) КТ-3,70 хв. (5)-М-(3,3-диметил-1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-
З-іл)піримідин-4-амін (46).
До розчину (5)-М-(3,3-диметил-1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н- піроло|(2,3-б|піридин-3-іл)/піримідин-4-аміну 80а (0,21 г, 0,37 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали
МаОМе (0,33 мл 2595 розчину в МеонН, 1,45 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім розбавляли насиченим водним розчином МНасІ.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й осад розчиняли у воді (10 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (З3х10 мл), сушили (М950О54), фільтрували і концентрували у вакуумі.
Продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-10 95 МеоОн/СНеСІг) з одержанням 109 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,38 (с, 1Н), 8,53 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 5,09-4,89 (м, 1Н), 3,42-3,31 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 1,00 (с, 9Н); ГС/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 410,19 (Мен) КТ-2,03 хв.
Одержання сполуки 62 бо Схема синтезу 12
Е у З, оме Чу он се то за іа; се
Те Те Ва о Тв вза -- було, й ох о т Тв вча мМ вва
Е Ма ОН е прю -Щ6-6-023- е н 62 (а) ГІВНа, ТНЕ, 1 н. НС; (5) 2-йодоксибензойна кислота, ТНЕ, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (с) толуол; (4) Вгг, НВг, АСсОН, 65 2С; (є) Маон, гідроксисечовина, МеОнН.
Одержання (/-)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентан-1-олу (82а).
До холодного (0 "С) розчину рацемічного метил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (4,00 г, 7,36 ммоль) у ТНЕ (160 мл) і
Меон (10 мл) по краплях додавали боргідрид літію (29,44 мл 2 М розчину, 58,87 ммоль) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, а потім повторно охолоджували до 0 "С. По краплях додавали 1 н. розчин НСІ (294 мл, 294 ммоль).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин, а потім розбавляли дихлорметаном. Фази розділяли і водну фазу знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином МанНсоз і розсолом, сушили (Маг5О»4), фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан) з одержанням 3,79 г цільового продукту.
Одержання (/-)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаналю (83а).
До розчину рацемічного 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентан-і-олу 82а (1,60 г, 3,10 ммоль) у ТНЕ (64 мл) додавали 2-йодоксибензойну кислоту (ІБх) (3,86 г, 6,21 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Після охолодження суміші до кімнатної температури тверді речовини відфільтровували. До фільтрату додавали насичений водний розчин МансСоОз, і двофазну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Суміш далі розбавляли дихлорметаном, і фази розділяли. Водний шар знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили (Маг250О»4), фільтрували і концентрували у вакуумі Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕОАс/гексани) з одержанням 1,59 г цільового продукту.
Одержання (ч/-)-метил 5-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин- 4-іл)аміно)-6,6-диметилгепт-2-еноату (84а).
Зо До розчину 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)- 4,4-диметилпентаналю 83За (0,295 г, 0,574 ммоль) у толуолі (5,9 мл) додавали метил 2- (трифенілфосфораніліден)ацетат (0,300 г, 0,862 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім прямо очищали на силікагелі (Е(Ас/гексани) з одержанням 278 мг цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,195 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, КТ-2,54 хв. (М.Н) 584,12.
Одержання (з/-)-метил 2,3-дибром-5-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- іл)піримідин-4-іл)аміно)-6,6-диметилгептаноату (85а).
До розчину рацемічного метил 5-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піримідин-4-іл)аміно)-6,6-диметилгепт-2-еноату 84а (0,278 г, 0,476 ммоль) в оцтовій кислоті (2,5 мл) додавали бром (0,099 г, 0,620 ммоль), а потім НВг (0,085 мл 5,6 М розчину в АСОН).
Реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом ночі. Суміш розбавляли в дихлорметані і насиченому водному розчині бікарбонату натрію. Фази розділяли і водний шар промивали дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексани) з одержанням цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,00 хв.
(М--Н) 590,94.
Одержання (/(ж/-)-5-(2-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-
З,З-диметилбутил)ізоксазол-3-олу (62).
До розчину Маон (0,015 г) у воді (0,410 мл) додавали гідроксисечовину (0,008 г, 0,100 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин, а потім по краплях додавали метил 2,3-дибром-5-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-6,6- диметилгептаноат 85а (0,064 г, 0,110 ммоль) у Меон (0,150 мл). Розчин перемішували протягом 6 годин, а потім додавали АСОН (0,031 мл). Залишок очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ з одержанням цільового продукту: "Н ЯМР (300 МГц, Меоб) 5 8,57 (дд, 10.9-9,7, 2,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 8,00 (д, 9-41 Гц, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 3,03 (ддд, 9У-27,4, 15,4, 12,3 Гц, 2Н), 1,10 (д, 9У-3,3 Гу, 11Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, ЕТ-2,15 хв. (МН) 416,04.
Одержання сполуки 45
Схема синтезу 13
Е Е
Спр а Спр щ. -- 4 - --- Е мм 82а з
Те н 45 (а) ПОН, діоксан, НгО, 100 26.
Одержання (/-)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентан-1-олу (45).
До розчину рацемічного 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентан-1-олу 82а (0,187 г, 0,363 ммоль) у діоксані (4 мл) додавали ГІОН (0,91 мл 2 М розчину, 1,81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 б протягом 2 годин. Суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували два рази ЕЇОАс. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі.
Неочищений залишок промивали гексанами з одержанням 76 мг цільового продукту: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 10,42 (с, 1Н), 8,47 (дд, 9У-9,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 4,26 (т, У-9,9 Гц, 1Н), 3,65 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 911,4, 2,9 Гц, 1Н), 2,17-1,99 (м, 1Н), 1,40 (дд, У-14,0, 11,9 Гц, 1Н), 0,96 (д, 9У-18,4 Гц, 9Н), 0,90- 0,73 (м, 1Н); градієнт Ї/СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (МАН) 362.
Одержання сполук 50, 51 і 52
Зо Схема синтезу 14
Е Е Е сит а Су ве 0 ь нн Й ко -- у-м У шк З-м м ва Мом вва мм вва
Те Тв те й Нн що он
Суто сСрмоть с а е - сан То мс кр тв ба 50, Бій 52 (а) 2-нітрофенілселеноціанат, ВизР, ТНЕ; (Б) тСРВА, СНО»; (с) ВНг(ОАс)л, МаСНгСОо»ЕЇї,
СНесіг; (4) СОН, діоксан, НгО.
Одержання (/ (7-)-М-(4,4-диметил-1-((2-нітрофеніл)селаніл)пентан-3-іл)-5-фтор-2-(5-фтор-1- тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4-аміну (88а).
До розчину рацемічного 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-б|піридин-3- іл|Іпіримідин-4-іліаміно|-4,4-диметилпентан-і-олу 82а (1,093 г, 2,120 ммоль) і (2- нітрофеніл)селеноціанату (0,722 г, 3,180 ммоль) у ТНЕ (8 мл) додавали трибутилфосфан (0,792 мл, 3,180 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою силікагелю (градієнт 0-100 95
КОАс/гексани) з одержанням 1,20 г цільового продукту.
Одержання (/-)-М-(4,4-диметилпент-1-ен-3З-ил)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)/піримідин-4-аміну (89а).
До холодного (0 С) розчину рацемічного М-(4,4-диметил-1-((2-нітрофеніл)селаніл)пентан-3-
іл)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-аміну 88а (1,01 г, 1,45 ммоль) у хлороформі (15 мл) додавали тосРВА (0,40 г 77 95, 1,79 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі суміш розбавляли дихлорметаном (100 мл), і отриманий розчин промивали водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-100 96 ЕюАс/гексани) з одержанням 623 мг цільового продукту: градієнт ГОМ5 10-90 Фо, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (М--Н) 496,76.
Одержання //- 2-(1-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-2,2- диметилпропіл)уциклопропанкарбонової кислоти (50, 51 і 52).
До рацемічного / М-(4,4-диметилпент-1-ен-3З-ил)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)/піримідин-4-аміну в89а (0,105 г, 0,211 ммоль) і ацетату родію(І!) (0,019 г, 0,042 ммоль) у дихлорметані (6,2 мл) по краплях додавали розчин етил-2-діазоацетату (0,181 г, 0,166 мл, 1,582 ммоль) у 2 мл дихлорметану протягом 30 хвилин. По краплях додавали РаА(ОАСсС)2 (0,019 г, 0,042 ммоль) у дихлорметані (2 мл), а потім етил 2-діазоацетат (0,181 г, 0,166 мл, 1,582 ммоль) у дихлорметані (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, ії розчинник концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 96 Е(ОАс/гексани) з одержанням рацемічної суміші діастереомерних складних ефірів 90а. Суміш складних ефірів розчиняли в діоксані (2 мл) і 2 н. ГІОН (1 мл). Після нагрівання при 100 С протягом 2 год. і охолодження до кімнатної температури суміш підкислювали до рнН 6,5 за допомогою 2 н. НСІ. Водну фазу екстрагували два рази Ес і один раз дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили (Ма50О5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок піддавали хроматографії на силікагелі (градієнт 0- 2095 МеонН/ЕюЮАс) для виділення суміші діастереомерних кислот, що далі очищали препаративною ВЕРХ (СНзСМ/НгО - модифікатор ТЕА) з одержанням З діастереомерів. Кожний із двох діастереомерів, 51 і 52, виділяли як одиничний діастереомер. Третій діастереомер 50 виділяли як суміші діастереомерів. Усі три діастереомери продемонстрували однакові дані
І СМ: градієнт | СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (МАН) 402,45. 1 фракція - суміш діастереомерів з 4 піками при 1,8, 1,9, 2,06 і 2,16 хвилин - містить 50; 2 фракція - одиничний пік при 2,06 хв. - (51)
Зо З фракція - одиничний пік при 2,16 хв. - (52)
Одержання сполуки 41
Схема синтезу 15 . на
Ме - ро І" Й чо пухоон в. р они шк
СІ тон 95а ь еЕ
Ху. (у
КАЛО кА ті р та С о МК а (а) РІгМЕЇ, ЕЮН, 752; (р) Раг(ара)з, ХРпо5, КзРО»х, ТНЕ, НгО, 135 "С, мікрохвильове випромінювання.
Одержання (/-)-2-хлор-5-фтор-6-(1-гідрокси-4,4-диметилпентан-з3-іламіно)піридин-3- карбонітрилу (95а).
До розчину 3З-аміно-4,4-диметилпентан-1-олу (2,00 г, 8,64 ммоль) у етанолі (20 мл) додавали рацемічний 2,6-дихлор-5-фторпіридин-З-карбонітрил (1,65 г, 8,64 ммоль) і 5 мл М, М.- діізопропілетиламіну. Розчин перемішували при 75 "С протягом 12 годин і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (метиленхлорид), з одержанням 2,2 г 2-хлор-5-фтор-6-(1-гідрокси-4,4-диметилпентан-3-іламіно)піридин-З-карбонітрилу 95а: градієнт
ЇСМ5 10-90 9, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,02 хв. (М--Н) 286,16.
Одержання (/-)-5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-3-іл)-6-(1-гідрокси-4,4- диметилпентан-3-іламіно)піридин-3-карбонітрилу (41).
До рацемічного розчину 2-хлор-5-фтор-6-(1-гідрокси-4,4-диметилпентан-3-іламіно)піридин-3- карбонітрилу 95а (0,20 г, 0,70 ммоль) і 5-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1- тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину 7а (0,44 г, 1,05 ммоль) у ТНЕ (15 мл) додавали розчин фосфату калію (0,45 г) у З мл води. Отриману суміш дегазували в потоці азоту протягом 15 хвилин. Потім
БО до суміші додавали Х-Рпоз (0,03 г, 0,07 ммоль) і Раз(ара)з (0,02 г, 0,04 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 135 "С шляхом опромінення мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин, а потім екстрагували в ЕІАс (З3х15 мл) проти води. Органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням темної олії, що перерозчиняли в 20 мл ТНЕ. До розчину додавали 5 мл 2 н. ПОН, ії реакційну суміш нагрівали до 65 "С протягом 12 год., а потім концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАС) з одержанням 108 мг цільового продукту 41 у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (300 МГц, 46-ДМСО) 5 12,40 (с, Н), 8,63 (дд, 922,8, 101 Гц, Н), 8,37-8,32 (м, Н), 7,83 (д, 9-11,4
Гц, Н)У, 7,91 (д, 9-9,7 Гц, Н), 4,56-4,50 (м, Н), 4,41 (дд, 9-41, 5,2 Гц, Н), 3,69 (с, Н), 3,57 (с, Н), 3,49 (т, У-6,6 Гц, Н), 3,48 (с, Н), 3,36-3,28 (м, Н), 2,50 (квінтет, У-1,8 Гц, Н), 1,86-1,67 (м, 2 Н), 1,21 (дд, 9-7,0, 16,1 Гу, Н) і 0,94 (с, 9Н) м.д.; градієнт Ї/СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, ЕТ-3,09 хв. (М.Н) 386,39.
Одержання сполук 11, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 і 31
Схема синтезу 16
Е Е
1-7 -й ук «0. мн о й нео я Й 7 сі й Кк о - х та Гуд Фа ЩЕ вва
Му та Тв
І тр й мат - о є мету ме лм я й сива вні е й у нов ч х лм щ х і 5 Є
Мо 93а о 7 10ба Со Щі й ій те 101а --ї ц - 9) ка вк жуіу
ІФ: А тА мн "я т 102а 26 (а) 2-хлор-5,6-дифторпіридин-З-карбонітрил, РігМЕЇ, ТНЕ, МеОнН, 95 С; (в) 5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин 7а, КзРоОх,
Х-Ріоз, Раз(аба)з, 2-Ме ТНЕ, вода, 120 20; (с) М5СІ, СНесСіг; (4) КОАс, ОМЕ, 80 2; (є) 30 95 НгО»,
НСООН; (І) (СОСІ)», ОМЕ, СНесі»; (9) і. амін, ТНЕ; ії. 4 М НСІ, СНІСМ, 65 20. (5)-2-хлор-5-фтор-6-((1-гідрокси-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)нікотинонітрил (97а).
Суміш 2-хлор-5,6-дифторпіридин-З-карбонітрилу (6,52 г, 34,13 ммоль), (25)-2-аміно-3,3- диметилбутан-1-олу (4,00 г, 34,13 ммоль) і триетиламіну (9,51 мл, 68,26 ммоль) у СНЗСМ (50 мл) і ТНЕ (50 мл) нагрівали при 80 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-60 96 Е(ОАс/гексани) з одержанням 6,7 г цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 7,25 (д, 9-9,7 Гу, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 4,19-4,08 (м, 1Н), 3,95-3,83 (м, 1Н), 3,74-3,51 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н);
І С/мМ5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/2 272,02 (М.Н), час утримування 1,02 хв. (5)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-іл)-6-(1-гідрокси-3,3-диметилбутан- 2-іл)аміно)нікотинонітрил (98а).
Зо Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|(2,3-Б|Іпіридину 7а (1,84 г, 4,42 ммоль), (5)-2-хлор-5-фтор-6-(1-гідрокси-3,3- диметилбутан-2-іл)аміно)нікотинонітрилу 97а (1,00 г, 3,68 ммоль) і КзРОх (2,40 г, 11,22 ммоль) у 2-метил-ТНЕ (12 мл) і воді (2 мл) продували азотом протягом 30 хвилин. Додавали Х-Рнпоз (0,14 г, 0,294 ммоль) і Раз(абва)з (0,07 г, 0,07 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 1202С у ємності високого тиску протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕІОАс (50 мл) і промивали водою.
Органічний шар сушили (Мо95О5), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-40 96 ЕОАс/гексани) з одержанням 1,88 г у вигляді спіненої твердої речовини: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,64 (с, 1Н), 8,36 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,14 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9-12 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 4,42- 4,31 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н); І С/М5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 РА, С4) т/2 526,49 (МАН), час утримування - 1,83 хв. (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)піридин-2-іл)аміно)-3,3- диметилбутилметансульфонат (99а).
До холодного (0 С) розчину (5)-5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|(2,3-б|піридин-3-іл)-6- ((1-гідрокси-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)нікотинонітрилу 98а (3,77 г, 7,17 ммоль) і триетиламіну (1,25 мл, 8,96 ммоль) у дихлорметані (75 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,69 мл, 8,96 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і додавали воду (100 мл) і ЕЮАс (200 мл). Органічну фазу відділяли, сушили (Мо95О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 4,22 г цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини жовтого кольору, що використовували без подальшого очищення: І С/М5 (60-90 956 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ГА, С4) т/2 604,45 (МАН) час утримування - 2,03 хв. (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2-іламіно)-3,3- диметилбутилетантіолат (100а).
Тіоацетат калію (1,2 г, 10,5 ммоль) додавали до розчину (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1- тозил-1Н-піроло(2,3-Б|Іпіридин-3-іл)піридин-2-іл)аміно)-3,3-диметилбутилметансульфонату 99а (4,22 г, 6,99 ммоль) у сухому ОМЕ (90 мл). Коричневий розчин нагрівали при перемішуванні при 80 С протягом 1 години. Густу суспензію коричневого кольору виливали у воду й екстрагували
Ес (Зх100 мл). Органічні шари сушили (Мо95О5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-30 Фо
ЕОАс/гексани) з одержанням 6,8 г цільового продукту у вигляді твердої речовини світло- коричневого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 8,57 (с, 1Н), 8,28 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,11 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,19 (дд, У-14,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,03 (дт, уУ-13,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,10 (м,
ЗН), 10,97 (с, 9Н); І С/М5 (60-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/7 584,0 (М--Н) час утримування
Е 2,66 хв. (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонова кислота (1014).
До холодного (0 С) розчину мурашиної кислоти (22,2 мл, 588,5 ммоль) додавали НгО» (7,35 мл 30 95 розчину, 71,96 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. До реакційної суміші по краплях додавали розчин (5)-5-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-2-іламіно)-3,3-диметилбутилетантіолату 99а (1,5 г, 2,57 ммоль) у мурашиній кислоті (5
Зо мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1,72 г необхідної сульфонової кислоти у вигляді спіненої твердої речовини світло-жовтого кольору: ГС/М5 (10-90 956 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕА) т/2 586 (Ма-Н) час утримування - 3,95 хв. (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонілхлорид (102а).
До розчину (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонової кислоти 1014 (1,5 г, 2,54 ммоль) і ОМЕ (0,5 мл) у дихлорметані (30 мл) по краплях додавали оксалілдихлорид (0,68 мл, 7,63 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1,6 г цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: ГС/М5 (60- 90 96 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 до БА) іт/7 608 (М--Н) час утримування - 2,40 хв. (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-З3-іл)/піридин-2-іламіно)-М, 3,3- триметилбутан-1-сульфонамід (26).
Метиламін (0,41 мл 2 М розчину, 0,82 ммоль) додавали до розчину (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6- (5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іламіно)-3,3-диметилбутан-1-сульфонілхлориду 102а (0,10 г, 0,16 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений сульфонамід розчиняли в
СНЗІСМ (З мл) і додавали НС (2 мл 4 М розчину в діоксані). Реакційну суміш нагрівали при 65 0 протягом З годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску й отриманий залишок очищали препаративною хроматографією ВЕРХ (10- 80 ую СНзСМ/вода, 0,5 95 ТЕА, 15 хв.) з одержанням 26 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,68 (с, 1Н), 8,45-8,33 (м, 1Н), 8,17 (д, 9У-2,8
Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,36 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 6,47 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 5,11 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,90 (д, 9-10,4 Гу, 1), 3,52 (с, 1Н), 3,04 (дд, 9У-15,0, 10,5 Гц, 1Н), 2,67 (д, У-5,0 Гц, ЗН), 1,02 (с, 9Н);
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. с 0,9 95 ЕА) п/2 449,22 (М.Н) час утримування - 2,97 хв.
Наступні сполуки можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище для сполуки 26:
Е
- (в;
Оу
Ме Я-МН ха
Е Ум хи М, пл ві х ТА
Мт нН (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-З3-іл)/піридин-2-іламіно)-М, М,3,3- тетраметилбутан-1-сульфонамід (27).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,59 (дд, 9У-9,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 5,12 (ушир. с, 1Н), 4,97 (ушир.с, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 2,70 (с, 6Н), 0,95 (м, 9Н); ГС/М5 (10-90 95
АсСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕА) іт/72 463,49 (М--Н) час утримування - 3,12 хв.
Е
- о ре:
ОО.
Мо Д-МН ол. ї Хм ше що х | /х
ММ нН (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)/піридин-2-іламіно)-М- циклопропіл-3,3-диметилбутан-1-сульфонамід (28).
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/: 475,0 (М.Н) час утримування - 3,12 хв.
Е
- о 0-. ме-Х 7-Мн бе
Е М о - нН їх в
ЧИ; їх
Мт
Н
(5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піридин-2-іл)аміно)-М-(2- метоксіетил)-3,3-диметилбутан-1-сульфонамід (29). "ІН ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,71 (дд, 9У-9,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,57 (д, 15. 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,08 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,54-3,40 (м, 2Н), 3,32 (м, 5Н), 3,15 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 1,03 (с, 9Н); І С/М5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ЕА) т/л 493,50 (М.Н) час утримування - 3,05 хв.
Е
Що ой ра
Мо Х А «Мн 5- М е мо - Н "йЩ- ЇХ
ГУ 0 л
МОм
Нн (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піридин-2-іл)аміно)-3,3- диметил-М-пропілбутан-1-сульфонамід (31).
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/7 477,65 (М.Н) час утримування - 3,27 хв.
Е
- (в)
ОХ п
Мо МН ов.
Е ХК и МН» "3-х т хх Гх
МОм
Н
(5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піридин-2-іл)аміно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонамід (30).
І С/мМ5 (10-90 95 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 БА) т/7 435,46 (М.Н) час утримування - 2,80 хв.
Е
МС .У-Ш2В Мн ОоНн
Е У м -- т7-еиИ ГУ чн
ММ
Нн (5)-5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|піридин-3-іл)-6-(1-гідрокси-3,3-диметилбутан-2- іл)уаміно)нікотинонітрил (24).
Спирт 24 синтезували аналогічно синтезу сполуки 32 з використанням тієї ж методики видалення захисної групи, починаючи зі сполуки 98а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 10,27 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,23 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 5,20 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,41 (т, 9-74 Гц, 1Н), 4,09 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,82-3,58 (м, 1Н), 0,99 (д, 9У-19,5 Гц, 9Н).
Е
- (в)
Ол
Ме Д-МН отв.
Е х Мои он п- с
ГУ л
МОм нН (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-БІпіридин-3-іл)/піридин-2-іламіно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонова кислота (25).
До розчину (5)-2-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піридин-2- іллуаміно)-3,3-диметилбутан-1-сульфонової кислоти 101а (0,12 г, 0,21 ммоль) у СНІСМ (5 мл) додавали НСЇІ (2 мл 4 М розчину в діоксані). Реакційну суміш нагрівали при 100 С протягом 18 годин у ємності високого тиску, а потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску і продукт очищали препаративною хроматографією ВЕРХ (10- 80 ую СНзСМ/вода, 0,5 95 ТЕА, 15 хв.) з одержанням 42 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б 8,44 (с, 1Н), 8,34 (дд, 9-92, 2,6
Гц, 1Н), 8,22 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,16 (м, 1Н), 3,46-3,33 (м, ЗН), 1,10 (с, 9Н); І С/М5 (10- 90 96 АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ТЕА, С18) т/2 449,22 (М.Н).
Е
-Щ (о;
ОО
Е уже Вон птй6-е-ох і
ЧІ
Мом
Н
(5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилбутан-1-сульфонова кислота (11).
Сульфонову кислоту 11 синтезували аналогічно синтезу сполуки 30 з використанням сполуки 57а: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,44 (с, 1Н), 8,34 (дд, 9У-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 955,7
Гц, ТН), 8,13 (с, 1Н), 5,16 (д, 9-41 Гц, 1Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 1,10 (д, 9Н); ГС/М5 (10-90 95
АСМ/вода 5 хв. із 0,9 95 ТЕА, С18) т/2 412,19 (МАН) час утримування - 1,91 хв.
Одержання сполук 62, 87 і 88
Схема синтезу 17
За ЗУ с о а 9 ша соду ту я ох 111а охрттятня й 112а 113а (0 114а о м-
Ви. о на ПО пе о а о 115а 11ва 117а 118а
Е Е і уч З Ї й ун У м
М М я ою 00 То м 7а " Те " ї й 118а 120а в і - у, ш- о,
М Й 87 М й 88 (а), ГОА, МеІї, ТНЕ; (Б) ПАН; простий ефір; (с) РОСС, СНоСі»; (4) 2- (трифенілфосфораніліден)ацетат, СНесСі2; (є) М-бензилгідроксиламін-НСЇ, СНеСі»; (1) Нео, Ра/с,
Меон; (9) АссСІ, Меон, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (П) 2,4-дихлор-5-фторпіримідин,
ЕвВМ, ЕЮН, ТНЕ, 55205 () 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піроло-(2,3-В|піридин, 7а, Раг(аба)з, ХРпоз, КзРО», 2-МетТНЕ, Него, 115 20; (|)
НОЇ, діоксан, ацетонітрил, 65 20; (к) ПОН, ТНЕ, НО, 50 20.
Одержання етил 1-метилциклобутанкарбоксилату (1114).
Розчин етилциклобутанкарбоксилату (20,0 г, 156,0 ммоль) у ТНЕ (160 мл) по краплях додавали до холодного (-78 "С) розчину ГА (164 ммоль 2 М розчину) у ТНЕ (40 мл). Розчин нагрівали до 0 "С, а потім знову охолоджували до -40 "С, а потім додавали йодометан (10,2 мл, 163,8 ммоль). Розчин повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію і додавали простий ефір. Шари розділяли, і водний шар промивали простим ефіром. Об'єднані органічні шари промивали 1 н. НСІ, а потім сушили над М95О5х. Продукт очищали перегонкою: "Н ЯМР (400
МГц, Меоб) б 4,20-4,05 (м, 2Н), 2,57-2,33 (м, 2Н), 2,08-1,94 (м, 1Н), 1,94-1,77 (м, ЗН), 1,40 (с,
ЗН), 1,27 (тт, 9У-7,1, 1,5 Гц, ЗН).
Одержання (1-метилциклобутил)метанолу (112а).
Алюмогідрид літію (2,1 г, 59,4 ммоль) суспендували в простому ефірі (150 мл) і охолоджували до 0 С. До суспензії ГіІАІН. по краплях додавали розчин етил 1- метилциклобутанкарбоксилату, 111а, (13,0 г, 91,4 ммоль) у простому ефірі (60 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин на крижаній бані, а потім повільно гасили 1 н. НСІ. Шари розділяли, і водний шар промивали простим ефіром. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, і леткі речовини видаляли за допомогою м'якого потоку азоту з одержанням цільового продукту, який використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 3,54-3,39 (м, АН), 1,99-1,74 (м, 8Н), 1,74-1,62 (м, 4Н), 1,46-1,18 (м, ЗН), 1,13 (д, 9У-1,7 Гц, 6Н).
Одержання 1-метилциклобутанкарбальдегіду (113а) і метил 3-(1-метилциклобутил)акрилату (114а).
Розчин (1-метилциклобутил)метанолу 112а (1,00 г, 9,98 ммоль) у дихлорметані (25 мл)
Зо додавали до суспензії РОС (2,69 г, 12,50 ммоль) і целіту (2,70 г) у дихлорметані (25 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, і фільтрували через шар силікагелю (елюювання дихлорметаном). Розчинники видаляли за допомогою потоку азоту доти, поки об'єм не склав приблизно 20 мл. Додавали 2-(трифенілфосфораніліден)ацетат (0,98 г, 10,00 ммоль) однією порцією, і суміш перемішували протягом 7 годин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску і додавали 10 95 розчин гексани/простий ефір. Отриману тверду речовину відфільтровували і викидали. Отриманий розчин виливали прямо на силікагель і елюювали сумішшю ЕгОАс/гексани з одержанням цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,05 (д, 9у15,8 Гу, 1Н), 5,66 (дд, 9У-15,8, 1,3 Гц, 1Н), 4,21-4,00 (м, 2Н), 2,12-1,73 (м, 7Н), 1,29-1,17 (м, 6Н).
Одержання (17-)-2-бензил-3-(1-метилциклобутил)ізоксазолидин-5-ону (115а). бо
М-бензилгідроксиламін (хлористоводнева кислота) (0,28 г, 1,80 ммоль) і триетиламін (0,28 мл, 2,00 ммоль) додавали до розчину метил 3-(1-метилциклобутил)акрилату 114а (0,26 г, 1,50 ммоль) у дихлорметані (9,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і суміш розбавляли дихлорметаном і водою. Шари розділяли за допомогою фазового роздільника, і водний шар промивали дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, і леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Залишок очищали на силікагелі (Е(Ас/гексан) з одержанням цільового продукту як рацемічної суміші: градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-1,47 хв. (МАН) 246,10.
Одержання (17-)-3-аміно-3-(1-метилциклобутил)пропанової кислоти (116а).
Розчин рацемічного 2-бензил-3-(1-метилциклобутил)ізоксазолидин-5-ону, 115а, (0,18 г, 1,28 ммоль) у МеОнН (2,9 мл) струшували протягом ночі під тиском водню 50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа) у присутності 50 мг каталізатора на основі гідроксиду паладію. Суміш фільтрували через целіт, і леткі речовини видаляли при зниженому тиску з одержанням цільового продукту, який використовували без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 3,42 (дд, 9У-11,0, 1,9 Гц, 1Н), 2,26 (ддд, уУ-27,8, 16,7, 6,5 Гц, 2Н), 1,86 (дддд, 9У-36,9, 26,3, 11,2, 7,6 Гц, 6Н), 1,18 (с, ЗН).
Одержання (т/-)-метил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3-(1- метилциклобутил)пропаноату (118а).
Рацемічну 3-аміно-3-(1-метилциклобутил)упропанову кислоту 11ба (2,3 г, 14,4 ммоль) розчиняли в метанолі (104 мл). Розчин охолоджували на крижаній бані і по краплях додавали ацетилхлорид (5,6 г, 71,9 ммоль) (температуру підтримували на рівні «10 "С). Реакційну суміш нагрівали до 65 "С і перемішували при цій температурі протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім промивали толуолом для видалення летких речовин. Неочищений рацемічний хлорид З3-метокси-1-(1-метилциклобутил)-3-оксопропан- 1- амінію 117а використовували без подальшого очищення.
Рацемічний хлорид З3-метокси-1-(1-метилциклобутил)-3-оксопропан-1-амінію 117а (3,3 г, 15,9 ммоль) розчиняли в суміші 59 мл ТНЕ і 6,6 мл ЕН і розчин охолоджували на крижаній бані.
Додавали 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (2,9 г, 18,0 ммоль), а потім по краплях додавали триєетиламін (5,1 г, 51,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 17 годин.
Зо Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали воду і дихлорметан. Фази розділяли, і водний шар промивали дихлорметаном. Органічні шари об'єднували і промивали розсолом. Розчинники видаляли, і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан) з одержанням цільового продукту: градієнт ГСОМ5 10-90 95, 0,1 Фо мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-3,23 хв. (М--Н) 302,35.
Одержання (ч/-)-метил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин- 4-ілламіно)-3-(1-метилциклобутил)пропаноату (1 19а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|піридину 7а (3,31 г, 7,95 ммоль), рацемічного метил 3-((2-хлор-5-фторпіримідин- 4-ілламіно)-3-(1-метилциклобутил)пропаноату 118а (2,00 г, 6,63 ммоль) і КзРОх (4,22 г, 20,00 ммоль) у 2-МеТНЕ (253 мл) і воді (56 мл) продували азотом протягом 0,75 год. Додавали ХРпо5 (0,38 г, 0,80 ммоль) і Разх(абва)з (0,15 г, 0,17 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 115 2С у закритій пробірці протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, і водну фазу видаляли.
Органічну фазу фільтрували через шар целіту, і суміш концентрували до сухого стану. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексани) з одержанням цільового продукту: градієнт ГОМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,32 хв. (МАН) 556,44.
Одержання (1/-)-метил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- ілламіно)-3-(1-метилциклобутил)пропаноат (120а).
До рацемічного розчину метил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іл)аміно)-3-(1-метилциклобутил)пропаноату 119а (3,3 г, 5,9 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) додавали НСІ (26 мл 4 н. розчину в діоксані). Реакційну суміш нагрівали до 65 "б протягом 4 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, і розчинники видаляли при зниженому тиску. Суміш промивали ацетонітрилом, після чого додавали водний розчин бікарбонату натрію і етилацетат. Фази розділяли, і водний шар промивали етилацетатом.
Об'єднані органічні фази сушили Ма»5О»5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексани) з одержанням цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,34 хв. (М--Н) 403,11.
Одержання 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-3-(1- метилциклобутил)пропанової кислоти (87 і 88). бо До розчину метил 3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-3-
(1-метилциклобутил)пропаноату (11) (1,75 г, 4,36 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додавали 1 н. водний розчин ГІОН (13,1 мл). Суміш нагрівали до 50 "С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. ТНЕ видаляли при зниженому тиску, а потім залишок промивали два рази гексанами. Додавали простий ефір, і шари розділяли (шар простого ефіру відкидали). рН доводили до 5,5 з 1 н. НОСІ, ії отриману тверду речовину фільтрували і промивали водою. Тверду речовину промивали гептаном і сушили над
Р2О5 з одержанням цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,17 (д, У-60,2 Гц, 2Н), 8,59 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,39-8,05 (м, ЗН), 7,52 (с, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 2,23 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 2,00 (с, 1Н), 1,81 (д, 9-48,3 Гц, 2Н), 1,62 (с, 1Н), 1,46 (с, 1Н), 1,21 (с, ЗН); градієнт ГСМ5 10-90 Фо, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,08 хв. (МАН) 388,46. Рацемічну суміш піддавали хіральному розділенню 5ЕС з одержанням окремих енантіомерів, 87 і 88.
Одержання сполуки 65
Схема синтезу 18 й й - (е) т М
СРО С
М М ь ле ТИ у с с
Мом мм т5 Т5 й 124а о сі и
Му й МН МН е р х ай с й Му вай
ММ з. й "в 65 125а (а) АІМез, МНАСІ, толуол; (Б) гідроксиламін, ДМСО, 1402; (с) СОІ, "РГ2МЕЇ, ТНЕ.
Одержання (/-)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаннітрилу (124а).
Хлорид амонію (0,12 г, 2,30 ммоль) суспендували в толуолі (4,5 мл). Суміш охолоджували на крижаній бані і по краплях додавали АЇМез (1,15 мл 2 М розчину в толуолі, 2,30 ммоль).
Суміш перемішували протягом 30 хвилин і протягом додаткових 30 хв. при кімнатній температурі. Додавали розчин рацемічного метил 3-Ц(бО-фтор-2-(5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)піроло(2,3-б|Іпіридин-3-іл|піримідин-4-іл|аміно|-4,4-диметилпентаноату (0,25 г, 0,46 ммоль) у 4,5 мл толуоли, і отриману суміш перемішували 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані і гасили 1 н. НСІ. Суміш екстрагували дихлорметаном і фільтрували через фазовий роздільник. Залишок очищали на силікагелі (ЕА/Нех): градієнт
ЇСМ5 10-90 9, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,04 хв. (МА-Н) 511,42.
Одержання (/(ж/-)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-М'- гідрокси-4,4-диметилпентанімідаміду (125а).
До розчину рацемічного 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-б|піридин-3-
Зо іл|Іпіримідин-4-ілІаміно|-4,4-диметилпентаннітрилу 124а (0,059 г, 0,116 ммоль) у ДМСО (0,500 мл) додавали гідроксиламін (0,031 г, 0,470 ммоль). Суміш нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 30 хвилин. Осад очищали на колонці
С18 (ацетонітрил/0,1 956 мурашина кислота) з одержанням цільового продукту: градієнт Ї(СМ5 10-90 Фо, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-1,58 хв. (М--Н) 390,06.
Одержання (/(ж7-)-3-(2-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-
З,З-диметилбутил)-1,2,4-оксадіазоло-5(2Н)- он (65).
До розчину рацемічного 3-Ц5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4- ілІаміно|-М'-гідрокси-4,4-диметилпентанамідину 125а (0,034 г, 0,087 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (0,014 г, 0,087 ммоль) у ТНЕ (1 мл) додавали М, М-діїзопропілетиламін (0,045 мл, 0,260 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додавали водний розчин хлориду амонію і дихлорметан, і шари розділяли за допомогою фазового роздільника.
Залишок очищали на колонку С18 (ацетонітрил/0,1 96 мурашина кислота) з одержанням кінцевого продукту: "Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) б 11,23 (с, 1Н), 8,54 (дд, 9У-9,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,00 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,15 (д, 9У-14,8 Гц,
ЗН), 2,94 (дд, 9У-14,4, 11,9 Гц, 2Н), 1,16 (с, 8Н); градієнт Ї СМ5 10-90 Фо, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, ЕТ-1,58 хв. (М--Н) 390,06.
Одержання сполуки 47
Схема синтезу 19 о у й рим і. -Й Е т; нина ея лип» й шо , и тр і
СУ т 2а «У У
Т5 127а те 128а 47 (а) МагСОз, СНІСМ-ТНЕ, 125-150 20; (Б) 4 М НОЇ, 1,4-діоксан-СНзСМ, 60 2 (8!)-3-(2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло(|(2,3-бБ|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (128а).
Сульфоксид 127а одержували аналогічно сульфоксиду 25а (див. схему синтезу 4) з використанням 2,4-дихлорпіримідину замість 2-хлор-5-фтор-4-метилсульфанілпіримідину.
Суміш 5-фтор-3-(4--«(метилсульфініл)піримідин-2-іл)-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину 127а (0,052 г, 0,121 ммоль) і (ЗК)-3-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти 2а (0,035 г, 0,242 ммоль) разом з Маг2бОз (0,051 г, 0,483 ммоль) у суміші ТНЕ (0,780 мл) і ацетонітрилу (0,260 мл) нагрівали до 125 "С протягом 30 хвилин при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням.
Потім температуру підвищували до 150 С протягом додаткових 2,5 годин. Суміш нейтралізували 2 н. водним розчином НОСІ і екстрагували декількома порціями Е(ОАс. Органічні розчинники випарювали у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією (5102,0-100 95 гексан-
ЕЮОАс (з 10 95 МеонН)) дала 19 мг необхідного матеріалу (вихід 31 95), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 95 трифтороцтова кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,70 хв. (МАН) 512,00. (!)-3-(2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|піридин-3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентанова кислота (47).
До розчину (К)-3-(2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанової кислоти 128а (0,019 г, 0,037 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл) додавали НСІ (0,15 мл 4 М у діоксані, 0,60 ммоль). Розчин нагрівали до 60 "С протягом 18 годин. Потім додавали додаткову НСІ (0,36 мл 4 М у діоксані), і нагрівання продовжували протягом 4 годин.
Суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Розтирання з ЕСО з наступним очищенням препаративної ВЕРХ давали 17,5 мг цільового продукту у вигляді солі ТЕА. ЯМР показав співвідношення атропізомерів 4 до 1:Н ЯМР (400 МГц, Меоб, основний атропізомер) б 8,70 (дд, уУ-8,9, 2,3 Гу, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,99 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,05 (д, У-10,7 Гц, 1Н), 2,93 (дд, уУ-15,9, 1,8 Гц, 1Н), 2,53 (дд, У-15,9, 11,2 Гц, 1Н), 1,08 (д, 950,8 Гц, 9Н); градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 трифтороцтова кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, КТ-2,17 хв.
Коо) (М--Н) 358,02.
Одержання сполуки 48
Схема синтезу 20
Е Ї й Ї ій Мн а хиб стон о З зи Мне Ь Ритм о я - 130а 131а 132а
Е Вг Е Вг в уз е -- ї е Е с Х ц ї Бе - с 9 С 133а зма ОР 135а рити 136а рать о-/ОН от мтув, "ВІ М /
Е 7 с : ох В пише шо кишеня й ще: он гу гу
РА х Му ММ та за 13ва що
РИ РИ
(а) (СО)2СІ2, ОМЕ/СНоСІ», МНАОН; (Б) ЕВМ, ТЕАА, СНесі?» (с) МаНа:Н2гО, пВиоН, кип'ятіння зі
З5 зворотним холодильником; (4) ІЇВиМО», ВізСН, 60-90 2С; (е) РизССІ, КгбОз, ОМЕ; (ї) КОАс, 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан,
Ра(аррі2Сі», ОМЕ, 100 2С; (д) 2-хлор-4-метилсульфанілпіримідин, Раз(авба)з, ХРіов, КзРоОх, 2-
МетнНЕ, Нео, 115 2С; (п) тСРВА, СНесСіг», 020; () Маг6бОз, СНіСМ-ТНЕ, 125-150 2С; (с) Еїз5ІіН,
ТЕА, СНесСі».
Одержання 2-хлор-5-фторпіридин-3-карбоксаміду (130а).
До суспензії 2-хлор-5-фторпіридин-З-карбонової кислоти (37,0 г, 210,8 ммоль) у дихлорметані (555 мл) додавали оксалілхлорид (56,2 г, 442,7 ммоль) в атмосфері азоту. До реакційної суміші повільно додавали ЮМЕ (1,54 г, 21,08 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і дихлорметан видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТНЕ (300 мл) і охолоджували до 0 "С за допомогою крижаної бані. Додавали гідроксид амонію (28-30 90, 113,0 мл, 1,8 ммоль) однією порцією. Суміш перемішували протягом додаткових 15 хвилин. Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і водою (300 мл), і фази розділяли. Органічний шар промивали розсолом і сушили над Ма»5О»-4, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 29,8 г цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) б 8,53 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,00 (дд, У-8,0, 3,0 ГЦ, 1), 7,89 (с, 1Н); градієнт Ї СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ,
КТ-1,11 хвилин, (МАН) 175,02.
Одержання 2-хлор-5-фторпіридин-3-карбонітрилу (131а).
До суспензії 2-хлор-5-фторпіридин-3-карбоксаміду 13З0а (29,8 г, 170,4 ммоль) у дихлорметані (327 мл) додавали триетиламін (52,3 мл, 374,9 ммоль). Цю суміш охолоджували до 0 20.
Повільно додавали трифтороцтовий ангідрид (26,1 мл, 187,4 ммоль) протягом періоду 15 хвилин. Суміш перемішували при 0 С протягом 90 хвилин. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл), і отриману органічну фазу промивали насиченим водним розчином Мансоз (300 мл) і розсолом (300 мл). Органічний шар сушили над Маг505, фільтрували, концентрували у вакуумі.
Продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 40 95-60 906 етилацетат/гексани) з одержанням 24,7 г продукту у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (300 МГЦ,
СОСІз) 6 8,50 (д, 93,0 Гц, 1), 7,77 (дд, 9У-6,8, 3,0 Гц, 1Н); градієнт ГСМ5 10-90 Ф5, 0,1 Фо мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,50 хвилин, (МАН) 157,06.
Одержання 5-фтор-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-аміну (132а).
До суміші 2-хлор-5-фторпіридин-3-карбонітрилу 131а (29,6 г, 157,1 ммоль) у н-бутанолі (492 мл) додавали гідрат гідразину (76,4 мл, 1,6 моль). Цю суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 4,5 год. і охолоджували. н-Бутанол видаляли при зниженому тиску і додавали воду (300 мл) з одержанням осаду жовтого кольору. Суспензію фільтрували і промивали водою два рази, а потім промивали МТВЕ. Жовту тверду речовину сушили у вакуумній печі з одержанням 18 г цільового продукту: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б 12,08 (с, 1Н), 8,38 (дд, У-2,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,97 (дд, У-8,8, 2,7 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н). Градієнт І СМ5 10-90 Фо, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,25 хв. (МАН) 152,95.
Одержання 3-бром-5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|піридину (133а).
До суміші 5-фтор-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-аміну 132а (0,88 г, 5,79 ммоль) у бромоформі (8,8 мл) додавали трет-бутилнітрит (1,38 мл, 11,57 ммоль). Цю суміш нагрівали до 61 протягом 1 год., а потім нагрівали до 90 "С протягом додаткової години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і бромоформ видаляли при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-50 96 етилацетат/гексани) з одержанням 970 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (300
МГц, ДМОО-аб) б 14,22 (с, 1Н), 8,67 (дд, 922,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У-8,2, 2,7 Гц, 1Н); градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,42 хв. (МАН) 216,11.
Одержання 3-бром-5-фтор-1-тритил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридину (134а).
Суміш 3-бром-5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину 13За (0,97 г, 4,49 ммоль) і К»СОз (1,86 г, 13,47 ммоль) у ОМЕ (9,7 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали хлордифенілметилбензол (1,38 г, 4,94 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (40 мл) і водою (30 мл), і шари розділяли. Органічний шар промивали розсолом, сушили над Маг50», фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (40 95 етилацетат/гексан) з одержанням 1,68 г цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4а6) б 8,45-8,38 (м, 1Н), 8,04 (дд, 9У-8,0, 2,7
Гц, 1), 7,35-7,16 (м, 15Н); градієнт /СМ5 10-90 95, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 3,03 хв. (М--Н) 459,46.
Одержання 5-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тритил-1 Н- піразоло|З3,4-б|Іпіридину (135а).
Розчин З3-бром-5-фтор-1-тритилпіразоло|3,4-б|піридину 134а (3,43 г, 7,48 ммоль), КОАс (2,20 г, 22,45 ммоль) і 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2- бо діоксаборолану (2,85 г, 11,23 ммоль) у ОМЕ (50 мл) дегазували у потоці азоту протягом 40 хвилин. До суміші додавали Ра(аррі2гСіг (0,610 г, 0,748 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 90 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту. До отриманого фільтрату додавали простий ефір і розсіл. Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 4,0 г неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення (примітка: продукт розкладається, якщо спробувати здійснити очищення хроматографією на силікагелі).
Одержання 5-фтор-3-(4-(метилтіо)піримідин-2-іл)-1-тритил-1Н-піразоло|3,4-б|піридину (136а).
Розчин 2-хлор-4-метилсульфанілпіримідину (0,25 г, 1,56 ммоль), КзРОх (0,99 г, 4,67 ммоль) і
Б-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тритил-1Н-піразолоЇЗ3,4-б|Іпіридину 135а (0,87 г, 1,71 ммоль) у воді (1 мл) ї 2-метилтетрагідрофурані (9 мл) дегазували у потоці азоту протягом 15 хвилин. Потім додавали Рагз(аба)з (0,04 г, 0,05 ммоль), і суміш дегазували протягом додаткових 2-3 хвилин. Ємність закривали і нагрівали до 95 "С протягом ночі. Після розділення шарів органічну фазу промивали водою. Отриману тверду речовину фільтрували і промивали простим ефіром і МетТНЕ. Проводили фільтрування через касету РБА за допомогою суміші МеОН/дихлорметан з одержанням цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: градієнт Ї/СМ5 60-98 95, 0,1 о мурашина кислота, 7 хв., С4/АСМ, час утримування - 2,68 хв. (МеМа) 526,1.
Одержання 5-фтор-3-(4-(метилсульфініл)піримідин-2-іл)-1-тритил-1Н-піразоло|3,4-б|піридину (137а).
До холодного (0 С) суміші 5-фтор-3-(4-(метилтіо)піримідин-2-іл)-1-тритил-1 Н-піразолої|3,4-
БІпіридину 135а (0,70 г, 1,38 ммоль) у дихлорметані (10,4 мл) додавали тСРВА (0,43 г, 1,93 ммоль). Через 30 хвилин суміш розбавляли дихлорметаном і промивали 2 н. Маон і розсолом.
Органічну фазу сушили над Ма»5О»:, фільтрували і знімали двічі за допомогою СНзСМ з одержанням 660 мг цільового продукту, який використовували без подальшого очищення: градієнт /СМ5 60-98 95, 0,1 96 мурашина кислота, 7 хв., С4/АСМ, час утримування - 2,68 хв. (М--Н) 520. (4!)-3-(2-(5-фтор-1-тритил-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (138а).
Зо Перемішувану суспензію 5-фтор-3-(4-«(метилсульфініл)піримідин-2-іл)-1-тритил-1Н-індазолу 137а (0,09 г, 0,18 ммоль), (З3НА)-3-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти (0,05 г, 0,36 ммоль) і
МагСоО: (0,76 г, 0,72 ммоль) в ацетонітрилі (0,62 мл) і 2-МеТНЕ (0,31 мл) нагрівали до 125 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕІОАс, нейтралізували НСІ (0,72 мл 2 М розчину, 1,42 ммоль), і продукт екстрагували декількома частинами ЕАс і СНеоСі». Випарювання об'єднаних органічних фаз забезпечило 109 мг цільового продукту, який використовували в наступній реакції без подальшого очищення: градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,195 трифтороцтова кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 3,08 хв. (М--Н) 601,05. (!)-3-(2-(5-фтор-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентанова кислота (48).
До розчину неочищеної (Н)-3-((2-(5-фтор-1-тритил-1 Н-піразолої|Ї3,4-б|піридин-3-іл)піримідин- 4-іл)яаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти 138а (0,11 г, 0,21 ммоль) у СНоСі» додавали триетилсилан (0,15 мл, 0,94 ммоль), а потім трифтороцтову кислоту (0,15 мл, 1,95 ммоль).
Після перемішування отриманого розчину при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш підтримували нижче 5 "С протягом ночі (холодильник). Потім суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і підтримували при цій температурі протягом додаткових 5 годин. Розчин розбавляли толуолом і концентрували у вакуумі. Розтирання з ЕГО з наступним очищенням препаративною ВЕРХ забезпечило 15 мг цільового продукту як солі ТРА. "Н ЯМР показав суміш З до 1 атропізомерів: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб, основний ізомер) б 8,63-8,45 (м, 2Н), 7,96 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 6,66 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 4,95 (д, У-10,6 Гц, 2Н), 2,84 (дд, У-15,4, 2,4 Гц, 2Н), 2,44 (дд, 9У-15,9, 10,7 Гц, 2Н), 0,98 (с, 9Н); градієнт /СМ5 10-90 95, 0,1 96 трифтороцтова кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,12 хв. (МАН) 359,02.
Одержання сполуки 42
Схема синтезу 21 о, й о ОБ 0 б ов ном зЕЖИ «С ! в | «Оле «У с КО
ЗЗа 143за поро ни М: 14га
Іва; та Тв г о Й о. -- іо) хі пе 5-оНн с ме Су ч «у ж І ї ж І. ї со оо й 145а й 42 (а) 2-хлор-5,6-дифторпіридин-З-карбонітрил, ЕМ, ТНЕ, БЮ; (5) 5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин 7а, Х-рнов,
Разх(ава)з, КзРО», 2-метил ТНЕ, НгО, 1302; с) МаОМе, ТНЕ; а) ПОН, ТНЕ, Н2гО.
Одержання (К)-етил 3-(6-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іламіно)-3-(1- метилциклопентил)пропаноату (143а).
До розчину рацемічного етил З3-аміно-3-(1-метилциклопентил)пропаноату ЗЗа (0,40 г, 2,01 ммоль) і 2,6-дихлор-5-фторпіридин-3-карбонітрилу (0,46 г, 2,41 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали триетиламін (0,67 мл, 4,82 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 С у пробірці високого тиску протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували, і отриманий фільтрат концентрували у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (25 96 ЕЮАс/гексани) з одержанням 380 мг цільового продукту як рацемічної суміші: "НН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,31 (д, 9-9,7 Гу, 1Н), 5,56 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,68 (тд, У-9,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,07 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,68 (дд, 9У-14,8, 3,7
Гу, 1), 2,46 (дд, 9У-14,8, 9,3 Гу, 1Н), 1,77-1,62 (м, 4Н), 1,61-1,49 (м, 2Н), 1,47-1,37 (м, 1Н), 1,35- 1,26 (м, 1Н), 1,19 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,01 (с, ЗН); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,81 хв. (МАН) 354,98. Рацемічну суміш піддавали хіральному розділенню 5ЕС з одержанням індивідуальних енантіомерів, 14З3а і 143Б. (К)- енантіомер 143За використовували для наступній стадії синтезу.
Одержання (К)-етил 3-(5-ціано-3З-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піридин-2-іламіно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (144а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|піридину 7а (0,155 г, 0,373 ммоль), рацемічного етил 3-(б-хлор-5-ціано-З-фтор-2- піридил)аміно|-3-(1-метилциклопентил)пропаноату 143За (0,120 г, 0,339 ммоль) і КзРОх (0,288 г, 1,357 ммоль) у 2-метил ТНЕ (10,0 мл) і НгО (0,24 мл) дегазували в потоці азоту протягом 30 хвилин. До суміші додавали Х-рпоз (0,020 г, 0,041 ммоль) і Раг(ара)з (0,008 г, 0,008 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 130 С у пробірці високого тиску протягом 45 хвилин.
Органічну фазу фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (3095 ЕАс/гексани) з одержанням 150 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,67 (с, 1Н), 8,44 (дт, У-15,3,
Зо 7,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,13 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-7,5 Гу, 2Н), 5,38 (т, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,89 (тд, 9У-10,1, 3,3 Гц, 1Н), 4,02-3,91 (м, 2Н), 2,74 (дд, 9У-15,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,52 (дд, 9У-15,1, 10,2 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,61 (ддт, 9У-32,0, 20,7, 7,7 Гу, 7Н), 1,49-1,30 (м,
ЗН), 1,27 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,08-0,97 (м, ЗН). Градієнт І СМ5 10-90 9, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 4,22 хв. (М.Н) 608,29.
Одержання (К)-метил 3-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-3-іл)піридин-2- іламіно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (145а).
До розчину рацемічного етил 3-(5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піридин-2-іламіно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату 144а (0,150 г, 0,247 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали метоксид натрію (0,053 мл 25 95 мас. розчину в Меон, 0,247 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином Мансо»з і ЕЮАс. Органічну фазу сушили над Ма5О5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (40 95 Е(Ас/гексани) з одержанням 90 мг цільового продукту як суміші етилового і метилового складних ефірів.
Суміш використовували на наступній стадії без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 10,18 (с, 1Н), 8,65 (дд, У-9,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,37 (т, 9У-141 Гц, 1Н), 5,38 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 5,02 (тд, 9У-9,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 2,80 (дт, 9У-15,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,57 (дд, 9У-14,9, 9,8 Гц, 1Н), 1,80-1,57 (м, 7Н), 1,43 (ддд, уУ-24,5, 14,1, 6,0 Гц, ЗН), 1,08 (с, ЗН); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,60 хв. (МАН) 440,26.
Одержання (К)-3-(5-ціано-3З-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піридин-2-іламіно)- 3-(1-метилциклопентил)пропанової кислоти (42).
До розчину рацемічного метил 3-(5-ціано-З-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піридин-2-іламіно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату 145а (0,090 г, 0,204 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали розчин гідроксиду літію (0,035 г, 0,819 ммоль) у НгО (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом ночі. Органічну фазу видаляли при зниженому тиску, і отриманий залишок очищали препаративної ВЕРХ. Відповідні фракції ВЕРХ екстрагували
КОАс, і розчинник видаляли при зниженому тиску: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,64 (дд, 9У-8,4, 2,4 Гу, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,24 (д, 9-44 Гц, 1Н), 5,19 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 2,78 (кв.д, уУ-15,9, 6,6 Гц, 2Н), 1,85-1,57 (м, 6Н), 1,48 (дд, 9У-11,8, 6,0 Гу, 1Н), 1,36 (дт, 912,0, 6,0 Гу, 1Н), 1,11 (с, ЗН); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,21 хв. (МАН) 426,25.
Одержання сполук 5, 6 і 12
Схема синтезу 22
Е 9) ня ов а уж і ь Сум що -- Я - 5. М - (| «- - --- Е.
Іо й ХЕ То І:
ЗЗа 14та Ро» 27 й ін 148а
Мои; 135а тТг
Йо ог о он , ту , Гу нн д- м нн де м
М Й М Й
149а 12 (а) ЕМ, ТНЕ, ЕЮН; (Б) 5-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тритил-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин, 135а, Х-рпов5, Раз(аба)з, КзРО»я, 2-метил ТНЕ, НгО, 135 20; (с) Езз5ІінН,
ТЕА, СНеСіІ»; (4) ПОН, ТНЕ, НгО.
Одержання (т/-)-етил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3-(1- метилциклопентил)пропаноату (147а).
До розчину 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (0,184 г, 1,100 ммоль) і рацемічного етил З-аміно-3- (1-метилциклопентил)пропаноату ЗЗа (0,199 г, 1,000 ммоль) у ТНЕ (10 мл) їі етанолі (1 мл) додавали триетиламін (0,307 мл, 2,200 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 7020 протягом 5 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (25 96 ЕЮАс/гексани) з одержанням 180 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,88 (д, 9-2,7 Гу, 1Н), 5,54 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,74-4,54 (м, 1Н), 4,08 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,68 (дд, 9У-14,8, 3,7 Гу, 1Н), 2,46 (дд, У-14,8, 9,3 Гц, 1Н), 1,69 (дд,
У-12,8, 8,68 Гц, 4Н), 1,63-1,50 (м, 2Н), 1,46-1,38 (м, 1Н), 1,37-1,23 (м, 1Н), 1,23-1,14 (м, ЗН), 1,00 (с, ЗН). Градієнт ЇСМ5 10-90 Фо, 0,1 9о мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування
Зо т 3,54 хв. (МАН) 330,17.
Одержання (т/-)-етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тритил-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- іл)піримідин-4-іламіно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (148а).
Розчин КзРО. (0,464 г, 2,183 ммоль), рацемічного етил 3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно|-3-(1-метилциклопентил)пропаноату 147а (0,180 г, 0,546 ммоль) і 5-фтор-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тритил-піразолоЇ3,4-б|Іпіридину 135а (303,4 мг, 0,6004 ммоль) у 2-метил ТНЕ (3,240 мл) і НгО (0,360 мл) дегазували в потоці азоту протягом 30 хвилин.
До цієї суміші додавали Х-рпо5 (0,031 г, 0,066 ммоль) і Раг(ара)з (0,013 г, 0,014 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 135 С у пробірці високого тиску протягом 1 години.
Органічну фазу фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (30 96 ЕАс/гексани) з одержанням 240 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,55 (дд, 9У-8,5, 2,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9У-2,4 Гц, 2Н), 7,27 (дд, 911,0, 5,0 Гц, 15Н), 5,38 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,89 (дд, 9У-9,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,99 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 2,13 (дд, У-14,7, 3,8 Гц, 1Н), 2,52 (дд, 9У-14,8, 9,4 Гу, 1Н), 1,68 (дд, У-12,0, 6,6 Гц, 2Н), 1,64-1,52 (м, 4Н), 1,47-1,36 (м, 1Н), 1,30 (дт, 9У-14,3, 7,2 Гц, 2Н), 1,11-0,99 (м, 4Н). Градієнт ГСМ5 60-98 95, мурашина кислота, 7 хвилин, С18/ємність, час утримування - 3,24 хв. (М.--Н) 672,85.
Одержання (т/-)-етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1 Н-піразолої3,4-б|Іпіридин-З3-іл)/піримідин-4- іламіно)-3-(1-метилциклопентил)пропаноату (149а).
До розчину рацемічного оетил 3-|(5-фтор-2-(5-фтор-1-тритилпіразоло|3,4-б|Іпіридин-3-
іл)піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(1-метилциклопентилиупропаноату 14ва (0,240 г, 0,357 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали триетилсилан (0,285 мл, 1,784 ммоль), а потім трифтороцтову кислоту (0,275 мл, 3,567 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (5 975 Меон/СнНесіг) з одержанням цільового продукту: /"Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 11,80 (с, 2Н), 8,59 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 8,48 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-8,3
Гц, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,09 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,97-2,59 (м, 2Н), 1,70 (дд, 9У-27,7, 13,9 Гц, 6Н), 1,57- 1,33 (м, 2Н), 1,16 (дд, 9У-18,1, 11,1 Гу, 6Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,97 хв. (МН) 431,24.
Одержання /(ж7-)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3- (1-метилциклопентил)пропанової кислоти (12).
До розчину рацемічного етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)піримідин- 4-іл|Іаміно|-3-(1-метилциклопентил)упропаноату 149а (0,110 г, 0,256 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали розчин гідрату гідроксиду літію (0,043 г, 1,022 ммоль) у Н2О (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом ночі. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску, і водну фазу, що залишилася, прямо використовували для очищення за допомогою препаративної ВЕРХ. Отримані фракції ВЕРХ екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу сушили над МазО»:, фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, Меобр) 5 8,64 (дд, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,24 (д, 9-44 Гц, 1Н), 5,19 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 2,78 (кв.д, У-15,9, 6,6 Гц, 2Н), 1,85-1,57 (м, 6Н), 1,48 (дд, 9У-11,8, 6,0 Гц, 1Н), 1,36 (дт, 9У-12,0, 6,0 Гц, 1Н), 1,11 (с, ЗН). Градієнт ГСМ5 10-90 Фо, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,37 хв., (МАН) 403,22.
Наступні сполуки можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище для сполуки 12:
Е
Гу
МН
Е - : й х
Фея
М М
Н
5 (!)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піразоло!|3,4-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (5).
Сполуку 5 синтезували аналогічно синтезу сполуки 12, починаючи зі сполуки ба: "Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) б 12,65 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,44 (д, 9У-4,7 Гц, 1Н), 8,41-8,29 (м, 2Н), 3,93 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 1,19 (д, 9У-20,0 Гц, 9Н); градієнт ГІСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,70 хв., (М--Н) 393,32.
Е
--- ун
А--МН
Е при й Й м т ,
М М н 6 (п)-3-(3,5-дифтор-6-(5-фтор-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-іл)піридин-2-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (6).
Сполуку 6 синтезували аналогічно синтезу сполуки 12 з використанням (К)-етил 3-((6-бром-
З,5-дифторпіридин-2-іл)ламіно)-4,4-диметилпентаноату як проміжної сполуки для реакції сполучення Судзукі. (К)-етил 3-(6-бром-3,5-дифторпіридин-2-іл)аміно)-4,4-диметилпентаноат одержували аналогічно проміжній сполуці 143а з використанням 2-бром-3,5,6-трифторпіридину як вихідної речовини замість 2-хлор-5,6-дифторпіридин-З-карбонітрилу; "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 8,31 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,06 (т, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,80 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 2,29 (дд, 9У-13,3, 8,7 Гц, 1Н), 0,98 (с, 9Н); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,92 хв., (МАН) 394,19.
Е о Е о
Ге) т " ВД : М і -М І ЕМ І: че 96 у 97
Н М Н
(4!)-3-(2-(5-хлор-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (97) і метиловий складний ефір (96).
Сполуки 96 і 97 синтезували аналогічно синтезу сполуки 12, починаючи зі сполуки ба: "Н
ЯМР (300 МГц, Меор) для сполуки 97: б 8,95 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,66 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 5,12 (дд, У-10,7, 2,9 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 9У-16,5, 2,9 Гц, 1Н), 2,73 (дд, 9У-16,4, 10,7 Гц, 1Н), 1,10 (с, 9Н); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 965 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,79 хв., (МН) 407,37.
Одержання сполук 54, 56 і 53
Схема синтезу 23
Е Е Е а а Ь ш- с
І ро п--у г упн п--яе г у-не ОБ - «ож
Бя 7у-к МН "ум н/- жу сі сі --К сі Ж вс в-о 151а 152а ІФ; вза
Е Е Т5
Р ун З Ов Гу мн А ов
ЕС В; м 7 й Ез В; М нд й » тру тро
М М М М
Тв 154а н 15542
Е
Р унн З он пед 3 00
М М н Ба (а) трет-бутилгідразин-НСЇ, Е28М, ТНЕ, ЕЮН; (Б) 2-брометилацетат, К»аСбОз, СНзСМ; (с) 3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин, 15За, Х-рпоз, Раз(абва)з, КзРО», ТНЕ, НгО; (а) ТВАР/ТНЕ; (є) ГІОН, НО, ТНЕ.
Одержання 4-(2-трет-бутилгідразинил)-2-хлор-5-фторпіримідину (1514).
До розчину 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (1,84 г, 11,00 ммоль) і гідрохлориди трет- бутилгідразину (1,25 г, 10,00 ммоль) у ТНЕ (50 мл) і ЕН (5 мл) додавали триєетиламін (4,18 мл, 30,00 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували для видалення солі триетиламіну з НСІ, ї фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексани) з одержанням 1,7 г цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,82 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,60 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 1,09 (с, 9Н). Градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,19 хв. (МН) 218,81.
Одержання етил 2-(1-трет-бутил-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)гідразинил)етаноату (152а).
До суспензії 4-(2-трет-бутилгідразиніл)-2-хлор-5-фторпіримідину 151а (1,50 г, 6,86 ммоль) в ацетонітрилі (68 мл) додавали 2-брометилацетат (0,84 мл, 7,55 ммоль) і К2СОз (2,28 г, 16,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли в ЕОАс і розсолі. Органічну фазу сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (30 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням
Ко) 1 г цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,96 (д, 9-31 Гц, 1Н), 4,16 (дт, 957,1, 5,9 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 1,30-1,23 (м, ЗН), 1,20 (с, 9Н). Градієнт !/СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,69 хв. (М--Н) 305,09.
Одержання о етил о /2-(1-трет-бутил-2-(5-фтор-2-(1-тозил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)гідразиніл)етаноату (154а).
Боронатний складний ефір 153а одержували аналогічно тому, як боронатний складний ефір та (див. схему синтезу 4) з використанням 3-бром-5-(трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридину замість 3-бром-5-фтор-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридину.
Розчин 1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- (трифторметил)піроло|2,3-Б|Іпіридину 153а (0,551 г, 1,181 ммоль), етил 2-(1-трет-бутил-2-(2-
Б хлор-5-фторпіримідин-4-іл)/гідразиніл)етаноату 152а (0,300 г, 0,984 ммоль) і КзРОа4 (0,627 г, 2,953 ммоль) у 2-метил ТНЕ (26 мл) і Нг2О (5 мл) дегазували в потоці азоту протягом 45 хвилин.
До реакційної суміші додавали Х-рпоз (0,056 г, 0,118 ммоль) і Раг(аба)з (0,022 г, 0,025 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 75 хвилин. Водну фазу видаляли, і органічну фазу фільтрували через шар целіту, концентрували у вакуумі й очищали хроматографією на силікагелі (30 95 ЕАс/гексани) з одержанням 540 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 9,49 (с, 1Н), 8,71 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9У-11,1 Гц, 1Н), 8,16-8,11 (м, ЗН), 7,31 (д, 98,2 Гц, 2Н), 7,11 (д, У221,4 Гу, 1Н), 4,10 (дд, У-13,4, 6,3 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,24 (с, 9Н), 1,17 (т, 9-7,1 Гу, ЗН); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 4,18 хв. (М--Н) 609,37.
Одержання етил 2-(1-(трет-бутил)-2-(5-фтор-2-(5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- іл)упіримідин-4-іл)гідразиніл)ацетату (155а).
До о розчину оетил 2-(1-трет-бутил-2-(5-фтор-2-(1-тозил-5-«(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)гідразиніл)уетаноату 154а (0,54 г, 0,89 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1,78 мл 1 М, 1,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли в ЕОАс і розсолі.
Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (70 96 Е(Ас/гексани) з одержанням 300 мг цільового продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») б 10,59 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,29 (д, 9-22 Гу, 1Н), 8,13 (дд, У-3,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,20-4,04 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 1,28 (д, 9-91 Гу, 9Н), 1,19 (дт, У-7,1, 3,6 Гу, ЗН). Градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 2,93 хв., (М--Н) 455,43.
Одержання 2-(1-(трет-бутил)-2-(5-фтор-2-(5-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іл)гідразиніл)оцтової кислоти (54)
До о розчину етил 2-І|грет-бутил-((5Б-фтор-2-(5-«трифторметил)-1Н-піроло(2,3-5|піридин-3-
Зо іл|Іпіримідин-4-іл|іаміноІаміно|ацетату 155а (0,200 г, 0,440 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали розчин гідрату гідроксиду літію (0,074 г, 1,760 ммоль) у НО (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для видалення
ТНЕ. Водну фазу, що залишилася, розбавляли до 8 мл, і розчин використовували безпосередньо в препаративній ВЕРХ. При концентруванні фракції на роторному випарнику продукт преципітував. Тверду речовину відфільтровували і сушили в осушувачі з Р2О5 з одержанням 120 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) б 12,65 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,30 (д, 9У-3,5 Гц, 2Н), 3,97-3,70 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 1,18 (с, 9Н); градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,195 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,92 хв., (МАН) 427,40.
Наступні сполуки можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище для сполуки 54:
Е
-- о;
Сун он
СІ з й
Фа зо ;
ММ й 56
Одержання /-2-(1-(трет-бутил)-2-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)/гідразиніл)оцтової кислоти, сіль ТЕА (трифтороцтова кислота) (56). "Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) 5 12,65 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,44 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 8,41-8,29 (м, 2Н), 3,93 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 1,19 (д, 9-20,0 Гц, 9Н); градієнт ЇСМ5 10-90 9, 0,1 90 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування : 2,70 хв., (М.--Н) 393,32.
Е т К ; М / мн сон стро
М М
Н 53
Одержання /-2-(1-(трет-бутил)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)/гідразиніл)оцтової кислоти, сіль ТЕА (53).
ІН ЯМР (400 МГц, аб-ДМСО) 5 12,57 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,40 (д, 9У-18,7 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 3,93 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 1,20 (с, 9Н); градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,50 хв., (М--Н) 377,42.
Одержання сполук 7, 8 і 18
Схема синтезу 24
Е
Нам о а се Ь пи ее (о) 000200 д с М но, х- 7а 2та
Е 158а Е / ВХ М / ху М
Ме о о МС ем он ее г Ж ес З но
Ме М 158а 18 (а) 2,6-дихлор-5-фторпіридин-З-карбонітрил, ЕМ, ацетонітрил; (5) 5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|піридин та,
Раг(ава)з, Х-Ріоз, КзРО», 2-МетнНЕ, Нео, 125 20; (с) ПОН, ТНЕ, Н2О
Одержання етил 3-|(6б-хлор-5-ціано-3-фтор-2-піридил)аміно|-4,4-диметилгексаноату (158а).
Розчин етил 3З-аміно-4,4-диметилгексаноату 27а (0,24 г, 1,28 ммоль), 2,6-дихлор-5- фторпіридин-3-карбонітрилу (0,29 г, 1,53 ммоль) і Е2зМ (0,43 мл, 3,07 ммоль) в ацетонітрилі (4,8 мл) перемішували при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі й очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 10-40 956 ЕІАс/гексани) з одержанням 205 мг етил 3-|(6- хлор-5-ціано-3-фтор-2-піридил)аміно|-4,4-диметилгексаноату; градієнт ГСМ5 10-9095, 0,1 90 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,75 хв. (МАН) 342,04.
Одержання етил 3-(5-ціано-З-фтор-6-(5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло(|(2,3-б|піридин-З-іл|- 2-піридиліІаміно|-4,4-диметилгексаноату (159а).
Розчин етил 3-((6б-хлор-5-ціано-3-фтор-2-піридил)аміно|-4,4-диметилгексаноату 158а (0,21 г, 0,600 ММОЛЬ), 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіроло|2,3-б|піридину 7а (0,30 г, 0,72 ммоль) і КзРОх (0,51 г, 2,40 ммоль) у 2-метил ТНЕ (20,5 мл) і НО (2,7 мл) дегазували протягом 45 хвилин і обробляли Х-рпоз (0,03 г, 0,07 ммоль) і
Рагх(ара)з (0,01 г, 0,02 ммоль). Реакційну ємність закривали і нагрівали до 125 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури водну фазу видаляли, і органічну фазу фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-40 95 ЕЮАс/гексани) з одержанням 270 мг цільового продукту: "Н ЯМР
Зо (400 МГц, СОС») 6 8,69 (с, 1Н), 8,51 (дд, 9У-9,1, 2,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,15 (д, У-8,4
Гц, 2Н), 7,41 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-81 Гц, 2Н), 5,28-5,22 (м, 1Н), 4,92 (тд, У-10,4, 3,2 Гу, 1Н), 4,03-3,91 (м, 2Н), 2,75 (дд, У-14,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,45 (дд, 9У-12,6, 8,2 Гц, 1Н), 2,40 (с, 9-47 Гц,
ЗН), 1,36 (кв, уУ-7,4 Гц, 2Н), 1,01 (т, 9У-7,1 Гу, ЗН), 0,92 (д, У-8,8 Гц, 6Н), 0,88 (т, 9У-7,5 Гц, ЗН).
Градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,86
З5 хв. (МАН) 596,02.
Одержання 3-Ц(5-ціано-З-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2-піридилі|аміно|-4,4- диметилгексанової кислоти (18).
Етил 3-ЦФ5-ціано-3-фтор-6-(5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл|-2- піридиліаміно|-4,4-диметилгексаноат 159а (0,27 г, 0,45 ммоль) розчиняли в ТНЕ (7 мл) і обробляли ГІОН (4,50 мл 1 М, 4,50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 10 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду (20 мл) і етилацетат (20 мл), і шари розділяли. Водний шар доводили до нейтрального значення рН додаванням 1 н.
НС, ії отриманий осад збирали фільтрацією, промивали водою і концентрували у вакуумі з одержанням 77 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,37 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н),
8,75 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 7,83 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 5,00 (т, У-9,1 Гу, 1Н), 2,71-2,54 (м, 2Н), 1,30 (д, 9У-7,4 Гц, 2Н), 0,80 (т, 9У-18,7 Гц, 9Н); градієнт ГІСМ5 10-90 Фо, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,14 хв. (М.Н) 414,31.
Наступні сполуки можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище для сполуки 18:
Е шо (о) е М
У ти»
ЦД й
М М
Н 7
Одержання (К)-3-(5-ціано-3З-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піридин-2-іламіно)- 4,4-диметилпентанова кислота (7).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,81 (дд, 9У-9,8, 2,7 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,53 (д,
У-11,0 Гу, 1Н), 5,04 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 9У-15,2, 2,5 Гц, 1Н), 2,59 (дд, У-15,0, 11,0 Гц, 1Н), 0,99 (с, 9Н); градієнт СМ 10-90 95, 0,195 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,0 хв. (М--Н) 400,39.
Е п- (о)
М г
Е ре Ї і че
М М
Н 8
Одержання (К)-3-(5-ціано-3З-фтор-6-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піридин-2-іламіно)- 3-(1-метилциклопентил)пропанової кислоти (8).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 10,70 (с, 1Н), 8,42 (дд, 9У-9,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,40 (т, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,32 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 4,83 (т, У-9,4 Гц, 1Н), 2,89 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 2,34 (дд, у12,8, 9,6 Гц, 1Н), 1,92-1,37 (м, 8Н), 1,32-1,24 (м, 1Н), 1,20-1,06 (м, ЗН); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,27 хв. (МН) 426,31.
Одержання сполуки 55
Схема синтезу 25
Е
Е
Сто о
Б. зя М Я ншиш Зм Же й мом Зм
Тв 163а Н 164а я і -З -хК НН
М. М с І у-й ко М ен --- -М у
ЇЇ» стру м
Ше 165а тм М 55 (а) () МНз, НВТИ, ТНЕ, (її) 2 н. ГІОН, Меон; (Б) ТЕАА, піридин; (с) Визб5пМ3», діоксан, 130 20.
Одержання (/ (т/-)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З-іл)піримідин-4-іламіно)-4,4- диметилпентанаміду (164а).
До розчину рацемічної 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іламіно)-4,4-диметилпентанової кислоти 163За (0,50 г, 0,94 ммоль) у 15 мл ТНЕ додавали НВТИ (0,36 г, 0,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, а потім через неї барботували газоподібний аміак протягом 5 хвилин. Реакційній суміші дозволяли перемішатися протягом 12 годин, а потім концентрували до сухого стану. Залишок перерозчиняли в 20 мл
Зо Меон і обробляли З мл 2 н. ГІОН. Реакційну суміш нагрівали до 60 С протягом З годин, а потім концентрували до сухого стану. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕТОАсС) з одержанням 250 мг цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,78 хв. (МАН) 375,45.
Одержання (/ (ж/-)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-4,4-
диметилпентаннітрилу (165а).
Розчин рацемічного 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З3-іл)/піримідин-4-іламіно)- 4,4-диметилпентанаміду 164а (0,250 г, 0,668 ммоль) у піридині охолоджували до 0 ес і обробляли ангідридом трифтороцтової кислоти (0,278 мл, 2,003 ммоль). Після 2 годин при 0 С реакційну суміш концентрували до сухого стану, і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс) з одержанням 150 мг цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,41 хв. (М--Н) 357,47.
Одержання (я7-)-М-(3,3-диметил-1-(2Н-тетразол-5-іл)бутан-2-іл)-5-фтор-2-(5-фтор-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-аміну (55).
До розчину рацемічного /3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іламіно)-4,4-диметилпентаннітрилу 165а (0,150 г, 0,420 ммоль) у 10 мл діоксану додавали азидотрибутилстанан (0,221 г, 0,668 ммоль). Реакційну ємність накривали і нагрівали до 130 протягом 12 годин. Після охолодження реакційну суміш концентрували до сухого стану, і отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням 48 мг цільового продукту: "Н ЯМР (300,0 МГц, а6-ДМСО) 12,23 (с, Н), 8,49 (д, У-9,6 Гц, Н), 8,26-8,05 (м, Н), 4,03 (д, 9-71 Гу, Н), 3,48-3,35 (м, Н), 3,17 (с, Н), 2,50 (с, Н), 1,99 (с, Н), 1,13 (дт, У-251, 8,0 Гц, Н), 1,01 (с, Н), 0,96 (с, Н) ї 0,87 (д, У-6,6 Гц, Н) м.д.; градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,94 хв. (М--Н) 400,46.
Одержання сполук 60 і 61
Схема синтезу 26
Е
- а Щі ь Й / ва о т (в) ен ати р 7 і Ах сі Ще: сі р/к сі -кеї тта 168а 165а ї й ло, м охо гм ох он с М М че М. Й -ц ки Її" шоу х - кА во м т. 17ба М їх во (а) трет-бутилбромацетат, К»СОз, ацетон; (Б) оксон, вода, МеоОН; (с) 5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-бІ|піридин, 7, КзРОх Х-
Ріоз, Раз(аьа)з, 2-Ме ТНЕ, вода, 12020; (а) 25 95 МаОМе, Меон; (є) ТЕА, СНесі», 50 20.
Одержання (5)-трет-бутил 2-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилтіо)етаноату (168а).
До перемішуваної суспензії (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилбутан- 1- тіола 77а (1,50 г, 5,69 ммоль) і К2СОз (2,36 г, 17,06 ммоль) в ацетоні (15 мл) додавали трет- бутилбромацетат (1,26 мл, 8,53 ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом 18 годин. Отриману тверду речовину відфільтровували, промивали ацетоном, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-30 96 ЕАс/гексани) з одержанням 1,6 г цільового продукту У вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: градієнт Ї/СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,81 хв. (МАН) 378,06.
Одержання (5)-трет-бутил 2-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилсульфоніл)етаноату (169а).
Оксон (5,37 г, 8,73 ммоль) додавали до розчину (5)-трет-бутил 2-(2-(2-хлор-5- фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилтіо)етаноату 168а (1,10 г, 2,91 ммоль) у метанолі (50 мл) і воді (20 мл), і розчин перемішували З годин при кімнатній температурі. Розчин концентрували у вакуумі з одержанням залишку білого кольору, який розчиняли у воді (100 мл).
Водний шар екстрагували ЕОАс (3х50 мл), і об'єднані органічні фази сушили (Моаз5оОз), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 750 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: градієнт | СМ5 10-90 95, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування : 1,29 хв. (М--Н) 410,19.
Одержання (5)-трет-бутил 2-(2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилсульфоніл)етаноату (1 70а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіроло|2,3-бБ|Іпіридину 7а (0,76 г, 1,83 ммоль), (5)-трет-бутил 2-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іламіно)-3,3-диметилбутилсульфоніл)етаноату 169а (0,75 г, 1,83 ммоль) і КзРО»х (0,93 г, 4,39 ммоль) у 2-метил ТНЕ (10 мл) і воді (2 мл) дегазували в потоці азоту протягом 30 хвилин.
Додавали Х-РПоз (0,06 г, 0,12 ммоль) і Раз(ава)з (0,03 г, 0,03 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 115 С у ємності високого тиску протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕІАс (50 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-60 Фо
ЕАс/гексани) з одержанням 1,0 г цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини: градієнт ЇСМ5 60-98 96 АСМ/вода, 0,9 96 мурашина кислота, 7 хвилин, С4, час утримування - 2,39 хв. (МАН) 564,34.
Одержання (5)-2-(2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилсульфоніл)етанової кислоти (60).
До о орозчину (5)-трет-бутил и 2-(2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3- іл)упіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилсульфоніл)етаноату 170а (1,00 г, 1,50 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додавали МаОМе (1,30 мл 2595 розчину в Меон, 1,45 ммоль). Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім суміш розбавляли насиченим водним розчином МНАСІ. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок розчиняли у воді (50 мл). Водний шар екстрагували Ас (3х50 мл) і сушили (Ма50), фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-1095 Меон/СНеаСі») з одержанням 0,50 г проміжної сполуки - детозилованого складного ефіру - у вигляді твердої речовини білого кольору.
Складний ефір (0,50 г) розчиняли в СНесСі»г (4 мл) і додавали трифтороцтову кислоту (2 мл).
Розчин нагрівали при 50 "С протягом 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску.
Залишок розбавляли водою (10 мл), і розчин нейтралізували насиченим водним розчином
МансСоОз. Водну фазу екстрагували ЕФОАс (3х10 мл), сушили (М95О»54), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-15 525 Меон/СнНесі») з одержанням 204 мг цільового продукту 60 у вигляді твердої речовини білого кольору: градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,01 хв. (МН) 454,21.
Наступні сполуки можна одержувати аналогічним чином з використанням методики, описаної вище:
Е
- о
Му кней с мо -- у он т щй Го)
Ж се
М М
Н 61
Зо (5)-2-(2-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-о-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилсульфоніл)етанова кислота (61). "Н ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,95 (с, 1Н), 8,29-8,14 (м, 2Н), 8,08 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 4,21 (д, 9У-15,3 Гу, 1Н), 3,92 (дд, 9У-30,0, 14,5 Гц, 2Н), 3,77-3,57 (м, 1Н), 1,10 (с, 9Н); градієнт
ЇСМ5 60-98 95 АСМ/вода, 0,9 95 мурашина кислота, 7 хвилин, С4, час утримування - 2,23 хв. (МАН) 470,14.
Одержання сполуки 64
Схема синтезу 28
Е Е що ох со а -н ло Ь и хо СЕ Ко. сі ок хо 16843 175а
Е Е ше ох со ше ох ОН й СУ Ко, ; С оо се м 7. 176а мМ ва (а) Оксон, МеОнН; (Б) 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піроло|2,3-Б|Іпіридин 7а, КзРОї Х-Ріоз, Раз(ара)з, 2-Ме ТНЕ, вода, 120 2С; (с) МаОМе, меон, ТНЕ.
Одержання трет-бутил-((5)-2(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилсульфініл)етаноату (175а).
Оксон (1,04 г, 1,69 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (5)-трет-бутил 2-(2-(2-хлор-
Б-фторпіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилтіо)етаноату 168а (0,53 г, 1,41 ммоль) у метанолі (20 мл). Розчин перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Розчин концентрували з одержанням залишку, що розчиняли у воді (50 мл). Водний шар екстрагували
ЕОАс (З3х25 мл), і органічний шар сушили (М950О5), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 540 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,05 хв. (МАН) 394,28.
Трет-бутил 2-((5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4- іламіно)-3,3-диметилбутилсульфініл)етаноат (176а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіроло|2,3-Б|Іпіридину 7а (0,66 г, 1,58 ммоль), трет-бутил-((5)-2(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іламіно)-3,3-диметилбутилсульфініл)етаноату 175а (0,50 г, 1,27 ммоль) і КзРО4 (0,65 г, 3,05 ммоль) у 2-метил ТНЕ (10 мл) і воді (2 мл) дегазували в потоці азоту протягом 30 хвилин.
Додавали Х-РПоз (0,04 г, 0,08 ммоль) і Раз(абва)з (0,02 г, 0,02 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 115 С у ємності високого тиску протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕОАс (50 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-60 Фо
ЕОАс/гексани) з одержанням 450 мг цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини білого кольору: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 965 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,91 хв. (М--Н) 648,40. 2-((5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3,3- диметилбутилсульфініл)етанова кислота (64).
До о орозчину трет-бутил //2-((5)-2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3- іл)упіримідин-4-іламіно)-3,3-диметилбутилсульфініл)етаноату 17ба (0,42 г, 0,64 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали МаОМе (0,21 мл 25 95 розчину в Меон, 0,96 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали насичений водний розчин МНаеАсІ, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл), і водний шар
Зо екстрагували ЕОАДАс (3х20 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-15 95
Меон/СнНеа2сСіІ») з одержанням 36 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б 8,60-8,52 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,32 (д, 9У-5,3 Гц, 2Н), 5,16 (м, 2Н), 4,00 (д, 9У-14,7 Гц, 1Н), 3,80 (д, 9У-14,7 Гц, 1Н), 3,59 (д, 9У-13,9, 1Н), 1,12 (с, 9Н); градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,93 хв. (МН) 438,25.
Одержання сполук 66, 67, 72 і 73
Схема синтезу 29
Е Е Нй
М й-Мво-н в ге дн Йтокх М й мА и СЕ» і пи и в з ме З я» нювз 7 їх 1віа пит, но М й Ки м вох СЕ» нн ою, що Ми 182а би ве пив Я діастереомер -й но ій
М. мно това Ян св, й в Й а рот авта тт Ви ЛИ, ях нн ані -к та ДИ чр на м и к 1. 18да Б вї
Другий діастереомер (а) і.ТМ5-СЕз, Св, ТНЕ, її ТЕА, СНеСіг; (5) 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин 7а, Х-рпов5, Раг(дба)з, КзРО», 12020; (с) МаОМе, ТНЕ; (а) ТВАБК, ТНЕ.
Одержання (4К)-4-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-1,1,1-трифтор-5,5-диметилгексан-2-
олу (180а) і (1814).
До розчину (З3К)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)ламіно|-4,4-диметилпентаналю (0,212 г, 0,817 ммоль) і (трифторметил)триметилсилану (1,96 мл, 0,980 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали фторид цезію (0,001 г, 0,008 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли розсолом і ЕФАс. Органічну фазу сушили над
Маз5о»х, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексани) з одержанням 190 мг силілованого спирту. Цю проміжну сполуку розбавляли дихлорметаном (10 мл) і до суміші додавали трифтороцтову кислоту (1 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (60 Фо
ЕОАс/гексани) з одержанням 60 мг діастереомеру 180а і 100 мг діастереомеру 181а. Кожен діастереомер використовували окремо в іншій послідовності синтезу.
Діастереомер 180а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,93 (дд, 9У-43,4, 2,6 Гц, 1Н), 5,10 (д, 9У-8,9
Гц, 1Н), 4,13 (дд, У-15,8, 5,8 Гц, 1Н), 3,94-3,71 (м, 1Н), 2,05 (ддд, 9У-13,7, 9,2, 2,1 Гц, 1Н), 1,64 (т, 9-12,9 Гу, 1), 1,05 (с, 9Н); градієнт СМ 10-9095, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 3,18 хв. (М--Н) 330,42.
Діастереомер 181а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,79 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 5,30 (д, У-11,6 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 2,19 (ддд, уУ-28,7, 15,3, 13,4 Гц, 1Н), 1,74-1,59 (м, 1Н), 1,04 (с, 9Н). Градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,26 хв. (МЕН) 330,42.
Одержання (4К)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-3- іл)піримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгексан-2-олу (182а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|Іпіридину (0,091 г, 0,218 ммоль) 7а, (4К)-4-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно|- 1,1,1-трифтор-5,5-диметилгексан-2-олу 180а (0,060 г, 0,182 ммоль) і КзРО»4 (0,116 г, 0,546 ммоль) у 2-метил ТНЕ (5 мл) і Н2О (1,5 мл) дегазували в потоці азоту протягом 45 хвилин. До реакційної суміші додавали Х-рпо5 (0,010 г, 0,022 ммоль) і Раз(аба)з (0,004 г, 0,005 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 120 С у пробірці високого тиску протягом 2 годин. Водну фазу видаляли. Органічну фазу фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі.
Зо Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (40 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням 60 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,41 (с, 1Н), 8,37 (дд, 9-8,9, 2,8 Гц, 1Н), 8,24 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 4,92 (т, у-7,8 Гц, 2Н), 4,44 (т, 9У-10,3 Гц, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,13 (дт, 9У-13,6, 4,9 Гц, 1Н), 1,66 (дд, У-23,0, 9,3 Гц, 1Н), 1,07 (д, У-8,4 Гц, 9Н). Градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 4,02 хв. (М.Н) 584,41.
Другий діастереомерний спирт 181а також піддавали реакції аналогічним чином з одержанням діастереомерного продукту Судзукі. 184а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,53 (с, 1Н), 8,47 (дт, 9У-11,5, 5,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,11-8,06 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 5,30-5,21 (м, 1Н), 4,61 (д, 9-41 Гу, 1Н), 4,29-4,16 (м, 2Н), 2,43-2,33 (м, 4Н), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,09 (д,
У-10,8 Гу, 9Н). Градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 4,02 хв. (МН) 584,44.
Одержання (4К)-1,1,1-трифтор-4-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин- 4-іл)аміно)-5,5-диметилгексан-2-олу (66 і 67).
До розчину / (4К)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіримідин-4-іл)ламіно)-5,5-диметилгексан-2-олу 182а (0,053 г, 0,091 ммоль) додавали МаОоМе (0,019 г 2595 розчину в Меон, 0,091 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і насиченим водним розчином Мансоз. Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексани) з одержанням 26 5О мг цільового продукту 66:"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,40 (с, 1Н), 8,47 (дд, 9У-9,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 4,84 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,23 (т, 9У-9,9 Гц, ТТН), 3,91 (с, 1Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,62 (т, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,01 (с, 9Н); градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,42 хв. (МЕН) 430,44.
Другий діастереомерний продукт 67 одержували шляхом видалення тозил-захисної групи з проміжної сполуки 184а з використанням наступної методики:
До розчину (4К)-1,1,1-трифтор-4-Ц(Б-фтор-2-(5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл|Іпіримідин-4-ілІіаміно|-5,5-диметилгексан-2-олу 184а (0,060 г, 0,103 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (0,411 мл 1 М розчину, 0,412 ммоль) при кімнатній бо температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (50 95 ЕІОАс/гексани) з одержанням 30 мг цільового продукту. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІ») б 10,15 (с, 1Н), 8,49 (дд, 9У-9,3, 2,6 Гу, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 93,0 Гц, 1Н), 5,30 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 5,19-5,10 (м, 1Н), 4,32-4,24 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, 1Н), 2,37 (дт, У-14,9, 3,4 Гц, 1Н), 1,85-1,71 (м, 2Н), 1,09 (с, 9Н); градієнт Ї СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,37 хв. (М'-Н) 430,47.
Наступні два діастереомери можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище:
Е Е шк но о но
Мн
Е М М м /- Е М, М с шк сов Соя хо чо мМ 72 М 73 (48)-4-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-5,5- диметилгексан-2-ол (72 і 73).
Діастереомер 72" Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 9,99 (с, 1Н), 8,60 (дд, 9У-9,4, 2,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 5,06 (т, 9У-12,3 Гц, 1Н), 4,28 (дд, У-9,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,96 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 2,71 (с, 1Н), 1,97 (ддд, 9У-14,2, 5,8, 2,9 Гц, 1Н), 1,66-1,58 (м, 1Н), 1,28 (дд, уУ-6,5, 5,5 Гц, 4Н), 1,04 (д, У-10,1 Гц, 9Н); градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,93 хв. (МАН) 376,46.
Діастереомер 73" Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 10,81 (с, 1Н), 8,47 (дд, 9У-9,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,05 (дд, уУ-8,4, 2,9 Гц, 2Н), 4,95 (с, 1Н), 4,81 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 4,31-4,14 (м, 1Н), 3,72 (дд, 3-8,9, 6,0 Гц, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,48-1,32 (м, 1Н), 1,24-1,11 (м, 4Н), 0,98 (с, 9Н); градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,01 хв. (МЕН) 376,46.
Одержання сполук 70 і 71
Схема синтезу 30
Н Нй й ; Ні ; п нн в нив а в я й ях тв ох таза ух 350 стевія ши й М й тив щи ї то (а) РизР-ВІ, ГІНМО5, ТНЕ; (5) 0505, 4-метилморфолін 4-оксид, ТНЕ, НгО; (с) Х-рнов,
Раг(ава)з, КзРО»х, 2-метил ТНЕ, НгО; (4) МеОМа, ТНЕ; (е) 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|піридин, 7а, Х-рпоз5, Раг(ава)з, КзРО», 2-метил
ТНЕ, Н2О, 120 20; () МеОМа, ТНЕ.
Одержання (К)-2-хлор-М-(2,2-диметилгекс-5-ен-3-іл)-5-фторпіримідин-4-аміну (188а):
Зо До розчину броміду метил(трифеніл/уфосфонію (0,983 г, 2,753 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали ГІНМО5 (2,753 мл 1 М розчину, 2,753 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додавали розчин (3К)-3-(2-хлор-
Б-фторпіримідин-4-іл)аміно|-4,4-диметил-пентаналю (0,550 г, 2,118 ммоль) у ТНЕ (20 мл), що приводило до істотного утворення осаду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і насиченим водним розчином МНАСІ. Органічну фазу відділяли, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас/гексани) з одержанням 180 мг цільового продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,80 (д, 952,8 Гц, 1Н), 5,76- 5,60 (м, 1Н), 5,05-4,91 (м, 2Н), 4,82 (т, 9-22,1 Гу, 1Н), 4,26-4,11 (м, 1Н), 2,58-2,48 (м, 1Н), 2,07- 1,92 (м, 1Н), 0,94 (с, 9Н); градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,60 хв. (М--Н) 258,38.
Одержання (4К)-4-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-5,5-диметилгексан-1,2-діолу (189а) і (190а):
До розчину (К)-2-хлор-М-(2,2-диметилгеко-5-ен-З-ил)-5-фторпіримідин-4-аміну 188а (0,140 г,
0,543 ммоль) у ТНЕ (10 мл) ї НгО (10 мл) додавали тетраоксид осмію (0,138 г, 0,014 ммоль) і 4- метилморфолін-4-оксид (0,085 мл, 0,815 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш розбавляли насиченням водяної Маго2Оз. Отриману суміш перемішували протягом 20 хвилин і екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу сушили над
Маз5ох», фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН/СНоСІ2) з одержанням 90 мг першого діастереомера 185а і 65 мг другого діастереомера 190а.
Діастереомер 189а: "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7,86 (д, 9-26 Гц, 1Н), 5,00 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 4,08-3,96 (м, 1Н), 3,49 (дд, У-19,2, 8,4 Гц, ЗН), 2,15 (с, 1Н), 1,74 (ддд, 9У-13,2, 10,8, 102,2 Гц, 1Н), 1,27 (дд, У-19,3, 7,0 Гц, 1Н), 0,92 (д, 9У-10,5 Гц, 9Н); градієнт | СМ5 10-90 9о, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,24 хв. (М--Н) 292,36.
Діастереомер 190ба: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,88 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 5,29 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,74 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 3,50 (с, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 2,12 (с, 1Н), 1,95 (дт, 9У-14,7,42
Гц, 1Н), 1,56 (ддд, 9У-14,8, 9,2, 7,4 Гц, 1Н), 0,99 (с, 9Н); градієнт ! СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,24 хв. (МН) 292,39.
Одержання (4К)-4-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-5,5-диметилгексан-1,2-діолу (191а).
Розчин (4К)-4-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно|-5,5-диметилгексан-1,2-діолу 189а (0,090 г, 0,309 ммоль), 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіроло|2,3-б|піридину (0,167 г, 0,401 ммоль) і КзРОх (0,196 г, 0,926 ммоль) у 2-метил ТНЕ (15 мл) ї НО (2 мл) дегазували в потоці азоту протягом 45 хвилин. До реакційної суміші додавали х-рпоз (0,018 г, 0,037 ммоль) і Раг(абва)з (0,007 г, 0,008 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 С у пробірці високого тиску протягом 2 годин. Водну фазу видаляли, і органічну фазу фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі. Отриману неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі (60 96 ЕАс/гексани) з одержанням 140 мг цільового продукту 191а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») 6 8,51 (дт, У-7,6, 3,8 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-1,7
Гу, 1Н), 8,12 (дд, 9-72, 5,7 Гц, ЗН), 7,30 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 4,99 (д, 910,1 Гц, 1Н), 4,42-4,28 (м, 2Н), 3,72-3,47 (м, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,19-2,09 (м, 1Н), 1,97-1,83 (м, 1Н), 1,49-1,34 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н); градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування -
Зо 3,53 хв. (МАН) 546,49.
Другий діастереомерний 1,2-діол 190а також піддавали реакції аналогічним чином з одержанням діастереомерного продукту Судзукі. 193а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,56-8,49 (м, 2Н), 8,32 (дд, У-2,8, 1,1 Гу, 1Н), 8,15-8,02 (м, ЗН), 7,30 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 5,21-5,12 (м, 1Н), 4,27 (тд, У-9,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,93-3,74 (м, 2Н), 3,55 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,11 (с, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,01 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,05 (с, 9Н). Градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 906 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 3,54 хв. (М--Н) 546,49.
Одержання (4К)-4-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-З3-іл)/піримідин-4-іл)аміно)-5,5- диметилгексан-1,2-діолу (70, 71).
До розчину (4кК)-4-Ц(б-фтор-2-(5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)піроло|2,3-Б|піридин-3- іл|Іпіримідин-4-ілІаміно|-5,5-диметилгексан-1 2-діолу 191а (0,140 г, 0,257 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали метоксид натрію (0,055 г 2595 мас/мас розчин, 0,257 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і насиченим водним розчином МансСОз. Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОн/СНегсі»), а потім препаративною ВЕРХ з одержанням 10 мг чистого цільового продукту:
ІН ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) 5 8,61 (дд, У-9,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (д, 9-41
Гц, 1Н), 4,66 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,29 (д, 9-41 Гц, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,26 (д, 9-61 Гц, 2Н), 1,69 (т, У-12,3 Гц, 1Н), 1,59-1,45 (м, 1Н), 0,96 (с, 9Н). Градієнт ! СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,76 хв. (МН) 392,46.
Другий діастереомерний 1,2-діол 193а також піддавали реакції аналогічним чином з одержанням діастереомерного кінцевого продукту: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,61 (дд, 9-96, 2,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,01 (д, 9-41 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,75-3,56 (м, 2Н), 3,48 (дд,
У-11,0, 6,3 Гц, 1Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,75 (дт, У-28,7, 9,4 Гц, 1Н), 1,04 (с, 9Н). Градієнт | СМ5 10- 90 Фо, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,79 хв. (М--Н) 392,46.
Одержання сполук 75, 76, 79, 85, 93 і 95
Схема синтезу 31 ще (в) о о - с с оон а ота ь му МН У-оє ИВЗш іч нд уро о-у ле 195а Ка 1964 Но та - (в) ц мое У-ок а и ж нин М й Ср Й в т Хо мМ 197а м у 75
ШЕ
(а) і. карбонілдіімідазол, СНеоСі»; і. етилмалонат калію, МоСі», ОМАР, ЕМ, ТНЕ, СНОМ; (Б) і. ацетат амонію, ЕН, кип'ятіння зі зворотним холодильником; ії. ціааноборгідрид натрію, АСОН,
ЕЮОДАсС; ії. 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, /Ргг2МЕЇ, ЕН; (с). 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5- 5 тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|піридин, 7а, Х-рпоз, Разх(абва)з, КзРО»х, 2-метил
ТНЕ, НО, 135 С, мікрохвильове випромінювання; (4) Сіон, меон, 65 20.
Одержання етил 3-око-3-(1-«трифторметил)циклопентил)пропаноату (195а).
До розчину 1-(трифторметил)уциклопентанкарбонової кислоти (1,30 г, 7,14 ммоль) у дихлорметані (14 мл) додавали карбонілдіімідазол (5,46 г, 33,68 ммоль). Після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували у вакуумі до утворення залишку.
В іншій колбі 3-етокси-3-оксопропаноат (он калію) (2,03 г, 11,90 ммоль) змішували з дихлормагнієм (1,13 г, 11,90 ммоль) і ОМАР (72,65 мг, 0,59 ммоль) у ТНЕ (23,13 мл) і ацетонітрилі (11,57 мл). Через З години додавали описаний вище неочищений розчин у ТНЕ (10 мл), а потім триетиламін (1,66 мл, 11,90 ммоль). Реакційній суміші дозволяли перемішатися при 25 Сб протягом 8 годин. Неочищений продукт виділяли шляхом екстрагування в етилацетат (2х100 мл) проти 1 н. НСІ (100 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 1,0 г цільового продукту у вигляді олії жовтого кольору: "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 12,58 (с, Н), 5,32 (с, Н), 4,27-4,18 (м, 2 Н), 2,33-2,14 (м, 2 Н), 2,05-1,85 (м, 4 Н), 1,77-1,69 (м,2 Н)і 1,30 (тд, 9У-7,1, 3,2 Гц, З Н) м.д.
Одержання (т/-)-етил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3-(1- (трифторметил)циклопентил)пропаноату (196а).
Розчин етил 3-оксо-3-(1-«'трифторметил)циклопентилиупропаноату 195а (0,500 г, 1,982 ммоль) і ацетату амонію (0,458 г, 5,946 ммоль) у ЕН (20 мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі до залишку і перерозчиняли в ЕІЮАс (20 мл). Нову суміш охолоджували до 0 С їі до суміші додавали оцтову кислоту (0,338 мл, 5,946 ммоль) і ціаноборгідрид натрію (0,498 г, 7,928 ммоль, 4 екв.). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) і
Зо екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Органічну фазу концентрували у вакуумі і перерозчиняли в ЕЮН (20 мл). До розчину додавали 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (0,496 г, 2,973 ммоль) і основу М, М-діїзопропілетиламін (2,0 мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 годин, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс) з одержанням 84 мг цільового продукту у вигляді олії жовтого кольору: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,54 хв. (МН) 384,40.
Одержання (ч/-)-етил. 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іламіно)-3-(1-(трифторметил)циклопентил)пропаноату (197а).
До розчину рацемічного етил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3-(1- (трифторметил)циклопентил)пропаноату 196ба (0,084 г, 0,219 ммоль) у ТНЕ (10 мл) і воді (1 мл) додавали 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіроло(2,3-бБ|Іпіридин 7а (0,137 г, 0,328 ммоль) і фосфат калію (0,140 г, 0,657 ммоль).
Отриману суміш дегазували в потоці азоту протягом 10 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали Х-Рпо5 (0,010 г, 0,021 ммоль) і Раз(ара)з (0,010 г, 0,011 ммоль). Реакційну суміш опромінювали протягом 15 хвилин при 135 "С мікрохвильовим випромінюванням. Отриману суміш концентрували у вакуумі до олії коричневого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС/СНоСіІг) з одержанням 80 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 4,22 хв. (М.Н) 638,42.
Одержання /(ж/-)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-бВ|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)-3-(1- (трифторметил)циклопентил)пропанової кислоти (75).
До розчину рацемічного оетил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- іл)піримідин-4-іламіно)-3-(1-"'трифторметил)циклопентил)пропаноату 197а (0,080 г, 0,120 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали гідроксид літію (2 мл 2 н. розчину). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури.
Неводний розчинник видаляли при зниженому тиску, і водний шар доводили до рн 4. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі з одержанням 16 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: "Н
ЯМР (300 МГц, 46-ДМСО) б 8,51 (с, Н), 8,25-7,97 (м, 2 Н), 7,58-7,42 (м, 2 Н), 7,12 (д, 9-7,5 Гц, Н), 4,35 (м, Н), 2,85 (м, 2Н) і 1,27-0,70 (м, 8Н) м.д.; градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,55 хв. (МАН) 456,45.
Наступні аналоги можна одержувати аналогічно методиці, описаній вище для сполуки 75:
Е т (о)
МН он
МУ й
Е М т-О Х СЕЗ се
М М
Н 79 (/-)-5,5,5-трифтор-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)- 4,4-диметилпентанова кислота (79). "Н ЯМР (300 МГц, меоб) б 8,66 (д, У-8,9 Гц, Н), 8,29 (с, Н), 8,22-8,18 (м, 2 Н), 4,16-4,06 (м,
НІ, 2,97 (с, Н), 2,92 (с, Н) їі 1,27-1,21 (м, 6Н) м.д.; градієнт ГОМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,22 хв. (МН) 430,41.
Е
- о
М .-МН он
Е )-к шк с | Е й ї тв (я/-)-5-фтор-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (76). "Н ЯМР (300 МГц, Меоб) 5 8,70 (дд, 9-9,7, 2,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У-6,1, 4,0 Гц, 2Н), 8,02 (д, 9-41 Гу, 1Н), 5,23 (дд, 9У-10,7, 3,1 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9У-47,9 Гц, 2Н), 3,63 (д, 9У-18,2 Гц, 1Н), 3,31 (дт, У-3,3, 1,6 Гц, ЗН), 2,83 (дд, 9У-15,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,63 (дд, У-15,3, 10,8 Гу, 1Н), 1,07 (с, 6Н); градієнт ГОМ5 10-90 Фо, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (МН) 394.
Е п-щ о и
Е де єї с м со му 91 (!)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піролої|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-3-(1- метилциклопропіл)пропанова кислота (91).
Градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (МАН) 374.
Е
-- о
М Мн он
Е ї-к
КЕ
! Х СЕЗ х м М 93 (/-)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-3-(1- (трифторметил)циклопропіл)/пропанова кислота (93).
Градієнт СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,37 хв. (МАН) 428,49.
Е п- (о);
М А МН он
Е з-к
ДЖЕ
ЦП х хе мМ 95 (з/-)-3-(біцикло/2,2,1|гептан-1-іл)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-З3-іл)піримідин- 4-іламіно)пропанова кислота (95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,62 (дд, У-9,3, 2,6 Гц, 1Н), 8,48 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,29 (д, 95,5 Гц, 1Н), 5,42 (дд, У-10,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 1,65 (м, 4Н), 1,39 (м, 6Н); градієнт І СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,12 хв. (МАН) 414,28.
Е сп- (в)
Ми ит 5-М й дл му ва (я/-)-5-фтор-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4- (фторметил)-4-метилпентанова кислота (84).
І"Н ЯМР (300 МГц, Меоб) 5 8,67 (дд, у-9,6, 2,8 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,04 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 9У-10,8, 3,2 Гц, 1Н), 4,72-4,23 (м, 4Н), 2,86 (дд, 9У-15,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,70 (дд, 915,5, 10,9
Гц, 1Н), 1,15 (с, ЗН); градієнт /СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, (МАН) 412.
СІ д- (9)
М д-МН он
Е зм й
Пх зм М 85
Н
(/-)-3-(5-хлор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанова кислота (85).
Карбонову кислоту 203 одержували аналогічно тому, як і карбонову кислоту 4 (див. схему синтезу 1) з використанням 5-хлор-3-(5-хлор-4--(метилсульфініл)піримідин-2-іл)-1-тозил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридину замість сульфоксиду 1: Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,68 (дд, 9У-9,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 5,17 (дд, У-9,8, 3,5 Гц, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н); градієнт Г/СМ 10-90 95, 0,1 956 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,1 хв. (М--Н) 383,38.
Одержання сполук 77, 78, 83, 86 і 94
Зо Схема синтезу 32
Її а У Ї Ь ту це З ов нин сі ях 4 д--о 205а това З / на та т о, - З - 9,
Мо Йбма йо а му СД ОБ М а М-он з косі в-й і тр й
ІФ; М; ар іч | Що (о; (а) МНаОАс, малонова кислота, ЕН, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (Б) 2,4- дихлор-5-фторпіримідин, "Ріг2МЕЇ, ТНЕ, Меон, 952; (с) 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин, КзРО. Х-Ріоз, Раз(авра)з, 2-МетнНЕ, вода, 1202; (4) 4 н. НСІ, СНІСМ, 65 2С; (е) ГІОН, вода, ТНЕ.
Одержання (7-)-етил-3-аміно-3-(1-метилциклогексил)пропаноату (205а).
Розчин 1-метилциклогексанкарбальдегіду (2,75 г, 21,79 ммоль), малонової кислоти (2,27 г, 21,79 ммоль) і ацетати амонію (3,36 г, 43,58 ммоль) в абсолютному етанолі (5 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Тверду речовину відфільтровували і промивали етанолом (10 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням густої олії, яку розбавляли СНеСіг (50 мл). Тверду речовину, що випала в осад, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 4,3 грам олії жовтого кольору. До розчину неочищеного матеріалу в абсолютному етанолі (25 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (1,16 мл, 21,79 ммоль), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі з одержанням густої олії.
Додавали воду (10 мл), і розчин нейтралізували 2 н. Маон. Водний шар екстрагували ЕЮАсС (Зх25 мл), сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,4 грам цільового продукту: градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,54 хв. (МН) 214,14.
Одержання (т/-)-етил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3-(1- метилциклогексил)пропаноату (206а).
Суміш 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (1,83 г, 85,33 ммоль), рацемічного етил-3-аміно-3-(1- метилциклогексил)пропаноату 205а (2,34 г, 11,0 ммоль) і М, М-діізопропілетиламіну (4,79 г, 27,50 ммоль) у ТНЕ (40 мл) і метанолі (10 мл) нагрівали при 95 "С протягом З годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, і розчинник випарювали при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-60 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням 620 мг цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини білого кольору: "Н
ЯМР (400 МГц, СОСі») б 7,80 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,00 (кв, 7,2 Гц, 2Н), 2,62 (дд, 9У-14,7, 3,8 Гц, 1Н), 1,67 (м, 1Н),1,17 (м, ТОН), 1,10 (т, 9У-7,1 Гу, ЗН), 0,85 (с, ЗН); градієнт ЇСМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,69 хв. (МАН) 344,39.
Одержання (ч/-)-етил. 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іламіно)-3-(1-метилциклогексил)пропаноату (207а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піроло|2,3-б|Іпіридину 7а (0,51 г, 1,22 ммоль), рацемічного етил 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іламіно)-3-(1-метилциклогексилупропаноату 20ба (0,35 г, 1,02 ммоль) і КзРО»з (0,52 г, 2,44 ммоль) у 2-метил ТНЕ (8 мл) і воді (2 мл) дегазували в потоці азоту протягом 30 хвилин.
Додавали Х-Ріоз (0,03 г, 0,07 ммоль) і Раг(ава)з (0,02 г, 0,02 ммоль), і отриману суміш нагрівали при 115 С у ємності високого тиску протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕІАс (50 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-35 95
ЕАс/гексани) з одержанням 486 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,50 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,24 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,01 (м, ЗН), 7,20 (м, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 3,89 (кв, 97,4 Гц, 2Н), 2,71 (дд, 9У-14,5, 3,8 Гц, 1Н), 2,39- 2,32 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 1,60-1,32 (м, ТОН), 0,95 (т, У-7,4 ЗН). 0,87 (с, ЗН); градієнт СМ5 60- 98 95, 0,1 96 мурашина кислота, 7 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,81 хв. (МАН) 599,19.
Одержання (ч/-)-етил. 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іламіно)- 3-(1-метилциклогексил)пропаноату (77).
До розчину етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іламіно)-3-(1-метилциклогексил)пропаноату 207а (0,49 мг, 0,81 ммоль) у СНІСМ (З мл) додавали
НОСІ (2,0 мл 4 М розчину в діоксані 8,1 ммоль). Розчин нагрівали при 70 "С протягом З годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і продукт нейтралізували насиченим водним розчином МансСоОз. Залишок екстрагували ЕЮАсС (З3х10 мл). Розчинник сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-70 96 ЕЮАс/гексани) з одержанням 230 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору; "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»з) 6 9,55 (с, 1Н), 8,58 (дд, 9У-9,3, 2,5 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,00 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 5,13 (ушир. с, 1Н), 4,95 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,67-1,15 (м, ТОН), 0,94 (м, ЗН); градієнт ЇСМ5 10-9095, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,77 хв. (МН) 444,36. 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4-іламіно)-3-(1- метилциклогексил)пропанова кислота (78).
ПОН (0,118 мг, 4,927 ммоль) додавали до розчину етил 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-
Б|піридин-3-іл)/піримідин-4-іламіно)-3-(1-метилциклогексил)пропаноату 77 (0,23 г, 0,49 ммоль) у воді (5 мл) і ТНЕ (5 мл). Розчин перемішували при 95"С протягом 18 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (10 мл) і нейтралізували 2 н. НСІ. Отриманий осад екстрагували ЕОАсС (3х10 мл). Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 210 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 8,78 (дд, 9У-9,7, 2,7 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,99 (д, У-4,1 Гц, 1Н), 5,20 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 2,86-2,69 (м, 1Н), 2,53 (дд, У-14,7, 11,0 Гц, 1Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,53 (м, 4Н), 1,29 (м, 4Н), 1,02 (с, ЗН); градієнт ! СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування -2,20 хв. (МАН) 416,27.
Е
- о
М МН он -М
СІ -
Со до
М » 83 (/-)-3-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іламіно)-3-(1- метилциклогексил)пропанова кислота (83).
Сполуку 83 синтезували аналогічно 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піримідин-4-іламіно)-3-(1-метилциклогексил)пропановій кислоті 78 з використанням 5-хлор-1- (п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридину замість боронатного складного ефіру 7а: "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б 9,05 (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,39-8,24 (м,
Зо 2Н), 8,16 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 5,23 (д, 9У-10,4 Гу, 1Н), 2,86 (д, 9У-15,6 Гу, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 1,58 (м, 7Н), 1,37 (м, ЗН), 1,05 (с, ЗН); градієнт СМ 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин,
С18/АСМ, час утримування - 2,37 хв. (М--Н) 442,36.
Е
-- (6)
М МН он х-М й дО с й
М їх 86 (ж-)-3-(1-адамантил)-3-Ц(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)піримідин-4- іл|Іаміно|пропіонова кислота (86).
Сполуку 86 синтезували аналогічно 3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)піримідин-4-іламіно)-3-(1-метилциклогексил)иупропановій кислоті 78 з використанням адамантин-1-карбальдегіду як вихідного матеріалу: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,75 (дд, 9У-9,7, 2,7 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,00 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 2,81 (дд, У-15,2, 3,1 Гц, 1Н), 2,55 (дд, У-15,2, 10,8
Гц, 1Н), 2,00 (м, ЗН), 1,82-1,49 (м, 12Н); градієнт Ї/СМ5 10-90 95, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,40 хв. (МН) 454,34.
Е п- (о;
М МН он х--Мм
СІ дк
Фа с--
М їх 94 (жу-)-3-(1-адамантил)-3-(2-(5-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл|Іаміно|пропанова кислота (94).
Сполуку 94 синтезували аналогічно 3-(1-адамантил)-3-(5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-іл)/піримідин-4-іл|аміно|пропіоновій кислоті 86 з використанням /5-хлор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридину замість боронатного складного ефіру 7а: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,02 (д, 952,3 Гц, 1Н), 8,40-8,24 (м, 2Н), 8,18 (д, 925,0 Гу, 1Н), 4,91 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,88 (дд, 9У-16,0, 2,8 Гц, 1Н), 2,65 (дд, У-15,9, 11,0 Гу, 1), 2,01 (с, ЗН), 1,77 (дд, 9У-27,9, 11,9 Гц, 12Н); градієнт ГСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,60 хв. (МАН) 470,27.
Одержання сполуки 68
Схема синтезу 33 г
Е Е М
- а я- ь - му тон о и в
СІ А СІ Х
75а ЩЕ два ла я ме уттон Е м утчон до деюю -- я Ї дай є у зу ДК Фа що н- Те 218а НО вв тео Та (а) МаМз, ОМЕ, 70 2С; (Б) пропаргіловий спирт, ТНЕ, толуол, 120 20; (с) 5-фтор-1-(п- толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піроло|2,3-б|Іпіридин, КзРО»4, Х-
Ріоз, Раз(аьа)з, 2-МетТнНЕ, вода, 120 2С; (4) 4 н. НСІ, СНІСМ, 65 20.
Одержання (5)-М-(1-азидо-3,3-диметилбутан-2-іл)-2-хлор-5-фторпіримідин-4-аміну (216а).
Суміш (5)-2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-ілламіно)-3,3-диметилбутилметансульфонату 75а (2,37 г, 7,26 ммоль) і азиду натрію (1,89 г, 29,07 ммоль) у ОМЕ (50 мл) нагрівали при 70 б протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду.
Водну фазу екстрагували ЕІАс (2х25 мл), сушили (Мо5О54), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-20 95
КОАс/гексани) з одержанням 1,2 г цільового продукту у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,86 (дд, 9У-2,6, 1,1 Гц, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,32-4,09 (м, 1Н), 3,60 (дд, У-12,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,34 (дд, 9-12,8, 7,6 Гц, 1Н), 0,96 (м, 9Н); градієнт Ї/СМ5 10- 90 Фо, 0,1 96 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 3,28 хв. (МАН) 273,14.
Одержання (5)-(1-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)ламіно)-3,3-диметилбутил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метанолу (217а).
Суміш проп-2-ін-1-олу (0,22 г, 3,85 ммоль) і (5)-М-(1-азидо-3,3-диметилбутан-2-іл)-2-хлор-5-
Зо фторпіримідин-4-аміну 216ба (0,21 г, 0,77 ммоль) у ТНЕ (4 мл) і толуолі (4 мл) нагрівали в ємності високого тиску при 120 С протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт, що містив два регіоїзомери, очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-595 Меон/СНесСіг) з одержанням 100 мг необхідного регіоізомера 217а, а також 70 мг другорядного регіоіїзомера (5- гідроксиметилтриазол).
Регіоїзомер 4-гідроксиметилтриазолу 217а: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,71 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,31-5,16 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,79-4,60 (м, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 1,07 (с, 9Н); градієнт
ІЇСМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,26 хв. (МЕН) 329,31.
Одержання (5)-(1-(2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4- іллуаміно)-3,3-диметилбутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуметанолу (218а).
Розчин 5-фтор-1-(п-толілсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
іл)піроло|2,3-б|піридину 7а (0,158 г, 0,380 ммоль), (5)-(1-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-
З,З-диметилбутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметанолу 217а (0,100 г, 0,304 ммоль) і КзРоОх (0,520 г, 2,440 ммоль) у 2-метил ТНЕ (8 мл) і воді (2 мл) дегазували в потоці азоту протягом 30 хвилин.
Додавали Х-Рпо5 (0,008 г, 0,018 ммоль) і Раг(ара)з (0,006 г, 0,006 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 115 С у ємності високого тиску протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕОАс (50 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили (Мо5О54), фільтрували, концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-70 956 ЕОАс/гексани) з одержанням 120 мг цільового продукту у вигляді спіненої твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,37 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,03 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,90 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 4,92-4,83 (м, 1Н), 4,78-4,69 (м, 2Н), 4,44 (дд, 9У-13,9, 11,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,11 (с, 9Н); градієнт І! СМ5 60-98 Фо, 0,1 96 мурашина кислота, 7 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,29 хв. (МАН) 583,33.
Одержання /- (5)-(1-(2-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-
З,З-диметилбутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метанолу (68).
До розчину /(5)-(1-(2-(5-фтор-2-(5-фтор-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піримідин-4- іллуаміно)-3,3-диметилбутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуметанолу 218а (0,11 г, 0,19 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали МаОМе (0,17 мл 2595 розчину в МеонН, 0,75 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, суміш розбавляли насиченим водним розчином МНаАСІ (5 мл) і ЕЮАс (10 мл). Органічний шар відділяли, сушили (Мо5Оз), фільтрували концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (0-10 95 Меон/СНесСіг) з одержанням 41 мг цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,51 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 1,2 (с, 9Н); градієнт Ї СМ5 10-90 95, 0,1 95 мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 1,90 хв. (М--Н) 429,26.
Приклад 2: Аналіз противірусної активності відносно вірусу грипу
Аналізи противірусної активності проводили з використанням двох клітинних способів:
Була розроблена модифікація стандартного способу аналізу цитопатичного ефекту (СРЕ) у
Зо З384-ямковому мікропланшеті для титрування, аналогічно Моай, еї аї. (Апіїмігаї Кев5. 73:50-60, 2006). У короткому викладі клітини МОСК інкубували з досліджуваними сполуками і вірусом грипу А (А/РЕ/8/34), при низькій множинності інфекції (приблизно МОІ!-0,005) протягом 72 годин при 37 С, і життєздатність клітин вимірювали з використанням детекції АТР (СеПТйег со,
Рготеда Іпс.). Контрольні ямки, які містять клітини і вірус, демонструють загибель клітин, у той час як ямки, які містять клітини, вірус і активні противірусні сполуки, демонструють виживання клітин (захист клітин). Оцінювали різні концентрації досліджуваних сполук у чотирьох екземплярах, наприклад, у діапазоні приблизно від 20 мкМ до 1 нМ. Криві доза-ефект одержували з використанням стандартних 4-параметричних способів апроксимації кривої, і концентрацію досліджуваної сполуки, що приводить до 50 95 захисту клітин, або виживання клітин, еквівалентне 50 95 неінфікованих ямок, реєстрували як ІСво.
Був розроблений другий клітинний аналіз противірусної активності, що залежить від множення вірусспецифічних молекул РНК в інфікованих клітинах, причому рівні РНК прямо вимірювали з використанням способу гібридизації з ДНК із розгалуженим ланцюгом (БДНК), (Уадатап еї аї, 9. Мікої Мей, 105:105-114, 2002). У цьому аналізі клітини спочатку інфікують у ямках 9б-ямкового мікропланшета для титрування, вірусу дозволяють реплікуватися в інфікованих клітинах і поширюватися в додаткові серії клітин, а потім клітини лізують і вимірюють вміст вірусної РНК. Цей аналіз зупиняють раніше, ніж аналіз СРЕ, звичайно через 18-36 годин, коли всі клітини-мішені усе ще є життєздатними. Вірусну РНК кількісно визначають гібридизацією лізатів у ямках з конкретними олігонуклеотидними зондами, фіксованими до ямок планшета для аналізу, з наступною ампліфікацією сигналу гібридизацією з додатковими зондами, зв'язаними з репортерним ферментом, відповідно до інструкцій виготовлювача (Омапіїідепе 1.0, Рапотісв, Іпс.). Вірусну РНК мінус-ланцюга вимірюють з використанням зондів, сконструйованих для гена гемаглютиніну А консенсусного типу. Контрольні ямки, що містять клітини і вірус, використовували для визначення 100 95 рівня реплікації вірусу, і криві доза- ефект для досліджуваних противірусних сполук аналізували з використанням способів 4- параметричної апроксимації. Концентрацію досліджуваної сполуки, що приводить до рівнів вірусної РНК, що дорівнює 50 95 рівням вірусної РНК у контрольних ямках, реєстрували як ЕСбо.
Способи культивування вірусу і клітин: клітини нирки собаки Мадіп-Оатбу (СС -34 Атегісап
Туре Сийиге СоПесійоп) підтримували в модифікованому способом Дульбекко середовищі Ігла бо (ОМЕМ), доповненому 2 мМ І-глутаміном, 1000 Од./мл пеніциліну, 1000 мкг/мл стрептоміцину,
10 мМ НЕРЕЗ і 10 95 ембріональною телячою сироваткою. Для аналізу СРЕ за добу до аналізу клітини суспендували шляхом трипсинізації і 10000 клітин на ямку розподіляли в ямки 384- ямкового планшета в об'ємі 50 мкл. У день аналізу клітини, що прикріплюються, промивали за допомогою трьох замін ЮМЕМ, що містить 1 мкг/мл обробленого ТРСОК трипсину, без ембріональної телячої сироватки. Аналізи починали додаванням 30 ТСіІЮОво вірусу і досліджуваної сполуки в середовищі, що містить 1 мкг/мл обробленого ТРОК трипсину, у кінцевому об'ємі 50 мкл. Планшети інкубували протягом 72 годин при 37 "С у зволоженій атмосфері з 595 СО». Альтернативно, клітини вирощували в ОМЕМ «ж ембріональна теляча сироватка, як описано вище, але в день аналізу їх трипсинізували, промивали 2 рази і суспендували в безсироватковому середовищі для клітин ЕХ-Сеї! МОСК сеїЇ тедійт (ЗАЕС
Віозсіепсе5, Гепеха, К5) і висівали в ямки в кількості 20000 клітин на ямку. Потім ці ямки використовували для аналізу після інкубації протягом 5 годин без необхідності в промиванні.
Вірус грипу, штам А/РК/8/34 (адаптований для тканинної культури) одержували від АТОС (МА-1469). Вихідні культури вірусу з низькою кількістю пасажів одержували в клітинах МОСК з використанням стандартних способів (М/УНО Мапиаі оп Апіта! ІпЯйцепла Оіадпозів апа зигмейапсе, 2002) і вимірювання ТСІОвхо проводили шляхом тестування серійних розведень на клітинах МОСК у 384-ямковому форматі аналізу СРЕ, як описано вище, і результати обчислювали з використанням способу Кагрег.
Середні значення ІСво (середні значення для всіх результатів) для визначених конкретних сполук узагальнено представлені в таблиці 1:
А: ІСво (середнє значення для всіх результатів) « 0,3 мкМ;
В: 0,3 мкМ х ІСво (середнє значення для всіх результатів) х 3,3 мкМ;
С: ІСво (середнє значення для всіх результатів) » 3,3 мкМ.
Середні величини ЕСвзо (середнє значення для всіх результатів) для визначених сполук також узагальнено представлені в таблиці 1:
А: ЕСво(середнє значення для всіх результатів) « 0,3 мкМ;
В: 0,3 мкМ х ЕСзо(середнє значення для всіх результатів) х 3,3 мкМ;
С: ЕСзо(середнє значення для всіх результатів) » 3,3 мкМ.
Середні значення ЕСво (середнє значення для всіх результатів) для визначених сполук
Зо також узагальнено представлені в таблиці 1:
А: ЕСзо (середнє значення для всіх результатів) « 0,3 мкМ;
В: 0,3 мкМ «х ЕСоо (середнє значення для всіх результатів) х 3,3 мкМ;
С: ЕСзоо (середнє значення для всіх результатів) » 3,3 мкМ.
Деякі ілюстративні дані є наступними: сполука 1: ІСво-0,006 мкМ, ЕСв5о-0,009 мкМ,
ЕСге-0,0094 мкМ; сполука 2: ІСзо-0,004 мкМ, ЕС»о-0,009 мкМ, ЕСее-0,0063 мкМ; сполука 6:
ІСво-0,004 мкМ, ЕСхо-0,015 мкМ, ЕСео-0,082 мкМ; сполука 69: ІСво-2,31 мкМ, ЕС5о-0,8 мкМ,
ЕСоо-8,4 мкМ; сполука 76: ІСво-0,423 мкМ, ЕС5о-0,25 мкМ, ЕСео-1,4 мкМ.
Для цілей порівняння деякі сполуки, описані в УМО2005/095400, також досліджували відносно вірусу грипу з використанням аналізів захисту клітин ДНК і МОСК, описаних вище, і їхні середні значення ІСво, ЕСво і ЕСоо узагальнено представлені в таблиці 2.
Таблиця 1
Дані ІСво, ЕСво, ЯМР і ЇГСМ5 для сполук за винаходом
ЬДНК ЬДНК
НЯ ІК ННЯ
МКМ (МКМ) 12,25 (с, 1Н); 12,0 (ушир. с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 1 А А А 8,25 (с, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 392,21 2,07 7,45 (д, 1Н); 4,75 (т, 1Н); 2,5 (м, 2Н), 1,0 (с, 9Н). 12,25 (с, 1Н); 12,0 (ушир. с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 2 А А А 8,2 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 376,21 1,92 7,45 (д, 1Н); 4,8 (т, 1Н); 2,5 м, 2Н), 1,0 (с, 9Н). 7773 ЇЇ в ' Її в ' їЇ с щ:ЙМЙЙМКЮ) | з9221| го 117141 с 11 с 1 с 11111111111111111111137621| 193
І"Н ЯМР (300 МГц, меоб) б 8,60 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 5,08 (т, У-17,2 Гу,
А А А 1Н), 2,93 (дд, У-16,3, 2,8 377,24 217
Гц, 1Н), 2,73 (дд, У-16,3, 10,6 Гц, 1Н), 1,08 (с, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,31 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,06 (т, У-9,7 Гу,
А А А 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,80 (д, | 394,19 2,92
У-13,2 Гц, 1Н), 2,29 (дд,
У-13,3, 8,7 Гц, 1Н), 0,98 (с, 9Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, меоб) б 8,86 (дд, уУ-9,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,26-8,14 (м, 1Н), 7,53 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 7 А А А 5,04 (дд, 4-11,0, 2,9 ГЦ, 400,27 2,99 1Н), 2,81 (дд, 9У-15,4, 3,0
Гц, 1Н), 2,60 (дд, 9-15,4, 11,0 Гц, 1Н), 0,99 (с, 9Н). 8 (діастереомер сю А | А 1А 1111111 77778 ЇЇ А ЇЇ А | А | 1 39023| 204
ІН ЯМР (400 МГц, Ммеоб) б 8,60 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н),
А А А 8,23 (д, 95,3 Гц, 1Н), 8,16 428 2,02 (с, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 3,39 (д, 9-8 Гц, 2Н), 1,08 (с, 9Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,44 (с, 1Н), 8,34 (дд, У-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, У9-5,7 11 А А А Гу, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,16 | 41213 1,91 (д, 9-41 Гу, 1Н), 3,46-3,33 (м, ЗН), 1,10 (д, 9-19,9 Гц, 1ОН).
ІН ЯМР (400 МГц, Ммеоб) б 8,64 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,24 (д, 9-44
Гу, 1Н), 5,19 (д, У-8,7 Гц, 12 А А А 1Н), 2,78 (кв.д, 9У-15,9,6,6| 403,22 2,37
Гц, 2Н), 1,85-1,57 (м, 6Н), 1,48 (дд, 9У-11,8,6,0 Гу, 1Н), 1,36 (дт, У-12,0,6,0
Гц, 1Н), 1,11 (с, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, Ммеоб) б 8,64 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,24 (д, 9-44
Гу, 1Н), 5,19 (д, У-8,7 Гц, 13 А А А 1Н), 2,78 (кв.д, 9У-15,9,6,6| 426,25 3,21
Гц, 2Н), 1,85-1,57 (м, 6Н), 1,48 (дд, 9У-11,8,6,0 Гу, 1Н), 1,36 (дт, У-12,0,6,0
Гц, 1Н), 1,11 (с, ЗН). 171714. | А | А | А | -(:........777171717/1гл40252| 23 (діастереомер
Вени НС МИСІ МС ПО НЕСЕ, 77716. | А | А | А | (7777777 1390951 203 717. | в ' Її в ' їЇ с 1 77777 1з38997| 203
"Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,37 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н), 8,75 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 7,83 (д, 4-11,4 Гц, 18 А А дон), 748(д, 459,5 гц), 41431 | 34 5,00 (т, 959,1 Гц, 1НУ, 2,71- 2,54 (М, 2Н), 1,30 (д, 4-74
ГЦ, 2НУ, 0,80 (т, У-18,7 ГЦ, он). "Н'ЯМР (400 МГц, СОСІ) б 9,75 (с, 1Н), 8,12 (д, 4-9,3
Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,73 19 А А А) (с,2Н), 767 (ушир.с,1Н),| 425,5... 1,98 493-478 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2.76 (с, ЗН), 0,99 (м, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,23 (с, 1Н), 11,93 (с, 1Н), 8,48 (д, 24-9,9 Гц, 1Н), 8,33- 8,07 (м, ЗН), 7,18 (д, 459,3
А А я | наз лог 30062 1Н), 2,38-2,07 (м, 2Н), 1,99- 1,92 (м, 1Н), 1,80-1,64 (м, 1Н), 1,00 (д, 7-20,2 Гц, 9Н). "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б 8,68 (дд, 4-96, 2,5 ГЦ, 1Н), 824-811 (м, 2Н), 8,03 (д, 21 А А до фоє3,8 гц, 1), 52 (д,-8,5І 45114 | 22 гц, 1НУ, 3,48 (д, 4-9,2 ГЦ, 2Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 0,68- 048 (м, 4Н). "Н'ЯМР (400 МГц, МеОБб) б 8,65 (д, 259,3, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,34 (М, 2Н), 5,28 (д, 22 А А уето гц), ЗД, 01007196 уе14,5, 13,0 Гц, 2Н), 1,20- 1,03 (м, ОН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,23 (с, 1Н), 8,44 (д, 97,6
Гц, 1Н), 8,32-8,06 (м, ЗН), 7,18 (д, 9-9,6 ГЦ, 1Н), 4,36 23 б арог104 гц, 1н), 400-367) 108 | 2 (м, 2НУ, 2,41-2,13 (м, 2Н), 2,08-1,93 (м, 1Н), 1,87-1,65 (м, 1НУ, 1,06-0,84 (м, 12Н). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,27 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, 9-94 Гц, 1Н), 817 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,23 (д, У-10,3 24 А А до) гц,тн), 520 (д,е96 гц, | 373,03. 3,08 1н), 4,41 (т, 927,4 ГЦ, 1Н), 4,09 (д, 4-11,3 Гц, 1Н), 3,82-3,58 (м, 1Н), 0,99 (д, 9-19,5 Гц, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГц, МеОб) б 9,26 (дд, 4-90, 2,2 Гц, 1Н),
ВАЗ (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н),
А А А 7в6-735(м,1Н), 500(м,| 0736 0)0296 1Н), 345-317 (М, 2Н), 1,03 (м, 9Н). вв
"Н'ЯМР (400 МГц, СОСІ5) б 9,68 (с, 1Н), 8,45-8,33 (м, 1Н), 817 (д, 9-28 ГЦ, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,36 (д, 4-10,3 гц, НУ, 6,47 (д, 4-49 ГЦ, 26 А А | вдягти) 922 297 4,90 (д, 4-10,4 ГЦ, 1Н), 3,52 (с, ТН), 3,04 (дд, 9-15,0, 10,5 Гц, 1Н), 2,67 (д, 4-5,0
Гц, ЗН), 1,02 (с, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, СОСІ5) б 8,59 (дд, 4-9,7, 2,6 ГЦ, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 27 А 7,31 (м, 1Н), 5,12 (ушир. с, 463,49 | 32 1Н), 4,97 (ушир.с, 1Н), 3,33 (м, 1НУ, 2,70 (с, 6Н), 0,95 (м, ОН). ни: ни и т ТЯ Пн по у СУ ШЕ КР "Н'ЯМР (400 МГц, МеОБб) б 8,71 (дд, 9-97, 2,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,57 (д, 4-10,9 Гц, 1Н), 5,08 29 А (д, 4-88 гц, 1Н), 3,54-3,40| 799,5 | 305 (м, 2Н), 3,32 (м, 5Н), 3,15 (т, 95,4 Гц, 2Н), 1,03 (с,
УН ши ги я В ПТО Пи НО ЯТІ Р Я: ЩІ нини и а В ТЯ Пи Пк ШЕУ "Н'ЯМР (400 МГц, СОСІ5) б 10,77 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, у-8,4 Гц, 1НУ, 8,07 (с, 1Н), 32 А А до | 8оз(с,1н),7,88(с,1Н), | 34813 | 1,83 5,59 (ушир. с, 1Н), 4,36 (т, 9-83 Гц, 2Н), 411 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н)У, 1,06 (с, 9Н). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,89 (ушир. с, 1Н), 8,07 (д, 9-93 Гц, 1Н)У, 7,89 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 4,95 (т, 9-10,2 33 А А аа воід вегц | 393 225 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,18-2,96 (м, ЗН), 1 1,35-1,12 (м, ЗН), 1,08-0,90 (м, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, СОСІ5) б 9,84 (с, 1Н), 8,10 (д, 4-9,5
Гц, 1Н), 7,92 (д, 4-1,2 ГЦ, 1Н), 7,72 (Д, 9-14,2 ГЦ, 2Н), 34 А А 4,92 (м, 1Н),4,81(м,1Н), | 45344 | 242
ЗА (д, 4-15,0 ГЦ, 1Н), 3,19-2,84 (м, ЗН), 1,59-1,38 (м, ЗН), 0,98 (с, 9Н), 0,84 (т, уе4 Гц, ЗН). ши и т В о : Я Пи НО тоДе І Р ЖЕ 77798671 в | с | с ЇЇ БЮБЮКкри | 39029) 1,98 во
"Н ЯМР (300 МГц, аб-
ДМСО) б 12,21 (с, 1Н), 8,52 (дд, 5-9,9, 2,9 Гц, 1Н), 8,30- 8,23 (м, 9-2,8, 1,5 ГЦ, 1Н), 8,20 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-41 Гц, 1Н), 7,07 (д, 37 С С С 4-8,9 Гц, 1Н), 4,53 (т, 9-5,4
Гц, 1Н), 4,44-4,27 (м, 94-91, 5,8 Гц, 1Н), 3,77 (ддд,
У-11,0, 5,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,59 (ддд, У-11,1, 8,9, 5,8
Гц, 1), 0,99 (с, 9Н). "Н ЯМР (300 МГц, аб-
ДМСО) б 12,21 (с, 1Н), 8,55 (дд, У-10,0, 2,8 Гц, 1Н), 8,29-8,23 (м, 1Н), 8,19 (д,
У-2,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-4,0 38 с с с Гц, 1Н), 7,47 (д,У-8,4 Гц, | 425,03 | 211 1Н), 6,77-6,69 (м, 1Н), 4,88 (т, 94-91 Гц, 1Н), 3,49-3,36 (м, 1Н), 3,36-3,28 (м, 9-10,5
ГЦ, 1Н), 2,55 (т, 9У-5,6 Гц,
ЗН), 0,98 (с, 9Н). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,89 (с, 1Н), 8,07 (д, У-8,9
Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 4,96 (т, 9-9,8 Гц, 39 А А 1Н9У, 4,76 (д, 4-9,8 Гц, 1Н),| 45319 | 222 3,60 (дд, У-13,0, 6,6 Гц, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,09-2,86 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-4,9 Гц, вн), 0,97 (с, 9Н). 77740 | А | А | в -"/:,/..77777777777//147л4672 | 236
АГА ЇЇ А ЇЇ в 'ї 777777777777177777717111111з386391 309 "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 10,70 (с, 1Н), 8,42 (дд, 4-9,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н9, 7,73 (с, 1Н), 7,40 (т, 4-8,4 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9-6,6 42 А А А Гц, 1), 4,83 (т,94-9,4 Гц, | 426,31 | 3,27 1Н), 2,89 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 2,34 (дд, 9У-12,8, 9,6 Гц, 1Н), 1,92-1,37 (м, 8Н), 1,32- 1,24 (м, 1Н), 1,20-1,06 (м, зн). "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 11,16 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,04 (д, У-3,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 5,02 (д, 43 А А А 8 гц, 1Н), 4,80 (т, У-9,6 426,47 | 2,49
ГЦ, 1Н), 2,81 (д, 9-9,9 Гц, 1НУ, 2,34 (т, 9-11,3 ГЦ, 1Н), 1,14 (с, 9Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,26 (с, 2Н), 8,55 (д, 9У-9,7
Гц, 1Н), 8,19 (дд, У-451, 15,6 Гц, ЗН), 7,48 (д, 9-81 44 А гц, їн), 4,79(с,1Н), 2,58. 3702 | 2 (дд, 9У-20,6, 12,2 Гц, 2Н), 1,85 (ддд, 9У-29,4, 26,5, 211
Гу, 7Н).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 10,42 (с, 1Н), 8,47 (дд, 9-9,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,13 (д,
У-11,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,04 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 4,26 (т,
А (9; 4-99 ГЦ, 1Н), 3,65 (д, 4-92 362,39 1,89
Гу, 1Н), 3,54 (тд, 9У-11,4, 2,9 Гц, 1Н), 2,17-1,99 (м, 1Н), 1,40 (дд, 9У-14,0, 11,9
Гу, 1Н), 0,96 (д, У-18,4 Гц,
ОН), 0,90-0,73 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,38 (с, 1Н), 8,53 (д, У-6,9
Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,06 46 А (0; (с, 1Н), 5,09-4,89 (м, 1Н), | 410,19 2,03 3,42-3,31 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 1,00 (с, он).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,70 (дд, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,99 (д, У9-7,3 Гц, 1Н), 6,60 47 А А (д,9У-7,2 Гц, 1Н),5,05(д, | 358,02 2,17
У-10,7 Гц, 1Н), 2,93 (дд, у-15,9, 1,68 Гц, 1Н), 2,53 (дд, 9У-15,9, 11,2 Гц, 1Н), 1,08 (д, У-0,8 Гц, 9Н)
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,63-8,45 (м, 2Н), 7,96 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 6,66 (д, 9-7,3 48 А Гц, 2Н), 4,95 (д, У-106 Гц,| 359,02 2,12 2Н), 2,84 (дд, 9У-15,4, 2,4
Гц, 2Н), 2,44 (дд, 9-15,9, 10,7 Гц, 2Н), 0,98 (с, 9Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Ммеоб) б 8,73 (т, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,37-8,22 (м, 2Н), 4,69 (дд, У-9,9, 2,9 Гц, 1Н), 49 А А 411 (дд, 4-11,5, ЗИ ГЦ, 364,44 21 1Н), 3,83 (дд, 9У-11,4, 10,0
Гц, 1Н), 3,32 (дт, У-3,3, 1,6
Гц, 1Н), 1,12 (с, 9Н). (діастереомер
ВЕУ НИНІ НЕУНИ НОСТІ ПО ПЕС ВККС
51 (діастереомер
ВЕУ НИВИ МЕНІ НОСТІ ПО ПЕС ЩЕ
52 (діастереомер сов 18111111 ран сне
"Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,57 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,40 (д, 4-18,7 53 А А гц, 2н), 8,34 (с, 1Н),3,93 0 37742 | 25 (с, ТН), 3,52 (с, 1Н)У, 1,20 (с, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,65 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 54 А А 8,65(с,1н),8,30(д,е3,5| | 292
Гц, ?Н), 3,97-3,70 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 118 (с, 9Н) 551711 А ЇЇ А ЇЇ В Її 77777771 400461 1,94 "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,85 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,44 (д, 2-47 56 А А А | рн) ва воо(и он) 393822 3,93 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 1,19 (д, 4-20,0 ГЦ, ОН). "Н'ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,05 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 94-21 ГЦ, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (с, 1НУ, 5,87 (т, 57 А А А уе54,9 гц, 1Н),5,03(Т, | 475,31 2,26 у-104 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,68 (ушир. с, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 319 (м, 1Н), 0,94 (с, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГц, СОСІ5) б 8,03 (дд, 4-9,3, 2,4 ГЦ, 1Н), 7,82 (т, 4211,2 Гц, 1Н), 7,59
БВ А А до |(с,1н), 7,46 (с, 18), 5,07(т, 493,31. | 2,37 210,6 Гц, 1Н), 4,77 (М, 19), 3,45 (м, 1Н), 3,16-2,99 (м, 1Н), 0,97-0,86 (м, 9Н). "Н'ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,54 (с, 1Н), 850-818 (м,
ЗН), 7,18 (дд, 4-15,7, 71
Бо А А піну вв дд ліву | 38828 | 22! 1,3 Гц, 1Н), 5,21 (т, 4-22,5 гц, 1), 112 (с, ОН). пд зи т о: З ПО с Я ПО НУ х ЩІ ШЕ ХХ ЩІ "Н'ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,95 (с, 1Н), 8,29-8,14 (м, 2Н), 8,08 (д, 4-40 Гц, 1Н), ві А А 5.26 (м, 1Н), 4,21 (д,4-15,3І 470114 |. 2,23
ГЦ, 1Н), 3,92 (дд, 4-30,0, 14,5 ГЦ, 2Н), 3,77-3,57 (М, 1н), 110 (с, 9Н). 621111 А ЇЇ в ' Її в Ї щЩщБ77777/7|1741604|1 25 7768 17171 А | А ЇЇ А ЇЇ 77777771 389061 208 "Н'ЯМР (400 МГц, МеОБб) б 8,60-8,52 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-5,3 Гц, ?Н), 64 А со |5в(М,2Н), 4,00 (д, 4-14,7| 438,25 |. 1,93
Гц, 1Н), 3,80 (д, 4-14,7 ГЦ, 1Н), 3,59 (д, У-13,9, 1Н), 112 (с, 9Н). 77177765. | А | А | в ЇЇ щЩ(777777777777777/ | 41607) 2
"Н'ЯМР (400 МГц, СОС) б 10,15 (с, 1Н), 8,49 (дд, 2-9,3, 2,6 ГЦ, 1Н), 8,16 (с, 1н), 8,10 (д, 4-26 ГЦ, 1Н), 66 (діастереомер 8,06 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 5,30 сполуки 67) А А (д, 4-15,0 Гц, 1Н), 5,19-5,10. 73047 | 237 (м, 1Н), 4,32-4,24 (М, 1Н), 423-417 (м, 1Н), 2,37 (дт, 9-14,9, 3,4 Гц, 1Н), 1,85- 1,71 (м, 2Н), 1,09 (с, ОН). "Н' ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,40 (с, 1Н), 8,47 (дд, 4-93, 2,7 Гц, 1Н), 815 (с, 1Н), 8,1О (д, 4-27 Гц, 1Н), 7,99 підвстерюня дО ДОВГИМ доле зо 4,23 (Т, 9-9,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,82 (т, 2-13,0 Гц, 1Н), 1,01 (с, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГц, МеОБб) б 8,51 (д, 7-80 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93 (д,
А 9-3,5 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н),| 429,96 | 1,9 5,08 (м, 1Н), 5,00-490 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 1,2 (с, 9Н). "Н'ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,59-8,39 (м, 2Н), 8,32 (т,
Ч-5,3 ГЦ, 2Н), 4,59 (д, 459,5 со | гцогн),2,21(с,1Н),1,79 | 426,09. 1,81 (дддд, /-28,6, 23,0, 13,2, 6,9 ГЦ, ЗН), 1,11 (д, 4-9,5 гу, ОН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,61 (дд, 4-9,9, 2,6 ГЦ, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), вит (д, 7-4 Гц, 1Н), 466 дет х0ло0ов |У змо 1 4,04 (с, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,26 (д, 4-61 Гц, 2Н), 1,69 (т, 4-12,3 ГЦ, 1НУ, 1,59-1,45 (м, ТН), 0,96 (с, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, МеОБб) б 8,61 (дд, 94-9,6, 2,7 ГЦ, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,01 (д, 4-41
Гц, ТН), 4,53 (д, У-10,0 Гу,
Щі лу А А до | Н),3,75-3,56 (м, 2), 348| 39246 | 1,79
У (дд, У-11,0,6,3 Гц, 1Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,75 (дт, у-28,7, 9,4 ГЦ, 1Н), 1,04 (с, он).
"Н'ЯМР (400 МГц, СОС) б 9,99 (с, 1Н), 8,60 (дд, 4-9,4, 2,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (д, 4-26 Гц, 1Н), 810 (д, 4-32 ГЦ, 1Н), 5,06 (т, 72 (діастереомер уУ-12,3 Гу, 1Н), 4,28 (дд, сполуки 73) С нев, 72 гц, 1), звід, 37646) 193
Че-5,7 ГЦ, 1Н), 2,71 (с, 1Н), 1,97 (ддд, 9-14.2, 5,8, 2,9
Гц, ТН), 1,667 1,58 (м, 1Н), 1,28 (дд, У-6,5, 5,5 ГЦ, АН), 1,04 (д, У-10,1 Гц, 9Н). "Н'ЯМР (400 МГц, СОС) б 10,81 (с, 1Н), 8,47 (дд, 4-93, 2,7 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,05 (дд, 9-84, 2,9 ГЦ, 73 (діастереомер 2Н), 4,95 (с, 1Н), 4,81 (д, сполуки 72) с С укв гу, Ну, 4831-44 (м, 37646) 201 1Н), 3,72 (дд, 9-8,9, 6,0 ГЦ, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,48- 1,32 (м, 1Н), 1,24-171 (м, 4Н), 0,98 (с, ОН). "Н'ЯМР (300 МГЦ, МеОб) б 8,59 (дд, 4-9,6, 2,9 ГЦ, 1Н), 8,15 (д, 4-2,7 Гц, 2Н), 8,01 (д, 4-41 Гц, 1Н), 4,60 (дд,
Ч-8,3, 6,0 ГЦ, 1Н), 2,90-2,68 74 (м. 2н), 1,17 (с,3Н),0,85.). 3772 | 194 (дт, 4-9,7, 6,7 Гц, 1Н), 0,64 (дт, 4-94, 4,9 Гц, 1Н), 0,47- 0,33 (м, 1Н), 0,27 (ддд, 4-21,3, 12,8, 101 ГЦ, 1Н). п ти с ПИ с З ПО с ПО НО оту ДЕ Я "Н'ЯМР (300 МГц, МеОБб) б 8,70 (дд, 9-9,7, 2,8 ГЦ, 1Н), 8,15 (дд, 4-61, 4,0 Гц, 2Н), 8,02 (д, У-41 Гц, 1Н), 5,23 (дд, 9У-10,7, 3,1 Гц, 1Н), 76 А 4,30 (д, 4-47,9 Гц, 2Н), 3,63 39445 | 1,87 (д, 4-18,2 ГЦ, 1Н), 3,31 (дт, 93,3, 1,6 Гц, ЗН), 2,83 (дд, у-15,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 9У-15,3, 10,8 Гц, 1Н), 1,07 (с, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, СОСІ) б 9,55 (с, 1Н), 8,58 (дд, 4-93, 2,5 ГЦ, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,00 (д, 4-2,7 Гц, 1Н), 5,13 71 с С | (ушир. с, 1н), 495(т,9е8,2| 36) 277 гц, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,67- 1,15 (м, 1ОН), 0,94 (м, ЗН).
"Н'ЯМР (400 МГц, МеОБб) б 8,78 (дд, 9-97, 2,7 ГЦ, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,99 (д, 4-41
Гц, 1Н), 5,20 (д, 4-9,9 ГЦ, 78 А А 1Н),2,86-2,69(М,1Н),2,53| 416,27. 22 (дд, 9-14,7, 11,0 Гц, 1Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,53 (м, 4Н), 1,29 (м, 4Н), 1,02 (с,
ЗН).
Н'ЯМР (300,0 МГц, МеОБ) 8,66 (д, 4-8,9 Гц, Н), 8,29 (с, Н), 8,22-8,18 (м, Н), 5,49 (с, Н), 4,16-4,06 (м, Н), 2,97 79 А (с, Н),2,92(с,Н), 286-278 301 | 222 (м, Н), 2,45 (с, Н), 2,06 (с,
Н), 1,93 (с, Н), 1,80 (с, Н) і 1,27-1,21 (мМ, 6Н) м.д. "Н'ЯМР (400 МГц, СОСІ) б 8,66 (дд, 4-92, 2,6 ГЦ, 1Н), 8,53 (д, 4-96 Гц, 2Н), 8,43 с Со) (с,1Н),8,36(с,1Н),5,27- | 406,09). 24 5,13 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,02-2,87 (М, 2Н), 1,94 (с, 1Н), 1.06 (с, 9Н). "Н'ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 9,83 (с, 1Н), 8,58 (дд, 4-93, 2,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,13 (д, 4-33
Гц, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,32-
ВІ с с со | 5Ивб(м,1Н),4,71-432(м,| 44045| 235
АН), 4,04 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,94-2,77 (м, 1Н), 2,70 (дд, -15,1,91 ГЦ, 1НУ, 1,26 (с,
ЗН), 1,08-1,04 (т, У-71 ГЦ,
ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, СОС б 9,93 (с, 1Н), 8,89 (д, 9-21
Гц, 1Н), 8,24 (д, 4-24 ГЦ, 1н), 88 (с, 1Н), 8,00 (д,
Ч-3,4 ГЦ, 1Н), 5,19 (м, 1Н), во с с со | дов(мчнзовавв(м | 6029 ЗОВ 2Н), 2,73 (дд, 4-14,3, 3,6 гц, НУ, 2,38 (м, 1Н), 1,69- 1,23 (м, 1ОН), 0,93 (т, 9-68,
ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, МеОБб) б 9,05 (д, 4-21 Гц, 1Н), 8,39- 8,24 (м, 2Н), 8,16 (д, 4-49 83 А гц, 1Н), 5,23 (д, У-210,4 Гц,| 432,96 | 2,37 1н), 2,86 (д, 4-15,6 ГЦ, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 1,58 (м, 7Н), 1,37 (м, ЗН), 1,05 (с, ЗН). "Н' ЯМР (300 МГц, МеОб) б 8,67 (дд, -9,6, 2,8 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,04 (д, 4-40
ГЦ, 1Н), 5,38 (дд, 4-10,8, ва С | загцін)уатоаоз(м, | 71243| 79
АН), 2,86 (дд, 4-15,5, 3,3
ГЦ, 1Н)У, 2,70 (дд, 9-15,5, 10,9 ГЦ, 1Н), 1,15 (с, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,68 (дд, У-9,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 85 А С |вд2(с,1н), 57 (дд, 9-98) 3921 | 223 3,5 Гц, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, Ммеоб) б 8,75 (дд, У-9,7, 2,7 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,00 (д, 9-42
А А Гц, 1Н), 2,81 (дд, 9У-15,2, | 454,34 2,4 31 Гу, 1Н), 2,55 (дд, уУ-15,2, 10,8 Гц, 1Н), 2,00 (м, ЗН), 1,82-1,49 (м, 12Н). 77787. | А | А | А | (Б. 777777 | з89иЗу| 202 77788. | А | А | В / 777771 388961 201 77898 | А | А | в / 7/1 38398| 2
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 8,68 (с, 1Н), 8,43 (д, 9У-14,1
А А Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 4,96 372,5 1,8 (с, 2Н), 2,88-2,55 (м, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 1,00 (с, 9Н). 911 ГАЇ А ЇЇ в ї 77771711 37442| 196 77792 | в | в с щБ 1 97442| 194 77793 2 | в ' Її в с 1 щ 1 42849| 297
ІН ЯМР (400 МГц, Ммеоб) б 9,02 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,40- 8,24 (м, 2Н), 8,18 (д, 9-5,0
Гу, 1Н), 4,91 (д, 9-11,6 Гц, 94 А А А 1Н), 2,88 (дд, 9У-16,0,2,8 | 470,27 2,6
Гц, 1Н), 2,65 (дд, У-15,9, 11,0 Гц, 1Н), 2,01 (с, ЗН), 1,77 (дд, 9У527,9, 11,9 Гц, 12).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,62 (дд, У-9,3, 2,6 Гц, 1Н), 8,48 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,29 (д, У-5,5 Гу, 95 А А 1Н), 5,42 (дд, /-10,0, 3,4 41428 2,12
Гц, 1ТН), 2,84 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 1,65 (м, 4Н), 1,39 м, 6Н). 77796 | А | А | в (. -( | 40797| 2795
ІН ЯМР (300 МГц, Ммеоб) б 8,95 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,66 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9-5,2 ГЦ, 1Н), 5,12 (дд,
У-10,7, 2,9 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 9У-16,5, 2,9 Гц, 1Н), 97 А А А 2,73 (дд, 9У-16,4, 10,7 Гц, | 393,43 2,5 1Н), 1,10 (с, 9Н); градієнт
І СМ5 10-90 95, 0,1 до мурашина кислота, 5 хвилин, С18/АСМ, час утримування - 2,79 хв.,
М--Н) 407,37
Таблиця 2
Дані ІСво, ЕСво, ЯМР і Ї СМ5 для сполук з УМУО2005/095400
ІСюна |єсьурднк ЕсСоезу ДНК
Сполуки Молекула клітинах (мкм) (мкм)
МОСК (мкм) р
С с - КА
СІ Со МН »20 (С) кт
Н н ща ри ЧИ,
Ан вУщнІ
Со чі »20 (С) р; -Е М м ше т уяв, ей о с З 20 (С) 3,38 (С) 9,37 (С)
Си, 4 (Фа; у / ' о лю раре чі Га он
С4 рн 2,33 (В) 6,4 (С) »16,7 (С) зоря р. і Ще
Приклад 3: Аналіз іп мімо
Для дослідження ефективності мишей Ваїр/с (у віці 4-5 тижнів) заражали 5х103 ТСІОво у загальному об'ємі 50 мкл шляхом інтраназального уливання (25 мкл/ніздря) під загальним наркозом (кетамін/ксилазин). Неїінфіковані контролі завантажували середовищем для культивування тканин (ОМЕМ, загальний об'єм 50 мкл). Через 48 годин після інфекції мишей починали лікувати сполуками 1 і 2 у дозі 30 мг/кг рій (два рази на день) протягом 10 діб. Масу тіла і виживаність оцінювали кожну добу протягом 21 діб. Крім цього, плетизмографію всього тіла проводили приблизно кожні три доби з наступним навантаженням і реєстрацію її результатів проводили як удосконалений показник паузи (Репі). Реєстрували загальну виживаність, процентне зниження маси тіла на 8 добу після навантаження і Репі на добу 6/7 дослідження.
Таблиця З
Терапевтична модель для грипу на мишах (дозування через 48 годин після інфікування 30 мг/кг ВІО х 10 діб) виживаність маси тіла (8 доба)! 1! Середнє зниження маси тіла для контролів без лікування на 8 добу становить 30-32 95. 2 Середні показники Репії для контролів без уведення на 6 або 7 добу дослідження складають 2,2-2,5, і для неінфікованих мишей вони становлять «0,35-0,45.
Приклад 4: Аналіз синергії/антагонізму
Для аналізу синергії/антагонізму досліджувані сполуки оцінювали в аналізі на основі СРЕ протягом трьох діб з клітинами МОСК, інфікованими А/Риегіо Кісо/8/34 при МОЇ 0,01, в експериментах з комбінаціями або з інгібіторами нейрамінідази озельтамівіром карбоксилатом або занамівіром, або з інгібітором полімерази Т-705 (див., наприклад, Кигшїа еї аї., Апіїмігаї
Веазеєагси, 2009. - 82. - 95-102, "Т-705 (Памірігаміг) апа геіаїеда сотрошипав: Моме! ргоаа-зресітит іппірйоге ої КЕМА міга! іпт'есіопе"), з використанням способу незалежності Вії5 (Масзупегду,
Рійснага апа Зпіртап, 1990). Див., наприклад, Ргіспага, М.М. апа С. Зпіртап, «г., А «йгее- дітепвіопа! тоаве! (о апаїуге агид-акид іпіегасіюпв5в. Апіїміга! Нез, 1990. - 14(4-5). - Р. 181-205. Цей стандартний спосіб залучає дослідження різних комбінацій концентрацій інгібіторів у шаховому порядку і величину синергії обчислюють шляхом порівняння поверхні відповіді, що спостерігається, з очікуваним результатом, обчисленим, виходячи з простої адитивності індивідуальних засобів окремо. Величини синергії більше 100 вважають високою синергією, і величини від 50 до 100 вважають помірною синергією. Величини синергії, які дорівнюють нулю, відбивають адитивність, і негативні величини синергії відбивають антагонізм між засобами.
Таблиця 4
Дані про синергію/антагонізм довірчий інтервал
Усі посилання, надані в даному описі, включені в даний опис як посилання в повному об'ємі.
Як використовують у рамках винаходу, усі скорочення, символи і допущення узгоджуються з тими, які використовуються в сучасній науковій літературі. Див., наприклад, Чапеї 5. Ооаа, еа.,
Тпе АС5 Б5ІуЄ Спіде: А Мапиа! ог Айшійоге апа Едйогв5, 2па Еа., Мавпіпдіоп, О.С.: Атегісап
Спетісаї Зосієїу, 1997.
Варто розуміти, що хоча винахід описаний за допомогою докладного опису, представлений вище опис призначений для ілюстрації але не для обмеження обсягу винаходу, що визначається обсягом прикладеної формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації знаходяться в об'ємі наступної формули винаходу.
Я яку ЕЙ і мана В ! А В і : ення Н ОО, : МУ ЯеА і
Я рас й і у хо : ех Мен, ши см ов с нн нн в Мои МЕ й ден І
ОХ якою і Її ї З важ бу і КОП св сви ї дат і Мои й Й Н Моб 7 й і : вет і ес : ЖК ! Бі і Я их : я Я : 4 і й : ге ї Я х Е ке ! Е я йо і ву дж, і ке З ! Мир і ! коня Її є оди п КЕ. я жо Е
Її ОО Я п и о В М вози МЛ і і т зах я ЧЕ -Є дже Н ВІ І и як «ще чхЄ : Н І ІН це що є пу і і Н щу УЮ ви та Е Бе я Я в іа Н жк -ае ІЧ -Ж вх ку Ко -- Н і Е Ко Н ! Н Мк В, і з В фр, Н ! йо щік т ! їх Я ! М УНН х і ! 7 Ї г : В і я вар ; В йВ ! : м: | пух : і: ай ! ий Ї ОО я ! яз Я
НЕ рок Е сн ж ШИ ! оре те :
РОТ Тренну дех г ї ЕК І Н йду ;
Я т. ОВО вяю Сх Е А Шок Н А тв у
Н оди ск В Н пд М : 500 и ж, ї нин п Сх а ОО Ш- ШИ) ! і і Моя : ОДНУ Н я | я ' ча Е я Е зх : ! : | : ' ! : ї і Е й Н Її і : кВ | ще Ж ! де : ї мк м, | пн | і « Зх : ! я с г ок М як 5, й : в ОЗ ж КОВІ х - Ж ВВ і
І 7 - ПК, ІЗ Кк ОЗ м: НН хо иа : ша я З едо Ед Ин ау Н БО в Е ! Б І ся ОК ! ей ій: НУ ще Н с у х т Ше І : 1 ГКІ і 3 0 Н тю ї у Н
Оу теві Пи ! в я ї ! я ! кі | - 43 | за ! зв
І ! ; У и ЗШ і Е Е у Н Е ско ! : і ; В й Н і й МІ : і ня Е ке ще Е в ! зако | шк шу | щози ре
ТОЕ ля ен Ж еВ : Ве х Я
Н КО туру Ха ті Її їх Н ї Кох Н
Моряки ї ї Ї ку с ху ! КА же хх :
І Й й ! ШУ ! Щ ек ! : | бо в | ав ' і 36 ї Я і за !
Н Я- ро : Ак ' : Е ху во г : чи їі | яке й 7 Беж щих і т Зчи зр Н іх Ка ту м ! йо Н я і Мою : і Вк у і кА -3 Я Н КЕ -. МОБ Н і ву ки Ка яв сн і о ДЕК не ев ! Е о ння У у Ї
Н ї і і ж: й Н ї М НА І ло ї і А: тхєНу Н мя СУКВ і | ко: ВН М и і
Соки У То кою І й з гід
Н ох че і шок Ух Н В хоче ї ! ХК дееВ : Моди Е І КВе і к ! Я : но В ! ! кВ і я Н ї7 ти « з А і і ВК й і Бо ї М т іх і
Н а кВ її: МАС ; М В УА Н і ем нн нь НН ва 51 куда ї Ти м: і Б Н Сея пк з й бах ЖІ оба їн :
Н туех І п : Ов зх дей, у Е дк ЕоовЖж з ЗВ Н і с ї У кЯ я Н режи . щу зд | в пе Є сх ! роя Ай ий вЖо : я ще тех, ї 1 По» : і ОууХ, З : в бе ї. НД і і Н по і і; : Морі і
Е у Н | Кк к і я і | пет і ук у кун куки ТУ Тл й 35 Н мими Н ї Ка : ру і З
Я : х і хг і і : їй Н
Я : «Я і і у і хх | МК Я. і
Н МЕ В Н СУ : к м з Ж Н
Н ВИЙ ня : хі ; С мен и і Й Н
Н Н УА: ВН Й КУ ; ; Шдояє ? як Я і ях З КЕ хуй Я У в шк сх 2 Я в ск ! - ож СК с ШЕ 0 ок / «А Ще За зди я ва пон диня, це я :
Кк хм з як, В : ШЯ ВЕ, Феї ос 00 й і ни НН У Е : х п : пох !
Ки ОК и : 5 : х. А :
НИ Н Н рр : де і : я н і
Мер і : птн нн ооо пн зх Н Х 7 ! | яв ' : І : ; ! ! т Н 7 ге Я
Ох : шо В : а :
Хо бла : аа М : Ж. Ей г у УЖХ і
Мн : АЙ : : ї 2 Яка ШКО Н МошнекМ Я З о м Е
М ВІК : я с Я : хи жі ХЕ о і Б УКВ ! ее Ня : ий ї пе: МН: 7 ШК. Б Н
ХК ков із : Її я ЕВ Н Ех м ов а : са ож ії к ; сі |: Н ие Я до СК х :
КОН В як ТХ Роби Б о : зей ВК СВ ОН : я од я вал о НК! о Бу і Н | КІ :
КЕ я УвІдиї Н м ОХ Н он :
З З : Мои Н З х В
КЕ фе ЕК тт вч Ї рт Ї за Е ЗИ :
Н В : і :
Н : : т ї і і Н Т ї : і Ї ї : і Н | сен, В
Н -к Ж і Кз шк Е я ній дея крим в і пе «ха А | яко ех КУ ву вся В КОЖ Е і м НН Мо З НН о В й Ж з ; : во ИН рр Н СЕЧУ І я че о ИН НК Н
Н ї С з е : ОВТ дов : дю, Ме Ж гне Н
Її икиоий ВЕ М з й лав, че т За" і отчадх т КУ че к ! розу СНО ї Ї 5 ї ; Ох і и ще ве Е Б. Ж : че з З і ба В : і ВЕ: : К ши : Я пучку ця тт ти чилі і
Н сонна зони Н р :
Н Кз Я Я ї : :
Н Я і ' ' : : її,
Н ї : І Н ! г що В : ее : -к 7 Бешеч «У Я г ОТ «й і : ня, Н Я КН я і хо і З і і Мо й ху й і КЕ Фев з ХМ кА 4 пня чув : ' ши я ШЕ Ще ок : я, й м й ! ії. Я ви ВО фе М : Канд А с Я м дк ТК яку ? Шон их ще 5 Я З ї що Я
В п я ї но Н : Моє ! х ї КО: ї и ІЗ Н щи Н : Бо я ї. по : в: !
Н з Коен : гу і
Е шк: й ї Е І. ПИ : Ко и : і
Н х Я хк Н ге ве пе к і
Я ща н ве : ГУ й Мне й і ! Юа в кн А ше: Я : і ее НЕ воша ОВК, св Я
Я а ВЕ шуй й Я Код пе Же Я і ву тк НК У сяк, | я ЕН и ев, Н зе її ря З Н ! я ся ї З ! ОЗ :
ОВ | й ! яв : ї аа ак А А А А ПН
З Я поп п првн
Н і З : ; : Я
Н ї : г : Н і се В і ї і х Я ї У ле Ще н і НМ ЦІ ! Н й ! і М Ж М х нання і і ра у Н п ТК я : і еВ ро. АК ув : Го :
Ї к ий Е ве ни ес вою воООХВ; і
Боба Б я - Ї ве В і о: ВИН НИ Я ! і сни Род Я ув Я Я : : й яко п ! і Н ОЗ З Н Її Кк З ОМ Н ї у ов ях се Н ! Н ВО Н і по 2 з : Ку ке Вот ВВ Не Н ' Кк х х : Н НУ Я Н пи их х З (у Її хх Н
Й вану Я Коля і Ор ! і Н ГеБено Н ї НЯ я Н
Н і Н в х : Укосбуї : фер ТАТ АК АТАК КВК ТТ В КВКК КАНАТА КНТ : ! МУ я Н ! о МИ : я : і ав і у ван кн а пн
Е : : як :
Н Н : :
Н Те Н ї і к і Я ов : :
Н Н чі 3 Н Н і ї і ще ва і Я і як М : т, Н КЕ і ! осв і г х : дей : і МО Ж сулдя В я і : Я і ! тр ! КАН д- ше! три і - х ц : кий і Оу : М беж З :
А де зе п ек чо. М ЩО : ї мон жк 53 В :
Н ї ї й й Н вся : ТИ дня х У :
Н се г З Н : КІ Н НИ й й ТАТ :
Н «ери Н К нч В п : : З А ня : і х З Н ет ти, : їх Кк. й во : ! М і їй я : лена и Кене : і ! ОО : яв г : і ! ут Я я ЕН : няння і й я Н я Ї
Е в ни і : ї | Ст
Н Н х : й сен і | : 45 : і Я 2 і ї
Н Н і Н ї : Кк Н с : :
Кох Бе | С: : у
НЕ М УМ Я Кк Я «ой
Н ії Тож Н Не Н ой сАї ї
КЕ вибо ре: у Я не Я : я :
НИ вОжи їх Н їі 3 Н КЕ. Я их яз : і і пої кшн ТХ Я М ої : Ба Му ВИ : і о р є ШИ влити : ри а НЕ: : : ВІ щи о ' г. ї Н іч прий Х ОО ї : и ке ох ока Ж Кок ке ЕН і Е З ву пе ом хе Н
Н т Н кати Ин : ой Ба ПД ж ї : : НВ лем МИ : в я ж : ! і В : ДИ НЕ ї
Е Я ення Ше : КЕ З ЛЬ Е і як ВИН нин нон а: ! ! і я !
Н : НЯ Н Н і і ми Я і ! : ша | гав : і як і У Н не і я і шт і вп й і
Р. ХА . щі я СНИ і М і м ни Ме о от і ме: : би у чі: мА х і ц Хол : ї М.О В Кая Н аа і кам у Н обу нев : Хе ж : М-й і
Я ж їх Ї чо і х є і
Ї Й А і Мах ей і
Н Н ам я Н и Н : : вл і Мо і Н і ї М т Н мл Н ! | но і порт нення птн : Я і 5 і : Ману Ще і і і
У, ї : і Н х х ще х її : « : як ЖБу ї р і у і
Н Й 5 | мні Н Е Н
Е нщК і ях і же Н і Бе ще хв ! : вх : я С божу КТ Е Кк. хо ФУ Е
У Б ой : Ой Кох Н дет ки Н
Е же Ша й ОК у ве, ке Я МОЙ В Ше і
Н М ор ї вл ща Б і КУ КУ ов А
Н ШЕ Н я ва їж шиті з М Ж Кк і ї я У ї р й д Н Бай Ка ее с і
Е яю ї Ш і вве дея і : х : Н 7 ре і ! Е і ща Е : Х : і і і рова Н х Е ! їх. чи п ї пд : ЕН і їж ж Н ху Н й Н не би В Н я. 4 Н Кай і ше: М ЩХ ї Я яю х Гак і ва НА Роби од Ох Н ЕЗАНЕ З кдд В і
Кох у би Ше Ор нн 5 Кові я хх і роя дх у НН НН ся «и і дО ння Ко оа Е
Н В ке щк дети ї ЧЕ ще У її Н : т ї ва Бу т Н і 7 й « ї я 7 з і т. ОЇ ВЖ Н
З й Н гЯ ОО Н о ВК і
Їонннннчннннннння Н і ов КЕН Яя і
ЕТ дяк і Н я т
КУ й Н с : : ; х их, Н Ск Е У : о, кеВ ї СС ша : х Н
Кох ЇХ ву ов ЗШ Зк ї Н і :
Роб ; мя вів Мох х Н Я г Н
Н гак - сив я ЯН ВЕ Ка Н Кене : : Н ІВ ха КМ х 3 Н ї Ж ую КІ ЕІ Мо М ї ї дн Н ї ДЯ і Н ТВ, Ж! З я : : За ок Боякх а ше р яв Я
Н в Я сн х ! м В: Е :
Гдлалилиланн і Н іі вих : Ж ї дк Не шк Я ї по ААВААН НЕ етно : їй З : ЗА ення, ВЕ М -Е : : педа, й Н А У ОКО С х : : зх пон ннннч чн КАК Е і ПО ко : Я : 5 Її щ І саше і Х Я
І Н дек лжданя Н Бе Н : і пон Н що :
Н Я З нини в : і Е ! ен Е
Н Е і : тн :
ІЗ : - Н «в ! жд АААХАААААААА Н
Н т ри кут, Вії, і сх Н : : а й З КУ яю хо Н : : й дей 4 Бодя чі тіше Мо Н Н : Ї ва - Н Мун хід ї 1
І і ях фо Н Кеш -х Н Н
Ток як ну Н я їжу ! Х і
Я мишки Я х я І ке 3 і
Н : : та чи : ї хоух а :
Н : ще Мой : ЩЕ оте с і :
І : Я Н весна ев а: Во : і і с НИЙ : і рт М РОН :
КО і Кей М Е їй ПО оо ж : фун Н а М і ШИ Де Усе ув її Ж Н і ПО ! з Н ля ви ї їх Н 3 ШБ----2:2.4 ї А Комо :
Н щі пф Й Н В «Ме !
Н ! ї пом : : ей : ко : :
Н Х і Н В У Н Н обоє З Кам с НЕ ех Н : ро ою тя ШЕ це хо дуе цу : : осетер на а ЩІ оси он : ї :
УДЕУ 3 м зх і НА: Н Н сей : чини ВМ ЗЕ Н не я По еЕ яку : я я :
Кк ож і дз з | я я і : вк і Н у с Моди :
Н У Мох Н жах м ТВА Н : соди Н її дню й В :
Н х ко. Н Н и у : і : р іх Н Б ож : пня Н ЗА. Хом реч Н дк і ї Н лоти ГИ ї : рення пііттттттннтнннни щ Н ц ан ит Н і пня пуннннннннттннннннннннн і к їв ЙО :
Н щ нн нан пунк Н КВ :
Н і і окежеь ев б битві вію бек тю тю юю юю жжтячь упо кототе укутати : і х | ще пня
Н Ко Ко і Ка і і
Н я і НЕ: і Я
Те КІ ї що» ї в З А і : ро Ух ей | ня жати Вк і ї і
Ї Мк: р бек і у они г Н дю !
Се Ж і Н ШЕ НЕ: Н Н ЯК і і бе щук Н Кох НО зо Я В. х ї ї З | м не ШЕ Бо ях Во сек і Се Я жк щи : п Ж дв де Ж! У ни р че і і т ї фено у і ' і я 5 і їх З йон жд :
КМ. і ва зо ща Ен : в кекнкнкєкниникннфннкксьньнкя а ! щі я св ра і ї і пежжккюнткжттнтннях Н КО ут ї : ск длклллалиі дія Ж х ; | | во пинчнннннння ж і : ї ке і ! Н е УК ! І Н арх р ем і сх Н й :
ЛУ ння Бе 5 Н Ба ' ЦЯ І и ШК і НВ Н с : щу Кн мк і, 1 м ! увия Н
ОМ вай ної З | веая Дей ДН Я ІЗ о 3 ї з ке А Кі Ка шк й Кз с і У 8 Кк т Н
Б АН і З В і Дух 3 жи Ат КК Я с і решан Н ї і Зк жу ке: ок і К- о І і х мк Ми! КО МО І шення і ' ХМ. К- їх 1 «ук пиннннннфе Н дня во та фунти ' МІ Е
Кей Н У «58 пеня
Во Н г ! їж пт ; Щ де Я ! я Й 7 - ех НУ Н жу Н
Голиня вої ві ГО ! ї У ХК іх мо і й
Й ОО овкци рве В т хм МА дак Кк і Ей
КК ШЕ нН ОК роя КО з ! ож с ши Ши Ко С ; Се Н п Я Кай і г ; 3 й ха. і хр пе в і Хей» Х лев о лллллллолечич и цех Н Саня ну С плато І с: ва ід ! ка ну шо шшштетнттттттнтттнниттння Я М. де З В в Вже погегогегеогсгогея ; вана во погод Я ва паче т пн й вену ; | І
Н їй Н Я ! ! бе і Н Я ! у
Щ | ше У і : Е, Н я і
Н : Є : ду : Н х і Ер їн
Я 5 Н дих к !
Шк У Н ку, і ОКХ Н НЯ Х- | . і «У -к Н «о МАХ | Щ
Н М х ке Н х у х : с ху ї
Б ; : У в Н МОЖУ
Н Ух Ти ле дчучу Н У МоОСЖя : і
Н Ху х ки Н Я КОЖ ! ян І
Рок, ДЕ Ж дхенннняй ши Є Н Ко : о ШИ
І й Й | | чу | пллнкжккккняянєннняя
Н : ЕЕ ОВ ! БА А | те
Н ху коуиих щ-к Бех: Н кали, Во Шо
Н рух ляк 5 їх Н Ве ШИ - й пеннячнннннтніня
Гоутн птн отннттнттттнтння ня з : ння
Конннячннннняя | Й
Н ук У Н як й : Н Н С СО сві
ХЕ ше т ї ї ск Н : Н коня : х ке Н нак ї жеж не ці ге : Уеети : У що Н Кожен шк я 1 ох Н Кк Мкніо шичи і : щ і : ї і М дб вищих що | - у Ж Зв! іх пк 1 2 і шк Х ок пе ще Я З хе я Н во Кк коди шк х я НИ ос ЧИ Д 7 са ре Ко Н ж к т і ! | ! ї СУ ЩІ осі Н Н ом : | | Щ
Н ах се і Н а ніх ще ! Го н й | | | І | пізня
Й | | шення
Й | | питне ме | Тоня ме
Мо І петннтеневевннн й Й пітттннтнтннннняя
ШЕ: і пиття і я Н яяяяяяя
Н й вентінтнннннфннняя 55 : НЯ Я | й у піггтіітнтня : | щ
Кодчннно | І | | Й ; їі : У : що : - Н с У ! ї Н Ук: КУ Е ї Мед ї Н х сл Н Яд ка х
І4 х Н С Ох Н хх х. Е ; КЕ Н Я х Н Еш з ще
І Б І ї лу і й | я вю Н ї хви ! ко Н
І т Б У, Н - Кк. Кі од та ! ! у у Пи, ії в Зкя і ся І з пу, Н Й ху мух хх ! дет, й Н
І М : Н ча хх пд і що : ше ї КУ Н Же хан й, й в ї А іще те ех и пе Я Н е СИ Н
Н у і « і є У, Зах ще гу в шк Щ х хх Н х пт ї
Н Мед ха їоЗщу Е Мід сор : І І
Н ї ; ще 27 я | !
Н у і я КО | й -
Н Оу ї пе Ву цен шо - / / й ШИ Що ! й ши шк плн дадлАЖАККЯ с плллняня : і са Н Хе Ай ч п -
І По Н зх -і ШИ -е ' З з Н ле пня а : і дю :
Н ; - і спе ! пня ц
З дннтттттттеттттттттееютеях : см й ї і Хек нн плн с : 5 а ї : ї : ї | ) : Н і Кен : Н я І! Се їх х і Н КЗ і , щ
Її : З і ках ди ї з ' ня су ї : Н Ж що я
Н Н В х ке мо : і | ох ше і Е ха Ї : Ж і ЕН І і м К. ке й і яОТЯ Ж Ку їж ІЧ її хх -ї ї : ЕНН ск і 5 сх сх Її ! | й
Мер тків ее ЧИЙ му с ! : Хоб -Е Н се» чі на : я т : Я их В зх їх ї г | з : ее х жк ї | зу їх шк ОТО в ї ії Кк Яся | ії і я шк
РОЗ З кое чих ї оХрляд, ди ! ! шо
Й | | | пен : адчди дих Н і дон - длххккючння
Зимня миненннннняй мннчнннн і дннннячня ї і деннннннннннн понннннннн - х сени пефння ї пек і ; длхххчнянння
Їхня с | | Й ї Н і й. р ї : : Мо беру ї х 3 Му ї ня і ТМ : і і Щі Н КПК хі Ко дення й янв
І 7 Ко А я 1 якої ве х КЕ ов зах ї - ій, й щі х Шини в Н ї ДНК г як ї Є ши ТО : й ек х ї їк Н р чне й зт
Зх - ра Ко Ж ух яв | ! ; 7 ШЕ Я КО і В і / -р і : й Кк НУ КУ і З
КЕ денної ! Н ех Ж Е шк
Н Ор Я : Н 5 я доех | шо вігнііітх
Що | і шин
Й і | Бош як 3 зх М Н почнннння, по і шиття ! і птн і і пом знтияфння
Н шіггии :
Н пгатшнтння : ї піітитінтя : | | | | Й
Й | ' Кен з Б Н
Н м Н х Н я : ї
М
Н Н і НУ ї : і Н : В ЕЯСУ і ; ! Ї ї
Н Н Я ГУ хо ий Н з дн
І : КК ПК хох ся : х ци За зе
І : ії оо чо ее х : У ЩЕ.
Н х І а ХХХ ї Н : як іє ' З Н у : : Н | : і х і ї х : У і ;
Що і н це ї Ф І: ї ще Н
Ка ! ! ї ІВ важ : Й я ї
Н Б М Н Мои нос Е щі й у ях ї пое дм : с й гій і фоОтя Ск ок і де й В і же | ї «У : У ї ей Н і ем Н ї КУ | с ге
У Ж Ко ля с ї ї ная Тк г. | І Що
Тк МАК для зх ее х Н веече Бе ! і , Що і ї- Я ОВУ 7 х і Кок : ! що
Н і МОХ с рімкнву і ОК 3 | шк
Н Каже ЕН ГУ х Н БУ сти | ШИ
І і | ; й кб
: 94 82 ! аз ря ра
Н М ск Ще а Я Е х ї Я ля з ; доки В й ЩЕ че . : ку ах А і С: Мк КУ М. й : - т Ат ! ша ше : о Шия ! к Ще й зе : щі ші а : ве ше й вже Шанс і б і
Е з су, Я : і
Е Й те КЗ Н і : хи В : Н за Зк вв | 5 і о Кк. р я | ск т нм ях Но Зенон
Е м ме : ух Де в
В С Ше чок щі ак нан увво Н
Її д Й У ну ші й рай С св о зе Ї е й ій пря ! : х З нн х їх ій Ї ї х Ех Ка 2 ЩІ ! газ й / пря ду за те -к Н і і Н СЯ ден Я ТИ МЕ: Не о Н ї МТ І Е
Божик і хи г З Ї в тю ! : КО Н-ї б рі Боб митм й ! ; Кк ул: г к З. й ; М м !

Claims (41)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ІМ) хг: Ге
М. Я фі о 2 АМ 1 з Кк во е х! чЗЩж вх УА 1 МО А-кн (М) М або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; Х: являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з К", В2 і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа.СН»Е або -СНоСЕ:; кожен з КЕ: і Е» незалежно являє собою -Н; 0 являє собою -С(О)ОК; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (ІМ) не є сполукою формули 2 Е Н г - З уон ср 7х 9 пе ММ (2) Н або її фармацевтично прийнятною сіллю.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Х' являє собою -Е або -СІ.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Х? являє собою -Е або -СІ.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де 7! являє собою СН.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де 7" являє собою М.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де 77 являє собою М, С-Е або С-СМ.
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де кожен з К", В: і ЕЗ незалежно являє собою -СНз або -С2Нб5.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де ЕК являє собою -Н.
9. Сполука, яка вибрана зі сполук: 1 З Е Е Н н г дк СІ в) оо ЩО о у --м М М М Н н 4 5 б Е Е Е Н Н Н г г Уу-м М М ам Е М - он -М угон -М угон Е Ге! ,еЕ ІФ) Е (9) твої в в; М Мн М н мМ 7 9 16 і Н і Н і н о он / МАМ гук У й ш- ам -М (Фін! М М! Я хх 7 з ЕР Ге! х РЕ г | МУсМ г М її Н 17 18 43 Е о Е Е Н он Н Н го ці хх -М їд м М МЕМ он -М "угон -Як Е с | х | іх х с - ММ ММ М М Н НН Н 47 48 76 ї З М н р. й Ма ЖЕ є й й р м те Я шяни о рай Е « М ни З це ших ші | ря
М. й у щ-4 і ї З сн їй в ; х . Е М ий рей й ! І М у, ДМ «я М ень «хе й -і 3 М Б ї В МУ Ше ї Н
79 84 85 Е Е щі н Н і Я го СЕ гу боодемно дон М З -М он Мк з о Н 89 90 97 он (Фін! Е ЕН х Е НН х но б5он Ф) Ф) м-н й ще й М ук Ї Мен Мен еф и ШИНИ дб дм де СНз Ї ША. Ки че че ШО. се се МОМ ММ Н Н або її фармацевтично прийнятних солей.
10. Сполука формули (М) х2 4 во Кк Ї ГУутн КУ о ук --М «М х 2 ах Кк Ж -- М (М) Мн або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; хг являє собою -Н, -Е, або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СЕ; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з К", В2 і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа.СН»Е або -СНоСЕ:; кожен з КЕ: і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (М) не є сполукою формули 2 Е Н г -М 2 у-он
В. лк тло іх де ММ (2) Н або її фармацевтично прийнятною сіллю.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (ІМ)
х 4 ФІ о ге 4 з Кк во В. хи ти Мо й-мно М М або її фармацевтично прийнятну сіль, де Х! являє собою -Е, -С1І, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа2СНЕ або -СНеСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (ІМ) не є сполукою формули 2 Е Н г -М З уон
В. ж тло іх пе М 2 м В (2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, де Х' являє собою -Е або -СІ.
13. Фармацевтична композиція за п. 11, де Х? являє собою -Е або -С.
14. Фармацевтична композиція за п. 11, де 7" являє собою СН.
15. Фармацевтична композиція за п. 11, де 7" являє собою М.
16. Фармацевтична композиція за п. 11, де 22 являє собою М, С-Е або С-СМ.
17. Фармацевтична композиція за п. 11, де кожен з К", В: і ЕЗ незалежно являє собою -СНз або -
СН».
18. Фармацевтична композиція за п. 11, де К являє собою -Н.
19. Фармацевтична композиція за п. 11, де сполука формули (ІМ) вибрана зі сполук: 1 З Е Е Н Н г дк СІ оо ЩО о у й ям й М М м Н 4 5 б Е Е Е Н Н Н г г Уу-м М М ам Е ам -М у -М ві тулон -М в. угон р; - р; / М М Мн М н мМ
7 9 16 і Н вн і но он СУ -М Ух щ гуд ій шт, у ш-, а М- -к тугон й --М Е Ге) й | зх о Е хх г ММ | З їм й ММ М Н Н 17 18 43 Е Е Е о) Н он М М го ді У-М цд м М ма ем он -М "угон Е с | х | х З Мис ММ ММ Н Н Н 47 48 76 Си гри З В! не Мн М, н.у, с ре я Ме й М о ше ее й пе ше де ве ІК в г Е їх З « я З ве св р: -- Ме ж- і ша. М нти б, Мой ї А - ям зе с і. м зн я 79 84 85 Е Е ц їх н го рр ід гу ше М, с-м перу М. демо угон -М Е о во Й і о сх ; зт й: 2 Р І в і; ММ ее 4. са но Н М М М ; Н 89 90 97 он он Е о Е н Х Е Н Х н 7 -3 й Х ЇЇ Х М ---й м М М М с М М М еле сон що 7 | / | мой с со МОМ ММ Н Н або її фармацевтично прийнятних солей.
20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (М)
х2 Ге Ге ГУу-тн М а 7 І М «М х! вр2 вах Ж р М (М) М н або її фармацевтично прийнятну сіль, де Х' являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа2СНЕ або -СНеСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (М) не є сполукою формули 2 Е Н гу -М З уон
В. ж тло х пе М 2 м В (2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.
21. Спосіб інгібування реплікації або зменшення кількості вірусу грипу в біологічному зразку іп міго, який включає стадію введення у вказаний біологічний зразок іп міго ефективної кількості сполуки формули (ІМ) х? 4 ше: о 2 ем вові ЕЕ хи ти М мно М М або її фармацевтично прийнятної солі, де Х' являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з К", В2 і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа.СН»Е або -СНоСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, Зо за умови, що сполука формули (ІМ) не є сполукою формули 2
Е Н гу -м 2 тулон
Б. чх п/лто х рих М 2 м М (2) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
22. Спосіб за п. 21, де Х' являє собою -Е або -СІ.
23. Спосіб за п. 21, де Х? являє собою -Е або -СІ.
24. Спосіб за п. 21, де 7 являє собою СН.
25. Спосіб за п. 21, де 77 являє собою М.
26. Спосіб за п. 21, де 72 являє собою М, С-Е або С-СМ.
27. Спосіб за п. 21, де кожен з ВЕ", В2 і ЕЗ незалежно являє собою -СНз або -С2Н5.
28. Спосіб за п. 21, де Е являє собою -Н.
29. Спосіб за п. 21, де сполука формули (ІМ) вибрана зі сполук: 1 З Е Е Н Н го гуд
М. -М З туон -М он воші са - М М М М Н 4 5 б Е Е Е Н Н Н дж до Ці. / У-М -к у -М щі тугон ЕХ 2 щі угон Е Ге! Е Ге) еЕ (в) с с в; - 2 М р; / М М М Н М М 7 9 16 і Н і М і но он уУу-я ги вич - п -м Фін! М ам М- нях он -м Е й о Е (в) сх г | М см | З - М Н М М мМ Н 17 18 43 Е Е Е (е, Н он це М г ,ОУу-М гуд м М с-м ес ет - тугон Е с | ВХ | іх р З М М М М ММ Н
47 48 76
-. МН що й ок а Мн Є Я я НН г Ки у с я шк и . В б неон ; ення жан У 7 ; ди НИ МК св є м- 1 мех в І М М
У. Ук «Е й ее вай ше ле х Й «А, зай шк Те її й Ка
Я В. ! оче і А са й 44 ке. но н іні 79 84 85 Е Е ц гі Н г -щОо 9 У СЕЗ М - он М. Й Уон - -м у Р их о Код Ор Е Ге! | йх Е те т і Н тх - Е г іх х ММ че ре ще - но Н М м ММ нн Н 89 90 97 он он Е я Е НН х Е Н х я угон МА 7, М 7, г ду дух Мен Є Ме Ме с ра її" с сн ї шк З а З ТМ Ч | 4 | пн ММ ММ Н Н або її фармацевтично прийнятних солей.
30. Застосування сполуки формули (ІМ) х 4 ще а у -М 4 Кк! Кк в? Е хи ти М йЯ-мно М М або її фармацевтично прийнятної солі, де Х!' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа2СНЕ або -СНеСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (ІМ) не є сполукою формули 2
Е Н гу -м 2 тулон ММ або її фармацевтично прийнятною сіллю.
31. Застосування за п. 30, де Х' являє собою -Е або -СІ.
32. Застосування за п. 30, де Х? являє собою -Е або -СІ.
33. Застосування за п. 30, де 7! являє собою СН.
34. Застосування за п. 30, де 7! являє собою М.
35. Застосування за п. 30, де 77 являє собою М, С-Е або С-СМ.
36. Застосування за п. 30, де кожен з КЕ", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз або -С2Н5.
37. Застосування за п. 30, де КЕ являє собою -Н.
38. Застосування за п. 30, де сполука формули (ІМ) вибрана зі сполук: 1 З Е Е Н Н го гуд М, с-м З туон --М у СІ (Ф) сі Йо С м Н 4 5 6 Е Е Е Н Н Н дж гуд и Й У-М х -М у -М щі тугон ха угон ри М 2 М - / М М р ММ 7 9 16 і Н і М і но он га ди г - п -Мм Фін! М М! МЕМ "угон -М Е Ге) й: х о Р ІЗ | МИсм І М М Н М М Н Н 17 18 43 Е Е Е (е, Н он М М г ДУМ дк м М ев он -М "угон Е с | х | іх х 2 - ММ ММ М М н НН Н
47 48 76 кА Ще 5 оо й Око Мн мі н А Її М ще жен у я ІЗ Кай Бій Ж сне ол ММ с Кт бо и УЖ в щої і Нас сну Же щ- у Щ- Ж, 1 є г КЕ М й | р Гл те «ДЛ, учи ші М н Ей М М тд 7 н 79 84 85 Е Е г я, Нн го Бена го г СЕ М ул он М З -М он й ем х Е -М є ху (Ф) р, Ем й сф Е Ге! | МУ ЕЕ пе : У і хх - Е З і У х ММ хо ру но Н Сх: М М н Н 89 90 97 он он Е н х н х в о. ВОК Е М Бе Е М Ж рт Ба чн ак ра о Ак ра о М ем З М М шо Ї ї Ме Мен в ШИ ді? й дб СНз на ча ч | ч | н ММ ММ Н Н або її фармацевтично прийнятних солей.
39. Застосування сполуки формули (М) ж 4 В ЕЕ і ГУу-тн - а 7 І М «М х! вр2 вах Ж р М (М) М н або її фармацевтично прийнятної солі, де Х!' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СІК; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа2СНЕ або -СНеСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (М) не є сполукою формули 2
Е Н г -м 2 тулон
Б. чх п/лто іх р М 2 м М (2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції вірусу грипу у пацієнта.
40. Спосіб отримання сполуки формули (ІМ) хг 4 ще а д --М 4 З Кк в? В: хи ти М А -мно М М або її фармацевтично прийнятної солі, де Х! являє собою -Е, -С1І, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СЕ; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа2СНЕ або -СНеСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (М) не є сполукою формули 2 Е Н г -м 2 тулон
Б. лк п/лто іх р М 2 м М (2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, який включає стадії: (ї) взаємодії сполуки, яка має формулу: х: 4 п ! би і в ві І? В де Г2 являє собою галоген, зі сполукою В оч і в-9 х вах Ж ря ММ б (в) де С являє собою тритил, з отриманням сполуки, яка має формулу: х 4 ГО о д М 1 З Кк ве еЕ х! я Їх й 1/ Мо й- М С й (ії) видалення захисної групи С зі сполуки, синтезованої на стадії (І), в прийнятних умовах з одержанням сполуки формули (ІМ).
41. Спосіб одержання сполуки формули (ІМ) х: 4 ше о д --М 4 З Кк в? В: хи ти М А -мно М М або її фармацевтично прийнятної солі, де Х!' являє собою -Е, -СІ, -СЕз, -СМ або -СНз; Хг являє собою -Н, -Е або -СІ; 7 являє собою М або СН; 72 являє собою М або СЕ; ВО являє собою -Н, -Е або -СМ; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно являє собою -СНз, -СНеЕ, -СЕз, -С2Н5, -«СНа2СНЕ або -СНеСЕ:; кожен з ВЕ" і Е» незалежно являє собою -Н; О являє собою -С(О)ОБЕ; і В являє собою -Н або Сі-Слалкіл, за умови, що сполука формули (М) не є сполукою формули 2 Е Н г -Мм З тулон
Б. лк п/о іх р ММ (2) н або її фармацевтично прийнятною сіллю, який включає стадії: (Ї) взаємодії сполуки (К)
х2 яву Х щ ме. х! Важ Ж ак в юю або сполуки (Г) х2 г 72 57 Х й Ме.
ХУ! важ Ж ча в зі сполукою 4 Кк во НьМ (в) в'їсд3 Б в , з одержанням сполуки, яка має формулу: х 4 а ХМ 1 з ве В х! я Їх й 1/ Мо й- М С й (ії) видалення захисної групи с з одержаної сполуки в прийнятних умовах з одержанням сполуки формули (ІМ).
UAA201807026A 2011-08-01 2012-08-01 Інгібітори реплікації вірусів грипу UA122808C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161513793P 2011-08-01 2011-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122808C2 true UA122808C2 (uk) 2021-01-06

Family

ID=46650922

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201402082A UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2012-01-08 Інгібітори реплікації вірусів грипу
UAA201807026A UA122808C2 (uk) 2011-08-01 2012-08-01 Інгібітори реплікації вірусів грипу

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201402082A UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2012-01-08 Інгібітори реплікації вірусів грипу

Country Status (37)

Country Link
US (5) US9051319B2 (uk)
EP (2) EP3147284B1 (uk)
JP (3) JP5917692B2 (uk)
KR (1) KR101967172B1 (uk)
CN (3) CN105503862B (uk)
AP (1) AP3867A (uk)
AR (1) AR087418A1 (uk)
AU (2) AU2012290127B2 (uk)
CA (1) CA2844054C (uk)
CL (1) CL2014000245A1 (uk)
CO (1) CO6940412A2 (uk)
CY (1) CY1118726T1 (uk)
DK (1) DK2739623T3 (uk)
EA (3) EA027210B1 (uk)
EC (1) ECSP14013189A (uk)
ES (2) ES2763535T3 (uk)
GE (2) GEP201706698B (uk)
HK (1) HK1223915A1 (uk)
HR (1) HRP20170421T1 (uk)
HU (1) HUE033752T2 (uk)
IL (2) IL230618A (uk)
IN (1) IN2014CN00562A (uk)
LT (1) LT2739623T (uk)
ME (1) ME02638B (uk)
MX (1) MX339149B (uk)
PE (1) PE20141209A1 (uk)
PH (1) PH12014500257A1 (uk)
PL (1) PL2739623T3 (uk)
PT (1) PT2739623T (uk)
RS (1) RS55858B1 (uk)
SG (2) SG10201503833SA (uk)
SI (1) SI2739623T1 (uk)
TW (3) TWI594997B (uk)
UA (2) UA118010C2 (uk)
UY (1) UY34234A (uk)
WO (1) WO2013019828A1 (uk)
ZA (2) ZA201400604B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2009145814A2 (en) * 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
CN103702998A (zh) 2011-07-05 2014-04-02 沃泰克斯药物股份有限公司 生产氮杂吲哚类的方法和中间体
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
HRP20181272T1 (hr) * 2013-11-13 2018-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupci priprave inhibitora replikacije virusa influence
RS59144B1 (sr) 2013-11-13 2019-09-30 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa influence
CN103922966B (zh) * 2014-04-14 2015-10-21 武汉大学 作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺和异腈类化合物及其制备与应用
UA124609C2 (uk) * 2014-08-08 2021-10-20 Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу
HUE053595T2 (hu) * 2014-09-08 2021-07-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirrolopirimidinek influenzavírus-fertõzésnél történõ alkalmazásra
MA40772A (fr) * 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) * 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
JP6857617B2 (ja) * 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
KR20180087290A (ko) 2015-11-27 2018-08-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 복소환식 인돌
CN109748915B (zh) 2015-12-09 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2017118680A1 (en) * 2016-01-07 2017-07-13 Janssen Sciences Ireland Uc Functionalized pentanoic acids for use in influenza viral infections
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
JP6978097B2 (ja) * 2016-07-26 2021-12-08 スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Ｊａｋ阻害剤としての複素環化合物、該化合物の塩類および治療への使用
CN107759571B (zh) 2016-08-16 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
CN109641868B (zh) * 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
CN106478460B (zh) * 2016-09-28 2018-06-12 衢州学院 一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法
US10987354B2 (en) 2016-12-15 2021-04-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018127096A1 (en) * 2017-01-05 2018-07-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
US10927118B2 (en) 2017-03-02 2021-02-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
US11944679B2 (en) 2017-03-14 2024-04-02 The Regents Of The University Of California Genome-wide identification of immune evasion functions in a virus
CN109384783A (zh) * 2017-08-09 2019-02-26 银杏树药业(苏州)有限公司 新型杂环化合物及其作为抗流感病毒抑制剂的医药用途
EP3829719B1 (en) 2018-07-27 2025-04-02 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
CN112979647B (zh) * 2021-03-12 2022-05-20 浙江大学 含氮杂氨基酸的氮杂吲哚衍生物及制备和应用

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349552A (en) 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
NZ221717A (en) 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
JPH10510510A (ja) 1994-06-09 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗物質
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
CA2355342A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
WO2001001986A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Lipton Stuart A Method of reducing neuronal injury or apoptosis
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
CA2394727A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EP1257546A1 (en) 2000-02-17 2002-11-20 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
DK1309592T3 (da) 2000-08-14 2006-08-21 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituerede pyrazoler
NZ524682A (en) 2000-09-06 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc A method for treating allergies using substituted pyrazoles
MXPA03001960A (es) 2000-09-06 2004-03-18 Johnson & Johnson Un metodo para tratar alergias.
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
MXPA03005432A (es) 2000-12-22 2003-09-10 Wyeth Corp Compuestos de heterociclilindazol y -azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
DE60239097D1 (de) 2001-03-02 2011-03-17 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
SI1392697T1 (en) 2001-03-14 2005-02-28 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-f)quinoline
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
CA2445543A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Hong Gao Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-¬1,4|-benzodioxans
ES2247327T3 (es) 2001-04-26 2006-03-01 Wyeth Derivados azaheterociclimetilicos antidepresivos (isrs) de 7,8-dihidro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta(a) naftaleno.
ES2269678T3 (es) 2001-04-26 2007-04-01 Wyeth Derivados azaheterociclilmetilicos antidepresivos de 2,3-dihidro-1,4-dioxino (2,3f) quinolaxina.
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
JP2004528352A (ja) 2001-04-30 2004-09-16 ワイス 抗うつ作用を持つ７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザヘテロ環メチル誘導体
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1247590C (zh) 2001-05-17 2006-03-29 惠氏公司 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法
US6825190B2 (en) 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003010169A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
BR0211900A (pt) 2001-08-14 2004-08-24 Toyama Chemical Co Ltd Método para inibição do desenvolvimento de vìrus e/ou virucida, análogos de nucleotìdeo de pirazina e de nucleosìdeo de pirazina, precursor do inibidor da polimerase de rna, inibidor da polimerase de rna, método para tratar pacientes infectados por vìrus, e, usos de um análogo de nucleotìdeo de pirazina ou um sal deste e de um análogo de nucleosìdeo de pirazina ou um sal deste
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
WO2003091258A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
DK1532145T3 (da) 2002-08-02 2007-01-15 Vertex Pharma Pyrazolpræparater der er anvendelige som inhibitorer af GSK-3
AU2002368154A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
BR0318145A (pt) 2003-02-26 2006-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma dihidropteridinonas, processos para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
JP4787150B2 (ja) 2003-03-06 2011-10-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｊｎｋ阻害剤
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
EP1675830A4 (en) 2003-09-30 2008-08-20 Scios Inc HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
TWI372624B (en) 2004-03-30 2012-09-21 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
CA2570817A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1781654A1 (en) 2004-07-27 2007-05-09 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005294575B2 (en) 2004-10-04 2011-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
ATE482213T1 (de) 2004-11-04 2010-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
CA2591413A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2596830A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
DE602006014540D1 (en) 2005-05-16 2010-07-08 Irm Llc Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CN102206216B (zh) 2005-06-22 2014-11-12 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US8017781B2 (en) 2005-11-15 2011-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
CN102532133A (zh) 2006-01-17 2012-07-04 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
US7659283B2 (en) 2006-02-14 2010-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo [3,2-C] pyridines useful as inhibitors of protein kinases
TW200804389A (en) 2006-02-14 2008-01-16 Vertex Pharma Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
JP2009532475A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
RU2008141356A (ru) 2006-04-26 2010-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные пиримидина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (pi3k)
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20090017444A1 (en) 2006-06-09 2009-01-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2050749T3 (en) 2006-08-08 2018-01-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITOR AND USE THEREOF
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US20130310418A1 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
MX2009006345A (es) 2006-12-14 2009-06-23 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de proteina cinasa.
AU2007338754A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3B] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
MX2009009590A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ATE526328T1 (de) 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
MX2009009592A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
WO2008113711A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
AU2008236872B2 (en) 2007-04-05 2013-01-17 Alla Chem, Llc Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
CN101790532B (zh) 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
CA2695753A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinases inhibitors
EP2205603B1 (en) 2007-09-28 2014-01-15 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2008309939B2 (en) 2007-10-09 2013-11-14 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Soluble fragments of influenza virus PB2 protein capable of binding RNA-cap
CA2704266A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
EP2463282B1 (en) 2007-11-05 2013-08-07 Novartis AG 4-Benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
JP5368485B2 (ja) 2008-02-25 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼインヒビター
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2297200A1 (en) 2008-04-09 2011-03-23 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti influenza antibodies and uses thereof
WO2010008459A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors
MX2011000026A (es) 2008-06-23 2011-02-24 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
CN102159574A (zh) 2008-07-23 2011-08-17 沃泰克斯药物股份有限公司 三-环吡唑并吡啶激酶抑制剂
MX2011000834A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolopiridin cinasa.
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
CA2767089A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
JP5685895B2 (ja) * 2009-12-11 2015-03-18 株式会社リコー 画像処理装置、画像処理方法およびプログラム
MX2012011655A (es) 2010-04-07 2012-11-23 Vertex Pharma Formas solidas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1-3]dioxol-5-il]ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico.
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
US20130040933A1 (en) 2010-04-27 2013-02-14 Brandon Cash Azaindoles as janus kinase inhibitors
CN103492382A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
AU2011343642A1 (en) 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
MX2013006840A (es) 2010-12-16 2014-01-31 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.
CN103702998A (zh) 2011-07-05 2014-04-02 沃泰克斯药物股份有限公司 生产氮杂吲哚类的方法和中间体
UA118010C2 (uk) * 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
CA2854879A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
EP2858984A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of influenza viruses replication
WO2015038655A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
RS59144B1 (sr) 2013-11-13 2019-09-30 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa influence
KR20160084465A (ko) 2013-11-13 2016-07-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아자인돌 화합물의 제형
HRP20181272T1 (hr) 2013-11-13 2018-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupci priprave inhibitora replikacije virusa influence
UA124609C2 (uk) 2014-08-08 2021-10-20 Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу
HUE053595T2 (hu) 2014-09-08 2021-07-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirrolopirimidinek influenzavírus-fertõzésnél történõ alkalmazásra
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
KR20180087290A (ko) 2015-11-27 2018-08-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 복소환식 인돌
WO2017118680A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 Janssen Sciences Ireland Uc Functionalized pentanoic acids for use in influenza viral infections
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
EP3609502A1 (en) 2017-04-12 2020-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapies for treating influenza virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118726T1 (el) 2017-07-12
JP2014521688A (ja) 2014-08-28
EA023423B1 (ru) 2016-06-30
KR101967172B1 (ko) 2019-04-09
CA2844054C (en) 2020-09-01
GEP201706698B (en) 2017-07-10
EP3147284B1 (en) 2019-09-25
US9394302B2 (en) 2016-07-19
US20160355512A1 (en) 2016-12-08
WO2013019828A1 (en) 2013-02-07
PE20141209A1 (es) 2014-09-19
PL2739623T3 (pl) 2017-07-31
EA037372B1 (ru) 2021-03-22
EA201490396A1 (ru) 2014-06-30
CO6940412A2 (es) 2014-05-09
AP2014007402A0 (en) 2014-01-31
HK1223915A1 (zh) 2017-08-11
IL244597A0 (en) 2016-04-21
TW201313713A (zh) 2013-04-01
CN105503862A (zh) 2016-04-20
JP2018062516A (ja) 2018-04-19
SI2739623T1 (sl) 2017-07-31
IL230618A0 (en) 2014-03-31
HK1223914A1 (zh) 2017-08-11
US20210040092A1 (en) 2021-02-11
AU2012290127A1 (en) 2013-05-02
IL244597B (en) 2018-01-31
TW201738241A (zh) 2017-11-01
TWI537268B (zh) 2016-06-11
US20150191468A1 (en) 2015-07-09
CN103764654A (zh) 2014-04-30
ECSP14013189A (es) 2014-11-28
JP6259855B2 (ja) 2018-01-10
ZA201400604B (en) 2015-10-28
MX2014001067A (es) 2014-03-27
US9051319B2 (en) 2015-06-09
HRP20170421T1 (hr) 2017-06-02
CL2014000245A1 (es) 2014-08-18
US20180155342A1 (en) 2018-06-07
AP3867A (en) 2016-10-31
TWI594997B (zh) 2017-08-11
EA027210B1 (ru) 2017-06-30
CN103764654B (zh) 2016-01-20
AR087418A1 (es) 2014-03-19
PH12014500257A1 (en) 2017-04-07
EP2739623A1 (en) 2014-06-11
IL230618A (en) 2016-04-21
UY34234A (es) 2013-02-28
DK2739623T3 (en) 2017-04-24
MX339149B (es) 2016-05-13
PT2739623T (pt) 2017-04-03
US10875855B2 (en) 2020-12-29
AU2012290127B2 (en) 2016-10-27
JP5917692B2 (ja) 2016-05-18
AU2016228190A1 (en) 2016-10-27
CA2844054A1 (en) 2013-02-07
ES2763535T3 (es) 2020-05-29
US20140094473A1 (en) 2014-04-03
UA118010C2 (uk) 2018-11-12
US9908878B2 (en) 2018-03-06
JP2016121196A (ja) 2016-07-07
LT2739623T (lt) 2017-04-10
ES2618919T3 (es) 2017-06-22
HUE033752T2 (en) 2017-12-28
EA201692506A3 (ru) 2017-10-31
EA201500265A1 (ru) 2015-10-30
IN2014CN00562A (uk) 2015-04-03
SG10201503833SA (en) 2015-06-29
SG10201503835TA (en) 2015-06-29
ME02638B (me) 2017-06-20
RS55858B1 (sr) 2017-08-31
AU2016228190B2 (en) 2018-11-08
GEP201606531B (en) 2016-08-25
HK1194736A1 (zh) 2014-10-24
NZ620086A (en) 2016-05-27
TWI619715B (zh) 2018-04-01
NZ716783A (en) 2017-08-25
CN105481853A (zh) 2016-04-13
CN105503862B (zh) 2018-02-02
TW201629061A (zh) 2016-08-16
EA201692506A2 (ru) 2017-06-30
EP3147284A1 (en) 2017-03-29
EP2739623B1 (en) 2017-01-11
KR20140064812A (ko) 2014-05-28
ZA201409246B (en) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122808C2 (uk) Інгібітори реплікації вірусів грипу
OA17028A (en) Inhibitors of influenza viruses replication.
NZ620086B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
OA19823A (en) Inhibitors of influenza viruses replication.
NZ716783B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1223914B (en) Inhibitors of influenza viruses replication