UA124708C2 - Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора - Google Patents

Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора Download PDF

Info

Publication number
UA124708C2
UA124708C2 UAA201904551A UAA201904551A UA124708C2 UA 124708 C2 UA124708 C2 UA 124708C2 UA A201904551 A UAA201904551 A UA A201904551A UA A201904551 A UAA201904551 A UA A201904551A UA 124708 C2 UA124708 C2 UA 124708C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
groups
salt
Prior art date
Application number
UAA201904551A
Other languages
English (en)
Inventor
Тімоті Алкасіо
Тимоти Алкасио
Мінсон Бейк
Минсон Бейк
Петер ГРОТЕНХЕЙС
Руа Сара Сабіна Адіда
Руа Сара Сабина Адида
Роберт М. Х'юз
Роберт М. Хьюз
Алі Кесхаварз-Схокрі
Али Кесхаварз-Схокри
Рейчел МакОлі-Аокі
Рэйчел МакОли-Аоки
Джейсон Маккартні
Джейсон МАККАРТНИ
Марк Томас Міллер
Марк Томас МИЛЛЕР
Гор Фредрік ван
Гор Фредрик ван
Бейлі Чжан
Бейли Чжан
Корі Андерсон
Кори АНДЕРСОН
Томас Клівленд
Томас КЛИВЛЕНД
Брайан А. Фріман
Брайан А. ФРИМАН
Харіпада Кхатуя
Харипада КХАТУЯ
Прамод Вірупакс Джоші
Прамод Вирупакс ДЖОШИ
Пол Джон Кренітскі
Пол Джон КРЕНИТСКИ
Віто Мелілло
Вито МЕЛИЛЛО
Фабріс Жан Деніс П'єр
Фабрис Жан Денис ПЬЕР
Андреас П. Термін
Андреас П. ТЕРМИН
Джонні Ю
Джонни Ю
Цзінлань Чжоу
Цзинлань ЧЖОУ
Александр Расселл Абела
Бретт Бредлі Буш
Бретт Брэдли Буш
Прасуна Параселлі
Прасуна Параселли
Девід Ендрю Сісел
Дэвид Эндрю СИСЕЛ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61757799&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124708(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Publication of UA124708C2 publication Critical patent/UA124708C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описані сполуки Формули І: , (Формула І) їх фармацевтично прийнятні солі, дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, метаболіти будь-якої з вищезазначених. Також описані фармацевтичні композиції, що містять їх, способи лікування муковісцидозу з їх застосуванням, а також способи їх отримання.

Description

В цьому документі розкритий модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності (СЕТР), фармацевтичні композиції, що містять модулятор, способи лікування муковісцидозу та спосіб отримання модулятора.
Муковісцидоз (МВ) являє собою рецесивне генетичне захворювання, яким страждають близько 70000 дітей і дорослих у всьому світі. Незважаючи на прогрес в лікуванні МВ, методів лікування не існує.
У пацієнтів з МВ мутації в СЕТА, які ендогенно експресуються в респіраторному епітелії, призводять до зниження апікальної секреції аніонів, що викликає дисбаланс у транспорті іонів і рідини. Зниження, що виникло в результаті аніонного транспорту, сприяє посиленню накопичення слизу в легенях і супутнім мікробним інфекціям, які в кінцевому рахунку викликають смерть у пацієнтів з МВ. Додатково до респіраторних захворювань, пацієнти з
МВ зазвичай страждають шлунково-кишковими захворюваннями та недостатністю підшлункової залози, які, якщо їх не лікувати, призводять до смерті. Крім того, більшість чоловіків з муковісцидозом є безплідними, а у жінок з муковісцидозом знижується фертильність.
Аналіз послідовностей гена СЕТА виявив різні мутації що викликають захворювання (Сийіпо, (с.А. єї аї. (1990) Маїшиге 346:366-369; ЮОєап, М. еї а!. (1990) Сеї! 61:863:870; і Кегет, В-5. евї а!. (1989) 5сіеєпсе 245:1073-1080;
Кегет, В-5 єї аї. (1990) Ргос. Май). Асад. сі. ОБА 87:8447-8451). На сьогоднішній день виявлено більше 2000 мутацій у гені СЕ; в цей час база даних СЕТНВ2 містить інформацію тільки про 322 з цих ідентифікованих мутацій, і достатньо даних, щоб визначити 281 мутацію як ті, що викликають захворювання. Найбільш поширеною мутацією, що викликає захворювання, є делеція фенілаланіну в положенні 508 амінокислотної послідовності
СЕТ, і її зазвичай називають мутацією Е5Ов8авє!. Ця мутація виникає приблизно в 70 95 випадків муковісцидозу і пов'язана з хворобою тяжкого ступеня.
Видалення залишку 508 в СЕТА перешкоджає правильному згортанню білка, що утворюється. Це призводить до нездатності мутантного білка залишати ендоплазматичний ретикулум (ЕПР) і переміщатися до плазматичної мембрани. В результаті кількість каналів СЕТА для транспорту аніонів, які присутні в мембрані, набагато менше, ніж спостерігається в клітинах, що експресують СЕТА дикого типу, тобто СЕТА, що не мають мутацій. Додатково до порушеного транспорту, мутація призводить до дефектних воротних механізмів іонних каналів. Разом зменшена кількість каналів в мембрані та дефектні воротні механізми іонних каналів призводять до зменшення транспорту аніонів і рідини через епітелій. (Оціпіоп, Р. М. (1990), РАБЕВ у. 4: 2709-2727). Канали, які є дефектними через мутації Е5Оваеєї, все ще є функціональними, хоча і менш функціональними, ніж канали СЕТА дикого типу. (ЮОаієтапвз еї аї. (1991), Майте І опа. 354: 526-528; Разук апа РозКей (1995), У. СеїІ. Віоспет. 270: 12347-50). Додатково до ЕБО8Ваєї, інші мутації що викликають захворювання, в СЕТА, які призводять до дефектного транспорту, синтезу та/або воротного механізму іонних каналів, можуть бути знижені або підвищені для зміни секреції аніонів і зміни прогресування та/або ступеня тяжкості захворювання.
СЕТА являє собою цАМФ/АТФ-опосередкований аніонний канал, який експресується в різних типах клітин, включаючи клітини всмоктуючого та секреторного епітелію, де він регулює потік аніонів через мембрану, а також активність інших іонних каналів і білків. В епітеліальних клітинах нормальне функціонування СЕТА має вирішальне значення для підтримки транспорту електроліту по всьому організму, включаючи респіраторну та кишкову тканину. СЕТА складається з приблизно 1480 амінокислот, які кодують білок, який складається з тандемних повторів трансмембранних доменів, кожен з яких містить шість трансмембранних спіралей і нуклеотидзв'язуючий домен. Два трансмембранних домени зв'язані між собою великим полярним регуляторним (А)-доменом з множинними сайтами фосфорилювання, які регулюють активність каналів і клітинний транспорт.
Хлоридний транспорт здійснюється за рахунок скоординованої активності ЕМасС (епітеліальний натрієвий канал) і СЕТА, які присутні в апікальній мембрані і Ма" -К" -АТФфазному насосі і СІ каналах, що експресуються на базолатеральній поверхні клітини. Вторинний активний транспорт хлору з внутрішньої сторони призводить до накопичення внутрішньоклітинного хлору, який потім може пасивно покинути клітину через СГ канали, що призводить до векторного транспорту. Розташування Ма"/2С1/К" котранспортера, Ма"-К'"-АТФази та К" каналів базолатеральної мембрани на базолатеральній поверхні та СЕТА на внутрішній стороні координують секрецію хлору через СЕТА на внутрішній стороні. Оскільки вода, ймовірно, ніколи активно не транспортується сама, її потік через епітелій залежить від невеликих трансепітеліальних осмотичних градієнтів, що генеруються об'ємним потоком натрію та хлору.
Відповідно, існує необхідність у нових способах лікування захворювань, опосередкованих СЕТВ.
У даному документі розкриті нові сполуки, включаючи сполуки Формули 1-ІМ та їх фармацевтично прийнятні солі. Наприклад, сполуки Формули І можуть бути зображені як: їх - ох і КОХ с я - Шк - чо и т» 7 тут» н : М лиш НИ її її ї | її о і і із і
ЛА дж кана а М Ї м беж Кз ож Ж я шо шиї : як й М же ЕІ Ї ч У
КА нн і Е чу т хо І що
Ж уд і й -
МК ши Я сх і о ня ж я Й або їх фармацевтично прийнятні солі, де: - один з У" і У? являє собою М, і другий являє собою СН; - Х вибраний з 0, МН і М(С1-Са алкільних) груп; - В' вибраний з -(СВг)к-О-(СВг)тСВ) (Кільце А)пи, груп де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих Сі1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-С2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно являє собою галоген; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
Також в даному документі розкриті фармацевтичні композиції що включають щонайменше одну з нових сполук, розкритих у даному описі, та/або принаймні одну її фармацевтично прийнятну сіль, вказані композиції можуть додатково включати щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт та/або щонайменше один носій. Також розкриваються способи лікування СЕТА-опосередкованого захворювання муковісцидозом, що включають введення щонайменше однієї з нових сполук, розкритих в даному документі, та/або принаймні однієї її фармацевтично прийнятної солі, необов'язково в якості частини фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один додатковий компонент, суб'єкту, який цього потребує.
Також розкриваються способи лікування СЕТВ-опосередкованого захворювання муковісцидозом, що включає введення щонайменше однієї з нових сполук, розкритих в даному документі, та/(або принаймні однієї її фармацевтично прийнятної солі, (Н)-1-(2,2-дифлуоробензо) (41/11, З|діоксол-5-іл)-ІМ-1-(2,3-дигідроксипропіл)-6- флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду (Сполука 1) і М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксаміду (Сполука ІІї)), необов'язково як частину щонайменше однієї фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один додатковий компонент, пацієнту, який цього потребує.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 представлені структури необмежуючих прикладів нових сполук, описаних в даному документі.
На Фіг. 2 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції ("ПРД") висушеної розпиленням дисперсії (500) 50 95 Сполуки 1 в НРМСА5Б-НО.
На Фіг. З представлений спектр, що демонстрирує спектр модульованої диференціальної скануючої калориметрії (МО5С) висушеної розпиленням дисперсії (500) 50 95 Сполуки 1 в НРМСА5Б-НО.
На Фіг. 4 представлений ілюстративний перелік генетичних мутацій СЕТВ.
На Фіг. 5 представлена діаграма ПРД натрієвої солі Сполуки 1, отриманої так, як описано в Прикладі отримання натрієвої солі Сполуки 1.
Визначення
У даному контексті термін "алкіл" стосується насиченого, розгалуженого або нерозгалуженого аліфатичного вуглеводню, що містить атоми вуглецю (наприклад, 1, 2, 3, 4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або атомів вуглецю). Алкіли можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Термін "алкокси" в даному контексті стосується алкілу або ціклоалкілу, ковалентно пов'язаному з атомом оксгену. Алкокси-групи можуть бути заміщеними або незаміщеними.
У даному контексті "циклоалкіл" стосується циклічних, біциклічних, трициклічних або поліциклічних неароматичних вуглеводневих груп, що містять від З до 12 атомів вуглецю (наприклад, 3-10 атомів вуглецю). "Циклоалкільні" групи включають моноциклічні, біциклічні, трициклічні, місткові, конденсовані і спіро-кільця, включаючи моноспіро- і диспіро-кільця. Необмежуючі приклади циклоалкільних груп являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, норборніл і диспіро|2.0.2.1|Ігептан. Циклоалкільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Заміщений", якому передує термін "необов'язково" або без нього, вказує, що принаймні один водень "заміщеної" групи замінений замісником. Якщо не вказано інше, "необов'язково заміщена" група може мати відповідний замісник у кожному заміщуваному положенні групи, і коли більш ніж одне положення в будь-якій даній структурі може бути заміщено більш ніж одним замісником, вибраним з зазначеної групи, замісник може бути однаковим або різним в кожній позиції.
У даному контексті "дейтерована похідна(-ні)" означає ту саму хімічну структуру, але з одним або більше атомами гідрогену, заміщеними атомом дейтерію.
У даному контексті "СЕТА" означає регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі.
У даному контексті "мутації" можуть відноситися до мутацій в гені СЕТА або білку СЕТВ. "Мутація гена СЕТА" стосується мутації в гені СЕТА, і "мутація СЕТА білка" стосується мутації в білюеу СЕТА. Генетичний дефект або мутація, або зміна нуклеотидів в гені, загалом, призводить до мутації в білку СЕТА, трансльованому з вказаного гена, або до зсуву (-ам) рамки.
Термін "Е5Оває!" стосується мутантного білка СЕТА, що не містить амінокислоту фенілаланін в положенні
У даному контексті пацієнт, який є "гомозиготним" для конкретної мутації гена, має однакову мутацію в кожному алелі.
У даному контексті пацієнт, який є "гетерозиготним" для конкретної мутації гена, має вказану мутацію в одному алелі, а іншу мутацію в іншому алелі.
У даному контексті термін "модулятор" стосується сполуки, яка підвищує активність біологічної сполуки, такої як білок. Наприклад, модулятор СЕТА являє собою сполуку, яка підвищує активність СЕТА. Збільшення активності, що виникає в результаті модулятора СЕТЕА, включає, але не обмежується цим, сполуки, які коригують, потенцюють, стабілізують та або підсилюють СЕТВ.
У даному контексті "коректор СЕТВА" стосується сполуки, яка сприяє процесингу і спрямованій міграції СЕТА для збільшення кількості СЕТА на поверхні клітини. Сполуки Формул (1), (1), (ПІ), (ІМ) ї (М) і Сполуки ІІ і їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті в даному описі, являють собою коректори СЕТВ.
У даному контексті термін "підсилювач СЕТА" стосується сполуки, яка підвищує активність каналу білка
СЕТА, розташованого на поверхні клітини, що призводить до посиленого іонного транспорту. Сполука І, розкрита в даному описі, являє собою підсилювач СЕТВ.
У даному контексті термін "активний фармацевтичний інгредієнт" ("Афі") стосується біологічно активної сполуки.
У даному контексті термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується сольової форми сполуки даного винаходу, причому сіль є нетоксичною. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним розкриттям включають солі, отримані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, 5. М. Вегде, єї ам. описують фармацевтично прийнятні солі докладно в ..
Рпапгтасеціїгса! бсієпсевз, 1977, 66, 1-19.
У даному контексті термін "аморфний" стосується твердого матеріалу, який не має дальнього порядку в положенні його молекул. Аморфні тверді речовини зазвичай є переохолодженими рідинами, в яких молекули розташовані випадковим чином, так що відсутня виражена впорядкованість, наприклад, молекулярна упаковки і відсутність дальнього порядку. Аморфні тверді речовини зазвичай є ізотропними, тобто мають схожі властивості у всіх напрямках і не мають певних точок плавлення. Наприклад, аморфний матеріал являє собою твердий матеріал, що не має різкого характерного кристалічного піку(-ів) на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції (ПРАД) (тобто не є кристалічною за результатами ПРД). Замість цього один або декілька широких піків (наприклад, гало) з'являються в його діаграмі ПРД. Широкі піки характерні для аморфної твердої речовини. Див., 05 2004/0006237 для порівняння ПРД аморфного матеріалу і кристалічного матеріалу.
У даному контексті термін "по суті аморфний" стосується твердого матеріалу, що має незначний дальній порядок або зовсім немає дальнього порядку в положенні його молекул. Наприклад, по суті аморфні матеріали мають менш ніж 15 95 кристалічності (наприклад, менше 10 95 кристалічності або менше 5 95 кристалічності).
Також зазначається, що термін "по суті аморфний" включає дескриптор "аморфний", який стосується матеріалів, що не мають (0 9о) кристалічності.
У даному контексті термін "дисперсія" стосується дисперсної системи, в якій одна речовина, дисперсна фаза, розподілена в дискретних одиницях по всій другій речовині (безперервна фаза або носій). Розмір дисперсної фази може значно змінюватися (наприклад, колоїдні частинки нанометрового розміру, до кількох мікрон за розміром). Загалом, дисперсні фази можуть бути твердими, рідкими або газоподібними. У випадку твердої дисперсії, дисперсна і безперервна фази є твердими речовинами. У фармацевтичних застосуваннях тверда дисперсія може включати кристалічний лікарський засіб (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза); або альтернативно, аморфний лікарський засіб (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза). В деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає полімер, що становить дисперсну фазу, і лікарський засіб становить безперервну фазу. Або ж, тверда дисперсія включає лікарський засіб, що становить дисперсну фазу, і полімер, що становить безперервну фазу.
Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються як взаємозамінні і відносяться до тварини, включаючи людей.
Терміни "ефективна доза" і "ефективна кількість" в даному контексті використовуються як взаємозамінні і відносяться до тієї кількості сполуки, яка забезпечує бажаний ефект, для якого вона вводиться (наприклад, поліпшення СЕ або симптома СЕ, або зменшення тяжкості СЕ або симптома СЕ). Точна кількість ефективної дози буде залежати від мети лікування і буде визначена фахівцем в даній галузі техніки з використанням відомих методів (див., наприклад, І Ісуй (1999) Те Ат, бсіепсе апа ТесппоЇоду ої Рпаптасеціїса! Сотроипаїпо).
У даному контексті терміни "лікування", "лікувати" і т.п. в цілому означають поліпшення СЕ або його симптомів або зменшення тяжкості СЕ або його симптомів у суб'єкта. "Лікування", в даному контексті, включає, але не обмежується цим, наступне: збільшення росту суб'єкта, збільшення прироста маси, зменшення вмісту слизу в легенях, поліпшення функції підшлункової залози і/або печінки, зменшення інфекцій грудної клітини/або зменшення кашлю або задишки. Поліпшення або зменшення тяжкості будь-якого з вказаних симптомів можна легко оцінити згідно зі стандартними методами і технологіями, відомими в даній галузі техніки.
У даному контексті термін "у комбінації з", використовуваний щодо двох або більше сполук, агентів або додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів, означає введення двох або більше сполук, агентів або активних фармацевтичних інгредієнтів пацієнту до, одночасно з або після один одного.
Терміни "близько" і "приблизно", використовувані щодо доз, кількостей або масових відсотків інгредієнтів композиції або лікарської форми, включають значення заданої дози, кількості або масового відсотка або діапазону дози, кількості, або масових відсотків, які визнані фахівцями в даній галузі техніки, щоб забезпечити фармакологічний ефект, еквівалентний отриманому при використанні зазначеної дози, кількості або масового відсотка.
Кожна з Сполук Формул (1), (1), (ПО, (ІМ) ї (М), Її Сполук ІЇ, ПП, ІМ ї їх фармацевтично прийнятні солі і їх дейтеровані похідні, описані в даному документі, незалежно можна вводити один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполук Формул (1), (1), (ПІ, (ІМ) ї (М), та їх фармацевтично прийнятних солей, та їх дейтерованих похідних вводять один раз добу. У деяких варіантах реалізації щонайменше, одну сполуку, вибрану з Сполук Формул (І), (І), (ПО), (ІМ) ї (М, їі їх фармацевтично прийнятних солей їх дейтерованих похідних вводять двічі на добу. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполуки ІІ, і ї фармацевтично прийнятних солей вводять один раз на добу. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполуки ІЇ, і її фармацевтично прийнятних солей вводять двічі на добу. В деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполуки ШІ ії фармацевтично прийнятних солей, вводять один раз на добу. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполуки І, і її фармацевтично прийнятних солей вводять двічі на добу. В деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполуки ІМ, і її фармацевтично прийнятних солей вводять один раз добу. В деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з Сполуки ІМ, і її фармацевтично прийнятних солей вводять двічі на добу. У деяких варіантах реалізації дейтеровану похідну Сполуки Ії, ІЇЇ та/або ІМ або її фармацевтично прийнятної солі використовують у будь-якому з наведених варіантів реалізації.
У деяких варіантах реалізації від 10 мг до 1500 мг сполуки, розкритої в данном документі, її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної вказаної сполуки або її солі вводять щодня.
Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що якщо описана кількість "сполуки або її фармацевтично прийнятної солі", то кількість фармацевтично прийнятної сольової форми сполуки являє собою кількість, еквівалентну концентрації вільної основи даної сполукти. Слід зазначити, що описані кількості сполук або їх фармацевтично прийнятних солей в даному контексті виражені відносно їх форми вільної основи. Наприклад, "10 мг щонайменше однієї сполуки, вибраної з сполук Формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей" включає 10 мг сполуки Формули (І) і концентрацію фармацевтично прийнятної солі сполук Формули (І), еквівалентну 10 мг сполук Формули (1).
Як зазначено вище, в даному документі розкриті сполуки Формули (1): ії хой
Ж ра ен й б щі шт ще я х дет Кч дет, і й В ух НК ДЕК
В г ї і і х
У й . ЖЖ ке ме ОКА і їх фармацевтично прийнятні солі, де: - один з У! і У? являє собою М, і другий являє собою СН; - Х вибраний з 0, МН і М(С1-Са алкільних) груп; - В' вибраний з -(СВг)к-О-(СВг)т(СВ) (Кільце А)пи груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5,6, 7 або 8.
Також в даному документі розкриті сполуки Формули (ІІ):
й А А
Н Ко : я де ей во де ку кош у бе М я Тут і ї М й шу у « хек ки т ; жк шт дО шк як ї я ко в - з м хи ту М дих У З се х і і --К х х і і у пон Бій тов.
М х сх ПО і їх фармацевтично прийнятні солі, де: - Х вибраний з О, МН і М(С1-Са алкільних) груп; - В' вибраний з -(СВг)к-О-(СВг)т(СВ) (Кільце А)пи груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5,6, 7 або 8.
Охоплені в обсязі Формули (1) і (І) являють собою // сполуки, що включають -К-
НО хх Га ук 1 5 13 х ай : х МК и Мох КК і З Ше я не ве «К
Шу в руку ей ве тк я їх т . ве й М ще ох 7 що т 7 групи (де А являє собою Н або Сі-Са алкіл), тобто, в яких Х вибраний з МН і М(С1-С4 алкільних) груп.
Необмежуючі приклади таких сполук включають сполуки, що мають наступну структуру: о: Ж
Жах М ще в і з лк к Х Хо ЖЕ ї
М ГК, т ж М і
ТАЄ у хх вх в
Та х ох КО ях : пої п Ок че К- К
ЕЕ
Ох і їх фармацевтично прийнятні солі, або у вигляді суміші ізомерів, або у вигляді енантіомернозбагачених (наприклад, 290 95 е.н, 295 95 е.н або »98 95 е.н) ізомерів.
Також в даному документі розкриті сполуки Формули (ПІ):
її й жк і Я шк, я Ш- т т у кит г -ї ум ВЕ ри в їв і й ? ! ; її Ї ; кА нУко х ; я й Ма їх як бу Кай у с мч - я М М М о вн
У : ! ї б
Хосе Си ов
Ки Ши ПК її ху 1 :
Б с і їх фармацевтично прийнятні солі, де: - В' вибраний з -(СВг)к-О-(СВг)тСВ) (Кільце А)пи груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-С2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5,6, 7 або 8.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (ІІ), (ПІ) ї їх фармацевтично прийнятних солях, якщо В? являє собою ціано, то В2 знаходиться в мета- або пара-положенні відносно атома сульфуру.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (11), (11) і їх фармацевтично прийнятних солях: - кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і - кожен А незалежно вибраний з Н, ОН; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-С2 алкокси-груп і галогенів; - В' являє собою Е; - К дорівнює 0; - р дорівнює 0, 1 або 2; - а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; - г дорівнює 0; і - т і п одночасно не дорівнюють 0.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (11), (11) ї їх фармацевтично прийнятних солях: - В! вибраний з -О-(СВАг)к-О-(СВг)п(СВ) (Кільце А)пи груп де Кільце А вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів, і - т дорівнює 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (І), (ПІ) ї їх фармацевтично прийнятних солях кожен ВЗ являє собою метильну груп, і 4 дорівнює З або 4.
Також в даному документі розкриті сполуки Формули (ІМ):
ве а ! ОА ее б 7 Пн ї її. к о М ек й Н ні о, ек, Ку КУ А Зв Я оон
Ківьща Я У ї ще і і І; де
Х се їй ! ПУ і їх фармацевтично прийнятні солі, де: - Кільце А вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів, і - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, Е, СІ ії С1-С2 алкокси-груп; - т дорівнює 1 або 2; і - р дорівнює 0, 1 або 2. У деяких варіантах реалізації р дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах реалізації р дорівнює 0.
Також в даному документі розкриті сполуки Формули У:
М є в
Е А я що ко у їх х і я М, хх Це їх ди я зх х й зм ЗВ В вк
Кащей З ння у " рол
АК ; Й ! гл і їх фармацевтично прийнятні солі, де: - Кільце А вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів, і - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, Е, СІ ї С1-С2 алкокси-груп; - т дорівнює 1 або 2; і - р дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (І), (1), (11), (ІМ), (М) і їх фармацевтично прийнятних солях кожен В? незалежно вибраний з СНз, ОН, Е і ОСН». У деяких варіантах реалізації р дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах реалізації р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (І), (1), (1), (ІМ), (М) і їх фармацевтично прийнятних солях
Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену галогенованою Сі алкільною групою або галогенованою С2 алкільною групою. У деяких варіантах реалізації Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою
СЕЗ.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (1), (11), (ІМ), (М) і їх фармацевтично прийнятних солях т дорівнює 1, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз, р дорівнює 0 бо 1, і В, за його присутності, являє собою метильну групу, гідрокси-групу або метокси-групу. У деяких варіантах реалізації т дорівнює 2, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз і р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (11), (11), (ІМ), (М) і їх фармацевтично прийнятних солях т дорівнює 2, Кільце А являє собою Сз циклоалкільну групу, заміщену групою СЕз, р дорівнює 0 бо 1, і В, за його присутності, являє собою метильну групу, гідрокси-групу або метокси-групу. У деяких варіантах реалізації т дорівнює 2, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз і р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації т дорівнює 2, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою
СЕз і р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (1), (11), (ІМ), (М) і їх фармацевтично прийнятних солях
Кільце А вибрано з С» біциклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Со алкільних груп, галогенованих С1-Со алкільних груп і галогенів. У деяких варіантах реалізації Кільце А являє собою Св біциклоалкільну групу, необов'язково заміщену галогеном.
У деяких варіантах реалізації, в сполуках Формули (1), (1), (11), (ІМ), (М) і їх фармацевтично прийнятних солях
Кільце А вибрано з С7 біциклоалкільних груп і С7 трициклоалкільних груп, , необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів У деяких варіантах реалізації Кільце А являє собою незаміщену С7 трициклоалкільну групу.
У даному документі також описані сполуки, що мають формулу, вибрану з будь-яких формул, зображених на
Фіг. 1, і їх фармацевтично прийнятних солей.
У даному документі також описані сполуки 1-5,8, 10-16, 18-30, 32, 33, 35-37, 39-60, 63 і 64, і їх фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описані сполуки 9, 31, 34, 38,61, 62 і 65, і їх фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описані сполуки 6, 7 і 17, і їх фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описані дейтеровані похідні будь-якої з сполук 1-5, 8, 10-16, 18-65, і їх фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу: сани с ко Кз ооо
БЖ Я яю ре її ШИ їх хх се Ж ре іх с ха г я БО х М чек ск, р вик
Ясно М М М ее ох і : нн шия нки р і її фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу:
ОК тк
Й і М : !
Віт Ак фр М еко М ГЕ 7 їж -
М і : р й Жодний 1 х х сних ве тм
Якя Бо
КА : х
Ка і її фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу:
СК роя тоже сних м я м НН уки М М т ЛЕВКО 7 НН
М і : ою
КО 7
Х. ее
Ся і її фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу: ков
КА
ЦІ У о І в яд
М ше це Ко о фе ВОКИОВ
СК і її фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу:
п х в - 5 ше
Бедаєт ві ву Му ше З шо М м М ож -Ї
М ї х сей ше Мо Є ка і і її фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу: а бо
Фо ж о м - ди сх с В В з
Мокій ді КВ и кі денній і її фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі також описана сполука, що має наступну формулу: га нх у я Х о я поті Ме х я щі вет шо дн Я її М а і її фармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах реалізації щонайменше одну нову сполуку (та/або принаймні одну її фармацевтично прийнятну сіль та або щонайменше одну дейтеровану похідну такої сполуки або солі) можна вводити в комбінацію з щонайменше одним додатковим активним фармацевтичним інгредієнтом. У деяких варіантах реалізації вибирають, щонайменше, один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт з: (а) Сполуки І: хе І - с си не В хан Же шк
Ки В Ї ї Й КОЖ 000
Кто и К: УКХ Як ко ОН Я
Бо МЕМ
Хей
Ж х і її фармацевтично прийнятних солей.
Хімічна назва сполуки ІІ: (А)-1-(2,2-дифлуоробензоїа|(/1,3|дюксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-флуор-2- (1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; (р) Сполуки ЇЇ:
ОВ, ож о я Я моя ж Я
ШИ ня К. щ ко
Бе ех М я З в
В ! і її фармацевтично прийнятних солей.
Хімічна назва сполуки ЇЇ: М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1 Н-хінолін-З-карбоксамід; і
(с) Сполуки ІМ:
Обом
КУ щі і ї
Б т жу й т ши ся ек «ех ї й ві и А
К ТО Б ва і її фармацевтично прийнятних солей.
Хімічна назва сполуки ІМ: /3-(6-(1-(2,2-дифлуоробензо|4|/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-3- метилпіридин-2-ил)бензойна кислота.
Відповідні фармацевтично прийнятні солі являють собою, наприклад, солі, описані в публікації 5. М. Вегодє, єї ам. 9. РІпаптасешііса! Зсієпсез, 1977, 66, 1-19. Наприклад, Таблиця 1 даної статті забезпечує наступні фармацевтично прийнятні солі:
Таблиця 1:
Ацетат 77777711 Модид//////////////////////// |Бензазн//:///ССС/
Естолат 10 |Памоат(ембонауїд7//://////С/|.. 77777771
Евилат 77771111 |Пантотвнат/////////Ї1111111111111111111111111111сСсСсС
Фумарато 77771111 |Фосфат/удифосфат7//://О/ССС/С/С|.Ї 77777711
Глюцептат 11111110 |Полігаласуронатр/:.////Ї.777777711111111111111111111111сСсСсС оГлююнато 77777711 |Саліцилат//////С/ 11111111 оГлутамато//////7777777711111111111 |Стварат//////////С/ ЇЇ оГликолліларсанілат 0 |Субацдетат/////77777777С/Ї111111111111111111111111111сСсСсС у оГексилрезорцинат 0 |Сущшинат//////77777СЇ11111111111111111111111111111сСсС
Гідрабамін 77777771 |Сульват/////////СЇ11111111111111111111111111111сСсС
Гідробромд 777770 |Таннат/////1СС 11111111
Пдрохлорид. 770 |Тартват///////СЇ11111111111111111111111111ссСсСсС
Гідроксинафтоато 000 |Теоклат7/////СЇ11111111111111111111111111111сСсС 1111 Птриетдид/////777777/|Ї777777771111111111111111111СсСсСсСс2ш
Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей, отриманих з відповідних кислот, включають: солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота або хлорна кислота; солі, утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота; і солі, утворені з використанням інших способів, використовуваних в даній галузі техніки, таких як іонний обмін.
Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають адипатні, альгінатні, аскорбатні, аспартатні, бензолсульфонатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатні, додецилсульфатні, етансульфонатн, форміатні, фумаратні, глюкогептонатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаноатні, гексаноатні, гідроіодидні, 2-гідрокси- етансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталінсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, пектінатні, персульфатні, З-фенілпропіонатні, фосфатні, пікратні, півалатні, пропіонатн, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоціанатні, п-толуолсульфонатні, ундеканоатні, і валератні солі. Фармацевтично прийнятні солі, отримані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію і М'У(Ст1- 4алкілу)хч. Дане розкриття також передбачає кватернізациію будь-яких основних нітрогеновмісних груп сполук, розкритих в даному документі. Придатні необмежуючі приклади солей лужних і лужноземельних металів включають натрій, літій, калій, кальцій і магній. Подальші необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають катіони амонію, четвертинного амонію і амінів, утворені з використанням протиїіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. Інші придатні, не обмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі безилата і глюкозаміну.
У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, її фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних вищезазначених, вводять в комбінацію з принаймні однією сполукою, вибраною з Сполуки ІІ, її фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних вищезазначених. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, її фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних вищезазначених, вводять у комбінації з принаймні однією сполукою, вибраною з Сполуки ПІ і її фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, її фармацевтично прийнятних соліей і дейтерованих похідних вищезазначених, вводять в комбінацію з принаймні однією сполукою, вибраною з Сполуки ІМ і її фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, її фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних вищезазначених, вводять в комбінацію принаймні з однією сполукою, вибраною з Сполук І! або її фармацевтично прийнятною сіллю або дейтерованою похідною і принаймні однією сполукою, вибраною з
Сполуки ПІ, їх фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних будь-яких з вищезазначених. В деяких варіантах реалізації принаймні одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних будь-яких з вищезазначенихх, вводять в комбінацію з принаймні з однією сполукою, вибраною з Сполуки ІП, її фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних, будь-яких з вищезазначених і принаймні однією сполукою, вибраною з Сполуки ІМ, її фармацевтично прийнятних солей і дейтерованих похідних будь-яких з вищезазначених.
Будь-яка з нових сполук, розкритих в даному документі, таких як, наприклад, сполуки Формули (1), (1), (ПІ), (ІМ), (М) та їх фармацевтично прийнятні солі і дейтеровані похідні зазначених сполук і солей можуть міститися в одній фармацевтичній композиції або окремих фармацевтичних композиціях у поєднанні з іншими додатковими активними фармацевтичними інгредієнтами (наприклад. Сполука Ії, І або ІМ, або її фармацевтично прийнятна сіль, або дейтерована похідна зазначеної Сполуки або солі). Такі фармацевтичні композиції можна вводити один раз на добу або кілька разів на добу, наприклад, двічі на добу. У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить, щонайменше, одну сполуку, вибрану з будь-якої з описаних в даному документі сполук і її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, описаних в даному документі, і її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ІІ і її фФфармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, описаних в даному документі, і її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ПІ і її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, описаних в даному документі, і її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше, одну сполуку, вибрану з Сполуки ІІ і її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше, одну сполуку, вибрану з Сполуки І ії її фармацевтично прийнятних солей, І щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, описаних в данному документі, і її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше, одну сполуку, вибрану з Сполуки ПШ і її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше, одну сполуку, вибрану з Сполуки ІМ і її фармацевтично прийнятних солей і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції описані в даному документі, що містять щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт. У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт являє собою модулятор СЕТН. У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт являє собою коректор СЕТВ. У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт являє собою підсилювач СЕТНВ. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить (ї) сполуку Формули (1), (Ії), (І), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятну сіль, або дейтеровану похідну зазначеної сполуки або солі; і (ії) щонайменше два дододаткових активних фармацевтичних інгредієнта, один з яких являє собою коректор СЕТ, і один з яких являє собою підсилювач СЕТВ.
У деяких варіантах реалізації щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт вибраний з муколітичних агентов, бронхолітичних агентів, антибіотиків, протиінфекційних агентів і протизапальних агентів.
Фармацевтична композиція може додатково містити щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах реалізації щонайменше один фармацевтично прийнятний носій вибраний з фармацевтично прийнятних середовищ і фармацевтично прийнятних ад'ювантів. У деяких варіантах реалізації щонайменше один фармацевтично прийнятний носій вибраний з фармацевтично прийнятних наповнювачів, розпушувачів, поверхнево-активних речовин, в'яжучих речовин, змащувальних речовин.
Також буде зрозуміло, що фармацевтична композиція за даним розкриттям, включаючи фармацевтичну композицію, що містить комбінації, описані раніше, може бути використана в комбінованих терапіях; тобто, композиції можуть вводитися одночасно з, перед або після, щонайменше, однієї додаткової медичної процедури активного фармацевтичного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції, що включають ці комбінації, корисні для лікування муковісцидозу.
Як описано вище, фармацевтичні композиції, розкриті в даному документі, можуть необов'язково додатково включати щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Щонайменше один фармацевтично прийнятний носій може бути вибраний з ад'ювантів і носіїв. Щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, що використовується в даному документі, включає будь-які та всі розчинники, розріджувачі, інші рідкі носії, засоби для диспергування, засоби для суспензії, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загусники, емульгатори, консерванти, тверді зв'язувальні речовини та мастильні матеріали придатні до конкретної бажаної лікарської форми. В публікації Кетіпдіоп: Тне 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 215ї едйоп, 2005, єй. О.В. Тгоу, Прріпсоїї
МУйШатве 8 УМіКіп5, РНіааде!рніа, і Епсусіоредіа ої Рпагтасеціїса! Тесппоіоду, еавз. У. Змагогпск апа 9. С. Воуїап, 1988-1999, Магсе! ОекКег, Мем Ммоїк, розкриваються різні носії що використовуються при формулюванні фармацевтичних композицій і відомі методики їх отримання. За винятком тих випадків, коли будь-який звичайний носій є несумісним із сполуками даного розкриття, такими як виробництво будь-якого небажаного біологічного ефекту або іншим чином взаємодіючи у згубний спосіб з будь-яким іншим компонентом (ами) фармацевтичної композиції, передбачається його застосування в межах рамки даного розкриття. Необмежуючі приклади відповідних фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежуються ними, іоніти, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки (такі як людський сироватковий альбумін), буферні речовини (такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, і сорбат калію), часткові суміші гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, вода, солі та електроліти (такі як протамінсульфат, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію і солі цинку), колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, поліетилен- поліоксипропілен-блокові полімери, вовняний жир, цукри (такі як лактоза, глюкоза і сахароза), крохмалі (такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль), целюлоза та її похідні (такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози), порошкоподібний трагакант, солод, желатин, тальк, допоміжні речовини (такі як масло какао та віск для супозиторіїв), масла (такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), гліколі (такі як пропіленгліколь і поліетиленгліколь), складні ефіри (такі як етилолеат і етиллаурат), агар, буферні агенти (такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію), альгінова кислоти, апірогенну воду, ізотонічний сольовий розчин, розчин Рінгера, етиловий спирт, фосфатні буферні розчини, нетоксичні сумісні мастильні матеріали (такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію), барвникі, вивільнюючі агенти, агенти покриття, підсолоджувані, ароматизатори, консерванти та антиоксиданти.
Також буде зрозуміло, що фармацевтична композиція за даним розкриттям, включаючи фармацевтичну композицію, що містить будь-яку з описаних раніше комбінацій, може бути використана в комбінованих терапіях; тобто композиції можна вводити одночасно з, перед або після, щонайменше, одним активним фармацевтичним інгредієнтом або медичними процедурами.
У деяких варіантах реалізації способи розкриття використовують для введення пацієнту, який цього потребує, щонайменше однієї сполуки, вибраної з будь-яких сполук, розкритих у даній заявці, і їх фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше однієї сполуки, вибраної з Сполуки Ії, Сполуки Ії, Сполуки ІМ і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищезазначених.
Будь-які відповідні фармацевтичні композиції, відомі в даній галузі техніки, можуть бути використані для нових сполук, розкритих у даному описі, Сполуки ІЇ, Сполуки ЇЇ, Сполуки ІМ і їх фармацевтично прийнятних солей.
Деякі ілютративні фармацевтичні композиції для Сполуки 1 і її фармацевтично прийнятних солей описані в
Прикладах. Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для Сполуки ЇЇ і її фармацевтично прийнятних солей можуть бути знайдені в УХО 2011/119984 і МО 2014/015841, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання. Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для Сполуки І і її фармацевтично прийнятних солей можуть бути знайдені в УУО 2007/134279, МО 2010/019239, УМО 2011/019413, МО 2012/027731 ії УМО 2013/130669, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання. Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для Сполуки ІМ і її фармацевтично прийнятних солей можуть бути знайдені в УУО 2010/037066, УМО 2011/1127241,
МО 2013/112804 і МО 2014/071122, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, і її фармацевтично прийнятні солі вводять з фармацевтичною композицією, що містить Сполуку ІІ і Сполуку Ії. Фармацевтичні композиції, що містять Сполуку ІІ і Сполуку ПЇ, розкриті в публікації РСТ Ме УУО 2015/160787, що включена в даний опис за допомогою посилання.
Ілюстративний варіант реалізації показаний в наступній Таблиці:
Таблиця 2
Ілюстративні таблетки, що включають 100 мг Сполуки ІІ і 150 мг Сполуки ЇЇ 11111111 інгредієнт /) | Кількістьна одну таблетку (му)
Сполука ІІ 500 (дисперсія,
Внутрішньогранульований висушена розпиленням (80 95 мас. 125
Сполуки ІІ, 20 9о мас. НРМС
Сполука І! 50О (80 95 мас. Сполуки
І, 19,5 95 мас. НРМСА5-НОИ; 0,5 95 187,5 мас. лаурилсульфату натрію 11111111 |Мікрокристалчнацелюлоза.//-:/ | 1314 77777 11111111 |Кроскармелозанатрію. //-:/ / | (::( 296 КрККр(Срв (уЯвН 11111100 |Всого//////777777777711111 ЇЇ 47351СС1С 11111111 |Стеаратманію.ду//777777777/Ї7711171717171111158...ЙДЙ.С2С 11111110 |Всоо/////77777777777771111Ї71117171717171111вАс1С
(Всьоговтаблетцібезпокритя.уГ | (777777777777777ссссссс1С1Ї71717171717171717171715918111С1С1С (Всьоговтаблетцізпокритям. | (77777771 Ї71117171717111111160961С1С
У деяких варіантах реалізації фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, розкритих у даному описі, і її фармацевтичні солі вводять з фармацевтичною композицією, що містить Сполуку І. Фармацевтичні композиції, що містять Сполуку ПП, розкриті в публікації РСТ Ме УЮ 2010/019239, що включена в даний опис за допомогою посилання. Ілюстративний варіант реалізації показаний в наступній Таблиці:
Таблиця З
Інгредієнти для ілюстративної таблетки Сполуки ЇЇ мас/мас.
Сполука І! 500 (80 95 мас. Сполуки ПП, 19,5 95 мас. НРМСАБ-НО; 34,09 95 187,5 23,86 0,5 95 мас. лаурилсульфатунатрію)
Додаткові фармацевтичні композиції, що містять Сполуку ПП, розкриті в публікації РСТ Мо МО 2013/130669, що включена в даний опис за допомогою посилання. Ілюстративні міні-таблетки (діаметр «- 2 мм, товщина - 2 мм, кожна міні-таблетка масою близько 6,9 мг) формулювали таким чином, щоб мати близько 50 мг Сполуки І на 26 міні-таблеток і близько 75 мг Сполуки І на 39 міні-таблеток з використанням кількості інгредієнтів, наведених у
Таблиці 4, нижче.
Таблиця 4
Інгредієнти для мінітаблеток і активністю 50 мг і 75 мг
Відсотковий вміст о Доза (мг) Доза (мг) Партія
Сполука І! 500 (80 95 мас. Сполуки ПІ, 19,5 95 мас. НРМСА5Б-НО; 35 62,5 93,8 1753,4 0,5 95 мас. лаурилсульфату натрію) (Кроскармеллозанатрю | 60 2 4.ч. | -( 107. | р 161 00
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції являють собою таблетку. У деяких варіантах здійснення таблетки придатні для перорального застосування.
Ці комбінації корисні для лікування муковісцидозу.
В деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості щонайменше однієї фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як людина, причому зазначений пацієнт має муковісцидоз і вибраний з пацієнтів з генотипами ЕБбОвВавє!/мінімальна функція (МЕ), пацієнтів з генотипами ЕБбоваєейР5О8ає!ї, пацієнтів з генотипами ЕБОваеєі/воротний механізм і пацієнтів з генотипами Е5Овавє|/залишкова функція (АР).
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, і очікується, що вона буде та/або відповідає на будь-які комбінації (ї) нових сполук, які розкриті в цьому документі, таких як сполука 1 і (ії) сполука І! та/або сполука ПІ, та/або сполука ІМ генотипів на підставі іп міо та/або клінічних даних.
Пацієнти з генотипом Е5Оває!/мінімальна функція визначаються як пацієнти з гетерозиготним Е5Оває!-СЕТА з іншим алелем СЕТРЕ, що містить мутацію, яка, як прогнозують, призведе до білка СЕТА з мінімальною функцією і який не повинен відповідати на сполуку Ії, сполуку ІЇЇ або комбінацію сполуки ІІ та сполуки І. Ці мутації СЕТА були визначені з використанням З основних джерел: - біологічної правдоподібності відповіді мутації (тобто, класу мутації) - відомостей, що підтверджують клінічну ступінь тяжкості на популяційній основі (за реєстром пацієнтів
СЕТНА2; доступ був отриманий 15 лютого 2016 г.) - середній вміст хлориду натрію в потовій рідині 286 ммоль/л, і - поширеність недостатності підшлункової залози (РІ) 250 95 - тестування іп міго - мутації що призводять до вихідного хлоридного транспорту «1095 СЕТА дикого типу, вважалися мінімальною функцією - мутації, що призводять до хлоридного транспорту «10 95 СЕТА дикого типу після додавання сполуки І та/або сполуки Ії, вважалися тими, що не відповідають.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як людина, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА 25510. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гомозиготним за генетичною мутацією 5510. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією (35510. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією (45510, має мутацію 25510 на одному алелі та будь-яку іншу мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією (525510 на одному алелі, а інша генетична мутація, що викликає МВ, на іншому алелі являє собою будь-яку з Е5Оваеєї, 1542Х, М13ОЗ3К, М/1282Х, А117Н, А5Б5ЗХ, 1717-10-5А, 621-10-5Т, 2789--50-5А, 3849-10К600-5Т, В1162Х, С285Е, 3120-10-5А, ЛІ507, 18984-103-5А, 3659аеІС, АЗ347Р, АБбОТ, ВАЗЗ4МУ, А455Е, 2184деїіА, або 711410-5Т. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією (25510, а інша генетична мутація СЕТА являє собою Е5О8аєІ. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією (25510, а інша генетична мутація СЕТА являє собою Н117Н.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА ЕБОв8авєї. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гомозиготним за генетичною мутацією ЕБОвавє!ї. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією ЕБОваєї, причому пацієнт має генетичну мутацію Е5Ов8ає! на одному алелі та будь-яку генетичну мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5О8аєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, включаючи, але не обмежуючись цим, (45510, (3542Х, М130ОЗ3К, УУ1282Х,
А117Н, АББ5ЗХ, 1717-10-5А, 621-10-57, 2789-5(023-5А, 3849-10К0О0-5Т, ВІ1162Х, С85Е, 3120-12-»5А, А1І507, 1898--105-»А, 3659де!ІС, А347Р, АБ560Т, ВЗ334МУ, А455Е, 2184деїА, або 711-10-»Т. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8авєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою (25510. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5О8авєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою Н117Н.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, 1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
ЕТОо52У, 110698, А117С, С1ТОН, АЗ347Н, 03520, Е56К, РБ7І, І206МУ, АЯ455Е, 05792, 512358, 59451, В107ОМУ,
Е10741Ї, О110єЕ, 01270М, 01152Н, 1717-10-5А, 621-10-27Т, 3120--10-5А, 1898-10-5А, 711-10-5Т, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ5146-50-5А, 1898-12-51, 4005-21-5С, 6б21-3А-502, 1949деІ84, 3141де9, З3195ає!б, З3199де1І6, З3905Іп5Т, 4209ТаТт-5А, АТО0О6Е, А120Т, А2340, АЗ49МУ, АбІЗТ, С5248, 01920, р443у, р5130, О836У, ро24М, 0979,
Е116К, Е4030, Е474К, Е588У, ЕбОК, Е822К, Е10165, Е10991, Е191М, ЕЗ1тавєї, ЕЗ11І1, Е5О8С, Е575У, С10618, с2498, 21260, 1498, (1948, 2194М, сб27В8, 2314Е, с458У, с463У, с480С, саб220, сб28в8, аб28А(О-»5А), 2918, 29700, НІ10540, НІ085Р, НІ085Н8, НІ1375Р, НІЗОВ, НІ99В, НбОЗВ, НОЗО, І1005Н, І1234М, І1269М, І1366М,
І175М, ІБО2Т, 5065, ІБОБЄТ, ІбОТЕ, І618Т, ІВО7М, ІЗ80ОК, 11028, І 1324Р, І 1335Р, І 138іп5, І1480Р, І15Р, 11655,
І З2ОМ, 1 346Р, 14535, 15715, 19675, МІ1018, МІ52М, МІ1Т, МІМ, М265В, М952І, М952Т, РБ74Н, РБІ, Р7БОЇ, РОЇ,
СИТООР, О1291Н, 012918, О237Е, О237Н, 0452Р, 0988, НІ1066С, ВІО6бН, ВА1170, ВА1171, А117Р, В1283М, 12835, А17ОН, 2580, АЗТІ, АЗ341, 3340, АЗ471, АЗБ2МУ, ВБ160, 85530, ВА751І, нога, поза, 51118БК, 51159Р, 51159Р, 513Е, 5549Н(А-5С), 55498(Т-»01), 5589М, 5737, 59121, Т1036М, Т1053І, Т12461І, Т6041, М115ЗЕ,
М12400, М12930а, М201М, М2320, Ма4Б5бА, М456Е, М562І, МУ1098С, МУ10988, 12828, М/З618, УМУ57с, М/57В,
У1014С, 1032, 109М, 1610, М1615, 5630, М563М, У569С, та 91360. В деяких варіантах здійснення пацієнт має щонайменше одну комбіновану мутацію, яка вибрана з: 51788, 5515, 159708, 21244Е, 51255Р, 213490, 5З549М, 55498, 51251М, Е19З3К, ЕТ1052М, (10698, В117С, 011ОН, АЗ47Н, АЗ520О, ЕБ5БК, РБ7/І, І20О6МУ, А455Е, р5790, 512358, 5945І, А1070МУ, Р10741, О110Е, 01270М, О1152Н, 1717-10-2А, 621410-5Т, 3120-102-5А, 1898-12-»5А, 711-10-5Т, 2622-10-5А, 405--1023-5А, 406-1с05-»А, 4005--1025-»5А, 1812-105-5А, 1525-10-»А, 712-10-51, 1248-120-5А, 13414-105-5А, 3121-10-5А, 4374-10-5Т, 3850-10-5А, 2789-5(02-5А, 3849-10К00-5Т, 3272-26А-5, 711-50-5А, 31200-5А, 1811-1.6КрА-»а, 711--3А-502, 1898--3А-»50, 1717-8(03-»А, 1342-2А-50, 405--3А-»5С, 1716С/А, 1811-14-50, 1898--505-5Т, 3850-3Т-501, ІМ514р--50-5А, 1898--12-5Т, 4005--21-»С, та 621--3А-ха.
В деяких варіантах здійснення пацієнт має щонайменше одну комбіновану мутацію, яка вибрана з: 1949ае!84, 314т1де19, 3195аєї!б, 3199ае16, 3905ІпеТ, 420917 -5А, АТО0О6Е, А120Т, А2340, АЗ49МУ, АбІЗТ, С5248, 01925, радзу, 05132, р836У, ро24М, 0979, Е116К, Е4030, Е474К, Е588М, ЕБбОК, ЕВ22К, Е10165, Е10991, ЕтТ91М,
ЕЗ1тавєї, 3111, Р508С, Е575У, С10618, с12498, с1260, 21498, 21948, с194М, 2278, (4314Е, с458У, С463М, савосС, аб220, аб2г8А, аб28А(С-»А), 2918, 29700, НІ0540, НІО85Р, НІО858, НІ375Р, НІЗ9ВА, НІ99Н8, НеОЗВ,
НОЗОН, 110058, ІТ1234М, І1269М, І1366М, 1175М, ІБО2Т, ІБО65, ІБОЄТ, ІбОТЕ, І6Є18тТ, ІВО7М, ІЗ8ОК, 11028, І 1324,
Ї1395Р, І 138іп5, І1480Р, 115Р, 11655, 1320М, 1346Р, 14535, 15715, 19675, МІ1О18, МІ152У, МІТ, МІМ, М265В,
МО52І, МО952Т, РБ74Н, РБІ, Р7БОЇ, РОЗІ, О1100Р, О1291Н, 012918, О237Е, 0237Н, 0452Р, 0988, А1066С, вТо66Н, А1172, А1171, А117Р, А1283М, А12835, А17ОН, 2580, НЗ1І, АЗ3341, АЗ3340, АЗ471, ВЗБ2МУ, В516а,
АБ5530, А751І, п792а, 9330, 51118Б, 51159Б, 51159Р, 513, 5549НА(А-»С), 55498(Т-501), 5589М, 5737Е, 59121,
Т1ОЗ36М, Т10531І, Т1246І, Т6041І, М1153Е, М12400, М12930, М2О1М, М2320, М456А, М456Е, У562І, М/1098С, М/10988,
М12828, МУ3618, МУ57С, МУ57В, М1014С, у1032С, у109М, М1610, М1615, 5630, У563М, У569С, та 91360.
В деяких варіантах здійснення пацієнт має щонайменше одну комбіновану мутацію, яка вибрана з: раазу; 2576А; НббВС,
ЕБ508С; 51251, (а576А; НебВС, 29708; М47ОМ, в7ам/; р127ОМ,
В874МГМ2О1М, і вам; Мм201Мм; 01270.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
Т1О52М і 210698. У деяких варіантах здійснення це розкриття забезпечує спосіб лікування СЕТА, що включає введення сполуки формули (1), (1), (ПІ), (ІМ), (М) або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що має мутацію
СЕТА людини, яка вибрана з С1788, (5515, (539708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498 і 51251М. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з Е193К, Е1052М і 210698. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту в порівнянні з вихідним хлоридним транспортом у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з А117С, 011ОН, А347Н, АЗ520, Е5ВК, РОЛІ, І 206МУ, А455Е, 05792, 512358, 5945І,
ВА1070МУ, 10741, 0110Е, 01270М і 01152Н. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту вище вихідного рівня хлоридного транспорту у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з 1717-10-5А, 621-10-5Т, 3120-102-5А, 1898--12-5А, 711-10-57, 2622-10-5А, 405-10-5А, 406-102-»5А, 4005-12-»А, 1812-10-5А, 1525-105-5А, 712-10-5Т, 1248--1205-5А, 1341--10-5А, 3121-10-», 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ514р-50-5А, 1898-1023-51, 4005-21-20 і 6213А-50. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 1717-10-2А, 1811--1.6КрА-5а, 2789-50-5А, 3272-26А-»( і 3849-10К60-»5тТ. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, яка вибрана з 27894502-»5А і 3272-26А-50.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 1788, 15515, 19708, с21244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
ЕТОо52У, 110698, А117С, С1ТОН, АЗ347Н, 03520, Е56К, РБ7І, І206МУ, АЯ455Е, 05792, 512358, 59451, В107ОМУ,
Е10741Ї, 0110, 01270М, 01152Н, 1717-10-5А, 621-10-27Т, 3120-10-5А, 1898-10-5А, 711-10-5Т, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711--3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ5146--50-»5А, 1898-10-57, 4005-27-50 і 621143А-50, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5О8авєї, А117Н і а5510.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, 1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
Е1052М ії 110698, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5Оваєї, А117Н і 25510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з С1788, (25515, 539708, с1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 55498 і 51251М, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з
ЕБОоваєї, В117Н і 45510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з Е19З3К, Е1052М і 1069, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5О8авеї,
А117Н їі 25510. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту в порівнянні з вихідним хлоридним транспортом у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з А117С, 011ОН, А347Н, АЗ520, Е5ВК, РОЛІ, І 206МУ, А455Е, 05792, 512358, 5945І,
В1070ОМУ, 10741, 0110єЕ, 01270М і 01152Н, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5Оваєї, А117Н і 25510. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту, яке перевищує вихідний хлоридний транспорт у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з 1717-10-5А, 621-10-5Т, 3120-102-5А, 1898--12-5А, 711-10-57, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ514Б6--50-5А, 1898-10-57, 4005-21-50 і 62143А-50, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5О8аеєї, В117Н, і (5510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТ, яка вибрана з 1717-1023-»5А, 1811--1.6КрА-ха, 2789--503-»А, 3272-26А-»05 і 3849-4-10КОО-5Т, і мутацію
СЕТА людини, яка вибрана з ЕБОваєї, А117Н і 25510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з 27894502-2А і 3272-26А-5, і мутацію СЕТА людина, яка вибрана з Е5Оваєї, В117Н.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, 1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
ЕТОо52У, 110698, А117С, С1ТОН, АЗ347Н, 03520, Е56К, РБ7І, І206МУ, АЯ455Е, 05792, 512358, 59451, В107ОМУ,
Е10741Ї, О110єЕ, 01270М, 01152Н, 1717-10-5А, 621-10-27Т, 3120--10-5А, 1898-10-5А, 711-10-5Т, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ5146--50-»5А, 1898-10-57, 4005-27-50 і 621143А-50, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5О8авєї, А117Н і а5510.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
Е1О52М і 210698. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з (1788, (25515, (359708, с1244Е, 51255Р, (113490, 5549М, 55498 і
З1251М. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з Е193К, Е1052М і 210698. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту в порівнянні з вихідним хлоридним транспортом у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з А117С, 0110ОН, А347Н, АЗ520, Е5ВК, РОЛІ, І 206МУ, А455Е, 05792, 512358, 5945І,
ВА1070МУ, 10741, 0110Е, 01270М і 01152Н. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту, яке перевищує вихідний хлоридний транспорт у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з 1717-10-5А, 621-10-5Т, 3120-102-5А, 1898--12-5А, 711-10-57, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а,
711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ514р-50-»5А, 1898-1023-57, 4005-21-20 і 6213А-»50. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 1717-120-5А, 1811--1.6КрА-5а, 2789-50-5А, 3272-26А-»(а і 3849--10К00-»тТ. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, яка вибрана з 27894502-»5А і 3272-26А-50.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, 1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
ЕТОо52У, 110698, А117С, С1ТОН, АЗ347Н, 03520, Е56К, РБ7І, І206МУ, АЯ455Е, 05792, 512358, 59451, В107ОМУ,
Е10741Ї, О110єЕ, 01270М, 01152Н, 1717-10-5А, 621-10-27Т, 3120--10-5А, 1898-10-5А, 711-10-5Т, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ5146--50-»5А, 1898-10-57, 4005-27-50 і 621143А-50, і мутацію СЕТА людини, яка вибрана з Е5О8авєї, А117Н і
С25510, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з Е5О8аеєї, А117Н і (45510.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, (59708, 1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 55498, 51251М, Е19ЗК,
Е1052М ії 210698, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з Е5О8аєї, В117Н і 245510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕА, яка вибрана з 21788, 25515, 29708, с21244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498 і 51251М, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з Е5О8авєї, А117Н і 25510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з Е19З3К, Е1052М и 210698, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з Е5Ов8аєї, В117Н і 25510. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту в порівнянні з вихідним хлоридним транспортом у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з А117С, 011ОН, А347Н, АЗ520, Е5ВК, РОЛІ, І 206МУ, А455Е, 05792, 512358, 5945І,
А1070МУ, 10741, 0110Е, 01270М і 01152Н, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з Е5О8аєї, А117Н і 245510. У деяких варіантах здійснення спосіб забезпечує збільшення хлоридного транспорту, яке перевищує вихідний хлоридний транспорт у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з 1717-10-5А, 621-10-5Т, 3120-102-5А, 1898--12-5А, 711-10-57, 2622-10-5А, 405--10-»А, 406-1(023-»А, 4005--105-»А, 1812-1205-5А, 1525-105-»5А, 712-10-5Т, 1248--105-5А, 13414-105-5А, 3121-10-»А, 4374-10-57, 3850-10-5А, 2789--5(023-5А, 3849-10К60-5Т, 3272-26А-»(03, 711--5023-5А, 31200-5А, 1811--1.6КрА-»а, 711-3А-ха, 1898-3А-»0, 1717-8(0-»А, 1342-2А-»С, 405-3А-»5С, 1716С/А, 1811-12-50, 1898--50-5Т, 3850-37-50,
ІМ514р--50-»А, 1898--1023-»5Т, 400521-»0 і 621143А-»а, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з
ЕБОоваєї, В117Н і 45510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, яка вибрана з 1717-10-5А, 1811-1.6КрА-5а, 2789--5(23-5А, 3272-26А-»( і 3849-10КБО- »Т, і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з Е5О8авєї, В117Н і 205510. У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТА, яка вибрана з 2789450-5А і 3272-26А-», і одну або більше мутацій СЕТА людини, які вибрані з ЕБОваєї, В117Н і (45510.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним, має одну мутацію, що викликає МВ, на одному алелі та іншу мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за
ЕБоваєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, включаючи, але не обмежуючись цим, Е5О08а4єЇ на одному алелі СЕТА і мутацію СЕТА на іншому алелі СЕТА, яка пов'язана з мінімальною функцією СЕТА, залишковою функцією СЕТА або дефектом в активності воротного механізму іонного каналу СЕТВ.
У деяких варіантах здійснення мутацію, що викликає МВ, вибирають з таблиці 5А. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним, має одну мутацію, що викликає МВ, на одному алелі СЕТА, яка вибрана з мутацій, які зазначені в таблиці на Фіг. 4, і іншу мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі СЕТА вибирають з мутацій СЕТЕ, які зазначені в таблиці 5А.
Таблиця 5А
Мутації СЕТА
Таблиця 58:
Мутації СЕТА 1111 Критерї/// | Мугаця | .:К(ККИ ЇЇ! ммоль/л неповнорозмірний білок об РІ»50 96 та/або ЄС 40543А С | 1249-1065 зА | 1811-16КрА ОО! | 385010А відсутність МРНК або незріла мРНК 711-1а от 15251 зА | вовни» С | ЗІ | 77777721
Невеликі («3 нуклеотидів)
Кдсрн» 111 Критерїо///// | Мутаця | 7 Ї77777771711711111111111111111Ї11111 із зсувом рамки з94ає! тт 1161деІС 2143аеє!7 2942іп57Т 4О1віпет зчитування 442деІіА 1213деїІ7 2183АА--(3а 2957авє!7 40214ирт - у65 РІ»50 95 та/або Зм 444деІіА 1259іп5А 2184аеІіА з007ає!с 4040деїА »86 ммоль/л 457ТАТ-іа 1288іп5ТА 2184іп5А зО2гваєід 427діпвА - скривлений та/або Баавє!Іс 1471де1іА 2307іп5А 3171аєІС 432вдеіТС усічений білок 574аеІА 1497деІс 2347авІій звБооав!ІС боЗаєї!Т 1548дей 2г585ае17 3737аєІіА 9з5аєід 1609деІСА 2594де шт 3791аеІС 1078аеє17 1677деІТА 2711аеє!І7 Зв2главє!т
Великі (23 нуклеотидів) інсерційні/делеційні . (іпв/деї) мутації із зсувом СЕТ а тая 29919612 рамки зчитування " 3667іп54 - ор РІ »50 96 та/або 1гаавігЗор го554вІ9 А 4010де14 7 852аєїі22 2105-2117деІЗіпвАСАА
ЗМР »86 ммоль/л 991де15 2721де1 4209ТаТТ-АА - скривлений та/або усічений білок
Мутації класу ПЇ, ПІ, ІМ, які не відповідають на сполуку ПІ окремо або в з М | даво» МБгОє УуБвер» соб РІ БО 95 та/або с85Е АББ9То і л1о65Р
ФМС »86 ммоль/л і вЗ347Р АБО вто66о МмІзоЗК - які не відповідають іп ДН нова мк міо на сполуку ЇЇ е окремо або в комбінації зі сполукою ІІ або сполукою ІМ
Примітка: 95 РІ: відсоток Е5Оває!-СЕТА гетерозиготних пацієнтів в реєстрі пацієнтів СЕТН2 з недостатністю підшлункової залози; Зм: середній вміст хлориду натрію в потовій рідині Е5Оваві!-
СЕТ гетерозиготних пацієнтів в реєстрі пацієнтів СЕТН2 а Також відома як 21834еІАА-- а.
Ь Неопубліковані дані.
У таблицю 5В вище включені деякі ілюстративні мутації з мінімальною функцією СЕТА, які виявляються за допомогою затвердженого ЕВА (Управління з питань харчових продуктів і медикаментів США) генотипування, але не включають вичерпний список.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта з генотипами ЕБОоваєМЕ (Р/МЕ) (гетерозиготний за
ЕБОваєї і мутацією МЕ, яка, як очікується, не буде відповідати на модулятори СЕТЕ, такі як сполука ІІ); з генотипом Е5Оває!/Е508ае! (РБ/Е) (гомозиготний за Е5О8ае!ї); та/або з генотипами Е5Оває|/воротний механізм (Б/с) (гетерозиготний за Е5Ов8авеї! і мутацією воротного механізму, про які відомо, що вони відповідають на модулятор
СЕТА (наприклад, відповідають на сполуку ІІ). У деяких варіантах здійснення пацієнт з генотипами Е5Оває!мМЕ (Р/МЕ) має мутацію МЕ, яка, як очікується, не буде відповідати на сполуку ІЇ, сполуку ІІ, і на сполуку ІІ і сполуку ПЇЇ одночасно. У деяких варіантах здійснення пацієнт з генотипами Е5Оває|!/МЕ (Е/МЕ) має будь-яку з мутацій МЕ у таблиці 5В.
В деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5О8авєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, включаючи мутації з усіченням, сплайсингові мутації, невеликі («3 нуклеотидів) інсерційні або делеційні (іпв/деї) мутації із зсувом рамки зчитування; великі (73 нуклеотидів) інсерційні або делеційні (іпз/деї) мутації із зсувом рамки зчитування; і мутації класу ІІ, І, ІМ, які не відповідають на сполуку ПІ окремо або в комбінації зі сполукою ІЇ або зі сполукою ІМ.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою мутацію із усіченням. У деяких конкретних варіантах здійснення мутація з усіченням являє собою мутацію з усіченням, яка зазначена в таблиці 5В.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою сплайсингову мутацію. У деяких конкретних варіантах здійснення сплайсингова мутація являє собою сплайсингову мутацію, яка зазначена в таблиці 5В.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою невелику («3 нуклеотидів) інсерційну або делеційну (іпз/деї) мутацію із зсувом рамки зчитування. У деяких конкретних варіантах здійснення невелика (53 нуклеотидів) інсерційна або делеційна (іпв/аеї) мутація із зсувом рамки зчитування являє собою невелику («3 нуклеотидів) інсерційну або делеційну (іпз/деї) мутацію із зсувом рамки зчитування, яка зазначена в таблиці 58.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, яка, як очікується, буде та/або відповідає, на підставі даних іп міго та/або клінічних даних, на будь-яку комбінацію (ї) нової сполуки, вибраної з тих, які розкриті в цьому документі, (наприклад, сполуки формули (1), (1), (1), (ІМ) або (М) і її фармацевтично прийнятні солі, та їх дейтеровані похідні), і (її) сполуки ІІ та/або сполуки ПЇЇ, та/або сполуки ІМ.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, яка, як очікується, буде та/або відповідає, на підставі даних іп міго та/або клінічних даних, на трикомпонентну комбінацію нової сполуки, вибраної з тих, які розкриті в цьому документі, (наприклад, сполуки формули (І), (1), (І), (М) або (М) і ї фармацевтично прийнятні солі, та їх дейтеровані похідні), і сполуки ІЇ, і сполуки ПІ.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою велику (23 нуклеотидів) інсерційну або делеційну (іпз/деї) мутацію із зсувом рамки зчитування. У деяких конкретних варіантах здійснення велика (23 нуклеотидів) інсерційна або делеційна (іпв/деї) мутація із зсувом рамки зчитування являє собою велику (23 нуклеотидів) інсерційну або делеційну (іпв/деї) мутацію із зсувом рамки зчитування, яка зазначена в таблиці 5В.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою мутації класу ІІ, ПІ, ІМ, які не відповідають на сполуку І окремо або в комбінації зі сполукою ІІ або сполукою
ІМ. У деяких конкретних варіантах здійснення мутації класу ІЇ, ПІ, ІМ, які не відповідають на сполуку ІІІ, окремо або в комбінації зі сполукою ІЇ або сполукою ІМ, являють собою мутації класу ІЇ, І, ІМ, які не відповідають на сполуку
ІП окремо або в комбінації зі сполукою ІІ або сполукою ІМ, які зазначені в таблиці 58.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, яка зазначена в таблиці 58.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, яка зазначена в таблиці 5А, 5В, і на Фіг. 4.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5Ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, яка зазначена в таблиці 5А. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за
ЕБовавєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, яка зазначена в таблиці 5В. У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним за Е5О8авєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, яка зазначена на фіг. 4.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гомозиготним за Е5О8авеі.
У деяких варіантах здійснення пацієнт є гетерозиготним, має одну мутацію, що викликає МВ, на одному алелі
СЕТ, яка вибрана з мутацій, які зазначені в таблиці на Фіг. 4, і іншу мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі
СЕТА вибирають з мутацій СЕТ, які зазначені в таблиці 58.
Пацієнти з мутантним генотипом ЕБбОває|/воротний механізм визначаються як пацієнти з гетерозиготним
ЕБОває!-СЕТА з іншим алелем СЕТ, які містять мутацію, що пов'язана з дефектом воротного механізму і клінічно доведену як ту, що не відповідає на сполуку ЇЇ. Приклади таких мутацій включають: 1788, 5549М, 55498, 5510, 45515, 21244Е, 51251М, 51255Р і 213490.
Пацієнти з генотипом Е5Оває!/залишкова функція визначаються як пацієнти з гетерозиготним Е5Оває!-СЕТА з іншим алелем СЕТВ, які містять мутацію, яка призводить до зниження кількості або функції білка на поверхні клітини, що може привести до часткової активності СЕТА. Відомо, що мутації гена СЕТЕ, які призводять до фенотипу залишкової функції, включають у деяких варіантах здійснення мутацію залишкової функції СЕТА, яку вибирають з 2789-5023-А, 3849-10К0С--Т, 3272-26А--(3, 711-3А--(а, Е56К, РБ7, А74МУ, 0О110єЕ, С11ОН, А117С,
І 206, 8347Н, АЗ520, А455Е, Ю5790, ЕВ8З1Х, 5945І, 5977, Е1052М, А1070ОМУ, 210741, 01152Н, 01270М, Е19ЗК, і К1060Т. У деяких варіантах здійснення мутацію залишкової функції СЕТА вибирають з А117Н, 512358, 11027Т, вбб8С, 4576А, М47ОМ, 1997Е, А75О0, А10700, АЗ1С, 06142, 10698, А1162І, ЕЗБК, А1067Т, Е19ЗК, і К1060Т. У деяких варіантах здійснення мутацію залишкової функції СЕТА вибирають з В117Н, 512358, 11027Т, Н!бебВС, (576А, МА7ОМ, І 997Е, 8750, 110700, ВЗ31С, 06140, 110698, А1162І, Е5БК або А1067Т.
У деяких варіантах здійснення в цьому документі розкритий спосіб лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта який включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом пацієнту, такому як ссавець, причому пацієнт має генетичну мутацію СЕТРА, яку вибирають з мутацій, які зазначені на Фіг. 4.
У деяких варіантах здійснення композиція, яка розкрита в цьому описі, корисна для лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів, які виявляють залишкову активність
СЕТА на апікальній мембрані респіраторного і нереспіраторного епітелію. Присутність залишкової активності
СЕТА на поверхні епітелію може бути легко виявлено з використанням способів, відомих в цій галузі техніки, наприклад, стандартних електрофізіологічних, біохімічних або гістохімічних методів. Такі методи ідентифікують активність СЕТА з використанням електрофізіологічних методів іп мімо або ех мімо, за допомогою вимірювання концентрації СГ у поті або слині, або біохімічних, або гістохімічних методів ех мімо для вимірювання щільності клітинної поверхні. Використовуючи такі методи, можна легко виявити залишкову активність СЕТА у пацієнта, які є гетерозиготними або гомозиготними за множиною різних мутацій, включаючи пацієнтів, які гетерозиготні за найбільш поширеною мутацією, Е5Ов8аєї, а також за іншими мутаціями, таким як мутація 25510, або мутація
А117Н. У деяких варіантах здійснення композиції, які розкриті в цьому описі, корисні для лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів, які проявляють незначну або нульову активність залишкового СЕТА. У деяких варіантах здійснення композиції, які розкриті в цьому описі, корисні для лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів, які проявляють незначну або нульову залишкову активність СЕТА в апікальній мембрані респіраторного епітелію.
У деяких варіантах здійснення композиції, які розкриті в цьому документі, корисні для лікування або зменшення ступеня тяжкості муковісцидозу у пацієнтів, які виявляють залишкову активність СЕТА, з використанням фармакологічних методів. Такі способи збільшують кількість СЕТА, яка присутня на поверхні клітини, тим самим індукуючи раніше відсутню активність СЕТА у пацієнта або збільшуючи існуючий рівень залишкової активності СЕТА у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення, які розкриті в цьому документі, композиції корисні для лікування або зменшення ступеня тяжкості муковісцидозу у пацієнтів з певними генотипами, які проявляють залишкову активність СЕТВ.
У деяких варіантах здійснення композиції, які розкриті в цьому документі, корисні для лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів з певними клінічними фенотипами, наприклад, з клінічним фенотипом від легкого до середнього ступеня тяжкості, який зазвичай корелює з кількістю залишкової активності СЕТА в апікальній мембрані епітелію. Такі фенотипи включають пацієнтів, які виявляють недостатність підшлункової залози.
У деяких варіантах здійснення композиції, які розкриті в цьому документі, корисні для лікування, зменшення ступеня тяжкості або симптоматичного лікування пацієнтів, у яких діагностована недостатність підшлункової залози, ідіопатичний панкреатит і вроджена двобічна відсутність сім'явиносних протоків або захворювання легенів легкого ступеня тяжкості, причому у пацієнта виявляється залишкова активність СЕТВ.
У деяких варіантах здійснення це розкриття стосується способу збільшення або індукції активності аніонних каналів іп мійго або іп мімо, що включає приведення в контакт каналу з композицією, яка розкрита в цьому документі. У деяких варіантах здійснення аніонний канал являє собою хлоридний канал або бікарбонатний канал.
У деяких варіантах здійснення аніонний канал являє собою хлоридний канал.
Точна кількість необхідної фармацевтичної композиції буде варіюватися від суб'єкта до суб'єкта в залежності від виду, віку та загального стану суб'єкта, ступеня тяжкості захворювання, конкретного агента, способу його введення і тому подібного. Сполуки за цим винаходом можуть бути складені у вигляді одиничної дозованої форми для зручності застосування та однорідності дози. Вираз "одинична дозована форма", який використовується в цьому документі, стосується фізично дискретної одиниці агента, що підходить для пацієнта, який підлягає лікуванню. Слід розуміти, однак, що загальна добова доза сполук та композицій за цим винаходом буде визначатися лікарем за результатами ретельної медичної оцінки. Конкретний ефективний рівень дози для будь- якого конкретного пацієнта або організму буде залежати від багатьох факторів, включаючи розлад, який лікують, та ступінь тяжкості розладу; активність конкретної сполуки, що використовується; конкретну композицію, що використовується; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту пацієнта; час введення, спосіб введення та швидкість виведення конкретної сполуки, що використовується; тривалість лікування; лікарські засоби, що використовуються в комбінації або одночасно з конкретною сполукою, що використовується, і подібні фактори, які добре відомі в медицині. Термін "пацієнт", який використовується в цьому документі, означає тварину, таку як ссавець, і ще додатково, таку як людина.
У деяких варіантах реалізації даний винахід також спрямований на способи лікування з використанням ізотопно-мічених сполук вищезазначених сполук, які мають ті ж самі структури, як розкриті в даному документі, за винятком того, що один або більше атомів в них були замінені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа атома, яке зазвичай зустрічається в природі (ізотоп мічений). Приклади ізотопів, комерційно доступних і придатних для розкриття, включають ізотопи гідрогену, вуглецю, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору і хлору, наприклад, Н, ЗН, "3С, 140, 15М, 180, 170, Ір, згр, 3555 18 і 360, відповідно.
Ізотопно-мічені сполуки і солі можуть використовуватися в ряді корисних способів. Вони можуть бути придатними для лікарських препаратів та/або різних типів аналізів, таких як аналізи розподілу субстрату в тканині. Наприклад, сполуки мічені тритієм (ЗН) та/або вуглець-14 (12С) - мічені особливо корисні для різних типів аналізів, таких як аналізи розподілу субстрату в тканині, завдяки відносно простому одержанню та відмінної детекції. Наприклад, сполуки мічені з дейтерієм (2Н) є терапевтично корисними з потенційними терапевтичними перевагами перед не--Н-міченими сполуками. Взагалі, мічені дейтерієм (2Н) сполуки і солі можуть мати більш високу метаболічну стабільність порівняно з тими, які не мічені ізотопами внаслідок описаного нижче кінетичного ізотопного ефекту. Більш висока метаболічна стабільність напряму транслюється безпосередньо в підвищений період напіввиведення іп мімо або більш низькі дози, що може бути бажаним. Ізотопно-мічені сполуки і солі зазвичай можуть бути отримані шляхом проведення процедур, розкритих у схемах синтезу і відповідного опису, в розділі Приклади і в препаративному розділі данного тексту, замінюючи не мічений ізотопом реагент на легкодоступний ізотоп-мічений реагент.
У деяких варіантах реалізації мічені ізотопом сполуки і солі є міченими дейтерієм (2Н). У деяких конкретних варіантах реалізації мічені ізотопом сполуки і солі є міченими дейтерієм ("Н), де один або більше атомів гідрогену в них замінені дейтерієм. У хімічних структурах дейтерій представлений як ""Н" або "0".
Сполуки і солі, мічені дейтерієм (2Н), можуть маніпулювати окислювальним метаболізмом сполуки шляхом первинного кінетичного ізотопного ефекту. Первинний кінетичний ізотопний ефекти являє собою зміну швидкості хімічної реакції, що виникає в результаті обміну ізотопних ядер, що в свою чергу обумовлено зміною енергій основного стану, необхідних для утворення ковалентного зв'язку після вказаного ізотопного обміну. Обмін на більш важкий ізотоп зазвичай призводить до зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку і, таким чином, призводить до зниження швидкості лімітуючої розрив зв'язку. Якщо розрив зв'язку відбувається в або поблизу сідлової точки вздовж координати реакції утворення декількох продуктів, коефіцієнти розподілу продуктів можуть бути істотно змінені. Для пояснення: якщо дейтерій приєднаний до атома вуглецю в незмінній позиції, то типовими є різниці швидкості км/кр 2-7. Для подальшого обговорення див. 5. Ї. Нагезоп та А. 0. Типод,
Оешепит Іп Огид Оізсомегу апа ОемеІортепі, Апп. Нер. Мед. Спет. 2011, 46, 403-417; і Т.О. Сзапі "Овіпд адаешепит іп дтд аїзсомегу: Іеаміпд Ше Іабе! іп Ше агид' 9. Мей. Спет. 2014, 57, 3595-3611, відповідні частини яких незалежно включені в даний за допомогою посилання.
Концентрація ізотопу (ів) (наприклад, дейтерію), включеного в ізотопно-мічені сполуки і сіль даного винаходу, може бути визначена за допомогою фактора ізотопного збагачення. Термін "фактор ізотопного збагачення", що використовується в даному описі, означає відношення між ізотопним вмістом і природним вмістом зазначеного ізотопу. У деяких варіантах реалізації, якщо замісник у сполуці розкриття позначається дейтерієм, то така сполука має коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного позначеного атома дейтерію, щонайменше, 3500 (52,5 95 включення дейтерію у кожному визначеному атомі дейтерію), щонайменше, 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (включення дейтерію 67,5 95), щонайменше 5000 (включення 75 90 дейтерію), щонайменше 5500 (включення дейтерію 82,5 95), щонайменше 6000 (включення дейтерію 90 95), щонайменше 6333,3 (95 95 включення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 96 включення дейтерію), щонайменше 6600 (9995 включення дейтерію) або принаймні 6633,3 (99,5 95 включення дейтерію).
При виявленні і розробці терапевтичних агентів фахівець в даній галузі техніки намагається оптимізувати фармакокінетичні параметри при збереженні необхідних іп міїго властивостей. Може бути доцільним припустити, що багато сполук з незадовільними фармакокінетичними профілями чутливі до окисного метаболізму.
Для звичайного фахівця у даній галузі техніки буде зрозуміло, що дейтерування одного або більше метаболічно лабільних положень сполуки або активного метаболіту може призвести до поліпшення однієї або декількох переважаючих властивостей ОМРК при збереженні біологічної активності порівняно з відповідними аналогами гідрогену. Переважкаюча властивість або властивості ДМПК можуть впливати на вимоги до експозиції, періоду напіввиведення, кліренсу, метаболізму та/або навіть раціону харчових продуктів для оптимальної абсорбції лікарського продукту. Дейтерування може також змінити метаболізм в інших недейтерованих положеннях дейтерованої сполуки.
У деяких варіантах реалізації даний винахід включає дейтеровані похідні нових сполук, розкритих в даному документі, і їх фармацевтично прийнятних солей. Необмежуючі приклади дейтерованих сполук представлені на
Фіг. 1.
У деяких варіантах реалізації, Сполука ІІ, як використовується в даному документі, включає дейтеровану сполуку, розкриту в патенті США Мо 8865902 (який включено в даний документ за допомогою посилання), і СТР- 656.
У деяких варіантах реалізації, Сполука ІІ" являє собою:
ДМ Ко; ск
У ДК д Он це в
ВКА я 1 -ю и й х щ- ,
Ілюстративні варіанти реалізації даного винаходу включають в себе: Нові сполуки, розкриті в даному описі (наприклад, сполуки Формули (1)-(М), їх фармацевтично прийнятні солі і дейтеровані похідні будь-якого з вищезазначених, включаючи сполуки на фіг. 1 і ті, які конкретно зображені в даному описі), можуть бути отримані відповідними способами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, вони можуть бути отримані у відповідності з процедурами, описаними в МО2016/057572 і ілюстративним синтезом, описаним нижче в Прикладах. Наприклад, дейтеровані похідні нових сполук Формул (1)-(М) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані таким же чином, як для сполук Формул (1)-(М) і їх фармацевтично прийнятних солей, використовуючи проміжні сполуки та/або реагенти, де один або більше атомів гідрогену замінені дейтерієм. Наприклад, див. Сапі "Овіпд дешепйт іп дпд аїзсомегу: Ієаміпу Іпе Іабеї! іп їпе агпод" 9. Мед. Спет. 2014, 57, 3595-3611, відповідні частини яких включені в даний документ за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації сполуки Формул (І), (ІМ) і (М) і їх фармацевтично прийнятні солі, дейтеровані похідні будь-яких з вищезазначених отримують, як зображено на Схемах 1-2, де змінні кожен і незалежно являють собою такі, як для Формул (І), (ІІ), (111), (ІМ) або (М), описаних вище і де кожен Не незалежно вибраний з
Сі-Са алкільних груп; і кожен Х? незалежно вибраний з Е або СІ. Відповідні умоваци), відомі в даній галузі техніки, можуть бути використані для кожної стадії, зображеної на схемах. У деяких варіантах реалізації кожен Хе? для
Формул В, С, 0, ЕР, В-1, С-1, 0-1 і Е-1 на Схемах 2-4 являє собою незалежно СІ. У деяких варіантах реалізації кожен Х? для Формул об, І, О і Р на Схемі 6 являє собою незалежно ЕК.
В деяких варіантах реалізації, як показано на Схемі 1, способи включають взаємодію сполуки Формули (РЕ) або її солі з сполукою Формули (С) або її солі для отримання сполуки Формули (Ша), її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якого з вищезазначених.
Схема 1
Є є МЕ ее, є м суди г дух бою Мо ж лих хх и А
ОК ви ' ОВОЧА в я Ко М й ше їв ЇМ я Море вв Кл 7 7
ТО я й т ниж тика Нео і 7 т о»
Можуть бути використані будь-які відповідні умови, такі як умови для нуклеофільної реакції аміна, відомі в даній галузі техніки. В деяких варіантах реалізації реакція, зображена на Схемі 1, виконується у присутності основи, такої як карбонат металу (наприклад, МагСОз або КСО).
У деяких варіантах реалізації сполуки Формули (Ша), їх фармацевтично прийнятні солі або дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, де У? являє собою М і У! являє собою СН у кожній з Формул (Є), (С) і (Ша)), готують способами, що представлені на Схемі 1.
У деяких варіантах реалізації використовують сіль сполуки Формули (1). У деяких варіантах реалізації використовують сіль НСІ сполуки Формули (С).
Сполука Формули (РЕ) або її сіль і сполука Формули (С) або її сіль можна отримати будь-яким підходящим способом, відомим в даній галузі техніки, наприклад, описаним у УУО2016/57572 і способом, описаним в ілюстративних синтезах нижче в розділі Приклади.
У деяких варіантах реалізації, як показано на Схемі 2, сполука Формули (РЕ), її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених отримують способом, який включає взаємодію сполуки
Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (0), її солі або дейтеровані похідні будь-якого з вищезазначених отримують способом, який включає взаємодію сполуки Формули (А) або її солі з сполукою Формули (В) або її сіллю для отримання сполуки Формули (С) або її солі; і гідролізують -С(0)ОНа сполуки Формули (С) для отримання сполуки Формули (0) або її солі. Будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі, можуть бути використані для стадій (а), (б) і (с) Схеми 2 приведеної нижче, такі як умови реакції сполучення карбонової кислоти і сульфонаміду або такі як умови для ацилювання сульфонаміду на стадії (а), такі як умови для гідролізу складного ефіру на стадії (Б) і такі як умови для нуклеофільної реакції аміну на стадії (с).
У деяких варіантах реалізації стадія (а) Схеми 2 наведеної нижче виконується в присутності основи. У деяких конкретних варіантах реалізації стадію (а) виконують у присутності ненуклеофільної основи. У деяких варіантах реалізації на стадії (а) реакція сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю включає взаємодію сполуки Формули (0) або її солі з зв'язуючим реагентом, таким як карбонілдіїмідазол (СОЇ), і потім з сполукою Формули (Е) або її сіллю у присутності основи, такої як ненуклеофільна основа. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (0) або її сіль реагують з СО до реакції з сполукою Формули (Е) або її сіллю, а потім з сполукою Формули (Е) або її сіллю, у присутності основи, такої як ОВИ (1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен).
У деяких варіантах реалізації стадія (б) Схеми 2 наведеної нижче виконується у присутності основи. У деяких варіантах реалізації стадію (Б) виконують у присутності водної основи, такої як водний гідроксид. У деяких варіантах реалізації стадію (б) виконують у присутності водного гідроксиду металу, такого як водний Маон.
У деяких варіантах реалізації стадія (с) Схеми 2 наведеної нижче виконується у присутності основи. У деяких варіантах реалізації стадію (с) виконують у присутності карбонату металу(наприклад, МагСОз або КСО).
Схема2
Бо:
ВО ' о с Б Ще хо ЩЕ: її ї - ц УМ вжи . Мр о у ат ш ї - ! В ще Же т ек АКА КАК ААА ККАЛ ААХКАХХ Бе - 4
М, в ше
У деяких варіантах реалізації в даном документі описаний спосіб отримання сполуки, що має формулу: я ЕВ ОЗ
З поз ТМ тв
ЗК о п або її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених.
Запропонований спосіб включає приведення в контакт сполуки Формули (Р-1) або її солі з сполукою Формули (0- 1) або її сіллю, де Х? являє собою Е або Сі, як показано на Схемі 3.
Схема З я Сех зов пе. меми сф Я тож їх у ми бере икює кит д ї й з НЕ но я і і М Б ех Ей З в Зі я М «В ро Ме див з Тв--е Ї ГУ їх учнях
Ки М ІЙ Х за секцій хай Ей
Можуть бути використані будь-які відповідні умови, такі як умови для нуклеофільної реакції аміну, відомі в даній галузі техніки. В деяких варіантах реалізації реакція, представлена на Схемі 3, виконується в присутності основи, такої як карбонат металу (наприклад, МагСОз або КСО).
У деяких варіантах реалізації використовують сіль сполуки Формули (0-1). У деяких варіантах реалізації використовують НОСІ сіль сполуки Формули (С-1).
Сполуку Формули (РЕ-1) або її сіль і сполуку Формули (С-1) або її сіль можна отримати будь-яким підходящим способом, відомим в даній галузі техніки, наприклад, описаним у У/О2016/57572 та способом, описаним у ілюстративних синтезах, приведених нижче в Прикладах.
У деяких варіантах реалізації, як показано на Схемі 4, сполука Формули (Е-1) або її сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених отримують способом, який включає приведення в контакт сполуки Формули (0-1) або її солі з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю. У деяких варіантах реалізації сполуки Формули (0-1) або її солі, або їх дейтеровані похідні одержують способом, який включає приведення в контакт сполуки Формули (А-1) або її солі з сполукою Формули (В-1) або її сіллю для отримання сполуки Формули (С-1) або її солі; і гідроліз -
С(ФОВ:г сполуки Формули (С-1) або її солі для одержання сполуки Формули (0-1) або її солі. Будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі техніки, можуть бути використані для стадій (а-1), (Б-1) і (с-1) Схеми 4 наведеної нижче, наприклад, для реакції сполучення між карбоновою кислотою і сульфонамідом або для реакції ацилювання сульфонаміду на стадії (а-1), а також для гідролізу складного ефіру для стадії (р-1), а також для нуклеофільної реакції аміну для стадії (с-1).
У деяких варіантах реалізації стадію (а-1) Схеми 4 наведеної нижче здійснюють в присутності основи. У деяких варіантах реалізації стадію (а-1) Схеми 4 наведеної нижче здійснюють в присутності ненуклеофільної основи. У деяких варіантах реалізації на стадії (а-1) реакція сполуки Формули (0-1) або її солі з сполукою
Формули (Е-1) або її сіллю включає приведення в контакт сполуки Формули (0-1) або її солі з зв'язуючим реагентом, таким як карбонілдіїмідазол (СОЇ), а потім з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю в присутності основи, такої як ненуклеофільна основа. У деяких варіантах реалізації () сполуку Формули (0-1) або її сіль приводять у контакт з СОЇ до реакції з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю, а потім (ії) продукт реакції стадії (і) приводять у контакт з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю в присутності основи, такої як ОВИ (1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7- ен).
У деяких варіантах реалізації стадію (р-1) наведеної нижче Схеми 4 виконують у присутності основи. У деяких варіантах реалізації стадію (0-1) виконують у присутності водної основи, такої як водний гідроксид. У деяких варіантах реалізації стадію (р-1) виконують у присутності водного гідроксиду металла, такого як водний Маон.
У деяких варіантах реалізації стадію (с-1) наведеної нижче Схеми 4 виконують у присутності основи. У деяких варіантах реалізації стадію (с-1) виконують у присутності карбонату металу (наприклад, МагСОз або КСО»).
Схема 4
ІЗ ще в зов З
КОМ -оок ДО і стадія Ше: зх ї т їях 5 ій БО ки ше в я це О, М
КАХ В КН КН р НН Ка кл як шкі Коня ко се кре
З Ї йти С і ї З ї й ї ек ї й шт у ОМ що В лякала кАлАНЯХ. Є Мою ннв КМ х Мов в хз - АК ха А ки що мим У Ж сан ОМ ох СТЯДаЬТІ ще м 7 За " ха
Фе (Б
ЯКЕ а демо я ков во й тх ше о 4 З Кози МВ 7 і
На Схемі 4 В2 вибраний з Сі-Са алкільних груп; і кожний Х? незалежно вибраний з Е або СІ.
У деяких варіантах реалізації способи отримання сполуки Формул (І) і (І), де Х являє собою МН або М(С1і-Са4 алкіл), або її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерованої похідної, будь-якої з вищезазначених, включає приведення у контакт сполуки Формули (І) або її солі з МА"з, де А" являє собою Н або Сі1-Са алкіл, як показано на
Схемах 5 і 6:
Схема 5 ому м з й З Ох
С КК
АК Фі рив о
У р рф о кох хі З - М її ЧК і К ОО чК ККУ і Як ОТ, я «АК, вл да не ви 7 кедах вве 7 НИ ви МКУ І Ст ще с
М ЕН ро у не, же жи ть й Ух С Ще
МІ да . 7
Схема 6
КОТУ Ж о фо к й с дина шу и нок ОК Ав
Ї бю т Шо сх інк 5: ! й М . сив сх і і В І! при її ще. ох в ї- рі дик А ше 7 току с НН одн Б я МУ, Ї ве ГУ " 5 ож,
Ах і ! у ку Ай Че ме ку 5 Я ло ах Це, ік, рені пу МН У ; ха ВІМОХ я Поле вювесовею СЕ ОК дехлнавююю г
Для реакції сульфоксамінування можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі техніки, наприклад, умови для електрофільного приєднання із застосуванням амінів. У деяких варіантах реалізації реакцію сульфоксамінування проводять у присутності хлоруючого або окиснювального агента, такого як М-хлорсукцинімід (МОБ).
У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І) або її сіль отримують способом, що включає окиснення
. г 5 я би а Й хх З 7 ве сульфурної одиниці в групі т сполуки Формули (М) або її солі, як показано нижче на Схемі 7:
Схема 7 о М Її мо МИ В У жи ча За сю Мт, ги
В. м я в.о й й ВОК ду М с хи Ка ав - ЧЕ з хх й М шок й ши х 7 МАК іві у у
ЇВ, і б ші що Но холу ВУ ЛОТУ дум т с хоокод в де ли, АДТОТ зни вк ях, Мудж ме моя рев од ще тку ще а овов ОК що й шо (м;
Для реакції окиснення можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації окиснення проводять у присутності пероксикарбонової кислоти, такої як мета- хлоропероксибензойна кислота (т-СРВА).
У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (М) або її сіль отримують способом, що включає приведення у контакт сполуки Формули (0) з сполукою Формули (С) або її сіллю. Можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (С) або її сіль отримують способом, що включає приведення у х Я тд рокли ж х т. Ми ск М ДЕ ц с КО и УМХ а р контактсполуки Формули (Р) або її солі з фенілдисульфідом Формули (0): .
У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (Р) або її сіль отримують амідуванням групи -С(О)ОН в сполуці Формули (0) або її солі. Можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузі техніки.
Додаткові варіанти реалізації винаходу включають: 1. Сполуку Формули І: о ох і хх де і М
А с є є Бу оо я А о ве А Де у х її я "в й: тер Я НЯ і я З чу М в ЕОМ
Мод і я
У Сен КВ х ї т і щі
У рах шк у її фармацевтично прийнятну сіль і або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, де: - один з У! і У? являє собою М, і другий являє собою СН; - Х вибраний з 0, МН і М(С1-Са алкільних) груп; - В! вибраний з -(САг)к-О-(САг)пт(СА) (Кільце А)пи, груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, Сі1-С2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п равен 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 2. Сполуку Формули ІІ: ва: ях ; я р. й се кт ах т Меч М ше ул . Це зе її І Її З хи жк
ЩЕ І. НЯ і
КЕ: я чу вим я Ї
КЗ бух у Ж ж, Ко 7 дей
Дб і ї У кош ше є ке Кох хек а Шк МК з їх 3 я я ще її фармацевтично прийнятну сіль і або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, де: - Х вибраний з О, МН і М(С1-Са алкільних) груп; - В' вибраний з -(СВг)к О-(СВа)тСВ)«(Кільці А) груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 3. Сполуку Формули І:
З о я ко ве
Ту я щ я
Кай ве б М кое Су в ; - ій ів
ЧІ І ск, Й і я а ж ве : я бе М т мент, і х Б М М М т АТ
М їдь і ї Х хх і в ха Мкеійй т В Я Е хх
В що шо ПВ. її фармацевтично прийнятну сіль і або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, де: - В! вибраний з -(СВг)к-О-(СВг)т(СВА)(Кільці А)пн груп,
де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - адорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5,6, 7 або 8. 4. Сполуку за будь-яким з варіантів реалізації 1-3, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що коли В? являє собою ціано, у такому разі зазначений В? знаходиться в мета або пара положенні відносно атома сульуру. 5. Сполуку за будь-яким з варіантів реалізації 1-3, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що: - кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і - кожен А незалежно вибраний з Н, ОН; - кожен В? незалежно вибраний з Сі1-Сг алкільних груп, ОН, С1-С2 алкокси-груп, галогенів; - В' являє собою Е; - К дорівнює 0; - р дорівнює 0, 1 або 2; - а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; - г дорівнює 0; і причому т і п не дорівнюють 0 одночасно. 6. Сполуку за варіантом реалізації 5, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що: - В вибраний з -О-(СВг)т-Кільце А груп, де Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-С2 алкільних груп і галогенів, і - т дорівнює 1 або 2. 7. Сполуку за варіантом реалізації 6, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що кожен ВЗ являє собою метальну групу, і 4 дорівнює З або 4. 8. Сполуку за варіантом реалізації 7, що має Формулу ІМ: я З х 7 - рн В,
КН нн ! ит хі синий її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, де: - Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-С2 алкільних груп і галогенів, і - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, Е, СІ ї С1-С2 алкокси-груп; - т дорівнює 1 або 2; і - р дорівнює 0, 1 або 2. 9. Сполуку за варіантом реалізації 8, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 або 1. 10. Сполуку за варіантом реалізації 8, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0. 11. Сполуку за варіантом реалізації 8, що має Формулу У:
Є Щ за
У я Ух 5
Х м як Н. і р її в й бод ши б ей А в ч іі сх сей
ШИНА ння М й а и
Хв вт ' гл, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, де: - Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-С2 алкільних груп і галогенів, і - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, Е, СІ ї С1-С2 алкокси-груп; - т дорівнює 1 або 2; і - р дорівнює 0, 1 або 2. 12. Сполуку за будь-яким з варіантів реалізації 1-11, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що кожен В? незалежно вибраний з СН»з, ОН, Е і ОСН». 13. Сполуку за варіантом реалізації 12, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 або 1. 14. Сполуку за варіантом реалізації 13, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0. 15. Сполуку за варіантом реалізації 11, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену галогенованою
Сі алкільною групою або галогенованою Сг алкільною групою. 16. Сполуку за варіантом реалізації 15, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз. 17. Сполуку за варіантом реалізації 11, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що т дорівнює 1, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз, р дорівнює 0 або 1, і В, за його наявності, являє собою метильну групу, гідрокси-групу або метокси- групу. 18. Сполуку за варіантом реалізації 11, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що т дорівнює 2, Кільце А являє собою Сз циклоалкільну групу, заміщену групою СЕз, р дорівнює 0 або 1, і В, за його наявності, являє собою метильну групу, гідрокси-групу або метокси- групу. 19. Сполуку за варіантом реалізації 17 або 18, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що т дорівнює 2, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз, і р дорівнює 0. 20. Сполуку за варіантом реалізації 11, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Кільце А вибрано з С5 біциклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі1-Со алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів. 21. Сполуку за варіантом реалізації 20, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою С» біциклоалкільну групу, необов'язково заміщену галогеном. 22. Сполуку за варіантом реалізації 11, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Кільце А вибрано з С7 біциклоалкільних груп і С7 трициклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С1-С»2 алкільних груп і галогенів. 23. Сполуку за варіантом реалізації 22, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою незаміщену С7 трициклоалкільну групу. 24. Сполуку, що має формулу, вибрану з будь-яких формул, зображених на Фіг. 1, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 25. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу:
кА ооо не | ту в Х МТ шт з. хх Б -х
З г Зк ар вь хо г ху ех ско рен Кн
СН с ОК си У і І рек х сеї хх
ХДД су У зе с де її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 26. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу:
ЕН о ща Й у М о Ку я щн Б М их. в ху ро і т мох ї шен КЕ т
Ку м Х Ї сне ХХ Її хх
А ех
СЕ її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 27. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу: оо я бо з мя хор
Щ.. ве чееся і бе г . як сх т І М 7 щ У і Шо КН х тк ; . ї ож
ХК о Ї Я шия ще дих Ки хну яке і
Коен ї
З
МК я її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 28. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу: їх жо юю
Кк тек - М ех Ме а ми Кі що Ме КЕ у о пе За ОКХ 7 яко і УК ме хами шетрнй КІ мг Й її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 29. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу: 7 у о М СХ за ее мо
Її ТК «Ах. ех, ож ку и Кен їх М З ех
Ж я З сшеея . я ЦИ її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених.
30. Сполуку, що має наступну формулу: -е Зо
ІН щи я и М «Ех нор М ше
ЕЕ і га ї І
Муз ван гр нання ММ М Ме тя х де се Шк -Е її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 31. Сполуку, що має наступну формулу: св а Ох и и ит 7 Ху о я боту я ві Ох, - Б
Мі ин ж Ко пр шо МИ кішок М У УМ три М в В ду
Б Кк . Я т і | диооов, шок ях У З ; че
Ще Ж фея хо ситі Ко Ж ин й еееоя я
ЕЕ ГА що го 7 в в й х її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених. 32. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу:
З ж г3 ро сит, а у хх ди
Г - ше Кк М й зх ех
М їх ва як пт С в хе ЕЙ ше М тя М З хх їх ї -шщж ВН 1 Я 7 хх Визв уд шк --к кА х пок Ге
КЕН і ж або її фармацевтично прийнятну сіль. 33. Сполуку, що має наступну формулу: вва і с роби в ре зи о
Ко у пк ке
Кот т яті ви Т ще й їй зх г З Ні або її фармацевтично прийнятну сіль. 34. Сполуку за варіантом реалізації 1, що має наступну формулу:
М оса
ТО
ГЗхН Дена «чу у їх - ню ті що КЕ в М - хх М:
Даня М м І М ою, и
ОКО дн що м Не
Кк й й ся шт т У й р ІЗ З
Е ре або її фармацевтично прийнятну сіль.
35. Фармацевтичну композицію, що містить, щонайменше, одну сполуку, вибрану з сполук будь-якого з варіантів реалізації 1-34, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених, і необов'язково один або більше з: (а) Сполуки І: сн ; : «Шо Хь я в я Му,
КБ й ! І ї і З Х ДА су
Я хх оо Ж
Е т сх од 15 к ких о ж М Я о ше то. її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених; (р) Сполуки ЇЇ: ху дк я но о г У т | " ки Кк а. не ! й Ж че М т їі ні ше "м - і ж її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених; і (с) фармацевтично прийнятного носія. 36. Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтичної композиції за варіантом реалізації 35. 37. Спосіб отримання сполуки Формули (Ша): уч пу
У о де сдек ві у ех ч ї и соки ож в ок т я ; й К- ; ! 1 Бі сере і
М ї щі М Це Ав
Тх важ у В ур дит веде Ї хзї сх "М х шо У т ї У ; УА , б
М же Е Фк . жд Пк ік
ЩК: ах я Щ
ТЯ В її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у контакт сполуки Формули (Б) або її солі з сполукою Формули (21) або її сіллю з отриманням вищезгаданої сполуки Формули (ІШа) або її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених: о ою на, то ши вв, пом ше ж гри
В | В ФОНЕМ денною ; ГУД м ВОЛЕЮ і А тк Ток (8 МК вин вищо ви Ж Ж туя й ве у 7
ТКУ 7 7 7 тм : ее ході ями Му чу ких, ох Ме
Под пд йод Шо
І, Но ща ЯН де в кожній з вищезгаданих формул: - один з У! і У? являє собою М, і другий являє собою СН; - кожен В! незалежно вибраний з -(СВг)к-О-(СВг)т(СВА) (Кільце А)пн груп, де кожне Кільце А незалежно вибране з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп, галогенів і ціано;
- кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - Х" вибраний з Е або СІ; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - кожен 4 незалежно дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5,6, 7 або 8. 38. Спосіб за варіантом реалізації 37, який відрізняється тим, що кожен У? незалежно являє собою М; і кожен
У незалежно являє собою СН. 39. Спосіб за варіантом реалізації 37 або 38, який відрізняється тим, що вищезгадане приведення у контакт сполуки Формули (РЕ) або її солі з сполукою Формули (С) або її сіллю виконується в присутності основи. 40. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 37-39, який відрізняється тим, що використовують сіль сполуки
Формули (0). 41. Спосіб за варіантом реалізації 40, який відрізняється тим, що вищезгадана сіль сполуки Формули (С) являє собою НОСІ сіль сполуки Формули (С). 42. Спосіб отримання сполуки Формули (РЕ) або її солі: а
У 4 бою ж" п зи к р і і. її АТ . ах і с ок ме, що Ко - КВ ге й М у 7 ий 7 ке
М або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у контакт сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (Е) або її солі:
ОУН о Фо г і ух нях я их
Ії ва МК ТТ дея и ЗАМ в ше В че ув Ух кЕ ДИ: ІК од шов ув ув питний нн й
Уокеі : М Гй Б в, є де в кожній з вищезгаданих формул: - один з У! і У? незалежно являє собою М, і другий незалежно являє собою СН; - кожен В! незалежно вибраний з -(СНг)к-О-(САг)т(СА) (Кільце А)пн груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сгалкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - Х" вибраний з Е або СІ; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5; и - кожен 4 незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 43. Спосіб за варіантом реалізації 42, який відрізняється тим, що кожен У? незалежно являє собою М; і кожен "7 незалежно являє собою СН. 44. Спосіб за варіантом реалізації 42 або 43, який відрізняється тим, що вищезгадане приведення у контакт сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю виконується в присутності основи.
45. Спосіб за варіантом реалізації 42 або 43, який відрізняється тим, що вищезгадане приведення у контакт сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю включає приведення у контакт сполуки
Формули (0-1) з зв'язуючим реагентом, і потім з сполукою Формули (Е-1) в присутності основи. 46. Спосіб отримання сполуки наступної формули: в КЗ в оо
З во ко вв
У МАХ хо У : і ко дя сей її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у контакт сполуки Формули (Е-1) або її солі, де Хе? вибраний з Е або СІ, з сполукою Формули (0-1) або її сіллю з отриманням вищезазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених: чу ре СЕ, МУ рух а дк нирку я Го й я М М Ко к м Ж г пу Кк Я. в Ре М ще
КО фо ЗМ) Що п В їх У ех де ч Ре пежжжнамяєтжжіння ню кю. Я у : Го т я й з З КА х В. М ях, х Ма в " - з А У брнт й. М МК хі мій
Хо ї
КХ. х Еф мік й
В. СМОЛ УК 47. Спосіб за варіантом реалізації 46, який відрізняється тим, що вищезазначене приведення у контакт сполуки Формули (Р-1) або її солі з сполукою Формули (С-1) або її сіллю виконується в присутності основи. 48. Спосіб за варіантом реалізації 46 або 47, який відрізняється тим, що використовують сіль сполуки
Формули ((С-1). 49. Спосіб за варіантом реалізації 48, який відрізняється тим, що вищезазначена сіль сполуки Формули (С-1) являє собою НОСІ сіль сполуки Формули ((-1). 50. Спосіб отримання сполуки Формули (РБ-1) або її солі: в о
У ко Ток я М яю ен ї м Ед М х ї У. кю х я ку
Вв-
У що (І або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у контакт сполуки Формули (0-1) з сполукою Формули (Е-1) з отриманням сполуки Формули (Е-1) або її солі: в У о с : їх, я З о С З
Ко щ ш ще | ска о сежяяяннініх яні х М. шк Ек з х
Зп М МОХ їн МОМ хх
МТ з яю :
Модний Мои (9 ІБ-я де кожен Х? незалежно вибраний з Е або СІ. 51. Спосіб за варіантом реалізації 50, який відрізняється тим, що вищезазначене приведення у контакт сполуки Формули (0-1) або її солі з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю виконується в присутності основи. 52. Спосіб за варіантом реалізації 50, який відрізняється тим, що вищезазначена взаємодія сполуки Формули (0-1) або її солі з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю включає приведення у контакт сполуки Формули (0-1) зі зв'язуючим реагентом, і потім з сполукою Формули (Е-1) в присутності основи.
53. Спосіб отримання сполуки Формули (0) або її солі: з н
Те. є жор в як ЩА в 4 А м ее з тех ха ха в
ОВ або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає: () приведення у контакт сполуки Формули (А) або її солі з сполукою Формули (В) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (С) або її солі: в чит тоде
В і ї3 щ- риб й що - м Х і Ж с вн чоти
ЩЕ 18; фо ем ніна овен КО ому щи, с ще вен МОУ
Ар ха пе ве : з та (ії) гідроліз групи -«ФС(О)ОНВ2 у сполуці Формули (С) з отриманням сполуки Формули (0) або її солі, причому в кожній вищезазначеній формулі: - один з У! і У? незалежно являє собою М, і другий незалежно являє собою СН; - кожен В! незалежно вибраний з -(СНг)к-О-(САг)т(СА) (Кільце А)пн груп, де кожне Кільце А незалежно вибрано з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-С2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - кожен Ваг незалежно вибраний з С1-Са алкіла; - кожен Х? незалежно вибраний з Е або СІ; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і - кожен 4 незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 або 8. 54. Спосіб за варіантом реалізації 53, який відрізняється тим, що кожен У? незалежно являє собою М; і кожен
У незалежно являє собою СН. 55. Спосіб за варіантом реалізації 53 або 54, який відрізняється тим, що гідроліз групи -С(О)ОВ2 виконується в присутності основи. 56. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 53-55, який відрізняється тим, що вищезазначене приведення у контакт сполуки Формули (А) або її солі з сполукою Формули (В) або її сіллю виконується в присутності основи. 57. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 53-56, який відрізняється тим, що ВУ являє собою етил або трет-бутил. 58. Спосіб отримання сполуки Формули (0-1) або її солі:
- ЖЕ» о р ІН
Би ях о у пок Тон
Є М и хх о. ей п- МОМ хи
Ц . або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає: () приведення у контакт сполуки Формули (А-1) або її солі з сполукою Формули (В-1) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (С-1) або її солі:
ЕВ. в ЖЕ З фо тих «КО, КЕ гу пох хе сю ха о Її ож, (ВВ т по сода о М М Су юєюю юю кв КАЛ АД У юю М : м й ще и Мун, м М У? Щ "ма
А З Хашя а: й хи (ії) гідроліз групи -С(О)ОНВ: у сполуці Формули (С-1) з отриманням сполуки Формули (0-1) або її солі, причому кожен Ве незалежно вибраний з С1-Са алкіла; і кожен Х? незалежно вибраний з Е або СІ. 59. Спосіб за варіантом реалізації 58, який відрізняється тим, що гідроліз групи -С(О)ОНа виконується в присутності основи. 60. Спосіб за варіантом реалізації 58 або 59, який відрізняється тим, що вищезазначене приведення у контакт сполуки Формули (А-1) або її солі з сполукою Формули (В-1) або її сіллю виконується в присутності основи. 61. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 58-60, який відрізняється тим, що Не являє собою етил або трет-бутил. 62. Спосіб отримання сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у контакт сполуки Формули (І) або її солі з МА"з:
З гу я ХХ У - її ж т шк «АК о щу - нот жа . Кк с 1 і и Я МК г
ОО Не БО СЬобуй ще окр кри, т в Б к З є чі ж х МЕ пятою зе ше ков ж, а ж що й пе ЧУ, шт г і
Мч, ; й Гн де в кожній з вищезазначених формул: - Х являє собою МН або М(Сі1-Са алкіл); - один з У! і У? незалежно являє собою М, і другий незалежно являє собою СН; - кожен В! незалежно вибраний 3-(СВг)к-О-(СВг)т(СВ)«(Кільце А)пи груп, де кожне Кільце А незалежно вибране з Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-С2 алкільних груп і галогенів, і де кожен А незалежно вибраний з Н, ОН і С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп, галогенів і ціано; - кожен ВЗ незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше ОН групами; - кожен В" незалежно вибраний з галогенів; - В" являє собою Н або Сі1-Сх алкіл. - Хе вибраний з Е або СІ; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і
- кожен 4 незалежно дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5,6, 7 або 8. 63. Застосування принаймні однієї сполуки, вибраної з сполук будь-якого з варіантів реалізації 1-34, її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, і необов'язково одного або більше з: (а) Сполуки І: в - го ге В в ще М, в їх шк пух їз є я и ді Кк ше С
АК - її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, і (р) Сполуки ЇЇ:
ОО м ку й ку шк
Б ща т п а с и о по ї К х ее шу їн ж : її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених; для лікування муковісцидозу.
Способи отримання сполук
Загальні експериментальні способи
Реагенти і вихідні матеріали отримували з комерційних джерел, якщо не вказано інше і використовували без очищення. Протонні і вуглецеві спектри ЯМР записували або на спектрометрі ВипКкег Віозріп ОНХ 400 МГц
ЕТММВ, що працює на резонансній частоті "Н і 13С відповідно 400 і 100 МГц, або на спектрометрі ЯМР 300 МГц.
Одновимірні протонні та вуглецеві спектри записували з використанням датчика широкосмугового спостереження (ВВЕО) при обертанні зразка з частотою 20 Гц при цифровому дозволі 0,1834 і 0,9083 Гцу/Рі відповідно. Всі протонні та вуглецеві спектри записували з контролем температури при 30 "С з використанням стандартних, раніше опублікованих імпульсних послідовностей і рутинних параметрів обробки. Кінцеву чистоту сполук визначали за допомогою СВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи колонку Асдіу ОРІ С ВЕН Сів (50х2,1 мм, частинки 1,7 мкм), виготовлену компанією УМаїєтз (номер виробу: 186002350), і використовуючи подвійне хроматографирования з градієнтом 1-99 95 рухомої фази В за 3,0 хвилини Мобільна фаза А-НгО (0,05 95
СЕзЗСО»Н). Мобільна фаза ВАСНіІСМ (0,035 96 СЕзСО»2Н). Швидкість потоку - 1,2 мл/хв, об'єм введеної проби : 1,5 мкл, температура колонки - 60 "С. Кінцеву чистоту обчислювали шляхом усереднення площі під кривою (АОС) двох УФ-ліній (220 нм, 254 нм). Мас-спектри низької роздільної здатності записували в форматі частинок (МАНІ, отримані з використанням одного квадрупольного мас-спектрометра, оснащеного джерелом електроспрей іонізації (ЕБІ), здатного досягати точність маси 0,1 Да і мінімальну роздільну здатність 1000 (без одиниць дозволу) по всьому діапазону виявлення. Оптичну чистоту метил (25)-2,4-диметил-4-нітро-пентаноату визначали за допомогою аналізу хіральної газової хроматографії (ГХ) на приладі Адіїєпі 78980А/М5О 59750, використовуючи колонку НевіекНІі-ВОЕХсві (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм аю) зі швидкістю потоку 2.0 мл/хв (газ-носій Н»г), при температурі ввода проби 220 "С і температурі печі 120 "С, за 15 хвилин.
Приклад 1: Приготування висушеної розпиленням дисперсії (БОЮ) Сполуки 1
Висушену розпиленням дисперсію Сполуки 1 отримували за допомогою мініатюрної розпилювальної сушарки
Виспі В290. НРМСА5Б-НО (6,0 г) розчиняли в 200 мл суміші МеонН (метанолу)ДХМ (дихлорометану) (1/1) і додавали Сполуку 1 (6,0 г), і перемішували протягом 30 хвилин з отриманням прозорого розчину. Отриманий розчин сушили розпиленням за наступних умов з отриманням 50 95 Сполуки 1/50 956 НРМСА5Б-НО висушеної розпиленням дисперсії (вихід: 80 95, вміст твердої речовини: 6 95). 11111111 | Умови: (кПа)
Ротаметрімм)ї 777771 |711171601
Порошкова рентгенівська дифракція
Вимірювання порошкової рентгенівської дифракції проводили на дифрактометрі Х-рей Рго виробництва компанії РАМаїуїїса! при кімнатній температурі з використанням мідного випромінювання (1,54060 А). Система колімації падаючого пучка складалася змінної щілини розбіжності для забезпечення постійної довжини опромінення зразка і сторони дифрагованого променя; використовували швидкодіючий лінійний твердотільний детектор з активною довжиною 2,12 градуса 2 тета, виміряною в режимі сканування. Порошкоподібний зразок ущільнювали на зазубрений ділянці кремнієвого утримувача зразків з нульовим фоном і здійснювали обертання для поліпшення статистики. Симетричне сканування вимірювали при 4-40 градусах 2 тета з кроком 0,017 градусів і часом кроку сканування 15,5 с.
На Фіг. 2 представлений спектр ПРД 500 50 95 Сполуки 1 в НРМСА5Б-НОа, і показано, що Сполука 1 являє собою аморфну в 500.
Модульована диференціальна скануюча калориметрія (МДСК)
МДСК використовували для визначення температури склування аморфної речовини. МДСК проводили на диференціальному скануючому калориметрі ТА Оізсомегу Ю5С (ТА Іпвігпитепів, Мем Савзіє, ОЕ). Прилад калібрували, використовуючи індій. Зразки масою близько 1-3 мг зважували в герметичних тиглях, які закривали кришками з одним отвором. Зразок для МДСК сканували від -20 "С до 210 "С зі швидкістю нагрівання 2 "С/хв. ж/- 1"С модулювання за 1 хвилину. Дані записували і аналізували за допомогою програмного забезпечення компанії
ТА Іпзігитепів Ттіоз (ТА Іпзігитепів, Мем Савіе, ОЕ).
На Фіг. З представлений МДСК спектр 500 5095 Сполуки 1 в НРМСА5Б-НО, і показано, що 500 має температуру початку при близько 75,6 "С, температуру середини при близько 82,7 "С і температуру закінчення при близько 89,7 "С.
Приклад 2: Синтез сполуки І. (Н8)-1-(2,2-Дифлуоробензо|4|(11,9|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6- флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід т і тУМІХ х іт х У с ї в вка ТК ван МИТО Б ЕН б ше ! ни Ж
Стадія 1: (А)-Бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6б-флуор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-2- метилпропаноат та ((5)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил 2-(1-((А)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6- флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Карбонат цезію (8,23 г, 25,3 ммоль) додавали до суміші бензил-2-(6б-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропаноату (3,0 г, 8,4 ммоль) та (5)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил 4-метилбензенсульфонату (7,23 г, 25,3 ммоль) в ДМФА (М,М-диметилформамід) (17 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 46 годин в атмосфері нітрогену. Потім суміш розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етілацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Модзох, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт, в'язку коричневу маслянисту речовину, яка містила обидва продукти, зазначених вище, безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення. (А)-
Бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат, ІЕР-МС т/2 розр. 470,2, знайдено 471,5 (М'н1)". Час утримування 2,20 хвилини. ((5)-2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил 2-(1-((8)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат, ІЕР-МС т/2 розр. 494,5, знайдено 495,7 (М'-1)7. Час утримування 2,01 хвилини.
Стадія 2: (Н)-2-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-ол
Неочищену реакційну суміш, отриману на стадії (А), розчиняли в ТГФ (тетрагідрофуран) (42 мл) і охолоджували на бані з крижаною водою. По краплях додавали ГГ іАЇІНае (16,8 мл 1 М раствора, 16,8 ммоль). Після завершення додавання суміш перемішували ще 5 хвилин. Реакцію гасили додаванням води (1 мл), 15 9о розчину
Маон (1 мл) і потім води (3 мл). Суміш фільтрували через целіт і промивали тверду речовину ТГФ та етилацетатом. Фільтрат концентрували і очищали колонковою хроматографією (30-60 95 суміш етилацетату та гексанів) з отриманням (8)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-олу у вигляді коричневої маслянистої речовини (2,68 г, 87 9о за 2 стадії). ІЕР-МС т/: розр. 366,4, знайдено 367,3 (Ман1)". Час утримування 1,68 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 6 8,34 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-13,4 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,94 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 3,76- 3,74 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 1,38-1,36 (м, 6Н) та 1,19 (с, ЗН) ч.м. (ДМСО - диметилсульфоксид).
Стадія 3: (Н)-2-(5-аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-ол (2)-2-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-ол. (2,5 г, 6,82 ммоль) розчиняли в етанолі (70 мл) та продували реакційну суміш М2. Потім додавали Ра-С (250 мг, 5 95 мас). Реакційну суміш знову продували нітрогеном і потім перемішували в атмосфері Н» (атм.). Через 2,5 години, за даними РХМС, спостерігали лише часткове перетворення в продукт. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували. Залишок повторно піддавали умовам, описаним вище. Через 2 години РХМС показала повне перетворення в продукт. Реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували з отриманням продукту (1,82 г, 79 95). ІЕР-МС т/ розр. 336,2, знайдено 337,5 (Мі-1)7. Час утримування 0,86 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,17 (д, 9-12,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,37-4,31 (м, ЗН),4,06 (дд, 9-61, 8,3 Гц, 1Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 1,41 (с, ЗН), 1,32 (с, 6Н) та 1,21 (с,
ЗН) ч.м.
Стадія 4: (В)-1-(2,2-дифлуоробензоїа|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-((2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор- 2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-її)циклопропанкарбоксамід
ДМФА (3 краплі) додавали до перемішуваної суміші /1-(2,2-дифлуоробензо|а|/1,3|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонової кислоти (1,87 г, 7,7 ммоль) і тіонілхлориду (1,30 мл, 17,9 ммоль). Через 1 годину отримували прозорий розчин. Розчин концентрували під вакуумом і потім додавали толуол (3 мл), і знову концентрували суміш. Стадію з толуолом повторювали ще раз і поміщали залишок під високий вакуум на 10 хвилин. Потім хлорангідрид кислоти розчиняли в дихлорметані (10 мл) і додавали до суміші (А)-2-(5-аміно-1-((2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (1,8 г, 5,4 ммоль) та триетиламіну (2,24 мл, 16,1 ммоль) в дихлорметані (45 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш промивали 1 н. розчином НСІ, насиченим розчином Мансоз і насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О4 і концентрували з отриманням продукту (3 г, 100 95). ІЕР-МС т/72 розр. 560,6, знайдено 561,7 (Ма-1)". Час утримування 2,05 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, ЗН), 6,24 (с, 1Н), 4,51-4,48 (м, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,08 (дд, 9-6,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,69 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,39 (с, ЗН), 1,34-1,33 (м, 6Н), 1,18 (с, ЗН) та 1,14-1,12 (м, 2Н) ч.м.
Стадія 5: (В8)-1-(2,2-дифлуоробензої|94111,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-флуор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (8)-1-(2,2-дифлуоробензо|а|1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6-флуор-2-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (3,0 г, 5,4 ммоль) розчиняли в метанолі (52 мл). Додавали воду (5,2 мл), потім п-Т52ОН.НгО (гідрат п-толуенсульфонової кислоти) (204 мг, 1,1 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 45 хвилин. Розчин концентрували і потім розділяли між етилацетатом і насиченим розчином МансСоз. Етілацетатний шар сушили над Мд5бОх і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією (50-100 906 суміш етилацетату і гексанів) з отриманням продукту (1,3 г, 47 9, е.н. 298 95 за СФХ). ІЕР-МС т/ розр. 520,5, знайдено 521,7 (М.-1)". Час утримування 1,69 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (д, 9-5,2 Гу, 1Н), 4,90 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 9-26, 15,1 Гц, 1Н), 4,10 (дд, У-8,7, 15,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,65-3,54 (м, 2Н), 3,48-3,33 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,35 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН) та 1,14-1,11 (м, 2Н) ч.м.
Приклад 3: Синтез сполуки ШІ: /М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксаміду
Частина А: Синтез 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонової кислоти є ня, Ж т ЖК т кож тую тю дит т
Н
Стадія 1: Діетиловий естер 2-феніламінометиленмалонової кислоти
Суміш аніліну (25,6 г, 0,275 моль) та діетил-2-(етоксиметилен)малонату (62,4 г, 0,288 моль) нагрівали при 140-150 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і сушили при зниженому тиску з одержанням діетилового естеру 2-феніламінометиленмалонової кислоти у вигляді твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,00 (д, 1Н), 8,54 (д, 9У-13,6
Гц, 1Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, ЗН), 4,17-4,33 (м, 4Н), 1,18-1,40 (м, 6Н).
Стадія 2: Етиловий естер 4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти
У тригорлу колбу об'ємом 1 л, оснащену механічною мішалкою, завантажували діетиловий естер 2- феніламінометиленмалонової кислоти (26,3 г, 0,100 моль), поліфосфорну кислоту (270 г) і фосфрилхлорид (750 г). Суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Залишок обробляли водним розчином Ма»СбОз, фільтрували, промивали водою і сушили.
Отримували етиловий естер 4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (15,2 г, 70 95). Неочищений продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота
Етиловий естер 4-гідроксихінолін-З-карбонової кислоти (15 г, 69 ммоль) суспендували в розчині гідроксиду натрію (2 н., 150 мл) і перемішували протягом 2 годин при кипінні зі зворотним холодильником. Після охолодження суміш фільтрували і підкислювали фільтрат до рН 4 за допомогою 2 н. НСІ. Отриманий осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили під вакуумом з отриманням 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбонової кислоти у вигляді блідо-білої твердої речовини (10,5 г, 92 95). ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6 15,34 (с, 1 Н), 13,42 (с, 1 Н), 8,89 (с, 1Н), 8,28 (д, 2-8,0 Гц, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,81 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н).
Частина В: Синтез М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
Та «и жк я сте . но, сир
Я С ЖК КОХ хжн; мебн. ж че лю ік них ня аа тов ши кя т пе х с нехюмм, Я ке чт я бор Є с
ЯКжжхх, пт Я як вх: І ячК, ВЕН вкл вв
Стадія 1: Метиловий естер 2,4-ди-трет-бутилфенілового естеру вугільної кислоти
Метилхлороформіат (58 мл, 750 ммоль) по краплях додавали до розчину 2,4-ди-трет-бутилфенолу (103,2 г, 500 ммоль), ЕВМ (139 мл 1000 ммоль) і ОМАР (3,05 г, 25 ммоль) у дихлорометані (400 мл), охолодженому на бані з крижаною водою до 0 "С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішуючи протягом ночі, потім фільтрували через силікагель (близько 1 л), використовуючи 10 95 суміш етилацетату і гексанів (- 4 л) як елюент. Об'єднані фільтрати концентрували з отриманням метилового естеру 2,4-ди-трет-бутилфенілового естеру вугільної кислоти у вигляді жовтої маслянистої речовини (132 г, кільіст.). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 6 7,35 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
Стадія 2: Метиловий естер 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофеніїлового естеру вугільної кислоти і метиловий естер 2,4-ди-трет-бутил-б-нітрофенілового естеру вугільної кислоти
До перемішуваної суміші метилового естеру 2,4-ди-трет-бутилфенілового естеру вугільної кислоти (4,76 г, 180 ммоль) в конц. сірчаній кислоті (2 мл), охолодженої на бані з крижаною водою, додавали охолоджену суміш сірчаної кислоти (2 мл) і азотної кислоти (2 мл). Додавання проводили повільно, щоб температура реакції не перевищувала 50 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години, нагріваючи до кімнатної температури. Потім реакційну суміш додавали до крижаної води і екстрагували в діетиловий ефір. Ефірний шар сушили (Мо5Ой), концентрували і очищали колонковою хроматографією (0-10 95 суміш етилацетату і гексанів) з отриманням суміші метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенілового естеру вугільної кислоти та метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-б-нітрофенілового естеру вугільної кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (4,28 г), яку безпосередньо використовували в наступній стадії.
Стадія 3: 2,4-Ди-трет-бутил-5-нітрофенол і 2,4-ди-трет-бутил-б-нітрофенол
Суміш метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенілового естеру вугільної кислоти та метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-б-нітрофенілового естеру вугільної кислоти (4,2 г, 14,0 ммоль) розчиняли в Месон (65 мл), потім додавали КОН (2,0 г, 36 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Потім реакційну суміш підкислювали (рн 2-3), додаючи конц. НОСІ, і розділяли між водою і діетиловим ефіром.
Ефірний шар сушили (Мо50О»), концентрували і очищали колонковою хроматографією (0-5 95 суміш етилацетату і гексанів) з отриманням 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенолу (1,31 г, 29905 за 2 стадії) і 2,4-ди-трет-бутил-6- нітрофенолу. 2,4-Ди-трет-бутил-5-нітрофенол: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,14 (с, 1Н, ОН), 7,34 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н). 2,4-Ди-трет-бутил-б-нітрофенол: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 11,48 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-24 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н).
Стадія 4: 5-аміно-2,4-ди-трет-бутилфенол
До киплячого із зворотним холодильником розчину 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенолу (1,86 г, 7,40 ммоль) і форміату амонію (1,86 г) в етанолі(75 мл) додавали Ра-5 95 мас. на активованому вугіллі (900 мг). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Целіт промивали метанолом і концентрували об'єднані фільтрати з одержанням 5-аміно-2,4-ди-трет-бутилфенолу у вигляді сірої твердої речовини (1,66 г, кількіст.). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дбв) 5 8,64 (с, 1Н, ОН), 6,84 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н, МН»), 1,27 (м, 18Н); ВЕРХ, час утримування 2,72 хв., 10-99 95 СНзСМ, хроматографування 5 хвилин; ІЕР -МС 222,4 т/: |МАНІ.
Стадія 5: М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1 Н-хінолін-3-карбоксамід схАДИИ МУ в ак шк ди с
До суспензії 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонової кислоти (35,5 г, 188 ммоль) і НВТИи (85,7 г, 226 ммоль) в
ДМФА (280 мл) додавали ЕМ (63, 0 мл, 451 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш ставала однорідною, і її залишали перемішуватися на 10 хвилин, потім невеликими частинами додавали 5-аміно-2,4-ди-трет- бутилфенол (50,0 г, 226 ммоль). Суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. В процесі реакції суміш ставала однорідною. Після того як вся кислота була витрачена (аналіз РХ-МС, МН--190, 1,71 хв.), Розчинник видаляли іп масо. До помаранчевої твердої речовини додавали ЕН (етиловий спирт) з отриманням суспензії. Суміш перемішували на ротаційному випарнику (температура бані 65 С) протягом 15 хвилин, не встановлюючи систему під вакуум. Суміш фільтрували, і зібрану тверду речовину промивали гексаном з одержанням білої твердої речовини, яка представляла собою кристалічний осад з ЕЮН. До твердої речовини, отриманої вище, додавали ЕБСО (діетиловий ефір) до отримання суспензії. Суміш перемішували на ротаційному випарнику (температура бані 25 "С) протягом 15 хвилин, не встановлюючи систему під вакуум. Суміш фільтрували і збирали тверду речовину. Описаний прийом повторювали, в цілому, п'ять разів. Тверду речовину, отриману після п'ятого осадження, поміщали під вакуум на ніч з отриманням М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет- бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-З-карбоксаміду (38 г, 5295). ВЕРХ, час утримання 3,45 хв., 10-99 95 СНзСМ, хроматографування 5 хвилин; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,88 (с, 1Н), 11,83 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,33 (дд, 9-82, 1,0 Гу, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,76 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н); ІЕР-МС т/ розр. 392,21; знайдено 393,3 (МАНІ.
Приклад 4: Синтез сполук 1-65
Синтетичний приклад 1: Синтез М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(2-11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол- 1-ілІ-2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (сполука 1)
Частина А: Синтез (45)-2,2,4-триметилпіролідина гідрохлориду цш НИ 13
Же н в о М: в її М ще я
МО і Що пд і 7 " Кох!
Стадія 1: Синтез метил-2,4-диметил-4-нітропентаноату 4 З ї яю шк к і хх й К-
МО!
Тетрагідрофуран (ТГФ, 4,5 л) додавали в скляний реактор об'ємом 20 л і перемішували в атмосфері М2 при кімнатній температурі. Потім у реактор завантажували 2-нітропропан (1,5 кг, 16,3 моль) і 1,8- діазабіцикло(5.4.0Їундец-7-ен (ОВ) (1,282 кг, 8,42 моль) і підвищували температуру сорочки до 50 "С. Коли вміст реактора нагрівся до температури близько 50 "С, повільно додавали метилметакрилат (1,854 кг, 18,52 моль) протягом 100 хвилин. Реакційну суміш підтримували при температурі, яка дорівнювала або близько 50 "С, протягом 21 години. Реакційну суміш концентрували іп масца, потім переносили назад у реактор і розбавляли метил-трет-бутиловим ефіром (МТБЕ) (14 л). Додавали 2М НС! (7,5 л) і перемішували отриману суміш протягом хвилин, потім залишали відстоюватися. Спостерігали два прозорих шари - нижню жовту водну фазу і верхню зелену органічну фазу. Водний шар видаляли, а органічний шар знову перемішували з 2М НСІ (З л). Після поділу промивні НСІ розчини знову об'єднували і перемішували з МТБЕ (З л) протягом 5 хвилин. Водний шар видаляли і об'єднували всі органічні шари в реакторі, і перемішували з водою (З л) протягом 5 хвилин. Після поділу органічні шари концентрували іп масио з отриманням мутної маслянистої речовини зеленого кольору. її сушили за допомогою МабЗО. і фільтрували з отриманням метил-2,4-диметил-4-нітропентаноату у вигляді прозорої маслянистої речовини зеленого кольору (3,16 кг, вихід 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформМ-а) 5 3,68 (с, ЗН), 2,56- 2,35 (м, 2Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,19 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 2: Синтез метил-(25)-2,4-диметил-4-нітропентаноату г а
У реактор завантажували очищену воду (2090 л; 10 об.) і потім одноосновний фосфат калію (27 кг, 198,4 моль; 13 г/л для даного об'єму води). рН вмісту реактора доводили до рН 6,5 (20,2) за допомогою 20 95 (мас/об.) розчину карбонату калію. У реактор завантажували рацемічний метил-2,4-диметил-4-нітропентаноат (209 кг; 11046 моль) і ліпазу палатазу 200001 (13 л, 15,8 кг; 0,06 об.).
Реакційну суміш доводили до 3222 "С і перемішували протягом 15-21 години, і підтримували рн 6,5, використовуючи рН-стат з автоматичним додаванням 2095 розчину карбонату калію. Коли перетворення вихідного рацемічного матеріалу становило 298 95 єн. 5-енантіомер, за результатами визначення за допомогою хіральної ГХ, відключали зовнішнє нагрівання. Потім у реактор завантажували МТВЕ (35 л; 5 об.) і екстрагували водний шар МТВЕ (3 рази, 400-1000 л). Об'єднані органічні екстракти промивали водяним розчином МагСОз (4 рази, 522 л, 18 95 мас/мас, 2,5 об.), водою (523 л; 2,5 06.) і 1095 водним розчином Масі (314 л, 1,5 об.).
Органічний шар концентрували іп масо з отриманням метил (25)-2,4-диметил-4-нітропентаноату у вигляді рухомої маслянистої речовини жовтого кольору(298 95 ен, 94.4 кг; вихід 45 95).
Стадія 3: Синтез (35)-3,5,5-триметилпіролідин-2-ону з МЕБенех гу я
ЩЕ я ЩО,З и ку за - т ї дна чсь і і 7
Реактор об'ємом 20 л продували М»2. У реактор послідовно завантажували промитий деіонізованою водою, вологий каталізатор НапеуфФ Мі (марка 2800, 250 г), метил (25)-2,4-диметил-4-нітропентаноат (1741 г, 9,2 моль) і етанол (13,9 л, 8 об.). Реакційну суміш перемішували при 900 об./хв. і продували реактор Ну», і підтримували при тиску т 2,5 бар. Потім реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували для видалення нікелю Ренея, і твердий осад на фільтрі промивали етанолом (3,5 л, 2 об..
Етанольний розчин продукту об'єднували з другою партією такого ж розміру і концентрували іп масо до мінімального об'єму етанолу (- 1,5 об'єму). Додавали гептан (2,5 л) і знову концентрували суспензію до - 1,5 об'єму. Описаний прийом повторювали 3 рази; отриману суспензію охолоджували до 0-5 "С, фільтрували з відсмоктуванням і промивали гептаном (2,5 л). Продукт сушили під вакуумом протягом 20 хвилин, потім переносили на сушильні лотки і сушили у вакуумній печі при 40 "С протягом ночі з отриманням (35)-3,5,5- триметилпіролідин-2-ону у вигляді білої кристалічної речовини (2,042 кг, 16,1 моль, 87 95). "Н ЯМР (400 МГу, хлороформ-4) 5 6,39 (с, 1Н), 2,62 (ддк, 9-9,9, 8,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,17 (дд, 9У-12,4, 8,6 Гц, 1Н), 1,56 (дд, У-12,5, 9,9 Гц, 1Н)У, 1,31 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН), 1,20 (д, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 4: Синтез (45)-2,2,4-триметилпіролідина гідрохлориду г дю КЕ? піхАн, не" с ер Не і і М і т
В емальований реактор об'ємом 120 л завантажували гранули літій алюмогідриду (2,5 кг, 66 моль) і сухий
ТГФ (60 л) і нагрівали до 30 "С. В отриману суспензію завантажували (5)-3,5,5-триметилпіролідин-2-он (7,0 кг, 54 моль) в ТГФ (25 л) протягом 2 годин, підтримуючи температуру реакції від 30 до 40 "С. Після завершення додавання температуру реакції підвищували до 60-63 "С і підтримували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 22 "С, потім обережно гасили, додаючи етилацетат (ЕЮАсС) (1,0 л, 10 моль), потім суміш ТГФ (3,4 л) і води (2,5 кг, 2,0 екв.), і потім суміш води (1,75 кг) з 50 95 водним розчином гідроксиду натрію (750 г, 2 екв. води з 1,4 екв. гідроксиду натрію щодо алюмінію), потім 7,5 л води. Після завершення додавання реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли тверду речовину фільтруванням, і промивали ТГФ (3х25 л).
Фільтрат і промивні розчини об'єднували і обробляли 5,0 л (58 моль) водного 37 95 розчину НСІ (1,05 екв.), підтримуючи температуру нижче 30 "С. Отриманий розчин концентрували вакуумною дистиляцією до суспензії.
Додавали ізопропанол (8 л) і концентрували розчин вакуумною дисиляцією майже насухо. Додавали ізопропанол
(4 л) і суспендували продукт, нагріваючи до близько 50 "С. Додавали МТВЕ (6 л) і охолоджували суспензію до 2-5 "б. Продукт збирали фільтруванням і промивали, використовуючи 12 л МТВЕ, і сушили у вакуумній печі (55 "С/300 торр/потік Мг), отримуючи (45)-2,2,4-триметилпіролідин " НСІ у вигляді білої кристалічної речовини (6, 21 кг, вихід 75 905). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО- ав) 5 9,34 (шд, 2Н), 3,33 (дд, 9У-11,4, 8,4 Гу, 1Н), 2,75 (дд, 9У-11,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 1,97 (дд, 9У-12,7, 7,7 Гц, 1Н), 1,42 (с, ЗН), 1,38 (дд, У-12,8, 10,1 Гц, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,05 (д, 3-66 Гц, ЗН).
Частина В: Синтез М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,А4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З3-карбоксаміду
Кт Мн іш АК Ка М юТю уд є їх Її -х ВНІ
Синтез вихідних матеріалів:
Синтез трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилату
З знос щ я ор ЕМ поечччуччччр шини ви,
ОМ ре ше
Розчин 2,6-дихлорпіридин-З-карбонової кислоти (10 г, 52,08 ммоль) у ТГф (210 мл) послідовно обробляли ди- трет-бутилдикарбонатом (17 г, 77,89 ммоль) і 4--(диметиламіно)піридином (3,2 г, 26,19 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. В цей час додавали 1 н. НСІ (400 мл) і енергійно перемішували суміш протягом близько 10 хвилин. Продукт екстрагували етилацетатом (2х300 мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (300 мл) і насиченим сольовим розчином (150 мл) і сушили над сульфатом натрію, і концентрували при зниженому тиску з отриманням 12,94 г (вихід 96 95) трет-бутил-2,6-дихлорпіридин-3- карбоксилату у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/г розр. 247,02, знайдено 248,1 (Ма1у7; час утримування: 2,27 хвилини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) ч.м. 1,60 (с, 9Н), 7,30 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,2 Гц, 1Н).
Синтез трет-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піразол-1-карбоксилату
ТУ» щ НВО ем к й тт хе бу М ва
Хр м км І Що юя ее є бу щ-М
Використовували реактор об'ємом 50 л і встановлювали сорочку на 20 "С при перемішуванні при 150 об./хв., зі зворотним холодильником (10 "С) і потоком нітрогену для продування. Додавали МеОнН (2,860 л) і метил (Е) -3- метоксипроп-2-еноат (2,643 кг, 22,76 моль) і закривали реактор. Реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури 40 "С, і підтримували сорочку системи при температурі 40 "С. По частинах додавали гідразингідрат (1300 г, 55 90 мас./мас, 22,31 моль) через крапельну воронку протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С і по частинах додавали триетиламін (2,483 кг, 3,420 л, 24,54 моль), підтримуючи температуру реакції «30 "С. По частинах додавали розчин Вос-ангідриду (ди- трет-бутилдикарбонат) (4,967 кг, 5,228 л, 22,76 моль) в МеонН (2,860 л), підтримуючи температуру «45 "б.
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Реакційний розчин частково концентрували для видалення МеоОН з отриманням прозорої маслянистої речовини світло-бурштинового кольору. Отриману маслянисту речовину переносили в реактор об'ємом 50 л, перемішували і додавали воду (7,150 л) і гептан (7,150 л). В результаті додавання невелика кількість продукту випадала в осад. Водний шар зливали в чистий контейнер і фільтрували поверхню розподілу фаз і гептановий шар для виділення твердої речовини (продукту). Водний шар переносили назад в реактор, і зібрану тверду речовину поміщали назад в реактор і змішували з водним шаром.
До реактору приєднували крапельну воронку, в яку завантажували оцтову кислоту (1,474 кг, 1,396 л, 24,54 моль) додавали в реактор по краплях. Сорочку встановлювали на 0 "С для поглинання екзотермії гасіння. Після завершення додавання (рн-5) реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою (7,150 л), і промивали водою вдруге (3,575 л). Кристалічну речовину переносили в колбу ротаційного випарника об'ємом 20 л і додавали гептан (7,150 л). Суміш суспендували при 45 "С протягом 30 хвилин і відганяли 1-2 обсягу розчинника. Суспензію в колбі ротаційного випарника фільтрували і промивали тверду речовину гептаном (3,575 л). Тверду речовину додатково сушили іп масио (50 "б, 15 мбар) з отриманням трет-бутил-5-оксо-1Н-піразол-2-карбоксилату (2921 г, 7195) у вигляді крупнозернистої кристалічної речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 10,95 (с, 1Н), 7,98 (д, 9-29 Гц, 1Н), 5,90 (д, у-2,9 ГЦ, 1Н), 1,54 (с, 9Н).
Синтез 2-І1-(трифлуорометил)циклопропіл|станолу її Кк тк АН о ее ОК че
До розчину алюмогідриду літію (293 мг, 7,732 ммоль) в ТГФ (10,00 мл) на крижаній бані по краплях додавали 2-П-«трифлуорометил)циклопропіл|оцтову кислоту (1,002 г, 5,948 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) протягом 30 хвилин, підтримуючи температуру реакції нижче 20 "С. Суміш залишали поступово нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш охолоджували на льодяній бані і послідовно гасили водою (294 мг, 295 мкл, 16,36 ммоль), МаоОнН (297 мкл 6 М розчину, 1,784 ммоль) і потім водою (884,0 мкл, 49,07 ммоль) з отриманням гранульованої твердої речовини в суміші. Тверду речовину відфільтровували через целіт і промивали осад ефіром. Фільтрат додатково сушили за допомогою МдбО»4 і фільтрували, і концентрували іп масца з отриманням продукту із залишковим ТГФ і ефіром. Суміш безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 1: трет-Бутил-3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-карбоксилат ж кю Х
М пари ГА що я в" зх Б
Бк Н че трет-Бутил-5-оксо-1Н-піразол-2-карбоксилат (1,043 Г, 5,660 ммоль), 2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етанол (916 мг, 5,943 ммоль) і трифенілфосфін (1,637 г, 6,243 ммоль) об'єднували в ТГФф (10,48 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До реакційної суміші по краплях додавали дізопропілазодикарбоксилат (1,288 г, 1,254 мл, 6,368 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури протягом 16 годин. Суміш випарювали і отриманий матеріал поділяли між етилацетатом (30 мл) і 1 н. розчином гідроксиду натрію (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом етилацетату в гексані (0-3095), з отриманням трет-бутил-3-|(2-|1- (трифлуорометил) циклопропіл|етокси|піразол-1-карбоксилату (1,03 г, 57 95). ІЕР-МС т/г розр. 320,13, знайдено 321,1 (Ма1)7; час утримування: 0,72 хвилини.
Стадія 2: 3--2-П-«Трифлуорометил)циклопропіл)етокси|-1Н-піразол ту к ., трет-Бутил-3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-і-карбоксилат (1,03 г, 3,216 ммоль) розчиняли в дихлорометані (10,30 мл) з трифлуорооцтовою кислотою (2,478 мл, 32,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали, і отриману маслянисту речовину поділяли між етилацетатом (10 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 3-(2-|1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразолу (612 мг, 86 90). ІЕР-МО т/2 розр. 220,08, знайдено 221,0 (М--1)"; час утримування: 0,5 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв) 5 11,86 (с, 1Н), 7,50 (т, 9-21
Гц, 1), 5,63 (т, У-2,3 Гц, 1Н), 4,14 (т, 90-7,1 Гц, 2Н), 2,01 (т, 9-71 Гц, 2Н), 0,96-0,88 (м, 2Н), 0,88-0,81 (м, 2Н).
Стадія З: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(2-11-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат дин В тоже т ММ Он я М зе и М я Мох у паве ше хі трет-Бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (687 МГ, 2,170 ммоль), 3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразол (610 мг, 2,770 ммоль) і свіжеподрібнений карбонат калію (459 мг, 3,324 ммоль) змішували в безводному ДМСО (13,75 мл). Додавали 1,4-діазабіцикло(|2.2.2|)октан (РАВСО (1,4- діазабіцикло(2.2.2|октан), 62 мг, 0,5540 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і перемішували протягом 15 хвилин.
Отриману тверду речовину збирали і промивали водою. Тверду речовину розчиняли в дихлорметані і сушили над сульфатом магнію. Суміш фільтрували і концентрували з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-І3-(2-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилату (1,01 г, 84 905). ІЕР-МС т/ розр. 431,12, знайдено 432,1 (Ма-1)7; час утримування: 0,88 хвилини.
Стадія 4: 2-Хлор-6-І3-І2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота ше я в ще. чех З ше ря
КУ, | Буд трет-Бутил-2-хлор-6-І|3-І(2-(1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (1,01 г, 2,339 ммоль) і трифлуорооцтову кислоту (1,8 мл, 23,39 ммоль) змішували в дихлорометані (10 мл) і нагрівали при 40 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували. Додавали гексани і знову концентрували суміш з отриманням /2-хлор-6-І(3-(2-І1-"'трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонової кислоти (873 мг, 99 95) ІЕР-МСО т/ розр. 375,06, знайдено 376,1 (М.-1)"; час утримування: 0,69 хвилини.
Стадія 5: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(2-П-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід
І вай т о КК ї Е -к ве сви о р хк рум є п же С Я - я я ря шень г
К м ше пт Кк У 7 ОМ
А ше ик ГНН -х я ХОДІ
Же нк Е нн .
Розчин 2-хлор-6-І3-(2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (0,15 г, 0,3992 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (77 мг, 0,4790 ммоль) в ТГф (2,0 мл) перемішували протягом однієї години і додавали бензенсульфонамід (81 мг, 0,5190 ммоль) і ОВИ (72 мкл, 0,4790 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, підкислювали 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом метанолу в дихлорометані (0-5 95), з отриманням М-(бензолсульфоніл)-2-хлор-6-|3-(2-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (160 мг, 7895). ІЕР-МС т/2 розр. 514,07, знайдено 515,1 (М--1)7; час утримування: 0,74 хвилини.
Стадія 6: 0 М-(Бензенсульфоніл)-6-І(3-(2-(1-"трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід
ОК оту ГТК ох
КК, ко я ви Манти шия
Суміш М-(бензолсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(2-/1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (160 мг, 0,3107 ммоль), гідрохлоридної соли (45)-2,2,4-триметилпіролідину (139 мг, 0,9321 ммоль) та карбонату калію (258 мг, 1,864 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемішували при 130 "С протягом 17 годин. Реакційну суміш підкислювали 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням неочищеного продукту, який очищали обернено- фазовою ВЕРХ, використовуючи градієнт 10-99 95 ацетонітрилу в 5 мМ водному розчині НСІ, з отриманням М- (бензолсульфоніл)-6-І3-І(2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (87 мг, 47 95). ІЕР-МС т/2 розр. 591,21, знайдено 592,3 (Мн1)"; час утримування: 2,21 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,48 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,04-7,96 (м, 2Н), 7,81 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 (д, У-ш2,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 2,42 (її,
У-0,5 Гц, 1Н), 2,28 (дд, У-10,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,17-2,01 (м, ЗН), 1,82 (дд, У-11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, У-9,4 Гц, 6Н), 1,36 (т, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,01-0,92 (м, 2Н), 0,92-0,85 (м, 2Н), 0,65 (д, У-6,3 Гц, ЗН). рКа: 4,95:50,06.
Синтез натрієвої солі М-(бензенсульфоніл)-6-(3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2- ((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамиду (натрієвої солі сполуки 1)
М-(бензолсульфоніл)-6-(3-(2-(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (1000 мг, 1,679 ммоль) розчиняли в етанолі (19,87 мл) при нагріванні, фільтрували через шприцевий фільтр (0,2 мкм), промивали теплим етанолом (10 мл) і обробляли теплий розчин 1 М розчином Маон (1,679 мл, 1,679 ммоль). Розчин випарювали при 30-35 "С, З рази випарювали разом з етанолом (- 20 мл) з отриманням твердої речовини, яку сушили протягом ночі під вакуумом у сушильній шафі при 45 "С під потоком нітрогену з отриманням 951 мг твердої речовини кремового кольору. Тверду речовину додатково сушили під вакуумом в сушильній шафі при 45 "С під потоком нітрогену протягом вихідних днів.
Отримували 930 МГ (89 90) натрієвої солі М-(бензенсульфоніл)-6-(3-(2-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду.- у вигляді брудно-білої аморфної речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,15 (д, У-2.,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, уУ-6,7, 3,1
Гц, 2Н), 7,61 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-4,9, 2,0 Гц, ЗН), 6,74 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,01 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 4,29 (т,
У-7,0 Гц, 2Н), 2,93-2,78 (м, 2Н), 2,07 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,78 (дд, У-11,8, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9У-13,6 Гц, 6Н), 1,33(т,
У-12,0 Гц, 1Н), 1,00-0,92 (м, 2Н), 0,89 (к, 9У-5,3, 4,6 Гц, 2Н), 0,71 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). ІЕР-МС т/2 розр. 5912127, знайдено 592,0 (М--1)7": час утримування: 3,28 хвилини. ПРД (див. Фіг. 5).
Альтернативний синтез 2-хлор-6-І3--2-П-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбонової кислоти
Стадія 1: етил-3-гідрокси-1Н-піразол-4-карбоксилат гх т их я її чНоМнУкнє тв ЮН ик н ше КЯ У шо їх урддолння х ку су ток ЕЕ тА
Ко М
М
Суміш ЕЮН (20,00 л, 10 об.) і діетил-2-(етоксиметилен)пропандіоату (2000 г, 9,249 моль, 1,0 екв.) додавали під потоком нітрогену в реактор об'ємом 50 л, оснащений зворотним холодильником (10 С) і сорочкою, встановленою на 40 "С. Суміш перемішували і потім по частинах додавали гідразингідрат (538,9 г, 55 95 мас/мас, 523.7 мл, 55 95 мас/мас, 9,249 моль, 1,00 екв.) через крапельну воронку. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 75 "С протягом 22 годин з отриманням розчину етил-З3-гідрокси-1Н-піразол-4-карбоксилату, який безпосередньо використовували в наступній стадії.
Стадія 2: 1-(трет-бутил)-4-етил-3-гедрокси-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилат й-ї ОН ВоБбОо ЕЮН ш- сн г , М КАК КААА НН КАК Ал о М . х у
М м й Зо
Розчин етил-3-гідрокси-1Н-піразол-4-карбоксилату охолоджували з 75 "С до 40"С, потім додавали триетиламін (ТЕА) (46,80 г, 64.46 мл, 462,5 ммоль, 0,05 екв.). У реактор за 35 хвилин додавали розчин Вос- ангідриду (2,119 кг, 9,711 моль, 1,05 екв.) в ЕЮН (2,000 л, 1 екв.). Суміш перемішували протягом 4 годин до завершення реакції; потім додавали воду (10,00 л, 5,0 об.) за 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С для завершення кристалізації продукту. Кристали залишали дозрівати на 1 годину, потім фільтровали суміш.
Тверду речовину промивали сумішшю ЕЮН (4,000 л, 2,0 об.) і води (2,000 л, 1,0 об.). Потім тверду речовину сушили у вакуумі з отриманням 1-(трет-бутил)-4-етил-3-гідрокси-1 Н-піразол-1,4-дикарбоксилату (1530 г, 65 95) у вигляді безбарвної кристалічної речовини в формі дрібних голок. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 6 11,61 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 4,20 (к, 9-71 Гц, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,25 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 3: 1-(трет-бутил)-4-етил-3-(2-(1-«'трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилат і Кт кдкукуукак но Адм яння кв їх | ЕК .
Використовували реактор об'ємом 5 л, оснащений сорочкою, встановленою на 40 "С, з перемішуванням 450 об./хв., зі зворотним холодильником при кімнатній температурі і потоком нітрогену для продування. У реактор завантажували толуол (1,0 л, 10,0 об.), 2-1-«(трифлуорометил)циклопропіл|етанол (100,0 г, 648,8 ммоль, 1,0 екв.) і 1-(трет-бутил)-4-етил-3-гідрокси-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилат (166,3 г, 648,8 ммоль) і перемішували суміш. У реакційну суміш завантажували трифенілфосфін (195,7 г, 746,1 ммоль, 1,15 екв.), Потім реактор встановлювали на підтримку внутрішньої температури 40 "С. В крапельну воронку завантажували азодікарбоксилат (150,9 г, 746,1 ммоль, 1,15 екв.), який додавали в реакційну суміш, підтримуючи температуру реакції від 40 до 507 (додавання було екзотермічним, контролювали екзотермію додавання), і перемішували, в цілому, 2,5 години.
Після завершення реакції, за даними ВЕРХ, додавали гептан (400 мл, 4 об.). Розчин охолоджували до 20 "С за 60 хвилин, і в осад випадали кристали комплексу трифенілфосфіноксиду-О1ІАО (ТРРО-ОІАЮВ). Суміш фільтрували при кімнатній температурі і промивали тверду речовину гептаном (400 мл, 4,0 о0об.), і сушили. Фільтрат використовували в наступній стадії у вигляді розчину в суміші толуолу і гептану без додаткового очищення.
Стадія 4: етил-3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-4-карбоксилат кох Я хуя «х С - ох З с й х ян бо З і г. бр М нет ща ч. -М
ЕС БО
Використовували реактор об'ємом 500 мл, оснащений сорочкою, встановленою на 40 "С, з перемішуванням 450 об./хв., зі зворотним холодильником при кімнатній температурі і потоком нітрогену для продування. У реактор завантажували толуольний розчин, що складається з близько 160 ммоль, 65,0 г 1-(трет-бутил)-4-етил-3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилату в З об'ємах толуену (отриманий за допомогою концентрування на ротаційному випарнику 25 96 частини фільтрату з попередньої реакції до 4 об'ємів). Реакційну суміш підтримували при внутрішній температурі 40 "С і однією порцією додавали КОН (33,1 г, 1,5 екв. 45 95 водного розчину КОН). що викликало помірну екзотермічну реакцію внаслідок утворенням СО» при видаленні захисної групи. Реакцію проводили протягом 1,5 години, контролюючи за допомогою ВЕРХ, і в ході реакції продукт частково кристалізувався. До реакційної суміші додавали гептан (160 мл, 2,5 об.) і охолподжували реакційну суміш до кімнатної температури за 30 хвилин. Отриману суміш фільтрували і промивали тверду речовину гептаном (80,00 мл, 1,25 об.), Сушили, потім сушили у вакуумі (55 "С, вакуум). Отримували 52,3 г етил- 3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-4-карбоксилату у вигляді неочищеної безбарвної твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 5: 3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота
КАТ є АоОв»
БК пнях кА КА кАААКААА ЖК Мі.
Використовували реактор об'ємом 500 мл, оснащений сорочкою, встановленою на 40 "С, з перемішуванням 450 об./хв., зі зворотним холодильником при кімнатній температурі і потоком нітрогену для продування. У реактор завантажували метанол (150,0 мл, 3,0 о0б.), розчин етил-3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н- піразол-4-карбоксилату (50,0 г, 171,1 ммоль, 1,0 екв.) і реакційну суміш перемішували для суспендування твердої речовини. Реактор налаштовували для підтримки внутрішньої температури 40 С. До суміші по частинах додавали КОН (96 г 4595 водного розчину КОН, 1,71 моль, 10,0 екв.), підтримуючи внутрішню температуру -50 С. Після завершення додавання реакційну суміш підтримували при температурі 50 "С і продовжували реакцію протягом 23 годин, контролюючи за допомогою ВЕРХ. Після завершення реакції суміш охолоджували до
С, потім частково концентрували на ротаційному випарнику для видалення більшої частини Меон.
Отриманий розчин розбавляли водою (250 мл, 5,0 об.) і 2-Ме-ТГФф (150 мл, 3,0 об.) і переносили в реактор, перемішували при кімнатній температурі, потім припиняли перемішування і залишали шари розділятися. Шари аналізували і встановили, що в органічному шарі залишився комплекс ТРРО-ВІАЮ, а у водному шарі - продукт.
Водний шар знову промивали 2-Ме-ТГФф (100 мл, 2,0 об.). Шари поділяли і повертали водний шар в реакційну посудину. Включали мішалку і встановлювали на 450 об./хв., а сорочку реактора встановлювали на 0 "с. рн доводили до кислотного значення рнН. по частинах додаючи 6 М водний розчин НСІ (427 мл, 15 екв.). підтримуючи внутрішню температуру від 10 до 30 "С. При рН, близькому до нейтрального, продукт починав кристалізуватися, що супроводжувалося бурхливим виділенням газу, і тому кислоту додавали повільно, і потім, після припинення виділення газу, продовжували додавання до досягнення рН 1. До отриманої суспензії додавали 2-Ме-ТГФ (400 мл, 8,0 об.) їі залишали продукт розчинятися в органічному шарі. Перемішування припиняли, шари поділяли і повертали водний шар в реактор, перемішували і повторно екстрагували з 2-Ме-ТГФф (100 мл, 2,0 об.). Органічні шари об'єднували в реакторі і перемішували при кімнатній температурі, промивали насиченим сольовим розчином (100 мл, 2 об.), сушили над Ма»5О»х, фільтрували через целіт і промивали тверду речовину 2-Ме-ТГФ (50 мл, 1,0 об.). Фільтрат переносили в чисту колбу ротаційного випарника, перемішували, нагрівали до 50 С і додавали гептан (200 мл, 4,0 об.), і потім частково концентрували з додаванням гептана (300 мл, 6,0 об.), і потім вносили затравку 50 мг 3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, і при видаленні розчинника відбувалася кристалізація продукту. Перегонку припиняли після відгону основної частини 2-Ме-ТГФ. Вимикали нагрівач бані, прибирали вакуум і залишали суміш перемішуватися і охолоджуватися до кімнатної температури. Суміш фільтрували (з малою швидкістю) і промивали твердуречовинугептаном (100 мл, 2,0 об.), і збирали тверду речовину, і сушили іп масца (50 "С, ротаційний випарник). Отримували 22,47 г 3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 5 12,45 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 4,26 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 2,05 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 0,92 (м, 4Н).
Стадія 6: 3-(2-(1-«-трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол
! Ви Ї
ТЗ ; се ку щ ак с с; о
МН ВМ
НЬ ЩІ
Суміш толуену (490,0 мл), 3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (70,0 г, 264,9 ммоль) і ДМСО (70,00 мл) завантажували в реактор і нагрівали до 100 "С при перемішуванні. У реактор додавали ОВИ (близько 20,16 г, 19,80 мл, 132,4 ммоль) за 15 хвилин. Суміш перемішували протягом 20 годин до завершення реакції, а потім охолоджували до 20 "С. Суміш промивали водою (350,0 мл), потім 0,5 н. водним розчином НС (280,0 мл), потім водою (2х140,0 мл) і, нарешті, насиченим сольовим розчином (210,0 мл).
Органічний шар сушили за допомогою Ма5Ох і потім до перемішуваної суспензії додавали активоване деревне вугілля (5 г, Оагсо 100 меш). Висушену суміш фільтрували через целіт і промивали тверду речовину толуолом (140,0 мл), і потім сушили. Фільтрат концентрували на ротаційному випарнику (50 "С, вакуум) з отриманням 3-(2-
П-«трифлуорометил)циклопропіл|іетокси|-1Н-піразола (30,89 г, 53595) у вигляді маслянистої речовини бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 11,87 (с, 1Н), 7,50 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,63 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,23-4,06 (м, 2Н), 2,01 (т, 9У-7,1 Гц, 2Н), 1,00-0,77 (м, 4Н).
Стадія 7: етил-2-хлор-6-І3-І2-П-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксилат
Суміш ДМФА (180,0 мл), етил-2,6-дихлорпіридин-З-карбоксилату (около 29,97 г, 136,2 ммоль), 3-І2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразолу (30,0 г, 136,2 ммоль) і КеСОз, (325 меш, близько 24,48 г, 177,1 ммоль) додавали при перемішуванні в реактор при 20 "С. Потім в реактор додавали САВСО (близько 2,292 г, 20,43 ммоль) і перемішували суміш при 20 "С протягом 1 години, а потім підвищували температуру до 30 С і перемішували суміш протягом 24 годин до завершення реакції. Суміш охолоджували до 20 "С; потім повільно додавали воду (360 мл). Потім суміш зливали з реактора і виділяли тверду речовина фільтруванням. Потім тверду речовину промивали водою (2х150 мл), і потім сушили тверду речовину під вакуумом при 557 з отриманням етил-2-хлор-6-(3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилату (51,37 г, 93 965) у вигляді тонкодисперсної твердої речовини бежевого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,44 (д, 922,9 ГЦ, 1Н), 8,41 (д, 9-85 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,21 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 4,34 (м, 4Н), 2,09 (т, У-7,1 Гц, 2Н), 1,34 (т, 0-71 Гц, ЗН), 1,00-0,84 (м, 4Н).
Стадія 8: 2-Хлор-6-І3-І2-(1-«(трифлуорометил)циклопропіл|єтокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота
У х ко ще як чЕ ; У у є - Леди З в ; Мои и водя ВЕН М.
Розчин етил-2-хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-піразол-1-іл|І-піридин-З-карбоксилату (50,0 г, 123,8 ммоль) в ТГФф (300,0 мл) отримували в реакторі при 20 "С. Додавали ЕЮН (150,0 мл), потім водний розчин МаОН (близько 59,44 г 1095 мас/мас, 148,6 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години до завершення реакції; потім повільно додавали 1 н. водний розчин НСІ (750,0 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин при 10 "С, і потім виділяли тверду речовину фільтруванням. Тверду речовину промивали водою (150 мл, потім 2х100 мл) і потім сушили під вакуумом. Потім тверду речовину додатково сушили під вакуумом при нагріванні з отриманням 2-хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол- 1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (42,29 г, 91 95). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 13,63 (с, 1Н), 8,48-8,35 (м, 2Н), 7,73 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,20 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,35 (т, 9-71 Гц, 2Н), 2,09 (т, 9-71 Гц, 2Н), 1,01-0,82 (м, 4Н).
Синтетичний приклад 2: Синтез сполуки 2, (8)-М-(фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1-
(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду кое КН пою ен ЖОМУ емо НОЇ при А ВИТ А
Од ший о ВК шою й М
ЕФ й не нх. Ж. ко Кк . Ж я ких ня и: Ш шо ях (!)-М-(Фенілсульфоніл) -6-(3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4- триметилпіролідин-1-іл)унікотинамід синтезували таким же чином, як сполуку 1, використовуючи /М- (бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-(2-/1-«"«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (1,5 г, 2,91 ммоль), карбонат калію (2,0 г, 14,56 ммоль), (4Н8)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (1,0 г, 6,7 ммоль) в ММР (М-метил-2-піролідон) (7,5 мл) і 1,2-діетоксиетані (1,5 мл), з отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-(3- (2-П-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-К48)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (1,38 г, 79 95). ІЕР-МС т/» розр. 591,2127, знайдено 592,0 (М--1)7; час утримування: 2,3 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-йбв) 5 12,51 (с, 1Н), 8,19 (д, уУ-22,8 Гу, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,81 (д, У-28,2 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,66 (дд, 9У-8,3, 6,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,41 (т, у10,5 ГЦ, 1Н), 2,27 (т, 98,7 Гц, 1Н), 2,07 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,82 (дд, 9-11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9-94 Гц, 6Н), 1,36 (т, 912,1 Гу, 1Н), 0,99-0,92 (м, 2Н), 0,88 (тт, 9У-3,9, 1,6 Гц, 2Н), 0,64 (д, 9-63 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 3: Синтез сполуки 3, (5)-М-((4-гідрокси-3-метоксифеніл)сульфоніл)-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(4-гідрокси-З-метоксифеніл)сульфоніл)-6-(3-(2-(1-«-трифлуорометил)циклопропіл)етокси)- 1Н-піразол-1-іл)нікотинамід
Мч ї он зов с тур сх її М схо що а -й й. БОМ пгт олчкдрве щи зе ед бр
Кк Я КТ М ПВ Еовонннй ой х йе: Ме ще
Розчин / 2-хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (0,843 г, 2,24 ммоль) і карбонілдіімідазолу (434 мг, 2,68 ммоль) в ТГФф (2,5 мл) перемішували протягом 2,5 годин і додавали 4-гідрокси-3-метоксибензолсульфонамід (0,500 г, 2,46 ммоль) і СОВИ (0,5 мл, 3,35 ммоль). Реакційну суміш переміщували протягом 21 години, розбавляли етилацетатом (5 мл), підкислювали 1 н. водним розчином хлористоводневої кислоти (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі елююючи градієнтом етилацетату в гексанах (50-100 95), з отриманням 2-хлор-М-((4-гідрокси-3- метоксифеніл)сульфоніл)-6-(3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (906 мг, 72 Чо). ІЕР-МО т/ розр. 560,07, знайдено 515,1 (М--1)"; час утримування: 0,74 хвилини.
Стадія В: (5)-М-((4-Гідрокси-3-метоксифеніл)сульфоніл)-6-(3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропол)етокси)-1 Н- піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинамід 0 о в не ар шо У чих 25 000 дп я ч «В -к сти ще сен ВБОлЖ Оу тон в ой ЗМО дк ОВ кож дей ит Мч п кож дн ши пеки МВ
Суміш 2-хлор-М-((4-гідрокси-3-метоксифеніл)сульфоніл)-6-(3-(2-(1-«'трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н- піразол-1-іл)нікотинаміду (906 мг, 1,62 ммоль), гідрохлориду (45)-2,2,4-триметилпіролідина (545 мг, 3,64 ммоль) і карбонату калію (1,29 г, 9,33 ммоль) в ДМСО (5,5 мл) перемішували при 120 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 15 мл води і 5 мл етилацетату. Потім реакційну суміш підкислювали 6 н. водним розчином соляної кислоти і поділяли шари. Водний шар екстрагували, використовуючи 10 мл етилацетату. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням неочищеного продукту, який очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату в гексанах, з отриманням (5)-М-((4-гідрокси-3-метоксифеніл)сульфоніл)-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)унікотинаміду (470 мг, 95). ІЕР-МС т/2 розр. 637 2,3 найдено 638,2 (Ма-1)"; час утримування: 10,07 хвилини.
Синтетичний приклад 4: Синтез сполуки 4, М-(о-толілсульфоніл)-6-ІЗ-(2-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси |піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-(3-(2-П1-(«трифлуорометил)циклопрополіетокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксамід пев
В 4 і оо з ру гон ся мо СВ ши я
К Ж ях ЛУ їу щи є є й кошт і ее, хо є Я т р х КН
Е їх ї г,
До 2-хлор-6-І3-(2-/1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З3-карбонової кислоти (196 мг, 0,5217 ммоль) в ТГФ (1,739 мл) додавали 1,1-карбонілдіімідазол (близько 106,6 мг. 0,6573 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом однієї години. Додавали 2-метилбензолсульфонамід (близько 89,32 мг, 0,5217 ммоль), потім 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) (близько 262,2 мг, 257,6 мкл, 1,722 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і 1 М водним розчином лимонної кислоти і поділяли шари. Органічні шари сушили і концентрували, і отриманий твердий 2-хлор-М-(о- толілсульфоніл)-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (близько 252 мг) використовували в наступній стадії без отримання характеристик.
Стадія В: 0/0 М-(о-толілсульфоніл)-6-І(3-(2-(1-"трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід
Я ес пе ВМ те же ни ге: ета тя б
ДОК ння кл ніх ще шк КЕ де хо оно
До 2-хплор-М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-І(2-/1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (близько 252 мг) і карбонату калію (392 мг, 2,84 ммоль) в 0,4 мл ДМСО додавали (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (212 мг, 1,42 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом і 1 М водним розчином лимонної кислоти і поділяли шари. Органічні шари сушили, концентрували і очищали отриманий залишок на силікагелі (24 г), елююючи 0-14 95 градієнтом метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(о-толілсульфоніл)-6-ІЗ3-(2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (60,6 мг, 19 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,63 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9-79, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, 98,2 ГЦ, 1Н), 7,58 (тд, 9-:7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,93 (д, 9-83 Гц, 1Н), 6,10 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, у Т1 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,39 (д, 9У-28,8 Гц, 2Н), 2,16 (ддт, 9У-11,8, 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,08 (т, У9-27,0 Гц, 2Н), 1,82 (дц, уУ-11,9, 5,6 ГЦ, 1Н), 1,52 (с, 6Н), 1,35 (т, У-12,1 Гц, 1Н), 1,00-0,93 (м, 2Н), 0,92-0,84 (м, 2Н), 0,69 (д, 9-62 Гц, ЗН).
ІЕР-МО пт/ розр. 605,23,3 найдено 606,4 (М--1)"; час утримування: 1,92 хвилини.
Синтетичний приклад 5: Синтез сполуки 5, М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(2-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1іл|піридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(3З-флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(2-П1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
МН їй З і
ЗАЦКИ ЗЕ їх моя СЕН ОТ к ОО бою т я Ві ях ше
Кох ко
До 2-хлор-6-І3--2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонової кислоти (0,200 г, 0,532 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) додавали 1,1"-карбонілдіімідазол (108,8 мг, 0,6707 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години. Додавали 3-флуоробензолсульфонамід (93,25 мг, 0,5323 ммоль), потім 1,8- діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) (267,5 мг, 262,8 мкл, 1,757 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і 1 М водним розчином лимонної кислоти і поділяли шари.
Органічні шари сушили і концентрували, і отриманий твердий 2-хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (близько 259 мг) використовували в наступній стадії без отримання характеристик.
Стадія В: М-(З-Флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
Сх м Ук гай Бек Я ін С КУ Щи У а а ки яд кусох ку В пли м. Кк шк о ЕЖ ї ще соеесюнннтюнссих но же м. пен що Кох ше МОЖ 7 НЕ БНО о
До 2-хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-І(2-/1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (близько 259 мг, 0,486 ммоль) і карбонату калію (389,6 мг, 2,819 ммоль) в 0,4 мл ДМСО додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (211,0 мг, 1,41 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом і 1 М водним розчином лимонної кислоти і поділяли шари. Органічні шари сушили, концентрували і очищали отриманий залишок на силікагелі (24 г), елююючи 0-14 95 градієнтом метанолу в дихлорометані з отриманням /М-(3- флуорофеніл)сульфоніл-6-|3-І(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (50,0 мг, 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) 6 8,23 (д, 9-27 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,87-7,77 (м, 2Н), 7,65 (тд, У-8,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,46 (тдд, У-8,5, 2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-8,3
Гц, 1Н), 5,95 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 4,37 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, 1Н), 2,68 (т, 9-10,3 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,10 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,89 (дд, 9У-11,9, 5,7 Гц, 1Н), 1,59 (д, У-9,7 Гц, 6Н), 1,48 (т, У-12,1 Гц, 1Н), 1,02-0,96 (м, 2Н), 0,86-0,77 (м, 5Н). ІЕР-МС т/ розр. 609,2, знайдено 610,3 (М'-1)7; час утримування: 0,81 хвилини.
Синтетичний приклад 6: Синтез сполуки 6, 2-І(45)-3,3-дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин- 1-іл|-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-б-(3-(2-І1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Мч;
КА ях ОЗ п
М се СО оєз є шт ЦЯ: : ї це КЕ - Баше сот оо А Ко ш
Ой ят их Я БЕ ян, т ж
2-Хлор-6-І3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (0,100 г, 0,266 ммоль) і СО (близько 51,38 мг, 0,3169 ммоль) змішували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 4-гідроксибензенсульфонамід (близько 50,69 мг, 0,2927 ммоль), потім
ОВи (близько 54,41 мг, 53,45 мкл, 0,3574 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти і екстрагували трьома порціями етилацетату по 10 мл. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, 2-хлор-М-(4-гідроксифеніл)усульфоніл-б-
ІЗ-І2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (128 мг, 91 9б), який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. І(ЕР-МС т/2 розр. 530,1, знайдено 531,0 (Ма1)7; час утримування: 0,69 хвилини.
Стадія В: 2-(45)-3,3-Дейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин-1-іл|-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл- 6-ІЗ3--2-І1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід ня Ж ВК, пк Ки УЖ. ей АЖ -Тух т, в вит В не 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І(3-(2-І11-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (1,0 г, 1,9 ммоль), гідрохлоридну сіль (5)-2,2-диметил-4-(метил-дз)піролідин-3,3-42 (0,892 г, 5,66 ммоль) і карбонат калію (1,55 г, 11,2 ммоль) змішали в ДМСО (6 мл) і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (10 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин до суміші додавали етилацетат (50 мл). Суміш підкислювали 1 М водним розчином лимонної кислоти (рН-3-4) (30 мл) і розділяли шари. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (24 г силікагелю), використовуючи градієнт 0-30 90 етилацетату в гептане. Окремі фракції аналізували за допомогою ВЕРХ та фракції, які відповідали необхідним параметрам чистоти, об'єднували, випарювали і розтирали в суміші 9: 1 етилацетату/мтВЕ. Органічні шари випарювали до 10 95 і фільтрували отриману тверду речовину, і сушили протягом ночі під високим вакуумом з отриманням 2-І((45)-3,3- дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин-1-іл|-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (0,38 г, 32 95). ЮІЕР-МС т/г розр. 612.2, знайдено 613,7 (Ма-1)7; час утримування: 1,40 хвилини.
Синтетичний приклад 7: Синтез сполуки 7, М-(бензенсульфоніл)-2-|(45)-3,3-дидєйтеріо-2,2-диметил-4- (тридейтеріометил)піролідин-1-іл|-6-(3-(2-гідрокси-2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду со осо в це мо Шо В є Пе Не цер В
У реакційну ємність завантажували М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-|3-І(2-гідрокси-2-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (0,500 г, 0,942 ммоль), (45)-3,3- дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин(гідрохлоридну сіль) (320 мг, 2,07 ммоль), ММР (3,000 мл) і 1,2-діетоксиетан (500,0 мкл) в атмосфері нітрогену. Додавали карбонат калію (650,8 мг, 4,709 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 130 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли водою (2,000 мл) і доводили рН до «З за допомогою водного розчину НОСІ (1,3 мл 6 М розчину, 7,800 ммоль), який додавали по краплях. Потім рН доводили за допомогою хлороводню (146,0 мкл 6 М розчину, 0,8760 ммоль). Водний шар двічі екстрагували етилацетатом (4 мл), і об'єднані органічні шари двічі промивали водою, насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію. Потім органічний шар концентрували до залишку, який очищали на силікагелі, використовуючи градієнт 0-60 9о етилацетату в гексанах. Потім отриманий матеріал розтирали в суміші гептанів і МТВЕ з отриманням М-(бензенсульфоніл)-2-|(45)-3,3-дидейтеріо-2,2-диметил-4- (тридейтеріометил)піролідин-1-іл|-6-І(З3-(2-гідрокси-2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (266 мг, 46 95). ІЕР-МС т/ розр. 612,2, знайдено 613,1 (М--1)7; час утримування: 1,67 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) б 12,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,05-7,94 (м, 2Н), 7,81 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, у-7,3 Гц, 1Н), 7,65 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,12 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-5,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,42- 4,28 (м, 1Н), 4,23-4,09 (м, 1), 3,89 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 2,39 (д, 9-10,5 Гц, 1Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 2,06 (дд, 9У-10,6, 7,0
Гц, 1Н), 1,52 (д, 9У-9,7 Гц, 6Н), 1,04-0,83 (м, 4Н).
Синтез (45)-3,3-дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідина гідрохлориду взвю х - фе х ; що Б пед.
З 7 зе ик Зв кун ВМ Ще ОК о бкев,
Я: БВ кмин ох ВЕН Р еру сплоною км сен ех дили ер дев, аа, ув, Я Ре екв ТЕ я Кр се к І М ЕК МКУ, в От
Стадія А: Метил-дз-4-метил-2-(метил-аз)-4-нітропентаноат-3,3-д»2
АК КН ; як их я по о Б ЗОЬ па з з СО, со. Во мс; См
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 500 мл, оснащену магнітною мішалкою, лінією подачі нітрогену і термопарою 4У-Кет з колбонагрівачем, завантажували 2-нітропропан (34,3 г, 385 ммоль), даг-метилметакрилат (50,0 г, 460 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі, після чого однією порцією додавали 1,8- діазабіцикло(5.4.0|ундец-7-ен (ОВИ, 1,47 г, 9,62 ммоль). Реакційний розчин демонстрував екзотермічну реакцію з до 40 "С, і його залишали перемішуватися без нагрівання або охолодження протягом 16 годин. Реакція була лише частково завершена (ВЕРХ), тому розчин нагрівали при 80 С протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли МТВЕ (170 мл), промивали 1 М розчином НСІ (15 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували (29 дюймів (736 мм) рт ст. при 60 "С) для видалення розчинника і залишкових вихідних матеріалів з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини (75 г, 99 90). Продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення за допомогою перегонки.
Стадія В: Метил-аз-(5)-4-метил-2-(метил-аз)-4-нітропентаноат-3,3-й02
Ком дру ОТО т т я й я КН З з ня ще - ї я Її ГЕ : (А х і : У їх ЗЕ Кт ХЕ
МО Ся ВО Са
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 5 л, оснащену верхньопривідною механічною мішалкою, лінією подачі нітрогену і термопарою .0-Кет з колбонагрівачем, завантажували метил-дз-4-метил-2-(метил-аз)-4- нітропентаноат-3,3-д2 (75 г, 380 ммоль) і 2000 мл Ма-фосфатного буфера (Ф 0,8 М с рн 7,5. До отриманої суміші додавали липазу з АПпіготисог тієпеї (відта 14277, палатаза - з Момогутев) (0,5 об.) і перемішували при 30 С протягом 25 годин. Хіральна ВЕРХ (АН 4,6 х 250 мм, 5 мкм, 1,0 мл/хв., 98 95 гептан/2 95 ІРА) показала співвідношення енантіомерів 99,8/0,2. Реакційну суміш двічі екстрагували МТВЕ (кожен раз по 1 л). Органічні шари містили емульсію, утворену під час екстракції. Об'єднані органічні шари два рази промивали водним розчином бікарбонату натрію (5 об6.), насиченим сольовим розчином (5 об.), сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом з отриманням бажаного продукту, метил-аз-(5)-4-метил-2-(метил-аз)-4- нітропентаноату-3,3-д2 у вигляді жовтої маслянистої речовини (32,5 г, вихід 43 Об).
Стадія С: (5)-5,5-Диметил-3-(метил-аз)піролідин-2-он-4,4-д2 гу т щі й и МЕбшнен ОО
В з М
Реактор високого тиску (змішувальну колбу Парра, 500 мл) продували і підтримували в атмосфері М2. У реактор послідовно завантажували промитий (3 рази) деійонізованою водою вологий каталізатор Ренея
ВапеуФа2г800 Мі (6,1 г), метил-дз-(5)-4-метил-2-(метил-аз)-4-нітропентаноат-3, 3-й» (32,5 г, 165 ммоль) і етанол (290 мл). Реактор закривали і вакуумували/наповнювали М» (3 рази). Потім реактор без перемішування вакуумували і наповнювали Нг (30 фунт/кв.дюйм (207 кПа)). Колбу Парра струшували при нагріванні вмісту до 60 с і підтримували тиск Нег при 30 фунт/кв.дюйм (207 кПа) протягом 8 годин. Реактор вакуумували/наповнювали Ме» (З рази) і видаляли вміст вакуумним фільтруванням (через шар целіту; в атмосфері Мг). Колбу/шар фільтра промивали етанолом (3х50 мл). Після останнього промивання вологий від розчинника осад на фільтрі переносили в інший приймач і покривали водою для утилізації. Примітка: Ніколи не слід повністю висушити каталізатор (необхідно зберігати вологим в процесі фільтрації). Фільтрат і промивні розчини об'єднували і концентрували (40 "С/40 торр (5,3 кПа)) з одержанням (5)-5,5-диметил-3-(метил-аз)піролідин-2-ону-4,4д2 у вигляді білої твердої речовини (20 г, 92 Об).
Стадія 0: (45)-3,3-Дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідина гідрохлорид ща і: т дек Ой За ря перо у
З Е зв Кк 5 не
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 1 л, оснащену верхньопривідною механічною мішалкою, лінією подачі нітрогену і термопарою .-Кет з колбонагрівачем, завантажували гранули алюмогідрида літію (7,6 г, 202 ммоль) в
ТГФ (80 мл, 4 об.), нагріті з 20 до 36 "С (теплота перемішування). До суспензії додавали розчин (5)-5,5-диметил-
З-(метил-дз)піролідин-2-он-4,4-д2 (20 г, 150 ммоль) в ТГФ (120 мл, 6 об.) протягом 30 хвилин, залишаючи реакційну суміш нагріватися до -60 "С. Температуру реакції підвищували близько до температури кипіння (-68 С) і підтримували протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури нижче 40 "с і розбавляли, використовуючи 200 мл (10 об.) МТВЕ. Суміш гасили, додаючи повільно, по краплях насичений водний розчин сульфату натрію (1 об.) протягом 2 годин. Примітка: спостерігали бурхливе виділення газу (Нгз), суміш ставала густий, потім розріджувалася, і темно-сіра суміш ставала білою. Після завершення додавання реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину видаляли фільтруванням (через шар целіту) їі промивали етилацетатом (4 об.). При зовнішньому охолодженні і під захисним шаром М» фільтрат і промивні розчини об'єднували і обробляли, додаючи по краплях безводний 4 М розчин НС в діоксані (38 мл, 152 ммоль), підтримуючи температуру нижче 20 "С. Після завершення додавання (20 хвилин) отриману суспензію концентрували під вакуумом при 45 "С. Суспензію двічі наповнювали гептаном (4 об.) в процесі концентрування.
Суспензію охолоджували до температури нижче 30 "С, потім збирали тверду речовину фільтруванням під захисним шаром М». Тверду речовину сушили з відсмоктуванням М2 і додатково сушили під високим вакуумом при 45"С з отриманням (45)-3,3-дидейтерій-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідину гідрохлориду (17,5 г, 75 95). Продукт був вельми гігроскопічним, тому роботи з ним проводили в атмосфері нітрогену.
Синтетичний приклад 8: Синтез сполуки 8, 6-І3-(диспіро(2.0.27.1З)гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|-М-(0- толілсульфоніл)-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Об ОД Е, неї М. рих Ак 7 К щх пев Де В, щеня пек, ой
Ше ден ВОК 7 неї а в МЖК рлжнния Уижни ММ що мил ля ли? соя 2-Хлор-6-ІЗ-(диспіро|2.0.27.13|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|-М-(о-толілсульфоніл)піридин-З-карбоксамід (0,170 г, 0,541 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (0,116 г, 1,02 ммоль) змішували і розчиняли в ДМСО (2 мл). Додавали тонкоподрібнений карбонат калію (95 мг, 0,68 ммоль). Реакційну суміш закривали і нагрівали протягом ночі до 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-20 95 метанолу в дихлорометані на силікагелевій колонці масою 12 г, з отриманням 6-ІЗ-(диспіро|(2.0.27.13|)гептан-7- ілметокси)піразол-1-іл|-М-(о-толісульфоніл)-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (0,030 г, 95). ІЕР-МС т/ розр. 575,26, знайдено 576,36 (Ма-1)7; час утримування: 2,46 хвилини.
Синтетичний приклад 9: Синтез сполуки 9, М-(бензенсульфоніл)-2-І4-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин-1- іл|-6-ІЗ-І2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксаміду зав сало дв ж мч 4 що ту сх з
Що ши мо с 4. . МО о ща хх У Імя, ва КТ Кк г. М «А ДЕ. ЗИ пек СТ КОР ОВООо Каже всю Сеть 7 пощкй Дн х хо У ой синій Ще
Стадія А: 2-Гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти метиловий естер о ії і ; я і і м са ов 1,8-Діазабіцикло(/5.4.0)ундец-7-ен (3,6 мл, 24 ммоль) додавали до 2-нітропропану (26,5 мл, 292 ммоль).
Отриману суміш нагрівали до 65 "С і вимикали нагрівання, і по краплях додавали метил-2-(гідроксиметил)акрилат (25 мл, 243 ммоль). Потім знову включали нагрівня при 80 "С. Після нагрівання протягом 1 години нагрівання вимикали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім нагрівали при 80 "С ще 2 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (250 мл) і промивали 1 М розчином хлороводню (2х125 мл), водним розчином бікарбонату (125 мл) і насиченим сольовим розчином (125 мл). Суміш продуктів реакції хроматографували на силікагелевій колонці масою 330 г, використовуючи суміш 0-60 95 гексанів: ефіру, продукт елююювали при 55-60 95 з отриманням метилового естеру 2-гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти (29,68 г, 60 95) у вигляді світло-зеленої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/: розр. 205,21, знайдено 206,1 (Ма1)7.
Час утримування: 1,67 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) ч.м. 1,50-1,59 (м, 6Н) 1,85-1,98 (м, 1Н) 2,10-2,23 (м, 1Н) 2,36-2,50 (м, 1Н) 2,60 (д, 9У-5,71 Гц, 1Н) 3,66-3,77 (с, ЗН).
Стадія В: 3-Гідроксиметил-5,5-диметилпіролідин-2-он ск В
Ко і п М рео «В сі х ще с Кк не
Метиловий естер гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти (4,45 г, 21,7 ммоль) додавали до абсолютного етанолу (60 мл), потім додавали нікель Ренея (1,7 г, - 15 95 мас). Реакційну суміш нагрівали при 60 С в атмосфері Не (2 бар) протягом ночі. Додавали додаткову кількість нікелю Ренея (1,0 г, 50 9о мас.) і нагрівали реакційну суміш при 60 "С в атмосфері Не (5 бар) протягом 3,5 години. В цей час додавали додаткову кількість метилового естеру 2-гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти (3,95 г, 19,3 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 72 годин, додаючи Н»е для підтримки тиску 5 бар. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали метанолом. Неочищену реакційну суміш хроматографували на силікагелі і використовували 0- 95 суміш дихлорометана: метанолу, при 10 95 з отриманням 3-гідроксиметил-5,5-диметилпіролідин-2-ону (3,69 г, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) 5 ч.м. 1,31 (д, 9У-9,01 Гц, 6Н) 1,72 (дд, У-12,52, 10,33 Гц, 1Н) 2,04 (дд, У-12,58, 8,84 Гц, 1Н) 2,73-2,91 (м, 1Н) 3,31 (д, 9-4,72 Гц, 1Н) 3,64-3,95 (м, 2Н) 5,93 (ше, 1Н)
Стадія С: (5,5-Диметилпіролідин-3-іл)уметанол
Ко, плдлдтня фі 7 х ї хх Хддияю в но цей
Алюмогідрид літію (3,90 г, 103,00 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (60 мл). Потім по краплях додавали гідроксиметил-5,5-диметилпіролідин-2-он (3,69 г, 25,77 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) і нагрівали реакційну суміш при 65 "С протягом 40 годин. Реакційну суміш розбавляли 2-метилтетрагідрофураном (125 мл) і потім охолоджували на льодяній бані, потім по краплях додавали насичений водний розчин сегнетової солі (200 мл). Органічний шар екстрагували 2-метилтетрагідрофураном (2х200 мл) і сушили над сульфатом натрію з отриманням неочищеного (5,5-диметилпіролідин-3-іл) метанолу (3,47 г, 104 95). "Н ЯМР (250 МГц, СОСІ»з б ч.м. 1,06-1,24 (м, 6Н) 1,29 (дд, 9У-12,58, 7,20 Гц, 2Н) 1,43 (с, 1Н) 1,68-1,89 (шс, 1Н) 2,31-2,52 (м, 1Н) 2,83 (дд, 9У-11,10, 5,49 Гц, 1Н) 3,05-3,26 (м, 1Н) 3,48-3,71 (м, 1Н)
Стадія 0: 4-(трет-Бутил-диметилсиланілоксиметил)-2,2-диметилпіролідин шт ання ї де р
У
До (5,5-диметилпіролідин-3-іл)уметанолу (3,08 г, 23,8 ммоль), трет-бутилдиметилсилілхлориду (4,31 г, 28,6 ммоль) в ацетонітрилі (24 мл) додавали 1,8-діазабіцикло(/5.4.0)ундец-7-ен (5,3 мл, 35,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 3,5 години. Реакційну суміш розбавляли хлороформом (250 мл) і промивали водою (125 мл) і насиченим сольовим розчином (125 мл), потім сушили над сульфатом натрію. Неочищений продукт хроматографували на силікагелі і елююювали сумішшю дихлорометана/метанолу, елююючи при 15-35 95 метанолу, з отриманням 4-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-2,2-диметилпіролідина (3,88 г, 67 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини після пропускання через дві колонки. ІЕР-МС т/2 розр. 243,47, знайдено 244,2 (Ма1)", час утримування: 2,52 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІзв) 6 ч.м. -0,05 -0,11 (м, 6Н) 0,89 (с, 9Н) 1,19 (д, у-18,02 Гц, 6Н) 1,25-1,32 (м, 1Н) 1,74 (дд, 9У-12,63, 8,79 Гц, 1Н) 1,92 (ше, 1Н) 2,32-2,50 (м, 1Н) 2,81 (дд, 9У-11,54, 6,37 Гц, 1Н) 3,11 (дд, У-11,48, 7,97 Гц, 1Н) 3,45-3,61 (м, 2Н)
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-І4-«гідроксиметил)-2,2-диметил-піролідин-1-іл|-6-ІЗ-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід г, бе при Кок КК. : ой мн ча ший Й чай 5-й М я те .
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(2-11-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (25 мг, 0,04855 ммоль), трет-бутил-|(5,5-диметилпіролідин-3-іл)уметокси|диметилсилан (близько 35,45 мг, 0,1456 ммоль) и КгСОз (близько 33,56 мг, 0,2428 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розділяли між 1 М розчином лимонної кислоти і етилацетатом і відокремлювали органічні шари. Органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(бензенсульфоніл)-2-І4-Цтрет- бутил(диметил)силіл|оксиметилі|-2,2-диметилпіролідин-1-іл|-6-І3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (15 мг, 4395). ІЕР-МС т/2 розр. 121,2941, знайдено 722,4 (М-1)7; час утримування: 0,97 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-І4-«гідроксиметил)-2,2-диметил-піролідин-1-іл|-6-ІЗ-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід ша шок із чо
М-(Бензенсульфоніл)-2-І4-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил/|-2,2-диметилпіролідин-1-іл|-6-ІЗ-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (15 мг, 43 95) розчиняли в ТГФ (1 мл) і охолоджували на льодяній бані. Додавали тетра-н-бутиламмонія фторид в ТГФ (300 мкл 1 М розчину, 0,3000 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і потім розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М- (бензенсульфоніл)-2-(4-(гідроксиметил)-2,2-диметил-піролідин-1-іл|-6-І3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (8,5 мг, 29905). ІЕР-МС т/2 розр. 607,20764, знайдено 608,4 (М--1)"; час утримування: 1,9 хвилини.
Синтетичний приклад 10: Синтез сполуки 10, М-(бензенсульфоніл)-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (1-Трифлуорометилциклобутил)метанол ви і пежчюн т уююу яд. пекло, х пи
Бас в У 1-Трифлуорометилциклобутанкарбонову кислоту (5,0 г, 30 ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі (60 мл) і охолоджували до 0 "С. По краплях додавали алюмогідрид літію (38,66 мл, 1 М в діетиловому ефірі) і залишали розчин нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційний розчин охолоджували до 0 "С при перемішуванні і додавали декагідрат сульфату натрію, в результаті чого спостерігали поступове виділення газу.
Додавання частинами продовжували до припинення видимого виділення газу при кімнатній температурі. Потім реакційний розчин фільтрували через шар целіту, промиваючи діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 5,44 г суміші, що містить необхідний продукт і невелику кількість залишкового діетилового ефіру (3695, за результатами ЯМР інтегрування). В результаті отримували 1- трифлуорометилциклобутилметанол (3,46 г, 78 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. "Н ЯМР (250 МГц,
СОС) 6 (ч.м.): 3,82 (с, 2Н), 2,39-2,14 (м, 2Н), 2,10-1,85 (м, 4Н). 3-(1-Трифлуорометилциклобутилметокси)-піразол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер ще к. ОС
Се М мо Ще йненя сі х ва їз У я Ж б
Ко я й сон УУЯх С и 7 х Й
ЕС ТАМ, Ва ве 1-Трифлуорометилциклобутилметанол (1,50 г, 9,73 ммоль) і трет-бутиловий естер 3-оксо-2,3-дигідропіразол- 1-карбонової кислоти (1,63 г, 8,85 ммоль) розчиняли в безводному тетрагідрофурані (32 мл). Розчин дегазували за допомогою обробки ультразвуком і продували газоподібним нітрогеном. Потім по краплях додавали трифенілфосфін (2,55 г, 9,73 ммоль) і дізопропілазодикарбоксилат (1,92 мл, 9,73 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) і промивали 1 М розчином гідроксиду натрію (2Хх100 мл), потім насиченим сольовим розчином (125 мл). Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену жовту маслянисту речовину очищали флеш-хроматографією, використовуючи градієнтний метод з 0-10 95 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутилового естера 3-(1-грифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-карбонової кислоти (2,48 г, 87 95) у вигляді брудно- білої твердої речовини. ІЕР-МС т/г розр. 320,31, знайдено 321,1 (М.-1)7. Час утримування: 3,74 хвилини. 3-(1-Трифлуорометилциклобутилметокси)-1 Н-піразол, гідрохлоридна сіль
Ки а Сех я дж: х - я тк. «Й "М" дос ЕК дез Н їз я що « "Вк З
АК покуті Сі
Ку Ж хе ум кум ук ТК ше че
Трет-бутиловий естер 3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-карбонової кислоти (2,48 г, 7,74 ммоль) розчиняли в 4 М розчині хлороводню в діоксані (77 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім видаляли летючі речовини при зниженому тиску з одержанням гідрохлоридної солі 3-(1- трифлуорометил-циклобутилметокси)-1Н-піразолу (1,95 г, 98 95) у вигляді білого порошку. ІЕР-МС т/2 розр. 220,20, знайдено 221,2 (Ма-1)7. Час утримування: 2,67 хвилини. трет-Бутил-2-хлор-6-(3-(1-(трифлуорометил)циклобутил)метокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинат а
ОО ове 7
Е що шк . як но п тиву
Гідрохлоридну сіль 3-(1-трифрлуорометилциклобутилметокси)-1Н-піразолу (1,95 г, 7,61 ммоль) і трет- бутиловий естер 2,6-дихлоронікотинової кислоти (1,89 г, 7,62 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (15 мл) і додавали карбонат калію(4,21 г, 30,5 ммоль), потім 1,4-діазабіцикло(/2.2.2|октан (0,43 г, 3,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали воду (150 мл) і екстрагували водний шар 4:11 сумішшю етилацетату: гексанів (100 мл). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (70 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищену маслянисту речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод з 0-10 95 сумішшю етилацетату в гексанах, З отриманням трет-бутилового естеру 2-хлор-6-І3-(1- трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-іл|Інікотинової кислоти (1,94 г, 6695) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МСО т/2 роз. 431,85, знайдено 432,2 (М--1). Час утримування: 4,61 хвилини. 2-Хлор-6-І3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-іл|нікотинова кислота її С
Ме т
Трет-бутиловий естер 2-хлор-6-І3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (1,9 г, 4,40 ммоль) розчиняли в дихлорометані (20 мл) і додавали трифлуорооцтову кислоту (5,0 мл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли летючі речовини при зниженому тиску з одержанням 2-хлор-6-І3-(1--рифлуорометил-циклобутилметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (1,61 г, 97 95) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/: розр. 375,74, знайдено 376,2 (Ма-1)7. Час утримування: 3,57 хвилини.
Синтез М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-Ї1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду є ме сти у сен, шо т Зо
Пн Хід МЕМ 5 їй» туш М тА Тоу
КЕ іх З Мих - ей т - й божі
Й Кк су т
До розчину 2-хлор-6-Ї3-(П1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (0,150 г, 0,399 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (3,0 мл), що перемішували, додавали СОБІ (78 мг, 0,4810 ммоль) однією порцією. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім однією порцією додавали твердий бензолсульфонамід (76 мг, 0,48 ммоль), потім СОВИ (183 мг, 1,20 ммоль) і перемішували розчин чайного кольору при кімнатній температурі ще 2 години. До реакційної суміші повільно додавали лимонну кислоту (2,5 мл 1,0 М розчину, 2,500 ммоль), потім насичений сольовий розчин (5 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин гомогенний матеріал екстрагували етилацетатом (3х25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Після висушування під вакуумом протягом 1 години отримували М- (бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (181 мг, 8895) у вигляді білої твердої речовини. Він містив невелику кількість домішки вихідної кислоти, і його використовували в наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС т/2 розр. 514,0689, знайдено 515,1 (МА1)7; час утримування: 1,98 хвилини.
Синтез М-(бензенсульфоніл)-6-І(3-(1-«трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду тин дик Во ов рожі шия
ЕЕ я Е Ще ї 7
Суміш М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (0,160 г, 0,311 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (139 мг, 0,932 ммоль) і карбонату калію (215 мг, 1,554 ммоль) перемішували в безводному диметилсульфоксиді (2,7 мл) в атмосфері нітрогену при 130 С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури і розбавляли водою (15 мл), і екстрагували етилацетатом (3х25 мл). Об'єднані органічні шари послідовно промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (310 мкл 1,0 М розчину, 0,3107 ммоль) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випарювали з одержанням неочищеного жовтого матеріалу. Його очищали на системі СотбрігІазНВІ, використовуючи золоту колонку з силікагелем масою гі елююючи 0-5 95 сумішшю метанолу в метиленхлориді (за 45 хвилин). Продукт отримували через 25 хвилин (при 2,6 95 метанолу). Необхідні фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску. Після подальшого висушування протягом ночі під високим вакуумом отримували М-(бензенсульфоніл)-6-І3-|1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід (НСІ сіль, 40 мг, 20 95). ІЕР-МС т/2 розр. 591,2127, знайдено 592,3 (Ма1)7; час утримування: 2,25 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,49 (с, 1Н), 8,22 (д, 2-2,8 Гц, 1Н), 8,00 (дд, У-8,2, 2,1 Гц, 2Н), 7,82 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,72 (тт, уУ-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (дт, 9У-8,2, 2,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2.42 (т, 9-10,5 Гц, 1Н), 2,36-2,22 (м, ЗН), 2,11 (тд, У-121, 5,7 Гц, 4Н), 1,95 (дк, 9У-9,7, 4,3 Гц, 1Н), 1,83 (дд, У-12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,37 (т, 9У-12,2 Гц, 1Н), 0,65 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 11: Синтез сполуки 11, М-(4-ціано-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(4-ціано-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол- 1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Ол
Ма ро
У шій, М а С ще: дО т й ер 4 5 я ще їх, Ж з й
Я 7 дні МБО пе фени М
Ка Кк
Розчин //2-хлор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (186,4 мг, 0,5 ммоль) і 1,1-карбонілдіїмідазолу (97,29 мг, 0,60 ммоль) в ТГФф (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин і додавали 4-ціано-2-метилбензенсульфонамід (127,5 мг, 0,65 ммоль) і 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) (89,7 мкл, 0,60 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-5 95 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням 2- хлор-М-(4-ціано-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (270 мг, 100 95). ІЕР-МС т/г2 розр. 539,06, знайдено 540.1 (М--1)7; час утримування: 0,73 хвилини.
Стадія В: М-(4-Ціано-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-|(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2- ((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід в. ОК се К М К. сеА шк Що 7 ШИ М а м НМ, р не Шен
ХМ рн БОМ МУ п вн М М В ее Ух
Мих х КО Я Маю ши
Кук Но ох я
Суміш /2-хлор-М-(4-ціано-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (270 мг, 0,50 ммоль), (45)-2,2,4--триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (168,1 мг, 1,123 ммоль) і карбонату калію (310,4 мг, 2,246 ммоль) в ДМСО (1,87 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш підкислювали 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-595 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт повторно очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-
МС, використовуючи колонку І ипа С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії
Рпепотепех (номер виробу: 00С-4252-00-АХ), і подвійним хроматографуванням з градієнтом 1-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилин. Рухома фаза А-Н2гО (5 мМ НС). Рухома фаза ВАСНзСМ. Швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки ж 25 "б, З отриманням М-(4-ціано-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-І((45)-2,2,4-гриметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (150 мг, 48 95). ІЕР-МС т/» розр. 616,21, знайдено 617,3 (М.н1)7; час утримування: 2,06 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 12,96 (с, 1Н), 8,23-8,18 (м, 2Н), 8,03 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,97 (дд, --8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,16 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,32 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,27 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 2,17 (дд, 911,3, 5,7 Гц, 1Н), 1,83 (дд, У-11,9, 5,3 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9-44 Гц, 6Н), 1,36 (с, 1Н), 1,09 (дт, У-5,5, 1,6 Гц, 4Н), 0,70 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 12: Синтез сполуки 12, М-(2-метокси-4-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)піридин-3-карбоксаміда
Стадія А: 2-Хлор-М-(2-метокси-4-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід
БЮ
Ж ок Ко ан рих хв я М НЕ ет Б ; х . й: Ух дн Ом хі ГК . КУ -з рю ЕК К Ми им ко І і З - ОС со «ДП в- З М ГЯНЕ а
Має Ка
Розчин //2-хлор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (186,4 мг, 0,5 ммоль) і 1,1-карбонілдіїмідазолу (97,29 мг, 0,60 ммоль) в ТГФф (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин і додавали 2-метокси-4-метилбензенсульфонамід (130,8 мг, 0,65 ммоль) і 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7- ен (08) (89,7 мкл, 0,60 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-5 95 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням 2- хлор-М-(2-метокси-4-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (210 мг, 77 90). ІЕР-МС т/л розр. 544,1, знайдено 545,1 (Ма-1)7; час утримування: 0,73 хвилини, у вигляді безбарвної твердої речовини.
Стадія В: М-(2-Метокси-4-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
Шк ння мив о ї 5 в і -
Ка мА х Я на
Суміш 2-хлор-М-(2-метокси-4-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-|П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол- 1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (210 мг, 0,3854 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (168,1 мг, 1,123 ммоль) і карбонату калію (310,4 мг, 2,246 ммоль) в ДМСО (1,87 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш підкислювали 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-595 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт повторно очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-
МС, використовуючи колонку І ипа С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії
Рпепотепех (номер виробу: 00С-4252-00-АХ), і подвійним хроматографуванням з градієнтом 1-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини. Рухома фаза А-Н2гО (5 мМ НОЇ). Рухома фаза ВАСНіІСМ. Швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки ж 2576, З отриманням М-(2-метокси-4-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3- карбоксаміду(95 мг. 39,25 95). ІЕР-МС т/ розр. 621,2, знайдено 622,3 (М.-1) к; час утримування: 2,19 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 12,39 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,78 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-1,4 Гу, 1Н), 6,94 (дц, У-10,1, 8,1 Гц, 2Н), 6,15 (д, У-2,7 Гу, 1Н), 4,43-4,30 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,49-2,38 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,21 (дд, уУ-11,2,6,1 Гц, 1Н), 1,85 (дд, У9-11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,53 (д, У-11,0 Гц, 6Н), 1,37 (с, 1Н), 1,12-1,04 (м, 4Н), 0,78 (д, 9-62
Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 13: Синтез сполуки 13: М-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл-6-|3-(П1-
(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл-6-І3-Ц(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
СБонху кер тв : о Пет і ! г. і Тих гу А і А я В г й ох ї . ж я по Ми ез си - ря з т. я чі ( ско Ж тера. Ці х пе -й т м т і п 7 - шкі Ї
Розчин //2-хлор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (186,4 мг, 0,5 ммоль) і 1,1-карбонілдіїімідазолу(97,29 мг, 0,60 ммоль) в ТГФф (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин і додавали 2,4-диметоксибензенсульфонамід (141,2 мг, 0,65 ммоль) і 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) (89,7 мкл, 0, 60 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-5 95 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням 2- хлор-М-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл-643-|(/1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (210 мг, 75 95). ІЕР-МС т/2 розр. 560,1, знайдено 561,1 (Ма-1)"; час утримування: 0,71 хвилини, у вигляді безбарвної твердої речовини.
Стадія В: М-(2,4-Диметоксифеніл)сульфоніл-6-І(3-|(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2- ((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід шо шк шо ам сук бр в
КЕ з щ ві о щй Ка Її
НЕ»
Суміш 2-хлор-М-(2,4-диметоксифеніл) сульфоніл-6-І3-Ц(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (210 мг, 0,3744 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (168,1 мг, 1,123 ммоль) і карбонату калію (310,4 мг, 2,246 ммоль) в ДМСО (1,87 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш підкислювали 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-595 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт повторно очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-
МС, використовуючи колонку І ипа С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії
Рпепотепех (номер виробу: 00С-4252-00-АХ), і подвійним хроматографуванням з градієнтом 1-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини. Рухома фаза А-Н2гО (5 мМ НОЇ). Рухома фаза ВАСНіІСМ. Швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки ж 2576, З отриманням М-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл-6-|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (110 мг, 46 95). ІЕР-МС т/ розр. 637,2, знайдено 638,3 (Ман1)7; час утримування: 2,14 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 5 12,34 (с, 1Н). 8,20 (д, 9-28 Гц, 1Н), 7,82 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,70 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,31 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 2,54 (с, 1Н), 2,42 (дд, 9У-10,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,21 (дд, У211,6, 5,9 Гц, 1Н), 1,85 (дд, 9У-11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,55(с, ЗН), 1,52(с, ЗН), 1,38 (с, 1Н), 1,09 (дт, 9У-5,9, 1,6 Гц, 4Н), 0,80 (д, 9-63 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 14: Синтез сполуки 14: М-(бензенсульфоніл)-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Кох х де яки «ЛИ ДВ . Бу що ІОН КВМ ж шоб Не : ск ОК «
МУ чн: «і ї Й ше ІК; м ї що по прог чиі р доме оон ТТ кон В й ре Ба
Стадія А: трет-Бутил-3-|(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-карбоксилат о кош а м. КО рн . у Е 1- гнид ГЕ ен 7 3 ши я У чх «е Є я фіат т нету ек г х ї
Ка боже ек
Кк її
З-Горпу круглодонну колбу об'ємом 500 мл ооснащали механічною мішалкою, колбонагрівачем, термодатчиком/регулятором 9-Кет і крапельної воронкою, зворотним холодильником з водяним охолодженням і подачею/відведенням нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-5-оксо-1Н-піразол-2- карбоксилат (70 г, 0,3800 моль) і тетрагідрофуран (840 мл, 12 мл /г) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і записували температуру в реакторі, 19 "С. Потім в реактор завантажували |1- (трифлуорометил)циклопропіл|метанол (58,56 г, 0,4180 моль), який додавали однією порцією в нерозбавленому вигляді, потім додавали трифенілфосфін (109,6 г, 0,4180 моль) у вигляді твердої речовини, однією порцією. Потім отриманий прозорий блідо-жовтий розчин обробляли діїзопропілазодикарбоксилатом (прозора червонувато- оранжева рідина) (82,3 мл, 0,4180 моль), який додавали по краплях в нерозбавленому вигляді протягом 1 години, з отриманням плавної екзотермії до 40 "С і прозорого розчину світло-бурштинового кольору. Потім реакційну суміш нагрівали до температури в реакторі 50 "С і підтримували в таких умовах протягом 2 годин, коли аналіз
РХ/МС показав повне витрачання вихідної речовини. Прозору реакційну суміш бурштинового кольору концентрували при зниженому тиску і суспендували отриману прозору маслянисту речовину темно-бурштинового кольору в толуені (560 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і за цей час в осад випадала тверда речовина (трифенілфосфін оксид, МУУ-278, 28). Густу суспензію фільтрували через воронку
Бюхнера зі скляним фільтром і промивали осад на фільтрі методом витіснення, використовуючи толуен (150 мл), а потім сушили протягом 30 хвилин. Прозорий фільтрат бурштинового кольору концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорої маслянистої речовини бурштинового кольору. Матеріал очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (тверда набивка на колонці з целітом масою 1,5 кг), елююючи градієнтом від 100 95 гексану до 20 95 ЕЮАсС в гексані і збираючи фракції об'ємом 450 мл. Продукт елюювали близько при 5 95
ЕОДАс в гексані. Необхідні фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорої блідо-жовтої маслянистої речовини, яка представляла собою необхідний продук, трет-бутил-3-|((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-карбоксилат (81 г, 0,264 моль, 70 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 5 8,10 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,14 (д, 2-3,0 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,07 (дп, 9У-4,9, 1,3 Гц, 4Н). ІЕР-МС т/2 розр. 306,11914, знайдено 259,0 (М-48)-; час утримування: 1,76 хвилини.
Стадія В: 3-(1-«Трифлуорометил)циклопропіл|метокси!|-1 Н-піразол -й ен Б
Ко
З-Горпу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащали механічною мішалкою, колбонагрівачем, датчиком температури 9-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою, (і подачею/відведенням нітрогену. В реактор в атмосфері нітрогену загружали трет-бутил-3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-карбоксилат (80 г, 0,2612 моль), дихлорометан (320 мл, 4 мл/г)
и метиловий спирт (320 мл, 4 мл/г) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і записували температуру в реакторі, 19 С. В крапельну воронку завантажували 4 М розчин НСІ в 1,4-діоксані (195,9 мл, 0,7836 моль), який потім по краплях вливали протягом 1 години з отриманням плавної екзотермії до "С. Отриманий прозорий блідо-жовтий розчин нагрівали до температури в реакторі 45 "С і підтримували при цих умовах протягом 1 години, коли аналіз РХ/МС показав завершення реакції. Реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок, що залишився, розчиняли в метил-трет-бутиловом ефірі (640 мл) і потім переносили в ділильну воронку, і розділяли за допомогою 2 М розчину гідроксиду натрію (391,8 мл, 0,7836 моль). Органічний шар видаляли, а залишковий водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром (2х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над сульфатом натрію (300 г) і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Прозорий блідо-жовтий фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорої світло-жовтої маслянистої речовини, яка твердне при стоянні з утворенням білого твердої речовини (49,5 г, 0,240 моль, 9295), яка представляла собою необхідний продукт, 3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1 Н-піразол. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,90 (с, 1Н), 7,51 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,67 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 1,09-0,97 (м, 4Н). ІЕР-МС т/2 розр. 206,0667, знайдено 207,0 (М--1)к; час утримування: 1,07 хвилини.
Стадія с. трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксилат дит з в Хджте КО МАС р, - си А Мет ах «у шах 7 прі хакі
ШКТ КЕ вн о
З-горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, охолподжуючою банею, яку використовують як вторинну захисну оболонку, температурним датчиком уУ-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою і подачею/відведенням нітрогену. У реактор в атмосфері нітрогену завантажували 3-|(1-(трифторметил)циклопропіл|метокси|)-1 Н-піразол (45 г, 0,2183 моль) і М.М-диметилформамід (540 мл, 12 мл/г) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і записували температуру в реакторі, 17 "С. Потім в реактор завантажували трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (54,16 г, 0,2183 моль) у вигляді твердої речовини, однією порцією. Потім отриманий прозорий блідо-жовтий розчин обробляли карбонатом калію (39,22 г, 0,2838 моль), який додавали однією порцією у вигляді твердої речовини, потім 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октаном (3,67 г, 0, 03274 моль), який додавали однією порцією у вигляді твердої речовини. Отриману блідо-жовту суспензію залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С на охолоджуючий бані з дробленого льоду/води. В крапельну воронку завантажували воду (540 мл), яку по краплях вводили протягом 45 хвилин з отриманням густої суспензії і екзотермії до 15 "С. Отриману суспензію продовжували перемішувати при 15 "С протягом 30 хвилин і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Осад на фільтрі промивали методом витіснення, використовуючи воду (2х500 мл), і потім сушили на воронці Бюхнера з відсмоктуванням протягом 2 годин. Потім речовину залишали сушитися на повітрі протягом ночі з одержанням (73 г, 0,175 моль, 80 95) білої гранульованої твердої речовини, що представляє собою трет-бутил-2-хлор-6-І|3-|Ц1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат. ІЕР-МС т/: розр. 361,0441, знайдено 361,9 (Ма-1)7; час утримування: 2,27 хвилини.
Стадія 0: 2-Хлор-6-І3-К1-(трифлуорометил)циклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота зл го; до жо Со ше шк Не м ї і т Бен т т ве ою Бех їх хх
КЕ КЕ
З-горлу круглодонну колбу об'ємом 1000 мл оснащували механічною мішалкою, колбонагрівачем, температурним датчиком/регулятором .-Кет, крапельною воронкою, зворотним холодильником з водяним охолодженням і подачею/відведенням нітрогену. У реактор в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-2- хлор-6-І3-Ц1-«трифлуорометил)оциклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (70 г, 0,1675 моль) і 2- пропанол (350 мл) з отриманням брудно-білої суспензії. Починали перемішування і записували температуру в реакторі, 19 "С. В крапельну воронку завантажували 6 М водним розчин НСІ (139,6 мл, 0,8375 моль), який потім по краплях вводили протягом 10 хвилин з отриманням екзотерміїдо 30 "С. Потім отриману суспензію нагрівали до кипіння (температура в реакторі - 82 "С). При нагріванні суспензія ставала прозорим розчином блідо-жовтого кольору (в цей момент часу температура в реакторі становила - 75 С). Після перемішування при кипінні протягом -30 хвилин в осад починала випадати тверда речовина. Суспензію продовжували перемішувати при кипінні ще 30 хвилин, і в цей час по краплях додавали воду (210 мл) протягом 15 хвилин. Потім нагрівання припиняли і продовжували перемішувати суспензію, і залишали поволі остигати до кімнатної температури.
Матеріал збирали вакуумною фільтрацією на воронці Бюхнера зі скляним фільтром і промивали осад на фільтрі методом витіснення, використовуючи 1: 1 суміш води/2-пропанолу (100 мл), потім водою (2х100 мл) і потім сушили на воронці Бюхнера з відсмоктуванням протягом 30 хвилин. Матеріал додатково сушили у вакуумній печі при 45 "С протягом 24 годин з отриманням 2-хлор-6-І3-Ц(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (56 г, 0,155 моль, 92 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 13,64 (с, 1Н), 8,44 (д, 2-2,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, 2-84 Гц, 1Н), 7,74 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 4,А1 (с, 2Н), 1,16-1,07 (м, 4Н). ІЕР-МС т/ розр. 361,0441, знайдено 361,9 (М--1)7; час утримання: 3,23 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-((1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід т по ооо Хо Сея Ву шо Я АВ нний Зо Моди Сфнних о ще во 7 що ЕК во 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,4144 ммоль) розчиняли в ТГФ (2,000 мл). Додавали СО (близько 80,64 мг, 0,4973 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Додавали бензолсульфонамід (близько 84,68 мг, 0,5387 ммоль), потім ОВО (близько 126,2 мг, 124,0 мкл, 0,8288 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі ще на 1,5 години. Реакційну суміш концентрували до половини обсягу, розбавляли дихлорометаном і безпосередньо вводили в силікагелеву колонку масою 12 г, і елюювали градієнтом 0-10 95 метанолу в дихлорометані; продукт елюювали при 10 95. Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували і концентрували. М-(бензолсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (168 мг, 81 95) отримували у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/:2 розр. 500,05328, знайдено 501,0 (Ма-1)7; Час утримування: 1,92 хвилини (час хроматографування З хвилини).
Стадія Б: 0/0 М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід оо оо ет вро вл Кн шен для ллллянжх 2 в шу
Ан хат ї ня хи а вх Кт Е шк ве ко : ня
ЖК ве
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-|Ї(11-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (168 мг, 0,3354 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 150,6 мг, 1,006 ммоль) змішували і розчиняли в ДМСО (0,5 мл). Додавали тонкоподрібнений карбонат калію (близько 278,1 мг, 2,012 ммоль) і залишали реакційну суміш перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли
ЕЮАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі: силікагелева колонка масою 24 г, градієнт 0-5 95
Меон/дхМ; продукт елюювали при 2,5 95. Чисті фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску і переганяли азеотропної перегонкою З меон З отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (74,9 мг, 39 95). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,82 (д, 5-82
Гц, 1Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,66 (дд, 9У-8,3, 6,7 Гц, 2Н), 6,92 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, 922,7 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (м, 2Н), 2,40 (т, 910,5 Гц, 1Н), 2,26 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 2,09 (дт, У-12,3,6,4 Гц, 1Н), 1,82 (дд, 9У-12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,36 (т, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,15-1,04 (м, 4Н), 0,64 (д, 9-6,2 Гц, ЗН). ІЕР-МС т/г розр. 577,1971, знайдено 578,3 (Мат) к; час утримування: 2,16 хвилини (час хроматографування З хвилини).
Синтетичний приклад 15: Синтез сполуки 15: М-(о-толілсульфоніл)-6-(3-1(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
ТОВ нано вену я ВН МУ отри кВ Живі ВН шо, Да чу 20 омову «беж як шою М тя їі ще ще Мста Зх а ї з ТЕТ К ОТ ж і шоб мб шани Ява кою Ам к
Стадія А: трет-Бутил-3-((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат и си ок УМХ
До дегазованого розчину РизР (близько 51,28 г, 195,5 ммоль) в толуені (360,0 мл) в атмосфері газоподібного нітрогену при 0 "С по краплях додавали СІАО (діїзопропілазодикарбоксилат) (близько 39,53 г, 37, 86 мл, 195,5 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин з отриманням білої суспензії. До цієї суміші по краплях додавали розчин (2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метанолу (близько 29,84 г 70 906 мас/мас, 162,9 ммоль) і трет- бутил-3-гідроксипіразол-1 карбоксилату (30 г, 162,9 ммоль) в толуені (600,0 мл) при я 5 "С протягом 2 годин.
Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш нагрівали до 75 "С, в цілому, 6 годин і потім залишали остигати до кімнатної температури. Суспензію розбавляли гептаном (900,0 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суспензію фільтрували через целіт і промивали осад ЗХ, використовуючи 100 мл гептану. Фільтрат концентрували у вакуум з отриманням густої жовтої маслянистої речовини. Неочищений продукт хроматографували на силікагелевій колонці масою 750 г, насиченою діхлорометаном, елююючи градієнтом 0-20 95 ЕЮАс/гексани. Зібрані фракції, що містять продукт, концентрували у вакуумі з отриманням брудно-білої твердої речовини. Отримували трет-бутил-3-(2,2,93,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат (30,1 г, 63 95). ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,82 (д, уУ-3,0 ГЦ, 1Н), 5,88 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,30 (д, У-7,7 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 1,12 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,70 (т, 9-7,8 Гц, 1Н). ІПЕР-МС т/» розр. 294,19434, знайдено 295,0 (М'-1)7; час утримування: 2,19 хвилини.
Стадия В: 3-((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|-1Н-піразол
Ко я х й ш Кн их УМ їі
До розчину трет-бутил-3-|(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилату (127 г, 431,4 ммоль) в ТГФ (317,5 мл) і етиловому спирті (635,0 мл) повільно додавали гідроксид натрію (близько 4314 мл2 М розчину, 862,8 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Більшу частину розчинника видаляли при зниженому тиску. Водний залишок розбавляли водою (400 мл) і екстрагували метил-трет- бутиловим ефіром (762,0 мл). Органічну фазу двічі промивали насиченим сольовим розчином (2х300 мл) і знову один раз екстрагували водні фази метил-третбутилового ефіром (250 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і випарювали з одержанням 3-|(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|-1Н-піразолу (75 г, 89 95) у вигляді в'язкої маслянистої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,78 (с, 1Н), 7,48 (т, У-2,1 Гц, 1Н), 5,65 (с, 1Н),4,05(д, 9-7,7 Гц, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 1,00 (с, 6Н), 0,67 (т, 9-7,7 Гц, 1Н). ІЕР-МС т/: розр. 194,1419, знайдено 195,0 (М--1)7; час утримування: 1,43 хвилини.
Стадія С: Етил-2-хлор-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат ши о і Не у ї- Сни чит ово к і а на зе
До етил-2,6-дихлорпіридин-3-карбоксилату (16,8 г, 76,35 ммоль) і 3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|- 1Н-піразолу (близько 14,83 г, 76,35 ммоль) в ДМФА (201,6 мл) додавали карбонат калію (близько 13,72 г, 99,26 ммоль), потім САВСО (близько 1,284 г, 11,45 ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Дрібнодисперсну суспензію кремового кольору повільно розбавляли водою (201,6 мл), і отриману густу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин за допомогою верхньопривідної мішалки. Осад збирали, використовуючи спечений фільтр середньої зернистості, і З рази промивали 25 мл води. Тверду речовину сушили на повітрі протягом 30 хвилин і потім сушили у вакуумі, використовуючи азеотроп ЕЮАбс. Отримували етил-2-хлор-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол- 1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (28,8 г, 100 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/: розр. 377,1506, знайдено 378,37 (М.н1)7; час утримування: 2,47 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 5 8,43 (дд, 9-29, 0,9 Гц, 1Н), 8,39 (дд, уУ-8,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,76 (дд, У-8,5, 0,9 Гц, 1Н), 6,24 (дд, У-2,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,34 (тд, 9-7,5, 6,6 Гц, 2Н), 428 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 1,34 (тд, 9-71, 0,9 Гц, ЗН), 1,11 (с, 6Н), 1,05 (с, 6Н), 0,75 (т, У-7,8 Гц, 1Н).
Стадія 0: 2-Хлор-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси |піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонова кислота о о во т с вче он і. по МОТЖОТО К г МО ! Ше: Я ще Хей і дЖх коли КІ
Етил-2-хлор-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (146 г, 386,4 ммоль) в ТГФ (730,0 мл) і ЕЮН (292,0 мл) обробляли Маон (близько 772,8 мл 1 М розчину, 772,8 ммоль) і перемішували розчин при кімнатній температурі протягом 5 годин. Більшу частину розчинника видаляли при зниженому тиску і підкислювали розчин, додаючи лимонну кислоту (близько 148,5 г, 89,19 мл, 772,8 ммоль) при охолодженні на льоду. Отриману густу суспензію (рН 2-3) перемішували на льодяній бані протягом 1 години, фільтрували, промивали великою кількістю води і сушили в сушильній шафі під вакуумом при 45 "С під потоком нітрогену протягом двох днів з отриманням 2-хлор-6-І3-((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|пиразол-1- іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (128,2 г, 9095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 349,11932, знайдено 350,0 (Ма-1)7; час утримування: 2,11 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв) 5 13,64 (с, 1Н), 8,69-8,22 (м, 2Н), 7,73 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,22 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 1,08 (д, У-24,9 Гц, 12Н), 0,75 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н).
Стадія Е: 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід о ОД а пос тод мА жи Ту Тв, 2-Хлор-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,429 ммоль) розчиняли/суспендували в ТГФф (2 мл) і додавали карбонілдіїмідазол (64,2 мг, 0,396 ммоль). Суспензію залишали перемішуватися при кімнатній температурі на 1,5 години. Потім додавали 2-метилбензолсульфонамід (73,4 мг, 0,429 ммоль), потім ОВИІ (59,2 мкл, 0,396 ммоль). Потім отриманий розчин перемішували ще 1,5 години.
Летючі речовини випарювали. Залишок, що залишився, розчиняли в дихлорометані (2 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (1х2 мл). Органічний шар вводили в силікагелеву колонку для хроматографування: силікагелева колонка масою 12 г, градієнт 0-10 96 Меон/дхмМ. Отримували 2-хлор-М-(0- толілсульфоніл)-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (115 мг, 53 Об).
ІЕР-МС т/ розр. 502,14417, знайдено 503,0 (М'-1)7; час утримування: 2,25 хвилини.
Стадія КЕ. М-(о-толілсульфоніл)-6-ІЗ-(2,2,33-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід ї. мно х п ї 7 ; їх ши х п й ше КЕ: що Я 2-Хлор-М-метилсульфоніл-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (115 мг, 0,229 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (106 мг, 0,935 ммоль) змішували і розчиняли в ДМСО (1 мл). Додавали тонкоподрібнений карбонат калію (258 мг, 1,87 ммоль). Реакційну суміш закупорювали і нагрівали протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-5 95 МеОНнН/ДХМ на силікагелевій колонці масою 12 г. Отримували М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксамід (57,2 мг. 42 95). ІЕР-МС т/2 розр. 579,2879, знайдено 580,3 (Ма-1)7; час утримування: 2,52 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 12,62 (с, 1Н), 8,18 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, У-8,0, 1,4 Гу, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,59 (тд, У-7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,93 (д, У-8,2 Гу, 1Н). 6,13 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,24 (д, У-7,8 Гц, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,38 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 2,16 (д, 9У-10,3 Гц, 1), 1,82 (дд, 9-11,9, 5,5 ГЦ, 1Н), 1,52 (д, У-1,6 Гц, 6Н), 1,35 (т, 9У-121 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (д, 2-11 Гц, 6Н), 0,77-0,67 (м, 4Н).
Синтетичний приклад 16: Синтез сполуки 16: М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-((2,2,33- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід 2-Хлор-6-ІЗ3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,429 ммоль) розчиняли/суспендували в ТГФф (2 мл) і додавали карбонілдіїмідазол (64,2 мг, 0,396 ммоль). Суспензію залишали перемішуватися при кімнатній температурі на 1,5 години. Потім додавали З-флуоробензенсульфонамід (75,1 мг, 0,429 ммоль), потім ОВИи (59,2 мкл, 0,396 ммоль). Потім отриманий розчин перемішували ще 1,5 години.
Летючі речовини випарювали. Залишок, що залишився, розчиняли в дихлорометані (2 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (1х2 мл). Органічний шар вводили в силікагелеву колонку для очищення хроматографією: силікагелева колонка масою 12 г, градієнт 0-10 95 Меон/дхХМ. Отримували 2-хлор-М-(3- флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (150 мг, 70 96). ІЕР-МС т/: розр. 506,11908, знайдено 507,0 (М'-1)7; час утримування: 2,24 хвилини.
Стадія В: 0 М-(3З-флуорофеніл)сульфоніл-6-(3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід і Бен КОКО се Мр ник в зо ве Я 7 ШК зо А ОКО 2-Хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (158 мг, 0,312 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (105,9 мг, 0,935 ммоль) змішували і розчиняли в ДМСО (1 мл). Додавали тонкоподрібнений карбонат калію (258 мг, 1,87 ммоль).
Реакційну суміш закупорювали і нагрівали протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли хроматографією, елююючи градієнтом 0-5 9о МЕОН/ДХМ на силікагелевій колонці масою 12 г. Отримували М-(З-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-К2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (28,4 мг, 16 95). ІЕР-МС т/2 розр. 583,2629, знайдено 584,6 (Ма1)"; час утримування: 2,46 хвили ни. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 12,61 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,63 (тдд, 9У-8,6, 2,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,13 (д, 9-28 Гц, 1Н), 4,24 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 2,44 (т, 9-10,4 Гц, 1Н), 2,36-2,26 (м, 1Н),
2,13 (тд, У-11,8, 6,0 Гц, 1Н), 1,84 (дд, У-11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,39 (т, У-12,1 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,74 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 0,70 (т, У-6,6 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 17: Синтез сполуки 17: М-(бензенсульфоніл)-2-|(45)-3,3-дейтеріо-2,2-диметил-4- (тридейтеріометил)піролідин-1-іл)|-6-І3-(2-11-«трифлуорометил)циклопропіл|стокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміда ота ог
ОС БО у и жути Му а ик, . шт и КМ,
Кк ЯМ с ще ОЛЯ
У «Ах с 7 Її й Ж Ще З Ме БЕ М «К. -к З п х -
Щі а МОЯ Що ше о НЕ МКАС т Бай до ше к Кк р хі сш Є 7 ке Ко, і 5 в
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(2-11-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (2 г, 3,884 ммоль) розчиняли в ММР (10,00 мл) і додавали 1,2-діетоксиетан (2,000 мл). Додавали карбонат калію (близько 2,684 г, 19,42 ммоль) і (45)-3,3-дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин (гідрохлорідну сіль) (близько 1,502 г, 9,710 ммоль) і нагрівали отриману суспензію до 130 "С, і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і виливали в швидко перемішуємі лід (60,00 мл) з оцтовою кислотою (близько 3,499 г, 3,313 мл, 58,26 ммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин з отриманням досить однорідно текучої твердої речовини, тверду речовину відфільтровують і промивають водою. Осад на фільтрі розчиняли в дихлорометані і відокремлювали водну вижимку. Дихлорометановий шар двічі промивали водою і насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, і концентрували. Додавали етанол (20 мл) і концентрували розчин до декількох мілілітрів. Дуже повільно, по краплях додавали воду. Утворену суспензію нагрівали до тонкодисперсної суспензії і залишали остигати протягом 30 хвилин. Кристалічну тверду речовину відфільтровували і промивали невеликою кількістю етанолу з отриманням М-(бензенсульфоніл)-2-((45)-93,3- дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин-1-іл|-6-ІЗ-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміда (600 мг, 2695). ІЕР-МС т/2 розр. 596,24, знайдено 597,0 (М--1)7; час утримування: 2,29 хвилини.
Синтетичний приклад 18: Синтез сполуки 18: М-(бензенсульфоніл)-6-І|3-|(цис)-2- (трифлуорометил)циклопропокси |піразол-1-іл)-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду ооо г УВК ТЕ Я тракт й І КЕН К М Мичи 7 іш Мой ПНО ТО ЕВхх Ме ль : вним: х ме ік Ж: х В «Бех - що МЕЖ джин код вив ви т яю жовт Я фон оди пе ше дю од ди ПК КИ, пе ? т подані тує я ДЖ у ях Ко Ву нини мя 2 ХНИ х кине СМ . ком ї | ї ДНА З С у кт к о щ ЩО вант пед ка
Кш ан Я ї с в пе їх зу т вай чу ех влйн хуй З ше яки во СОКИ бен щоож Ммеолни ви ї т КАС Зх Тк етнитТи. пи мою ТЕ м її х Н ДМ стіною
Кол пли ух Й 2 Й о т, ОА В Є, ятреУх 5-й во ма
Стадія А: трет-Бутил-3-(2-бромоетокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат
КЕ ве В Ве АЮ я
В, уйною дей
Шо 7 МВевх
До розчину 2-бромоетанолу (1,69 г, 13,53 ммоль), трет-бутил-2,3-дигідро-3-оксопіразол-1-карбоксилату (2,08 г, 11,28 ммоль) і трифенілфосфіну(3,55 г, 13,53 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (45 мл) при 0 "С по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (2,74 г, 13,53 ммоль). Після завершення додавання реакційний розчин перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували ще 2 години. Додавали ефір (400 мл). Органічний розчин промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (80 мл), насиченим сольовим розчином (50 мл), потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод з сумішшю гексанів і етилацетату (від 0 до 15 95 етилацетату), з отриманням трет-бутил-3-(2-бромоетокси)- 1Н-піразол-1-карбоксилату (2,56 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) 5 (ч.м.): 7,85 (д, 93,0 Гц, 1Н), 5,92 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,68 (т, У-6,0 Гу, 2Н), 1,64 (с, 9Н). ІЕР-МС т/:2 розр. 292,0, знайдено 292,9 (М.-1)7. Час утримування: 4,91 хвилини.
Стадія В: трет-Бутил-3-(вінілокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-3-(2-бромоетокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (2,52 г, 8,66 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (90 мл) додавали трет-бутоксид калію (1,46 г, 13,0 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин, потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (5,67 г, 26,0 ммоль) і перемішували ще 1 годину.
Додавали діетиловий ефір (400 мл). Органічні шари промивали водою (50 мл), насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод з сумішшю гексанів і етилацетату (від 0 до 10 95 етилацетату) з отриманням трет-бутил-3-(вінілокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату(1,10 г, 60 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.| "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) 5 (ч.м.): 7,89 (д, У- 3,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 7-6, 13,5 ГЦ, 1Н). 5,95 (д, 9У- 3,0 Гц, 1Н), 4.88 (дд, 9У- 1,8, 13,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, у: 1.8.6.0 Гц, 1Н), 1,62 (с, 9Н).
ІЕР-МС пт/2 розор. 210,1. знайдено 211,0 (М--1)". Час утримування: 4,74 хвилини.
Стадія С: трет-Бутил-3-(2--(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилат -МЗОЄ -МВає ді го ї а Щ З ї у 7
Її М СЕН нОоуМанОоВьО ВО вишити юр, дол ньннь ку -МНОс і З іш Во КВ» их. ї і: ! . А 7 че - у в
До трет-бутил-З3-(вінілокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (1.10г, 5,23 ммоль) в грушоподібній колбі (100 мл) додавали воду (20 мл) і пропускали аргон протягом 5 хвилин, потім додавали ацетат натрію (85,8 мг, 1,05 ммоль), потім 2,2,2-трифлуороетиламіна гідрохлорид (3.57 г, 26,17 ммоль) і концентровану сірчану кислоту (51.3 мг, 0,523 ммоль). Через розчин пропускали аргон ще 5 хвилин, потім додавали бісІродій(о,о,о,о-тетраметил-1.3- бензендипропіонову кислоту)| (397 мг, 0,523 ммоль). Реакційний розчин тримали в атмосфері аргону з балона, додаючи через шприцевий фільтр водний розчин нітриту натрію (2,17 г. 31,4 ммоль) у воді (12,8 мл) протягом 10 годин. Після завершення додавання отриманий розчин перемішували ще 6 годин. Додавали діетиловий ефір (300 мл) і відокремлювали органічний шар. Потім органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод з гексанами і дихлорометаном (від О до 100 95 дихлорометана). Отриманий залишок знову піддавали хроматографії на силікагелі (гексани і етилацетат, градієнт від 0 до 10 95 етилацетату) з отриманням трет-бутил-3-(1,2-транс-2-(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол- 1-карбоксилату і трет-бутил-3-(1,2-цис-2-(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату. трет-
Бутил-3-(1,2-транс-2-(трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат: (366 мг, 24 95); біла тверда речовина. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІв) б (ч.м.): 7,84 (д, У -2,8 Гц, 1Н), 5,91 (д, 9У-2.8 Гц, 1Н),4,49(м, 1Н), 1,75 (м, 1Н). 1,62 (с, 9Н), 1,56-1,25 (м, 2Н). ІЕР-МС т/2 розр. 292,1, знайдено 293,1 (Ма-1)-. Час утримання: 5,22 хвилини. трет-Бутил-3-(1,2-цис-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилат: (314 мг, 21 95); біла тверда речовина. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІЗз) б (ч.м.): 7,90 (д, У-2,8 Гц. 1Н), 5,92 (д. 9-2.8 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,62 (с. 9Н), 1,30 (м, 2Н). ІЕР-МС т/2 розр. 2921, знайдено 293,1 (М--1)7. Час утримування: 5,48 хвилини.
Стадія 0: 3-(1,2-цис-2-"Трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол вт то е вт то вк па укхххкккхккххх ки К щ кт МА ; м МВос шо
Трифлуорооцтову кислоту (2,76 г, 24,3 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-3-(1,2-цис-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (708 мг, 2,43 ммоль) в безводному дихлорометані (24 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали 1,2-дихлороетан (10 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в етиловому ефірі (150 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл).
Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 3-(1,2-цис-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразолу (461 мг, 9990) у вигляді жовто-коричневої маслянистої речовини. Неочищений продукт безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС пт/2 розр. 192,1. знайдено 193,0 (М--1)". Час утримування: 3,26 хвилини.
Стадія ЕЕ: трет-Бутил-6-(3-(1,2-цис-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-поразол-1-ол)-2-хлоропіридин-3- карбоксилат
А в У М «вит
Е зе ГІ ї3 ще с я М ГЯКу
Є ще КН Ка: І Жан ОТЖЕ Ще:
До розчину неочищеного 3-(1,2-цис-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразолу (461 мг, 2,43 ммоль) в диметилформаміді (8 мл) додавали трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (659 мг, 2,67 ммоль), карбонат калію (669 мг, 4,85 ммоль) і 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (55 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційний розчин розбавляли ефіром (200 мл), промивали водою (4х20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод з гексанами і дихлорометаном (від 0 до 100 95 дихлорометана). з отриманням трет-бутил-6-(3-(1,2-цис-2-(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3-карбоксилату (731 мг, 68 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) б (ч.м.):8,39(д, 9у22,8Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-2 8,5
Гц. 1), 7,74 (д, 9У- 8,5 Гц, 1Н), 6,01 (д, У 2,8 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,62 (с.9Н), 1,45-1,26 (м, 2Н). ІЕР-
МС т/ розр. 403.1, знайдено 404,1 (М--1)7. Час утримування: 7,29 хвилини.
Стадія КЕ. 6-(3-(1,2-цис-2-"«Трифлуорометил)циклопропокси)-1 Нпіразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3-карбонова кислота сяк, сук Е яко но ее дез оо он ь, Ше м яр г -й М В С ож БИ нм а. шт нн у і м Кк ща с Б зм кор
Трифлуорооцтову кислоту (2,03 г, 17.8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-6-(3-(1,2-цис-2- (трифлуорометил)циклопропокси )-1 Н-піразол-1-іл)-2-хлоропіридин-З-карбоксилату (718 мг, 1,78 ммоль) в безводному дихлорометані (18 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали 1,2-дихлороетан (10 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску.
До отриманої неочищеної твердої речовини додавали 10 95 етиловий ефір в гексанах (25 мл) і обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин, фільтрували, промивали 10 95 етиловим ефіром в гексанах (10 мл), гексанами (10 мл) і сушили під високим вакуумом з отриманням 6-(3-(1,2-цис-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразол- 1-іл)-2-хлоропіридин-З-карбонової кислоти (517 мг, 84 95) у вигляді білої твердої речовини "Н ЯМР (500 МГЦ,
ДМСО) 5 (ч.м.): 13,6 (шо. 1Н), 8,47 (д, 9У-3,0 Гц. 1Н), 8,42 (д, У-8.8 Гц. 1), 7.72 (д, 9-88 Гц, 1Н), 6,27 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4.А6 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1.47 (м, 1Н), 1,32 (м. 1Н). ІЕР-МС т/2 розр. 347,0, знайдено 347,9 (М--)". Час утримування: 5,20 хвилини.
Стадія С: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-Кцис)-2-«-трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід дор шк й Мох вон
Цолроон ан я
М. ку -5- Щ Кк ді ХишУ
ВН МВ Бу бе
Ко по Е ще А
Ем 2 вжиьу ОбОСОВУ, Я шли вН Хе пе ММ о Я й фени М М С Е кн і
ЕК Я і Зенкі Ї е І
Кт
Е
6-(3-(1,2-Цис-2-(трифлуорометил) циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3-карбонову кислоту (125 мг, 0,360 ммоль) розчиняли в ТГФ (1 мл). Додавали 1,1"-карбонілдіммідазол (75,6 мг, 0,431 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали бензенсульфонамід (67,8 мг, 0,431 ммоль), потім СОВИ (64,5 мкл, 0,431 ммоль). Утворену реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Летючі речовини видаляли випарюванням. Залишок розчиняли в ЕАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл).
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отримували
М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-(цис)-2-«(трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (201 мг). ІЕР-МС т/2 розр. 486,03763, знайдено 486,9 (М-1)7; час утримування: 0,7 хвилини (час хроматографування 1 хвилина).
Стадія Н: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-Кцис)-2-"'трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіроліднн-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід оо ї би вет,
ЯМ
Кум у и пи сте пою Он ВТ
Кз г ше вн 7 . т х Е НЯ : щ х
Мо ошйчи Ко поцУ Е про г
ШЕ я НМ ву вОще г ли Я Коен КО ; Х од
Е 7 Здимо Руооукя їх. : Я «Ш00ШЛКМТООТ-ж сени у хо жт У хх її Ю втру й с М її з пен КО. ї ; ча Вод ! т З Ки тм брюк і . Я смзю В Мей і БВ щ ен МИ В нн
Крок кт Хо В ща зд пев фр М М їх дніннн, : і
К - й хапт! ш т
М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(цис)-2-(трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (175 мг, 0,3595 ммоль) розчиняли в ДМСО (1 мл). Додавали (45) -2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (161 мг, 1.08 ммоль), потім карбонат калію (298 мг, 2,16 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл).
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли хроматографією на силікагелі, використовуючи силікагелеву колонку масою 12 г і елююючи градієнтом 0-10 95 ЕЮАс/гексан. Отримували М-(бензенсульфоніл)-6-(3-(цис)-2-трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1- іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпиридин-З-карбоксамід (114,3 мг, 56 95). ІЕР-МС т/2 розр. 563,1814. знайдено 564.5 (М-1) ж; час утримування: 2,08 хвилини.
Синтетичний приклад 19: Синтез сполуки 19: М-(бензенсульфоніл)-6-ІЗ-Ктранс)-2- (трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду їх - Моне; х щоки пути м Би ж ши кд баку Ки види що | в бод зичу пт т чок пт тк т у ПМК, КІС, хан щу ї 7 з. чок
ПИ х Моди тт тут тт я Сто - питююю му . КАТІ о. Я ї пед . ї 3. КМ ко МЕН х З ве т М ких пн п ух За у ди са яд Кай яру я ці и свита ше х ди ей я. шву х ВУ що з к якої її у ск . . ї й ни ї а хх й тд ми во ші ВИ ж Май
ШЕ: й ок шт че поФю п НеЯ т Що армбчють НВВНу я ке Ж юю ВО ДК п Б юки Що ї сх а я ЩО М ж фе ОК Кеш
ОЗ ХХ Фоуюті п че ших ч й шик, -- й -х УК. ве я тя поді вд щік х -й -д г д х це
Од : шо ї
Стадія А: 3-(1,2-трансо-2-"Трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразол ях М мВ: І ях М у ж ку и ва ТО тек в я й о . ек й Як бу, Ку У вт Я вт
Трифлуорооцтову кислоту (3,15 г, 27.64 ммоль) додавали до суспензії трет-бутил-3-(1,2-транс-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразол-1-карбоксилату (807 мг, 2,76 ммоль) в безводному дихлорометані (28 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали 1,2-дихлороетан (15 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в етиловому ефірі (200 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл).
Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 3-(1,2-трансо-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразолу (525 мг, 99 95) у вигляді жовто-коричневої маслянистої речовини. Неочищений продукт безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС пт/2 розр. 192,1,3 найдено 193.0 (М--1)". Час утримування: 2,97 хвилини.
Стадія В: трет-Бутил-6-(3-(1,2-транс-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3- карбоксилат у М «Б - о
Ж КОХ М. "в «ре пу --Ж7 0 ОАВСО, СО» що
Її т п в в й о
І м-н бро в ие й
До розчину неочищеного 3-(1,2-транс-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразолу (525 мг, 2,76 ммоль) в диметилформаміді (9,2 мл) додавали трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (751 мг, 3,04 ммоль), карбонат калію (763 мг, 5,53 ммоль) І1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (62 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційний розчин розбавляли ефіром (250 мл), промивали водою (4х20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод з гексанами і дихлорометаном (від 0 до 100 95 дихлорометана), з отриманням трет-бутил-6-(3-(1,2-транс-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-поразол-1-ол)-2-хлоропіридин-3- карбоксилату (314 мг, 21 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС пт/2/ розр. 403,1, знайдено 404,1 (Ма1)». Час утримання: 6,92 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) 6 (ч.м.): 8,38 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9-2 8,5 Гц, 1Н)У, 7,73 (д, 9-8.5 Гц. 1Н), 6.03 (д. 2У-3,0 Гц, 1Н), 4,39 (м, 1Н). 1.77 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,44 (м, 1Н), 1,31 (м. 1Н).
Стадія С: 6-(3-(1,2-Транс-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3-карбонова кислота -- з що А й ох, Шк Бе ч. зд М "вн ши пт тру Бан 4 ї ши ше
З х м. ШЕ ї Що к ой хв - с ех БОКС ня
Ми : ток й ші В | М | я 7 х ші
Трифлуорооцтову кислоту (2,39 г, 21.0 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-6-(3-(1,2-транс-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1Нпіразол-1-іл)-2-хлоропіридин-З-карбоксилату (847 мг, 2,10 ммоль) в безводному дихлорометані (21 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали 1,2-дихлороетан (15 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. До отриманої неочищеної твердої речовини додавали 1095 етиловий ефір в гексанах (30 мл) і обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин, фільтрували, промивали 10 95 етиловим ефіром в гексанах (10 мл), гексанами (10 мл) і сушили під високим вакуумом з отриманням 6-(3-(1,2-транс-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н- піразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3-карбонової кислоти (600 мг, 82 95) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/г: розр. 347,0, знайдено 347,9 (Ма-1)". Час утримування: 4,91 хвилини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) д (ч.м.): 8,46 (д, у-2,8 ГЦ, 1Н). 8.41 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,74 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,30 (д, 7-2, Гц. 1Н), 4,46 (м. 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1.40 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Нн).
Стадія 0: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-Ктранс)-2--трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід й Ко оо. шт я т тв ; ЖЕ ско В а фо ем, кі Оу
Е а Ой щ Мов чі н Є в
З ши ще КЕ - с ї Мои А Ж, дер хан її ТЕ я в сито я 1. н Кк
Кк Ах МО ой а к й з Пе Б ! хори й 6-(3-(1,2-Транс-2-«(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-хлоропіридин-3З-карбонову кислоту (125 мг, 0,360 ммоль) розчиняли в ТГФ (1 мл). Додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (75,6 мг, 0.431 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали бензенсульфонамід (67.8 мг, 0,431 ммоль), потім СОВИ (64.5 мкл, 0,431 ммоль). Отриману реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі.
Летючі речовини видаляли випарюванням. Залишок розчиняли в ЕОАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отримували М-(бензенсульфоніл)-2-хлор- 6-ІЗ-Ктранс)-2-(трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (199 мг). ІЕР-МС т/2 розр. 486.0, знайдено 486,9 (М.-1)"; час утримування: 0,65 хвилини (час хроматографування 1 хвилина).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-6-ІЗ-Ктранс)-2--(трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід б са З що ї в х «ТК, з Ве и. у ую пр. ов ек М ке н м се х. ї я ее в шо я
НК ки ке х р палко в тиж Кох ка ооз п пов
ІК т 7 -осюо шк ев и ок о кА Ж Стр в ї Що й т Ше " 7 М. ЯК. я КЕ - ї сх в, неви у ТВ и уже З ох я Т бен " їх
М-(Бензенлсульфоніл)-2-хлор-6-І3-((транс)-2-(трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (175 мг, 0,3595 ммоль) розчиняли в ДМСО (1 мл). Додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (161 мг, 1,08 ммоль). потім карбонат калію (298 мг, 2,16 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕЮАсС (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли хроматографією на силікагелі, використовуючи силікагелеву колонку масою 12 гї елююючи градієнтом 0-10 95 ЕЮАс/гексан. Отримували М-(бензолсульфоніл)-6-ІЗ-Ктранс)-2- (трифторметил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (115,7 мг, 57 Фо). ІЕР-МС т/2 розрах. 563,1814. знайдено 564.5 (М--1)"; час утримання: 2.01 хвилини.
Синтетичний приклад 20: Синтез сполуки 20: М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-|3-|Ц1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси |піраюл-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід до Он на 5 та
Розчин 2-хлор-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (181 мг, 0,5 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (близько 97,3 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин. Розчин 2-гідроксибензенсульфонаміду (близько 113 мг. 0,65 ммоль) і гексаметилдисилазіду натрію (близько 600 мкл 1 М розчину, 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин. Два розчини об'єднували і перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислюють, використовуючи 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти, і екстрагували, використовуючи 10 мл етилацетату. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-5595 метанолу в дихлорометані, З отриманням 2-хлор-М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (82 мг, 3295). ІЕР-МС т/2 розр. 516,0 знайдено 517,2 (Ма-1)"; час утримування: 0,67 хвилини.
Стадія В: Мм-(2-Гідроксифеніл)сульфоніл-6-(3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піраіол-1-іл)-2-К(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о бюд я седих М ке 5 т пи я о бо он косо» мае Кий и ши ше ТУ ЕТ І
Моя т х шої в зо НМ
Норм 2-Хлор-М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (82 мг, 0.16 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 71 мг, 0,48 ммоль) і карбонат калію (близько 132 мг, 0,95 ммоль) змішували в ДМСО (793 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МСО. використовуючи колонку па С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії Рнепотепех (номер виробу: 00С- 4252-00-АХ), і подвійне хроматографування з градієнтом 30-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза
А-НгО (5мМ НОЇ); рухома фаза В - ацетонітрил; швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки - 25 "С| з отриманням М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (44 мг, 46 905). ІЕР-МС т/2 розр. 593,2, знайдено 594,3 (Ма1)7; час утримування: 2,07 хвилини.
Синтетичний приклад 21: Синтез сполуки 21: М-(З-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(3-гідроксифеніл)усульфоніл-6-І3-Ц(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси)піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід се т, е У о он паю
Козу Тон фо паю мо й п щ. ок й Но та ня М я їх в І зе пн хе З З т г 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (181 мг, 0,50 ммоль) і карбонілдіїмідазол (близько 97 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) перемішували протягом 30 хвилин. 3-
Гідроксибензенсульфонамід (близько 113 мг, 0,65 ммоль) і МанН (близько 24,0 мг, 60 9о мас./мас. 0,60 ммоль) в
ДМФА (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин. Два розчини об'єднували і перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислювали, використовуючи 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти, і екстрагували, використовуючи 10 мл етилацетату. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-8 95 метанолу в дихлорометані, з отриманням 2-хлор-М-(3-гідроксифеніл)сульфоніл-6-|3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (250 мг, 97 95). ІЕР-МС т/2 розр. 516,0482, знайдено 517.2 (М'-1)7; час утримування: 0,67 хвилини.
Стадія В: М-(3-Гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл/метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,А4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о ов о зо вх М - З си Ж, Я Ка Що, 3 р ет й М «У я с о Ве Б ее І ШИ М М
ЗК | Же ( у г Ж ях хи у «й що З я г 5
НМ ма 2-Хлор-М-(3-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (290 мг, 0,56 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 252 мг, 1,68 ммоль) і карбонат калію (близько 465 мг, 3,37 ммоль) в ДМСО (2.80 мл) нагрівали при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи колонку І ипа С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії Рпепотепех (номер виробу: 000-4252-00-АХ), і подвійним хроматографуванням з градієнтом 30-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза А-НгО (5мММ
НС); рухома фаза В - ацетонітрил; швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки - 25 "С| з отриманням М- (З-гідроксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ3-Ц1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|гразол-1-иліІ-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (37 мг, 11 95). ІЕР-МС т/г розр. 593,2, знайдено 594,3 (Ман1)"; час утримування: 1,98 хвилини.
Синтетичний приклад 22: Синтез сполуки 22: М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси |піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропілІметокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід ел.
НА вх КЗ о т овну о о Ка: дет дн пт ми итюв, моя пенею моя щей
К ки ав м» ву Ту у тк щеня овен ВТМ щи одне МОТО сон «0 Зі по и У п ке ви 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (181 мг, 0,50 ммоль) і карбонілдіїмідазол (близько 97 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) перемішували протягом 30 хвилин. 4-
Гідроксибензенсульфонамід (близько 113 мг, 0,65 ммоль) і Ман (близько 24,0 мг, 60 95 мас/мас, 0,60 ммоль) в
ДМФА (2,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин. Два розчини об'єднували і перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислювали, використовуючи 10 мл 1 М водної лимонної кислоти, і екстрагували, використовуючи 10 мл етилацетату. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-8 95 метанолу в дихлорометані, з отриманням 2-хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (210 мг, 81 95). ІЕР-МС т/2 розр. 516,0, знайдено 517,2 (М--1)"; час утримування: 0,64 хвилини.
Стадія В: М-(4-Гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о по кв а вк д ух Кох ях шо є В. я ; Док М Шен пит Мови ин шк в Ху ся а АТО еитзод с в ЕТО г хх кт / й Хе стінні вШ Й ГГ в ї й НМ
Неї їх 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (220 мг. 0,42 ммоль), (45)-2,2.4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 191 мг, 1,28 ммоль) і карбонат калію (близько 353 мг, 2,56 ммоль) в ДМСО (2,13 мл) нагрівали при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МОС. використовуючи колонку па С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії Рпепотепех (номер виробу: 000-4252-00-
АХ). і подвійним хроматографуванням з градієнтом 30-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза А-НгО (5мММ НС); рухома фаза В- ацетонітрил; швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки - 25"С1| з отриманням М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)- 2,2,А4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (48 мг, 1995). ІЕР-МС т/2 розр. 593,2. знайдено 594,3 (Ма1)7; час утримування: 1.98 хвилини.
Синтетичний приклад 23: Синтез сполуки 23: М-(о-толілсульфоніл)-6-(3-||/1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-ІЗ-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід од я ВОДМН» а тя тб. ск Ж Ше пкт тм , фо ку А
М ро Кт Щ в а
Ба 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоновукислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) змішували в ТГФф (960 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали 2-метилбензенсульфонамід (близько 123,1 мг. 0,7188 ммоль), потім ОВ (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Отриману тверду речовину збирали вакуумним фільтруванням (промиваючи водою) і сушили під вакуумом з отриманням білого порошку, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (280 мг, 98 95), ІЕР-МС т/ розр. 5141, знайдено 515,1 (М--1)7; час утримування: 0,73 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,56-12,55 (с, 1Н), 8.42 (д, 92.8 Гц, 1Н). 8,12 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9д-7.9 Гц. 1Н). 7.71 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7.63 (т. 9-7,6 Гу, 1Н). 7,47 (т. 97.6 Гц, 2Н). 6,23 (д, 9У-2,9 ГЦ, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 2,64 (с. ЗН), 1,12-1.06 (м.4Н).
Стадія В: 0 М-(о-толілсульфонил)-6-І(3-Ц1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси)піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід я В А вм НОЇ ех, шия, вк, у й як й КУ ж 7 і я | Мк, ше, ї пк Кт й мое зі печу фу М В СЛИНИ й ек В М Вк жу жа я ян ви Ки Ат щ і пін ї. з Ще 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (114,7 мг, 02227 ммоль). (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0,6682) і К»СО»з (184,6 мг, 1,336 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли, використовуючи 20 мл етилацетату і 10 мл води, і переносили в ділильну воронку. Додавали 15 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти і відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2.2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (101 мг, 77 95). ІЕР-МС т/» розр. 591,21, знайдено 592,3 (М.н1)7; час утримування: 2,22 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 12,74 (с, 1Н), 8,38 (т. 9-1,7 Гц, 1Н), 8.33-8.22 (м, 2Н), 8,21 (д, 9-28 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9-7,9 Гц. 1Н), 7,89- 7.85 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-8.3 Гц, 1Н), 6,15 (д, У-2,7 Гц, 1Н). 4,41-4.31 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м, ЗН), 2.40 (т, 9-10,4 Гц, 1Н), 2.27 (т, 98.6 Гц, 1Н). 2,11 (тт, У-12,1, 6,3 Гц, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,53 (д. 9-98 Гц, 6Н), 1,39 (т, У-12,1 Гц. 1Н), 1,09 (дт, 9У-6.7, 2,2 Гц, 4Н), 0,68 (д, У-6.2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 24. Синтез сполуки 24: М-(п-толілсульфоніл)-6-І3-|1И1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-ілІпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(п-толілсульфоніл)-6-ІЗ-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід
Тло Ук БОМ й а ек А . я пт за МУ в ! 7 в СО Море як, п я ж ато пеннненянянттнннн інте Ки Ко - і моя
Мити ово ши ший ; тих вас пе 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) змішували в ТГФф (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 4-метилбензенсульфонамід (близько 123,1 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВО (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і водою, потім екстрагували 3х20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували, потім очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу/дихлорометана, з отриманням 2-хлор-М-(п- толілсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (262 мг, 92 Чо). ІЕР-МС т/2 розр. 514,0689. знайдено 515,1 (М--1) к; час утримування: 0,74 хвилини.
Стадія В: /0/ М-(п-толілсульфоніл)-6-І3-(Ц1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід 9 оо аа п ут НА тік 7 кб, й зх,
Можу мо ті МАШИТю 7 Кеди ум В од а секр МОМ ТО днтян спнносссосссосгож шоу духа БОЖКО я Моди МАЙ і не
Ж Мет ня лює пнях кої косо» клеї вер
Бук ой 2-Хлор-М-(п-толілсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (114,7 мг. 02227), (45)-2,2,4-триметшшіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0.6682) і КгСОз (184,6 мг. 1,336 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли 20 мл етилацетату і 10 мл води і переносили в ділильну воронку. Додавали 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти і відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(п-толілсульфоніл)-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (65 мг, 49 95). ІЕР-МС т/2 розр. 591,21, знайдено 592,3 (Ма1)"; час утримування: 2,25 хвилини, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,74 (с. 1Н), 8,38 (т. 921,7 Гц, 1Н), 8,33- 8,22 (м, 2Н), 8,21 (д, 9-28 Гц, 1Н), 7,90 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,89-7.85 (м. 1Н), 6,93 (д, 9У-8.3 Гц, 1Н). 6,15 (д, 922,7 Гу, 1Н). 4,41-4,31 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м. ЗН), 2,40 (т, 910,4 Гу, 1Н), 2,27 (т, 9У-8,6 Гц, 1Н), 2,11 (тт, У-12,1,6,3 Гц, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,53 (д, 9У-9,8 Гц, 6Н). 1,39 (т, У9212,1 Гц, 1Н), 1,09 (дт, У-6,7.2,2 Гц. 4Н), 0,68 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 25: Синтез сполуки 25: М-(З-ціанофеніл)сульфоніл-б-І|3-|(/1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(3-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід
МО З ОВІМН» - о І 7 ою що
В АЖ меди ко
Ом со м - що ви ТО пу с ВК Що я жк ов й т щої БМ їде У 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) змішували в ТГФф (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 3-ціанобензенсульфонамід (близько 131,0 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВО (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і водою і екстрагували 3х20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію і концентрували, і використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-Мм-(3-ціанофеніл)сульфоніл-б-І(3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (228 мг, 7895), ІЕР-МС т/:2 розр.
525,0485, знайдено 526,0 (М.--1)"; час утримування: 0,7 хвилини.
Стадія В: 0/0 М-(3-Ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід 2 ою | о о з тя к «Бо Мн на - ще ц я ше
Мі 2 ек, Н ї -к шо М. ек й, їй ЕК -
Ж кАсО, вю ! 2-Хлор-М-(3-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (117,1 мг, 02227), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0,6682) і КгСОз (184,6 мг, 1,336 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли, використовуючи 20 мл етилацетату і 10 мл води, і переносили в ділильну воронку. Додавали 15 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти і відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням // М-(3-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (73 мг, 54 95). ІЕР-МС т/ розр. 602,19, знайдено 603,3 (Ман1)7; час утримування: 2,04 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 12,74 (с, 1Н), 8,38 (т, У-1,7 Гц. 1Н). 8,30 (ддд, 9-81, 1,9,1,1 Гц, 1Н), 8,24 (дт, 9-78, 1.3 Гц, 1Н), 8,21 (д, уж2,8 ГЦ, 1), 7,92-7,84 (м, 2Н), 6,93 (д, 9-8.3 Гц, 1Н), 6,15 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4,42-4,31 (м, 2Н), 2,40 (т, 9-104 Гц, 1Н), 2,27 (т, 928,6 Гц, 1Н), 2.11 (тт, У-12,1, 6,3 Гц. 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,53 (д, У-9,8 Гц. 6Н), 1,39 (т, У9-121 Гу. 1Н)У, 1,09 (дт, 9У-6,7, 2,2 Гц, 4Н), 0,68 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 26: Синтез сполуки 26: М-(2-ціанофеніл)сульфоніл-6-І|3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(2-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|Іметокси|піраійол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
СМ як ВОЗ МН. . с. мех, Ж. й є км хе у
ОО Он ем Ні
Н і С М. яж дн : о Ж й о М сн м ее палала аланін ся «их її ших М М са т
Фу г - з їх в хі Хати р У шви ший ; її ке би 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (около 107,6 мг, 0,6635 ммоль) змішували в ТГФф (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 2-ціанобензенсульфонамід (близько 131,0 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВО (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин.
Отриманий твердий осад збирали вакуумним фільтруванням (промиваючи водою) з отриманням білої твердої речовини, яку сушили під високим вакуумом і використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2- хлор -М-(2-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (279 мг, 96 95), ІЕР-МС т/г2 розр. 525,0485, знайдено 526,1 (М--1)"; час утримування: 0,69 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,23 (с, 1Н), 8,49 (д. У-2,9 Гц, 1Н), 8,46-8,39 (м, 1Н), 8,35 (д, 9-83 Гц, 1Н), 8,21-8,13 (м, 1Н), 7,96-7.90 (м. 2Н). 7,82 (д, 9-83 Гц. 1Н), 6,27 (д, У-2,9 Гу, 1Н), 4.42 (с, 2Н), 1,11 (дт, У-7.6.2,2 Гц, 4Н).
Стадія В: 0 М-(2-Ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-«трифлуорометил)циклопрополіметокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о 5 о ОМ Я бо дих тех мч, нм пт, Не в тд С шу, : ни жу М в шк 2-Хлор-М-(2-ціанофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (117,1 мг, 0,2227), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0,6682) і КгСОз (184,6 мг, 1,336 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли, використовуючи 20 мл етилацетату і 10 мл води, і переносили в ділильну воронку. Додавали 15 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти і відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням / М-(2-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (41 мг, 31 95). ІЕР-МС т/ розр. 602,19, знайдено 603,2 (Ман1)7; час утримування: 2,12 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 11,77 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8.29 (д. 0-22,8 Гц, 1Н). 8.17-8,11 (м. 1Н), 8,06 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 6.97 (д, 9-8.3 Гц, 1Н), 6,20 (д, У-ш2.8 Гц, 1Н), 4,44-4,32 (м, 2Н), 3,07-2.91 (м, 2Н), 2,32 (д, У-19.0 Гц, 1Н), 1,98 (к, у5,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,67 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,57 (т, 910,4 Гц, 1Н), 1.13-1,06 (м, 4Н), 1,02 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 21: Синтез сполуки 21: М-(4-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(4-ціанофеніл)сульфоніл-6-ІЗ3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід ско ЗОН о щі 2 до яко А ща пт зв бить, кос ОН чия Її ! н Й :
Кей Ж Хнят пи - - их 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,4147 ммоль) і СОІ (81 мг, 0,4995 ммоль) змішували в ТГФ (900,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 4-ціанобензенсульфонамід (98 мг, 0,5379 ммоль), потім ОВИ (75 мкл, 0,5015 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали додаткову кількість ОВО (80 мкл, 0,5350 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще одну годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 20 мл 1 М розчину лимонної кислоти і воду, і екстрагували 3х20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали, використовуючи 10 мл 1 М лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий матеріал додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини; 2-хлор-М-(4-ціанофеніл)сульфоніл-6-|3-|Г1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (192 мг, 8895), ІЕР-МС т/:2 розр. 525,0485, знайдено 526,0 (М--1)7; час утримування: 0,71 хвилини.
Стадія В: 0/0 М-(4-Ціанофеніл)сульфоніл-6-(3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,А4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід оо і бо о ф «НИ ОО я -к плетуть,
М. Ко шк в У м, ятрня с М В с М Косик ст Й ВО лам те ван Ж я Том ра и Мей т панни в Ка в ! 2-Хлор-М-(4-ціанофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (117,1 мг, 0,2227), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0,6682) і КеСОз (184,6 мг, 1,336 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли, використовуючи 20 мл етилацетату і 10 мл води, і переносили в ділильну воронку. Додавали 15 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти і відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням /М-(4-ціанофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (62 мг, 46 95). ІЕР-МС т/ розр. 602,19, знайдено 603,3 (М--1)7; час утримування: 2,04 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 12,77 (с. 1Н), 8,20 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 4Н), 7.87 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, у2,7 Гц, 1Н), 4.50-4,17 (м, 2Н), 2,33 (т, 9-10,3 Гц, 1Н), 2,20 (дд. У-10,2, 6,9 Гц, 1Н), 2,11 (тт, 9У-11,9. 6,4 Гц, 1Н), 1,83 (дд, 9-11,8, 5,4 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9-5,6 Гц, 6Н), 1,37 (т, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1.13-1,05 (м, 4Н), 0,66 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 28: Синтез сполуки 28: М-(м-толілсульфоніл)-6-І|3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(м-толілсульфоніл)-6-ІЗ-Ц1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід со Вже ЗОН» я о ооо хх дя т Ей Ум, я
НИ он со мо а я є Я "я ях ще ев ппнчяна яна нн сн А Кт 0 - М М с т
Кі гр Мой чик ри де ОО Її вас ге 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) змішували в ТГФ (964.9 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали З-метилбензенсульфонамід (близько 123,1 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВО (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і водою і екстрагували 3х20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали, використовуючи 10 мл 1 М лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, концентрували і остаточно очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу/дихлорометана. з отриманням білої твердої речовини. 2-хлор-М- (м-толіолсульфоніл)-6-І3-І(/1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|пиразол-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (178 мг, 63 95). ІЕР-МС т/ розр. 514,0689, знайдено 515,1 (Ма-1)"; Час утримування: 0,74 хвилини.
Стадія В: / М-(м-толілсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід те . ва
Хе вр-ї ї і Й ще: Шо ж Ся ан ШИ меш
Е є з шу жо з ве. сіло шу пає 7 й 2-Хлор-М-(м-толіолсульф1 Н)-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (114,7 мг, 02227 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0,6682) і К»СО»з (184,6 мг, 1,336 ммоль) змішували в ДМСО (0,5 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли, використовуючи 20 мл етилацетату і 10 мл води, і переносили в ділильну воронку. Додавали 15 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти і відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(м-толілсульфоніл)-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ил/|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (45 мг, 34 95). ІЕР-МС т/ розр. 591.2, знайдено 592,2 (Ма1)7; час утримування: 2,24 хвилини."Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО) 5 12,А1 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-28 Гц. 1), 7,79 (тт, 9У-6.0, 2,5 Гц, ЗН), 7,57-7.50 (м, 2Н), 6,91 (д, 9-8.2 Гц, 1Н), 6,15 (д. 0-2.7 Гц, 1Н), 4,48-4 24 (м, 2Н), 2,46 (с, 1Н), 2,42 (с. ЗН), 2,29 (т, 9-8.8 Гц, 1Н), 2,11 (дт, У-13.2, 6.5 Гц. 1Н). 1,83 (дд, У-11.8, 5,5 ГЦ, 1Н), 1,53 (д, У-12,0 Гц, 6Н), 1,38 (т, 9-12,1 Гц, 1), 1,09 (дд, уУ-4.5. 3,2 Гц, 4Н), 0,66 (д, 3-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 29: Синтез сполуки 29: синтез М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(1- метилциклопропокси)метил|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміда
Стадія А: (1-метил-1-(проп-2-ін-1-ілокси)уциклопропан ше о МВА я хе ТИ Моя р о Но» В. ко и п ААААХ ян ну Укл я щі щ 1-Метилциклопропан-1-ол (1,0 г, 13.9 ммоль) розчиняли в ЕСО (50 мл) і охолоджували до 0 "С. По частинах додавали Ман (50 95 в маслі, 0,67 г, 13,9 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при 0 "С, потім по краплях додавали пропаргілбромід (80 95 в толуені, 3,1 г, 20,9 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С. Оскільки реакція не йшла, додавали ДМФА (20 мл). Суміш перемішували ще одну годину при 0 С і гасили насиченим водним розчином МНаСіІ. Суміш екстрагували ЕБО (2х50 мл). Об'єднані органічні шари двічі промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох і концентрували (при 40 "С, 500 мбар) з отриманням неочищеного (1-метил-1-(проп-2-ін-1-ілокси)уциклопропану, який використовували в такому вигляді в наступній стадії. "Н ЯМР (СОСІз», 300 МГц): а 0,39 (м, 2Н); 0,85 (м, 2Н); 1,40 (с, ЗН); 2,37 (с, 1Н); 4,10 (с, 2Н).
Стадія В: 3-(1-метилциклопропокси)метил)-1 Н-піразол ши і Ме 7 М З лм ее М н
Я Ходак й - т
Неочищений (1-метил-1-(проп-2-ін-1-ілокси)уциклопропан з декількох партій (не більше 27,8 ммоль, 3,0 г) змішували з триметилсилілдіазометаном (2,0 М в гексані, 10 мл, 20 ммоль) і перемішували в закритій колбі при 115С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до 40 "С і гасили МеонН (20 мл), і концентрували. Після колонкової хроматографії (діоксид кремнію; гептани/ЕЮАс 2: 1) отримували 3-(1-метилциклопропокси)метил)-1 Н- піразол у вигляді безбарвні маслянистої речовини (1,2 г, 28 95 за дві стадії). "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 5 0,44 (м, 2Н); 0,85 (м, 2Н); 1,44 (с, 3Н); 4,60 (с, 2Н); 6,23 (с, 1); 7,51 (с, 1Н). 13С-ЯМР (75 МГц, СОСізв): 5 13,4.20,3,58,4,61.9,103,9, 132,9 (один четвертинний атом вуглецю не показаний)...
Стадія с. М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-((1-метилциклопропокси)метил|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід що веготл а о.а ко р зн Май як
ІЗУ І є н ' я ит тка и чу Ще агМм Б У 7 Що Й т. З тки тд і й - еитртя й :
М-(Бензенсульфоніл)-6-хлор-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (83 мг, 02035 ммоль), 3-(1-метилциклопропокси)метил|-1 Н-піразол (62 мг, 0.4074 ммоль) і трифлат скандію (10 мг, 0,02032 ммоль) змішували в ДМСО (1.660 мл). Додавали Ман (41 мг, 60 95 мас./мас, 1,025 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, потім закривали і нагрівали до 160 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували і розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію. Потім органічну речовину випарювали при зниженому тиску і очищали неочищений матеріал препаративною ВЕРХ (1-99 СНЗСМ у воді з 5 мМ НОЇ), за 30 хвилин. Фракції, що містять продукт, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом з отриманням після концентрування М-(бензенсульфоніл)-6-І3-((1-метилциклопропокси)метил|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (10 мг, 9 95) ІЕР-МС т/2 розр. 523,22534, знайдено 524,2 (Ма1)у7; час утримування: 2,04 хвилини.
Синтетичний приклад 30: Синтез сполуки 30: М-(бензкесульфоніл)-6-(3-(2.2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід пилки А З дк В. ше о КТ г йон тон С Х М. ше і щі е я ев
АХ ми танок шт
Дн Машу СІВ -ї 2-Хлор-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (200 мг, 0,5717 ммоль) і СОЇ (111 мг, 0,6846 ммоль) змішували в ТГФ (1,2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали бензенсульфонамід (117 мг, 0,7443 ммоль), потім ОВО (102 мкл, 0,6821 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 6 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 1 М розчином лимонної кислоти і водою і екстрагували 3х20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували, потім очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10 95 метанолу в дихлорометані, з отриманням білого порошку. М- (Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І(3-(2.2,3.3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (250 мг, 89 95), ІЕР-МС т/ розр. 488,1285, знайдено 489,2 (М--1)"; час утримування: 0,81 хвилини.
Стадія В: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл1-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о то
С ту Ж Ще : Ко ї То Ко її 3 шви у Кк. Х й в у. в тю дет фен мкнт дині и фен Бе ко. І і
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (115 мг, 0,2352 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 105,9 мг, 0,7077 ммоль) і карбонат калію (близько 195,6 мг, 1,415 ммоль) змішували в ДМСО (575,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 15 мл води, 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти і 30 мл етилацетату. Водний і органічний шар поділяли, і водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 30 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, і потім додатково очищали хроматографією на діоксиді кремнію, використовуючи 0-100 95 етилацетат в дихлорометані, з отриманням М-(бензенсульфон!1 Н)-6-(3- (2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (43 мг, 32 95). ІЕР-МС т/» розр. 565,2723,3 найдено 566,3 (М--1)"; час утримування: 2,43 хвилини. /Н
ЯМР (400 МГц. ДМСО) 5 12,47 (с, 1Н). 8,18 (д, У-2.8 Гц, 1Н). 8,02-7,95 (м, 2Н), 7,79 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7.76-7,69 (м. 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 6,92 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,13 (д, 922,7 Гц, 1Н). 4,24 (д, 97,7 Гц, 2Н), 2,42 (т, 910,5 Гц. 1Н), 2,28 (дд, 9-10,2, 7,1 Гц, 1Н), 2.17-2.03 (м, 1Н), 1.82 (дд, 9У-11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, 929,4 Гу, 6Н), 1,36 (т, У-12,1
Гц, 1Н), 1,10 (с. 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,73 (т, У9-7,7 Гц, 1Н), 0,65 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 31: Синтез сполуки 31: Мч-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І|3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси)піраіол-1-ілІ-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-(3-І(2-І1-«трифрлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід пЖх с БО ї о А т шия КК Я чую тм : Ї . І Чи Я Я ще моя н кон в Ж ОСМО тої пен ан Й коді ВИ ол М я що - М - ке. 2-Хлор-6-І3-(2-(/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) і СОЇ (близько 51,38 мг, 0,3169 ммоль) змішували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 4-гідроксибензенсульфонамід (близько 50.69 мг. 0.2927 ммоль), потім
ОВИи (близько 53,45 мкл, 0,3574 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, і З рази екстрагували по 10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (128 мг, 9195), ІЕР-МС т/2 розр. 530.06384, знайдено 531,0 (М'-1)7; час утримування: 0,69 хвилини.
Стадія В: М-(4-Гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід гою б вв си крон, мк НО село у М кю а-є пе тяг тт то ША ж а Я ют, Ето в ке Ол ТЕ 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І(3-(2-11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси |піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (134 мг, 0,2524 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (113 мг, 0,7550 ммоль) і карбонат калію (210 мг, 1,519 ммоль) змішували в диметилсульфоксиді (670,0 мкл) і нагрівали при 130" протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали осідати, рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в 20 мл етилацетату. Органічну речовину промивали, використовуючи 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, і водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману неочищену тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 96 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(4-гідроксифеніл)усульфоніл-б-
ІЗ-І2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (43 мг, 28 905). ІЕР-МС т/: розр. 607,20764, знайдено 608.2 (Мн1)7: час утримування: 2,07 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,25 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н). 8,19 (д, 922,8 Гц, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,75 (д, у-8,2 Гц, 1Н), 6,97-6.91 (м, 2Н). 6,89 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,10 (д, 9-22,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, 9-71 Гц, 2Н), 2,44 (т, 9-10,4 Гц. 1Нн), 2.16-2,09 (м. 1Н), 2,26 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,07 (т, 927,0 Гц, 2Н), 1,82 (дд. 911,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,51 (с. ЗН), 1,98 (т, 9У-12,1 Гу, 1Н), 1,00-0,93 (м, 2Н), 0,91-0,86 (м, 2Н), 0,69 (д. 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 32: Синтез сполуки 32: М-бензенсульфоніл)-6-І5-флуор-3-(2-1П1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду
З о. а Ман т У ю со, З по соб сон Мах, С пт юр шігт-- ж ХЕ «ори,
М й со чи - шу ст оно вот; та ш г ях, ЕЙ кое м її зх х шву а- ей - м бою м в м те Ши поеми шт 7 дення кі, ет ве Е
Стадія А: М-(бензенсульфоніл)-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксамід 2 спо о сва рон БУМ ОЗдОСброеетдтритя ОТ я
Док м БОБ о Оу р Ж Зо т сота еВ А
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, температурним датчиком/регулятором У-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою і лінією подачі/відведення нітрогену. У ємність в атмосфері нітрогену завантажували 60 95 мас. гідриду натрію в мінеральному маслі (26,04 г, 0,6510 моль). Потім в ємкість повільно завантажували М,М- диметилформамід (200 мл). Починали перемішування і записували температуру в реакторі, 19 70. Потім в крапельну воронку завантажували розчин бензенсульфонаміду (102.3 г, 0,6510 моль) в М,М-диметилформаміді (868 мл, - 8,5 мл/г, 0,75 М), і треба було невелике обережне нагрівання для отримання однорідного розчину.
Потім отриманий блідо-жовтий розчин бензенсульфонаміду по краплях додавали протягом 1 години в круглодонну колбу, в результаті чого спостерігали невелике спінювання і виділення газу. Після завершення додавання зареєстрована температура реактора становила 28 "С. Потім реактор оснащували колбонагрівачем і нагрівали сірувату суміш до 60 "С. Перемішування суміші продовжували при 60 "С протягом 1 години, і в цей час спостерігали припинення виділення газу. Перемішування суміші продовжували, охолоджуючи суміш до кімнатної температури. У той же час З-горлу круглодонну колбу об'ємом 1000 мл оснащували механічною мішалкою, колбонагрівачем, температурним датчиком/регулятором 9О-Кет, зворотним холодильником 3 водяним охолодженням і лінією подачі/відведення нітрогену. У ємкість в атмосфері нітрогену завантажували 2,6- дихлоропіридин-3-карбонову кислоту (100 г, 0.5208 моль) і М.М-диметилформамід (500 мл, 5 мл/г), в результаті чого отримували прозорий світло-жовтий розчин. Починали перемішування і записували температуру в реакторі. 17 "С. Потім в реактор по частинах, протягом 10 хвилин завантажували карбонілдіїмідазол (84,45 г, 0,5208 моль) у вигляді твердої речовини, в результаті чого спостерігали невелике спінювання і утворення газу, без екзотермії.
Перемішування отриманого прозорого розчину світло-бурштинового кольору продовжували при кімнатній температурі протягом 1 години. У колбу, що містить отриману раніше натрієву сіль бензенсульфонаміду в М,М- диметилформаміді, по краплях, протягом 45 хвилин додавали прозорий бурштиновий розчин проміжного (2,6- дихлоропіридин-З-іл) (1Н-імідазол-1-іл) о метанону. Після завершення додавання ємкість оснащували колбонагрівачем і нагрівали суміш до 60 "С, і підтримували в таких умовах протягом 1 години, коли аналіз РХ/МС показав повне витрачання проміжної сполуки. Реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури і потім виливали в крижаний 6 М розчин НСІ (500 мл). Отриману суміш додатково розбавляли водою (500 мл) і потім переносили в ділильну воронку і розділяли з етилацетатом (1000 мл). Органічний шар видаляли, а водний шар, що залишився, екстрагували етилацетатом (2х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (3х500 мл), сушили над сульфатом натрію (300 г) і потім фільтрували через воронку
Бюхнера зі скляним фільтром. Прозорий блідо-жовтий розчин концентрували при зниженому тиску до об'єму близько 200 мл. Прозору залишкову маслянисту речовину розбавляли метил-трет-бутиловим ефіром (1000 мл) і потім знову концентрували при зниженому тиску, і в цей час починав утворюватися осад твердої речовини. Об'єм зменшували до близько 200 мл. Отриману суспензію залишали стояти при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Осад на фільтрі фільтрували методом витіснення, використовуючи метил-трет-бутиловий ефір (2х150 мл) і потім залишали на воронці Бюхнера з відсмоктуванням на 30 хвилин. Отриманий матеріал додатково сушили у вакуумній печі при 45 "С протягом 2 годин з отриманням білої твердої речовини (101 г, 0,305 моль, вихід 58 95) в якості необхідного продукту, М- (бензенсульфоніл)-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксаміду. ІЕР-МС т/2 розр. 329.96326. знайдено 330,9 (Ма1у7; час утримування: 1,22 хвилини.
Стадія В: М-(бензенсульфоніл)-б-хлор-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксамід з оо косо 55 віко ши вико ше
КОЛ МТД ХУ опннннннняж йо АТ 7 Зк жи я ня, па т к те м ях во кА не !
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, колбонагрівачемі, температурним датчиком/регулятором .)-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням і лінією подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували М-(бензенсульфоніл) -2,6- дихлоропіридин-З-карбоксамід (100 г, 0,3020 моль), (45)-2,2,4-триметилпіролідина гідрохлориду (54,24 г, 0,3624 моль) і диметилсульфоксид (500 мл, 5 мл/гї; з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і записували температуру реакції, 19С. Потім в реактор по частинах, за 10 хвилин завантажували порошок карбонату калію (167 г, 1,208 моль, 325 меш) у вигляді твердої речовини, в результаті чого спостерігали незначне виділення газу і спінювання. Отриману брудно-білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і потім нагрівали до температури реакції 115 "С, і підтримували при цих умовах протягом 24 годин. Аналіз РХ/МС показав завершення реакції, і суспензію бурштинового кольору залишали остигати до кімнатної температури. 3-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею і температурним датчиком .-Кет. У реактор завантажували 2 М розчин НСІ (1057 мл, 2,114 моль) і починали перемішування на високій швидкості В охолоджуючу баню завантажували подрібнений лід/«воду їі знижували температуру реакції до 0 "С. Потім повільно, по частинах, протягом 30 хвилин додавали реакційну суміш у вигляді суспензії бурштинового кольору, що призводило до утворення твердого осаду і екзотермії до 8 "С. Примітка: помірне вспінювання в процесі додавання. Після завершення додавання отриману суспензію продовжували перемішувати при - 5 "С протягом 1 години і потім піддавали вакуумній фільтрації на воронці Бюхнера зі скляним фільтром. Осад на фільтрі промивали витісненням, використовуючи воду (4х500 мл), і потім залишали на воронці Бюхнера з відсмоктуванням на 2 години з отриманням білої твердої речовини (150 г). 3-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, колбонагрівачемі температурним датчиком/регулятором 9У-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням і лінією подачі/відведення нітрогену. У ємкість в атмосфері нітрогену завантажували виділений продукт (150 г) і 2-пропанол (1050 мл, 7 мл/г) з отриманням блідо-жовтої суспензії.
Починали перемішування і записували температуру реакції, 19 "С. Температуру реакції підвищували до кипіння (- 82 С) і підтримували при цих умовах протягом 10 хвилин з отриманням прозорого розчину блідо-бурштинового кольору. Перемішування розчину продовжували і залишали розчин повільно остигати до кімнатної температури, і протягом цього часу починала утворюватися тверда речовина. Перемішування суспензії продовжували і оснащували реактор охолоджуючою банею, в яку завантажували подрібнений лід/«воду. Температуру реакції знижували до 0 "С і продовжували перемішування густої суспензії при 0 "С протягом 1 години. Матеріал збирали вакуумним фільтруванням на воронці Бюхнера зі скляним фільтром, і осад на фільтрі промивали витісненням, використовуючи крижаний 2-пропанол (2х50 мл), і потім залишали на воронці Бюхнера з відсмоктуванням на 30 хвилин. Матеріал додатково сушили у вакуумній печі при 45 "С протягом 15 годин з отриманням білої твердої речовини (100 г, 0,245 моль, вихід 8195) в якості продукту, М-(бензенсульфоніл)-б-хлор-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду у формі сольвату з 2-пропанолом з вмістом 2-пропанолу 11 95 мас. ІЕР-МС т/2 розр. 407,10703, знайдено 408,1 (М--1)7; час утримування: 1,9 хвилини.
Стадія С: 5-Флуор-3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразол вну пі МН пр ще ней ож й
ЕК, КК Е
Розчин 3-(2-П-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразолу (0,68 г, 3,088 ммоль) і 1-(хлорометил)-4- флуор-1,4-діазоніабіцикло|(2.2.2|)октан дитетрафлуороборату (1,3 г, 3,7 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) перемішували при 50 "С протягом 17 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-30 9о етилацетату в гексанах, з отриманням продукту, що все ще містить домішки, у вигляді коричневої маслянистої речовини, яку додатково очищали методом обернено- фазової ВЕРХ-МС. використовуючи колонку І па С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії Рпепотепех (номер виробу: 000-4252-00-АХ), і подвійним хроматографуванням з градієнтом 1-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза А-НгО (5мМ НС), рухома фаза В-СНзСМ. Швидкість потоку - 50 мл/хв., і температура колонки - 25 "С) з отриманням 5-флуор-3-(2-П-(трифлуорометил) циклопропіл|етокси|-1 Н- піразолу (90 мг) у вигляді світло-коричневої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 238,07292. знайдено 239,1 (Ма1)"; час утримування: 0.56 хвилини. "Н ММА (400 МН, ОМ5О-йв) 6 7.70 (д, 9У-4.5 Нз, 1Н), 4.30-4.16 (м, 2Н). 2.04 (т, 9-7.1 Ня, 2Н), 0.97-0.91 (м, 2Н), 0.88-0.81 (м, 2Н).
Стадія 0: М-(бензенсульфоніл)-6-І5-флуор-3-(2-11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
2 ва бо рот миття во ра ше ї у й зв сум о
Суміш 5-флуор-3-2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1Н-піразолу (87 мг, 0,3653 ммоль), М- (бензенсульфоніл)-б-хлор-2-|(4-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (79 мг, 0,19 ммоль), трифлату скандію (10 мг, 0,020 ммоль) і гідриду натрію(38 мг, 60 95 мас/мас, 0,95 ммоль) в ДМСО (0,92 мл) перемішували при 160 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової
ВЕРХ-МС, використовуючи колонку І ипа С18 (2) (75х30 мм, розмір часток 5 мкм), що доступна в продажу у компанії Рпепотепех (номер виробу: 000-4252-00-АХ), і подвійним хроматографуванням з градієнтом 50-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза А-НгО (5мМ НС), рухома фаза ВАСНзіСМ. Швидкість потоку - 50 мл/хв. і температура колонки - 25702) з отриманням //М-(бензенсульфоніл)-6-|І5-флуор-3-(2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилніролідин-1-іл|піридин-3- карбоксаміду(11 мг, 10 95). ІЕР-МС т/ розр. 609,2033, знайдено 610.3 (Ман1)7; час утримування: 2,3 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,53 (с. 1Н), 8,26 (д, 9-45 Гц, 1Н), 8,00 (т, 91,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 98,3 ГЦ, 1), 7,73 (д, 9У-7.4 Гц, 1Н). 7,66 (дд, 9-82, 6,7 Гц, 2Н). 6,90 (д, 9У-8,3 Гц. 1Н), 4,41 (с, 2Н), 2,38 (д, 9У-10,5
Гц, 1), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,10 (к, 927,0 Гц, ЗН), 1,82 (дд, уУ-12,0, 5,5 Гц. 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1.50 (с, ЗН), 1.36 (с, 1Н), 0.96 (дд, 9У-3,7, 2,4 Гц, 2Н). 0,89 (дт. У-3,7, 1.9 Гц, 2Н). 0,64 (д, 9-63 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 33: Синтез сполуки 33: М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ3-К2,2,33- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(2,2,33-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід сто ЗИМ о з З пи тон НО | І ; . ї 5 с м ек фс ев шия
А ве пенннннннннненннннннннннннтнож ші
Бан о й -
Вишня А пец й 2-Хлор-6-ІЗ3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,4288 ммоль) і СО (83 мг, 0,5119 ммоль) змішували в ТГф (750 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 4-гідроксибензенсульфонамід (86 мг, 0,4966 ммоль), потім ОВО (90 мкл. 0,6018 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(4- гідроксифеніл)сульфоніл-6-(3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (235 мг, 94 95), ІЕР-МС т/ розр. 504,1234, знайдено 505,2 (М--1)7; час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія 2: М-(4-Гідроксифеніл)сульфоніл-6-(3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
За . ; ї в шй прут нвех, Не пок туь у аб оддж 3 шо вн М М й- Т он ж ля ко щі г 2-Хлор-М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпиридин-3- карбоксамід (235 мг, 0,4654 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 209,2 мг, 1,398 ммоль) і карбонат калію (близько 387,4 мг, 2,803 ммоль) змішували в ДМСО (775,7 мкл) і нагрівали при 1307 протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали осідати, рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, і водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(4-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (30 мг, 11 965). ІЕР-МС т/2 розр. 581,2672, знайдено 582,3 (Ма1)"; час утримування: 2.26 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 12.24 (с, 1Н). 10,58 (с, 1Н). 8,18 (д, 922,7 Гц, 1Н), 7,86-7,78 (м, 2Н), 7,74 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 6,90 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,13 (д, Уш2,6 Гц, 1Н), 4,23 (д, 97,7 Гц, 2Н), 2,43 (т, 9У-10,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, 9-90 Гц, 1Н), 2,10 (дт, У-13,1. 6,8 Гц, 1Н), 1,82 (дд, 9У-11,9, 5,4 Гц. 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1.51 (с, ЗН), 1,37 (т, 9-121 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,73 (т, У9-7,7 Гц, 1Н), 0.69 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 34: Синтез сполуки 34: М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І|3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(2-П1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід он о я о ого он о Ї ве ви й М ї 5 ше: ах сей ро ж нний Ме вн х хи Са
СЕ» 7 2-Хлор-6-І3-(2-(1-(трифлуорметил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) і СОІ (51 мг, 0,3145 ммоль) змішували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 2-гідроксибензенсульфонамід (51 мг, 0,2945 ммоль), потім ОВО (55 мкл, 0,3678 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М- (2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-|3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (132 мг, 93 95). ІЕР-МСО т/ розр. 530,06384. знайдено 531.1 (М.н1)"; час утримування: 0,7 хвилини.
Стадія В: М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід боюон о осо он оту ж х не хх МВ Гн сни Ак .. Б ст
СР ка 2-Хлор-М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І(3-(2-І11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (132 мг, 0,2486 ммоль). (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (190 мг, 1.270 ммоль) і карбонат калію (345 мг, 2,496 ммоль) змішували в ДМСО (660,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали осідати, рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, і водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагел, елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(2-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2-1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (51 мг, 31 95). ІЕР-МС т/ розр. 607,20764, знайдено 608,3 (М.н1)7; час утримування: 2.14 хвилини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО) 5 12,41 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н). 8,20 (д, 9-28 Гц. 1Н). 7.79 (дд, 9-81, 2.1 Гц, 2Н), 7,56-7.43 (м, 1Н), 7,07- 6,95 (м. 2Н), 6,88 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, Уш2,7 Гц, 1Н). 4,31 (т. 9-71 Гц, 2Н), 2,64 (д, 928,1 Гц, 1Н), 2,58 (д, У-10,6
Гц, 1), 2,19 (д, 9-211.0 Гц. 1Н). 2.08 (т, 927.0 Гц, 2Н), 1,85 (дд, 9У-11.9. 5,6 Гц, 1Н), 1,54 (д, 9-81 Гц. 6Н), 1.39 (т, у-12,1 Гу, 1), 1.00-0,92 (м. 2Н), 0,90 (д, У-10,8 Гц. 2Н), 0,82 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 35: Синтез сполуки 35: М-(З-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І|3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(3-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І(3-(2-(1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси |піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
НО селу ВОВНИ що й пп р коти юМ кс дк й : 4 й щі ! Й - їй їм М х де на те й ще
Кв шій "м ро що то лелеууя рух яко чу я ух я чучя чу чух яку ри в ЩЕ а т В. ин ходи ОВО ДИТ й
Сех 7 2-Хлор-6-І3-(2-(І1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) і СОІ (51 мг, 0.3145 ммоль) змішували в ТГФ (600.0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали З-гідроксибензенсульфонамід (51 мг, 0,2945 ммоль), потім ОВО (55 мкл, 0,3678 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М- (З-гідроксифеніл)сульфоніл-6-|3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (135 мг, 96 95) ІЕР-МС т/: розр. 530,06384, знайдено 531,2 (М.--1)7; час утримування: 0.69 хвилини.
Стадія В: М-(3-Гідроксифеніл)сульфоніл-6-І3-(2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
З со сад ри нм -к НЯ ск З оч ин
У 7 юОх Я Що І т т т
ОБ шв 2-Хлор-М-(3-гідроксифеніл)сульфоніл-6-І(3-(2-І11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (135 мг, 0,2543 ммоль). (45)-2.2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (193 мг. 1.290 ммоль) і карбонат калію (352 мг, 2,547 ммоль) змішували в ДМСО (508.6 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали осідати і видаляли рідку частину піпеткою, і відкидали. Тверду речовину, що залишилася, розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали, використовуючи 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, а водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату.
Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(З-пдроксифеніл)сульфоніл-6-|3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (40 мг, 26 95). ІЕР-МС т/ розр. 607,20764, знайдено 608,3 (М.-1)7; час утримування: 2,05 хвилини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО) 5 12,44 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,2 Гц, 1Н). 7,44 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н). 7,40- 7,37 (м, 2Н), 7,06 (д, 9-7,9 Гц. 1Н), 6,91 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, 922,7 Гц, 1Н). 4,31 (т, уУ-7.1 Гц. 2Н), 2.47 (д, у-10.0 ГЦ, 1), 2,33 (с, 2Н), 2,08 (м, 9У-8.1. 7.0 Гц. 2Н), 1,84 (дд, У-11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,38 (т, у-12,1 Гу, 1), 0,96 (тд, 9У-5,0, 3,3 Гц, 2Н), 0.90 (д, У-11,1 Гц, 2Н). 0.70 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 36: Синтез сполуки 36: М-(бензенсульфоніл)-6-ІЗ-І(дидейтеріо-(2,2,33- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміда
Стадія А: Дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метанол
У ПАЮНЬ Х ие ро сЕТЕт яку КК. сні М ; "ням 2,2,3,3-Тетраметилциклопропанкарбонову кислоту (1,077 г, 7.574 ммоль) розчиняли в безводному діетиловому ефірі в круглодонній колбі об'ємом 100 мл, що продули нітрогеном. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Додавали твердий тетрадейтеріоалюмінід (літієву сіль) (420 мг, 10,01 ммоль) З порціями. Реакційну суміш залишали поступово досягати кімнатної температури і перемішували, в цілому, 16 годин. Потім реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С. По краплях додавали НОСІ (водн... 0,2 н... 5 мл), потім 20 мл води. Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (2х30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином Мансо»з, потім насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали з одержанням дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метанолу (920 мг, 93 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 4.11 (с, 1Н), 1,04 (с, 6Н), 0,93 (с, 6Н), 0.37 (с, 1Н).
Стадія В: трет-Бутил-3-Ідидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат і а о
У но т й КАК їх о, ро А - . я М З С У
Коди шк Диня Й октаву я тя х РР; род
ПІАО (1,4 мл, 7,111 ммоль) по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (1,815 г, 6,920 ммоль) в 40 мл безводного толуену при 0 "С. Через 30 хвилин при 0 "С повільно, через шприц додавали розчин трет-бутил-3- гідроксипіразол-і-карбоксилату (1,155 г, 6,271 ммоль) і дидейтеріо- (2,2,3.3-тетраметилциклопропіл)метанолу (980 мг. 7.525 ммоль) в 30 мл толуені. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 45 хвилин, і потім нагрівали до 55 "С протягом 18 годин. Суміш випарювали і поділяли отриманий матеріал між етилацетатом (30 мл) і 1Тн, розчином гідроксиду натрію (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-30 956 сумішшю етилацетату в гексанамх, з отриманням маслянистої речовини, яка в кінцевому підсумку твердне з утворенням світло-жовтої твердої речовини: трет-бутил-3-Ідидейтеріо-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилату (820 мг, 44 95), ІЕР-МС т/2 розр. 296,2069, знайдено 297,2 (Ма-1)7; час утримування: 0,79 хвилини.
Стадія С: 3-ІДейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|-1 Н-піраіол
Ой її. ку іо А Можу. щ х | М а од чаю ту о са М фену мк нов оон
До трет-бутил-3-(дидейтеріо-(2,2.3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилату (800 мг. 2.699 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (10 мл) додавали карбонат натрію (460 мг, 4,340 ммоль) у воді (З мл) і нагрівали реакційну суміш до 90 "С протягом 16 годин в колбі з гвинтовою кришкою. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували 2х25 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, потім концентрували з отриманням безбарвної маслянистої речовини.
З-ІДидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|-1Н-піразол (492 мг, 93 90), ІЕР-МС т/2 розр. 196,15446, знайдено 197,1 (Ма-1)"; час утримування: 0,57 хвилини, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,78 (с, 1Н). 7,48 (9-21 Гц, 1Н), 5,65 (т, У-2,3 Гц, 1Н), 1,08 (с. 6Н). 1,00 (с, 6Н), 0,66 (с, 1Н).
Стадія р: Етил-2-хлор-6-|3-ІІдидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат а о савсо ши ях : У Ку ПАВСО Ди це нн щи ї й ву» ою -у з п зо он 7 сте мч ре хакі 7 т ; і Кох 7 зн
У круглодонну колбу в атмосфері нітрогену загружали З3-І(дидейтеріо-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|-1 Н-піразол (485 мг, 2,471 ммоль), етил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (545 мг, 2,477 ммоль), КгСОз (513 мг, 3,712 ммоль) (свіжеподрібнений в ступці) і безводний ДМФА (4,128 мл).
Додавали САВСО (50 мг. 0.4457 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2х30 мл), і об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, після чого розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт 0-20 95 етилацетату в гексанах.
Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням білої твердої речовини; етил-2-хлор-6-ІЗ-І(дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксилат (505 мг, 54 95), ІЕР-МС т/2 розр. 379,16318, знайдено 380,1 (М--1)7; час утримування: 0,9 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц.
ДМСО) 5 8.42 (д, У-2.9 Гц, 1Н), 8.39 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 6,24 (д, 9-2,9 Гц, 1Н). 4,34 (к, 9-71 Гц, 2Н). 1,33 (т, 9-71 Гц, ЗН). 1,11 (с, 6Н). 1,04 (с, 6Н), 0,74 (с. 1Н).
Стадія Е: 2-Хлор-6-ІЗ-(дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3З-карбонова кислота о 9 і ват» чаон що Ї ан у а шок тт ко д- лі Ма
Танк ХХ шк тт ; и -ї тв - зн н
Розчин гідроксиду натрію (275 мг, 6,875 ммоль) у воді (2,500 мл) додавали до розчину етил-2-хлор-6-|3-
Ідидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (500 мг, 1,316 ммоль) в ізопропанолі (2,500 мл) і перемішували при 90"С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли 50 мл етилацетату, 20 мл 1 М розчину лимонної кислоти і 10 мл води.
Органічний шар відокремлювали, а водну частину екстрагували 2х25 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину розтирали в 40 мл води, швидко обробляли ультразвуком і збирали фільтруванням, потім сушили з отриманням білої твердої речовини, 2-хлор-6-(3-(дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1- іл|піридин-З-карбонової кислоти (404 мг, 87 95) ІЕР-МС т/2 розр. 351.13187, знайдено 352,1 (Ма1)7; час утримування: 0,77 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,41 (д, У-2,9 Гц, 1Н). 8,38 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-8.4
Гц, 1Н), 6,22 (д, 9-28 Гц, 1Н), 1,11 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0.74 (с, 1Н).
Стадія Б: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-(ідидейтеріо-(2,2,3,3-тетраічетилциклопропіл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід оси НМ бай пло тон Що : М ж шк ї ї Ко х М А вк. СІМ у др ВЕ ві чі ех тт зав ово ой а 2-Хлор-6-ІЗ-(дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2842 ммоль) і СОІ (55 мг, 0,3392 ммоль) змішували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали бензенсульфонамід (49 мг, 0,3117 ммоль), потім ОВО (57 мкл, 0,3812 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням близько 135 мг білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-І(дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопрошл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід, ІЕР-МС т/: розр. 490,14105. знайдено 491,2 (М--1)7; час утримування: 0,81 хвилини.
Стадія С: М-(Бензенсульфоніл)-6-ІЗ-І(дидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-К45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід ;
Око ; ! о опт чи В ритя ню, НО пт ше К а ОВ ! в. Ж й х Ко пи шк я Н - чі НУ ОМ М м ше й
УТ ча КОХ « зай 7 - і їв хх
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-Ідидейтеріо-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (135 мг, 0,2749 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (128 мг, 0,8553 ммоль) і карбонат калію (237 мг, 1,715 ммоль) змішували в ДМСО (458,2 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали осідати і видаляли рідку частину піпеткою, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, і водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагел, елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-ІЗ-І(дидейтеріо-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (112 мг, 72 95). ІЕР-МС т/ розр. 567,28485, знайдено 568.3 (М--1)7; час утримування: 2,42 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 12,51 (с, 1Н), 8,18 (д, 9-28 Гц, 1Н), 7,99 (дт, 9-71, 1,4 Гц, 2Н), 7,80 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7.76-7,70 (м, 1Н). 7.70-7,62 (м, 2Н), 6,92 (д. 9-83 Гц, 1Н), 6,13 (д, 922,7 Гц, 1Н), 2,40 (т, 9-10,4 Гу, 1Н), 2,26 (т, 9-8,7 Гц. 1Н). 2,09 (дк, 9У-11,7,6,0 Гу, 1Н), 1,82 (дд, У-11,8, 5,4 Гц, 1Н), 1,52 (д, 929,5 Гц. 6Н), 1,36 (т, У9-12,2 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1.04 (с, 6Н). 0.72 (с, 1Н). 0,64 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 37: Синтез сполуки 37: М-(бензенсульфоніл)-6-І3-|1И1-
(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іліпіридин-3- карбоксаміда
Стадія А: 3-(трет-бутоксиметил)-1Н-піразол й с У Я трет-Бутилпропаргіловий спирт (2,5 г, 22,2 ммоль) змішували з триметилсилілдіазометаном (2,0 М в гексані, 11,1 мл, 22,2 ммоль) і перемішували в закритій колбі при 115 "С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до 40 С і гасили метанолом (5 мл) і концентрували. Після колонкової хроматографії (діоксид кремнію; гептани/ЕОАс від 2:1 до 171) отримували 3-(трет-бутоксиметил)-1Н-піразол у вигляді безбарвної маслянистої речовини (1.5 г, 44 9).
ІН ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 1,26 (с, 9Н); 4,53 (с, 2Н); 6.22 (с, 1Н); 7,48 (с, 1Н), 13С-ЯМР (75 МГц, СОСІз): 5 27,3, 57,2, 73,9,103,5, 134,0 (один четвертинний атом вуглецю не показаний).
Стадія В: трет-Бутил-6-|З-(трет-бутоксиметил)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбоксилат 1 ет. й : Ук о Ії Ох
АК пАВСО Мові, дю у : вн я Ї За Ко шт лоливх хх ян у В Ів тито ве ше ТМ Ото ко «
В круглодонну колбу об'ємом 100 мл в атмосфері нітрогену загружали 3-(трет-бутоксиметил)-1Н-піразол (1,241 г, 8.047 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (2,0 г, 8,061 ммоль), К»СОз (1,448 г, 10,48 ммоль) (свіжеподрібнений в ступці) їі безводний ДМФА (12,41 мл). Додавали ОАВСО (163 мг, 1,453 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою, і насиченим сольовим розчином (50 мл), і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску. Отриманий матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від О до 10 95) в гексанах.
Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-6-(З-(трет- бутоксиметил)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбоксилату (1,956 г, 6695) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яка протягом ночі твердне до твердої білої речовини під високим вакуумом. ІЕР-МС т/2 розр. 365,1506, знайдено 366,2 (М-1)7; час утримування: 0,82 хвилини.
Стадія С: 2-Хлор-6-ІЗ-(гідроксиметил)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота б. о я ( пр на те тон х ' г ' 7 пит ді, пет на. ож,
Ат тої Акне м. секр ко шкі хет вс трет-Бутил-6-ІЗ-(трет-бутоксиметил)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбоксилат (538 мг, 1,471 ммоль) розчиняли в НОСІ в діоксані (8,0 мл 4 М розчину, 32,00 ммоль) і нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували насухо з отриманням білого порошку. 2-
Хлор-6-ІЗ-(гідроксиметил)піразол-1-іл|піридин-3З-карбонова кислота (370 мг, 99 95), ІЕР-МС т/2 розр. 253,02542, знайдено 254,1 (Ма-1)7; час утримування: 0,33 хвилини.
Стадія р: 2-Хлор-6-ІЗ3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота ях Га ш-й хо г ГЛЖИ о чн о й о их ШЕз скол гг ав Ко й Кор он г ї си ! кА пт к- КЕ. с шко
Же тмс ; ха Ме ей КСРВо хо ші
ПП-(Трифлуорометил)циклопропіл|Іметил-4-метилбензенсульфонат (1,3 г. 4.417 ммоль) і 2-хлор-6-|3- (гідроксиметил)піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (370 мг, 1,459 ммоль) змішували в безводному ДМСО (9,л250 мл). Додавали трет-бутоксид калію (660 мг. 5.882 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин реакційну суміш виливали в 1 М розчин лимонної кислоти (15 мл) і екстрагували
3х15 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий матеріал очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-10 95 градієнт метанолу в дихлорометані. Фракції, що містять продукт, збирали і концентрували з отриманням білої твердої речовини. 2-Хлор-6-ІЗ-Ц1-(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбонова кислота (292 мг, 53 95), ІЕР-МС т/2 розр. 375,05975. знайдено 376,1 (Ма-1)"; час утримування: 0,62 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-|(11-«"трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід ру г о пов
Ж З дж он ЄгИ Ж З гг У р ех х и : х : г ї - 8. ши ЕЕ щі пит - М. й Ше ук І уиЕи
Хо й М С ПИ к- Є ї М к. 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|піридин-З3-карбонову кислоту (60 мг, 0,1597 ммоль) і СОЇ (31 мг, 0,1912 ммоль) зішували в ТГФ (360,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали бензенсульфонамід (28 мг. 0,1781 ммоль), потім ОВИ (35 мкл, 0,2340 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти, і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. М- (бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (близько 78 мг), ІЕР-МС т/ розр. 514,0689, знайдено 515,1 (М.-1)"; час утримування: 0,69 хвилини.
Стадія с: /М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|-2-((45)- 2,2,А4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід по не ЕК ша
Ак Су кт; ї ще пек й ле як Ста я шо т я о - Є р ї хх ї з ше ; хи ЦИ в . Її 7 Й ї
А и Ме а нин хі р зе Сех в ТЯ ен косо дк сти є я
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-|Ї(11-(трифлуорометил)циклопропіл|метоксиметил|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (78 мг, 0,1515 ммоль), (45)-2.2.4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (115 мг, 0,7684 ммоль) і карбонат каліюя (210 мг, 1,519 ммоль) змішували в ДМСО (390,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали осідати і видаляли рідку частину піпеткою, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, а водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагел, елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням) М-(бензенсульфоніл)-6-ІЗ3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|мєтоксиметил|піразол- 1-ілІ-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (46 мг, 5195). ІЕР-МС т/2 розр. 591,2127. знайдено 592.3 (Ма-1)7; час утримування: 2,11 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12.56 (с. 1Н), 8,33 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 8,04-7,97 (м, 2Н), 7,89-7,79 (м, 1Н), 7,73 (т, 927,1 Гц. 1Н), 7.70-7,60 (м. 2Н), 7,07 (д. У-8,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9У-2,6
Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,42 (т, 9-10,4 ГЦ, 1Н), 2,29 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м. 1Н), 1,83 (дд, 9У-11,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (д. 9-9,4 Гц, 6Н), 1,37 (т, 9-12,1 Гу, 1Н), 1,03-0,94 (м, 2Н), 0,91-0,80 (м, 2Н), 0,65 (д. У-6.2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 38: Синтез сполуки 38: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(2-гідрокси-2-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадії А-В: 1-11-"Трифлуорометил)циклопропіл|проп-2-ен-1-ол
РОСС ОА с "ви петлю тт тут тт о іч анен ненні нні евевев ів не м Мінін сю со м ме ож нтів с и ; . 7 2.) Вівідмагнійоромд
П-«Трифлуорометил)циклопропіл|метанол (1 г, 7,138 ммоль) перемішували в сухому дихлорометані (30 мл) і охолоджували до 0 "С на льодяній бані. Однією порцією додавали комплекс гідроксихлорид-діоксиду хрому і піридину (2,77 г, 12,85 ммоль) і прибирали льодяну баню, і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали в 100 мл діетилового ефіру і фільтрували через шар діоксиду кремнію, покритого шаром целіту. елююючи діетиловим ефіром. Отриманий фільтрат сушили над сульфатом натрію, потім фільтрували через бавовняну тканину і використовували в наступній стадії без концентрування через летючість альдегіду. Неочищений фільтрат охолоджували до 0 "С і повільно додавали бром(вініл)магній (14,5 мл 1 М розчину, 14,50 ммоль) (в ТГФ). Реакційну суміш залишали повільно нагріватися майже до кімнатної температури протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили 1 М розчином НСІ і розбавляли водою. Шари розділяли, і водний шар екстрагували діетиловим ефіром ще 4 рази. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і частково концентрували.
Отриманий неочищений матеріал використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 1-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|Іпроп-2-ен-1-ол (близько 1,25 г неочищеної речовини, зі значною кількістю залишкового ТГФ). Неочищений продукт: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 5,95-5,84 (м, 1Н), 5.36 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,32 (ддд, У-17.1,2,1, 1,4 Гц, 1Н), 5,18 (ддд, 9У-10,4, 2.0, 1.3 Гц, 1Н), 4,17 (тт, 9У-6,4, 1,4 Гц, 1Н), 0,95-0,87 (м, 4Н).
Стадія С: трет-Бутил-диметил-|1-(/1-(трифлуорометил)циклопропіл|алілокси|)силан
Бе ОН . ТВ5-СЇ імідазол и Оотв5 ку патронат А ринки дж щі Ще 1-1-«Трифлуорометил)циклопропіл|проп-2-ен-1-ол (270 мг, 1.625 ммоль) і імідазол (220 мг, 3,232 ммоль) розчиняли в ДМФА (2 мл) і охолоджували до 0 "С на льодяній бані. Потім однією порцією додавали ТВ5-С1 (трет- бутилдиметилсилілхлорид) (370 мг, 2,455 ммоль) і через 15 хвилин прибирали льодяну баню, і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом 16 годин при кімнатній температурі. Потім додавали насичений водний розчин хлориду амонію (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Потім реакційну суміш розбавляли 30 мл діетилового ефіру і 20 мл води. Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували 2х15 мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні шари промивали водою, потім насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. Потім пропускали неочищений матеріал через шар силікагелю, елююючи гексанами, і концентрували до маслянистої речовини, що містить значну кількість частково дублюючих силілвмісних домішок, але яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення: трет- бутил-диметил (|1-(1-(трифлуорометил) циклопропіл| алілокси|силан (близько 317 мг, неочищений.
Стадії О0-Е: трет-бутил-3-(2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-карбоксилат
ТС Ма, й с -путидин о Не ства ша Ман. та5о - М. в чу я
Оу І м падААААААКАИАКХХ ХА к ки Ки У Ко кн - Са ее й ї ОМ с-ч шт т ва В трет-Бутил-диметил-|1-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|алілокси|силан (220 мг, 0,7846 ммоль) (неочищений) змішували в діоксані (6 мл) і воді (2 мл) з 2,6-диметилпіридином (185 мкл, 1,597 ммоль) і перйодатом натрію (675 мг, 3,156 ммоль). Потім додавали тетраоксид осмію (420 мкл, 0,3139 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляли 30 мл дихлорометана і 30 мл води. Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували 2х25 мл дихлорометана. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували до близько 8 мл, і використовували в наступній стадії без виділення.
Неочищену суміш з попередньої стадії розбавляли метанолом (10 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали боргідрид натрію (90 мг, 2.379 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Потім реакційну суміш гасили оцтовою кислотою і концентрували. Отриманий матеріал поділяли між етилацетатом і водним розчином бікарбонату натрію, і розділлли шари. Водну частину екстрагували 2х етилацетатом, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений спирт використовували в наступній стадії без очищення. Неочищений продукт об'єднували з трифенілфосфіном (300 мг, 1,144 ммоль) і трет-бутил-З3-гідроксипіразол-1-карбоксилатом (145 мг, 0,7872 ммоль), розчиненими в ТГФ (15 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали ОІАО (230 мкл, 1,187 ммоль). Крижану баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, потім нагрівали до 55 "С ще 16 годин. Реакційну суміш частково концентрували, розчиняли в 100 мл етилацетату, промивали 25 мл 1Н. розчину Маон, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-50 95 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням разом з активною домішкою (перекриття УФ) трет-бутил-3-(2-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|окси-2-|1-«'трифлуорометил)-циклопропіл|іетокси|Іпіразол-1-карбоксилату (63 мг, 18 90). ІЕР-
МС т/ розр. 450,21616, знайдено 451,3 (М'-1)7; час утримування: 0,95 хвилини.
Стадія С: 3-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол і
НЕ шт "Ваг Можна
ІБ бю тек Що Зою - хо Ка; п «Фе з ую КК я ку оф її о о а тиут хе «де
СЕ 7 трет-Бутил-3-І2-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси-2-(11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1- карбоксилат (63 мг. 0,1398 ммоль) (з основною домішкою) розчиняли в дихлорометані (1,312 мл) з ТФК (трифлуорооцтовою кислотою) (близько 194,3 мг, 131,3 мкл, 1,704 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали гексани (1 мл) і випарювали реакційну суміш, і розділяли отриману маслянисту речовину між етилацетатом (10 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням безбарвної маслянистої речовини, 3-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразолу (37 мг, 76 95). ІЕР-МС т/2 розр. 350.16373. знайдено 351,2 (Ма-1)7; час утримування: 0,81 хвилини.
Стадія Н: трет-Бутил-6-І3-І(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-хлорпіридин-3-карбоксилат
З й с нс А шт о ТОАВК ОК ї55О а Що р пнях Тева ве у ТМ х
ОК. ОК
У круглодонну колбу в атмосфері нітрогену загружали трет-бутил-диметил-|(2-(1Н-піразол-З-ілокси)-1-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|силан (37 мг, 0,1056 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (26 мг, 0,1048 ммоль), К»СОз (25 мг, 0,1809 ммоль) (свіжеподрібнений в ступці) і безводний ДМФА (250 мкл).
Додавали САВСО (2 мг, 0,01783 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (15 мл) і водою (15 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2х15 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від 0 до 20 95) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням безбарвної маслянистої речовини, трет-бутил-6-(3-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|окси-2-|1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл| 2-хлоропіридин-3-карбоксилату (20 мг. 34 95). ІЕР-МС т/ розр. 561,20374, знайдено 562,4 (Ма1)7; час утримування: 0.84 хвилини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО) 5 8,44 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н). 7,71 (д, 9-84 Гц. 1Н), 6,17 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 4,44 (дд, у10,7, 2,9 Гц, 1Н). 0,13-0,03 (м, 6Н), 4,32-4,25 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 1,56 (с, 9Н), 0,98 (д, 9У-35.8 Гц. 4Н), 0.86 (с, 9Н)
Стадія (1:00 6-І3-(2-Ітрет-Бутил(ідиметил)силіл|окси-2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2- хлоропіридин-3-карбонова кислота те Мій рененненннненетнннитннинннсннсю 0 ПЕВ М юте
Св. СЕ, трет-Бутил-6-І3-(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-|1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2- хлоропіридин-3-карбоксилат(20 мг, 0.03558 ммоль) і ТФК (50 мкл, 0,6490 ммоль) змішували в дихлорометані (0,75 мл) і нагрівали при 45 "С протягом З годин. Реакційну суміш випарювали. Додавали гексани і знову випарювали суміш З отриманням білої твердої речовини, 6-І3-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбонової кислоти (18 мг, 100 95). ІЕР-МС т/72 розр. 505,14114, знайдено 506,3 (М--1)"; час утримування: 0,59 хвилини...
Стадія у: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(2-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-2-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбоксамід а спеки ВОЄМНУ КО яко як, І її пор ук
Її у он я тва М А Ку Н щі ! х пе з и ей твБо Мем о со дон Мо
З п м тт в х. і
Ск. р Се 6-І3-(2-(трет-Бутил(ідиметил)силіл|окси-2-|І1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2- хлоропіридин-3-карбонову кислоту (19 мг, 0,03755 ммоль) і СОІ (8 мг, 0,04934 ммоль) змішували в ТГФ (200 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали бензенсульфонамід (7 мг, 0,04453 ммоль), потім ОВИи (10 мкл, 0,06687 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляли 10 мл 1 М розчину лимонної кислоти і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення Н- (бензенсульфоніл)-6-(3-(2-(Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол- 1- іл|-2-хлоропіридин-3-карбоксамід (близько 22 мг), ІЕР-МС т/2 розр. 644,1503, знайдено 645,3 (Ма1)7; час утримування: 0,8 хвилини.
Стадія о: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(2-І(трет-бутилідиметил)силіл)окси-2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іліпіридин-3-карбоксамід о В, Ка, щі Іу ще я: рт зе що з сп чию, зувати М Ж - Н й - -ї и що тВщО М. нК. як т но Я до їв5О а МТМО ЗК однин дня МОВ «А рай жк ха а дл ск х у Кк ру г 5 ї ;
М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|окси-2-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбоксамід (22 мг, 0.03410 ммоль), (45)- 2,2,А4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 40,83 мг, 0.2728 ммоль) і карбонат калію (близько 75,40 мг, 0,5456 ммоль) змішували в ДМСО (180 мкл) і нагрівали при 130 С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли, використовуючи 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти і 20 мл етилацетату. Водний і органічний шари поділяли, а водний шар екстрагували ще два рази, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням ТВ5-захищеної сполуки у вигляді білої твердої речовини: М- (бензенсульфоніл)-6-І(3-(2-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-2-|1-"'трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (8 мг, 32 95). ІЕР-МС т/2 розр. 721,2941, знайдено 122,4 (Ма1)7; час утримування: 0,88 хвилини.
Стадія Р: 0 М-(Бензенсульфоніл)-6-|3-(2-гідрокси-2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2- ((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід я поло дор Т. г от ТВАЕ й Що ШЕ ї і н В І її М сх. ня " В. Ко тво и ше не ва п Мк в й й КЕ. о, а тА и Мей Я т «де теж Мити шій
Св. | СКУ
Потім М-(бензолсульфоніл)-6-І(3-(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпиридин-3-карбоксамід (8 мг, 0,0341 ммоль) розчиняли в ТГФ (0,4 мл), охолоджували до 0"С і через шприц додавали флуорид тетрабутиламонію (1МЬ ТГФ, близько 0.17 мл, 0.1705 ммоль). Через 5 хвилин реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Через 20 хвилин при кімнатній температурі реакційну суміш виливали в 10 мл 1 М лимонної кислоти і екстрагували 3х10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Потім отриманий неочищений матеріал двічі очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М- (бензенсульфоніл)-6-І(3-(2-гідрокси-2-І1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (З мг, 14 95). ІЕР-МС т/: розр. 607,20764, знайдено 608,3 (Мат); час утримування: 1,99 хвилини. "Н ЯМР(400 МГц, ДМСО) 5 12.51 (с, 1Н), 8,19 (д, у-2,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,79 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 6.89 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6.11 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 95,5, 2,6 Гц, 1Н), 4.40-4,32 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 4,20-4,12 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2.28 (с, 1Н), 2.09 (с,
1Н), 1,82 (дд, 912.1, 5,5 ГЦ, 1Н), 1,52 (д, 929,7 Гц. 6Н), 1,43-1,36 (м. 1Н), 1,03-0.89 (м. 4Н). 0,65 (д, 9-6.2 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 39: Синтез сполуки 39: М-(бензенсульфоніл)-6-(3-Ц(18,25,45)-норборнан-2- іл|оксипіразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-ілІпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: трет-Бутил-3-((1Н,25,45)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)окси)-1Н-піразол-1-карбоксилат м т
Н о 1.
НО. Е Н Ку п ем А їх Мод у
Си я вон. | с | ие х т ш ж у, я 7
Н трет-Бутил-3-гідроксипіразол-1-карбоксилат (1,632 г, 8,860 ммоль), (-)-ендо-2-норборнеол (1 г, 8,915 ммоль) і трифенілфосфін (2,57 г, 9,798 ммоль) змішували в ТГФ (21,98 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До суміші по краплях додавали ОІАО (2 мл, 10,16 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури, і перемішували протягом 16 годин. Суміш випарювали і поділяли отриманий матеріал між етилацетатом (30 мл) і 1Н. розчином гідроксиду натрію (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-30 906 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням трет- бутил-3-((18,25,45)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)окси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (2,08 г. 84 95). ІЕР-МС т/ розр. 278,16306. знайдено 279,3 (Ма-1)7; час утримування: 0,72 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,05 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9-6.8 Гц, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,75 (тд, У-6,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,54 (с, 9Н). 1.53-1.49 (м, 2Н), 1,42 (ддт, У-14,8, 7,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,18-1.07 (м, ЗН).
Стадія В: 3-1 А,25,45)-норборнан-2-іл|окси-1 Н-піразол
В М.М я. а яко В з своя М тек щи МН їй т хуя попе тні оре ТЕТУ ов і
Н й трет-Бутил-3-((18,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-карбоксилат (2,08 г, 7.473 ммоль) розчиняли в СНеСіг2 (20,80 мл) з трифлуороцтовою кислотою (5,8 мл. 75,28 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску і поділяли маслянисту речовину, що залишилася між етилацетатом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл).
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом з отриманням маслянистої речовини 3-(1НА,25,45)-норборнан-2-іл|окси-1Н-піразолу (1,29 г, 97 95). ІЕР-МС т/» розр. 178,11061, знайдено 179,2 (М'-1)7; час утримування: 0,45 хвилини
Стадія С: трет-Бутил-2-хлор-6-ІЗ3-К1 8,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-З3-карбоксилат і пита Ж Шк у киш равсо ц о і ; ит ух, У Моря : Муки ї х ту х 7 - МН їх : ся Ви в п шк знлляхяніхннні ііі няня от» Др В М УА лани нн я " я, КИ Гі щи? орд
РО М ФО ще Ах і х зи Ки 13 5 зх Ме
Укруглодонну колбу об'ємом 100 мл в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3- карбоксилат (1,796 г, 7,239 ммоль), 3-(18,25,45)-порборнан-2-іл|окси-1 Н-піразол (1,29 г, 7,238 ммоль) і КгСОз (1,910 г, 9,479 ммоль) (свіжеподрібнений в ступці), і безводний ДМФА (12 мл). Додавали САВСО (146 мг, 1,302 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 8 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл), водою і насиченим сольовим розчином (50 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від 0 до 20 95) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-2-хлор-6-І(3-Ц(1 А,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-3-
карбоксилату (1,814 г, 64 95). ІЕР-МС т/2 розр. 389.1506, знайдено 390,3 (Ма1)"; час утримування: 0,92 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц. ДМСО) 5 8,40 (д, 922,9 ГЦ, 1Н), 8,32 (д, 9-84 ГЦ, 1Н), 7,72 (д, 928,4 Гц, 1Н). 6.18 (д, 9-2,9 Гу, 1Н), 4,53 (д, 9-6,6 Гц, 1Н), 1.88-1,78 (м, 1Н), 2,45 (д, 9-46 Гц. 1Н), 2,29 (т, 9-43 Гц, 1Н), 1,56 (с, 9Н), 1,55-1,39 (м,
АН), 1,22-1,08 (м, ЗН).
Стадія 0: 2-Хлор-6-І3-1 В8,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-З3-карбонова кислота
Са : гу нн м М ке еВ М а М ТА ді я п Ще я я Н трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(1 8,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (1,814 г, 4,653 ммоль) і ТФК (5 мл, 64,90 ммоль) змішували в дихлорометані (18,14 мл) і нагрівали при 40 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш випарювали. Додавали гексани і знову випарювали суміш з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-6-І3-МК1Н8,25,45)-норборнан-2- іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота (1,47 г, 79 95), ІЕР-МС т/:2 розр. 333.088, знайдено 334,2 (М--1)7; час утримування: 0,71 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-К18,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід с ЗОН о Ка о ов оон яр дом г: Її : С к Й и З Н Н :
В Мали Ой й Кут и, Ки хо ши ММ то ПУ я ко бури ОКО тк жна х І : рр ой й ке ОБ 1 хакі й В 2-Хпор-6-І3-Ц1 Н,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (100 мг)) ії СО (52 мг, 0,323 ммоль) змішували в ТГфФ і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім додавали бензенсульфонамід (52 мг, 0,331 ммоль) і ОВИ (0.048 мл, 0,323 ммоль) і перемішували реакційну суміш ще 2 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш виливали в 20 мл 1 М розчину лимонної кислоти і екстрагували 3х20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням близько 122 мг М-(бензенсульфоніл)-2- хлор-6-ІЗ-(1 8,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамиду. який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС т/2 розр. 490,12, знайдено 491,3 (Ма1)7; час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія КЕ. М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(1 А,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіраіол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід соч 2 до о З о нм ної окон кр дя м'я р В М и. м. в ї - ср вно т ма Й кобо КІ ат ер
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-К18,25,45)-норборнан-2-іл|окситразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (120 мг, 0,2537 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (113,9 мг, 0,7611 ммоль) і карбонат калію (210,3 мг, 1,522 ммоль) змішували в 0,423 мл ДМСО в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали З мл води, що призводило до утворення осаду. Через 30 хвилин рідку частину видаляли шприцом і відкидали, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в 15 мл етилацетату. Органічний шар промивали 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти і ще раз екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10 95 метанолу в дихлорометані. Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-І(3-(1 8,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1- іл|-2-М45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (59 мг. 40 95). ІЕР-МС т/ розр. 549,24, знайдено
550,4 (М.-1)7; час утримування: 2,37 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,50 (с, 1Н), 8,17 (д, 9у-22,8 Гц, 1Н), 8,02- 7,97 (м, 2Н), 7,80 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7.70-7.63 (м, 2Н), 6,90 (д. 9-8,2 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 4,49 (д, 9-6,7 Гц. 1Н), 2,46-2,37 (м, 2Н), 2,27 (Кк, У-10,0, 7,6 Гц, 2Н), 2,09 (дк, 9У-11,6, 5,9, 5.4 Гц, 1Н), 1.86-1,77 (м. 1Н), 1,56 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,46 (дд, У-13.8, 6,6 Гц, ЗН), 1,96 (т, У-12,1 Гц, 1Н), 1,25-1,06 (м, 4Н), 0,64 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 40: Синтез сполуки 40: М-(бензенсульфоніл)-6-І3З-І(1 8,4А8)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-ійл1-2-|(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: трет-бутил-3-|(15,4А8)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-карбоксилат г вк н о
Кох на. - В м-к 0 с ух «і І св хееМ, , ри МАВ ит дя й 3 ї й Кт вена ваш
Н й х
Не! трет-Бутил-3-гідроксипіразол-1-карбоксилат (1,327 г, 7,204 ммоль), |(15,48)-норборнан-2-іл|метанол (1 г, 7,924 ммоль) (суміш ендо- і екзо-) і трифенілфосфін (2,09 г, 7.968 ммоль) змішували в ТГФ (17,87 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До суміші по краплях додавали ОІАО (1,627 мл, 8,263 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури, і перемішували протягом 72 годин. Суміш випарювали і поділяли отриманий матеріал між етилацетатом (50 мл) і 1Н. розчином гідроксиду натрію (50 мл).
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагел, елююючи 0-3095 сумішшю етилацетату в гексанах. з отриманням трет-бутил-3-|(15,48А8)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-карбоксилату (1,698 г. 81 95). ІЕР-МС т/2 розр. 292,17868, знайдено 293,3 (Ма1)7; час утримування: 0,77 хвилини. (2 діастереомер - суміш ендо- та екзо- заміщеного норборнана). "Н ЯМР(400 МГц, ДМСО) 5 8,06 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,10 (дд, У-2,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,23-3,81 (м, 2Н), 2,29-2,15 (м, 2Н), 1,69 (дк, 9У-12,1, 4,2 ГЦ, 1Н), 1,54 (д, 9-14 Гц, 9Н), 1,51-1,03 (м, 7Н), 0,75 (дд, 9У-5,0, 2,4 Гц, 1Н).
Стадія В: 3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|-1Н-піразол іо; М н т тФк м роки, - м-н дн м-н пишеш Кт
А я А шт
М Н трет-Бутил-3-|(15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-карбоксилат (1.698 г, 5.808 ммоль) розчиняли в
СНесіІг (16,98 мл) з трифлуорооцтовою кислотою (близько 6,622 г, 4.474 мл, 58,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали і поділяли отриману маслянисту речовину між етилацетатом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом з отриманням маслянистої речовини, 3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|-1 Н-піразола (1,11 г, 99 Об).
ІЕР-МС т/ розр. 192,12627, знайдено 193,2 (М'-1)7; час утримування: 0,52 хвилини.
Стадія С: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-|(15,4А)-норборнан-2-іліметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат н со ся уки ПАВСО . те МК З З я о. вн Її й ЗЕ виш шк Н М. м й -к .
АХ і ж оо пох Сб ВЗ С при т км верстки х - кое, м дн я ті
Н тд иить КО
І
У круглодонну колбу в атмосфері нітрогену загружали 3-|(15,4А8)-норборнан-2-іл|метокси|-1 Н-піразол (1,11 г, 5,774 ммоль) (суміш двох діастереомерів), трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (1,433 г, 5,776 ммоль),
К»Соз (1,05 г, 7,597 ммоль) (свіжеподрібнений в ступці) і безводний ДМФА (10 мл). Додавали САВСО (117 мг, 1,043 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від 0 до 20 95) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержаннями трет-бутил-2-хлор-6-І(3-((15,4НА8)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-
1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (1,88 г. 81 95). ІЕР-МС т/г розр. 403,16626, знайдено 404,3 (Ма-1)"; час утримування: 0,94 хвилини.
Стадія 0: 2-Хлор-6-І3-ЦЩ(И15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піраіол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота ел шко як мае Мокрий ру и Щі т : ях фун М ВУ З Кк. Хек ході ших пули в трет-Бутил-2-хлор-6-І3-((15,4А8)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (1,88 г, 4,655 ммоль) і ТФК (5 мл, 64,90 ммоль) змішували в дихлорометані (18,80 мл) і нагрівали при 40 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш випарювали. Додавали гексани і знову випарювали суміш з отриманням білої твердої речовини, 2-хлор-6-І3-І(15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (1.58 г, 98 95). ЮІЕР-МС т/: розр. 347,10367. знайдено 348,2 (М--1)"; час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-І((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід сто я КИ м са а те МИ 5 о, ді ще СЕМ м Мою я я и о тота ваш А ою - БО ; я Ше СЕ ге 2-Хлор-6-ІЗ3-К(15,4А)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2875 ммоль) і СОЇ (60,59 мг, 0,3737 ммоль) перемішували в ТГФф (0,5 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали бензенсульфонамід (50 мг, 0.3181 ммоль). потім ОВО (0.055888 мл. 0,3737) і реакційну суміш перемішували ще 4 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляли 25 мл етилацетату і виливали 25 мл лимонної кислоти. Водний шар екстрагували, використовуючи ще 25 мл етилацетату, і об'єднані органічні шари промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням //М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І(3-((1 А8,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (близько 135 мг), який використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ІЕР-МС т/» розр. 486,11, знайдено 487.2 (М'н1)7; час утримування: 0.84 хвилини.
Стадія КЕ. М-(бензенсульфоніл)-6-І3-І(1 А,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл1-2-|(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід у, М й ба ве бе бу по т кв А ден тав
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-І(1 А,48)-норборнан-2-іл|метокси|иіразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід. (135 мг, 0,2772 ммоль), (45)-2.2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (124,5 мг, 0,8316 ммоль) і карбонат калію (229,8 мг, 1.663 ммоль) змішували в ДМСО в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали З мл води, що призводило до утворення осаду. Через 30 хвилин рідку частину видаляли шприцом і відкидали, а тверду речовину, що залишилася, розчиняли в 15 мл етилацетату. Органічний шар промивали, використовуючи 15 мл 1 М розчину лимонної кислоти, і ще раз екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10 95 метанолу в дихлорометані.
Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням) М-(бензенсульфоніл)-6-(3-((1 А8,4А8)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (суміш ендо- та екзо- норборнана). ІЕР-МС т/» розр. 563,26, знайдено 564,4 (Ма1)7; час утримування: 2,45 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) 5 12,50 (с, 1Н), 8,18 (дд, У-2.8, 1.0 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 9-72, 1,7 Гц, 2Н), 7,80 (дд, 9-8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7.79-7.70 (м, 1Н), 7.66 (дд, У-8,3. 6,7 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 9У-8,3, 5,8 Гц, 1Н), 6,12 (т, 9У-2,9 ГЦ, 1Н), 4,23-3,90 (м. 2Н), 2.40 (т, 9- 10.5 Гц, 1Н), 2,35-2,16 (м, 4Н), 2,09 (тт, У-12.3,6,2 Гц, 1Н), 1,82 (дд, 9-11,9. 5,5 Гц, 1Н), 1,73 (с, 1Н), 1,52 (д, 9У-9,7
Гц, 7Н), 1,50-1,45 (м, 1Н), 1,42-1,27 (м, 4Н), 1.21-1,08 (м, 2Н), 0.75 (ддд. 9У-12,5, 5,0, 2,2 Гц, 1Н), 0,64 (д, 9-62 Гу,
ЗН).
Синтетичний приклад 41: Синтез сполуки 41: М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1- ілІ-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду ву Ей ду жук М. и х 4 МУ В данини Ха ККУ В
КЕ АД ВеНХ Ко М ше кою АВК шк -ї що -і ях й - я ха ше те КО - іх ще Ще ее ок ле Є З ве Я сенниу ве шини ЛУ ПЕТ серій ик Ше с М. ну я м й В. рою ета ховаю ВЕ кеовдмов ою ОМ
Стадія А: трет-Бутил-3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-карбоксилат с ! сок ВН А аз . Ган Я о я «7 ; и я
Н НИ і их У ч ЛЯ. яю не
М укте Ше падало Х рн М о 7
І ко М о те романа х ж лоні ІВ; ІВ, ВЕРН» сей
І
Розчин 2,2-дициклопропілетанолу (500 мг, 3,962 ммоль), трет-бутил-З-гідроксипіразол-1-карбоксилату (730 мг, 3,963 ммоль) і трифенілфосфіну (1,1 г, 4,194 ммоль) в сухому ТГФф (20,0 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали БІАЮО (800,0 мкл, 4,063 ммоль) в атмосфері Мг. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи від 10095 гексанів до 5095 суміші етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-(2,2- дициклопропілетокси)перазол-1-карбоксилату (783 мг. 68 90) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/27 розр. 292,17868, знайдено 293,3 (Мі-1)7; час утримування: 1,98 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7.62 (д, 93,0 Гц, 1Н). 5,67 (с, 1Н), 4,13 (д, 9-5,3 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 0,58 (кт, 9У-8.2. 5,0 Гц, 2Н), 0,36 (тт, У-8,9, 5,6
Гц, 1Н), 0,32-0,12 (м, 4Н) 0,10-0.08 (м. 4Н).
Стадія В: 3-(2,2-дициклопропілетокси)-1 Н-піразол: шт гу и шт М і х і о Ям, Ж сх а шк тк овалом ТК хо
Кк. й Я і я і пеню же об хх м о АКТ шо
А х
Розчин / трет-бутил-3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-іІ-карбоксилату (750 мг, 2,565 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (1,0 мл, 12,98 ммоль) в дихлорометані (4 мл) перемішували протягом 2,5 години.
Летючі речовини видаляли при зниженому тиску, а залишок підлужнювали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням в 3-(2,2-дициклопропілетокси)-1Н-піразолу у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували в такому вигляді, без додаткового очищення в наступній реакції. І(ЕР-МС т/г розр. 192,12627, знайдено 193,3 (М'-1)7; час утримування: 1,32 хвилини.
Стадія С: трет-Бутил-2-хлор-6-(3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилат о 7 - ма г т ху ОО. 0 Кох, рАВСо А г зу м одн з я Ї т рою х в хи ру «Я тн сон Ж п Хм У пі
У, с МА (д М Гі й МИТ
Суміш 3-(2,2-дициклопропілетокси)-1Н-піразолу (493,0 мг, 2,564 ммоль), трет-бутил-2,б6-дихлоропіридин-3- карбоксилату (682,0 мг, 2,749 ммоль), карбонату калію (430,0 мг, 3,111 ммоль) і 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октану (60 мг, 0,5349 ммоль) в ДМСО (20,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи від 10095 гексанів до 2095 суміші етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-(3-(2,2- дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (680 мг, 6695) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/ розр. 403,16626, знайдено 404,4 (Ма-1)7; час утримування: 2,49 хвилини. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-9) 6 8.35 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 8.18 (д, У-8.4 Гц. 1Н), 7.70 (д, 9-8.5 Гц, 1Н), 5.98 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, 95,6 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 0,92-0,75 (м, 2Н), 0,70-0,56 (м, 1Н), 0,54-0,36 (м, 4Н), 0,32-0,13 (м. 4Н).
Стадія 0: 2-Хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піраіол-1-іл|піридин-3З-карбонова кислота
Фо а сн ї " тек щ рого он х З щі М оч "7 У бен М Оя
Розчин трет-бутил-2-хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбоксилату (675 мг, 1,671 ммоль) в трифлуорооцтовій кислоті (1,5 мл. 19,47 ммоль) і дихлорометані (4,5 мл) перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, а залишок двічі розчиняли в ТГФф і концентрували під вакуумом з отриманням 2-хлор-6-(3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|піридин-3З-карбонової кислоти (580 мг, 100 95). ІЕР-МСО т/ розр. 347.10367, знайдено 348.3 (М'-1)7; час утримування: 1,95 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о о Ге 0 а ї й
ЕК й . Сех в - З й і і тр М ще «7 г і У я | і В й і г У ді пут «7 Му сях в Ї ші є со, ОоВи ха МОМОТ й як р Мови о кі
Розчин 2-хлор-6-І3-(2,2-дициклопрошлетокси)піразол-1-іл|піридин-З-карбонової кислоти (100 мг, 0,2875 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (60.0 мг, 0,3700 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемішували протягом 45 хвилин. Потім додавали бензенсульфонамід (50 мг, 0,3181 ммоль) і ОВ (60 мкл, 0,4012 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали З одержанням М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-(2,2- дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду, який використовували в такому вигляді в наступній реакції. ІЕР-МС т/2 розр. 486,11285, знайдено 487,4 (М.-1)"; час утримування: 0,79 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-6-|3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід я НО нт
Зо Не, во
Суміш М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-|3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (140,0 мг. 0,2875 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної соли) (145,0 мг, 0,9689 ммоль) ікарбонаті калію (240,0 мг, 1,737 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтрувальний диск УУпаїтап (Ригадівс 25 ТЕ) і очищали фільтрат методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 50-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза
А-Нг2О (5ММ НС) і рухома фаза В-СНзСМ) з отриманням // М|-«(бензенсульфоніл)-6-|3-(2,2- дициклопропілетокси)піразол-1-ілІ|-2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (75,9 мг, 45 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 563,25665, знайдено 564,5 (М--1)7; час утримування: 2,3 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 8,35 (д, 9-8,6 Гц, 1Н). 8,21 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,18-8,08 (м, 2Н), 7,66- 7,АТ (м, 5Н), 5,96 (д. 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,32 (д, 925,6 Гц, 2Н), 3,48 (дд. 9У-10.4, 8,4 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 9У-10,4, 7,6 Гц, 1), 2,61 (дт, 9У-15,3, 7,8 Гц, 1Н), 2,14 (дд, 9У-12,4, 7,9 Гц, 1Н), 1,73 (дд, У-12,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН), 1,20 (д. 9-66 Гц, ЗН), 0,81 (кт, 9У-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 0,61 (тт, 9У-8,8, 5,6 Гц, 1Н), 0,55-0,38 (м, 4Н). 0,23 (п, 9У-4.8 Гц, 4Н).
Синтетичний приклад 42: Синтез сполуки 42: М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол- 1-ілІ-2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамида - : р питна щ-м щХ, дея що од, Ко м т її Еш НАЙ, Бреу ще «і ринв, Ка. МАО ге я 7 Ще пт ру ки рр СОВИ шия вх КА я жхух щі Бк
Брю м ни що р ті тарт . й вт ком. десо. , яв
З,3-Дициклопропілпропан-1-ол
Ка Ки м - К о АНА ! діля ших Ко ше й пове дини ех к : я ота и он
До розчину 3,3-дициклопропілпропанової кислоти (200 мг, 1,297 ммоль) в сухому ТГФ (2,000 мл) повільно, по краплях додавали алюмогідрид літію (845,0 мкл 2 М розчину, 1,690 ммоль) на бані з льоду/води в атмосфері Ме».
Суміш залишали поступово нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Колбу знову охолоджували на льодяній бані і послідовно гасили водою (70.0 мкл, 3,886 ммоль) (повільно), потім Ммаон (70,0 мкл 6 М розчину, 0,4200 ммоль), потім водою (200 мкл, 11.10 ммоль) з отриманням білої гранульованої твердої речовини в суміші. До отриманої суміші додавали безводний Моа5О:х і перемішували протягом 10 хвилин.
Отриману білу гетерогенну суміш фільтрували через целіт і промивали осад ефіром. Фільтрат концентрували з отриманням 3,3-дициклопропілпропан-1-ола (140 мг, 77 95). ІЕР-МС т/2 розр. 140,12012, знайдено 141,2 (Ма-1)7; час утримування: 0,5 хвилини.
Стадія А: трет-бутил-3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-карбоксилат
Си ! м В . ши жі мМ, А Я Но Ї щи с : Кл тот шу тки й ТК дети
М ї і що М АН я ше А г -к . Моз ши песен нтттяннснярю к м
У й х В а зд я
ЯК ші МАВ, рен; ад
Розчин 3,3-дициклопропілпропан-1-олу (140,0 мг, 0,9984 ммоль), трет-бутил-З3-гідроксипіразол-1-карбоксилату (185,0 мг, 1.004 ммоль) і трифенілфосфіну (278 мг, 1,060 ммоль) в сухому ТГФ (7,0 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали СІАО (200.0 мкл, 1.016 ммоль) в атмосфері Ма. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи від 100 95 гексанів до 50 95 суміші етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-(3,3- дициклопропілпропокси)піразол-1-карбоксилату (255 мг, 83 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-
МС т/г розр. 306,19434, знайдено 307,4 (М'-1)"; час утримування: 0,81 хвилини.
Стадия В: 3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол їх тич ря А ХХХ
Розчин | трет-бутил-3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-карбоксилату (255 мг. 0,322 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (325,0 мкл, 4,218 ммоль) в дихлорометані (1 мл) перемішували протягом 2,5 години.
Летючі речовини видаляли під вакуумом з отриманням /3-(3,3-дициклопропілпропокси)-1Н-піразолу (трифлуороацетатної солі) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували в такому вигляді, без додаткового очищення в наступній реакції. І(ЕР-МС т/2 розр. 206,1419, знайдено 207,2 (Ма-1)"; час утримування: 0,59 хвилини.
Стадія С: трет-Бутил-2-хлор-6-(3-(3,3-Дициклопропілпропокси)піразол-1-іл)піридин-3-карбоксилат б. фо ду тю ж і х. Мн пенею дет х МО їй ях М й їі їх ТМ. й ш
Суміш трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилату (220,0 мг, 0.8867 ммоль), 3-(3,3- дициклопропілпропокси)-1Н-піразолу (266,0 мг, 0,8305 ммоль), карбонату калію (230 мг, 1,664 ммоль) і 1,4- діазабіцикло(2.2.21октану (20 мг, 0,1783 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи від 100 95 гексанів до 20 95 суміші етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилату (245 мг. 71 95) у вигляді безбарвного маслянистої речовини. ІЕР-МС т/г розр. 417.18192, знайдено 418,4 (Мат); час утримування: 1,28 хвилини.
Стадія 0: 2-Хлор-6-(3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота
В. а ве МОСК сосен й ОМ о й дв не дня дтй
Розчин трет-бутил-2-хлор-6-|3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|піридин-З-карбоксилату (245,0 мг, 0,5862 ммоль) в трифлуорооцтовій кислоті (500.0 мкл, 6,490 ммоль) і дихлорометані (1,5 мл) перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, а залишок двічі розчиняли в ТГ/Ф і концентрували під вакуумом з отриманням 2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбонової кислоти (204 мг, 96 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в такому вигляді в наступній реакції. ІЕР-МС т/ розр. 361,11932, знайдено 362,3 (М-н1)"; час утримування: 0,8 хвилини. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя) 5 8.47-8,32 (м. 2Н). 7,73 (д, 9У-8.5 Гц. 1Н), 6.03 (д, 9У-2.9 Гц. 1Н), 4.45 (т. 9У-6.7 Гц. 2Н), 1,98 (к, у7.0 Гц, 2Н). 0,75-0,64 (м, 2Н), 0.50-0,39 (м, 4Н). 0,35-0.26 (м, 1Н). 0.26-0.19 (м. 2Н), 0.15-0,06 (м, 2Н).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід зи Ху ці Вл В п не Гь
Щ - М Ос пддкикдннкннннннннквю пу
Гній й Мо СЯ, ОВО гк. ан хай
Ії х Мен г У
Й: к
Розчин 2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (50,0 мг, 0,1382 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (30,0 мг, 0,1850 ммоль) в ТГФ (2.0 мл) перемішували протягом 45 хвилин. Потім додавали бензенсульфонамід (25.0 мг, 0,1590 ммоль)» і ОВО (30 мкл, 0,2006 ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і овипарювали з одержанням /М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-|3-(3.3- дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамиду (84 мг. 121 95) у вигляді світло-коричневої в'язкої маслянистої речовини, яку використовували (приймаючи ступінь перетворення за 100 95) в такому вигляді в наступній реакції. ІЕР-МС т/»2 розр. 500,1285, знайдено 501,4 (Ма-1)"; час утримування: 0,83 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Суміш М-(бененсузльфоніл)-2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (68,0 мг, 0,1357 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (70,0 мг, 0,4677 ммоль) і карбонату калію (115,0 мг, 0,8321 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемішували при 130 С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтрувальний диск У/Найтап (Ригадієс 25 ТЕ) і очищали фільтрат методом обернено- фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 50-99 95 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза А-НгО (5мМ НСІ, і рухома фаза ВАСНзСМ), з отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-(3-(3,3- дициклопропілпропокси)піразол-1-ілІ|-2-І((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (23,1 мг, 29 Об).
ІЕР-МС т/ розр. 577,2723, знайдено 578,5 (Ман1)7; час утримування: 1,0 хвилини. "Н ЯМР(400 МГц, хлороформ- 9) 5 8,36 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9-28 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9-1.2 ГЦ, 1Н). 8,15 (д, 9-1,6 Гц. 1Н). 7,64-7,57 (м, 2Н), 7.57-1,51 (м, 2Н), 5.94 (д, 9-28 Гц, 1Н), 4.43 (т, 9у9-6,8 Гц, 2Н), 3,49 (дд, 9У-10.3, 8,5 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 9У-10,4, 7.6 Гц, 1Н), 2,70-2,56 (м. 1Н), 2,14 (дд, 912,4, 7,9 Гц, 1Н), 1,97 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 1,73 (дд, 9У-12,4, 9.4 Гц. 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-6,7 Гц, ЗН), 0,73-0,59 (м, 2Н). 0,50-0.37 (м, 4Н), 0.37-0,29 (м, 1Н), 0,24-0.15 (м, 2Н), 0,12-0.07 (м, 2Н).
Синтетичний приклад 43: Синтез сполуки 43: М-(2-хлорофеніл)сульфоніл-6-І|3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-трнметилпіролідин-1-іл)упіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(2-хлорофеніл)сульфоніл-6-І3-(2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|ніразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
С
2 ЩЕ два дробротон ши пл тре
Бе Ж ЗА чо пи | З с Ксй зі Зрі ШЕ
КЕ дення ший СИ ВІ Кк я ді
ЕМ. ро де Ж і
Стадія 1: 2-Хлоробензенсульфонілхлорид (50 мкл, 0,3667 ммоль) розчиняли в розчині аміаку в метанолі (150 мкл 7 М розчину, 1,050 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш випарювали насухо і повторно випарювали з дихлорометана. Тверду речовину розчиняли в ТГФ (1 мл) і додавали ОВИ (60 мкл. 0,4012 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин для видалення з реакційної суміші залишкового аміаку.
Стадія 2: 2-Хлор-6-І3-2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) і карбонілдіїмідазол (53 мг. 0.3269 ммоль) змішували в ТГФ (1,000 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час отриману суміш додавали до сульфонамідної суміші (зі стадії 1) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1
М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і о випарювали з утворенням /2-хлор-М-(2-хлорофеніл)сульфоніл-6-І(3-(2-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду разом з вихідним матеріалом ( первинним амідом. Суміш використовували в такому вигляді в наступній реакції. ІЕР-МС т/72 розр. 548,02997, знайдено 549,28 (Ма-1)7"; час утримування: 0,76 хвилини.
Стадія В: М-(2-Хлоорфеніл) сульфоніл-6-І(3-(2-П-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси |піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід «5 ех ее - я т ше я ЕВ, т Зо т я З ий - М каш ЩО Ше х хо ШЕ патіо тот ит сти ті жі кі ототототіт тонн ЗВ. . а й ж х і ян. з пия М шк? «М - М я Кк бю Вася ДСО к Те я є ЗешВ дер І
Суміш 2-хлор-М-(2-хлорофеніл)сульфоніл-6-І/3-(2-І1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси |піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (50.0 мг. 0.09102 ммоль) (суміш в тому вигляді, в якому її отримували на стадії А), (45) - 2,2,А4-триметилпіролідину (гідрохлорідної солі) (50.0 мг, 0,3341 ммоль) і карбонату калію (80.0 мг, 0, 5788 ммоль) в
ДМСО (2,0 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтрувальний диск УУпайтап (Ригадієс 25 ТЕ) і очищали фільтрат методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 50-99 956 рухомої фази В за 15,0 хвилини (рухома фаза А-НгО (5ММ
НОЇ), і рухома фаза веСНнзСМ). З отриманням М-(2-хлорофеніл)сульфоніл-6-І|3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (18,7 мг, 31 95). ІЕР-МС т/ розр. 625,17377, знайдено 626,5 (Ман1)"; час утримування: 2,35 хвилини. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) 5 8,43-8,36 (м, 1Н), 8.32 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, У-2,8 Гц, 1Н). 7,55 (д, 9У-8,6 Гц. 1Н), 7,53-7.44 (м, ЗН). 5,94 (д, 922,7 Гц, 1Н), 4,40 (т, 97.1 Гц, 2Н), 3,51 (т, У -9.5 ГЦ, 1Н), 3,13 (дд, 9У-10,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,73-2,55 (м, 1Н), 2,16 (дд. 9У-12,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,09 (т, У27,1 Гц, 2Н), 1,77 (дд, 9У-12.5, 9,6 Гц, 1Н), 1.47 (с. ЗН), 1.41 (с, ЗН), 1,20 (д, У -6.6 Гц, ЗН), 1,09-0,97 (м, 2Н), 0,81-0,64 (м, 2Н).
Синтетичний приклад 44: Синтез сполуки 44: одержання // (5)-М-(фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-4-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду
Стадія А: Метил-6-(3-(2-(1-«(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-1-іл)-4-хлоропіридин-3- карбоксилат о щ ї Ні м обои
І ця І й шк их вої | ср т ее В ши
Е ою ий ОМ, дкаллукккккюухккккхтккхчккх ххх ххх ххх К йл
А ї М Я Кр ення МлЙ КЕ Най
До розчину 3-(2-(1--трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразолу (720 мг. 3,27 ммоль) і метил-4,6- дихлоропіридин-З-карбоксилату (742 мг, 3,60 ммоль) в М.М-диметилформаміді (11 мл) додавали карбонат калію (9,36 г, 9,82 ммоль) і 1,4-діазабіцикло (2.2.2) октан (110 мг, 0,98 ммоль). Отриманий розчин нагрівали при 80 С протягом 16 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і розбавляли діетиловим ефіром (400 мл). Потім додавали воду (50 мл) і відокремлювали органічні шари. Органічні шари промивали 1Н. водним розчином хлороводню (15 мл), насиченим сольовим розчином (3х15 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-20 95 суміш гексанів і етилацетату, з отриманням метил-6-(3-(2-(1-«-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-4- хлоропіридин-3-карбоксилату (631 мг, 49 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР(250 МГц, СОСІз) 6 (м.д.): 8,84 (с. 1Н), 8,36 (д. У-2,8 Гу, 1Н), 7,85 (с. 1Н), 5,96 (д, 9-2,8 Гц. 1), 4,42 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 3.96 (с, ЗН), 2.11 (т, 9У-7.0 Гц, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 0,76 (м, 2Н). ІЕР-МС т/ розр... 389,1, знайдено 390,0 (МІ). Час утримування: 7,08 хвилини.
Стадія В: 0/0 6-(3-(2-(1-«"Трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-1-іл)-4-хлоропіридин-3-карбонова кислота її о ї
А Ж кошт - ; нт» к. й тех о н
Ти 3 М і м
Мк іш іх - ом о М кі жи Ка є пише 7 зай гі ооовж Кк я т
Е ит, ей кт
Е Є
Метил-6-(3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл) етокси)-1Н-піразол-1-іл)-4-хлоропіридин-З-карбоксилат (553 мг, 1,42 ммоль) розчиняли в суміші тетрагідрофурана (3,5 мл) і метанолу (3,5 мл), потім додавали 2 н. водний розчин гідроксиду натрію (1,4 мл, 2.84 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок підкислювали 1Н. водним розчином хлороводню до досягнення значення рН 2, і потім екстрагували етилацетатом (3х80 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2х20 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням 6-(3-(2-(1-«'трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-перазол-1-ел)-4-хлоропіридин-
З-карбонової кислоти (534 мг, 97 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) 65 (ч.м.): 8.85 (с, 1Н), 8,51 (д, 9-30 Гц, 1), 7,76 (с, 1Н), 6,21 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 4,36 (т, 9-7.0 Гц, 2Н), 2,11 (т, 9У-7.0 Гц, 2Н), 0,95 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н). ІЕР-МС пт/2 розр. 375,1, знайдено 376,0 (М--1)7. Час утримування: 5,80 хвилини.
Стадія с: 4-Хлор-М-(фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1-«(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинамід мо рою у й
Й Ж. хх о К Ж 7 и щ. бр ої В 7 ще сю ої п 5 вв
Е р ЗДлмм ідіот ою Е т МЕ ро СЕ от ши с Ох 6-(3-(2-(1-«Трифлурометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-4-хлоропіридин-3-карбонову кислоту (528 мг, 1,40 ммоль) і 1,1-карбонілдіїімідазол (341 мг. 2,11 ммоль) в тетрагідрофурані (9 мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім додавали бензенсульфонамід (220 мг, 1,40 ммоль) і 1.8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (641 мг, 4,21 ммоль). Реакційний розчин перемішували ще 16 годин і розбавляли етилацетатом (200 мл). Розчин промивали насиченим водним розчином винної кислоти (25 мл), водою (40 мл), насиченим сольовим розчином (40 мл), потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи етилацетат, з отриманням 4-хлор-М- (фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1-«'трифлуорометил) циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (411 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) 5 (ч.м.): 8,56 (с, 1Н), 8,47 (д, 922,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, У-6.8
Гц. 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,59 (м, ЗН), 6,16 (д, 9У-2,5 Гц. 1Н), 4,34 (т, 97,0 Гц. 2Н), 2,09 (т, 9У-7,0 Гц. 2Н), 0,94 (м, 2Н), 0.89 (м, 2Н). ІЕР-МС пт/ розр. 514,1, знайдено 515.0 (МІ). Час утримування: 6.31 хвилини.
Стадія 0: (5)-М-(Фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол-1-іл)-4-(2,2,4- триметилпіролідин-1-іл)нікотинамід
О вали ем. ие В. Я ЇХ
ОК веж ШЕ ех;
Ю о ЩО 1 | Е ян Ми У ! -ї о К. й п пт ЕК,
Е м ши І їх Б І. Як
До розчину /4-хлор-М-(фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1Н-піразол- - 1- іл)нікотинаміду (54,6 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиді (0,5 мл) додавали гідрохлорид (5)-2,2,4- триметилпіролідину (96 мг, 0.64 ммоль) і флуорид цезію (97 мг, 0,64 ммоль). Отриманий розчин нагрівали при 120 "С протягом 48 годин. Суміш очищали обернено-фазовою ВЕРХ, використовуючи 5-100 95 суміш води і ацетонітрилу (містить 0,1 95 трифлуорооцтової кислоти). Чисті фракції об'єднували і ліофілізували з отриманням продукту у вигляді солі з трифлуорооцтовою кислотою, яку повторно розчиняли в 50 9о суміші води і ацетонітрилу
(з 0,1 95 хлороводню) і знову ліофілізували з отриманням гідрохлоридної солі (5)-М-(фенілсульфоніл)-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-4-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду (27,8. мг, 42 96). "ІН ЯМР (250 МГц, ДМСО) 5 (ч.м.): 12,65 (с, 1Н). 8,40 (с, 1Н). 8,08 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н). 8,02 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,70 (м, ЗН), 7,24 (с, 1Н), 6,05 (дд, 9У-1,3, 2,5 ГЦ, 1Н), 4,34 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,50 (м, ЗН), 2,09 (т, 927,0 Гц, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1.53 (с, 6Н), 0,87 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 0,64 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН). ІЕР-МС т/ розр. 591,2, знайдено 592,6 (М1). Час утримування: 2,88 хвилини.
Синтетичний приклад 45: Синтез сполуки 45, 46 і 47: М-(аміно(оксо)(феніл)-л26-сульфанеіліден)-6-(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-((5)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду, номера 1 і номера 2
Стадія А: трет-Бутил-2,6-дифлуоропіридин-З-карбоксилат
Н ЕВ; с :
З З, виш ПАХАВ. думати ТТ - ЦО дж з я я я я т у я я я я я у я яма я м тя я я яти у итая чн чну ии я Те й т ей те ям п 2.6-Дифлуоропіридин-З-карбонову кислоту (1,0 г, 6,3 ммоль) розчиняли в безводному 2- метилтетрагідрофурані (12 мл). Однією порцією додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 г. 6,9 ммоль), потім 4- (диметиламіно)піридин (462 мг, 3,78 ммоль). Суміш перетворювалася в суспензію при виділенні великої кількості газу. Гетерогенну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних днів, а потім розбавляли метил-трет-бутиловим ефіром (30 мл). Органічний шар промивали 1 М водним розчином НІ (10 мл), 5 95 мас./об. насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-30 956 сумішшю етилацетату в гептанах, з отриманням трет-бутил-2,6-дифлуоропіридин-З-карбоксилату(360 мг, вихід 26 95) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) ч.м. 1,60 (с, 9 Н), 6,88 (ддд...уУ-8,4, 3,0, 0,5
Гц, 1Н), 8,40-8,47 (м, 1Н). "Е ЯМР (282 МГц, СОСІз) м.д.-61.5 -61,4 (м, 1Е),-60,3 (т, 9-8,6 Гц, 1ЄЕ).
Стадія В: трет-Бутил-2-флуор-6-І3-(П1-«трифлуорометил)циклопропіл|Іметокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат
КУ -Е КО ХК т я
ШЕ - ковки рр те с о ший ВО ТЕ одне кіс» дМсо Я
Е я м. х і я, - Е КЕ у о ЗШ трет-Бутил-2,6-дифлуоропіридин-З-карбоксилат (1,8 г, 8,4 ммоль), 3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1 Н-піразол (1,8 г. 8,7 ммоль) і свіжеподрібнений карбонат калію (1,7 г, 12 ммоль) додавали до безводного диметилсульфоксиду (20 мл). Суміш перемішували при 20 С в атмосфері нітрогену протягом 16 годин і потім розбавляли етилацетатом (100 мл). Органічний шар промивали водою (3х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-15 95 сумішшю етилацетату в гептанах, з отриманням трет- бутил-2-флуор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (1,9 г, вихід 57 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц. СОСІз) ч.м. 0,92-0,99 (м, 2Н), 1,13-1,18 (м. 2Н), 1,60 (с, 9Н), 4,40 (с, 2Н), 6,00 (д, 4-28 Гц, 1Н), 7.61 (д, 7-84 Гц, 1Н). 8,30 (д, 5-2,8 Гц, 1Н), 8,37 (т, 4/5 8,4 Гц, 1Н), УЕ ЯМР (282 МГц, СОСІ»з) м.д.-69.7 (с, З Р),-62,2 (д, У-29,2 Гц, 1 Є), РХМО: МАНІ -402,1.
Стадія С: 2-Флуор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота
ЕВ. і ГІ ша в ок ож, од : ол й поь еще Щи ток мой ди Ку ЕНН зе ть неї їх... М я о сх з я дхм вх Щ. М
Шо ХДУ КЕ з вину
КЕ Бк
Трифлуорооцтову кислоту (4 мл) додавали до розчину трет-бутил-2-флуор-6-І3-(Ц1-
(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксилату (1,9 г, 4,7 ммоль) в дихлорометані (16 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом 4 годин, після чого ТШХ показала повне перетворення. Суміш концентрували при зниженому тиску і розтирали залишок з гептаном, фільтрували і сушили під високим вакуумом з отриманням 2-флуор-6-І3-Ц1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонової кислоти (1,6 г, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) ч.м. 1,06-1,11 (м, 4 Н), 4,39 (с, 2
Н), 6,24 (д, 2-28 Гц, 1Н). 7,66 (дц, 7-8,3,1,0 Гц, 1Н), 8,43 (д...9-8,3 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 9У-9,6, 8,4 Гц, 1Н). ЗЕ ЯМР (282 МГц, ДМСО-ав) м.д.-67,9 (с, З Е),-63,2 (д, 9У-7,9 Гц, 1Є). РХМС: (МАНІ -346,1.
Стадія 0: 2-Флуор-6-(3-|1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід и тера дик і.
Й Ї 7 1тОксалілхлорид їй Ме; «о бе Е пав «Ов Лице че ї" и ее І я г вини Хе ке КЕ е
До суспензії 2-флуор-6-ІЗ3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (1,6 г. 4,6 ммоль) в дихлорометані (20 мл) додавали одну краплю М, М-диметилформаміду, потім по краплях додавали оксалілхлорид (0,52 мл, 6,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин до припинення виділення бульбашок газу. Розчинник видаляли при зниженому тиску.
Отриману білу тверду речовину розчиняли в безводному тетрагідрофурані (10 мл) і додавали до охолодженої на крижаній бані суміші 28 9о гідроксиду амонію (10 мл) і тетрагідрофурану (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали водою (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-флуор-6-ІЗ3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (1,55 г, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО00МГц, СОСІз) ч.м. 1,06-1,11 (м, 4 Н), 4,38 (с, 2 Н). 6,21 (д, 7-2,7 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9-82, 1,5 ГЦ, 1Н), 7,76 (д, 9-8,2 Гц, 2 Н), 8,33 (дд, 9У-9,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,4 (д, 9-2,7 Гц, 1Н). "ЕЕ ЯМР (282
МГц, СОСІз) м.д.-67,9 (с, ЗЕ),-66,3 (д, 9У- 8,9 Гц, 1 Є). РХМС: (МАНІ -345,1.
Стадія Е: 2-Флуор-М-фенілсульфаніл-6-ІЗ-(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід ту Кк « т роронн; Во з -е Ме пе У ек тя шо Ж ре Сея
Бий й МОТЕ Месм, Піридик сн й, КЕ :
ВС БУС
Бром (0,14 мл, 2,7 ммоль) повільно додавали до суспензії дифенілдисульфіда (596 мг, 2,73 ммоль) в безводному ацетонітрилі (4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 хвилин з отриманням розчину.
Отриманий розчин додавали до розчину 2-флуор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (940 мг, 2,73 ммоль) в безводному ацетонітрилі (4 мл) і піридині (4 мл) при 0 "с.
Отриману темну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску і випарювали разом з толуеном (10 мл). Залишкову коричневу тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-30 95 сумішшю етилацетату в гептанах, з отриманням 2-флуор-М- фенілсульфаніл-б-І3-(/1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (380 мг, вихід 31 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) ч.м. 0,93-1,00 (м. 2 Н), 1,14-1.19 (м, 2 Н), 4,41 (с. 2 Н), 6,03 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7.20-7.26 (м. 1Н),7,30-7.42 (м, 4 Н), 7.73 (дд, 7-8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (д...9-15 Гц, 1Н), 8,28 (д, .7-3.0 Гц. 1Н), 8.63 (т, 7-9.0 Гц, 1Н). РХМСО: (МАНІ -453,0.
Стадія КЕ. рац-М-(бензенсульфініл)-2-флуор-6-І3-І1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід о 5 о с Ян МО ТЕ Мо Ах Б Ж У ТО Шо мета-Хлоропероксибензойну кислоту (469 мг, 7795, 2,1 ммоль) додавали до розчину 2-флуор-М- фенілсульфаніл-б-І3-((/1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (860 мг, 1,90 ммоль) в дихлорометані (30 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорометаном (70 мл), промивали 10 95 мас/об, розчином тіосульфату натрію. 5 956 мас/об, розчином бікарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-40 956 сумішшю етилацетату в гептанах, З отриманням рацемічного М-(бензенсульфініл)-2-флуор-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (700 мг, вихід 78 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІіз) ч.м. 0.92-1,00 (м. 2 Н), 1,13-1.20 (м, 2 Н), 4,38 (д, 9-121, 1Н), 4,43 (д, у12.1, 1Н), 6,03 (д. У-3,0 Гц, 1Н), 7,56-7.65 (м, З Н), 7,70-7,78 (м, 1Н), 7,80-7,88 (м, 2 Н). 8,24 (д, 9-3,0Гц, 1Н), 8,40 (д, 7-12 Гц, 1Н), 9,61 (т, 7-8,5 Гц, 1Н). ЗЕ ЯМР (282 МГц, СОСІз) м.д.-69.7 (с, З Р),-63,2 (т, У-10,5 Гц, 1 Є). РХМО:
ІМяАНІ-469,0.
Стадія с: 0/0 М-(Бензенсульфініл)-6-ІЗ-(1-("трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід її. вх ох кю х Бош «ай. в мех г є хе зе ХУ з с ка гм 7 (45)-2,2.4-Триметилпіролідина гідрохлорид (400 мг, 2,67 ммоль) розчиняли в безводному М, М- диметилформаміді (10 мл), суміш охолоджували на льодяній бані і додавали гідрид натрію (287 мг 60 95 дисперсії в мінеральному маслі, 7,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і знову охолоджували до 0"С. Додавали розчин рацемічного /М-(бензенсульфініл)-2-флуор-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (960 мг, 2,05 ммоль) в М,М- диметилформаміді (10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З годин (РХМС показала 60 95 перетворення; було багато невикористаного гідриду натрію). Додавали безводний тетрагідрофуран (0,5 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили водою (10 мл) при 0 "С, потім екстрагували етилацетатом (80 мл).
Органічний шар промивали водою (3х20 мл), насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-50 956 сумішшю етилацетату в гептанах. Фракції, що містять продукт і вихідний матеріал, об'єднували і концентрували при зниженому тиску. Залишок перемішували в суміші гептанів (10 мл) і дихлорометану (10 мл) протягом 30 хвилин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням М-(бензенсульфінил)-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (500 мг, чистота 8895 за РХМС, вихід 38 95) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХМС: (МАНІ -562.2.
Стадія Н: Синтез М-(фенілсульфонімідоіл)-6-ІЗ-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|Іметокси|піразол-1-іл|-2- ((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду о З ПО в кро Ще ме у дівки яви Вин і чо НМ Ж й ще. МР удекон : о м ч з «роб месм сою ва хи при вах кн ек пу
Амоніак (7.8 мл 0,5 М розчину в діоксані, 3,А9 ммоль) додавали до розчину М-(бензенсульфініл)-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (500 мг, чистота 88 95, 0,78 ммоль) в безводному ацетонітрилі (20 мл) при 0 "С. Однією порцією додавали М- хлоросукцинімід (120 мг, 0.90 ммоль) (суміш ставала помаранчевою) і реакційну суміш перемішували при 0" протягом однієї години. Додавали додаткову кількість М-хлоросукциніміду (12 мг, 0.090 ммоль) і реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 30 хвилин, і потім гасили 1095 мас/об, водним розчином тіосульфату натрію і екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар промивали 595 мас/об, водним розчином бікарбонату натрію, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 5- 4595 сумішшю етилацетату в гептанах, з отриманням білої твердої речовини (300 мг). яку розтирали з ацетонітрилом (3 мл) з отриманням діастереомерної суміші| М-(аміно(оксо)(феніл)-А5-сульфанеіліден)-6-(3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-((5)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду (Сполука 45) (180 мг, чистота 97 95 за РХМ, вихід 38 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц,
СОС») ч.м. 0,89-1,06 (м, 5 Н), 1,08-1,18 (м, 2 Н), 1,59-1,72 (м, 7 Н), 1,81-1,95 (м, 1 Н), 2,07-2,40 (м, 1 Н), 2,59-2.71 (м, 0,4 Н), 2,82-2,96 (м, 0.6 Н). 3,18 (т, У-10,6 Гц, 0,4 Н), 3,29 (т, 9-10,7 Гц, 0,6 Н), 4,32-4,43 (м, 2 Н), 5,90 (д, У- 2,6
Гц, 1 Н). 6.25 (шс, 2 Н), 6,90-6.97 (м, 1 Н). 7.48-7.57 (м, 2 Н), 7,58-7,66 (м, 1 Н), 7.97-8.09 (м. 2.6 Н). 8.16 (д, 9-8,2
Гц, 0.4 Н), 8,20-8,23 (м. 1 Н). ЕЕ ЯМР (282 МГц, СОСІз) ч.м.-69,7 (с, З Є). РХМС: (МАНІ -577,2.
Ізомери поділяли за допомогою хіральної сверхкритичої рідинної хроматографії, використовуючи колонку
Рпепотепех І их-1 (250х21,2 мм), розмір часток 5 мкм, і елююючи 20 96 Меон. 80 95 СО» зі швидкістю потоку 70 мл/хв.
Діастереомер 1 (Сполука 46): д.и. 29895. ІЕР-МС т/2 розр. 576,2131, знайдено 577.4 (Ма1)7; час утримування: 1,82 хвилини; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,19 (д, У-2,7 Гц. 1Н), 7,95 (дд, уУ-8,1, Вб Гц, ЗН), 7.75 (с, 2Н), 7,68-7,49 (м. ЗН), 6,985 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6.12 (д, У22,7 Гц. 1Н). 4,35 (с, 2Н), 3,08 (т, 9-10,6 Гц, 1Н), 2,76 (дд, у10,6, 7.1 Гу, 1Н), 2,21 (дк, 9У-12,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,97-1.79 (м. 1Н). 1.55 (д, 91.7 Гц, 6Н), 1.44 (т, ду-12.0 Гц. 1Н), 1,09 (дд,уУ-4,5, 3,1 Гц. 4Н), 0,92 (д, У-6,2 Гу, ЗН).
Діастереомер 2 (Сполука 47): д.и. 298 95. ЛЕР-МС т/: розр. 576,2131, знайдено КЗ (Ма1)7; час утримування: 1.81 хвилини; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 6 8.19 (д, У-2.7 Гц, 1Н), 7,99-7,88 (м, ЗН), 7,79 (с, 2Н), 7,69-7.55 (м. ЗН), 6,87 (д, 9-81 Гц. 1Н). 6,11 (д, Уш2,7 Гц, 1Н), 4.44-4,28 (м, 2Н), 2,63 (т, 9-10, Гц, 1Н), 2,21-2,03 (м, 1Н), 1,80 (дд, у - 11,8, 5,4 ГЦ, 1Н), 1,52 (д, 9-1,7 Гц, 6Н), 1,33 (т, 9-12.2 Гц, 2Н), 1,09 (дт, У-5,6, 2,1 Гц, 4Н), 0.71 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 46: Синтез сполуки 48:
М-(бензенсульфоніл)-6-|ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іліпіридин-3- карбоксаміда
Стадія А: трет-Бутил-З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-карбоксилат п-н г В ОВ нан ої
До розчину циклопропанолу (30,8 мг. 0,531 ммоль), трет-бутил-2,3-дигідро-3-оксопіразол-1- карбоксилату(97,7 мг, 0,531 ммоль) і трифенілфосфіну (139,3 мг, 0,531 ммоль) в безводному толуені (2 мл) додавали ди-трет-бутилазодикарбоксилат (122,2 мг, 0.531 ммоль). Розчин продували аргоном протягом 1 хвилини і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційний розчин нагрівали при 110 "С ще 5 годин, після чого його охолоджували до кімнатної температури. Розчин розбавляли ефіром (50 мл). промивали водним розчином Масон, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан і етилацетат, градієнт етилацетату від 0 до 1095) з отриманням трет-бутил-З-циклопропокси-1 Н-піразол-1- карбоксилату (52 мг, 46 95) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/г розр. 224,116. знайдено 225.0 (Ма1)7; час утримування: 4.38 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) 6 (ч.м.) 7.86 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 5,93 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 4.20- 4,15 (м, 1Н). 1,61 (с, 9Н), 0,85-0,72 (м. АН).
Стадія В: 3-Диклопропокси-1Н-піразол
До розчину трет-бутил-З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-карбоксилату(131 мг, 0.584 ммоль) в дихлорометані (6 мл) додавали ТФК (667 мг, 0,38 мл, 5,84 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ефірі (100 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням З-циклопропокси-1Н-піразолу у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини. Отриманий неочищений продукт безпосередньо використовували в наступній стадії.
Стадія 3: трет-Бутил-2-хлор-6-(З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-іл)упіридин-З-карбоксилат та і
Неочищений З-циклопропокси-1 Н-піразол (73 мг, 0,584 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (159 мг, 0,643 ммоль), К»СОз (162 мг, 1,17 ммоль) і БАВСО (13 мг, 0,117 ммоль) розчиняли в безводному ДМФА (1,5 мл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційний розчин розбавляли ефіром (100 мл), промивали водою (3х25 мл) і насиченим сольовим розчином (25 мл). Органічні шари відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан і діхлорометан, градієнт від О до 100 95 дихлорметана) з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-(З-диклопропокси-1 Н-піразол-1-іл)упіридин-З-карбоксилату (153 мг, 7890) у вигляді липкої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 335,104, знайдено 336,1 (Ма1)"7; час утримування: 6,84 хвилини.
Стадія 0: 2-Хлор-6-(З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-ілупіридин-3-карбонова кислота рн п жнИ
Може ши У вах ФВ с : щі
До розчину трет-бутил-2-хлор-6-(3-диклопропокси-1Н-піразол-1-іл)іпіридин-З-карбоксилату (153 мг, 0,456 ммоль) в дихлорометані (2,2 мл) додавали ТФК (519 мг, 0,95 мл, 4,56 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Потім додавали 1,2-дихлороетан (2 мл) і видаляли всі розчинники при зниженому тиску. Отриману білу тверду речовину суспендували в суміші гексану і ефіру (10 мл, гексан/ефір, 19/1), обробляли ультразвуком, фільтрували, промивали гексаном (10 мл) і сушили з отриманням 2-хлор-6-(3- циклопропокси-1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-карбонової кислоти (122 мг, 97 95) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-
МС т/ розр. 279,041, знайдено 279,9 (Ма-1)7; час утримування: 4,43 хвилини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-айв (ч.м.) 13.6 (с. 1Н), 8,43 (д, У9-3,0 Гу, 1Н), 8.39 (д, 9У-8.5 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н), 0,79-0,71 (м, 4Н).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід ? о ва хх сич ї, ; Ще 5 й ох Я иа
КО ОС ОН НМТ ше ко ту ую я ТУ Еш но зи МОТО пенею х. Мою с
С х шо і С В нії м хе 2-Хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (30 мг, 0,1073 ммоль) в ДМФА (600,0 мкл), НАТИ (1-Ібісі(ідиметиламіно)метилен|)-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній-3-оксида гексафлуорофосфат) (85 мг, 0,2235 ммоль) і ОІЕА (диізопропілетиламін) (38 мкл, 0,2182 ммоль) змішували і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, використовуючи градієнт 25-75 9о ацетонітрилу у воді, що містить 5 ММ НС, з отриманням М-(бензенсульфоніл)- 2-хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12.97 (с. 1Н), 8,43 (д, уш2,8 Гц, 1Н). 8,12 (д, 9-83 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-9,4 Гц, 2Н), 7.77 (с, 1Н), 7,69 (д. 9-6,0 Гц. ЗН), 6,31-6,26 (м, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 0,76 (с, АН). ІЕР-МС т/ розр. 418,05026, знайдено 419.0 (Ман1)"; час утримування: 1,63 хвилини (час запису хроматограми З хвилини).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-6-|3-(циклопропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)піридин-
З-карбоксамід ба ОЇ ши ше
Ко ую б я В тк р 7 пед ння і хе жд «З г ло М р й ще дит зв и х Мом м ПИ і м і й | н а
Кі | 7 а -й й ЩЕ м шо я ккд сн
Суміш //М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамиду. / (45)-2,2,4- триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (близько 24,01 мг, 0,1604 ммоль), С5Е (близько 36.00 мг, 0,2370 ммоль),
К»Со»з (близько 72,01 мг, 0,5210 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемішували при 140 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, використовуючи градієнт 25-75 95 ацетонітрилу у воді, що містить 5 ММ НОСІ, з отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(циклопропокси)піразол-1-іл|-2- ((45)-2.2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (5,6 мг, 11 Фо за 2 стадії). ІЕР-МС т/л розр. 495,19403, знайдено 496,0 (М'-1)7; час утримування: 1,98 хвилини (час запису хроматограми З хвилини).
Синтетичний приклад 47: Синтез сполуки 49: М-(З-метоксифеніл)сульфоніл-б-|3-|(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: (1-"Трифлуорометил)циклопропіл)метанол
Еко Її є га Коль
1-«Трифлуорометил)циклопропан-і1-карбонову кислоту (858 мг, 5,57 ммоль, 1.00 екв.) розчиняли в діетиловому ефірі (15 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. По частинах додавали алюмогідрид літію (274 мг, 7,24 ммоль, 1,30 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і залишали досягати кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. По краплях додавали НС (водн., 1 н., 25 мл). Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (2х25 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали у вакуумі(547 мг, 3,90 ммоль, вихід 70 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. "Н ЯМР (СОСІз):6 3,73(с, 2Н), 1,58 (т, 1Н). 1,07-1.01 (т, 2Н). 0,82-0.75 (т, 2Н).
Стадія В: 1-(3-Гідроксипіразол-1-іл)уетанон що її ВН ехічкч нач чо г х ск
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, оснащену мішалкою і холодильником, завантажували 1Н-піразол-5-ол (4.97 г, 59,11 ммоль) і піридин (25 мл, 309,1 ммоль). Суміш перемішували при 95 "С. По краплях додавали розчин оцтового ангідриду (5,6 мл. 59,35 ммоль) в піридині (10 мл, 123,6 ммоль) протягом З хвилин. Потім суміш перемішували при 95 "С ще три години. Розчинники видаляли при зниженому тиску. Твердий залишок розтирали в 40 мл діетилового ефіру, фільтрували, промивали діетиловим ефіром і сушили з отриманням |І-(3- гідроксипіразол-і-іл) етанону (6,96 г, 93 95). "Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-ав) 5 10,96 (с. 1Н), 8,13 (д, 923,0 Гц. 1Н), 6,01 (д, 9-3,0 Гц. 1Н), 2,48 (с. ЗН).
Стадія С: 1-(3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-он
Не У й М С, - ху «Я я всю ен я НнОо-- В Ї пАААААААЛАААААААЯВУ. ех -ей
БА м Е Кай 1-(3-Пдрокси-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-он (443 мг, 3,51 ммоль, 1.00 екв.) розчиняли в ТГФ (8 мл). Додавали (1- (трифлуорометил)циклопропіл)метанол (547 мг, 3,90 ммоль, 1,11 екв.) і трифенілфосфін (1,10 г, 4.21 ммоль, 1.20 екв.). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. По краплях додавали діізопропілазодикарбоксилат (829 мл. 851 мг. 4.21 ммоль, 1,20 екв.) (підтримуючи температуру «5"С). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних днів. Після випарювання летючих речовин у вакуумі отримували світло-жовту маслянисту речовину (2.88 г). Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-25 95 сумішшю етилацетату в гептанах, з отриманням 1-(3-(1-«"трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1- іл)етан-1-она (701 мг, 2.82 ммоль, вихід 80 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв): 6 8,06 (д, 1Н). 5,99 (д, 1Н). 4.36 (д, 2Н). 2.57 (с, ЗН), 1,18-1,12 (м, 2Н). 0.98-0,90 (м. 2Н). ""Е ЯМР (СОСІз): 5-69,77.
Стадія 0: 3-(1-"Трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол
ІЗ щи я о «он пня «одн й Щ в 1-(3-(1-«"Трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-он (695 мг, 2,80 ммоль, 1,00 екв.) розчиняли в Меон (30 мл). Додавали Маон (водн., 30 Фо, 421 мл, 560 мг, 4.20 ммоль, 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після випарювання летючих речовин у вакуумі отримували білу тверду речовину (940 мг). Залишок розділяли між етилацетатом (25 мл) і водою (25 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали у вакуумі з отриманням 3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1Н-піразолу (548 мг, 2,66 ммоль, вихід 95 90) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. "Н ЯМР(СОСІв): б 9,10(т, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 1,14-1,08 (м, 2Н), 0,96- 0.89 (м, 2Н). УЕ ЯМР (СОС): 6-69,75.
Стадія Е: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-|/1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат 9, о пита
КЕ. віх пух м. в пчячірк ї.. Ж йо в п МУ їі тю 7 не і ЕТ у трет-Бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (близько 451,3 мг, 1,819 ммоль), 3-(Щ1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1 Н-піразол (375 мг, 1,819 ммоль) і карбонат калію (близько 301,7 мг, 2,183 ммоль) (свіжездрібнений) зміували в безводному ДМСО (9,026 мл). Додавали 1.4-діазабіцикло(|2.2.2| ктан (близько 40.81 мг, 0,3638 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) і водою (2х5 мл) і розділяли дві фази. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи 0-30905 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилату (620 мг, 82 95). ІЕР-МС т/г розр. 417,1067, знайдено 418.1 (М--1)7; час утримування: 0.85 хвилини.
Стадія Е: 2-Хлор-6-І3-І(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбонова кислота с нок - в ка І й Хо кю хи г ГЕЙ Е ї с трет-Бутил-2-хлор-6-І3-І(Й1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (620 мг, 1,484 ммоль) і ТФК (близько 1,692 г, 1,143 мл, 14,84 ммоль) змішували в ДХМ (5 мл) і нагрівали при 40 С протягом 16 годин. Реакційну суміш випарювали до білої твердої речовини. Додавали гексани і знову випарювали суміш з отриманням 2-хлор-6-І3-(ЇП1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонової кислоти (500 мг, 93 Фо). ІЕР-МС т/2 розр. 361,0441, знайдено 362,1 (Ма-1)7; час утримування: 0,66 хвилини.
Стадія с: /2-Хлор-М-(З-метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід о оо «тя сту со ши ха тб Ей І Як кх Мой «и в тА е сі - а ча м - хадне в Є є 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,55 ммоль) і карбонілдімідазол (110 мг, 0,66 ммоль) змішували в ТГФ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали З-метоксибензенсульфонамід (104 мг, 0,55 ммоль), потім ОВО (0,25 мл, 1,66 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи мл етилацетату, і промивали 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х10 мл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані з отриманням /2-хлор-М-(3- метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-Ц1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (217 мг. 74 95). ІЕР-МС т/: розр. 530,06384, знайдено 531.1 (М'-1)7; час утримування: 0,72 хвилини.
Стадія Н: М-(З-метоксифеніл)сульфоніл-б-|3-|((1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід а оо : то ! сххун Диво, - пт бул мів ВК о ит ЧА та до ОМ т Мр Мі Я в 7 т Е з і 2-Хлор-М-(З-метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-(И1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (120 мг, 0,23 ммоль), (45-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (107 мг, 0,71 ммоль) і карбонат калію (173 мг, 1,25 ммоль) змішували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали 1 М розчином лимонної кислоти, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(З-метоксифеніл)сульфоніл- 6-ІЗ-ІП-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (92 мг, 67 90). ІЕР-МС т/: розр. 607,20764, знайдено 608,3 (М-1)7; час утримування: 2,17 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв) 5 12,43 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-2,8 Гц, 1), 7,82 (д, 928.2 Гц, 1Н), 7,61-7,53 (м. 2Н), 7.48- 7.45 (м, 1Н), 7,32-7.27 (м, 1Н), 6.92 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9-28 Гц, 1Н), 4,42-4,31 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,45 (д,
уУ-10,5 Гу, 1Н), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,20-2.03 (м, 1Н). 1,84 (дд, У-11,9, 5.6 Гц, 1Н), 1,53 (д, 9У-10,9 Гц, 6Н), 1.38 (т, у-12,1 Гц, 1), 1.12-1.05 (м, 4Н), 0,67 (д, У-6,2 Гу, ЗН).
Синтетичний приклад 48: Синтез сполуки 50: М-(2-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-|Ц(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(2-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-|(/1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід бою ух пед ох нку В окт рова ТМ ода То Ше
Ко в 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (181 мг, 0,5 ммоль) і карбонілдіїмідазол (97 мг, 0,6 ммоль) змішували в ТГф (2,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали 2-флуоробензенсульфонамід (114 мг, 0,65 ммоль). потім ОВИ (0,09 мл. 0,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали, використовуючи 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи градієнтом 0-895 метанолу в дихлорометані з отриманням /2-хлор-М-(2- флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-((1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (180 мг, 69 95). ІЕР-МС т/: розр. 518,0439, знайдено 519,1 (М'-1)7; час утримування: 0,70 хвилини.
Стадія В: М-(2-флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-Ц1-("трифлуорометил)циклопропіл|метокси |піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід леву а ба є студ 2 Б Щит Би Не ї хх а я п ля буде й
КО вза ЗИ? зи 2-Хлор-М-(2-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (78 мг, 0,15 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (67 мг, 0.45 ммоль) і карбонат калію (124 мг. 0,9 ммоль) змішували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою РХ/МС, використовуючи градієнт 30-99 95 ацетонітрилу в 5мМ водному розчині НСІ, з отриманням М-(2-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(/1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол- 1-ілІ-2-((45)-2,2.4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (28 мг, 31 95)ЕР-МС т/2 розр. 595,1876, знайдено 596,3 (Ма-1)7; час утримування: 2,08 хвилини.
Синтетичний приклад 49: Синтез сполуки 51: М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-|(/1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід а о е юо
ПОТУ С т и ке Ми о 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (181 мг, 0,5 ммоль) і карбонілдіїмідазол (97 мг, 0,6 ммоль) змішували в ТГф (2,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали З-флуоробензенсульфонамід (114 мг, 0,65 ммоль), потім ОВИ (0,09 мл, 0,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали, використовуючи 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи градієнтом 0-895 метанолу в дихлорометані з отриманням /2-хлор-М-(3- флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-((1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (190 мг, 73 95). ІЕР-МС т/: розр. 518,0439, знайдено 519,1 (М'-1)7; час утримування: 0,72 хвилини.
Стадія В: М-(З-Флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід с оо ай то
НУ Ко я В й й в 7 -- К Ка бюд до
Б й ве і 2-Хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (78 мг, 0,15 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (67 мг, 0,45 ммоль і карбонат калію (124 мг, 0,9 ммоль) змішували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою РХ-МС оз о отриманням /М-(3З-флуорофеніл)сульфоніл-б-(3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (47 мг, 52 95). ІЕР-МС т/ розр. 595,1876, знайдено 596,3 (Ман1)"; час утримування: 2.14 хвилини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) 5 8,21 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 2Н), 7.80-7.69 (м, 2Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 6,93 (д, У-8,2 Гц. 1Н), 6.15 (д, 922,8 Гц. 1Н), 4.43-4,27 (м, 2Н), 2,44 (т, 910.4 Гц, 1Н), 2,30 (дд, 910.2, 7.0 Гц, 1Н), 2,23-2,08 (м, 1Н), 1,84 (дд, 9У-11.9, 5,5 Гц, 1Н), 1,53 (д, уУ-9,7 Гц, 6Н), 1,39 (т, 912,2 Гц, 1Н), 1,17-1.02 (м, 4Н), 0,69 (д, 9-63 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 50: Синтез сполуки 52: М-(4-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-|Ц(1- (трифлуорометил)циклопропілІметокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(4-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-|(/1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід о За о дл я я с Ох в щі" м ох 4 - вик я че я вив хм в кеш в 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (181 мг, 0,5 ммоль) і карбонілдіїмідазол (97 мг, 0.6 ммоль) змішували в ТГФф (2.5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали 4-флуоробензенсульфонамід (114 мг. 0.65 ммоль), потім ОВИ (0,09 мл, 0,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли, використовуючи 10 мл етилацетату, і промивали 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-8 9о метанолу в дихлорометані, з отриманням 2-хлор-М-(4- флуорофеніл)сульфоніл-6-ІЗ-((1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (160 мг, 62 95). ІЕР-МС т/: розр. 518,0439, знайдено 519,1 (М'-1)7; час утримування: 0,72 хвилини.
Стадія В: М-(4-Флуорофеніл)сульфоніл-6-(3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси)піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о до у; ТО
Моя ек, нак ша Злі юр сн М окон пед ие М м ' в пе ! 2-Хлор-М-(4-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (78 мг. 0,15 ммоль). (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (67 мг, 0,45 ммоль) і карбонат калію (124 мг, 0,9 ммоль) змішували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою РХ/МС, використовуючи градієнт 30-99 95 ацетонітрилу в 5мММ водному розчині НСІ, з отриманнями ІМ-(4-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(/1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси |піразол- 1-ілІ-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду(34 мг. 3895). ІЕР-МС т/2 розр. 595,1876, знайдено 596,3 (М.--1)"; час утримування: 2,16 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,20 (д, У-2.8 Гц, 1Н), 8,12- 8,02 (м, 2Н), 7,82 (д, 9-83 Гц, 1Н). 7.59-7.45 (м, 2Н). 6,92 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6.15 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (м, 2Н), 2,37 (т, 9У-10.4 Гц, 1Н), 2,22 (дд, У-10,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,18-2.05 (м, 1Н), 1,83 (дд, 9-11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1.52 (д, 9-88 Гц, 6Н). 1,37 (т, 9-12,1 Гц, 1Н). 1.15-1.00 (м, 4Н), 0.67 (д, У-6.3 Гц. ЗН).
Синтетичний приклад 51: Синтез сполуки 53: М-(2-метоксифеніл)сульфоніл-6-|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси |піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0/0 2-хлор-М-(2-метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-|П1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси |піраіол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаїімід т Зо со пок тон дит кре, жи ке 4 т зе ие й в си й
БО ва 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,55 ммоль) і карбонілдімідазол (110 мг, 0,66 ммоль) змішували в ТГФ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 2-метоксибензенсульфонамід (104 мг. 0,55 ммоль), потім ОВИ (0,25 мл, 1,66 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали, використовуючи 10 мл 1 М водного розчину лимонної кислоти.
Водний шар екстрагували етилацетатом (2х10 мл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал використовували без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(2-метоксифеніл)сульфоніл-б6-І3-|ГП1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (286 мг, 97 95), ІЕР-МС т/2 розр. 530,06384, знайдено 531,1 (М'-1)7; час утримування: 0,70 хвилини.
Стадія В: М-(2-метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід що щи . попе ее дей те че вс А М й Я щх « що зей дм? Е є т ї 2-Хлор-М-(2-метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-(И1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (120 мг, 0,23 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (107 мг, 0,71 ммоль) і карбонат калію (173 мг, 1,25 ммоль) змішували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали 1 М розчином лимонної кислоти, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 метанолу в дихлорометані, з отриманням М- (2-метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-("трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (82 мг, 60 95). ІЕР-МС т/г розр. 607,20764, знайдено 608,3 (Ма1)7; час утримування: 2,15 хвилини.
Синтетичний приклад 52: Синтез сполуки 54: М-(4-метоксифеніл)сульфоніл-6-|3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(4-метоксифеніл)сульфоніл-6-ІЗ-(1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Зоо
М. іх явку хі я М. ко шк й В и як, с «ї др ма «он мое ОЕу кс Ж 2-Хпор-6-І3-((/1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбонову кислоту (300 мг, 0,83 ммоль) і карбонілдіїмідазол (162 мг, 1,0 ммоль) змішували в ТГФф (4 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Додавали 4-метоксибензенсульфонамід (203 мг, 1,08 ммоль), потім ОВИ (0,15 мл. 1,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали, використовуючи 10 мл 1М водного розчину лимонної кислоти. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи 0-395 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням /2-хлор-М-(4- метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-Ц1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (430 мг, 97 95). ІЕР-МС т/: розр. 530,06384, знайдено 531.1 (М'-1)7; час утримування: 0,71 хвилини.
Стадія В: 0/0 М.М-(4-Метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл)-2- ((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід ке З б п ту Же ю " У пи ОТ Ї ї т мо ях Ко нн ї шк НК т пою Мор Мем Ав щи тод МОЖЕ й о ВА с Ко, г тоже т жи БІ і сх за нон аннн шо їз ; 2-Хлор-М-4-(4-метоксифеніл)сульфоніл-б-І(3-(П1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (210 мг, 0,39 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (180 мг, 1.2 ммоль) і карбонат калію (330 мг, 2.39 ммоль) змішували в ДМСО (2 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали 1 М розчином лимонної кислоти, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-595 сумішшю метанолу в дихлорометані. Матеріал додатково очищали за допомогою
РХ/МС, використовуючи градієнт 30-9995 ацетонітрилу в 5мММ водн. НСІ, з отриманням /-М-(4- метоксифеніл)сульфоніл-6-І3-Ц1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (25 мг, 10 95). ІЕР-МС т/г розр. 607,20764, знайдено 608.3 (Ма1)7; час утримування: 2,16 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 8,19 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,99-7,87 (м, 2Н), 7,77 (д, 98,2 Гу, 1), 7,26-7,10 (м, 2Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1), 6,14 (д, 922,8 Гц, 1Н), 4,44-4,28 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,40 (т, уУ-10,5 Гу, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,16-2.00 (м, 1Н), 1,82 (дд, У-11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9У-10,7 Гц, 6Н), 1,37 (т, у-12,1 Гу, 1), 1,16-1,02 (м, 4Н), 0,64 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 53: Синтез сполуки 55: М-(бензенсульфоніл)-6-І3-|Ц1- (дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: трет-Бутил-3-(1-(дифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат шк я ЗНО ЗАС РТВ ТЕ су
НЕ, То Мав дами темпера 3.
А іш С вщО С дечмн. температую. Со ювог 7 поацм С щ- У
До розчину (1-(дифлуорометил)циклопропіл)метанола (867 мг, 7,11 ммоль), трет-бутил-2,3-дигідро-3- оксопіразол-1-карбоксилату (1,19 г, 6,46 ммоль) і трифенілфосфіну (1,86 г, 7,11 ммоль) в тетрагідрофурані (22 мл) при 0"С по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (1.44 г, 7,11 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, потім нагрівали при 50 "С протягом 1 години.
Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат (300 мл). Потім розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (20 мл, 1 М), водою, насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан і дихлорометан, градієнт від 0 до 10095 дихлорометана) з отриманням трет-бутип-3-((1- (дифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (1,50 г, вихід 80 965). ІЕР-МС т/ розр. 288,1, знайдено 289,2 (Ма1)". Час утримування: 3,08 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) 6 (ч.м.): 7,84 (д, 9У-3,0 Гц. 1), 5,97 (957,8 ГЦ, 1Н). 5,89 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4.32 (с, 2Н). 1,61 (с, 9Н). 0.97 (м. 2Н), 0.75 (м, 2Н).
Стадия В: 3-(1--Дифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1Н-піразол ше НС удюккані ее
МТ доню Ук
Се МВос о пін
Ул ші
Холодний розчин охлороводню (30 мл, 4,0 М в 1,4-діоксані) додавали до трет-бутил-3-((1- (дифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (1,69 г, 5.88 ммоль) у круглодонній колбі і нагрівали реакційний розчин до кімнатної температури, і перемішували протягом З годин. Після видалення всіх розчинників при зниженому тиску, отриманий таким чином залишок розділяли між водою (50 мл) і діетиловим ефіром (80 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували діетиловим ефіром (2х80 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексани і етилацетат, градієнт від 0 до 40 90 етилацетату) З отриманням 3-(1- (дифлуорометил)циклопропіл)метокси)-1 Н-піразолу у вигляді білої твердої речовини (997 мг, вихід 90 95). ІЕР-МС т/7 розр. 188,1, знайдено 189,1 (М.1)". Час утримування: 1,94 хвилини.
ІН ЯМР (250МГЦц, ДМСО) 5 (ч.м.): 11,87 (с, 1Н), 7,51 (м. 1Н), 5,98 (т, 9У- 57,0 Гц, 1Н), 5,66 (м. 1Н). 4.10 (с, 2Н), 0,80 (м, 4Н).
Стадія С: трет-бутил-2-хлор-6-І3-Ц1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат
Оз р і. м і
Е т трет-Бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (близько 659,2 мг, 2,657 ммоль). 3-(1- (дифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1 Н-піразол (500 мг, 2,657 ммоль) і карбонат калію (близько 440,6 мг, 3,188 ммоль) (свіжеподрібнений) змішували в безводному ДМСО (13,18 мл). Додавали 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октан (близько 59,61 мг, 0,5314 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і перемішували протягом 15 хвилин. Отриману тверду речовину збирали і промивали водою. Тверду речовину розчиняли в дихлорометані і видаляли невелику кількість водного шару. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням трет-бутил-2-хлор-6-(3-
ІП -«дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (842 мг, 79 95). ІЕР-МС т/2 розр. 399,11612, знайдено 400,1 (М'-1)7; час утримування: 0,82 хвилини.
Стадія 0: 2-хлор-6-ІЗ3-(1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота оз в спи дум пут гон - ш- М м На «7 Де В їй НН трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(Й1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (842 мг, 2,106 ммоль) і ТФК (близько 2,401 г, 1,622 мл, 21,06 ммоль) розчиняли в дихлорометані (8,420 мл) і нагрівали при "С протягом З годин.
Реакційну суміш випарювали і розтирали отриману тверду речовину з гексанами, і повторно випарювали з отриманням 2-хлор-6-І3-(1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (710 мг. 98 95). ІЕР-МС т/ розр. 343.05353, знайдено 344,1 (М-н1)7; час утримування: 0,62 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 13.59 (с, 1Н), 8,43 (д, 9-2.9 Гц, 1Н), 8,39 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,73 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6.22 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 5.98 (т, 956,4 Гц, 1Н), 4.32 (с, 2Н), 0.93-0,84 (м.4Н).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-|/1-«дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід я бе Га: ц я оку 7 Бо ч я ще м ех ха у ше Хі 7 Яащих 7 К шоку й- Енн
Е Е
2-Хлор-6-ІЗ-(1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (200 мг. 0,5819 ммоль) і карбонілдіїімідазол (близько 113,2 мг, 0.6983 ммоль) змішували в ТГФф (2,5 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали бензенсульфонамід (близько 91,47 мг, 0,5819 ммоль), потім ОВИ (близько 265,8 мг. 261,1 мкл. 1.74б6 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі.
Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Розчин екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-Ц1- (дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (153.6 мг, 55 95). ІЕР-МС т/2 розр. 482,0627, знайдено 483,1 (М.-1)7; Час утримування: 0.68 хвилини.
Стадія КЕ. М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл| піридин-3-карбоксамід ки у к г їх ї ще М т Те : ї Щі М В й: нашу знімні М. сйх с, Я. ї шк ре то Зм теЖдИМ неї - се Шен м М м б рснк У
МК Хей че ж мя ян ная
Ве КЕ Те 7
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (116 мг, 0,24 ммоль), (4,5)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (71 мг, 0.63 ммоль) і карбонат калію (145 мг, 1,05 ммоль) змішували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали 1 М розчином лимонної кислоти, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(бензолсульфоніл)-6-І3-(П1-(дифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (87 мг, 65 95). ІЕР-МС т/2 розр. 559,2065, знайдено 560,3 (Ма1)7;
Час утримування: 2,06 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-адв) 6 12,47 (с, 1Н), 8,19 (д, у-2,8 Гц, 1Н), 8,00 (т, У-1,3
Гц, 1), 7,98 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,76-7.70 (м, 1Н), 7.65 (тт, 9-68, 1,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9-8.3 Гц. 1Н), 6,13 (д, У-2,8 Гц, 2Н), 4,32-4,23 (м, 2Н), 2,47-2.37 (м. 1Н), 2,28 (дд, 9У-10,3, 7.0 Гц, 1Н), 2,09 (дк, У-11.9,6,2 Гу, 1Н), 1,82 (дд, У-11,9, 5.6 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9У-9,5 Гц. 6Н), 1.36 (т, 9-12,1 Гц, 1Н). 0,87 (дт, 9-51, 2,0 Гц, 4Н), 0,65 (д, 3-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 54: Синтез сполуки 56: М-(бензенсульфоніл)-2-(2,2,4,4-тетраметилпіролідин-1-іл)-6-|3-
ІП -«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|пірадол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміда
Стадія А: М-(2,4,4-Триметилпентан-2-іл)піколінамід шин вм мен не кн :
Щояя МАТИ СНЕА ДМК з Ти
До піколінової кислоти (20,5 г, 167 ммоль) в ДМФА (200 мл) при 5 "С додавали НАТИ (65 г, 171 ммоль, - 1,0 екв.), слідом за ним 2,4,4-триметилпентан -2-амін (27,0 мл, « 1.0 екв.), і потім ОСІЕА (65 мл, - 2,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,0 години. Реакційну суміш виливали в крижану воду (350 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х600 мл). Об'єднаний екстракт промивали водою (2х300 мл) і насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали фільтруванням через шар силікагелю, елююючи 25 95 сумішшю ЕЮАс в гексанах, з отриманням світло- жовтої маслянистої речовини. ІМ-(2,4,4-триметилпентана-2-іл)піколінамід (36 г, 92 Фе); МО |М--1): 235.
Стадія В: Піридин-2-іл-(2,2,4,4-тетраметилпіролідин-1-іл)метанон г ш нд ОК, ЦК КК й ск дет : ! І ! : | РУ свв й і ї й
Шичиеннй рних - ВВЕ ВО С Де и Ста,
М-(2,4,4-Триметилпентан-2-іл)піколінамід (36,0 г, 153 ммоль), РЯ(ОАсС)» (1,72 г, 5 95), РЯА(ОАс)»2 (99,2 г, 308 ммоль) змішували в толуені (600 мл) і нагрівали при 80"С протягом ночі (х 18 годин). Реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини толуену і завантажували залишок на силікагелеву колонку, елюювали 50 96 сумішшю ЕЮАс в гексанах з одержанням світло-жовтої твердої речовини. Піридин-2-іл (2.2,4,4- тетраметилпіролідин-1-іл)уметанон (32 г, 90 95); МС (Ман1|: 233. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) б 8.56(д, уУ-4,8Гц, 1Н), 7,76 (тд, 9-:7.7, 1,7 Гц. 1Н). 7,61 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,35-7.25 (м. 1Н), 3,36 (с, 2Н), 1,79 (с, 2Н), 1,67 (с, 6Н), 1,08 (с, вн)
Стадія С: 2,2,4,4-тетраметилпіролідин (НОСІ сіль) а, . -к М, шк М ні мазОон в вих,
І ! І ЙО жкккюкнняви ї Х на жу п їв пня не
Піридин-2-іл(2,2,4,4-тетраметилпіролідин-1-іл)метанон (6 г. 25,9 ммоль) розчиняли в суміші Маон (9,0 г, 225 ммоль) у воді (б мл) і ЕЮН (18 мл) в невеликому реакторі високого тиску (- 45 мл) і нагрівали при 1407 протягом 48 годин. Реакція була завершена. Суміш розчиняли в 80 мл води і екстрагували Ебо (3х200 мл).
Екстракт промивали водою (2х100 мл) і сушили над Мд250О»5. Після фільтрування через фільтрат пропускали газоподібний НСІ протягом 5 хвилин. На дні колби утворювалося масляниста речовина. Верхній ефірний шар обережно декантували, маслянисту речовину, що залишилася, промивали ефіром (2х30 мл) і декантували промивні розчини. Отриману маслянисту речовину випарювали з одержанням білої напівтвердої речовини, яку сушили у вакуумній печі при 50 С протягом 1 дня з отриманням брудно-білої твердої речовини. 2,2,4,4-
Тетраметилпіролідин (НСІ сіль) (4,0 г, 95 95). МС (Ма-1|: 128. "Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-дв) 9.39 (с, 2Н), 3.01 (т, ущ5.5 Гц, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1.40 (с, 6Н), 1,16 (с, 6Н).
Стадія р: М-(бензенсульфоніл)-2-(2,2,4,4-тетраметилпіролідин- 1-іл)-6-(3-|Ц1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід
Фе Че чі то с и ик ех япХу ти Мхе ву ше вин ей ей од ня ОСТ
Е и ой 7 Ж Дня. хат д-р к-М ЧІ: Е -х і
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-|(11-(трифлуорометил)циклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (100 мг, 0,2 ммоль), 2,2.4,4-тетраметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (98 мг, 0,6 ммоль) і карбонат калію (138 мг, 1,0 ммоль) змішували в ДМСО (500 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, а водну рідина декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(бензенсульфоніл)-2-(2,2,4,4-тетраметилпіролідин-1-іл)-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміда (57 мг, 4895). ІЕР-МС т/:2 розр. 591,2127, знайдено 592,2 (Ма-1)7; Час утримування: 2.20 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,52 (с, 1Н), 8,20 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,04-7.97 (м, 2Н), 7,82-7,72 (м. 2Н), 7,72-7,63 (м, 2Н), 6.94 (д, 9У-8.0 Гц, 1Н), 6,14 (д, 9-2.8 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 2,38 (с, 2Н), 1,72 (с, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 1,14-1,04 (м, АН), 0,81 (с, 6Н).
Синтетичний приклад 55: Синтез сполуки 57: М-(4-Метокси-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси)піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3З-карбоксаміду
Стадія А: 2-Хлор-М-(4-метокси-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І|3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід
З бо к7 бек У "ЗВ шт х дя х : ка ж т - а- Ж з шо в 2 ши Не зару жено кн бдй
Б в 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,4023 ммоль) і карбонілдіімідазол (82 мг. 0,5057 ммоль) змішували в ТГФф (1,299 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали 4-метокси-2-метил-бензенсульфонамід (85 мг, 0,4224 ммоль), потім ОВИ (200 мкл, 1,337 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином.
Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 2-хлор-ІМ-(4- метокси-2-метилфеніл)сульфоніл-б6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (205 мг, 94 95). ІЕР-МС т/2 розр. 544,0795, знайдено 545,0 (М--1)7; час утримування: 0,73 хвилини.
Стадія В: М-(4-Метокси-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід трос: У пе і
Ан, Її КІ Х Я зі сту свиту що Тл Моодею Як й Мокра А ся в ВТ чу на» ян Ву т
Кжх КА і 2-Хлор-М-(4-метокси-2-метилфеніл)сульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід (100 мг, 0.18 ммоль), (415)-2,2.4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (90 мг, 0.6 ммоль) і карбонат калію (138 мг, 1,0 ммоль) змішували в ДМСО (500 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, і водну рідину декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 956 сумішшю метанолу в дихлорометані, З отриманням М-(4-метокси-2-метилфеніл)сульфонил-6-І3-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (75 мг, 67 95). ІЕР-МС т/г розр. 621,22327. знайдено 622,3 (Ма-1)"; Час утримування: 2,23 хвилини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дбв) 5 12,46 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-28 Гц, 1), 7,98 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7.78 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н). 6,92 (д, У-8.2 Гц, 1Н). 6,14 (д, 9-22.7 Гу, 1Н), 4.41-4,32 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2.41-2,29 (м, 2Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 1,82 (дд, У-11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 6Н), 1,36 (т, У-12.1 Гц, 1Н), 1,12-1,06 (м. 4Н), 0,70 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 56: Синтез сполуки 58: М-(о-толілсульфоніл)-6-(3-||/1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|поразол-1-оліІ-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамідау
Стадія А: 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклобутилі|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід о даю!
Он М ве М НН НЕ й ле ше Хими ж Хай 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0.3992 ммоль) і карбонілдіімідазол (близько 81,69 мг, 0,5038 ммоль) змішували в ТГф (1,339 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали 2-метилбензенсульфонамід (близько 71,77 мг, 0,4192 ммоль), потім ОВО (близько 202,6 мг. 199,0 мкл. 1,331 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням // 2-хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(1-("трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (208 мг, 99 95). ІЕР-МС т/2 розр. 528.0846, знайдено 529,0 (Ма-1)"; час утримування: 0,77 хвилини.
Стадія В: М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід
В Оз ВИ п до р оку я ок, ек пр 5 мито ге ой ше нс» й дн й п ре що 2-Хлор-М-(о-толілсульфоніл)-6-ІЗ3-Ц1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (100 мг, 0.19 ммоль). (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (90 мг, 0.6 ммоль) і карбонат калію (138 мг, 1,0 ммоль) змішували в ДМСО (500 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (З мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, і водну рідину декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагел, елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(о-толілсульфоніл)-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2.4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (69 мг. 60 Фо). ІЕР-МС т/г розр. 605,22833, знайдено 606,5 (Ма1)7;
Час утримування: 2,33 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 12.63 (с, 1Н), 8.22 (д, 9-2.8 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-7,9
Гц, 1), 7,82 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,59 (тд, 9-:7,5, 1.5 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 6,96 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,39 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 2,35-2,23 (м, 2Н), 2,21-2.04 (м, 4Н), 2,02-1,91 (м, 1Н). 1,83 (дд, у11.9, 5.6 ГЦ, 1Н), 1,53 (с, 6Н), 1,35 (т, 9-12,1 Гц. 1Н), 0,69 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Синтетичний приклад 57: Синтез сполуки 59: М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-|Ц(1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: 0 2-Хлор-М-(З-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-Ц1-(трифлуторометил)циклобутил|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід о бас сло у ск й яті ОК ня, Удши ун дити г вже 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (150 мг, 0,3992 ммоль) і карбонілдіімідазол (близько 81,69 мг, 0.5038 ммоль) змішували в ТГф (1,339 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали З-флуоробензенсульфонамід (близько 69,93 мг, 0,3992 ммоль), потім ОВО
(близько 202,6 мг. 199,0 мкл, 1,331 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 2-хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-(3-(1-«трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду(210 мг, 99 95). ІЕР-МС т/2 розр. 532,0595, знайдено 533,0 (М--1)"; Час утримування: 0,77 хвилини.
Стадія В: М-(З-Флуорофеніл)сульфоніл-6-І(3-(П1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси)піразол-1-ілІ|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід соску АВ жк ШК вх куди ум ху
БЖ ще ! 2-Хлор-М-(3-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-(П1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (100 мг. 0,19 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (90 мг, 0,6 ммоль) і карбонат калію (138 мг, 1,0 ммоль) змішували в ДМСО (500 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, і водну рідину декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(З-флуорофеніл)сульфоніл-6-І3-Ц1-«трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)- 2,2,А4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З3-карбоксаміду (73 мг, 63 95). ІЕР-МС т/2 розр. 609,2033. знайдено 610,2 (Ма1)"; Час утримування: 2,27 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 12,63 (с, 1Н), 8,22 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, ух2,3 ГЦ, 1Н), 7,84 (д, 9-2.0 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (м, 2Н), 7.66-7.59 (м, 1Н). 6,96 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4.48 (с. 2Н), 2,43 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 2,35-2,25 (м, ЗН), 2,19-2,05 (м, 4Н), 1,96 (тд, 9У-10,0, 5,3 Гц, 1Н), 1,84 (дд, у-11,8, 5.6 Гц, 1Н). 1,55 (с, ЗН). 1,52 (с, ЗН), 1,40 (т, У-12,2 Гц, 1Н), 0,69 (д, У-6,2 Гу, ЗН).
Синтетичний приклад 58: Синтез сполуки 60: М-(бензенсульфоніл)-6-|З-(спіро(2.2|пентан-2-ілметокси)піразол- 1-ілІ-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Стадія А: спіро(2.2|Пент-1-ілметанол їз я он Кк кі Он щи КО
До суспензії алюмогідриду літію (888 мг, 23,4 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) по краплях додавали спіро(2.2|Іпентан-1-карбонову кислоту (1,75 г, 15.6 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) протягом 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром (20 мл) і гасили декагідратом сульфата натрію. Суміш розбавляли діетиловим ефіром (100 мл), фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням спіро(2.2|пент-1-ілметанолу (793 мг, 52 90) у вигляді маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 98,15, знайдено 98,8 (Мн1)7". Час утримування: 2,54 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІв) ч.м. 0,58-0,89 (м, 4 Н) 0,91-1,09 (м, 1 Н) 1,20-1,37 (м, 1 Н) 1.43 (м, 1Н)3,бО(дд, 9У-11,98, 6,37 Гц, 2 Н).
Стадія В: трет-бутиловий естер 3-(спіро(2.2| Пент-1-ілметокси)піразол-1-карбонової кислоти
Бо ок Моє чу коня на-й я аю Гм я й
До розчину неочищеного спіро|2.2| пент-1-ілметанола (966 мг, 9,8 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) додавали трифенілфосфін (2,58 г. 9,8 ммоль), трет-бутиловий естер 3- гідроксипіразол-1-карбонової кислоти (1,64 г, 8,Р9 ммоль). Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, потім додавали діізопропілазодикарбоксилат (1,9 мл, 9,8 ммоль). Льодяну баню прибирали і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і очищали неочищену суміш хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-20 95 суміш гексанів в діетиловому ефірі, з отриманням трет-бутилового естеру 3-(спіро|(2.2| пент-1-ілметоксі)піразол-1- карбонової кислоти (1.20 г, 44 95) у вигляді прозорої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/г розр. 264,33, знайдено 265,1 (Ма-1)7. Час утримування: 3,36 хвилини.
Стадія С: 3-(спіро(2.2|Пент-1-ілметокси)-1Н-піразол о ; ник ще Мк
Б НЄ ОТ юю Ж о
До трет-бутилового естеру 3-(спіро(2.2|Іпент-1-ілметокси) піразол-1-карбонової кислоти (1,2 г, 4,54 ммоль) додавали дихлорометан (30 мл) і трифлуорооцтову кислоту (3, 4 мл, 45 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували насухо в вакуумі. Залишок двічі переганяли азеотропною перегонкою з 1,2-дихлороетаном (15 мл) з отриманням неочищеного 3-(спіро(2.2| пент-1-ілметоксиї)- 1Н-піразолу (1,87 г, 51 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 164,09, знайдено 164,6 (МА1)7. Час утримування: 2,11 хвилини.
Стадія О: Метиловий естер 2-хлор-6-І(3-(спіро(2.2|пент-1-ілметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти
СЕ сом речи ШИ
В і ; г 2 ОМ я дит ру сю си км у Ми щУ ша пе Ка Кі би
До неочищеного 3-(спіро|2.2) пент-1-ілметокси)-1Н-піразолу(1,87 г, брали за 4,54 ммоль) додавали метил-2,6- дихлоронікотинат (935 мг, 4,54 ммоль), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (102 мг, 0,91 ммоль), диметилформамід (8 мл) і карбонат калію (1,9 г, 13,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі, розбавляли діетиловим ефіром (75 мл) і промивали водою з малою кількістю сольового розчину (3х50 мл), і насиченим сольовим розчином (50 мл). Отриманий органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищену реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0- 1595 суміш гексанів: діетилового ефіру, з отриманням метилового естеру 2-хлор-6-І3-(спіро(2.2|пент-1- ілметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (1,02 г, 67 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 333,09, знайдено 333,9 (М'-1)7. Час утримування: 3,85 хвилини.
Стадія Е: 2-Хлор-6-ІЗ-(спіро(2.2|пент-1-ілметокси)піразол-1-іл|нікотинова кислота о о
Бит в-во г п Зно
До метилового естеру 2-хлор-6-|3-(спіро(2.2|пент-1-ілметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (990 мг, 2,97 ммоль) додавали воду (б мл), метанол (б мл) і тетрагідрофуран (б мл), потім гідроксид літію (285 мг, 11.88 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і додавали 1М хлористоводневу кислоту (12 мл).
Утворену тверду білу речовину фільтрували, промивали водою і гексаном з одержанням 2-хлор-6-|3-(спіро(2.21 пент-1-ілметокси) піразол-1-іл|нікотинової кислоти (927 мг, 98 95) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/л: розр. 319,07, знайдено 320,0 (Мн1)7. Час утримування: 3.25 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) ч.м.: 0,76-0,88 (м, 5
НУ, 1,11-1,13 (м, 1 Н), 1.60-1,75 (м. 1Н), 4,22 (дд, 9-7,0, 3.3, Гц, 2Н) 6,00 (д, 9-2,5 Гц. 1Н), 7.76 (д, уУ-8,5 Гц. 1Н), 8,38 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, 9-8.5 Гц, 1Н).
Стадія Е: М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-|3-(спіро(2.2|Іпентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід р. бо о пе тон пи ти 2-Хлор-6-ІЗ-(спіро(2.2|пентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (50 мг, 0,16 ммоль) і карбонілдіімідазол (38 мг, 0,23 ммоль) змішували в ТГФф (1,5 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали бензенсульфонамід (25 мг, 0,16 ммоль), потім ОВО (70 мкл, 0,47 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і овипарювали з одержанням /М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(спіро(2.2|Іпентан-2- ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (72 мг, 98 95). ІЕР-МС т/г розр. 458.08154. знайдено 459,2 (М1)7;
Час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія а: М-(бензенсульфоніл)-6-|3-(спіро(2.2|пентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід м а ОО пи и ку Ох, ОХ таротжх
Соню в Мо Шк негх Со а КЕ
М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І(З-(спіро(2.2|Іпентан-2-1Тлметокси)піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (72 мг, 0,16 ммоль). (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (63 мг, 0,42 ммоль) і карбонат калію (97 мг, 0,7 ммоль) змішували в ДМСО (1 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, і водну рідина декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М- (бензенсульфоніл)-6-ІЗ-(спіро(2.2|пентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміда (38 мг, 45 95). ІЕР-МС т/г розр. 535,22534, знайдено 536,1 (М--1)"; Час утримування: 2,22 хвилини.
Синтетичний приклад 59: Синтез сполуки 61: (55)-7-(бензенсульфоніл)-3,3,5-триметил-12-(3-(2-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси)-1Н-піразол-1-іл)-2,7,13-триазатрициклої7.4.0.02,6Ігридека-1(9),10,12-тригн- 8-ону оо о оо дитх ще п ХК - ше г М я КЕ чі - те
В. З мех, рон п Кк й ит і ех см рун м -АК нд КЕ Ши
К Е М з ОК дня Е. ЖЕ й Й й ше кої Ко
М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2.4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (52 мг, 0.08789 ммоль), МабОАс (14 мг. 0.1707 ммоль), воду (16 мкл, 0,89 ммоль) і Паанг(СЕЗ)рруз2г(аювру)|РЕЄ (5 мг. 0,004 ммоль) змішували в ОМА (диметилацетамід) (0,9 мкл) і потім поміщали реакційну суміш під джерело освітлення, компактну люмінесцентну лампу (СЕ) потужністю 23 Вт на 1,5 години. Реакційну суміш безпосередньо вводили в силікагелеву колонку без будь-якого виділення продукту.
Неочищену суміш очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-100 95 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням (55)-7-(бензенсульфоніл)-3,3,5-триметил-12-(3-(2-|11-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси)-1 Н- піразол-1-іл)-2,7,13-триазатрициклої7.4.0.02.6|Ітридека-1(9). 10,12-триєн-8-ону (10 мг, 19 95). ІЕР-МС т/72 розр. 589,1971, знайдено 590,3 (Ма-1)7; час утримування: 2,51 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв) 5 8,26 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7.81 (д, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.73 (т, 9У-7.4 Гц, 1Н), 7.66 (т. 9У-7.6 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-82 Гц. 1Н), 6,07 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 6,02 (д, 9У-3,9 Гц. 1Н), 4,36 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3.04 (дт, 9У-12,2, 5.7 Гц, 1Н),2,17(дд, У-13,4, 7,3
Гц, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,86 (д, 9У-13,2 Гц. 1Н), 1.71 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-63 Гц. ЗН), 0.97 (м. 2Н), 0,88 (м, 2Н).
Синтетичний приклад 60: Синтез сполуки 62: (55)-3,3,5-триметил-12-(3-(2-|1- (трифлуорометил)циклопропилі|етокси)-1 Н-піразол-1-іл)-7-окса-2,13-діазатрицикло/7.4.0.02,6|тридека-1(13),9,11- триєн-8-ону
Стадія А: 0 6-І3-І2-/1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл)-2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбонова кислота о о п " ТЕ Я дю Ко Є тя й а- Ж с п зе . ее т м Ку х т ся,
К ЖЕ дня хо КЕ Е дн ик ше
До суміші 2-хлор-6-І3-(2-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (1 г. 2.661 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідина (гідрохлоридної солі) (620 мг, 4,143 ммоль) в М-метилпіролідиноні (5 мл) і 1,2-диетоксиетані (1 мл) додавали карбонат калію (1,8 г, 13,02 ммоль). Суспензію нагрівали при 125" С протягом 68 годин. РХ/МС показала 4095 перетворення. Додавали додаткову кількість (45)-2,2,4- триметилпіролідина (400 мг) і продовжували реакцію протягом 18 годин при 135 "С. Реакційну суспензію охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали до швидко перемішуваного розчину НСІ (2 мл 6М розчину, 12.00 ммоль) в льоду (утворення піни!) з отриманням коричневої суспензії. Суспензію екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений матеріал очищали хроматографією на діоксиді кремнію, використовуючи градієнт гексану/етилацетату. Продукт елюювали при - 3095 етилацетату. 6-І3-2-/1-«(трифлуорометил) циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З3-карбонова кислота (667,8 мг,
95), ІЕР-МС т/ розр. 452,20352, знайдено 453,0 (Ма-1)7; Час утримування: 1.87 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 12,68 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7.92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6.86 (дд, 9У-32,9, 7,9 Гц, 1Н), 6,29-6.01 (м, 1Н), 4.91 (с, 2Н), 3.54 (с, 1Н), 2.89 (с, 1Н), 2.33 (с, 1Н), 2,08 (с, 2Н), 1,95 (с, 1Н). 1.74-1.46 (м, 7Н), 1.12-1,01 (м, ЗН), 0.92 (д, ух29,3 Гц, 4Н).
Стадія В: (55)-3,3,5-триметил-12-(3-(2-|11-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси)-1 Н-піраіол-1-іл)-7-окса-2,13- діазатрициклої7.4.0.02,6|тридека-1(13),9,11-триен-8-он ге З ж я ан Й пух т о 5 ей я МОСК . де Ж пу
Е. Ж ин Хек леву Ж п Е, Ки Бош Мдижй др 6-І3--2-І1-(«Трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2.4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбонову кислоту (50 мг, 0,1105 ммоль), воду (20 мкл, 1.110 ммоль), МаОАс (18 мг, 0,22 ммоль) і
Пчак(СЕЗ)рру)2(афруРЕЄ (4 мг. 0,003565 ммоль) розчиняли в ОМА (0,9 мл) і потім поміщали реакційну суміш під джерело освітлення, компактну люмінесцентну лампу (СЕ) потужністю 23 Вт на 1,5 години. Реакційну суміш безпосередньо вводили в силікагелеву колонку без будь-якого очищення. Неочищену суміш очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-100 95 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням (55)-3,9,5- триметил-12-(3-2-11-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси)-1Н-піразол-1-іл)-7-окса-2,13- діазатрициклої7.4.0.02,6|тридека-1(13),9,11-триєн-8-ону(30,8 мг, 62 95). ЕР-МС т/72 розр. 450.18787, знайдено 451,3 (Ма-1)7; Час утримування: 2,35 хвилини.
Синтетичний приклад 61: Синтез сполуки 63: М-(бензенсульфоніл)-6-І3-(З-флуор-1-біцикло
И1.1.1|Іпентаніл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)піридин-3-карбоксаміду
Стадія А: трет-Бутил-3-|(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-карбоксилат
Я Мч 2 Ж
Розчин (З3-флуор-1-біцикло|1.1.1)пентаніл)уметанолу (0,27 г, 2,3 ммоль), трет-бутил-З3-гідроксипіразол-1- карбоксилату (0,46 г, 2,5 ммоль) і трифенілфосфіну (0,67 г. 2,6 ммоль) в ТГФ (12 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали ізопропіл-М-ізопропоксикарбонілімінокарбамат (0,50 мл, 2,6 ммоль). Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом трьох днів. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-40 95 суміш етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-(З-флуор-1-біцикло (1.1.1| пентаніл)метокси|піразол-1- карбоксилату (0, 43 г. 66 905). ІЕР-МС т/2 розр. 282,13797, знайдено 283,3 (Ма1)"; Час утримування: 0,65 хвилини.
Стадія В: 3-(3-Флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)уметокси|-1Н-піразол їх ЗЛИМ. лях Ха Н т т Це; для
Розчин трет-бутил-3-|(З-флуор-1-біцикло |1.1.1| пентаніл)метокси|піразол-1-карбоксилату(0,43 г, 1.523 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (587 мкл, 7,62 ммоль) в дихлорометані (4 мл) перемішували протягом 5 годин. Летючі речовини видаляли під вакуумом, а залишок підлужували насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням 3-|(3- флуор-1-біцикло|1.1.1|пентанов)метокси|-1Н-піразолу (0.28 г, 100 95). ІЕР-МС т/г розр. 182,08554, знайдено 183,1 (Ма1)7; Час утримування: 0,39 хвилини.
Стадія с. трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат
СЯ : о ! я ре ту вену вн ж й "7 ож кое Меси ще г шт вед Е ж рі
Суміш 3-(3-флуор-1-біцикло|1.1.1|Іпентаніл)метокси|-1Н-піразолу (0,28 г. 1,5 ммоль), трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилату (0,38 г, 1,5 ммоль), карбонату калію (0,26 г. 1,9 ммоль) і 1,4- діазабіцикло(2.2.2|октану (34 мг, 0,30 ммоль) в ДМСО (7,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом
16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-5 95 суміш метанолу в дихлорометані, з отриманням трет-бутил- 2-хлор-6-І3-І(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентанілуметокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (0,50 г, 85 95). ІЕР-МС т/72 розр. 393,12555, знайдено 394,2 (М.1)"; Час утримування: 0,86 хвилини.
Стадія 0: 2-Хлор-6-І3-(З-флуор-1-біцикло (1.1.1) пентаніл)метокси|піразол-1-іл)піридин-3-карбонова кислота 13 і їЗ
Г до їй жу З ко ж он ач - 7 - 7 ос зілля Бе, Я я я щ те і - ей не пл 7 ей Хр
Розчин трет-бутил-2-хлор-6-І3-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилату(0,50 г, 1,270 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (978 мкл. 12,7 ммоль) в дихлорометані (6 мл) перемішували протягом 15 годин. Розчинник випарювали і розчиняли залишок в ацетонітрилі. Розчинник випарювали З отриманням 2-хлор-6-І3-((З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбонової кислоти (0,43 г, 100 95). ІЕР-МС т/: розр. 337,06296, знайдено 338,1 (М--1)7; Час утримування: 0,63 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 8,43 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 928,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9-28 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 2,13 (д, 9-26 Гц, 6Н).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід о 2бо
А СО шві си до 2-Хлор-6-ІЗ-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З3-карбонову кислоту (100 мг, 0,3 ммоль) і карбонілдіімідазол (58 мг, 0,36 ммоль) змішували в ТГФф (1,5 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали бензенсульфонамід (61 мг, 0,39 ммоль), потім ОВО (54 мкл, 0,36 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1
М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і овипарювали з одержанням /М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ3-(З-флуор-1- біцикло|(1.1.1|Іпентанілуметокси|піразол-1-ілпіридин-3-карбоксаміду (190 мг, 135 95). ІЕР-МС т/2 розр. 476,07214, знайдено 477,2 (М-1)7; Час утримування: 0,69 хвилини.
Стадія РЕ: М-(Бензенсульфоніл)-6-І3-((З-флуор-1-біцикло (1.1.1| пентаніл)уметокси|піразол-1-ілІ|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід ня А дя вх, окткуинх ЗД що пе я Й з зм ех, с дикі не Пе кеібю я Шк м ск дає -3 одМт? Й їУ Хв зи жн
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-((3-флуор-1-біцикло| 1.1.1 |пентаніл)метокси|піразол-1-іл)піридин-3- карбоксамід (140 мг, 0,29 ммоль), (45)-2,2.4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (131 мг, 0,88 ммоль) і карбонат калію (243 мг, 1,76 ммоль) змішували в ДМСО (1,5 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою РХ/МС, використовуючи градієнт 30-99 95 ацетонітрилу і 5ММ водн. НСІ, з отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-І3-|(3-флуор-1-біцикло|1.1.1) пентаніл)метокси|піразол-1-т|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (89 мг, 54 95). ІЕР-МС т/2 розр. 553,2159. знайдено 554,4 (Ма1)"; Час утримування: 2,16 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 8,19 (д, У-2.8 Гц, 1Н), 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,81 (д, 9-8.3 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7.70-7.61 (м, 2Н), 6,91 (д, 928,2 Гу, 1Н), 6,14 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 4.47 (с, 2Н), 2,45-2.36 (м, 1Н), 2,31-2,22(м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 7Н), 1,82 (дд, 9У-11,9, 5.5 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9У-9,2 Гу, 6Н), 1.96 (т, 912,1 Гу, 1), 0.64 (д, У-6,2 Гц, ЗН)
Синтетичний приклад 62: Синтез сполуки 64: М-(бензенсульфоніл)-6-|ІЗ-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7- ілметокси)піразол-1-ілІ|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Стадія А: трет-Бутил-3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-іл метокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат «7 «7 М... ВоЄ
Я : в сю се шен нин їн й кі кі
Розчин диспіро(|2.0.2.1)гептан-7-ілметанолу (1,36 г, 11,0 ммоль) (Меї|еге, єї аї., Еиг. 9У. Огд. Спет. 2002 485- 492), трет-бутил-З3-гідроксипіразол-1-карбоксилату (2,3 г, 12 ммоль) і трифенілфосфіну (3.2 г, 12 ммоль) в ТГФ (28 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали дізопропілазодикарбоксилат (ОІАЮ) (2,4 мл, 12 ммоль). Охолоджуючу баню прибирали і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-20 96 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-(диспіро|(2.0.2.1|гептан-7-іл метокси)-1Н-піразол-1- карбоксилату (1,57 г, вихід 49 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/7 розр. 290,16306, знайдено 291,3 (М-1)7; Час утримування: 0,76 хвилини.
Стадія В: 3-(Диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол «7 Мою бос «7 М
ВЕ Є й ременя ве й ТК Ви шк ва хни с Ух Ки
Кі Б
У ве
Розчин трет-бутил-3-(диспіро|(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (1,57 г, 5,41 ммоль) и трифлуорооцтової кислоти (2,2 мл, 29 ммоль) в дихлорометані (20 мл) перемішували протягом трьох годин.
Летючі речовини видаляли під вакуумом, а залишок підлужували насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 3- (диспіро(2.0.2.1|)гептан-7-ілметокси)-1Н-піразолу (0,94 г, вихід 91 905) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини.
ІЕР-МС т/ розр. 190,11061, знайдено 191,1 (М'-1)7; Час утримування: 0,52 хвилини.
Стадія С: Етил-2-хлор-6-(3-(диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинат о і , кт МАК АК : уко Ул пет Гооджнннняй, я - кі
Суміш 3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1Н-піразолу (0,94 г, 4,9 ммоль), етил-2,6-дихлоропіридин-3- карбоксилату (1,15 г, 5,23 ммоль), карбонату калію (0,83 г, 6,0 ммоль) і 1.4-діазабицикло|2.2.2|октану (012 г, 1,1 ммоль) в ДМСО (16 мл) перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елюючи 0-20 95 сумішшю етилацетату в гексанах, з отриманням етил-2-хлор-6-(3-(диспіро (2.0.2.1|)гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол- 1-іл)нікотинату (1,39 г, вихід 75 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. ІЕР-МС пт/2 розр. 373.11932, знайдено 374,2 (Ма1)7; Час утримування: 0,87 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 8,36 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, у8,5 ГЦ, 1Н), 7,72 (д, 98,5 ГЦ, 1Н), 5,96 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 4,41 (к, У-7,1 Гц, 2Н), 4,30 (д, 9-7.0 Гц, 2Н), 1.94 (т, 97,0 ГЦ, 1), 1,42 (т, 9-71 Гу, ЗН), 1,02-0,89 (м, 4Н), 0,75-0.65 (м. 2Н), 0,65-0,53 (м, 2Н)
Стадія 0: 2-Хлор-6-ІЗ-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота г ЕН і М. яму що мете. «7 М, ра чо і рда я о-тї ОМ родження ди рин мя
СІ Б
Розчин етил-2-хлор-6-(3-(диспіро(2.0.2.1| гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинату (1,39 г, 3,72 ммоль) і гідроксиду натрію (7,5 мл 1 М розчину, 7,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) і етанолі (3 мл) перемішували протягом 90 хвилин.
Летючі речовини видаляли під вакуумом і додавали воду. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і повільно додавали хлористоводневу кислоту (7,5 мл 1 М розчину. 7,5 ммоль). Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 2-хлор-6-|3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (1,16г, вихід 82 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 345,088, знайдено 346,1 (Ма-1)"; Час утримування: 0,73 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,41 (д, У-2,9Гц, 1Н), 8,38 (д, 9У-8,4 Гц, 1), 7,73 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9-28 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,93 (т, 9У-7.0 Гц, 1Н), 0,97-0,79 (м, 4Н), 0,76-0,66 (м, 2Н). 0,65-0.56 (м, 2Н)
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-ІЗ-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід о пог до «сен лю вл т, ня Мов - ов х х й Ж МО птяю с Ще-- МК ше Що
Тайн ди Гойя тро
Розчин 2-хлор-6-ІЗ-(диспіро|2.0.2.1Ігептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (0,10 г, 0,29 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (0,06 г, 0,4 ммоль) в ТГф (1,4 мл) перемішували протягом 45 хвилин і додавали бензенсульфонамід (55 мг, 0,35 ммоль) і 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец -7-ен (ОВ) (130 мкл, 0,87 ммоль). Через 15 годин реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням неочищеного М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-|З-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл піридин-З-карбоксаміду (0,16 г), який в такому вигляді використовували в наступній стадії. ІЕР-МС т/2 розр. 484,0972, знайдено 485.2 (М--1)": Час утримування: 0,81 хвилини.
Стадія КЕ. М-(Бензенсульфоніл)-6-|З-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о 55 пою о й ГИ кс З її не М г хх
Суміш М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-|3-(диспіро|2.0.2.1)гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (0,14 г, 0,29 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідина гідрохлориду (0,14 г, 0.94 ммоль) і карбонату калію (0,24 г, 1,7 ммоль) в ММР (1,3 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 30-99 95 ацетонітрилу в 5мМ водному розчині НСІ. Отримували М-(бензенсульфоніл)-6-(3- (диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|-2-І((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід (65 мг, вихід 40 95). ІЕР-МО т/2 розр. 561,24097. знайдено 562,3 (М--1)"; Час утримування: 2,35 хвилини.
Синтетичний приклад 63: Синтез сполуки 65: М-(бензенсульфоніл)-6-(3-гідроксипіразол-1-ил)-2-|(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду
Стадія А: трет-Бутил-3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилат . | «А т дгеНВ ТНК 00 но Я Ом НАС, ЕЕ ТНК и З 2 ТТ, МВос ні ОС до кан температу: У їй вес 00001 Мас
До розчину (1-етилциклопропіл)уметанолу (1,68 г, 16,73 ммоль), трет-бутил-2,3-дигідро-З-оксопіразол-1- карбоксилату (2.80 г, 15,21 ммоль) і трифенілфосфіну (4,39 г, 16,73 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 "С по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (3,38 г, 16,73 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, потім нагрівали при 50 С протягом 21 години. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат (500 мл). Органічний шар промивали 0.3М водним розчином гідроксиду натрію (100 мл), насиченим сольовим розчином (2х50 мл) і сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метод від 0 до 8095 гексанів у дихлорометані з отриманням трет-бутил-3-((1-етилциклопропіл)метокси)-1Н-піразол-1- карбоксилату (1,73 г, 43 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/7 розр. 266,2. знайдено 267,3 (Ма1ух. Час утримування: 3.47 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц. СОСІзв) 6 (ч.м.): 7,82 (д, 92,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, У-22,5 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 1,60 (с, 9Н), 1,48 (к, 9У-7,5 Гц, 2Н), 0.94 (т, У-7,5 Гц, ЗН), 0,49 (м, 2Н), 0.42 (м, 2Н).
Стадія В: 3-(1-Етилциклопропіл)метокси)-1 Н-піразол « ші
Ка щі зок, . ІЧ а и «Нудюнсані -- 7
О.М. Се : ії Мас Її кН
Розчин 4 М хлороводню в 1,4-діоксані (65 мл) додавали до трет-бутил-3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1 Н-
піразол-1-карбоксилату (1,73 г, 6,49 ммоль) і перемішували реакційний розчин при кімнатній температурі протягом 16 годин, і концентрували насухо з отриманням неочищеного 3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1 Н- піразолу у вигляді маслянистої речовини, яку безпосередньо використовували в наступній стадії. ІЕР-МС т/: розр. 166.1. знайдено 167,3 (М'-1)7". Час утримування: 0,60 хвилини.
Стадія С: Метил-2-хлор-6-(3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинат
ТК о - . ше ЕТ МА ш-щшо Ме 3-(1-Етилциклопропіл)метокси)-1Н-піразол (6,49 ммоль) і метил-2,6-дихлоронікотинат (1,81 г, 8 ммоль) додавали в диметилформамід (20 мл). У реакційну суміш додавали карбонат калію (2,8 г, 20 ммоль) і 1,4- діазабіцикло(2.2.2|октан (0,167 г, 1,5 ммоль) і залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (60 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (3х60 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш- хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнтний метод від 0 до 100 95 гексанів в дихлорометані, з отриманням метил-2-хлор-6-(3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинату (1.7 г, 77 905) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/ розр. 335,10, знайдено 336,5 (М.-1)". Час утримування: 4,29 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) 5 (ч.м.): 8,43 (д, 922,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, 9У- 8,4 Гц, 1), 7,74 (д, 9-84 Гу, 1 Н), 6,23 (д, У-2,8 Гц, 1
Н), 4.08 (с. 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,44 (к, 9-74 Гц, 2Н), 0,93 (т, У-7,4 Гц, ЗН), 0,53 (м, 2Н), 0,42 (м, 2Н).
Стадія 0: 2-Хлор-6-(3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинова кислота кі г «ої м
ОА 7 пгельеон ОА, й
Метил-2-хлор-6-(3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинат (1,7 г, 50 ммоль) додавали в охолоджену на льоду круглодонну колбу з тетрагідрофураном (5 мл) і метанолом (5 мл). Повільно додавали гідроксид натрію (0,4 г, 10 ммоль) у воді (5 мл) і перемішували реакційний розчин при кімнатній температурі протягом 5 годин. Отриману реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення тетрагідрофурану і підкислюють 1 н. водним розчином хлороводню до рН-ї1 на льодяній бані. Утворену білу тверду речовину відфільтровують з отриманням /2-хлор-6-(3-(1-етилциклопропіл)метокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинової кислоти (1,54 г, 95,0 90). ІЕР-МС т/2 розр. 321,09, знайдено 322,2 (Ма1)7, Час утримування: 3,59 хвилини, "Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) 5 (ч.м.): 8.43 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 8,42 (д, 9-2 8,4 Гц, 1 Н), 7,72 (д, у 8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 1,45 (к, У-7,4 Гц, 2Н), 0,92 (т, У-7,4 Гц, ЗН), 0,54 (м, 2Н), 0.44 (м, 2Н).
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(1-етилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід о ооо ших Ж Кох, як «Ви он ОВ . Не я ли, й ія и ше, З м -ві ий сне М М С пеня -оовбр М М С ох рн хв і Ен жк іди яд 2-Хпор-6-І3-К1-етилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпиридин-3З-карбонову кислоту (157 мг, 0,4879 ммоль) і карбонілдіімідазол (100 мг, 0,6167 ммоль) змішували в ТГФф (2 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали бензенсульфонамід (77 мг, 0,4899 ммоль), потім ОВО (243 мкл, 1,625 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням неочищеного М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-Ц(1- етилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (224 мг, 10095). ІЕР-МС т/2 розр. 460,0972, знайдено 461.1 (Ма-1)7; Час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія Е: М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(З3-гідроксипіразол-1-іл)піридин-3-карбоксамід оо яку щих М т З и Ж, сож о о, ке;
Ї й м ї 4 дили АК я
З. шик ве щі ке що : р М : я ето ва М р. Кі й х Ї й н ! - и оомея НО «М. ше ля сек МР у -
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-І3-(1-етилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (224 мг, 100 95) розчиняли в дихлорометані (2 мл) з ТФК (1 мл, 12.98 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш випарювали досуха з одержанням М-(бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(З-гідроксипіразол-1- іл)упіридин-3-карбоксаміду (136 мг, 74 95). ІЕР-МС т/:2 розр. 378,01895, знайдено 379,1 (М--1)7; Час утримування: 0,54 хвилини.
Стадія с: 0/0 М-(бензенсульфоніл)-6-(З-гідроксипіразол-1-іл)-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)піридин-3- карбоксамід о зо їе тав яко Вт - в рр лот
БОКОМ дю ОН ге а й ще В 4 ї. шві Не ше ЛК км І МК Ущох на-нй ОК Ш нар» я ит ли их 7 т
М-(Бензенсульфоніл)-2-хлор-6-(3-гідроксипіразол-1-іл)піридин-3-карбоксамід (100 мг, 0,26 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (110 мг, 0,76 ммоль) і карбонат калію (180 мг, 1,3 ммоль) змішували в
ДМСО (0,5 мл) і нагрівали при 130 С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, і водну рідину декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 0-1095 сумішшю метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(бензенсульфоніл)-6-(3- гідроксипіразол-1-іл) 2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (4,6 мг. 4 95). ІЕР-МС т/2 розр. 455,16272, знайдено 456,3 (М--1)"; Час утримування: 1,50 хвилини.
Приклад 5: Аналізи і дані 5А. Аналізи для виявлення та вимірювання властивостей сполук-модуляторів Е5ОваєІ-СЕТА
Оптичні методи дослідження модуляторів Е508ає!-СЕТА і використанням мембранного потенціалу
У даному аналізі використовують флуоресцентні потенціал-ч-утливі барвники для вимірювання змін мембранного потенціалу за допомогою флуоресцентного планшет-рідера (наприклад, ЕБІІРА І, Моіесшаг
Оемісев, Іпс.) як зчитуваного збільшення параметра функціональної Е5О8авєї! в клітинах МІН 373. Рушійною силою для відповідної реакції є утворення градієнта хлорид-іонів в поєднанні з активацією каналу і одночасно з обробкою сполукою за допомогою однієї стадії додавання рідини після попереднього фарбування клітин потенціал-чутливим барвником.
БА-А1. Ідентифікація модуляторів Е5ОваєІ-СЕТА
Для ідентифікації модуляторів Е5О8ає!ї розробляли флуоресцентний аналіз в форматі високопродуктивного скринінгу (НТ). В даному аналізі НТ5 використовували флуоресцентні потенціал-чутливі барвники для вимірювання змін мембранного потенціалу на ЕГІРА ІІІ як заходу збільшення пропускання (провідності) клітин МІН
ЗТ3 з Е508аєї. Рушійною силою для відповідної реакції являється утворення градієнту хлорид-іонів в поєднанні з активацією каналу і одночасно з обробкою сполукою за допомогою однієї стадії додавання рідини після попереднього фарбування клітин потенціал--утгливим барвником. Дані для Сполук 1-65, отримані із застосуванням способу, описаного в даному документі, узагальнені нижче в Таблиці 6. Наприклад, в описаному способі Сполука 1 демонструвала ЕСзо менше ніж З мкМ і 95 Ефективність 2100 95 у порівнянні з Сполукою ІІ.
Розчини
Розчин для бані Мо 1: (в мМ) масі 160, КСІ 4,5, Сасі» 2, МдСі» 1.НЕРЕЗ 10, рн 7.4 з Маон, глюкоза 10.
Розчин для бані за відсутності хлоридів: Хлоридні солі у розчині для бані Ж 1 (описанному вище) замінені глюконатними солями.
Клітинна культура
Для оптичних вимірювань мембранного потенціалу використовували мишачі фібробласти МІНЗТЗ,Шо стабільно експресують Е5Оваеє!. Клітини витримували при 37 "С в 5 95 СО» при вологості 90 95 в середовищі Ігла, модифікованому за способом Дульбекко. з додаванням 2 мМ глутаміну, 10 95 ембріональної бичачої сироватки, 1
Х МЕАА, Д-МЕ, 1 Х пеніциліну / стрептавідину і 25 мМ НЕРЕ5 в культуральних колбах по 175 см". Для всіх оптичних аналізів клітини висівали з густиною 12000 клітин на лунку в 384-ямкові планшети, покриті матрігелем. і вирощували протягом 1Х-24 годин при 37 "С для проведення аналізу потенціючого агента. Для поправочних аналізів клітини вирощували при 37 "С з додаванням і без додавання сполук протягом 18-24 годин.
Електрофізіологічні аналізи для визначення властивостей сполук до Е508ає! модуляції.
Аналіз в камері Уссінга
Експерименти в камері Уссінгса проводили на поляризованих епітеліальних клітинах дихальних шляхів, експресуючих ЕБ5О8аєї для додаткових характеристик модуляторів ЕБОваєї, ідентифікованих в оптичних системах. Епітелій дихальних шляхів, неуражений муковісцидозом (Моп-СЕ) та вражений муковісцидозом (СЕ),
виділяли з бронхіальних тканин, вирощених так. як описано раніше (Саїїена, І ОМ, І апієго, 5... баз7010, А., Зассо,
О., Вотапо, І., Возві, СА, 4 7едагта-Могап. 0. (1998) Іп Міо СеїІ. Оєм. Вісі. 34. 478-481), і поміщали на фільтри
Совіакю Зпаржеї! "м, попередньо покриті МІНЗТЗ кондиціонованим середовищем. Через чотири дні апікальне середовище видалили і перед подальшим використанням вирощували клітини на межі поділу повітря і рідини протягом 214 днів до використання. У результаті отримують моношар повністю диференційованих циліндричних клітин, які були вкриті віями, які характерні для епітелію дихальних шляхів. Клітини Моп-СЕ НВЕ брали у людей, що не палили і не мали ніяких відомих захворювань легенів. Клітини СЕ-НВЕ брали у пацієнтів, гомозиготних за
ЕБОовавєї або сполук гетерозиготних за Е5О8авєї! з іншої мутації, викликаючи захворювання, в іншому алелі.
НВЕ, вирощений на вставках культури клітин Совіагю Зпаруеї| "М, встановлювали в камері Уссінга (Рпузіоіодіс
Іпвігитепів, Іпс., Зап Оієдо, СА) і трансепітеліальну резистентність і струм короткого замикання в присутності базолатерального до апікального СІ градієнта (Іс) вимірювали за допомогою системи затискної напруги (Оєрайтепі ої Віоєпдіпеегіпд, Опімегзіу ої Ісуха, ІА) відділ біоінженерії. Університет Айови, ІА). Якщо коротко, то
НВЕ були досліджені відповідно до умов запису напруги затискача (Мпоа-О мВ) при 37 "С Базолатеральний розчин містив (в мМ) 145 Масі, 0,83 К»НРО»Х, 3,3 КНе?РО»4, 1.2 МоСіг, 1,2 Сасі», 10 глюкози. 10 НЕРЕ5 (рн доводили до 7.35 за допомогою Маон), і апікальний розчин містив (в мМ) 145 глюконата Ма, 1,2 МосСі», 1,2 Сасі», глюкози, 10 НЕРЕЗ (рН доводили до 7,35 за допомогою Маон).
БА-А2. Ідентифікація модуляторів Е5ОваєІ-СЕТА
У стандартній методиці використовували градієнт концентрації СГ від базолатеральної мембрани до апікальної мембрани. Для налаштування такого градієнта використовували нормальний розчин Рінгера на базолатеральній мембрані, а на апікальній мембрані замінювали Масі на еквімолярну кількість глюконату натрію (титрували до рН 7.4 за допомогою Маон) з отриманням великого градієнта концентрації СГ через епітелій.
Модулятори додавали або з базолатерального боку за 18-24 години до проведення аналізу, або з апікального боку під час аналізу. Під час аналізу з апікального боку додавали форсколін (10 мкМ) для стимуляції СЕТ В- опосередкованого перенесення СІ.
Реєстрація значень методом петч-кламп
Загальний струм СГ в клітинах Еб5ОваєІ-МІНЗТЗ контролювали за допомогою реєструючої системи з перфорованою мембраною, описаною раніше (Рає, .)., Соорег, К., Саїез, Р., 5 МУаївку, М. (1991) 9. Мешговсі.
МеїШтоаз 37, 15-26)... Запис даних з фіксацією потенціалу проводили при 22 "С, використовуючи петч-кламп підсилювач Ахораїсп 2008 (Ахоп Іпвігитепів Іпс... Бовієг СПУ, СА). Розчин в піпетці містив (в мМ) 150 М-метил-О- глюкамін (ММОС) -СІ, 2 МоСі», 2 Сасі», 10 ЕСТА, 10 НЕРЕЗ і 240 мкг/мл амфотерицину-В (рН доводили до 7,35 за допомогою НС). Позаклітинне середовище містило (в мМ) 150 ММОС-СІ, 2 Мосі», 2 Сасі», 10 НЕРЕЗ5 (рн доводили до 7,35 за допомогою НС). Генерацію імпульсів, збір і аналіз даних проводили за допомогою ПК, оснащеного інтерфейсом Оідідайва 1320 А/О в комбінації з Сіатрех 8 (Ахоп Іпвігитепів Іпс.). Для активації Е5Оваеє! в ванну додавали 10 мкМ форсколіна і 20 мкМ геністеіна і зчитували взаємозв'язок струму і напруги кожні 30 секунд... 5А-АЗ. Ідентифікація модуляторів Е5Оваєі-СЕТА
Здатність модуляторів Е508аєІ-СЕТА збільшувати макроскопічний струм СІ Е508ае! (ІДевовае) в клітинах
МІНЗТЗ, стабільно експресуючих ЕБ5Ов8аєї, також вивчали за допомогою технології зчитування з перфорованою мембраною. Модулятори, ідентифіковані на підставі оптичних аналізів, викликали дозозалежне збільшення ІДезов з такою ж дієвістю та ефективністю, як спостерігали в оптичних аналізах.
Клітинна культура
Для зчитування цілісних клітин використовували мишачі фібробласти МІНЗТЗ, що стабільно експресують
ЕБ5О8аєї. Клітини витримували при 37 "С в атмосфері з 5595 СО» і вологості 9095 в середовищі Ігла, модифікованому за способом Дульбекко, з додаванням 2 мМ глутаміну, 10 95 ембріональної бичачої сироватки, 1
Х МЕАА, Д-МЕ, 1 Х пеніциліну/стрептавідину і 25 мМ НЕРЕ5 в культуральних колбах об'ємом 175 см. Для зчитування цілісних клітин висівали 2500-5000 клітин на скляні покривні скла, покриті полі-І -лізином, і вирощували протягом 18-24 годин в присутності або за відсутності модуляторів при 37 "С.
Запис даних для одного каналу
Гейтинг-активність ЕБОваєІ-СЕТА, експресованого в клітинах МІНЗТЗ, після обробки модулятором спостерігали за допомогою запису даних на вирізаному і вивернутому назовні клапті мембрани, як описано раніше (ОаІетапв, МУ., Вагогу, Р., Спатрідпу. с., Уаїїаї. 5., ой, К., Огеуег, 0., Стузіа!, Ва, Рамігапі, А., І есоса, УР.,
Іагацпекі, М. (1991) Маште 354, 526-528), використовуючи петч-кламп підсилювач Ахораїспй 2008 (Ахоп
Іпвігитепів Іпс.). Піпетка містила (в мМ): 150 ММ, 150 аспарагінової кислоти. 5 Сасіз, 2 Мас і 10 НЕРЕ5 (рН доводили до 7,35 за допомогою основи Тіз). Ванна містила (в мМ): 150 ММОС-СІ, 2 МаосСіг, 5 ЕСТА, 10 ТЕЗ і 14
Тив основ (рН доводили до 7,35 за допомогою НС). Після висічення зразки дикого типу і Е5Ов8ає! активували за допомогою додавання імМ Мад-АТФ, 75 нМ каталітичної субодиниці цАМФ-залежної протеїнкінази (РКА; Рготеда
Согр., Мадізоп, М/І) і 10 мМ Має для пригнічення протеїнфосфатаз, які перешкоджають круговому руху струму.
Потенціал піпетки підтримували при 80 мВ. Активність каналу аналізували на підставі клаптів мембрани, що містять «2 активних каналів. Максимальна кількість каналів, шо одночасно відкриваються, визначає кількість активних каналів в ході експерименту. Для визначення амплітуди струму в одному каналі, дані, записані протягом 120 секунд вимірювання активності Е5О8аеє!ї. фільтрували "офлайн" при 100 Гц і потім використовували для побудови гістограм амплітуди у всіх точках, які апроксимували до мультігаусових функцій, використовуючи програмне забезпечення Віо-Раїсп Апаїувзіз зоїмаге (Віо-Іодіс Сотр. Егапсе). Загальний мікроскопічний ток і ймовірність відкривання (Ро) визначали за активністю каналу за 120 секунд. Ро визначали за допомогою програмного забезпечення Віо-Раїсії або по співвідношенню Ро-Й(М), де І- середній струм, і - амплітуда струму в одному каналі, і М - кількість активних каналів в клапті.
Клітинна культура
Для зчитування петч-кламп вирізаної мембрани використовували мишачі фібробласти МІНЗТЗ, що стабільно експресують Е5О8авєї. Клітини витримували при 37 "С в атмосфері з 5 95 СО» і вологості 90 95 в середовищі Ігла, модифікованому за способом Дульбекко, з додаванням 2 мМ глутаміну, 10 95 ембріональної бичачої сироватки, 1
Х МЕАА, Д-МЕ, 1 Х пеніциліну/стрептавідину і 25 мМ НЕРЕ5 в культуральних колбах об'ємом 175 см. Для зчитування даних одного каналу висівали 2500-5000 клітин на скляні покривні скла, покриті полі-і! -лізином, і вирощували протягом 18-24 годин в присутності або за відсутності модуляторів при 37 "С. 5В. Хроматографічне визначення альбуміну сироватки людини (НБЗА)
Аналіз
Хроматографічне визначення альбуміну сироватки людини (НБА) проводили на системі НВЕРХ-МС, використовуючи колонку Спіга!ІРакб Н5ЗА (номер виробу: 58469А5Т) виробництва компанії бідта Аагісн. Рухома фаза А складалася з 50 мМ буфера з ацетату амонію в воді, доведеного до рН-7,, і рухома фаза В представляла собою 2-пропанол. Колонкове відділення підтримували при постійній температурі 30 "С. Визначення часу утримування на колонці НА5 проводили за допомогою введення З мл 0,5 мМ розчину сполуки (в ДМСО), використовуючи лінійний градієнт від О 95 до 30 95 В за 2,5 хвилини, потім витримування при 30 95 В протягом 2 хвилин, і остаточну стадію врівноваження від 30 95 до
О 95 В за 1,5 хвилини, і загальний час запису хроматограми становив б хвилин. Швидкість потоку по всьому градієнту зберігали постійною і встановлювали на 1,8 мл/хв. Час утримування сполуки на колонці НЗА перераховували в значеннябдо Н5А відповідно до опублікованої раніше методики (Маїко, єї. аії, 2003), що визначає кореляцію часу утримування на колонці зі стандартними значеннями зв'язування білка плазми (РРВ), отриманими в експериментах діалізу. Н5А дані для деяких сполук узагальнені нижче в Таблиці 8.
Маїко, К., Мипписк, 5., Вемап, С. Абгапат, М. Н., Неупоїдв», О. Р. Равзі Стадієпі НРІ С Меїпой юю Оегїегтіпе
Сотрошпаз Віпаїпд ю Нитап бепт АІритіп. Неїайопепірз мій ОсіапоіЛМаїег апа Іттобіїй:ей Апйійсіа! Метргапе
ПОрорпіску...9. ої Рнапт. сі. 2003, 92, 2236-2248. 50. Протокол експерименту для ІМ і РО ДОС досліджень ФК у щурів
Досліджувану сполуку вводили самцям щурів Зргадие-баумеу у вигляді одноразової номінальної внутрішньовенної дози 3,0 мг/кг в формі розчину в 10 95 ММР, 10 95 солютола, 15 95 ЕЮН, 35 95 ПЕГ400 ї 30 95
ОБМУ. Досліджувану сполуку вводили самцям щурів Зргадие-Оаумеу у виглядці одноразової номінальної пероральної дози З мг/кг у формі розчину в 5 95 ММР, 30 96 ПЕГ400. 10 95 ТРОБ, 5 95 РМР-КЗО в обсязі дози 5 мл/кг. Аналізи плазми і препаратів доз проводили за допомогою РХ/МС/МС.
Профілі залежності від часу концентрації в плазмі досліджуваної сполуки у щурів бЗргадие-ОСамеу при запланованому (номінальному) часу відбору проб аналізували некомпенсальними фармакокінетичними методами з використанням функції РК у програмному забезпеченні М/аїзоп ГІМ5, версія 7.4.2 (Тпегпто Зсіепійс
Іпс, МайШтат, МА). Значення АОС розраховували за допомогою лінійного правила трапецій. 50. Протокол експерименту для аналізу РХА
Схильність до РХВ- опосередкованої індукції СУРЗА4 оцінюють з використанням лінії клітин ОРХ-2 іп міго.
Вказану лінію клітин, яка була ліцензована компанією Ригасур Іпс., отримували з клітин Нерса2 і стабільно трансфікували генами, що кодують людський РХА, а також модифікованим репортером люциферази, пов'язаним з промоторною областю СУРЗАА і спорідненими дистальними і проксимальними енхансерами.
Аналіз проводили в 384-лунковому форматі, і кожен досліджуваний продукт вводився в 11 дозах від 0,1 до 60 мкм. На день 1 клітини ОРХ-2, які раніше розмножували і кріоконсервували в своїй лабораторії, відтавали і засівали на планшети для культури тканин. На наступний день середовище змінюють і клітини культивують у середовищі, що містить досліджуваний продукт, контрольний засіб для транспортування або сполуку позитивного контролю, клінічно підтверджений індуктор СУРЗА4 рифампіцин. Клітини вирощувалися в присутності випробовуваних продуктів протягом 48 годин, після чого оцінювали життєздатність клітин за допомогою флуоресцентного аналізу (Се! Тіег-БРійог, Рготеда) з використанням планшета ЕпМівіоп Ріаїє Реадег (РеікіпЕІтег). Потім трансактивація СУРЗА4. що пропорційна активності люциферази, вимірюється зчитуванням люмінесценції з використанням реагентної системи Рготеда Опе-Сіо з використанням того ж самого планшета- рідера.
Обробка даних за допомогою пакета програмного забезпечення Сепедаїа забезпечує можливість визначення максимальної кратності індукції в порівнянні з контрольним носієм, значення ЕСзо для індукторів СУРЗАА і побудови 11-точкової дозозалежної кривої. Для аналізу не використовували лунки з життєздатністю клітин менше 70 95, а також не записували планшети, в яких відповідь позитивного контролю рифампіцину виходить за межі очікуваного діапазону або за ефективністю, або за максимальною кратністю індукції. 5Е. СЕТЕ дані для Сполук 1-65
Сполуки формули (І) придатні як модулятори активності СЕТА. У наведеній нижче Таблиці 6 представлені значення ЕС5О для сполук вказаних в Таблиці 6, отримані із застосуванням способів, описаних вище (аналізу, описаного вище в Прикладі 5А-А1). У наведеній нижче Таблиці 6 використані наступні позначення. ЕС50: «нь» означає "0,1 мкМ; «ї-» означає від 0,1 мкМ до 1 мкМ; «жк» означає більше 1 мкМ.
Таблиця 6
Активність СЕТА
777776 (нвб г: те 7115-5111 6000117 а; не вимірювали.
БЕ. Метаболіти
Встановлено, що Сполука 1 метаболізується іп міо та іп мімо, головним чином, за допомогою окисного метаболізму. Отримані і досліджені Сполука 1 та її метаболіти, представлені в наступній таблиці.
Таблица 7
Дані для метаболітів . ЕС50О СЕТ - - .
Сполука 1 (вихідна сполука) Сполука 17 є ро ій оо тод в. : со и вану яки, ді Ша!
Ах Мої 0,03 во ня он
Е ех М м рани, с, ях «7 ви : ; ха щі о-ї М М р У Мк ше ки я т п зи . ЕС50 СЕТ я - .
Сполука 7
Сполука 38 се а пи ся осо пу зр займ о га ї . 8 и я АВ М й хх ж М
Мо ож ючих вх Кн
Нові НЯ У Ком й в. мл ме -рня Е МК З К М пе
Ж ! Но 0: оч
Коса чиву ри і гу
Сполука 62 о
С а ї а
Хі в-йМ М м че »З0 вия в
Сполука 31 бою сх мих ОЖшййн кі «/ НІ 0,03 ву Е Ж сш 4. их - 4 щі -КИх
Сполука 34
Од ан
МЕ" щи « би»,
ООН і
Мк ке и в ит ву т У я і
Ба. Ацилсульфоксаміди. Встановлено, що сполуки, що містять ацилсульфоксамідний фрагмент (тобто сульфонімідоіїламідний фрагмент, де Х в
Формулах І! або ІІ вибраний з заміщених чи незаміщених амінів), забезпечують зменшення зв'язування з альбуміном сироватки людини і збільшення вільної фракції, в порівнянні зі сполуками, що містять ацилсульфонамідну групу (тобто де Х в Формулах І або ІІ вибраний з 0). Альбумін сироватки людини (НАБ) вимірювали так, як описано вище в Прикладі 5В. Зменшення зв'язування альбуміну сироватки людини може призводити до збільшення вмісту вільного (незв'язаного) лікарського засобу, що може впливати на біологічну активність.
Таблица 8
Дані по НА5 й Зв'язування й Зв'язування
Ацилсульфонамід НеА Сульфоксамін Нед
Сполука 15 кй боо 7 с ох -К є киця, 8 Нд оо |в | НОЯ ди зви зе с кора Ду не 7 - хе - Я чий В Е -й
Кк і ЕЕ
КЕ , . й діастереомерна суміш: Сполука 45 7 ЖК - М
ЕФ. де йо
Н.Е ух я Ш 97.9 9,
У ту Ат Ж М як е ке Мото гу ж хе 0 ЖК
КЕ діастереомер 1: Сполука 46 ем нм - й Ме К 98,4 95 оакяКи є . з Ужюєой 7 о ї
Гу оту чек В Е-А
БЕ
(діастереомер 2: Сполука 47)
У наведеній нижче Таблиці 8 узагальнена активність щодо СЕТА (СЕТА аЕ508 ЕС5О), максимальна індукція
РХВ, кліренс при ІМ введенні щурам, АОС при РО введенні щурам, і дані для РО введення щурам деяких сполук, описаних вище.
Таблиця 9
Порівняльні дані
АЦС при
Кліренс ров-
СЕТЕВ | Максимальна при їм веденні оБЕ при ро - - - о
Ме сполуки Сполуки яев Індукція РХН | введенні щура введенні (95 від рифам щура М(мкг. щура м (МКМ) піцина) м(мл/ ч./мл при хв./кг) дозі З мг/кг? 000 м зар х;
СИ ї х и :
Сполука А її М Н о 2 17,8 1,22 28 96
ОНА м Ж А а
СЮ
Сполука В | у А, я б 0,12 29,2 б оо
Сполука С чі й Її І! | МН 026 З ой М й Її ші і і. по 7
Кліре нс по при
СЕТА |Максимальна| при їм щк га оЕ при
Мо сполук с аЕ508 |індукція РХА | введенні щур ог пр и полуки ЕС5О (95 від щура м(мкг. ровведен- (мкМ) |рифампіцина) м(мл/ ч./мл при ні щура м хв./кг) дозі З
І мг/кг?
ОО ом
Сполука О ОО я Я 0,4 20
Май КЕ ча Й
Е я ї і Н 2 ч і
Ок в КН і 0, і 7 пи
Сполука Е ду ! бе У 0,21 10 й. в по 5
У А г !
Ом б би У поолука го 0,02 19 яю
В ярої ж 8 !
КЕ
Кліре не ровведенні
СЕТА | Максимальна) при їм а дог при
Мо Сполуки аЕ508 | індукція РХА | введенні щура розве- сполуки У ЕС5О (95 від щура ч/мл пой денні (мкМ) | рифампіцина) м(мл/ "дозі У щурам хв./к) мг/кга шо бої : оси ше ї плУЄ В Лу ви 0.02 4 лей ці і хг ї
Як "
ЕЕ
Х у
Сполука ; й Н щИ оф ех ! 0-6 і Їх р ще --в т" ! і й и 09
АКЯЖАЙЛ буку толува |і КК че 0,02 2 248025. | 1295
МО у і ей - Я
Кліренс розведенні
СЕТА | Максимальна| при їм а о при
Мо аг508 | індукція РХВ | введенні щур ог при сполуки Сполуки ЕС5О (95 від щура м(мкг. | розведенні (мкМ) | рифампіцина) м(мл/ ши щурам хв./кг) мг/кга да ; 0 ех ї а г (
Сполука | М. КК 0.03 З 1,6 21 63 9;
У Е - Ту че У Й и жі
000
З 5 ях до
Сполука ж Її ! Е
БО Її у. Яви яки | 903 32
КЕ г М У у іх 0 їж ? кох ММ
ЕЕ л- 00 о
Сполука 1 : і | 1 о, 23 ву М мА я 0,03 22 2.7 12,5 69 96 моє,
М де
Кліре нс
Мо сполук с аг5ов дукц Я введенні р д розвведе
ИЙ полуки ЕС5О (до від щура щура м(мкг. нні щура (мкм) рифампіцин м(мл/ ч./мл при М а) хв.Кг) дозі З мг/кг? то полука ; : І Ї в ЕЕ М. А ВН ! я 0.03 17 од їх їй (КІ - ее у
І ї
Сполука В ши Я ! у і о. і 0,03 7
Зі - і ож | у з
РУДІ м. Кон шк р, Кк що
Ко щ А ! х 900
Сполука Її. м і Н зи о, й 484 н б и, ; 0,04 19 2.0 147 58 95 ві !
ЕЕ
Кліренс
СеТА имальна при їм розведенні ЧЕ при сполуки Сполуки во індукція РХА "щура щура м(мкг. розпвеле в/с
М) (5 від м(мл/ ч./мл при щурам (мк рифампіцина) хв./кг) дозії З мг/кг?
! Її но, вуопука їЄЄ "и ч 0.04 39 2.3 1377. | 9895
ЕЕ і
Е Ж бо о й, іх ; ше тро лука Їх й Х | ІА й у 0.04 мг 22 4196 х ї ? : з г, т
Е і й ; оду дух ж т
Слолуа | | у 0 0,04 4 о лу
ЕЕ їі і й
Макс Кліре не озвводе
СЕТВ приїм | Розвведе! оре при
Мо с аг5о8 |. ія РХВ введенні нні щура розвведе сполуки полуки ЕС5О ув щура псике нні щура (мкм) (96 від м(мл/ ч./мл при М рифампіцина) хв./кі) дозії З " мг/кг 009 ли лю
Сполука | Ні 0.05 17 52 10,5) 1009 51 ГД я ки ди Сх ' ' ' й вк у со ( бр Ма са А У
Сполука Б р ш ї ; ї ох 0.05 22
КУ хі є» є бу 5 Е
Сполука КК А д у о о в 0-1 С ле 0.05 2.7 БО 96
КИМ ді і ж
МЯЖ і і
К І
У
Кліренс ово тонні
Максимальна| при їм р а дог при
Мо сполук Сполуки СЕТА індукція РХА | введенні ура розвведе и У аг508 ЕС5О (мкМ)| (95 відрифам| щура ч./мл пори нні піцин а) м(мл/ дозії У щурам хв./кг) мг/кга бо о му»
Сполука і і і
А АК ' виш ДИ не и
Е і 000 жк : ГО полука ! Ї зни М 0,05 4 3,4 79 96 и А и и
А от ! і ово ти і
АД А вдолуа | т АН, 0.05 12 43 М : є
Али Й я і р; роси
СЕТА |Максимальна Кліренс при НО при
Мо Сполуки аЕ508 | індукція РХА | їм введенні р веденя ог при розвведе сполуки У ЕС5О (95 від щура м(мл/ Дн при й нні щура м (мкМ) Ірифампіцина)| хв./кг) дозі З мг/кг?
я | ї .
Сполука В. о, уй А це у / 006 З БА 446 БІ 95
М ді я Її у і - -
Кі 200
Сполука | / х М у й я 0,07 1,9 6,4 А1 оо мі А ж, ДИ ух я
А і» с зу р
ЕК ве А 0,07 2,6 20 98 9; ою ща - у
Мак- . АС при
СЕТВ симальна ви розведенні о при індукція | щура пі стопу зве ВУКЖ|земенн дру | рвле (МКМ) ВІД м(мл/ ч./мл при щурам рифам хв ./кг) дозії З піцина) І мг/кга бо о ги
Сполука | | Й х і ск НИМ оо
Ен і злі я (її й Й шк ї
Сполука й А К 0.07 13 во Ми М ; у І
Сполука ; | : ; о ши б М ви 2,3 26 95 / і : / ї- - 7 і І й ої і
Макс Кліре не поведе
СЕТВ приїм | Ро: о0Е при
Мо аг5ов8 |. имальна введенні нні щура розведе
Сполуки індукція РХА м(мкг. : сполуки ЕС5О (95 від щура ч./мл при нні (мкм) рифампіцина) м(мл/ дозії З щурам хв./к) мг/кга 00 о й гу
Сполука і | Кк . і 57 7 В Кави Кая 0,08 2
ОлОде че їжі щ
ЧЕ --
Е і
І
Ов м
НЕ ШВАШКЯ ї
Али У тдолука ї а М у 0,11 2 я ци
КК ио М
КУ М і ЕЯ
Д т 0
МАХ ги т
Сполука КА А КЕ У А 0,08 о ИЙ мя у у і г
АЦС при
Кліре нс | розведенні
СЕТА | Максимальна . й й при їм щура дог при
Ме Сполуки аг5оВ індукція РХА введенні м(мкг. |розведенні сполуки ЕС5О (бо від щурам(мл/ ч./млпри | щурам (мкМ) | рифампіцина) хв./кг) дозії З мг/кг
Сполука | Ж І її У !
Ж ЕТ : 0,08 2 40 п Ар З ібн ц- че
М
Сполука| КЕ ОК і 0,27 3,6 20,3 100 96 27 ЕУ у. я б Ки ше й й бе З и ди уп -- бо
Сполука іш о, 44 А 0,62 18 5,0 8,5 81 95 й і х Ї ї ї пл чі С г і Мк: ; к
Кліре нс лою при
СЕТА |Максимальна| при їм розведе | ор при й : І нні щура
Мо с агБов | індукція РХЕА | введенні розведе полуки б/ м(мкг. : сполуки ЕС5О |(95 відрифам щура ч/мл пой нні (МКМ) піцин а) м(мл/ мл пр щурам дозії З хв./кг) а мг/кг і 5
А С | З рропука цо й й я 012 4 6.7 3,6 3196 ето
ОТ м і ї у і В
Е Е он т а; 10 мг/кг для сполуки А і З мг/кг для інших сполук.
Приклад 6: Експерименти з транспорту хлориду
В одному експерименті в камері Уссінга з клітинами ЕБОв8аєеє! / Е5Оває!І-НВЕ
Сполука 1 посилювала транспорт хлориду. Ефект Сполуки Іна транспорт хлориду був адитивний до ефекту
Сполуки ІІ. Крім того, Е5Оваєї СЕТА, що доставляється до клітинної поверхні або самою Сполукою 1, або в комбінації з Сполукою ІЇ, був підсилений Сполукою І. Потрійна комбінація Сполуки 1 / Сполуки ІІ / Сполуки ПІ забезпечувала більш високе (близько З-кратне) збільшення транспорту хлориду порівняно з трьома подвійними режимами при більшості випробуваних умов.
Приклад 7: Експерименти з процесингу і спрямованої міграції Е5Оває! СЕТАВ іп міо
Іп мо. Сполука 1 забезпечувала поліпшення процесингу і спрямованої міграції Е5Оває! СЕТА, збільшуючи тим самим кількість функціонального білка Е5Оваєї СЕТА на поверхні клітини. Білок СЕТА, доставлений на клітинну поверхню тільки Сполукою 1 або в комбінації з Сполукою ІІ (Сполука 1 / Сполука ІІ), був потенційований
Сполукою ІІ. У клітинах бронхіального епітелію людини (НВЕ), досліджених іп міо, потрійна комбінація Сполуки 1, Сполуки ІІ ії Сполуки Ії (Сполука 1 / Сполука ІІ / Сполука Ії) збільшувала транспорт хлориду СЕТА більш ефективно, ніж будь-яка з подвійних комбінацій (Сполука 1 / Сполука ІІ, Сполука 1 / Сполука І, і Сполука ІІ /
Сполука Ії) або окремі компоненти (Сполука 1, Сполука ІІ і Сполука Ії) в більшості випробуваних умов
Процесинг і спрямовану міграцію Е5О8аде! СЕТА безпосередньо контролювали по появі смуги 170-180 кДа. В результаті такого спостереження було встановлено, що Сполука 1 є коректором СЕТЕ, оскільки вона сприяє процесингу і спрямованій міграції Е50ває! СЕТА для збільшення кількості функціонального Е5Оваєї СЕТА на поверхні.
Інкубація клітин Е5Ов8авєї! / Е5О8ає!-НВЕ протягом 16-24 годин з 1 мкМ Сполуки 1 самостійно або в комбінації з
З МКМ Сполуки ІІ призводила до збільшення усталених рівнів, досягаючи 6,5-кратного і 18,7-кратного значення в порівнянні зі зразками без обробки відповідно
Інші варіанти реалізації
У викладеному вище описі представлені і описані лише ілюстративні варіанти реалізації даного винаходу. На підставі викладеного опису та супровідних графічних матеріалів і формули винаходу, фахівцям в даній галузі техніки стане зрозуміло, що в їх відношенні можуть бути зроблені різні зміни, модифікації і варіації без відступу від суті і обсягу даного опису, визначеного в поданій формулі винаходу.
СПОЛУКА 1 ІПОВУКА 2 ПОПОНУКА Б кон Я па Кт «би «3-У піти ий дп АВ Е шо пл ни : ня й са ще
І - ЩО туда и ї дей р Кї тони У яр пн Ше нев и й
ШПОПУКА й СПОЛУК Ж ІОПЕТУКА
Чо хе й Ж з За Зо суч во пан ге ее -ї с . : мо ш ШИН З КЕ - КОХ а сире Ж п терен А я одини 3 ща Коютем вуєен вето вро Я Я юр й т ща я си зв снін
ЕСЕ ши
ЛСВУКА 7) СПОЛУКА 8) ВЛОПУКА ВІ б б їх 0 : Зп подих миття М и наді Кз» м.ї. ту г ге ви зм ша жа С А М. ї к-Є в чит
Ре пон Коен 00 За Ки а ; о рр ями б как НИ АТ уко ге «КК ш т Й ан є КИ « без рю ше Код їх й. хи.
ТВОДКА І МОПОЛУКА НВ СПОЛУКА 12 пад Поет, я пох бе їн і ут ел З нем спе ев я ех » й ян фору «ай порту Я х : 3 со Я ; пить, МА І хг ? Я х о, Кі -е й яещев чн Кот р же не . ще т, Я щ. В у ха І ; ее ит т 1 Її т охї ! тА
Які шкі сф Е ваз В. ме т жо вк У З 2. "ТЕ і: х ВУ пит ве ох ох х ох УМ
А 7
СПОЛУКА 1 ФШПОПУКА НІ ПОПУКА У
Опт Я З у й В; ЕКЯ й г
М т че М - Х я я й. рун х - ї ши ох ях з «7 кА сем
У ч Же . х і о Я й, БОБИ 00 ек вана ЩІ би ; шин М
У Мощі ЄАТЮ «Й п, х ОТ -4 у є «ис рай Шх
М чі є и з дев Кох ром и Я ча в я яр ДНЯ ою сен вів у г г ; - тя
У - т '
СПОЛУКК ВІ (СПОЛУКА 17) ІПОПУКА 18. цею ї т ща г ай й ВЕ п
Моск й ом. ; ох
Як : Н : Йомою о Ах Кох риють с пет не С Ка т
М ї ї с ї шо 7, я ї боововчвьнА КО ох А: болі Ко о з- ЕК уж дай перев іо ай М у 6 те Ь Дах дин га -- и Ма и Ева ер -ї йо Мені ев їв рекі РІ: я Е
Фіг (СПОЛУКА 19; транс) ГЮЛУКА ІШПОВУКА 2 тб опо З птах: . поощом
ДМ я фей попа ї ер я т З с еще в : А сили туя ; З А : пон 5 що. й 5 ї -
Коди ккйчм п Е йон х У У У ; і
Е в. я ав чив ж В Я - В «орех, М Поки . бр Ме ек нях і ох кад дей НИ ЕВ За ї ек. Ов, птн ня ння шхх -- ТЕ затії ша ОК
Е че 7 Н ! (ЗПОНУКА 8 ІПОМУКА 2 ПТЮОПУКА 2 і й ЗО і пд 5 КУ 3 ОО я. аку ще чи пе Коб ку Е с А.М ння
Яну ов Ж я хо і ок ЕЕ і Но й тА ВХ Ар ях ат В в кю я уе Мо З Е да кож - Док «Кодре МА НЯ Кк,
А з ИХ 1 Он Б. Ж Уляк о и- х 7 х с Е зак ян ТМ урн Уджой оф й ди м з ще о
Ї БО м ри Го і (СПОПУКА 5 КПОПУКА 2 ПОЛУКА 27 пав Я й з хх па . аа му ММ мух Мо о
ХЕ Ї Я ОО гу в еВ Що - є" о ме тки ч А ти е Н Я т н : М ості
КМ пови ци Кия її Я Но Ї р НН и я ек ну я Вт, р Емо А Я А джу в я жор Ду у х меж пря пи ше МЛМ МВ У Яни ва сн !
У ; яння Уи мя У Є
Х У » тік.
перли ді
ФПОЛУКА ЗВ ШПОДУКА З
М СПОЛУКА З т: етюду и М тет - Я. З . пава мае ї и я ях т, о, й зд кв тк Я че т -ї 000 Модем у дош чий ; ї : ць 1 ли я лох
М п ка портр ри -е му Ж т йю х Д МК У й ря ї і я тм ше сні си Ко 7 м СН Пуми Й
У шої 7 де 3 03; ї є их жу 7 7 и и хагдаи ; ет
Б ЗК я п пглука зу
ІПОЛУКА МІ ЕтОлУКА УА
БАЛІВ кі нетухачл . мя (СПОЛУКА 33) бул
М м - пе
Е Река попой й вп к! шли юн хі Е а
ТА пом пт І йо и . я паж -в'ж ке З піч т г Гах зи вер З Ке ее я Моєе що У п т г З. Яке ї. вк Кк о , Ма А її. х кі тих Ки Ки нини кг де ї? «уче щі 1, т ей т, ее х -- : і ? КХ
ВЖТЮБУКА ЗФ шпОпуУКА З / АКА сечу, . я ПОПУКА ЗЕ) порок а пл е г я У У В а
Ж Вк пеня ля 00 е йо Ая- зр ть, І; 000 ї и шити рел МУ дджйтчня
Е Ку ще й А Ми лен м 5 Ї ї х т ях тині їх з. ри км ких . х іні Я ді ї
РО ЧЯ мет -вни Що пи дві ! лак з я Мем сік рМ І ули
Я кий ес -- я їх НУ -ї З ТЕ ч Іо Зауя ко Ем «р : з г мк я ооо 7
ОВ ! тк пи пукА
ІСПОЛУКА 37) СПОЛУКА ЗВ ' шо СПОЛУКА З) п т як ой ще 505 ди щи М с пох Ах А ї Ї я 3 - ік хв о 08
Дерев З НИ шко ОВ. й У, з С пром я М НЯ ДЯ уми см Є В чиї їй ее щих тет
Ен Й -- Коуши в Ока ми | ик ї пк Її ДНЯ х ран ні о Єщ ро тре 7 ну у МТМ др ву ! «им, Мен РОМ тд Н ни (ПОТКА У х Її пом
ІПОПУКА 4 пе п: .
МУКА І ШПОЛУКА 82) п як
Я Юм поп 2 ї г ки
НО в ци за я Як бо
МА ПО ї Я г Е дл Тс хви зи - з! у У да и х Ми А т. На. і в мини чини о КЕ Атом и В ' - Ї ї 5 ми НКУ і: ни А Млий ши кул а Я З дю ш-х ше де Дня ух ї (СПОЛУКА 43) іл т "ЛПС ПУКА
ТОПОПУКА 8 СПОЛУКА 45)
СПОЛУКА І пода до йо зе - пік пок. н дО їх - сли В сту и Д У оба з БА
ОК к м ї І
КОМА дев чнй мит щх ! пюта Тютую : ой, Я З ОВО "Ек ще Кк п о ном мА щи -е Коня ви У ек У-ї й Ж т ! п ул лу и ї М те ий о я їх т Хай М- - В Ек
Фіг 1 КЕ Е
(СПОЛУКА 46) СПОЛУКА 47) (СПОЛУКА ВІ «т. Е и
Тед . бе ссткутн Й ХХ й ї о й В ХМ мой я Ми
Щ я и Я як хи шо ння Кк М
А ЧНІ -- Ма --К Фо о мої У, ; к к-8
Мн че е ке ТУ й ди й В - й кад -ї 0-х ее, их Мн. АТМ, аву 7 М. Мою чо Ме | й МИХ у Ме З м їе ; п ой У ит тех Ук Ж
Фі УМ:
ІОПОПУКА 48) ІСПОПУКА 50) СПОЛУКА 51) чо й те НН пп ння М я к
БУ жа рих Я. т А и же їй КЕ лов М й . Її 5.1 ї ДУ . : Кк ! й
Уа но дитя вк о ю о у ка АЙ м -В
Ка і и . киї
СПОЛУКА 52 (СПОЛУКА 53) СПОЛУКА 5 дя З 05 А Х побиту тп 235 ран в се її й ї НИ рок Я м.5 птах щ.З ПІІ НЯ я п. З дув ой Є тт рик Єзння зрою я В Бо Її й га я й нки в-ва ЕКО
ЕД ово Й 7 ОКУ -- ї ! ий ! ще
Фіг. 1 (ОПОПУКА 55) (СПОЛУКА ЗІ СПОЛУКА ЄТЬ я МИТ. з о С З 3 5 Є та 0 ни Моб жу т м яти ер Я. ба же й ех Я па ! і Я М В, е пив ва ви що су ой ре КС се сення В) Хай і ри удав - й Т Що ї па не р-р ше " сеяфий ТА 7
ІСПОНИКА БВУ ІСПОЛУКА БО) (СПОЛУКА 50) зав сов ре - ЖК ся м. Ам. кА Мак А дай
Ди и уж а ТИ суть ММ в в С я Ї з бе ояо ж ОК ек де І
Й ве век МИ КИМ ший й Боби о ек ори ри С пут І жен Те ех - г ще к Ех ! І , ! І тий
Тр
СПОПКА ВІ ІПОЛУКА 87; ІСПОЗУКА 63) й 2517 я ж що попа
Бо Уч і ; мок х Х вер я с я «божу. м шк п сим, Якоб кити ше Це Вр же І Н
Е сх дк Ак, А ек т ще Миті -К и їх КМ а іш не ІВ а Од т Ен ОА ТК над Є и ДО
С 1
Фіг. 1 (ОПОПУКА БФ) (СПОЛУКА 55 й З ой й пох
З ом х шо й й ї я ме я : и а у ». х 8 и и тт со тки те Ше ни ши ше | я ;
Її -ой ! ' ї !
Та - у й и и ; Ж ийи - У я
Ки я -е я че й я ня Я. ра я ра ей х- ит Ше и Ї Ні ; ки
Й ' лугу птняня У г ! пря жлжя і
У
Фіг. 1
' «ай З і . НД ї ' і і
Фіг. 2 ! що і в : р ! у, : -к- ї жу і - ї Злі ' п | -
ОЗ жу де НЯ я ж !
Ж : а і
Кк : г : х і ща : х і с : х і - і х й лупа у І я ок Ї х І
Ж і х ! й х У !
М : Х :
Кам : з ! ї птн м : хо 005 бе
Я : і за : : - : :
Не : ' я І : реч ї : веж : з ТАКУ :
Ж : : ща : :
Зк : ! «А : : що : да : :
ТУ. ї : нан -КО Но га 5 ТВ 00 ТЕ 150 178 МН Ж куток КВК
Температура ГО
Фіг. З
(Назва. (Назва. ! Застаріпа мутації до мутації назва. ' днк білка ее ак
Ся от3іпояояе 00000 рееівАтНКе 000000 ОбЕтАНЯЯ не 0 в.вівябАрр лабо ЩІ в нн ера 00000 ВООВ БЕ еле ло 00 знан 0000 осІМмОост ороїнІх ех Й
ЗІЗ ЩО р.еюввегівХ ШИ як ШИ кН вав НН м ше м ЕЕ МО !
Фіг. 4
Назва о Назва застаріла ' мутації до о мутації назва і ДНК о Віпка мутації
Вебер тин рирт ск те нфтсотете отоех Кир осоо отити хогох то пев те то отв и отого ето тт реа НЕГА ЕВ с нн ОМА В 7 рн КК ня о ден нчніт я кова обов свиня інно одн сн кктаттнт ЕК КК А з п с немає назвам білка ТРК пеянн А сл? Вот оо какаєнанота 050 Я
ОО и ви Но о о Со ок о о в в КВ і хи ших ; н я ; ух щит м !
ОБУ А . намак назци бика ТЕО А поет ЕХ ПТК С х їх т МИХ т ВЕ ем. их х роки У т п Шо Мих пмх Мк 7 х. ПИТ ТЯ ї п. : ПТ СА т ї МЕТ т ї ПО
Ге ВВО Є си оно Немає нази ба я ТУ спа
Га ВВ ве ВК ЕХ В КЕ МАВ КВ ок КК ОК с АКА ККУ АК
СО о ВІВ тТУх Іі НІоох
ОМ п вв ок ребітт о вівсттв Ор і п
СЕ ВЧНА І ОПО св вісі Ат башт. лето таті аю
ЖАЄ с 5 В В В пет КЕ Мт пе СЕМА АКА АКА ве
СІВ о вСуютах ПсСа7ох !
ОК ВУ МИТ о НН в в і МВ ші ВИШИТЕ ОПТ Т НЕ УСИК Мт ши о нн а си ши а сова ОН я т ОВЕН, Меп
Колони НИК НК М ЕК нен нн нення піни ит ння сов раУЗОХ ІТОоох
Бетон кети А ТТ о В и еп и о Ку ооо ТТ а ін и ЗАКО КВ КВ тек ВЕ КК КК ОМ в Кк ень
ОО ТЗА і влезжх пк :
Но, ЕЕ я ща На: ЕЕ о ПЕ КБ М і
БЕ ТЄ зіва ач вто ОБР ї
БИ и о и ШИ
КЕ КОІДЕ х сш тоже т, пл ДУМ ДИТИ тр ОЗ З й т. во щи З МИ 7. ПЕ й шу ПУЛ щі г ЛИ
ДО пана ба Її. а и бен а, і АТЗ ЯТЕИВ вза '
Он а и и а и В нн а
Кп ВА НВе НА вар С ВАТеЗ5ООЇВ еио мл пп и сію: 0 ОНИ» опвіціначує ть і и В во А сть НИ ко С ПО Р нн г і З 0 Е и ВВ ТНя
АТ ВО с ело5ід4сіт с влтрзе хе | із '
КВК ТИ ТВ КИ ЕК М Ж КА Кт ТЕ КЕ ВИ ДО ТО о пов ВАТ ТВО ет
БЛІН ОРА ох немаєнажнйка о 5305 ОНА ою они рони с КАК же хх з пікс о м й - МКК по зе мий лим до п КА
Бе ПОВНА о вОіпа Айва 125 из А ! 153 ВІЗНаБАТ 000 ВАИОВОПеВХЯ Зо 5 ПОВЕ А о «І1МОбсА Я . ик
ОО: Зо ртешІх Ух
НО хА : феллетттиллоет тил оди тити тут Іл ІСТ ІЛЛЯ ЛИТІ ЛИ Ялти тт те Коли т лику М ТТ ху ММ Учити
КТотд дим кс ет В КТ дм, ОПП: пи І Кв рми х ЕВАКАК Ан снКнА че КК КК Но фтн КНтК ОК істоті в вові скинм пф дк, НОЮ Кд наш х 12 і немає назви білка в
Назва "Назва | Застаріла . мутації до мутації назва днк білка / мутації ї ПЕ В ДИСИТишИицетих МІУ пижуєсте МОМ ИУМТМІМІМИ МІМТЧИ МОУ МИЛИ ТОДІ МТ Пе ТУТ ШИ УТ М Мт с ТЕМИ : наше і нн НН НН
ЯНВ НЕ НА ОКХ ЕЕ КЕН КА КК КК КАК ж КАТА АКА АНА КАНА АН А ААААААКАНАКНАХ ї ок юСт вОоннах 'ОоняЯх
БІ Ба ВА ва т ІІ ен пн ок оеА о віхеітАатВХо татові
ДЕ ТТ ЕТ ответ те ТТ КИ тек ут Ти Ко пт в Ве тет мА АЕС пишу вІ33 ОА - немає назви білка пи А пи Де о опе ол ТИ
КОТИ ав они и он шию М фр ПН, п о ри и ВА А р
ВЕК фен МАК о Аня ЗАМКОМ М лклн АКОКНОХ п пн т М КИ МНН я ккджкн
Геї пов Еевчетвго ат
Кот тт вет в ор ве ЕД ера мені МН
ЕК ВН доза ВК Ка КВК ЕН лк КК КК нт В КО а МАН КК ект У КТК тн «19150 ово У Ох ідею филллу уки ук кання жа ААУ МКК ААУ ХХ УМ МКК или Ж Кия АТАКИ я Ж ЖИ Кит т пот Ки ТЕ
А НН и НН и НН в
А сх шо т філе Ді ПАКТ ук КК КТ КАК КУА от ян КУНА АНА рн КК КАХ ун КК АДМ в джен КК АКАКААААКНКА села т в.ЗеОЗРне ОБО
ВОЛО т у і ше нн ША ен КК іме ЕОННАТЄ ее НН ожі13821 133еСТ "вРВеХОВОсі ЕВІВас! т от ТИ ТТ ові ЕлааетА НН Кат ви ое155ет с ваагорье | У52ОЕ
Вк и и и
Мою вн шк М о МЕТКИ Оле м ШВИ у ЛК ук дану дим ПИТИ ПТ
Кк 8-5 НН и, в в в ни нн нн и о оо ПОЛА вія нА 00000000 немаєназиба 5530000
Фів ОА " немає назни плка ГО А ее 0 ВІ ОБЖ
Фів ЩО ощоожле ак оса ве Вега ЗАг ЗРК осла оо 7 т
ІОВА о рнюа ВН п кІ163юеА овоїУз51уУЗіХВ рас.
ОА 005 ВОІВ
ТК о анякінн Як кірка ніня нні Яр багнет Те В так х пн нин (165 А. ОВУ Азр ОО ' ші 0 ВОВИХ 00 КК
ДАК КК ока А КАК кн тн КАК КАЧКА КАНЕВА РА КА тет РАНА АН оф ЕНН ККУ с ект ККД ненК еле орАаХ ках пен Фе ПИ ДО ТД тв т те КЛЕМ ши ренням аа ТТ ЕН КК Ки Ки дян ЕК ота нт оніння ва т ШД т тт в
І Фів А і вАЇВЗОТНЕ Аз !
і Назва (Назва частаріпа : і мутації до Мутації назна
І ДНК білка мутиції ' фонетику тн тн ет т трун ут тенти ке тя окон вішоюа БА ВНК осів о вАТОЗБО ЇВ вла
Кт Мо ТА о нт вв ет ел вм ншВибля 0000005 НО шин р нн в вп ОО нн ; ТЯ ЯКВА- іеі1Б79нІ оКВАО "немае назви (лка у :
Н І І ; Ах ;
Гете У УТ У У т ту у ютестння ТУ ТК У ее 00 о внемаєназанбякао 330120 ОА фе АННА тн ке ФАК Я КАК АКАККК КАНА НК КНТ КНТ КК КАЧКА, ех З я : с повин с КАК КА Я днк КАК ААн нят г с ; НК юктня бе А ВАВ ОЇВ Аме !
Кл ЕТ У От о в ЕВ ВИТ я с и
ДЕ ас сн КК АК А АК КК НА А КК Аді КАК ДАК Ал як АК с ОК КК как на КК КАК мно фан ЕЕ кат ьнКа Ку КК АКА нК А колньнякьний
Пет алу евАвь СУЯ :
Ко у ТИ ТУ
ПАЮ о ВЕНУ МУ З У НОВА сн
Де КК о стен КК КК КК КК Кт о КК АКА АК КА А АКА КАК А КАК НААН КК КАКА НК КА НК ААУ КААКАК КА КК АК ААНКККАККн
Села ВАТУ | П'ю : пт од тет Пор ТЕН те поту оо мо ов шк. сш ов пен кн в Б х «орні Ентетен, ДОМЕН НАЕК ЕІ он Кф ІК лох КАК ях хо Яке сети НА і немає назви Щлка ЗОВ А і
КУТИ учи вк и м оте нем о ре т ХУ Я РТ р ост ттоосе пт СТЕЛЯХ Я ша нн ИН я іс 7ов А і немає назни білка і 1505 ЗАЧ ' у ук кн У УМ У у А УК КАТ и уч ХУ Кт дтп УА МУУХ КК МУ Ж ТТЛ ТУ УТ удо дих нетя Ж вті ит К ЖУК ККУ ют т птн КК ЖЖ ЖЖ жи уж тивну
Кішсжя ж рю ТЕ ТАИ ЕТ ТІЛ ож пово ЕЕ окон ж ват М ДІ
БНО не нон ВОНО с НО нн нки в В АКОТ екекюте юка ЖЕК тет ПН ННЯ іні т931ЯвКице ! ! зе оз 1 бекнних ї шо жи дитя ви :
Є -1931де реені ГАЕБХа умів '
ДАЕ яти ввЕ вве орд тт нн ен о Ши НЕ НН НН ета това е и В: п ди рови шию ман ни ве В ВЕ
Е часа ПИТИ ПИБШИИИИМ КИ ТтІШШИИТІТ о ЛЕК МИШІ. ШЛЕ ЛИДІ ТИ: ПЕ КЕДИ оф РЕТУБВЕ ТЕМ пн
КЕ п ПАДАТИ
Ден КК КАК КАН АМКААККАККНККК ЖАКА КАКАМК АКА КК НКАК КАХ АДАМ КАККККК КАК АКА ЖАКА КАНА АКА КАК кА КА ЖАКА КН КАМ ЖІ ТО АК КА Акс тні Ї ' Вт взяла ВЛ тАХИВХВ ява ' еннтнтутроннннп тет днтити в т т ТК нт пт и нприттенннн КТ ВК учи іти М Ти коту пут чити т нти тд
Коля у Аве ТВЕН ПОЛЕ од НЕ - Пак ри ШКТ ППД ШІ
ОБОВ пон В АпЛІВННС Ж ВВС
КК уд Ен КЕ о АЖ Ек КАХ ой рас НЕК ін Я Кін пф кн КК нян их кан інн се вноаеіт ве х ще ! и НН Нв вн
Том: з ОО мА ТИЖ ЕВ режи пк ВК КК І пт ото в жов КВ т ВА
В ПОЛИТИ То ПЕ ОКВЕО МИТ ТЕ ЕЕ в ВЕ в
АЯТУиКНН От В кет В ДУ КК нн КК ЕС КЕН ДЕН тв тм нок кое фуксія пЕКИх ПІТ п Кв ТУ ТІ ЕЕтЯ пошити
ПЕН 0 ЕЕ ОВНА сю са тя ж Он ин НН п в З кузова бень пи МІВ
ФЕН нн ВВЕ ВХ он ення НЕ КК ек Кр екон я ія нн нн нн те Оо52 З0531п5А. вано ха з15Но5А '
КУ ТТ ПТУ У и т ок аНЧА. 03001 вЕуювВВХ 000 ЗІВА р ХК КК А ВТК МТК КК НЯ сік тю я мокко чн. нн іш І вах лях пд де и о В ие КТ ше НО М нм м р о
Дерек ореовіне нет Тнк Ж ов овн у тт вки НК КАНВА Акту ат жж інт юні АНА кн сн АнККння нн регіт діТонвА Овни тлоАгоЇЗ Хі «МІЛА і
Коди в в ПОТ ее ше ен нн п ха
ВЕК КВК сетер тісну КЕ век ктів екс нут Кун КК кмин КЕ нснкм нн А ААКК ння іс ЕЗаю вла тУНаХіе 3 ес !
Бхххехххнхіірю ут стт тити тннлнтлнаттитттттаттаитт кіля я ддятяя тля ляти я ля т пт тя тк тт тт тт пт вд жк авт АННА СССР Нео Кене ким кет чен чне ченка
Назва. | Назва | Застаріла : мутації до мутації назва дик : білка мутації п с2аю0Ст о граштяХх вхо емо о ео37аст рАтХ влзх вояк не т | віскі Я лнха ВХ славу | воюВаах БИХ кова, п о . , о | немає назви білка : | я г лона : . ; . . сет вОшІх БЕЛІХ пен я: НН НН НН і и оедзатА овТУВОХ Гувох ол имеет ТЕТ ба вка ОВО ПОТ о НА
НААН ААК МАННА Е нн ЕІ ІЕЕ ЕІ онов Ен и мк он ня ЕЕ НТК ода атА І немає назви білка Та А
Де р.ОВООХ Гек явних
Ед Ва 000000 ово 00000000
КЕ МКМ и осот6і о7о3іа5Ає р.уазосічівхо | звобіпхАю а орі В с сзщяст ор.Зегахгеи Ш 59451.
БНВО ! немає назви білка ЗІ, слОяЯІОА 00000000 немаєнавибію 12051»
ЛОВ пл | немає назви біпка А джквія
І 77 з1в7защде | де сок о л СА в - н снас гани ди її ї 7 7 ГТ по Ах 7 7 7 т 7
Назва Назва застаріла і : мутації до с мутації назва і днк : білка мутації осно овеенооуРне Со
КО КМ МУКИ щит ПУТ ЕИИЯ ТИ ПИТ нн ш нан н П й а о. пом оааетс
КОД дя АКА нннн и М тн НАСК дарами Ніні З нат тннт нянні енсннінннот ел ові ХТТЬЕ пог ' се АН 0000 нев важно 00030000 ТВА вза овРаЕЮЗО УВІ ЗУ ек я КК УК В ТУ и М и А НН А НН и она Ед й ен а осяє ОВНА сові -
Кутя ТУТ о о о У КУ у о осо о ооо о ото НК Кн
НЄ п Ох Єв Форт фури КАК У КК КК КТ ККУ СХ КАК АХА НА АНА ККУ ку КАК КАК АА З СОААККХ Кума кжжжеежнжюю АКА АААК АКА Аа Кн нкчнн, се і ВБАТВНКЮЮОСтя КН !
ТК ЕТ т тет у МТ тт ФУТ КЕ юс я тт нти му у тв то оту мото нот тот пес п доку о спите пи чотос тися теотт
За вА в аАшЮОНЕ КС ОН рено ДАК НАУ АТ КАК У АК КУ КАЧА А ІА НК А КАК У А КУА КАК КАХ КК КК КК КАК а АНА ААКАНКНКАК іс А с венюоАте ПОСечВ ! фунти ТУ М ТУТ М КИМ ХО кити М пок пт укл укупі глави т ов кавру ІК Кіхот в сита й шин нн п і
Косяк о і і ур Їж очок і ел, ПАТО МЮЇВ | КО ;
ПУ о КО А о о тих Ви т ти т то В м и чт спот ОО о в т пт тодом вт вия еЗоТнА ПОПИ свиня пот Я вот
ФА АККАУНТ АН А Аа АНА КОАААА А ААА КААНАН А д НУ Х Кн КК КА я реа і вечора зла :
ШУМ тя Ж и УМ МИТИ МИ ТТ МУ и ТТ ТУТ ТИ МИТИ
Мор шити ВИНЕН Е ев кю Пе ШИНИ КІЛЕДИМТ Мох ЗХ ЖЖ юку т ще ПЕН
КАР Аддечн я АКТ КК юня СКК А ДАК АН Кк к кт ЕК А АЗК АК КККЕККУЕКК ЕАХАА ААА АК АК нки і е ТАК ше : і без А ДЕНО: фу Ї фею !
Години тя ОВлУХх жо х : о сзлЬза Ор вон МИ птетобеотх ОМ ав ТОК У М их УМ ї
ЕН ВА 0000 ВМ МНК ня нн в нн кн нн т М о п В В сосен с вОшНшаХх ТНИХ ;
Є ВАК НОЯ
ЗЕККРккя ткке тн К КАН КК Ек кККОК ЕК КАХ орні рик А ВК ВК М кккк нн пк нн А,
Пет с ВАН Х Кп ЕХх :
КІТ МИ МКК В т у ВКМ УТ я ЕК ОК ТТ кни тет кт УТ У ту т Же нн мот п отого еВ ВАШ 3000002 КВК ос р. АтеНеМ еи | КТТесі, і пе ие о ан нн в нн а мяає я пові бе ЗНМ СА Мт цен ект ід т- г. зві і тя ПИТИ ММ ММ т шт ОПИС ТТХ і пе ас у ВЕН Х с ВВЕ о
МНН КМ ни КН КЕНЕ ЖЕ ЕД ЕК ЕЕ нік А НОК КЕККкднкднаннккнннниК ІК жи ик кн нта н КАК КК КА
С опидеу овА ВЛ сування рела ! г Е 7 УА і
Кене ТОМУ еру ще Ту ШИ и ТТ КЕ 4 каз и ин ЕН і НН
ПИЛИ ши ПП ШЕШЕЕ ЕЕ ллую ка и ли : : ВЕК т МІХ З пд ПЛЕД МНК с ої ПЕВ ЕК пом :
ВВА тя ов тіих Ин ЕВНН ве й к пилюни и и каже ю кін кін икіікк юка АЛАКАД АКА ААЖ ЖАКА КАНАВ ААНАА КК АААААА КК КА АЖ ВАК КАК КА АКА КК АААН АКА дин АНКААНКВНККАККАККК их ІАХАКААНК ЯК АКАЧА НІКА нкнкнЯ 3655 ОВНС ЛОг узі здає і р ту
Назва о Назва о Застаріпа гу сх | ; і мутаці до мутації назви і днк білка мутації ї- ЛЛИТЛИЛИТТ ТИ ТИЛ ил или ї ИПИ тт ло и и У ХМ ї ПУТ УК ТИПИ ЛИИИ или - пива п ваше вин яра стане сн ВОНО РН, КЗ ся п еапюдє впестуві жу
ТЛ КУ М КО У ТИ т ЕТ ОТ о т ут то ЗИМ М Тема у те ня У ток е
Са рч пп вне ВАК
ДНА КЕ а ВЕ КК КК КК а ет КК і | ЗОН ОКеС- : о ІСТ намає назни білка у нн т а п р в пс
ЕН Нє нами 00000 НО
КАКАО ЕК Я АНА Коні нен ек кА ЕХ КАК КК А А кн ласі Кн не КК ік 173102 А вам ої ООІчЧЕ ра нне СВ ЕОНО МНКО: ї ОА 00
АККАУНТ Я АН АЗК АК Кн нн АН АНКАРА НААН НК ЯН НК АНА РА нккннвннннн іе37ОА овАеі о Ахи ОБЖ :
ЕТО ВВЕ ВН я дяки пат А о рвегі зх г жяХ !
КУТ о у УК м с Кн уч ту т и АК Ала НК Купала но ТК т то ККД А о ОТ КК уку у тн тет нтет нен ну ак, нянні
Пови шнши и о Вір 0 р вх пня ват нта 5 Б ан зе А о в.АБрОТОАаВ Тато М
Думку УУУ УЧ УМ МУ МУ МУ УМ У МКК МКУ МУКУ ММ МИ МЕМ МИЛИ пд КМ ТИ КЕ ТИ МИТИ МИТИ ит и и НН и и и На НН в и и амер 000 вв ЖК
ДК НИ ВН Кн НИНІ МНН АН КМ
Пет НОозА ї немає назви білка МНЕ А
КИ в веж и МЕ ки на цдцуц!О. ІВ и НН ПИШЕ То роя ї ОО ПО ДДТ В ПІФ ШТ ЩЕ пн ВВЕ ЗАТИШНІ
Деві кн кт ккоесьднннчек тен Не ння пен ПОКРА КАНА АААА М А А не
Лева ЗяВчАаХ ! «ші Тлевх щен
ЕВ па ен ик З КН При тня вин м НК ПАРКАН АНА АННА НААН АН АКА АЛАНА НК КК АК КА А АНЯ
ПЗУ с венах ов зх і
Кк ПИЛИ М МЛ МТМО МИЛИ МОХИ Хуст ПАВЕЛ ПИЛИ НИ ПІДП ПІТЕР ТІЛІ ТМ МЛ УТИЛІТИ
Бл му пи ти ПТІПЕ ВІЛ МЖИ НН ВИ ЕК ТИ НН В КЕ ЕМ ох ПИДПЛСТ и ДОП НИ МИ КТ
Жов и вав в З овудених С
ЛОТИ Ме ТОпуЛ ТИТУЛИ МИ ШИ ДПК ДИТ. ПИШИ ПИТ ИЙ ПТ ІСП КОТ ми: ЯКА КВ ПИТ ТИМИ ша а ї Кк пи Не С касету ПЕНЯ ! оо КА КАК КО МАК КК А КК МКАС КОКС ее ДМ ЕН АОКО ОК ММ КО ККоннянся се А і ВОК р Си !
КИ ов МИ ОЕМ ов ви А ТТ в І ан БОНН тра 000000 ВбмаєназвибикаоГ 0000000 НН ЕТЕНААС есе, ванну Хх БІтІХ
ИН М ее и т ТЛ ВУ УТ т тт езяіча ОН ВК ВНИХ Тане
БЕМОМІМІІ Ті ен Кт ие АК АК АЖ НК Киянин АКА НА кана ляцкджкА книжн ДК КАК НАЖ КАН КАК АК КАК АЖ ннннннКкА с «Яо3аСет вовішІХх | оїмих
МИ ТЕ МИ
НО 0 конемає уазви бінка я | ЯВНО
ЕЕ ВКЛ К МКК У НН КК КАК А Ач А КК ан КК КА М КАК НАУ Ан Ан АКА УА КУКА А А АКА КК АН АК АН КАНА НК нн їжі и ОВО КАТ ЗХ Гр ущкя са | і 8 ака
Кбоаяия вик з кепі З ОМВХ он, юр я
ОБ ЯНА Е: пив НІНА
Коні пон копка нд н ин як - Кс Зо Кіеа ав я
На і | ЩО '
МУ 1 ! ! ' 1 : і і ! а х з
Положення 1281 (купрум (См)
Фіг. 5

Claims (1)

1. Сполука Формули І: о Кф М Фі гу ХА М Ж ' ЇЇ Шо Уг Її» к (КЗ) (т), 0) її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, де: - один з У! і У? являє собою М і інший являє собою СН; - Х вибраний з О, МН 1 М(С1-Слалкільних) груп; - КЕ! являє собою -(СЕ2)к-О-(СВоди(СЕ (Кільце А), де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН і1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, ОН, Сі-Соалкоксигруп, галогену і ціано; - кожен В незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами ОН; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - К дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5;1 - 4 дорівнює 0, 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8.
2. Сполука Формули П: о / З Н М ' й тем М Її» к (З) (м, ; 1) її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, де: - Х вибраний з О, МН 1 М(С1-Слалкільних) груп; - КЕ! являє собою -(СЕ2)к-О-(СВоди(СЕ (Кільце А), де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп,
галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН і1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В" незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, ОН, Сі-Соалкоксигруп, галогену і ціано; - кожен В незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами ОН; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - К дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5;1 - 4 дорівнює 0, 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8.
3. Сполука Формули Ш: о о о М З ех ай (в2 Н М Ж Ох в! ще (Ва 4 (в ), ; (ПІ) її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, де: - КЕ! являє собою -(СЕ2)к-О-(СВоди(СЕ (Кільце А), де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН 1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В" незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, ОН, Сі-Соалкоксигруп, галогену і ціано; - кожен В незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами ОН; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - К дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - п дорівнює 0 або 1; - р дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5;1 - 4 дорівнює 0, 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8.
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що, якщо В" являє собою ціано, то вказаний В знаходиться в мета- або пара-положенні відносно атома сірки.
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що: - кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп,
галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 - кожен ЕК. незалежно вибраний з Н 1 ОН; - кожен В? незалежно вибраний з Сі1-Соалкільних груп, ОН, С1-Соалкоксигруп і галогену; - В являє собою Е; - К дорівнює 0; - р дорівнює 0, 1 або 2; - 4 дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; - т дорівнює 0 або 1; 1 причому т 1 п не дорівнюють 0 одночасно.
б. Сполука за п. 5, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що: - В являє собою -О-(СЕ2)т-Кільце А, де Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-СОзалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 - т дорівнює 1 або 2.
7. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що кожен В" являє собою метильну групу, і 4 дорівнює 3 або 4.
8. Сполука за п. 7, яка має Формулу ІУ: ж оо І А дет я у р дрнн М, й ще Я З ав у о Моя Ко - і . ОК шою Бе и о де КУ Кільце А У он ! і ря Ме р «ТУ її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, де: - Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Сзалкільних груп і галогену; 1 - кожен КЕ? незалежно вибраний з С1-Соалкільних груп, ОН, Е, Сі і Сі-Соалкоксигруп; - т дорівнює 1 або 2;1 - р дорівнює 0, 1 або 2.
9. Сполука або сіль за п. 8, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 або 1.
10. Сполука або сіль за п. 8, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0.
11. Сполука за п. 8, яка має Формулу У:
т 0. о кА хи я В я дить, ЇВ : В Оу ; Її и Й і г 2 ; тери Дн то че Клюцей Со -й ! | | ни ТТ «У її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, де: - Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Сзалкільних груп і галогену; 1 - кожен КЕ? незалежно вибраний з С1-Соалкільних груп, ОН, Е, СІ ії Сі-Соалкоксигруп; - т дорівнює 1 або 2; 1 - р дорівнює 0, 1 або 2.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що кожен В? незалежно вибраний з СНз, ОН, Е і ОСН».
13. Сполука за п. 12, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 або 1.
14. Сполука за п. 13, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0.
15. Сполука за п. 11, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену галогенованою Стіалкільною групою або галогенованою Сгоалкільною групою.
16. Сполука за п. 15, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз.
17. Сполука за п. 11, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що т дорівнює І або 2, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз, р дорівнює 0 або 1, і В", за його наявності, являє собою метильну групу, гідроксигрупу або метоксигрупу.
18. Сполука за п. 11, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що пт дорівнює 2, Кільце А являє собою Сзциклоалкільну групу, заміщену групою СЕз, р дорівнює 0 або 1, і В", за його наявності, являє собою метильну групу, гідроксигрупу або метоксигрупу.
19. Сполука за п. 17 або 18, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що т дорівнює 2, Кільце А являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕ», 1 р дорівнює 0.
20. Сполука за п. 11, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що Кільце А вибране з С5збіциклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі- Сгалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену.
21. Сполука за п. 20, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою Сзбіциклоалкільну групу, необов'язково заміщену галогеном.
22. Сполука за п. 11, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що Кільце А вибране з С7біциклоалкільних груп 1 Сутрициклоалкільних груп, кожна з яких необов'язково заміщена одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Соалкільних груп, галогенованих С1-Соалкільних груп і галогену.
23. Сполука за п. 22, її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна, яка відрізняється тим, що Кільце А являє собою незаміщену Сутрициклоалкільну групу.
24. Сполука, вибрана з: ооо я: п І | 1 ли Е ше Ж а Тед в М А | я м о о- І ит к 0-Й Тир, о» !
н о 0- Туяй Шк у «МЛ ТЬь о 0-7 Шо щи МЕ ужив К щи ОМ хв а нм Кк -х 7 - -Е ! о т ж х Е и Есе ск х як, Ж 0-й МОМ Мов сті А / Дт, Га й тв КЕ о. «о ЗА ; отв ди ле : Ман ди т ОТ тої т им м хи рф Р ких А ХХ и Н С Її М | . но пра ар М в, он
---. МИ ЗДУ М дит, -і Хосе ше. К р А Я й А шві 4 А ти і уж Ї ор ШК Я 7 ЕСЕ ї ше Ї чи ї Ян З до зу й ит Р си МУ . і щ Ко т Є з М о р «с сон. ши й м А Я кт ми р Її яки У. 7 г і й х М... ра Я ве о р з сві АСВ Е В су х | я М є и НИ и -т / ОК я шт ю -- : одинт? і ! р і і р ооо о - | Ве тю кот я й а а т кт 7 ни ж Ка ОГС и ом т Ме з шк оди и ХО зм ш- Теж, ат Хей шт й х Х стр (5) он Ре і шин ? У / т о, де Й тА -ВУ Мо о о Те бу Яни У птн Ак Ж М й пе 2 М о І ї ух ме ОА шт и ; ' яки Кк Е по М У ФУ щ- Зм -еХ н о тн т Т- і і! У ра Ох ші Ай лиш А В кита КК А -- Я шу: НІ ! ооо з рЕжЕеТх, . о Її и лк Її З | г ви Ум п Й обу А- - ! | нн Ї й діт і М Г М уяви За й М о ша н о в є т О--- Ж ІМ М Ж х Хо і х , я і А у і ліж Е Е дер М. я м дн хи ден 5 ря й ЙО - / Кк иИтО чи А ' вом в. ЕЕ ях гу Кенях ЕЕ о 0о | о оо Й Щи | і В ру щ в и мл ек Я я яти а: Г п З й Шо и і КЕ , І І і ! н | і ; М. б діит, пий і Мои ЗМ Я р-- т М ран Ат АКА ТД г х (5) - не --р ! 0 ни де дитрнннЙ 7 Г і т / Е о Ш й і и як тоб А Я ЕС Те, ї КЗ 7 о - -4 Е ЕТ учи, я си МУ их СКК оо
У М. и Ма в; в-во і : 7 , Х сні -Ию ро р Що В А оч ра Ж. тк со «М. ЗУ. стю Е в ка що вч "М Хрх Б - 4 ШЕ еко о зе М ян уж би М ї Ї М | ! зо с Ї | І: Н ї І у ди и НН НН. з Ом ож іі й В- МИ я МИ тя х де Й ї й а х Щ | ї й Клен ши шк У т ж й - і шк - 7 0 о г до - Ж, - о ай ак ак и ви тм : я "м т т ех с о М Ме: хе ю о, М о. М | пн ще Тра ні кт, З шви ЕК евриЕ ден МОМ дей МО У У як - й І ее 1 Є її и Ї в її г Е мн х Б ше «а і КІ ЕІ о до ОН о ово Її М г Її МА лу т зи ох ШЕ й х шт ит зЗюи З я З гі ї он її. х ї ; і Кк Ж МУ зу рих ди й у У М, шу вель шт вари ВИШ: КК 7 Мк о і ! і Деу ! Ж- шеттннй ВЕ Моя дян он «і і і тя Й і о ї оо Зао! Її У они м 7 - ЗМ ная и ЗК т я 7 й : , й - л і гу М ї А й ї 4 КЕ М ї р Н | І - а у ач ту з Ел, п Е-й х ОМ М М ол - ОН Е-й ЯМ з ЗИ, вся Пе оО-ьжо і 1 ле 7 х о- і і дня ЕЕ хи? и ОН кни х ск о и х и ХА 9о, рю ?о, о Хе Хе пу Зю тк лу ра тк ве я Кк м ГЛ у КЕ ун .
й . шлю -- т хи М Куй не ий Е--х мм ти Ця к--й яз тк з хи род вн Мн шрня м ши Ми -К0Ж чи, род ! у г -е як х Кон --- дит Етттт одн . і я я ІВ : ія я й ї з о ! 1 0, о їй . сл их 7 З лоу ре с х. Кк Е І і к т а Е ой Ми ть Е- мо Ко ! х Е ' і ЯЗ - М То три к І Е М М і Н і ! г х -х ; М М ж ж тд 7 ї зви» дм ! і Синя шк 1 ку Ж у 0-- щи М КК зд ск М Мати шнрн М се . я х ! | У я 7-х М ра ит сит МВ Ка йо плит щй ( ї о ко Й З о о ноу тя 7 З - пт Е тм 8 ХЕ | Н о х р я Е-Ж М. рити ! З і не Як ко аЙтт ням сто Її но ш- А х і З рвав х м заюр тю р В х ра Хот ш ДВ й М М щ- щ м ра ! кі ГО р пе Ой бо о ст зв» в АЛ ще т З М ! Ї До Кк Г зе КИ І Н Її ч. о ! 7 я пиття ра у ле мит де / й ит о М і Її нн і У т чи М зи в ЩІ Е р З ті к і м ' М ке я жи м па вдо Ж х от й х За 4 Хі М ї в сон х ПТ. пн м мим -К Ко " / вч ит / чи о я зо о АКОТ ра ше Кози см оту твтч Е А о Як А де Н о У М. б | Н ; І п. Ин - й М вт Ум, в о 0-- -й М г и, хв, а ОО Хі ше прин От н і.- к - щ и ( А у шен п- : Е й х бою он АД 507 я ТИ злий р І За М | і н | ї т Ї зад ОН Мои Нщ и і ! М ї ! й Ци М ТюзА Б рн М які ой Но К ля г ; М М Ма о є 0-2 М 7 п дит З І г й Мт дв) у р М сні оди Е пед -- Е - / мтшто ШУ У вих ЗДА ! а ОЗ Мт Її й о а Тур 0 - М 14 і нн ! | вт КИ дню мг й сту зичу м | І | х й й Мч А- : М М З Мои Н щі ! ранню Миті щи Е - МОм и Ів Мк дн 13; х у-ї 4 Н тих - о ! Е- мати и в і " я А ЕК о
1 О.О -щ-- АСВ о я ци Ї ОО но М А . А ' | ї ки м моб» Дн Мои щи ! ї я не с ся я вом й г в-- рий Хі А м Н і К в - щ7 ух Що хе ї М г - - З У І Я х в ви ее Миті Гохе н кн стр у г і н оо т? я МОЛ б оо ит ол Тц ж шк р, - -0. М А Ї н | | т т - дих зу Ж -ч з й Ждкія о І Кк І Ї й і: К- х М Щ- у ях М и АХ. " : ще і ї хг) Костя чу й -щ7 й зовтит ай кит і учня 7 ОО с ; М м ли Ге А ХМдвт Шк КВ) / ях - шо о о Сі Ї 9 Х Ба ху пит ря Зк пл - ние ши з зх КГ ви я дна дну тн Мою зм М ний с К цито є й Кк и в ий МИ тонн Щі (В ях ши ст х і х / 15) Е г Модний ддятннй хі й 7 ! о г Її З бл 1 ил, ра - У я а-- й М Яни ще й Я хі ,/ і іх п моду пт пт о і 91 жит и М Е м-З и Е М щу оии ; 5 х КЕ им 10 МН, Кк ге - Ін; ! й уд І я з ух І М 7 я з. ; НІ в т Хе, я «Оси ж ж / о і Хо я г й 7 о х й ши Х М х --к дини ще м, . У нні М Мт м Утнх й Мих рові 7 МУ в пн та - я / ве й ра діастереомер 1 діастереомер 2 ИЖХ з ря и 1 Я уже р Н М- а - З у ов ! сх р у ра п о, . -е Ме о ди і о НК У М сек і щі р А , кв о о й чати ї ук М м х і 1 Мк Усе - -- А 15) що Й й Її кож / , в Гх ооо ооо Ом Ж Е х ох т щих Мн А ГО М т КУ | Ї Ї Її Я Х ! і н і і
7. У й н ; пенттдня Х. А. А У З Яку в кт й й-2 М М щ- Є Її 9-й : і уні Ен БО сн 7 ТИ и ! , 78) о й ще щи ти евриори о. КМ хх ї р М З з Ї х 7 жу В гу рон Її А сти в--- 7 хх Йти, ЕЕ ЗЕ І т М З о Ге ши 1 иВ) ра я й Е одини ддтртнння " я М М Ж я ' « Ї ро и ! Може тет 5) ов / и я-й ві ік о - ? З, й я специ ря ОО о Х і АХ ! І Н ! Ї З Худ пт М... , ау Шу шк За при рожа М хх Й юю дить Ж хи ик Е ит шия --й ж и 5) -М ш-- Й / о КУ -ї Е і» т З їх о о бо |! о, в тк ЗА - шк дж и ре ож, я З "М с нХ ду ит Є ще ло З М : хх Ї | Н ! | ! -й М С Ї Н Ї І - ств сх дю о й - - шт зе Бей ;ч Ши ти чу «с М М т М ї я в ух / М у х й : - Її ша СЕ пий - 4 дссонаю ем ЧИ ь Живі Успення ше Кт ї о о Її я я ЇЇ о, р дн кт м вай . Дт "в и дн, и і Ї М | | й | В Н ги і А, - ДН; М. й . й - Її. Ле сни -- кт тях о ой-яф кй ем, ку ОТ -- -Ї щи СЕ сере Е К пи Е а То, Коня | З ц За я х МК Ен рак р дн й зим щ в- ш ши 7 Ї Е " ше щ-ще-0й д-- Х ся Ха у ем ЖК зна ба дом М МОМ як А І (8) 7 Хржтиті о - му М 4/8 ! / о У / о о о я и о о Ї тр ж м й т шк і і : ї Н і І М що УА, . ще. І Мои кий тр вих і: ЗВУК ЗМ ля З 0-4 її М і ни уд -К Мк. 1 и й не і й їв Ми отит шеитрннй во йи- я пн ! го о З й 9 0. их - р рах те М б Ї І М т т р Хе я М т Ха й М. реч ФюритМ 000 Я Ї Ж Н Кк яю м М М М х, и М Ша ше ши о-4 і і КВ Но "М М щ с гХ 1 ; фармацевтично прийнятних солей або дейтерованих похідних будь-якої з вищеперерахованих сполук.
25. Сполука, яка має наступну формулу: М, «З й М РА
Н
М. 8 Оо--й ДЦ М М М (5) сатин її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
26. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: ) Зо он хх М М 2 А дл СЕЗ її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
27. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: о Чую ох М М - А дтп СЕЗ її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
28. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: п 9 хх м"? М й А НО о - МОсм 4/- щ- (5) СЕз її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
29. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: о ОО г М,
Н
М. - МТМ У Лв ЕзСо її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
30. Сполука, яка має наступну формулу:
о Фо СОС Н й- її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
31. Сполука, яка має наступну формулу: о ооо МИ - -- о- ММ мив) о- ММ М в) Е або Р ; її фармацевтично прийнятна сіль або їх дейтерована похідна.
32. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: 7 9 ех м"? Мом | мн 0-7 со К Ка лов з Е Е оо або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука, яка має наступну формулу: п 9 ох м" М - й но 0-5 у М см 8) ЕЕ -- рр ро Е ? або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: п 9 хх м"? М 2 п 0-0 МТМ) он ЕЕ -- бро ро Е ? або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, вибрану зі сполук за будь-яким з пп. 1- 34, її фармацевтично прийнятну сіль або їх дейтеровану похідну і фармацевтично прийнятний носій, і необов'язково одну або більше зі: (а) Сполуки І:
ту вай ва: Ро Ов М й ен он, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної; 1 (5) Сполуки Ш: он ) н М н 9 її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної.
36. Спосіб лікування муковісцидозу, який включає введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтичної композиції за п. 35.
37. Спосіб отримання сполуки Формули (Ша): пово ЕІ? умія є Сари 7 я зер Же» Уа . ї : м В --в ШЕ М па кет ния 7 і Бе І це М я х ох хе сер, я я щі у ді (т, ШИ ; (Ша) її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної, який включає приведення у взаємодію сполуки Формули (Е) або її солі зі сполукою Формули (С) або її сіллю з отриманням вказаної сполуки Формули (Ша) або її фармацевтично прийнятної солі, або її дейтерованої похідної: 9 ну й 9 ТС пл у пе, и ха и «о у2 (У в3 (в), (г) (не), (Ша) ь ; де в кожній з вказаних формул: - один з У! і У? являє собою М і інший являє собою СН; - кожен В! являє собою -«(СЕ2)2-О-(СВо)п(СЕ (Кільце Ап, де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН і1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В? незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, ОН, Сі-Соалкоксигруп, галогену і ціано; - кожен В незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами ОН; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - Х" вибраний з Е або Сі;
- кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 1 - кожен 4 незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що кожен У" незалежно являє собою М; і кожен У" незалежно являє собою СН.
39. Спосіб за п. 37 або 38, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки Формули (Е) або її солі зі сполукою Формули (б) або її сіллю здійснюють в присутності основи.
40. Спосіб за будь-яким з пп. 37-39, який відрізняється тим, що використовують сіль сполуки Формули (0).
41. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що вказана сіль сполуки Формули (СО) являє собою сіль НСІ сполуки Формули (0).
42. Спосіб отримання сполуки Формули (Е) або її солі: 7 9 Ух м? 2 р в і в! во м сха (ко), (г) або їх дейтерованої похідної, який включає приведення у взаємодію сполуки Формули (І) або її солі зі сполукою Формули (Е) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (Е) або її солі: 80оМН»о о оо о ж м"? 2 ер 3) М А Я й я ів з он Р ВА СМТ ха рання () де в (ве), (г) (ве) "ф) , де в кожній з вказаних формул: - один з У! і У? незалежно являє собою М і інший незалежно являє собою СН; - кожен В! являє собою -«(СЕ2)2-О-(СВо)п(СЕ (Кільце Ап, де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН і1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В" незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, ОН, Сі-Соалкоксигруп, галогену і ціано; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - Х" вибраний з Е або Сі; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; 1 - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5.
43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що кожен У" незалежно являє собою М; і кожен
У" незалежно являє собою СН.
44. Спосіб за п. 42. або 43, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки Формули (0) або її солі зі сполукою Формули (Е) або її сіллю здійснюють в присутності основи.
45. Спосіб за п. 42 або 43, який відрізняється тим, що вказана взаємодія сполуки Формули (0) або її солі зі сполукою Формули (Е) або її сіллю включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) зі зв'язувальним реагентом, і потім зі сполукою Формули (Б-1) в присутності основи.
46. Спосіб отримання сполуки наступної формули: СЕз обо М зи ЗМ Рп З кусс 0-5 У м - - її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної, який включає приведення у взаємодію сполуки Формули (Е-1) або її солі, де Х' вибраний з Е або Сі, зі сполукою Формули (О- 1) або її сіллю з отриманням вказаної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, або їх дейтерованої похідної: щем, СЕ М т к Же» оо в з І З че яв У сте вин » Сг Мт ком Ї щі А ши зі. Н де МТ (- Сполука (1).
47. Спосіб за п. 46, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки Формули (Е-1) або її солі зі сполукою Формули (С- І) або її сіллю здійснюють в присутності основи.
48. Спосіб за п. 46 або 47, який відрізняється тим, що використовують сіль сполуки Формули (0-1).
49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що вказана сіль сполуки Формули (С- 1) являє собою соль НСІ сполуки Формули (0-1).
50. Спосіб отримання сполуки Формули (Е- І) або її солі: СЕ»з о о, ю М - й 0-5 у М ха т М) або їх дейтерованої похідної, який включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) зі сполукою Формули (Б-1) з отриманням сполуки Формули (Е-1) або її солі: СЕЗ о СЕЗ обо РИЗО»МН» Я
М. 2 а ---53535353-- М. 2 а -- --- (0-1) (Б) де кожен Х" незалежно вибраний з Е або СІ.
51. Спосіб за п. 50, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки Формули (0-1) або її солі зі сполукою Формули (Е- 1) або її сіллю здійснюють в присутності основи.
52. Спосіб за п. 50, який відрізняється тим, що вказана взаємодія сполуки Формули (0-1)
або її солі зі сполукою Формули (Е-1) або її сіллю включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) зі зв'язувальним реагентом, і потім зі сполукою Формули (Е-1) в присутності основи.
53. Спосіб отримання сполуки Формули (ПО) або її солі: о ше «Хор п рі А х М був стха хо Аеті в шо ; (0) або їх дейтерованої похідної, який включає: приведення у взаємодію сполуки Формули (А) або її солі зі сполукою Формули (В) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (С) або її солі: о узи сова 1 Ж 27 а ? в - сь , т) ву сха УМ в () по) і гідроліз групи -С(О)ОК" в сполуці Формули (С) з отриманням сполуки Формули (І) або її солі, причому в кожній вказаній формулі: - один з У! і У? незалежно являє собою М, і інший незалежно являє собою СН; - кожен В! являє собою -«(СЕ2)2-О-(СВо)п(СЕ (Кільце Ап, де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН і1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - кожен КЕ" незалежно вибраний з Сі-Слалкілу; - кожен Х" незалежно вибраний з Е або Сі; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3:1 - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1.
54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що кожен У" незалежно являє собою М; і кожен У" незалежно являє собою СН.
55. Спосіб за п. 53 або 54, який відрізняється тим, що гідроліз групи -«С(О)ОК" проводять в присутності основи.
56. Спосіб за будь-яким з пп. 53-55, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки Формули (А) або її солі зі сполукою Формули (В) або її сіллю здійснюють в присутності основи.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 53-56, який відрізняється тим, що К" являє собою етил або трет-бутил.
58. Спосіб отримання сполуки Формули (0-1) або її солі:
СЕз о А 0-0 М сха шо ; (0-1) або їх дейтерованої похідної, який включає: приведення у взаємодію сполуки Формули (А- 1) або її солі зі сполукою Формули (В- 1) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (С- 1) або її солі: о СЕЗ ху това З СС СЕ о хау М ха (в-1) и сода щи сій о0о-4 М. - ще 0-5 мож (А-1) (сл) ї гідроліз групи -С(О)ОК" в сполуці Формули (С- 1) або її солі з отриманням сполуки Формули (0-1) або її солі, де кожен К" незалежно вибраний з Сі-Слалкілу; і кожен Х" незалежно вибраний з Е або Сі.
59. Спосіб за п. 58, який відрізняється тим, що гідроліз групи -С(О)ОК" проводять в присутності основи.
60. Спосіб за п. 58 або 59, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки Формули (А-1) або її солі зі сполукою Формули (В- 1) або її сіллю здійснюють в присутності основи.
61. Спосіб за будь-яким з пп. 58-60, який відрізняється тим, що К" являє собою етил або трет-бутил.
62. Спосіб отримання сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або їх дейтерованої похідної, який включає приведення у взаємодію сполуки Формули (І) або її солі з МЕ 3: о ох о о Се ; усе см 2 м ант м ХХ нн в Ма вм - 2 - ч8- 001 ж фу вм де в Ке та (ч),
9. о о де в кожній з вказаних формул: - Х являє собою МН або М(Сі-Слалкіл); - один з У! і У? незалежно являє собою М і інший незалежно являє собою СН; - кожен В! являє собою -«(СЕ2)2-О-(СВо)п(СЕ (Кільце Ап, де кожне Кільце А являє собою Сз-Сіоциклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, галогенованих Сі-Соалкільних груп і галогену, 1 де кожен К незалежно вибраний з Н, ОН і1 Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; - кожен В" незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, ОН, Сі-Соалкоксигруп, галогену і ціано; - кожен В незалежно вибраний з Сі-Соалкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами ОН; - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогену; - КУ являє собою Н або Сі-Слалкіл.
- Х" вибраний з Е або Сі; - кожен К незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен г незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен т незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; - кожен п незалежно дорівнює 0 або 1; - кожен р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 1 - кожен 4 незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
63. Сполука, вибрана зі сполуки за будь-яким з пп. 1-34, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної, і необов'язково одна або більше зі: (а) Сполуки І: ту ще вага: Ро Ов М ен он, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної; 1 (5) Сполуки Ш: он ) н М н 9 її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної; для застосування при лікуванні муковісцидозу.
64. Сполука формули: СЕз ооо М
Н
М. д ом вод еп, у формі фармацевтично прийнятної солі.
65. Сполука, яка має наступну формулу: СЕз о о, ю а М7О сн М | 2 А о ЗУ ет
66. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 25 1 фармацевтично прийнятний носій.
67. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 64 1 фармацевтично прийнятний носій.
68. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 65 1 фармацевтично прийнятний носій.
69. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку, яка має наступну формулу:
СЕЗ ооо
МВ.
Н
М. - 0-7 М Но яп її фармацевтично прийнятну сіль або їх дейтерована похідна; фармацевтично прийнятний носій; і необов'язково одну або більше зі: (а) Сполуки І: ту ще ХО тен Ро Ов М Ше он, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної; 1 (5) Сполуки Ш: он н М Н ; її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної.
70. Фармацевтична композиція за п. 69, де сполука, яка має наступну формулу: СЕз о о, ю
Н
М. - 0-5 у М вод еп знаходиться в формі фармацевтично прийнятної солі.
71. Спосіб лікування муковісцидозу, який включає введення пацієнту, який потребує цього, сполуки за будь-яким з пп. 25, 64 1 65 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 66-
70.
72. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної, для отримання лікарського засобу для лікування муковісцидозу, де лікарський засіб необов'язково включає або сформульований для введення в комбінації з однією або більше зі: (а) Сполуки І: ту ще ХО тен Ро Ов М Ше он, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної; 1 (5) Сполуки Ш:
Н н М Н ; її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної.
73. Застосування сполуки за п. 25, її фармацевтично прийнятної солі або її дейтерованої похідної, або сполуки за п. 64 або 65, для отримання лікарського засобу для лікування муковісцидозу, де лікарський засіб необов'язково включає або сформульований для введення в комбінації з однією або більше зі: (а) Сполуки І: М о ХО ся го Е М Ша он, її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної; 1 (5) Сполуки Ш: он ) н М Н ; її фармацевтично прийнятної солі або їх дейтерованої похідної.
UAA201904551A 2016-09-30 2017-09-29 Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора UA124708C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662402838P 2016-09-30 2016-09-30
US201662410353P 2016-10-19 2016-10-19
US201662415409P 2016-10-31 2016-10-31
US201662419935P 2016-11-09 2016-11-09
PCT/US2017/054611 WO2018064632A1 (en) 2016-09-30 2017-09-29 Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124708C2 true UA124708C2 (uk) 2021-11-03

Family

ID=61757799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904551A UA124708C2 (uk) 2016-09-30 2017-09-29 Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора

Country Status (38)

Country Link
US (3) US10570115B2 (uk)
EP (1) EP3519401B1 (uk)
JP (1) JP7061115B2 (uk)
KR (1) KR102531491B1 (uk)
CN (1) CN109803962B (uk)
AU (1) AU2017336156B2 (uk)
CA (1) CA3037986C (uk)
CL (1) CL2019000827A1 (uk)
CO (1) CO2019004065A2 (uk)
CY (1) CY1124862T1 (uk)
DK (1) DK3519401T3 (uk)
DO (1) DOP2019000081A (uk)
EC (1) ECSP19028690A (uk)
ES (1) ES2900263T3 (uk)
GE (2) GEP20217329B (uk)
HR (1) HRP20211683T1 (uk)
HU (1) HUE056716T2 (uk)
IL (1) IL265627B (uk)
JO (1) JOP20190042B1 (uk)
LT (1) LT3519401T (uk)
MA (1) MA46357B1 (uk)
MD (1) MD3519401T2 (uk)
MX (1) MX387060B (uk)
NZ (1) NZ752486A (uk)
PE (1) PE20191147A1 (uk)
PL (1) PL3519401T3 (uk)
PT (1) PT3519401T (uk)
RS (1) RS62670B1 (uk)
SA (1) SA519401446B1 (uk)
SG (1) SG10201913595YA (uk)
SI (1) SI3519401T1 (uk)
SM (1) SMT202100646T1 (uk)
TN (1) TN2019000079A1 (uk)
TW (1) TWI766886B (uk)
UA (1) UA124708C2 (uk)
UY (1) UY37428A (uk)
WO (1) WO2018064632A1 (uk)
ZA (1) ZA201902124B (uk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
PT3551622T (pt) 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) * 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CA3088577A1 (en) * 2018-02-15 2019-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019195739A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
SMT202300102T1 (it) 2018-11-14 2023-05-12 Vertex Pharma Metodi di trattamento per la fibrosi cistica
TWI848092B (zh) * 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TWI867024B (zh) * 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US11873300B2 (en) * 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
IL290408B2 (en) * 2019-08-14 2025-10-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
IL301755A (en) * 2020-10-07 2023-05-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230260A (es) * 2020-11-18 2023-10-05 Vertex Pharma Macrociclos que contienen un anillo de 1,3,4-oxadiazol para su uso como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL303519A (en) 2020-12-10 2023-08-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
CA3249378A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
IL314691A (en) 2022-02-03 2024-10-01 Vertex Pharma PREPARATION METHODS AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[ 12.3.112.3.1. NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS

Family Cites Families (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE4410453A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JPH10512272A (ja) 1995-01-19 1998-11-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 除草用組成物
CN1202800A (zh) 1995-11-23 1998-12-23 诺瓦提斯公司 除草组合物
CA2238875C (en) 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19802697A1 (de) 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von N-Aryl-triazolin(thi)onen und N-Arylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)onen
CA2320217C (en) 1998-02-13 2005-01-11 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha N-(phenylsulfonyl) picolinamide derivatives, process for producing the same, and herbicide
CA2327397A1 (en) 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
YU86801A (sh) 1999-06-10 2004-07-15 Warner-Lambert Company Izoindol derivati korisni u inhibiciji agregacije amiloidnih proteina i snimanju amiloidnih naslaga
DE19936438A1 (de) 1999-08-03 2001-02-08 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen von Herbiziden und Safenern
DE19940860A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II
DE19958381A1 (de) 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Herbizide auf Basis von N-Aryl-uracilen
WO2002015902A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
JP2004529855A (ja) 2000-10-10 2004-09-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 置換インドール類、そのような置換インドール類を含む医薬組成物及びＰＰＡＲ−γ結合剤としてのそれらの使用
DE10119721A1 (de) 2001-04-21 2002-10-31 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylcyclohexandione und Safener
DE60222409T2 (de) 2001-05-31 2008-09-25 Vicore Pharma Ab Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten
CN1880304B (zh) 2001-06-28 2010-11-24 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
DE10145019A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Bayer Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
DE10146873A1 (de) 2001-09-24 2003-04-17 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide und -Iminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2003043655A1 (fr) 2001-11-19 2003-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour la frequence urinaire
DE10157545A1 (de) 2001-11-23 2003-06-12 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
AU2003220558A1 (en) 2002-03-27 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Amide compounds and methods of using the same
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA04012252A (es) 2002-06-08 2005-02-25 Bayer Cropscience Gmbh Combinaciones de acidos carboxilicos aromaticos herbicidas y de antidotos.
DE10237461A1 (de) 2002-08-16 2004-02-26 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
WO2004021987A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Merck & Co., Inc. Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
US20060058363A1 (en) 2002-10-22 2006-03-16 Zhaoyin Wang Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004046141A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
EP1578725A1 (en) 2002-12-20 2005-09-28 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
CA2510815A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
WO2004078114A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
WO2004085420A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Vicore Pharma Ab Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
RU2006120549A (ru) 2003-11-14 2007-12-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиазолы и оксазолы, применяемые в качестве модуляторов транспортеров арт-связывающей кассеты
GB0328024D0 (en) 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090131342A1 (en) 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EA010369B1 (ru) 2004-02-04 2008-08-29 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные хинолиновые соединения
US20050197376A1 (en) 2004-03-02 2005-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Concomitant drugs
CN101768129B (zh) 2004-03-05 2012-05-23 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
WO2005099705A2 (en) 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use
GB0410121D0 (en) 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101891680B (zh) 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
CN101014572B (zh) 2004-09-15 2011-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
NZ554211A (en) 2004-09-29 2010-10-29 Portola Pharm Inc Substituted 2H-1,3-Benzoxazin-4(3H)-ones
JP2008523139A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換アミノピリジン類及びその使用
GB0428173D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Compounds
CA2592442A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
WO2007019397A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Genelabs Technologies, Inc. 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
WO2007053641A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Mars, Incorporated A-type procyanidins and inflammation
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2007113327A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Bayer Cropscience Sa Fungicide n-cyclopropyl-sulfonylamide derivatives
US7776905B2 (en) 2006-04-07 2010-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
NZ576642A (en) 2006-11-03 2011-11-25 Vertex Pharma Azaindole derivatives as cftr modulators
EP2134683A2 (en) 2007-02-12 2009-12-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
WO2008141385A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2197842B1 (en) 2007-08-29 2012-05-23 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
CA2699292A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2705586A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
HUE031913T2 (en) 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
PL2231606T3 (pl) 2007-12-07 2013-07-31 Vertex Pharma Sposoby wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
US20110071197A1 (en) 2008-04-16 2011-03-24 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
EP2145537A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Bayer CropScience AG Plant growth regulator
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
WO2010022307A2 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
DK2365972T3 (en) 2008-11-06 2015-01-19 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette conveyors
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
SG172391A1 (en) 2009-01-19 2011-07-28 Abbott Lab Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
BRPI1008949B1 (pt) 2009-03-11 2018-07-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Cetoenóis haloalquilmetilenóxi-fenil-substituídos e seu uso, composição, seu uso e seu método de produção, métodos para combate de pestes animais e/ou crescimento de plantas indesejadas
KR101727762B1 (ko) 2009-03-20 2017-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
WO2010110231A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 塩野義製薬株式会社 置換された３－ヒドロキシ－４－ピリドン誘導体
EP2421368A4 (en) * 2009-04-20 2013-01-09 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR PYRIDAZINE SULFONAMIDE DERIVATIVES
CA2929347A1 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Milan Bruncko (hetero)aryl substituted sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-oxy)benzamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2011102514A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US8247436B2 (en) * 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
LT2826776T (lt) 2010-03-25 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluor-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamido kieta amorfinės formos dispersija
RS62767B1 (sr) 2010-04-07 2022-01-31 Vertex Pharma Farmaceutski sastavi 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiriodin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primena
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US8344137B2 (en) 2010-04-14 2013-01-01 Hoffman-La Roche Inc. 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CN105130948A (zh) 2010-04-22 2015-12-09 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120046330A1 (en) 2010-08-23 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
NZ607494A (en) 2010-08-27 2015-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical composition and administrations thereof
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
WO2012087938A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Glaxosmithkline Llc Quinazolinone derivatives as antiviral agents
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
CA2825746A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EP2675789A1 (de) 2011-02-17 2013-12-25 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole
CA2828639C (en) 2011-03-01 2019-02-12 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-acyloxypyrrolin-4-ones
AR085585A1 (es) 2011-04-15 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103929956B (zh) 2011-09-16 2017-02-22 拜耳知识产权有限责任公司 酰基磺酰胺用于改善植物产量的用途
US9226505B2 (en) 2011-09-23 2016-01-05 Bayer Intellectual Property Gmbh 4-substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agents against abiotic plant stress
RU2640420C2 (ru) 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2013158121A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BR112014029161A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas n-substituídas e seu uso no tratamento de dor
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
WO2013185202A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
CA2878057A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Rossitza Gueorguieva Alargova Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP2015178458A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩
ES2677480T3 (es) 2012-08-13 2018-08-02 Abbvie Inc. Agentes que inducen apoptosis
DK2888251T3 (da) 2012-08-21 2019-07-29 Peter Maccallum Cancer Inst Perforinhæmmende benzensulfonamidforbindelser, fremstilling og anvendelser deraf
CN104981247A (zh) 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2014047427A2 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors
EP2917203B1 (en) 2012-11-02 2019-04-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method for identifying myc inhibitors
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
EP2928297A1 (de) 2012-12-05 2015-10-14 Bayer CropScience AG Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-bicycloalkanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
WO2014086751A1 (de) 2012-12-05 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-cyclohexanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
WO2014152013A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
SI2970243T1 (sl) 2013-03-15 2020-04-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulatorji
EP3336084B1 (en) 2013-03-29 2021-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
MX368263B (es) 2013-05-07 2019-09-26 Galapagos Nv Compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de fibrosis quistica.
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2014190199A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
WO2015010832A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterocyclic derivatives
CA2922341C (en) 2013-08-28 2022-06-07 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
WO2015069287A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
KR102576006B1 (ko) 2014-11-18 2023-09-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 고처리량 시험 고성능 액체 크로마토그래피의 수행 방법
WO2016105484A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
EP3259356B1 (en) 2015-02-20 2021-12-01 Rosalind Franklin University of Medicine and Science Antisense compounds targeting genes associated with cystic fibrosis
US20210401869A1 (en) 2015-02-20 2021-12-30 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Antisense Compounds Targeting Genes Associated with Cystic Fibrosis
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
US20180353500A1 (en) 2015-09-21 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Administration of deuterated cftr potentiators
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
US10662207B2 (en) 2016-04-07 2020-05-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US10899751B2 (en) 2016-06-21 2021-01-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US20190256474A1 (en) 2016-10-26 2019-08-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
WO2018081378A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
EP3532467A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
MX2021012639A (es) 2016-11-18 2022-10-03 Cystic Fibrosis Found Pirrolopirimidinas como potenciadores de cftr.
PT3551622T (pt) 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
WO2018112149A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cystic Fibrosis Foundaton Therapeutics Inc. Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
WO2018127130A1 (en) 2017-01-07 2018-07-12 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
US20200055844A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
CA3069225A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3662079A4 (en) 2017-07-31 2021-04-14 Technion Research & Development Foundation Limited Methods of detecting modified and unmodified dna
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
AU2018346602B2 (en) 2017-10-06 2024-10-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for increasing CFTR activity
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019191620A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Also Published As

Publication number Publication date
UY37428A (es) 2018-05-31
MX2019003620A (es) 2019-08-01
LT3519401T (lt) 2021-11-25
CN109803962B (zh) 2022-04-29
KR102531491B1 (ko) 2023-05-10
KR20190067827A (ko) 2019-06-17
CA3037986A1 (en) 2018-04-05
ES2900263T3 (es) 2022-03-16
IL265627B (en) 2022-06-01
PL3519401T3 (pl) 2022-01-31
SMT202100646T1 (it) 2022-01-10
HUE056716T2 (hu) 2022-03-28
US20200283405A1 (en) 2020-09-10
NZ752486A (en) 2023-04-28
TN2019000079A1 (en) 2020-07-15
MA46357B1 (fr) 2021-10-29
AU2017336156A1 (en) 2019-05-02
CY1124862T1 (el) 2022-11-25
EP3519401B1 (en) 2021-09-29
JOP20190042A1 (ar) 2019-03-11
CN109803962A (zh) 2019-05-24
JOP20190042B1 (ar) 2021-08-17
MA46357A (fr) 2021-05-05
DK3519401T3 (da) 2021-11-22
US11186566B2 (en) 2021-11-30
SA519401446B1 (ar) 2024-01-28
CA3037986C (en) 2024-03-05
TW201827405A (zh) 2018-08-01
JP7061115B2 (ja) 2022-04-27
CO2019004065A2 (es) 2019-04-30
MD3519401T2 (ro) 2022-02-28
US20180093969A1 (en) 2018-04-05
DOP2019000081A (es) 2019-07-15
GEP20217329B (en) 2021-12-10
IL265627A (en) 2019-05-30
JP2019529490A (ja) 2019-10-17
GEAP202115057A (en) 2021-06-10
US20220306606A1 (en) 2022-09-29
EP3519401A1 (en) 2019-08-07
WO2018064632A1 (en) 2018-04-05
US10570115B2 (en) 2020-02-25
PT3519401T (pt) 2021-12-27
ECSP19028690A (es) 2019-05-31
AU2017336156B2 (en) 2021-10-21
PE20191147A1 (es) 2019-09-02
ZA201902124B (en) 2022-11-30
HRP20211683T1 (hr) 2022-03-04
SI3519401T1 (sl) 2022-01-31
RS62670B1 (sr) 2021-12-31
WO2018064632A8 (en) 2018-05-17
MX387060B (es) 2025-03-19
SG10201913595YA (en) 2020-02-27
CL2019000827A1 (es) 2019-08-09
BR112019006213A2 (pt) 2019-06-18
TWI766886B (zh) 2022-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11186566B2 (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3880197B9 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
RU2754856C2 (ru) Кристаллические формы соединения триазолопиримидина
JP7577069B2 (ja) 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子調節剤
CN110088105B (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
JP2021119172A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質、医薬組成物、治療方法、及び調節物質の作製プロセス
CN101715450B (zh) 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物
UA128369C2 (uk) Сполуки, що інгібують rip1, а також способи їх одержання та застосування
SA518391218B1 (ar) مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان
SG176477A1 (en) Indole compounds
TW201121976A (en) Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN107454898B (zh) 生长素释放肽o-酰基转移酶抑制剂
CN112313233A (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
Kerrigan et al. Discovery and optimization of first-in-class molecular glue degraders of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction to treat sickle cell disease
TW202237073A (zh) 官能化長鏈烴單羧酸及二羧酸及其衍生物以及其於預防或治療疾病之用途
CN111108083B (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
EA029952B1 (ru) Химические соединения
EA040454B1 (ru) Модулятор муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, фармацевтические композиции, способы лечения и способы получения модулятора
HK40096538A (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
HK40060445B (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
HK40060445A (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
NZ792410A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator