UA128761C2

UA128761C2 - Кристалічні модифікації одевіксибату

Info

Publication number: UA128761C2
Application number: UAA202100179A
Authority: UA
Inventors: Роберт Лундквіст; Роберт ЛУНДКВИСТ; Інґвар Імен; Ингвар ИМЕН; Мартін Болін; Мартин БОЛИН; Ева Бірьод; Ева Бирёд; Пер-Йоран Їллберґ; Пер-Ёран Иллберг; Анна-Маріа Тіверт; Анна-Мариа Тиверт; Рікар Бріланд; Рикар Бриланд; Анн-Шарлотт Далквіст; Анн-Шарлотт Далквист; Єссіка Ельверссон; Ессика Эльверссон; Нільс Ове Ґустафссон; Нильс Ове ГУСТАФССОН
Original assignee: Альбірео Аб; Альбирео Аб
Priority date: 2018-06-20
Filing date: 2019-06-20
Publication date: 2024-10-16
Also published as: HRP20250427T1; KR20210024032A; ZA202007541B; JOP20200299A1; CO2020015781A2; AU2019290337A1; IL279468B2; EP3810084A1; WO2019245449A1; PT3810581T; KR20260003419A; WO2019245448A1; JOP20200297A1; MX2020013839A; NI202000104A; HUE070725T2; DK3810581T3; AU2019290337B2; RS66694B1; KR102811961B1

Abstract

Даний винахід стосується кристалічної модифікації 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4-гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (одевіксибат), більш конкретно – кристалічних модифікацій 1 і 2 одевіксибату. Винахід також стосується способу отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату, фармацевтичної композиції, яка містить кристалічну модифікацію 1, і застосування цієї кристалічної модифікації при лікуванні різних станів, описаних в цьому документі.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА ПОВ'ЯЗАНІ ЗАЯВКИ

За даною заявкою запитується пріоритет за заявкою Швеції Мо 1850761-6, поданою 20 червня 2018 р., ії за заявкою Швеції Мо 1850762-4, поданою 20 червня 2018 р., опис яких включений в цей документ у всій повноті за допомогою посилання.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід стосується кристалічної модифікації 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- метилтіо-8-(М-((А)-а-(М-((5)-1-карбоксипропіл)/карбамоїл|-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (одевіксибат), більш конкретно - кристалічних модифікацій 1 і 2 одевіксибату. Винахід також стосується способу отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату, фармацевтичної композиції, яка містить кристалічну модифікацію 1, і застосування цієї кристалічної модифікації при лікуванні різних станів, описаних в цьому документі.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Сполука 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((А)-а-(М-((5)-1- карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін (одевіксибат; також відома як А4250) описана в М/О 03/022286. Структура одевіксибату показана нижче. он о о

Н

М но М о

Ї М

Будучи інгібітором механізму транспортера жовчних кислот (ІВАТ) у клубовій кишці, одевіксибат пригнічує природну реабсорбцію жовчних кислот з клубової кишки в портальну циркуляцію печінки. Жовчні кислоти, які не реабсорбуються з клубової кишки, замість цього виводяться з калом. Загальне видалення жовчних кислот з ентерогепатичної циркуляції приводить до зниження рівня жовчних кислот у сироватці крові і печінки. Одевіксибат або його фармацевтично прийнятна сіль тому можуть використовуватися для лікування або профілактики захворювань, таких як дисліпідемія, запор, діабет і захворювання печінки, і особливо захворювань печінки, які пов'язані з підвищеними рівнями жовчних кислот.

Згідно з експериментальним розділом М/О 03/022286, остання стадія отримання одевіксибату включає гідроліз трет-бутилового ефіру в кислих умовах. Неочищену сполуку отримували випарюванням розчинника при зниженому тиску з подальшим очищенням залишку препаративною ВЕРХ (приклад 29). Кристалічний матеріал виявлений не був.

Аморфні речовини можуть містити високі рівні залишкових розчинників, що надто небажано для речовин, які потрібно використовувати як фармацевтичні препарати. Крім того, через їх більш низьку хімічну і фізичну стабільність порівняно з кристалічною речовиною аморфні речовини можуть демонструвати більш швидке розкладання і можуть спонтанно утворювати кристали зі змінним ступенем кристалічності. Це може привести до невідтворюваних показників розчинності і труднощів при зберіганні і поводженні з речовиною. З цієї причини у фармацевтичних препаратах активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ) переважно використовується у висококристалічному стані. Таким чином, існує потреба в кристалічній модифікації одевіксибату, що має поліпшені властивості відносно стабільності, обробки в масі і розчинності. Зокрема, метою даного винаходу є забезпечення стабільної кристалічної модифікації одевіксибату, яка не містить високих рівнів залишкових розчинників, що має поліпшену хімічну стабільність і може бути отримана з високими рівнями кристалічності.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується кристалічної модифікації одевіксибату. У першому аспекті кристалічна модифікація являє собою кристалогідрат одевіксибату. Цей кристалогідрат являє собою канальний гідрат, який може містити до 2 моль води, зв'язаної з кристалом, на моль одевіксибату. Розрахована в цьому документі кількість води не включає воду, адсорбовану на поверхні кристалу. У одному варіанті кристалогідрат являє собою півторагідрат, тобто містить приблизно 1,5 моль води, зв'язаної з кристалом, на моль одевіксибату. У іншому аспекті, який може бути пов'язаний з першим аспектом, винахід стосується кристалічної модифікації 1 одевіксибату. Кристалічна модифікація 1 являє собою стабільний кристалогідрат, який при відносній вологості (ВН) 30 95 містить близько 1,5 моль води на моль одевіксибату.

У іншому аспекті винахід стосується дигідрат-дисольвату одевіксибату. Цей змішаний сольват може існувати у вигляді різних ізоструктурних сольватів і може як органічний розчинник містити метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан, ДМФ або ДМСО. Коли змішаний сольват висихає, він втрачає свої сольватні молекули і трансформується в кристалічну модифікацію одевіксибату. У іншому аспекті, який може бути пов'язаний з цим аспектом, винахід стосується кристалічних модифікацій 2А, 28 і 2С одевіксибату, які в сукупності називаються в цьому документі кристалічною модифікацією 2 одевіксибату. При висиханні кристалічна модифікація 2 втрачає свої молекули органічного розчинника і дає кристалічну модифікацію 1 одевіксибату.

Винахід додатково стосується застосування кристалічної модифікації 1 одевіксибату при лікуванні стану, описаного в даному документі, фармацевтичної композиції, яка включає кристалічну модифікацію 1 одевіксибату, а також способу отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

На Фіг. 1 показана порошкова рентгенівська дифрактограма сухої кристалічної модифікації 1.

На Фіг. 2 показана порошкова рентгенівська дифрактограма гіпергідратованого зразка кристалічної модифікації 1.

На Фіг. З показане сушіння кристалічної модифікації ї з порошковою рентгенівською дифрактограмою гіпергідратованого зразка кристалічної модифікації 1 внизу і висушеного зразка вгорі (діапазон 29 5-139).

На Фіг. 4 показане сушіння кристалічної модифікації ї з порошковою рентгенівською дифрактограмою гіпергідратованого зразка кристалічної модифікації 1 внизу і висушеного зразка вгорі (діапазон 29 18-2592).

На Фіг. 5 показана трансформація кристалічної модифікації 2 (внизу), що отримується з суміші етанолу (60-80 95 об./0о6б.) і води (20-40 95 об./06.), в кристалічну модифікацію 1 (вгорі) через кристалічну модифікацію 12 (в середині).

На Фіг. 6 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 2А, що отримується з метанолу і води (70:30 95 об./об.).

На Фіг. 7 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 2А, що отримується з суміші ацетону і води (50:50 95 об./об.).

На Фіг. 8 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 2А, що отримується з суміші 2-пропанолу і води (50:50 95 об./об.).

На Фіг. 9 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 2А, що отримується з суміші 1,4-діоксану і води (50:50 95 об./об.).

На Фіг. 10 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 28, що отримується з метанолу. Вода, яка необхідна для кристалізації форми 2, була отримана з повітря через гігроскопічніть метанолу.

НА Фіг. 11 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 28, що отримується із суміші ацетонітрилу і води (40:60 95 об./об.).

На Фіг. 12 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної модифікації 2С, що отримується із суміші ДМСО і води (50:50 95 об./об.).

На Фіг. 13 показаний графік термогравіметрічного аналізу (ТГА) зміни маси кристалічної модифікації 1.

На Фіг. 14 показаний графік термогравіметрічного аналізу (ТГА) зміни маси кристалічної модифікації 2, отриманої впливом на кристалічну модифікацію 1 парової фази суміші етанолу і води.

На Фіг. 15 показаний графік зміни маси при динамічній сороції парів (05) кристалічної модифікації 1.

На Фіг. 16 показана крива Ю5С зразка одевіксибату з приблизно 50 95 кристалічною фракцією (після попереднього нагрівання і охолоджування).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Винахід, описаний в цьому документі, стосується кристалічної модифікації, яка була виявлена в ході широких досліджень одевіксибату. Було помічено, що одевіксибат може кристалізуватися з ряду органічних розчинників (або сумішей розчинників) шляхом включення молекул сольватів у свою структуру, тим самим утворюючи різні сольвати або змішані сольвати. Хоча більшість цих (змішаних) сольватів нестабільні на повітрі і стають аморфними при сушінні, несподівано було виявлено, що деякі змішані сольвати одевіксибату можуть бути висушені і трансформовані у стабільну кристалічну форму одевіксибату. Примітно, що ця стабільна форма, що далі називається кристалічною модифікацією 1 одевіксибату, може бути утворена з різних змішаних сольватів одевіксибату.

Таким чином, у першому аспекті винахід стосується кристалічної модифікації 17 одевіксибату. Цю стабільну кристалічну модифікацію можна отримати із завису одевіксибату в суміші води і органічного розчинника, такого як етанол. У цих умовах спочатку утворюється змішаний сольват, що містить близько двох моль води і від близько одного до близько трьох, наприклад від близько двох до близько трьох, моль етанолу на моль одевіксибату (наприклад, дигідрат-діетанолат або дигідрат-триетанолат). У деяких варіантах здійснення цей змішаний сольват називається кристалічною модифікацією 2. Коли змішаний сольват сушать, він втрачає свої молекули органічного розчинника і стає кристалічною модифікацією 1. Не бажаючи зв'язувати себе теорією, вважається, що молекули розчинника видаляються без розчинення і перекристалізації кристалів.

Кристалічна модифікація 1 містить порожнини, здатні містити до 2 моль води, зв'язаної з кристалом, на моль одевіксибату, залежно від відносної вологості. Таким чином, ця форма формально являє собою канальний гідрат. Однак при відносній вологості близько 30 95 кристалічна модифікація 1 містить по суті стехіометрічну кількість близько 1,5 моль води на моль органічної сполуки і, таким чином, являє собою півторагідрат. По суті стехіометрічна кількість води вважається переважною, оскільки вміст води у кристалах залишається по суті постійним навіть при зміні вологості в межах нормального діапазону відносної вологості від приблизно 30 95 до приблизно 70 95 відносної вологості. Дійсно, при нормальній вологості, такій як КН від приблизно 30 до приблизно 70 95, кристалічна модифікація 1 виявляє відносно низьку гігроскопічність.

У одному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1 одевіксибату, що має картину порошкової рентгенівської дифракції (ХАРО), отриману з використанням

СиКа1-випромінювання, щонайменше зі специфічними піками при значеннях кута 2289 5,650,2, 6,70,2 і/або 12,150,2.

У конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1, що має рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1 -випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 228 5,6:20,2, 6,70,2 і 12,1-0,2 і одним або кількома характеристичними піками: 4,150,2, 4,620,2, 9,3:20,2, 9,4ж0,2 1 10,750,2.

У ще більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1, що має рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 228 4,6:0,2, 5,6:0,2, 6,750,2, 9,30,2, 9,420,2 і 12,150,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СикКа1- випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 4,12-0,2, 4,6:20,2, 5,650,2, 6,7-0,2, 9,3ж0,2, 9,450,2, 10,7-0,2 і 12,1-0,2, і одним або кількома 8,150,2, 8,6:20,2, 13,40,2, 13,6:0,2, 13,9-0,2, 16,6:20,2, 17,3ж0,2, 17,750,2, 18,3:0,2, 18,9:0,2, 19,40,2, 19,750,2, 20,5:0,2, 20,8:0,2, 21,6:20,2, 23,250,2, 24,3ж0,2, 29,8:0,2 і 30,6:0,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СикКа1- випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 4,12-0,2, 4,6:20,2, 5,650,2, 6,7-0,2, 8,150,2, 8,65-0,2, 9,3-0,2, 9,402, 10,7-0,2, 12,150,2, 13,4-0,2, 13,8:0,2, 13,950,2, 16,650,2, 17,350,2, 17,750,2, 18,3ж0,2, 18,9:0,2, 19,420,2, 19,750,2, 20,5:0,2, 20,8:0,2, 21,650,2, 23,250,2, 24,3-0,2, 29,8:0,2 і 30,60 2.

У конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа! -випромінювання, по суті показану на фігурі 1.

У той час як кристалічна модифікація 1 являє собою півторагідрат, що містить близько 3,5 60 95 (мас./мас.) води при відносній вологості близько 30 95 (з розрахунку на загальну масу кристалів), було помічено, що кристал може поглинати додатково 1,5 95 (мас.) води при підвищенні вологості до 95 95. Сорбція і десорбція цієї додаткової води повністю оборотні (див., наприклад, приклад 10). Додаткова вода може адсорбуватися на поверхні або може додатково заповнювати канали структури. У деяких варіантах здійснення термін «гіпергідратований» стосується кристалічної модифікації 1, що містить від близько 1,5 до близько 4 моль води на моль одевіксибату, наприклад, від близько 1,5 до близько 3,5, або, наприклад, від близько 1,5 до 3, або, наприклад, від близько 1,5 до близько 2,5, або, наприклад, від близько 1,5 до близько 2 моль води на моль одевіксибату. У деяких варіантах здійснення термін «гіпергідратований» стосується кристалічної модифікації 1, що містить від близько 2 до близько 4 моль води на моль одевіксибату, наприклад, від близько 2 до близько 3,5, або, наприклад, від близько 2 до близько 3, або, наприклад, від близько 2 до 2,5 моль води на моль одевіксибату.

Було помічено, що діаграма ХКРО гіпергідратованої кристалічної модифікації 1 трохи змінюється при сушінні, наприклад при 50 "С у вакуумі. Невеликий зсув піків найбільш виразно видний в діапазонах 29 5-1392 і 18-252, як показано на фігурах З і 4, відповідно. Вплив на висушену модифікацію підвищеної відносної вологості, такої як відносна вологість до 9590, знову приводить до появи картини ХКРО гіпергідратованої модифікації. Зсуви піків є результатом змін об'єму елементарної комірки, які відбуваються, коли молекули води входять в кристалічну структуру і виходять з неї.

Таким чином, в іншому варіанті здійснення винахід стосується "гіпергідратованої кристалічної модифікації 1, що має картину порошкової рентгенівської дифракції (ХАРО), отриману з використанням СиКа1-випромінювання, щонайменше зі специфічними піками при значеннях кута 229 5,70,2, 6,7 0,2 і/або 12,050,2.

У деяких варіантах здійснення винахід стосується гіпергідратованої кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СикКа1- випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 9228 5,702, 6,750,2 і 12,050,2 і одним або кількома характеристичними піками: 4,0:0,2, 9,402, 9,6:0,2 і 10,8:-0,2.

У більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується гіпергідратованої кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СикКа1- випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 229 4,0-0,2, 5,7-0,2, 6,750,2, 9,4-0,2, 9,6:20,2, 10,8:0,2 і 12,150,2.

У наступному варіанті здійснення винахід стосується гіпергідратованої кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1- випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 4,020,2, 5,750,2, 6,70,2, 9,4-0,2, 9,6:20,2, 10,68:50,2 і 12,1-0,2, і одним або кількома 4,750,2, 8,02-0,2, 8,650,2, 13,3:0,2, 14,150,2, 15,3:20,2, 16,5:20,2, 17,3ж0,2, 19,3ж0,2, 19,750,2, 19,9ж0,2, 20,150,2, 20,8:20,2, 21,750,2, 23,650,2, 26,250,2, 26,5:0,2, 28,350,2 і 30,9:-0,2.

У ще одному варіанті здійснення винахід стосується гіпергідратованої кристалічної модифікації 1, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СикКа1- випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 4,020,2, 4,750,2, 5,70,2, 6,7-0,2, 8,002, 8,65-0,2, 9,450,2, 9,602, 10,8-0,2, 12,150,2, 13,350,2, 14,150,2, 15,3ж0,2, 16,5:0,2, 17,350,2, 19,3:20,2, 19,750,2, 19,950,2, 20,150,2, 20,8:0,2, 21,750,2, 23,6520,2, 26,250,2, 26,5:0,2, 28,3:20,2 і 30,90,2.

У ще іншому варіанті здійснення винахід стосується гіпергідратованої кристалічної модифікації 1 одевіксибату, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням

СиКа1-випромінювання, по суті показану на фігурі 2.

У деяких варіантах здійснення кристалічність кристалічної модифікації 1 вище ніж близько 9995. Кристалічність можна виміряти методами диференційної скануючої калориметрії (0595), наприклад, як описано в експериментальному розділі.

Кристалічна модифікація 1 має низку переваг перед аморфним одевіксибатом. Відносно низька гігроскопічність кристалічної модифікації 1 при нормальній вологості, такій як 30-70 Фо

КН, полегшує поводження з одевіксибатом і його зберігання. Крім того, кристалічна модифікація 1 не містить високих рівнів залишкових розчинників. Навпаки, було помічено, що партії неочищеного аморфного одевіксибату можуть містити залишкові розчинники (такі як мурашина кислота) на рівнях, які набагато перевищують нормативні межі. Експерименти зі стабільності також показали, що кристалічна модифікація 1 одевіксибату демонструє більш високу хімічну стабільність, ніж аморфний одевіксибат.

Кристалічна модифікація 1 може мати одну або кілька додаткових переваг, таких як більш висока фізична і термодинамічна стабільність, ніж аморфний одевіксибат; більш відтворювана розчинність, ніж у аморфного одевіксибату; або поліпшена здібність до переробки в препарат. 60 Такі властивості дуже важливі для фармацевтичних препаратів одевіксибату.

У другому аспекті винахід стосується кристалічної модифікації 2 одевіксибату. Було виявлено, що кристалічна модифікація 2 може бути отримана не тільки з суміші етанолу і води, як описано вище, а також з метанолу і деяких інших сумішей розчинника і води, включаючи суміші метанолу і води, 2-пропанолу і води, ацетону і води, ацетонітрилу і води, 1,4-діоксану і води, ДМФ і води і ДМСО і води. Кристалічна модифікація 2 являє собою змішаний сольват, що містить приблизно два молі води і приблизно від одного до приблизно трьох молей органічного розчинника на моль одевіксибату. У деяких варіантах здійснення змішаний сольват включає від близько 1,7 до близько 2,3, від близько 1,8 до близько 2,2, від близько 1,9 до близько 2,1 або від близько 1,95 до близько 2,05 моль води, зв'язаної з кожним молем одевіксибату в кристалі (виключаючи воду, яка може бути адсорбована на поверхні кристалу).

Цікаво, що діаграми ХКРО кристалічних модифікацій, отриманих з цих різних сумішей, по суті однакові (див. фігури 6-12). Тому вважається, що кристалічна модифікація 2 може існувати у вигляді різних ізоструктурних сольватів (також відомих як ізоморфні сольвати). У цих ізоструктурних сольватах кристалічна модифікація 2 включає різні розчинники (у вигляді суміші з водою). Присутність різних розчинників викликає невеликі зміни об'єму елементарної комірки, але інакше не приводить до якого-небудь значного спотворення кристалічної структури кристалічної модифікації 2. Тем не менше, діаграми ХКРО ізоструктурних сольватів можуть трохи відрізнятися. Три схожі, але дещо різні форми кристалічної модифікації 2 називаються в цьому документі кристалічними модифікаціями 2А, 2В і 2С, і разом називаються «кристалічною модифікацією 2». Суттєво, що було виявлено, що при сушінні кристалічні модифікації 2А, 2В і 2С можуть утворювати кристалічну модифікацію 1, незалежно від суміші розчинників, з якої кристалічна модифікація 2 кристалізувалася.

У першому варіанті здійснення винаходу кристалічний змішаний сольват являє собою кристалічну модифікацію 2А, що отримується з метанолу і води, ацетону і води, 1,4-діоксану і води, ДМФ і води або 2-пропанолу і води, що має картину порошкової рентгенівської дифракції (ХАРО), отриману з використанням СиКа1-випромінювання, щонайменше зі специфічними піками при значеннях кута 228 5,0:50,2, 5,1--0,2 і/або 11,8:-0,2.

У конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з метанолу і води, ацетону і води, 1,4-діоксану і води, ДМФ і води або 2-пропанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1 -випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 229 5,0-0,2, 5,1-0,2 і 11,8:2-0,2 і одним або кількома характеристичними піками: 6,450,2, 6,6:0,2 і 9,5:-0,2.

У ще більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з метанолу і води, ацетону і води, 1,4-діоксану і води, ДМФ і води або 2- пропанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1- випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 229 5,0-0,2, 5,150,2, 6,450,2, 6,6-0,2, 9,5:0,2 і 11,6:0,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з метанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з характеристичними піками при 9268 5,0-0,2, 5,150,2, 6,402, 6,602, 9,5:40,2 і 11,8:0,2, і одним або кількома 5,9:0,2, 8,8:0,2, 9,6820,2, 10,1-0,2, 11,0-0,2, 11,220,2, 11,420,2, 12,750,2, 13,950,2, 14,750,2, 15,1-0,2, 15,8:0,2, 16,320,2, 17,250,2, 17,9:0,2, 19,750,2, 20,270,2, 20,750,2, 21,3ж0,2, 22,150,2, 22,5:0,2, 22,9:0,2, 23,250,2, 23,650,2, 24,050,2, 24,150,2, 24,750,2, 25,350,2, 26,750,2, 26,950,2, 29,8:0,2, 30,450,2, 30,80,2 і 31,6:0,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з метанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 5,0-0,2, 5,150,2, 5,90,2, 6,450,2, 6,620,2, 8,8:0,2, 9,5:0,2, 9,8:0,2, 10,120,2, 11,050,2, 11,220,2, 11,4-0,2, 11,8:-0,2, 12,750,2, 13,9ж0,2, 14,750,2, 15,150,2, 15,8:0,2, 16,3:20,2, 17,250,2, 17,9:0,2, 19,7-0,2, 20,250,2, 20,750,2, 21,3ж50,2, 22,150,2, 22,5:50,2, 22,950,2, 23,20,2, 23,650,2, 24,050,2, 24,150,2, 24,750,2,25,350,2, 26,750,2, 26,90,2, 29,68:0,2, 30,420,2, 30,8:0,2 і 31,6:0,2.

У одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з метанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа! -випромінювання, по суті показану на фігурі 6.

У іншому конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з суміші ацетону і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1 -випромінювання, по суті показану на фігурі 7.

У ще одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з суміші 2-пропанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1 -випромінювання, по суті показану на фігурі 8.

У ще одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2А, що отримується з суміші 1,4-діоксану і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1 -випромінювання, по суті показану на фігурі 9.

У другому конкретному варіанті здійснення винаходу кристалічний змішаний сольват являє собою кристалічну модифікацію 28, що отримується з метанолу або з суміші метанолу і води або ацетонітрилу і води, що має картину порошкової рентгенівської дифракції (ХАРБ), отриману з використанням СиКа1-випромінювання, щонайменше зі специфічними піками при значеннях кута 229 4,8:0,2, 5,10,2 і/або 11,6:0,2.

У конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2В, що отримується з метанолу або з суміші метанолу і води або ацетонітрилу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1-випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 928 4,6850,2, 5,1-50,2 і 11,6-0,2 і одним або кількома характеристичними піками: 6,250,2, 6,750,2, 9,5:0,2 і 20,3:0,2.

У ще більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 28, що отримується з метанолу або з суміші метанолу і води або ацетонітрилу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1-випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 228 4,8:-0,2, 5,10,2, 6,250,2, 6,702, 9,5:50,2, 11,6:0,2 і 20,350,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 28, отриманої з метанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 928 4,80,2, 5,150,2, 6,250,2, 6,750,2, 9,5:0,2, 11,650,2 і 20,3:20,2, і одним або кількома 5,8:50,2, 8,7-0,2, 9,750,2, 10,1-0,2, 10,750,2, 11,5:.0,2, 13,4-0,2, 13,5340,2, 14,4ж0,2, 14,5ж0,2, 15,250,2, 16,5:0,2, 16,8:0,2, 19,420,2, 206502, 21,250,2, 21,5:50,2, 23,8:0,2, 23,950,2, 25,450,2, 26,350,2, 26,750,2, 30,120,2 і 30,6:50,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 28, отриманої з метанолу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!-випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 928 4,80,2, 5,1-0,2, 5,8:0,2, 6,250,2, 6,750,2, 8,7-0,2, 9,5:0,2, 9,70,2, 10,1-0,2, 10,7-0,2, 11,5:0,2, 11,6:20,2, 13,4-0,2, 13,5:20,2, 14,4ж0,2, 14,550,2, 15,220,2, 16,5:20,2, 16,68:0,2, 19,40,2, 20,3:50,2, 20,650,2, 21,220,2, 21,5:0,2, 23,68:0,2, 23,9:20,2, 25,40,2, 26,3ж0,2, 26,70,2, 30,10,2 і 30,6:50,2.

У одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 28, що отримується з метанолу, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням

СиКа1-випромінювання, по суті показану на фігурі 10.

У іншому конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 28, що отримується з суміші ацетонітрилу і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1 -випромінювання, по суті показану на фігурі 11.

У третьому варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2С, що отримується з суміші ДМСО і води, що має картину порошкової рентгенівської дифракції (ХАРО), отриману з використанням СиКа1-випромінювання, щонайменше зі специфічними піками при значеннях кута 228 5,00,2, 6,250,2, 9,4:20,2 і/або 23,9:0,2.

У конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2С, що отримується з суміші ДМСО і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1-випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 229 5,0:0,2, 6б,2:50,2, 9,4-0,2 і 23,9-0,2 і одним або кількома характеристичними піками: 11,5:20,2, 19,5-50,2 і 20,250,2.

У ще більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2С, що отримується з суміші ДМСО і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа!1-випромінювання, зі специфічними піками при значеннях кута 229 5,0:0,2, 6,250,2, 9,450,2, 11,5:0,2, 19,5:20,2, 20,20,2 і 23,9:-0,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2С, що отримується з суміші ДМСО і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 5,050,2, 6,250,2, 9,450,2, 11,5:0,2, 19,5:0,2, 20,2-0,2 і 23,9:0,2, і одним або кількома 4,9-0,2, 5,850,2, 6,602, 8,602, 9,702, 10,0-0,2, 10,68ж0,2, 13,5:0,2, 15,150,2, 17,750,2, 17,9:0,2, 19,0-0,2, 19,320,2, 20,750,2, 21,150,2, 21,250,2, 21,250,2, 22,850,2, 25,320,2, 26,6:50,2, 27,350,2,27,450,2, 28,650,2, 30,150,2 і 30,2:50,2.

У ще навіть більш конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2С, що отримується з суміші ДМСО і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з характеристичними піками при значеннях кута 229 4,90,2, 5,050,2, 5,6850,2, 6,250,2, 6,6520,2, 8,6-0,2, 9,4-0,2, 9,750,2, 10,0-0,2, 10,6:0,2, 11,5:0,2, 13,5:0,2, 15,1ж0,2, 17,750,2, 17,9ж0,2, 19,0ж0,2, 19,320,2, 19,5:0,2, 20,250,2, 20,70,2, 21,150,2, 21,270,2, 21,320,2, 22,850,2, 23,950,2, 25,350,2, 26,650,2, 27,350,2, 274502, 28,650,2, 30,1-0,2 і 30,250,2.

У одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 2С, що отримується з суміші ДМСО і води, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа! -випромінювання, по суті показану на фігурі 12.

Як буде зрозуміло з вищевикладеного, виділення і визначення характеристик стабільної кристалічної модифікації 1 було непростою справою. Навіть якщо цей гідрат, кристалічна модифікація 1 не може бути отримана безпосередньо шляхом кристалізації з води. У деяких варіантах здійснення кристалічна модифікація 1 виходить непрямо, наприклад шляхом виділення і висушування кристалічної модифікації 2, яка утворюється при кристалізації одевіксибату з сумішей води і деяких органічних розчинників. У деяких варіантах здійснення кристалічна модифікація 1 виходить з кристалічної модифікації 2 після випаровування молекул розчинника. У деяких варіантах здійснення трансформація кристалічної модифікації 2 в кристалічну модифікацію 1 відбувається через кристалічну проміжну сполуку, а саме - модифікацію 12 (див. фігуру 5). У деяких варіантах здійснення молекули розчинника видаляються з модифікації 2 без розчинення і перекристалізації кристалів.

У іншому аспекті винахід стосується застосування кристалічної модифікації 2 (2А, 28 або 20) одевіксибату, як описано в цьому документі в способі отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату.

У ще іншому аспекті винахід стосується способу отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату. У деяких варіантах здійснення цей спосіб включає виділення кристалічної модифікації 2 одевіксибату з розчину одевіксибату в суміші розчинників, яка містить воду і органічний розчинник, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан, ДМФ і ДМСО, і їх суміші. У деяких варіантах здійснення спосіб включає виділення кристалічної модифікації 2 одевіксибату з розчину одевіксибату в суміші розчинників, яка містить воду і органічний розчинник, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан, ДМФ і ДМСО.

У деяких варіантах здійснення кристалічність кристалічної модифікації 1 залежить від способу сушіння. Як показано в експериментальному розділі, було помічено, що чудова кристалічність кристалічної модифікації 1 може бути отримана, коли кристалічну модифікацію 2 сушать у вакуумі (наприклад, менше 5 мбар) або у потоці азоту. Вважається, що сушіння кристалічної модифікації 2 в цих умовах дає зневоднену форму, яка потім швидко поглинає воду з повітря.

У деяких варіантах здійснення таким чином, спосіб отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату включає наступні стадії: виділення кристалічної модифікації 2 одевіксибату з розчину одевіксибату в суміші розчинників, яка містить воду і органічний розчинник, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан, ДМФ і ДМСО і сушіння твердої речовини у вакуумі або у потоці азоту.

У переважному варіанті здійснення кристалічна модифікація 2 одевіксибату являє собою кристалічну модифікацію 2А одевіксибату. У ще більш переважному варіанті здійснення кристалічну модифікацію 2А одевіксибату отримують з суміші води і етанолу.

У деяких варіантах здійснення спосіб отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату включає наступні стадії: виділення кристалічної модифікації 2А одевіксибату з розчину одевіксибату в суміші води і етанолу; і сушіння твердої речовини у вакуумі або у потоці азоту.

У деяких варіантах здійснення кристалічність кристалічної модифікації 1 залежить від складу суміші води і органічного розчинника. Наприклад, чудова кристалічність кристалічної модифікації 1 може бути отримана зі зразків кристалічної модифікації 2А, які виходять із завису одевіксибату в суміші 60:40 (95 об./0б.) етанолу і води при температурі 22 "б. У переважному варіанті здійснення вміст етанолу в суміші розчинників становить від близько 55 до близько 75

Фо (об./06.), зокрема, від близько 60 до близько 70 905 (об./06.). У деяких варіантах здійснення вміст етанолу в суміші розчинників становить близько бО 95 (0б./06.). У деяких варіантах здійснення вміст етанолу в суміші розчинників становить близько 65 95 (0б./06.). У деяких варіантах здійснення вміст етанолу в суміші розчинників становить близько 70 95 (об./об.).

У деяких варіантах здійснення кристалічність кристалічної модифікації 2А збільшується, коли виділені кристали піддають впливу атмосфери, що містить від 40 до 60 95 (об./06.) етанолу протягом щонайменше 24 годин.

У деяких варіантах здійснення спосіб включає наступні стадії: а) приготування насиченого розчину одевіксибату в суміші води і органічного розчинника, вибраного з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан,

ДМФ і ДМСО;

Б) додавання надлишку одевіксибату в насичений розчин зі стадії а), отримуючи таким чином завис; с) перемішування завису при температурі від близько О до близько 25 С протягом щонайменше 24 годин; а) виділення твердої речовини, отриманої на стадії с); е) сушіння твердої речовини у вакуумі або у потоці азоту.

У деяких варіантах здійснення спосіб включає наступні стадії: а) приготування насиченого розчину одевіксибату в суміші води і етанолу;

Б) додавання надлишку одевіксибату в насичений розчин зі стадії а), отримуючи таким чином завис; с) перемішування завису при температурі від близько 20 до близько 25 "С, переважно, близько 22 "С, протягом щонайменше 24 годин; а) виділення твердої речовини, отриманої на стадії с); е) необов'язковий вплив на кристали зі стадії 4) атмосфери етанол/вода; і

І) сушіння твердої речовини у вакуумі або у потоці азоту.

Альтернативно, кристалічна модифікація 1 може бути отримана додаванням в насичений розчин одевіксибату в суміші води і придатного органічного розчинника затравкових кристалів.

Так, в іншому варіанті здійснення спосіб включає наступні стадії: а) приготування насиченого розчину одевіксибату в суміші води і органічного розчинника, вибраного з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан,

Зо ДдМФідДдмМсСОо; р) додавання в насичений розчин зі стадії а) затравкових кристалів; с) перемішування завису при температурі від близько О до близько 25 С протягом щонайменше 24 годин; а) виділення твердої речовини, отриманої на стадії с); е) сушіння твердої речовини у вакуумі або у потоці азоту.

У деяких варіантах здійснення спосіб включає наступні стадії: а) приготування насиченого розчину одевіксибату в суміші води і етанолу; р) додавання в насичений розчин зі стадії а) затравкових кристалів; с) перемішування завису при температурі від близько 20 до близько 25 "С, переважно, 22 об, протягом щонайменше 24 годин; а) виділення твердої речовини, отриманої на стадії с); е) необов'язковий вплив на кристали зі стадії 4) атмосфери етанол/вода; і

Як затравкові кристали можна використовувати зразок завису кристалічної модифікації 2. Як альтернатива може використовуватися кристалічна модифікація 1. Вважається, що ця форма швидко трансформується в кристалічну модифікацію 2 при додаванні до суміші розчинників у процесі кристалізації.

У додатковому аспекті винахід стосується кристалічної модифікації 1 одевіксибату, отриманої способом, що включає стадії: виділення кристалічної модифікації 2 одевіксибату з розчину одевіксибату в суміші розчинників, яка містить воду і органічний розчинник, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан, ДМФ і ДМСО і сушіння твердої речовини у вакуумі або у потоці азоту.

У наступному аспекті винахід також стосується кристалічної модифікації 1 одевіксибату, як описано в цьому документі для застосування в терапії.

Одевіксибат є інгібітором транспортера жовчних кислот (ІВАТ) в клубовій кишці.

Переносник жовчних кислот клубової кишки (ІВАТ) є основним механізмом повторної абсорбції жовчних кислот із шлунково-кишкового тракту. Часткова або повна блокада цього механізму одевіксибату приведе до зниження концентрації жовчних кислот у стінці тонкої кишки, ворітній 60 вені, паренхімі печінки, внутрішньопечінковому біліарному дереві і позапечінковому біліарному дереві, включаючи жовчний міхур. Захворювання, при яких може допомогти часткова або повна блокада механізму ІВАТ, можуть бути захворюваннями, що мають як первинний патофізіологічного дефект симптоми надмірної концентрації жовчних кислот у сироватці і у вищезгаданих органах. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату, описана в цьому документі, таким чином, може бути використана для лікування або запобігання станам, порушенням і захворюванням, при яких бажане інгібування циркуляції жовчних кислот, таких як серцево- судинні захворювання, порушення метаболізму жирних кислот і утилізації глюкози, шлунково- кишкові захворювання і порушення, захворювання і розлади печінки.

Серцево-судинні захворювання і порушення метаболізму жирних кислот і утилізації глюкози включають, але не обмежуються ними, гіперхолестеринемію; порушення обміну жирних кислот; цукровий діабет 1 і 2 типу; ускладнення діабету, зокрема катаракта, мікро- і макросудинні захворювання, ретинопатія, невропатія, нефропатія і уповільнене загоєння ран, ішемія тканин, діабетична стопа, артеріосклероз, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія, інсульт, периферичні артеріальні оклюзійні захворювання, кардіоміопатії, серцева недостатність порушення серцевого ритму і рестеноз судин; захворювання, пов'язані з діабетом, такі як інсулінорезистентність (порушення гомеостазу глюкози), гіперглікемія, гіперінсулінемія, підвищені рівні жирних кислот або гліцерину в крові, ожиріння, дисліпідемія, гіперліпідемія, включаючи гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром (синдром Х), атеросклероз і гіпертензія; і для підвищення рівня ліпопротеїнів високої гутини.

Захворювання і розлади шлунково-кишкового тракту включають запор (включаючи хронічний запор, функціональний запор, хронічний ідіопатичний запор /(СІС), періодичний/спорадичний запор, запор, вторинний відносно цукрового діабету, запор, вторинний відносно інсульту, запор, вторинний відносно хронічного захворювання нирок, запор, вторинний відносно розсіяного склерозу, запор, вторинний відносно хвороби Паркінсона, запор, вторинний відносно системного склерозу, запор, викликаний ліками, синдром подразненого кишечнику із запором (СРК-3), синдром подразненого кишечнику змішаний (СРК-С), дитячий функціональний запор і запор, викликаний опіоїдами); хворобу Крона; первинну мальабсорбцію жовчних кислот; синдром подразненого кишечнику (СРК); запальне захворювання кишечнику (З33К); запалення клубової кишки; і рефлюксну хворобу і її ускладнення, такі як стравохід

Барета, жовчний рефлюкс-езофагіт і жовчний рефлюкс-гастрит. Лікування і профілактика запору також описані в М/О 2004/089350, повністю включеного в цей документ за допомогою посилання.

Захворювання печінки, як визначено в цьому документі, являє собою захворювання печінки і зв'язаних з нею органів, таких як підшлункова залоза, ворітна вена, паренхіма печінки, внутрішньопечінкове біліарне дерево, позапечінкове біліарне дерево і жовчний міхур. У деяких варіантах здійснення захворюванням печінки є захворювання печінки, залежне від жовчних кислот. У деяких варіантах здійснення захворювання печінки включає підвищені рівні жовчних кислот у сироватці крові і/або в печінці. У деяких варіантах здійснення захворювання печінки являє собою холестатичне захворювання печінки. Захворювання і порушення печінки включають, але не обмежуються ними, спадкове порушення метаболізму печінки; вроджені порушення синтезу жовчної кислоти; вроджені аномалії жовчних протоків; атрезію жовчовивідних шляхів; пост-касайську атрезію жовчних шляхів; атрезію жовчних шляхів після трансплантації печінки; неонатальний гепатит; неонатальний холестаз; спадкові форми холестазу; церебротендинний ксантоматоз; вторинний дефект синтезу ВА; синдром Зелвегера; захворювання печінки, пов'язане з кістозним фіброзом; дефіцит альфа 1-антитрипсину; синдром Алагіля (АГО5); синдром Байлера; первинний дефект синтезу жовчної кислоти (ВА); прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РЕІС), включаючи РЕЇС-1, РРЕЇІС-2,

РЕІС-3 і неспецифічний РЕЇС, пост-жовчний відвідний РЕЇС і пост-трансплантаційний РРЇІС; доброякісний рецидивний внутрішньопечінковий холестаз (ВВІС), включаючи ВКІС1, ВКІС2 і неспецифічний ВКІС, ВКІС після біліарного відведення і ВКІС після трансплантації печінки; аутоїмунний гепатит; первинний біліарний цироз (РВС); фіброз печінки; неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІО); неалкогольний стеатогепатит (МА5Н); портальну гіпертензію; холестаз; холестаз при синдромі Дауна; лікарський холестаз; внутрішньопечінковий холестаз при вагітності (жовтяниця при вагітності); внутрішньопечінковий холестаз; позапечінковий холестаз; холестаз, пов'язаний з парентеральним харчуванням (РМАС); холестаз, пов'язаний з низьким вмістом фосфоліпідів; синдром лімфедемного холестазу 1 (15С1); первинний склерозивний холангіт (Р5С); холангіт, пов'язаний з імуноглобуліном 54; первинний біліарний холангіт; холелітіаз (жовчні камені); жовчний літіаз; холедохолітіаз; жовчнокам'яний 60 панкреатит; хворобу Каролі; злоякісність жовчних протоків; злоякісну пухлину, що викликає закупорювання жовчного дерева; стриктури жовчних шляхів; холангіопатію при СНідДові; ішемічну холангіопатію; шкірний свербіж через холестаз або жовтяницю; панкреатит; хронічне аутоїмунне захворювання печінки, яке призводить до прогресуючого холестазу; стеатоз печінки; алкогольний гепатит; гостру жирну печінку; ожиріння печінки при вагітності; лікарський гепатит; порушення перевантаження залізом; вроджений дефект синтезу жовчних кислот 1 типу (ВА5 1 типу); лікарське ураження печінки (011); фіброз печінки; вроджений фіброз печінки; цироз печінки; гістіоцитоз клітин Лангерганса (СН); неонатальний іхтіоз, склерозивний холангіт (МІЗСН); еритропоетичну протопорфірію (ЕРР); ідіопатичну дуктопенію дорослого віку (ІАО); ідіопатичний неонатальний гепатит (ІМН); несиндромальну недостатність міжчасткових жовчних протоків (М5 РІГВО); цироз у дітей у північноамериканських індіанців (МАЇС); саркоїдоз печінки; амілоїдоз; некротичний ентероколіт; токсичність сироваткової жовчної кислоти, включаючи порушення серцевого ритму (наприклад, фібриляція передсердь) при аномальному профілі жовчних кислот сироватки, кардіоміопатію, пов'язану з цирозом печінки («холекардія»), і виснаження скелетних м'язів, пов'язане з холестатичною хворобою печінки; вірусний гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит О і гепатит Е); гепатоцелюлярну карциному (гепатому); холангіокарциному; рак шлунково-кишкового тракту, пов'язаний з жовчними кислотами; і холестаз, викликаний пухлинами і новоутвореннями печінки, жовчних шляхів і підшлункової залози. Лікування і профілактика захворювань печінки також описані в М/о 2012/064266, який повністю включений в цей документ як посилання.

Інші захворювання, які можна лікувати або запобігати їм за допомогою кристалічної модифікації 1 одевіксибату, включають синдроми гіперабсороції (включаючи абеталіпопротеїнемію, сімейну гіпобеталіпопротетнемію (ЕНВІ), хворобу утримування хіломікронів (СКО) і ситостеролемію); гіпервітаміноз і остеопетроз; гіпертонію; гломерулярну гіперфільтрацію; і шкірний свербіж при нирковій недостатності.

Атрезія жовчовивідних шляхів є рідкісним захворюванням печінки у дітей, яке включає часткове або повне закупорювання (або навіть відсутність) великих жовчних протоків. Це блокування або відсутність викликає холестаз, який призводить до накопичення жовчних кислот, які пошкоджують печінку. У деяких варіантах здійснення накопичення жовчних кислот відбувається у позапечінковому біліарному дереві. У деяких варіантах здійснення накопичення жовчних кислот відбувається у внутрішньопечінковому біліарному дереві. Поточним стандартом лікування є процедура Касаї, яка являє собою операцію з видалення закупорених жовчних протоків і прямого з'єднання частини тонкої кишки з печінкою. Зараз немає схвалених лікарських препаратів для лікування цього розладу.

У цьому документі запропоновані способи лікування атрезії жовчних протоків у суб'єкта, який потребує цього, які включають введення терапевтично ефективної кількості кристалічної модифікації | одевіксибату. У деяких варіантах здійснення суб'єкт пройшов процедуру Касаї перед введенням кристалічної модифікації | одевіксибату. У деяких варіантах здійснення суб'єкту вводять кристалічну модифікацію І одевіксибату перед проходженням процедури Касаї.

У деяких варіантах здійснення лікування атрезії жовчних шляхів знижує рівень жовчних кислот у сироватці у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення винаходу рівень жовчних кислот у сироватці визначається, наприклад, за допомогою ферментативного аналізу ЕГІЗА або аналізів для вимірювання загальної кількості жовчних кислот, як описано в роботі Оапезе вї аї., Рі о5 Опе. 2017, мої. 12(6): е0179200, яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання. У деяких варіантах здійснення рівень жовчних кислот у сироватці може знижуватися, наприклад, на 10-40 95, 20-50 95, 30-60 Зо, 40-70 95, 50-80 95 або більше 90 95 від рівня жовчних кислот сироватки крові до введення кристалічної модифікації І одевіксибату. У деяких варіантах здійснення лікування атрезії жовчних шляхів включає лікування свербежу.

РРІС являє собою рідкісне генетичне захворювання, на яке, за оцінками, страждає від одного з 50 000 до 100 000 дітей, народжених у всьому світі, і яке викликає прогресуюче, небезпечне для життя захворювання печінки.

Одним із проявів РРІС є свербіж, який часто призводить до серйозного погіршення якості життя. У деяких випадках РРІС призводить до цирозу і печінкової недостатності. Поточні методи лікування включають часткове зовнішнє відведення жовчних шляхів (РЕВО) і трансплантацію печінки, однак ці варіанти можуть нести значний ризик післяопераційних ускладнень, а також психологічних і соціальних проблем.

Були ідентифіковані три альтернативні генні дефекти, які корелюють з трьома окремими підтипами РРЇС, відомими як 1, 2 і 3.

РРЇС 1 типу, який іноді називають «хворобою Байлера», викликається порушенням секреції жовчі через мутації в гені АТР8ЗВІ1, який кодує білок, що допомагає підтримувати відповідний 60 баланс жирів, відомих як фосфоліпіди, в клітинних мембранах жовчних протоків. Дисбаланс цих фосфоліпідів пов'язаний з холестазом і підвищеним вмістом жовчних кислот у печінці. У суб'єктів, уражених РРІС 1 типу, холестаз звичайно розвивається в перші місяці життя, а за відсутності хірургічного лікування розвивається до цирозу і термінальної стадії захворювання печінки до кінця першого десятиріччя життя.

РРІС 2 типу, який іноді називають «синдромом Байлера», викликається порушенням секреції солей жовчних кислот через мутації в гені АВСВІ11, який кодує білок, відомий як насос експорту солей жовчних кислот, який виводить жовчні кислоти з печінки. У суб'єктів з РРІС 2 типу часто розвивається печінкова недостатність протягом перших кількох років життя, і вони піддаються підвищеному ризику розвитку типу раку печінки, відомого як гепатоцелюлярна карцинома.

РРЇІС З типу, який звичайно виявляється в перші роки дитинства прогресуючим холестазом, викликаний мутаціями в гені АВСВ4А, який кодує переносник, що переміщує фосфоліпіди через клітинні мембрани.

Крім того, передбачається, що причиною РРЇС є мутації гена ТОР2, гена МК1НА або гена

Муобб. Крім того, у деяких суб'єктів з РЕЇС немає мутації в жодному з генів АТРЗВ1, АВСВІ11,

АВСВА4, ТОР2, МАТНЯА або Муоб5бр. У цих випадках причина стану невідома.

Типові мутації гена АТРЗВІ або отриманого білка перераховані в таблицях 1 і2 з нумерацією, основаною на білку АТРОВІ дикого типу людини (наприклад, 5ХЕО ІЮО МО: 1) або гені (наприклад, 5ЕО ІО МО: 2). Типові мутації гена АВСВ11 або отриманого білка перераховані в таблицях З і 4 з нумерацією, основаною на людському білку АВСВІ11 дикого типу (наприклад, 5ЕО ІО МО: 3) або гені (наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 4).

Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що положення амінокислоти в послідовності еталонного білка, яке відповідає конкретному положенню амінокислоти в 5ЕО ІЮ МО: 1 або 3, може бути визначене шляхом вирівнювання послідовності еталонного білка з з«ЕО ІЮ МО: 1 або

З (наприклад, за допомогою програмного забезпечення, такого як СіивіаіМуУ2). Зміни цих залишків (які називаються тут «мутаціями») можуть включати в себе заміни однієї або кількох амінокислот, вставки всередині або по боках послідовностей, і делеції всередині або по боках послідовностей. Як можуть зрозуміти фахівці в даній галузі техніки, положення нуклеотиду в послідовності еталонного гена, яке відповідає певному положенню нуклеотиду в 5ЕО ІО МО: 2 або 4, може бути визначене шляхом вирівнювання послідовності еталонного гена з 5ЕО ІЮ МО: 2 або 4 (наприклад, за допомогою програмного забезпечення, такого як СіиетаІМу2). Зміни цих залишків (які називаються тут «мутаціями») можуть включати заміни одного або кількох нуклеотидів, вставки всередині або по боках послідовностей, і делеції всередині або по боках послідовностей. Див. також роботу Кооівіга, еї аЇ.,, «К/Е5: А вігисінга! Кіпазе-Іїдапа іпіегасіїп дагаразе», Мисієїс Асіаз Кез. 2016, мої. 44, по. 01, рр. 0365-0371, яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання.

Таблиця 1

Типові мутації АТРЗВІ1 іп0х«АСАТССОАТаттадтТатТАсИя

Таблиця 2

Вибрані мутації АТРЗВІ, асоційовані з РЕІС-1

А Мутація А в «Х» означає ранній стоп-кодон

Посилання до таблиць 1 і 2 1 Роїтег евї аї., Нераїйсіоду. 2009, мої. 50(5), р. 1597-1605. 2 Нзи ві а!., Нераїйо! Вез. 2009, мої. 39(6), р. 625-631. з Дімаге? вії аЇ., Нит Мої Сепеї. 2004, мої. 13(20), р. 2451-2460. я рамії-бргашц! єї а!., Нераїоіоду 2010, мої. 51(5), р. 1645-1655.

Маїе єї а!., У Сазігоепієгої. 2018, мої. 53(8), р. 945-958. 6 Кіотр єї аї., Нерайоіоду 2004, мої. 40(1), р. 27-38. 7 7агепенавй еї аї., Нераййів Мопійу: 2017, мої. 17(2); е43500. 8 ріхоп еї а!., Зсіепійіс Верогів 2017, мої. 7, 11823. ? Раїпівєг єї а!., Єиг У Нит Сепеї. 2005, мої. 13(4), р. 435-439.

Репа вї аї., УМопа у) Сазігоепієгої. 2012, мої. 18(44), р. 6504-6509. 1 Сбіомаппопі єї а!., РІ о5 Опе. 2015, мої. 10(12): е0145021. 12 | еїа!., Нерайю!оду Іпіегпайопа! 2017, мої. 11, Мо. 1, Зуирр. бБирріетепі 1, рр. 5180. Арзігасі

Митбрег: ОР284. із Тодама е! а!., Уоитаї! ої Реадіайтіс Сазігоепієгоіоду апа Мишийоп 2018, мої. 67, бирр. зурріетепі 1, рр. 5363. Абзігасі Митрбег": 615. 14 Мійоп еї а!., Сазігоепіегоіоду 2006, мої. 130, Мо. 4, Биррі. 2, рр. А759-А760. Меевіїпод Іпо.:

Рідезіїме Обізеазе М/ееК Меевїіпа/1071й Аппиа! Мееїїпод ої пе Атегісап-Савзігоепіегоіодіса!-

Аззосіаїйоп. І о5 Апде!е5, СА, ОБА. Мау 19.

Огбде еї а!., 7ейвспгій Тиг Сазігоепієгоіодіє 2015, мої. 53, Мо. 12. Абзігасії Митбег: АЗ3-27.

Мееїїпа Іпго: 32. данпгевіадипд дег Оецівзспеп Агбеїїздетеїпзснай 2ит 5щшаїшт аег І ерег. риззеїдоп, Септапу. 22 Уап 2016-23 дап 2016 16 Мі2носпі єї а!., Сіїп Спіт Асіа. 2012, мої. 413(15-16), р. 1301-1304. 17 Ци еї аї., Нераюіоду Іпіегпайопаї! 2009, мої. 3, Мо. 1, р. 184-185. Арзігасі Митбрег: РЕ405.

Мееїїпа Іпго: 190 Сопіегепсе ої Ше Авіап Расіїїс А5зосіайоп Тог пе 5ішау ої ШТе Гімег. Нопд

Копо, Спіпа. 13 Реб 2009-16 Реб 2009 18 МеКау еї а!., Мегзіоп 2. Е1000Вез. 2013; 2: 32. БОЇ: 10.12688/11000гезеагсн.2-32.м2 19 Назедауча вії а!ї., Огрпапеї / Раге Оів. 2014, мої. 9:89. опе еї а!., у Віої Снет. 2012, мої. 287(49), р. 41139-51. 21 Кап еї а!., У Раїйпої Тгапві Мед. 2019 Мау 16. доїі: 10.4132/ріт.2019.05.03. (Ериб анеаай ої ріпу) 22 Зрагта еї а!., ВМС Сазігоепіегої. 2018, мої. 18(1), р. 107. 23 едакі еї а!., Іпієтп Мей. 2008, мої. 47(7), р. 599-602. 24 (зоїа5сптіаї єї а!., Нераїйос! Нез. 2016, мої. 46(4), р. 306-311. | іш ві а!., У Редіаїг Сазігоепієгої! Миїг. 2010, мої. 50(2), р. 179-183. 26 )ипа еї а!., У Редіаїг Савзігоепівгої Миїг. 2007, мої. 44(4), р. 453-458. 27 Вошптога. Опімегейу ої Вігтіпдпат. Оіззепайоп Арзігасів Іпієгпайопаї, (2016) Мої. 75, Мо. 16.

Огаег Мо.: ААІТО588329. РгоОиезі Оіззепайопз 4 Тпезезв.

28 1012 єї а!., Атепі Рпаптасої! Тнег. 2019, мої. 49(9), р. 1195-1204. 29 мазНКіп еї а!., Нерайоіоду Іпіегпаййопаї! 2016, мої. 10, Мо. 1, бирр. БОРРІ.. 1, рр. 5461.

Арзігасі Митрег: ГВО-38. Меевїїпа Іпго: 251 Аппиа! Соп'егепсе ої Ше Азіап Расіїйс А5зосіайоп тог Ше 5ішау ої Пе Іімег, АРАБІ. 2016. ТоКуо, дарап. 20 Беб 2016-24 Бер 2016 зо ВіасКтотге еї а!., У Сіїп Ехр Нераїйої. 2013, мої. З(2), р. 159-161.

З Мане вії а)., У Редіаїг Савзігоепієгої Миїг. 2010, мої. 51(4), р. 488-493. 32 Здмігез єї а!., У Редіаїг Сазігоепієго! Миїг. 2017, мої. 64(3), р. 425-430. 33 Наузпї ега!., ЕВіоМеадісіпе. 2018, мої. 27, р. 187-199. 34 Мадазака еї а!., У Редіаїг Сазігоепієгої Миїг. 2007, мої. 45(1), р. 96-105.

М/апао еї аї., РІ о5 Опе. 2016; мої. 11(4): е0153114. 36 Магеспі єї а!., Зацаї У Сазігоепієгої. 2017, мої. 23(5), р. 303-305. 37 ДіазпКаг вї а!., Віоса 2015, мої. 126, Мо. 23. Мевїїпод Іпіо.: 571 Аппиа! Мееїіпд ої Ше

Атегісап-5осівїу-ої-Нетаїйоіоду. ОпПапао, РІ, ОА. ЮОесетрбег 05 -08, 2015. Атег бос Нетайо). 38 Реїтеїга єї а!., Редіайніс Тгаперіапіайоп 2013, мої. 17, бирр. БОРРІ.. 1, рр. 99. Арвігасі

Митрег: 239. Мевеііпо Іпто: ІРТА 7 Сопдгевз оп Реаіайніс Тгапзріапіайоп. УУагзаму, Роїапа. 13

Уші 2013-16 уш! 2013. 39 Раціі-Мадпиз вї а!., У Нераїйо!. 2005, мої. 43(2), р. 342-357. 150 Уегісно еїа!., Чоитпаї ої Редіаїгіс Сазігоепіегоіоду апа Мийоп 2015, мої. 60(3), р. 368-374. 7 уап дег У/оега евї аї., РІ о5 Опе. 2013, мої. 8(11): е80553. 12 Сореїапа еї а!., У Сазігоепієго! Нераїйо!. 2013, мої. 28(3), р. 560-564. 43 ДОгбде еї а!., У Нерагцої. 2017, мої. 67(6), р. 1253-1264. 144 Спеп еї а!ї., доитаї ої Реадіайнісв 2002, мої. 140(1), р. 119-124.

Ліза єї а!., Нераїйос! Нез. 2004, мої. З0(1), р. 1-3. 46 уап дег УМоеєга еї аї., Нерашю!іоду 2015, мої. 61(4), р. 1382-1391.

У деяких варіантах здійснення мутація в АТРЗ8ЗВІ1 вибрана з І 127Р, СЗО8М, ТА56М, 0554М,

Е529авеї, ІЄ61Т, Еб65Х, КОЗОХ, К952Х, К1014Х і с1040К.

Таблиця З

Типові мутації АВСВ11

Інтрон 4 ((-3)А» С)!

Таблиця 4

Вибрані мутації АВСВ11, зв'язані з РЕІС-2

Інтрон 4 ((-3)А» С)!

А Мутація А в «Х» означає ранній стоп-кодон

Посилання до таблиць З і 4 1 Моє еї а!., У Нераїйо!. 2005, мої. 43(3), р. 536-543. 2| ат вії а!., Ат У РНузіо! Сеї! Рпузіо!. 2007, мої. 293(5), р. С1709-16.

З Бііпаї еї а!., І імег Іпії. 2013, мої. 39(10), р. 1527-1735. 1 бас вії аІ., Зпапдопд мМіуао 2012, мої. 52(10), р. 14-16.

Бігаціпіекз єї а!., Сазігоепієгоіоду. 2008, мої. 134(4), р. 1203-1214. 6 Кадама єї а!., Ат / Рнузіо! Савзігоіпієві І імег Рпузіо!. 2008, мої. 294(1), р. 58-67. 7 Вуте еїа!., Нерайоіоду. 2009, мої. 49(2), р. 553-567. 8 Спеп ев! а!., У Реаіаїг. 2008, мої. 153(6), р. 825-832. з Ррамії-бргаці єї а!., Нерайоіоду 2010, мої. 51(5), р. 1645-1655. 1о Огбде еї а!., Зсі Бер. 2016, мої. 6: 24827. 17 апа еїа!., Рпаппасодепеї Сепотісв. 2007, мої. 17(1), р. 47-60. 12 ЕІйпдег єї а!., УМопа у Сазігоепієгої. 2017, мої. 23(29), р. 5295-5303.

Із Має сг аї., У Сазігоепіегої. 2018, мої. 53(8), р. 945-958. 1 Кпізеїу еі а!., Нерашюіоду. 2006, мо!. 44(2), р. 478-86.

Ев еїаї., Нераїйоіоду. 2018, мої. 67(4), р. 1531-1545. 16| ат еї а!., У Нераю!. 2006, мої. 44(1), р. 240-242. 17 Магта єї а!., Нераю!оду 2015, мої. 62(1), р. 198-206. 18 ТнееропоКагипа еї а!ї., Мопа у Сазігоепієгої. 2009, мої. 15(34), р. 4339-4342. 19 7агепе?Наа еї а!., Нераййів Мопіпу: 2017, мої. 17(2); е43500.

Науазвнї еї а!., Нерай! Вез. 2016, мої. 46(2), р. 192-200. 21 Сзцогиї еї аі., Сіпспцапу Еге 7азпі 2013, мої. 31(10), 905-909. 22 уап МІЇ еї а!., Сазігоепіегоіоду. 2004, мої. 127(2), р. 379-384. 23 Ап? іміпо еї а!., Оід Сімег бів. 2013, мої. 45(3), р. 226-232. 24 Раїк єї а!., УМопа у Савігоепіегої. 2016, мої. 22(20), р. 4901-4907. |тадама еї а!., У Нит Сепеї. 2018, мої. 63(5), р. 569-577. 26 (Зіомаппопі еї а!., РІ о5 Опе. 2015, мої. 10(12): е0145021. 27 Ни ві а!., Мої Мей ер. 2014, мої. 10(3), р. 1264-1274. 28 | апд єї аїІ,. Огид Меїаб Оізров. 2006, мої. 34(9), р. 1582-1599. 29 МазанНаїа ві а!., Тгапзріапі Ргос. 2016, мої. 48(9), р. 3156-3162.

Ноїг еїа!., Нерай! Соттип. 2018, мої. 2(2), р. 152-154.

З |і еї аї., Нерайіоду Іпіегпайопаї! 2017, мої. 11, Мо. 1, Бирр. Биррієтепі 1, рр. 5180. Арвігасі

Митбрег: ОР284. 32 ГРгтапсаїапсі єї а!., І арогаїогу Іпмезіїдайоп 2011, мої. 91, Зуирр. БОРРІ.. 1, рр. З6ОА. Арзвігасі

Митбрвег: 1526. 33 Ргапсаїапсі єї а!., Оідевіїме апа І імег Оізеазе 2010, мої. 42, бирр. БОРРІ.. 1, рр. 516. Арзігасі

Митбрбег": Т.М.5.

за 5пан вї а!., У Реадіаїг Сепеї. 2017, мої. 6(2), р. 126-127. 35 (Зао еї а!., Нераййів Мопійпу 2017, мої. 17(10), е55087/1-е55087/6. 36 Еуазоп єї аї!., Ат У З!игу Раїної. 2011, мої. 35(5), р. 687-696. 37 Бамії-бргаці єї а!., Мо! Сепеї Меїарб. 2014, мої. 113(3), р. 225-229. зв Маддіоге еї а!., у Нераїйо!. 2010, мої. 53(5), р. 981-6. 39 МеКау ега!., Мегзіоп 2. Е1000Резв. 2013; 2: 32. БОЇ: 10.12688/1000гезеагсн.2-32.м2 50 (іш еїа!., Реадіаїк Іпі. 2013, мої. 55(2), р. 138-144. "7 Муаізроша-7іптап еї а!., Апп Нераїйо!. 2017, мої. 16(3), р. 465-468. 42 (піп, еї аІ., Сападіап доштаї ої СазігоепіегоЇоду апа Нераїйоіоду 2016, мої. 2016. Арзігасі

Митррег: А200. Мееїіпд Іпто: 2016 Сападіап Оідевіїме Оізеазез Меек, СОМ 2016. Мопігеаї,

ОС, Опіеа 5іагез. 26 Герб 2016-29 Герб 2016 43 Дім еїта!., Нерайіоду 2017, мої. 65(5), р. 1655-1669. 14 |тадама еї а!., сі Вер. 2017, 7:41806.

Кап вї а!., У Раїпо! Тгапзі Меа. 2019 Мау 16. адоїі: 10.4132/Лріт.2019.05.03. (Ериб анеаа ої ріпу) 46 Такапавні еї а)!., Єиг У Сазігоепіегої Нераїйо!. 2007, мої. 19(11), р. 942-6. 47 Зпіті?и єї аІ., Ат У Тгапзріапі. 2011, мої. 11(2), р. 394-398. 18 Ктамсгук єї а!., Апп Нерай!. 2012, мої. 11(5), р. 710-744. 13 Зпнагта єї а!., ВМС Савігоепіегої. 2018, мої. 18(1), р. 107. 5о Зашег єї а!., доштаї ої Нераюіоду 2017, мої. 66, Мо. 1, биррі. 5, рр. 5177. Мевіїпод Іпіо.:

Іптептаїййопаї І імег Сопдгез5в/52па Аппиаї! Мееїіпа ої Те Еигореап-Аззосіаівоп-Тог-ШТе-51цау-ої-

ТШе-Гімег. Атвівгдат, МЕТНЕВІ АМО5. Аргії 19 -23, 2017. Епгореап Аззос Бшау Гімег. 51 Уппа еї а!., У Редіаїг Савзігоепівгої Миїг. 2007, мої. 44(4), р. 453-458. 52 Бсімегев5. Оідезіїме апа І імег Оізєазе 2010, мої. 42, Бирр. БОРРІ.. 5, рр. 5329. Арвігасі

Митбрег: СО18. Мееїіпа Іпто: 1718 Маїйопа! Сопдгез5 5ІСЕМР. Резсага, Нау. 07 Осі 2010-09 Осі 2010 53 Бопп еї а!., Редіаїг Сазігоепієго! Нераїйос! Миїг. 2019, мої. 22(2), р. 201-206. 54 Но ві а!., Рпаппасодепеї Сепотісв. 2010, мої. 20(1), р. 45-57.

Мапа еї аї., Нераїйс! Нез. 2018, мої. 48(7), р. 574-584. 56 Зпаргіо в! а!., У Нит Сепеї. 2010, мої. 55(5), р. 308-313. 57 Вошптога. Опімегзйу ої Віптіпданат. Оіззепайоп Абрзігасів Іпіетаїйопаї, (2016) Мої. 75, Мо. 16.

Огаег Мо.: ААІТ10588329. РгоОцезі Оіззепайопз 4 Тпезезв. 58 1012 єї а!., Аїтепі Рпаптасої! Тнег. 2019, мої. 49(9), р. 1195-1204. 59 УЗапкомувкКа еї а!., У Редіаїг Сазігоепіегої Миїг. 2014, мої. 58(1), р. 92-95. 6о Кіт. Чоитаї ої Реадіаніс СазігоепієгоІоду апа Миїгйіоп 2016, мої. 62, Бирр. БОРРІ.. 1, рр. 620.

Арзігасі Митбрег: Н-Р-045. Мееїіпод Іпто: 491й Аппиаї! Мееїіпу ої Те Еишгореап 5осівїу ог

Раєдіатіс Сазігоепієгоіоду, Нераїоіоду апа Миййіоп, ЕБРОНАМ 2016. АтШепз, Стеесе. 25 Мау 2016-28 Мау 2016.

61 Раці-Мадпизг евї а!., Нераїоіоду 2003, мої. 38, Мо. 4 Биррі. 1, рр. 5184А. ргіпі. Мееїіпо Іпго.:

БА Аппиаї! Мевіїїпд ої Ійе Атегісап Авзосіайоп їог Ше 5іцау ої Гімег Оізеазевз. Вовіоп, МА,

БА. Осіобег 24-28, 2003. Атегісап Авзосіайоп Тог ШТте 5іцау ої Імег Оізеазезв. 62 | | вї а!., Нерайіоду Іпієгпайопаї! 2017, мої. 11, Мо. 1, бирр. Бирріетепі 1, рр. 5362. Арзігасі

МитрБрег: РРОЗА7. Мееїїпа Іпго: 261п Аппиа! Сопівегепсе ої пе Азіап Расіїіс А55осіайоп ог Те зіцау ої пе І імег, АРАБІ. 2017. Зпапопаї, Спіпа. 15 Герб 2017-19 Герб 2017. 63 Дутрьо еї а!., Тгапзріапіайоп 2018, мої. 102, Мо. 7, Бирр. биррієтепі 1, рр. 5848. Арзігасі

Митрвег: Р.752. Мееїіпа Іпто: 271А Іпіегпайопа! Сопагев55 ої Тне Тгапзріапіайоп босівєїу, ТТ5 2018. Маагіа, Зраїп. 30 дип 2018-05 ди! 2018. 64 | ее вї аї., Редіаїг Сазігоепієго! Нераїо! Миїг. 2017, мої. 20(2), р. 114-123. 65 ЗНег!тії еї а!., І імег іпіетайопа!: опісіа! |сигпаї! ої Те Іпіегпайопаї Авзосіайоп їог їйе 5іщшау ої

Ше Імег 2013, мої. 33, Мо. 8, рр. 1266-1270. 66 ВіасКтоге еї а!., У Сіїп Ехр Нераїйо!. 2013, мої. З(2), р. 159-161. 67 Мане еї а/., У Редіаїг Сазігоепієго! Миїк. 2010, мої. 51(4), р. 488-493. 68 | іп ех аї., 7/плопаддио апа Оаї Ег Ке 7а пі. 2018, мої. 20(9), р. 758-764. 693 Наптапсі єї а!., Ехрегітепіа! апа Сіїіпіса! Тгапзріапіайоп 2015, мої. 13, Бирр. БОРРІ.. 2, рр. 76. Арзігасі Митбрег: Рб2. Мееіїіпд Іпго: 15ї Сопагев5 ої Ше Титкіс Мопа Тгапзріапіайоп 5осівїу.

Авіапа, Кагакнизвіап. 20 Мау 2015-22 Мау 2015. 70 Негбзі вї а!., Мої Сеї! Ргорез. 2015, мої. 29(5), р. 291-298. 7 Моднадатгає єї а!., Нерайоіоду. 2013, мої. 57(6), р. 2539-2541. 72 Ної? єї а!., 7еїйвспгій Тиг СазігоепієгоЇодіє 2016, мої. 54, Мо. 8. Арвігасі Митрбег: КМ275.

Мееііпа Іпіо: Міз2егаІтеаігіп 2016, 71. дангезіадипд дег Оецізснеп СезеїІзспай тиг

Сазігоепієгоіодіє, Мегдаципавз- ипа біотмеснзеїКтапКНейеп тії ЗеКіоп ЕпаозкКоріє - 10.

Негознадипд дег Оешвснеп Сезеїїзспай тик АІІдетеїп- па Міз2егаїІспігигдіє. Натриго,

Септапу. 21 ер 2016-24 ер 2016. 73 Мапа еї аї., РІ о5 Опе. 2016; мої. 11(4): е0153114. 74 Нао єї а1., Іпіегпайопаї! доштаї! ої Сііпіса! апа Ехрептепіа! Раїйпоіоду 2017, мої. 10(3), р. 3480- 3487. 75 Атпеї! єї а!ї., У Реадіаїг Савігоєпієгої Миїк. 2010, мої. 51(4), р. 494-499. 76 Знагта еї а!., Іпаіап уоитпаї ої Сазігоепієгоіоду 2017, мої. 36, Мо. 1, бирр. биррієетепі 1, рр.

АЗ9. Арзігасі Митбег: М-20. Мевіїпа Іпто: 581 Аппиа! Соп'егепсе ої Те Іпаїап босівїу ої

Сазігоепієгоіоду, ІЗССОМ 2017. Внпибапезумаг, Іпаїа. 14 Оес 2017-17 Оес 2017. 77 Веаизе|оиг еї аїЇ., Сап у Сазігоепієгої. 2011, мої. 25(6), р. 311-314. 78 |тадама еї а!., дошигаї ої Редіайніс Савігоєпієгоіоду апа Миїгйіоп 2016, мої. 63, бирр. зурріетепі 2, рр. 551. Абзігасі Митрбег: 166. Мееїіпа Іпто: МУопа Сопагезз ої Реаіаїгіс

Сазігоепієгоіоду, Нерайіоду апа Миїйоп 2016. Мопітеєа!, ОС, Сапада. 05 Осі 2016-08 Осі 2016. 79 Репа вії аі!., 7/попдниа ег Ке га 2пі (Спіпезе |оитаї! ої реадіаїгісв) 2018, мої. 56, Мо. 6, рр. 440-

Ада. во Тірезаг єї а!., Сазе Вер Редіаїг. 2014, мої. 2014: 185923.

81 Ма єї а!., Уоигпаї ої Реадіайіс Савігоєпієгоїоду апа Миїнйоп 2018, мої. 66, Бирр. Б,иррієтепі 2, рр. 860. Абзігасі Митбег: Н-Р-127. Мееїіпа Іпто: 515ї Аппиа! Мевїіпа Епгореап 5осієїу ог

Раєдіатніс Сазігоепієгоіоду, Нераїоіоду апа Миййіоп, ЕБРОНАМ 2018. Сепема, 5у/йгепапа. 09

Мау 2018-12 Мау 2018. 82 ууопа еї а!., Сііп Спет. 2008, мої. 54(7), р. 1141-1148. 83 Раці-Мадпиз вї а!., У Нераїйо!. 2005, мої. 43(2), р. 342-357. 84 Уегісно еї а!., Чоитпаї ої Реаіайтіс Савзігоепієгоіоду апа Миоп. 60, мої. 3, р. 368-374. 85 5спеітапп еї а!., СазігоепієегоІоду 2007, мої. 132, Мо. 4, Биррі. 2, рр. А452. Мевіїпо Іпіо.:

Рідезіїме Обізеазе М/ееК Мееїіпа/1081й Аппиа! Мееїїпод ої Ше Атегісап-Савзігоепіегоіодіса!-

Аззосіайоп. Мазпіпдіоп, ОС, ОА. Мау 19 -24, 2007. Атег Савзігоепієгої А55ос; Атег Ав5зос зішау Іімег Оі5; Атег бос Савігоіпіввзіїіпа! Епаозсору; бос Зига Аїїтепіагу Тгасі. 86 )адисісї-Нає!тап?: еї а!., Вем Ер Епіепт Оід. 2013, мої. 105(1), р. 52-54. 87 Кпозіа вї аї., Атегісап дошигпаї! ої СавігоєпієгоЇоду 2015, мої. 110, Мо. биррі. 1, рр. 5397.

Мееїїпа Іпго.: ВОЇН Аппиаї 5сіепійіс Мееїїпу ої Ше Атегісап-СоПеде-ої-СавзігоепіегоіЇоаду.

Нопоіши, НІ, ОБА. Осіобег 16 -21, 2015. 88 Огбде еї аї., У Нераїйої. 2017, мої. 67(6), р. 1253-1264. 89 | ім еїа!., І їмег Іпієгпаййопаї! 2010, мої. З0(6), р. 809-815. зо СНеп єї аї., дошгпаї ої Редіатісв 2002, мої. 140(1), р. 119-124. 91 3.5. Раїепі Мо. 9,295,677

У деяких варіантах здійснення мутація в АВСВІ11 вибрана з А167Т, С238У, М2841, Е297О,

К4700, К47ОХ, 04826, К487Н, А570Т, М5915, А8Ф65М, 5982, К1153С і К12680.

Запропоновані способи лікування РЕЇС (наприклад, РЕІС-1 і РЕІС-2) у суб'єкта, які включають проведення аналізу зразка, отриманого від суб'єкта, щоб визначити, чи є у суб'єкта мутація, зв'язана з РЕРІС (наприклад, АТРОВІ, АВСВ11, АВСВ4, ТОР2, МА1НА або мутації

Муобр), і введення (наприклад, специфічне або селективне введення) терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, у якого визначена асоційована мутація з РЕІС. У деяких варіантах здійснення мутація являє собою мутацію АТРЗВІ1 або АВСВІ11. Наприклад, мутацію, представлену в будь-якій із таблиць 1-4. У деяких варіантах здійснення мутація в АТР8ЗВІ1 вибрана з І 127Р, сЗОв8М, Т456М, 0554М,

Е529аеї, І661Т, Еб65Х, КУЗОХ, К952Х, К1014Х і 61040. У деяких варіантах здійснення мутація в АВСВІ1 вибрана з А167Т, сп2З38МУ, М2841Ї, Ег297с, Н4700, В47ОХ, 04820, В487Н, АБ57ОТ,

М5915, А865МУ, 5982, К1153С і К12680.

Запропоновані також способи лікування РРІС (наприклад, РРІС-1 і РЕРІС-2) у суб'єкта, який потребує цього, які включають: (а) виявлення у суб'єкта мутації, зв'язаної з РРІС (наприклад,

АТРОВІ, АВСВІ1, АВСВ4, ТОР2, мутація МК1Н4 або Муобр); і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості кристалічної модифікації І одевіксибату. У деяких варіантах здійснення способи лікування РЕІС можуть включати введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, що має мутацію, зв'язану з РРІС (наприклад, АТРОВ1І, АВСВІ11, АВСВА, мутації ТОР2, МКТНА або Муо5б). У деяких варіантах здійснення мутація являє собою мутацію АТРОВІ або АВСВ11. Наприклад, мутація, представлена в будь-якій з таблиць 1-4. У деяких варіантах здійснення мутація в

АТРОВВІ вибрана з І 127Р, СЗ30О8М, Т456М, 0554М, Е529авеї, ІЄ61Т, Еб65Х, ВОЗОХ, НЗ52Х, В1014Х і 51040К. У деяких варіантах здійснення мутація в АВСВІ11 вибрана з А167Т, с238М, М2841,

Е297б, К4700, К47ОХ, 04826, К487Н, А570Т, М5915, А865МУ, 5982, К1153С і К12680.

У деяких варіантах здійснення у суб'єкта або в зразку біопсії, взятому у суб'єкта, визначається, що є мутація, зв'язана з РРІС, за допомогою будь-яких визнаних в даній галузі тестів, включаючи секвенування наступного покоління (МО5). У деяких варіантах здійснення наявність мутації, зв'язаної з РЕІЇС, визначається у суб'єкта з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕРА тесту або аналізу для ідентифікації мутації, зв'язаної з РЕЇС, у суб'єкта або зразка біопсії від суб'єкта, або шляхом виконання будь-якого з необмежувальних прикладів аналізів, описаних в цьому документі. Додаткові методи

З5 діагностики РЕРІС описані в роботі Сипауаіп, М. еї аЇ., Нераї Мей. 2018, мої. 10, р. 95-104, повністю включеній в цей документ за допомогою посилання.

У деяких варіантах здійснення лікування РРЕЇС (наприклад, РЕІЇС-1 або РЕІС-2) знижує рівень жовчних кислот у сироватці у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення рівень жовчних кислот у сироватці визначається, наприклад, за допомогою ферментативного аналізу ЕГІ5А або аналізів для вимірювання загальної кількості жовчних кислот, як описано в роботі Юапезе еї аї., Рі о5

Опе. 2017, мої. 12(6): е0179200, повністю включеній в цей документ за допомогою посилання. У деяких варіантах здійснення винаходу рівень жовчних кислот у сироватці може знижуватися, наприклад, на 10-40 95, 20-50 95, 30-60 9, 40-70 95, 50-80 95 або більше 9095 від рівня жовчних кислот сироватки до введення кристалічної модифікації 1 одевіксибату. У деяких варіантах здійснення лікування РЕЇС включає лікування свербежу.

Таким чином, в одному варіанті здійснення винахід стосується кристалічної модифікації 1 одевіксибату, описаної в цьому документі, для застосування при лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, перерахованих вище.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується застосування кристалічної модифікації 1 одевіксибату, описаної в цьому документі, при виготовленні лікарського засобу для лікування або запобігання захворюванню або порушенню, перерахованих вище.

У ще іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики захворювання або порушення, перерахованих вище, у теплокровної тварини, який включає введення терапевтично ефективної кількості кристалічної модифікації 1 одевіксибату, описаної в цьому документі, теплокровній тварині, яка потребує такого лікування і/або профілактики.

Інший аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної модифікації 1 одевіксибату, описаної в цьому документі, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

Фармацевтична композиція може додатково містити щонайменше одну іншу активну речовину, таку як активна речовина, вибрана з інгібітора ІВАТ; ентероендокринного пептиду або його підсилювача; інгібітора дипептидилпептидази-ЇМ; бігуанідину; міметика інкретину; тіазолідинону; агоніста РРАВ; інгібітора НМО Со-А редуктази; препарату, який зв'язує жовчні кислоти; модулятора рецептора ТОК»; члена класу сполук ргозіопе; агоніста гуанілатциклази

С; агоніста серотоніну 5-НТ4; або фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з цих активних речовин. Приклади таких комбінацій описані також в М/О2012/064268.

Кристалічна модифікація 1 одевіксибату може вводитися теплокровним тваринам у стандартній дозі в діапазоні від приблизно 0,01 до 1,0 мг/кг, наприклад від близько 0,01 до 0,5 мг/кг, або наприклад, від близько 0,01 до 0,2 мг/кг, і це може забезпечити терапевтично ефективну дозу. Форма стандартної дози, така як таблетка або капсула, може містити від близько 0,1 до 20 мг активного інгредієнта, наприклад від близько 0,1 до 10 мг, або від близько 0,2 до 5 мг, або від близько 0,2 до 1,0 мг. Добова доза може вводитися як разова доза або може бути розділена на одну, дві, три або більше стандартних доз. Добова доза одевіксибату, що вводиться перорально, переважно, становить від близько 0,1 до 50 мг, більш переважно, від близько 0,1 до 20 мг, наприклад, від близько 0,2 до 10 мг, або, наприклад, від близько 0,2 до 5,0 мг.

Фармацевтичні композиції одевіксибату можуть включати терапевтично ефективну кількість кристалічної модифікації 1 одевіксибату і один або кілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Ексципієнти можуть, наприклад, включають наповнювачі, зв'язуючі, розпушувачі, гліданти і лубриканти. Звичайно фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені звичайним способом з використанням звичайних наповнювачів.

У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат являє собою склад у вигляді множини частинок, які містять низькі дози кристалічної модифікації 1 одевіксибату. Такий склад дозволяє дозувати за вагою і може бути особливо придатним для введення педіатричним пацієнтам. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний склад являє собою педіатричний склад.

У деяких варіантах здійснення частинки достатньо малі, щоб ними можна було посипати їжу і легсо проковтнути. У деяких варіантах здійснення частинки можна проковтнути, і вони не спричиняють відчуття піску у роту. У деяких варіантах здійснення частинки не викликають у пацієнта бажання жувати частинки.

У деяких варіантах здійснення кожна частинка містить ядро і шар покриття, що оточує ядро.

Ядро кожної частинки може являти собою таблетку, гранулу, міні таблетку, кульку, мікрочастинку або мікросферу. Активний фармацевтичний інгредієнт може знаходитися в ядрі або в шарі покриття. У деяких варіантах реалізації шар покриття кожної частинки містить активний фармацевтичний інгредієнт, тоді як ядро кожної частинки не містить активного фармацевтичного інгредієнта.

Ядра можуть бути диспергованими перорально і містити розчинні інгредієнти, такі як цукор (наприклад, сахароза) або розчинний полімер (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза), або можуть бути не диспергованими перорально і містити нерозчинні інгредієнти, такі як нерозчинний полімер (наприклад, ядра являють собою сфери з мікрокристалічної целюлози.

Шар покриття може додатково містити плівкоутворювальний полімер, такий як полімер на основі целюлози, полімер на основі полісахариду, полімер на основі М-вінілпіролідону, акрилату, акриламіду або їх співполімери. Приклади придатних плівкоутворювальних полімерів включають полівініловий спирт (РМА), полівінілацетатфталат (РМАР), поліетиленгліколь (РЕС), полівінілпіролідон (РМР), співполімери метакрилової кислоти, крохмаль, гідроксипропілкюкрохмаль, хітозан, шелак, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу (НРС), низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС; або гіпромелозу), сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАб5), фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСОСР), фталат ацетату целюлози (САР-тримелозу), целюлозу у вигляді її комбінацій, таких як суміш метилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози (метолози). У деяких варіантах здійснення шар покриття включає плівкоутворювальний полімер, вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, полівінілового спирту (РМА), поліетиленгліколю (РЕС), крохмалю, гідроксипропілкрохмалю і гідроксипропілцелюлози (НРС).

Шар покриття може необов'язково містити один або кілька додаткових інгредієнтів, таких як пластифікатор (наприклад, поліетиленгліколь, триацетин або триетилцитрат), агент проти клейкості (наприклад, тальк або стеарат магнію) або барвник (наприклад, діоксид титану, оксиди заліза, рибофлавін або куркума).

Дозування, необхідне для терапевтичного або профілактичного лікування, буде залежати від шляху введення, тяжкості захворювання, віку і ваги пацієнта і інших факторів, які звичайно враховуються лікуючим лікарем при визначенні індивідуального режиму і рівнів дозування, придатних для конкретного пацієнта.

Визначення

Термін «кристалічна модифікація» стосується кристалічної твердої фази органічної сполуки.

Кристалічна модифікація може бути сольватом або не сольватом.

Термін «сольват» стосується твердої кристалічної фази органічної сполуки, яка має розчинник (тобто молекули розчинника), включений в його кристалічну структуру. «Гідрат» являє собою сольват, в якому розчинником є вода.

Термін «півторагідрат» стосується гідрату, який містить близько 1,5 моля води, зв'язаної з кристалом, на моль органічної сполуки (тобто 1,5 гідрату). У даному контексті півторагідрат включає від близько 1,2 до близько 1,8, більш переважно, від близько 1,3 до близько 1,7, більш переважно, від близько 1,4 до близько 1,6 і, навіть більш переважно, від близько 1,45 до близько 1,55 моль води, зв'язаної з кожним моль одевіксибату в кристалі. Розрахована тут кількість води не включає воду, адсорбовану на поверхні кристалу.

Термін «змішаний сольват» стосується кристалічної твердої фази органічної сполуки, яка має дві або більше різних молекул розчинника, включених в його кристалічну структуру. Одна з щонайменше двох молекул розчинника може бути водою.

Термін «ізоструктурний сольват» стосується кристалічної твердої фази органічної сполуки, в якій кристалічна тверда фаза може вміщувати різні розчинники без спотворення кристалічної структури.

Термін «завис» стосується насиченого розчину, до якого додається надлишок твердої речовини, тим самим утворюючи суміш твердої речовини і насиченого розчину.

Як використовується в цьому документі, термін «пустоти» стосується каналів, шарів або інших більш або менш ізольованих пустот у кристалічній структурі.

Як використовується в цьому документі, терміни «лікування», «лікувати» і «вилікування» стосуються повернення назад, полегшення, відтермінування початку або пригнічення прогресування захворювання або розладу або одного або кількох їх симптомів, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення винаходу лікування можна призначати після розвитку одного або кількох симптомів. У інших варіантах здійснення винаходу лікування може бути призначене сприйнятливому індивідууму до появи симптомів (наприклад, у контексті симптомів в анамнезі і/або у контексті генетичних або інших факторів сприйнятливості).

Лікування також може бути продовжене після зникнення симптомів, наприклад, для запобігання або відтермінування їх повторення.

Як використовується в цьому документі, термін «фармацевтично прийнятний» стосується тих сполук, речовин, композицій і/або дозованих форм, які підходять для фармацевтичного застосування людині і які звичайно безпечні, нетоксичні і не є небажаними з біологічної або іншої точки зору.

Як використовується в цьому документі, термін «близько» стосується значення або параметра в цьому документі, який включає (і описує) варіанти, які спрямовані на це значення 60 або параметр як такі. Наприклад, опис, що стосується «близько 20», включає опис «20».

Числові діапазони включають числа, що визначають діапазон. Загалом, термін «близько» стосується вказаного значення змінної і всіх значень змінної, які знаходяться в межах експериментальної помилки вказаного значення (наприклад, в межах 9595 довірчого інтервалу для середнього) або в межах 10 відсотків вказаного значення, залежно від того, що більше.

Кристалічність кристалічного зразка одевіксибату може бути виміряна, наприклад, методами порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) або методами диференційної скануючої калориметрії (050), такими як метод, описаний в експериментальному розділі. Коли в цьому документі робиться відсилання на кристалічну сполуку, переважно, щоб кристалічність, виміряна методами О5С, була більшою ніж близько 70 95, наприклад, більше ніж близько 80 95, зокрема, більше ніж близько 90 95, більш конкретно, більше ніж близько 95 95. У деяких варіантах здійснення ступінь кристалічності, виміряний методами ОС, перевищує близько 98

Фо. У деяких варіантах реалізації ступінь кристалічності, виміряний методами О5С, перевищує близько 99 9». Відсоток кристалічності стосується відсотка за масою від загальної маси зразка, який є кристалічним.

Переважно, кристалічна модифікація згідно з винаходом по суті не містить інших кристалічних модифікацій сполуки. Переважно, описані кристалічні модифікації одевіксибату включають менш ніж, наприклад, близько 20 95, близько 15 95, близько 10 У, близько 5 95, близько З 95 або, зокрема, менш ніж близько 1 95 за масою іншої кристалічної модифікацій одевіксибату. Таким чином, переважно, чистота твердої фази описуваних кристалічних модифікацій одевіксибату становить більше ніж близько 80 95, більше ніж близько 85 95, більше ніж близько 90 95, більше ніж близько 9595, більше ніж близько 97 95 або, зокрема, більше ніж близько 99 95.

Далі винахід буде описаний за допомогою наступних прикладів, які жодним чином не обмежують винахід. Всі процитовані документи і посилання, згадані в цьому документі, повністю включені за допомогою посилання.

Скорочення дМФ диметилформамід до диметилсульфоксид

ЕЮН етанол меон метанол вн відносна вологість 2-РОНн 2-пропанол

МЕТОДИ ЕКСПЕРИМЕНТУ

Рентгенівська порошкова дифрактометрія (ХАРО)

Аналізи виконували при температурі 22 "С на дифрактометрі РАМаїуїїсаї, ХРепй Рго, обладнаному довгофокусною мідною рентгенівською трубкою і детектором РіХсеї. Автоматичні щілини розбіжності і антирозсіювальні щілини використовувалися разом зі щілинами Солера 0,02 рад і Мі-фільтром. Сухі зразки намащували на розрізані кремнієві тримачі з нульовим фоном (2ВН) і аналізували при 2-40: в 2-тета, час аналізу становив 17 хвилин. Всі зразки завису додавали по краплях на загартовані пористі підкладки фільтрів з оксиду алюмінію і двічі аналізували в міру їх висихання, спочатку протягом однієї хвилини 16-секундного сканування (2-3092 в 2-тета), а потім протягом 7-хвилинного сканування (2-30 в 2-тета). Останнє 17- хвилинне сканування було виконане, коли зразок був висушений протягом кількох годин.

Під час аналізу зразки обертали, щоб збільшити випадковість зразків. Були використані наступні експериментальні налаштування:

Напруга і струм трубки: 40 кВ, 50 мА

Довжина хвилі альфа! (СикКат1): 1,5406 А

Довжина хвилі альфа? (СиКаг): 1,5444 А

Довжина хвилі альфа! і альфа? середня (СиКа): 1,5418 А

У даній галузі техніки відомо, що картина дифракції рентгенівських променів на порошку може бути отримана з однією або кількома помилками вимірювання залежно від умов вимірювання (таких як обладнання, підготовка зразка або використовувана машина). Зокрема, загальновідомо, що інтенсивність в порошковій рентгенограмі може коливатися залежно від умов вимірювання і підготовки зразка. Наприклад, фахівці в галузі ХКРО зрозуміють, що відносна інтенсивність піків може варіюватися залежно від орієнтації зразка при випробуванні, а також від типу і налаштування використовуваного приладу. Фахівець також зрозуміє, що на положення відображень може впливати точна висота, на якій зразок знаходиться у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Прощинність поверхні зразка також може мати невеликий вплив. Отже, фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що представлена в цьому документі дифракційна картина не повинна розглядатися як абсолютна, і будь-яка кристалічна форма, яка надає порошкову дифрактограму, по суті ідентичну тим, які описані в цьому документі, підпадає під обсяг даного винаходу (для додаткової інформації див. К. депкіп5 і К.Г. зпудег, «Іпігодисіоп о Х-гау ромдег айтасіотеїйгу», допп Уміеу є 5опв, 1996).

Термогравіметрічний аналіз (ТОА)

Аналізи проводилися на Мешег ТОА/5ОТА 851е, обладнаному кулером дшШаро ЕР40. 1-10 мг зразка відважували в чашки з алюмінію ємністю 100 мкл і в процесі аналізу промивали сухим газоподібним азотом. Використовувалися два різні методи: при «стандартному скануванні» зразок сканували при температурі від 25 до 200 2С зі швидкістю сканування 10 "С/хв., а при «обережному скануванні» зразок витримували при температурі 25 об протягом 30 хвилин, а потім сканували від 25 до 100 2С зі швидкістю сканування 10 "С/хв.

Динамічна сорбція пару (0М5)

Вимірювання ЮОМ5 проводилися з допомогою 5Р5З11-100п «БЗогріп5 Ргйїзувзіет» від компанії Рготій (раніше «РгоЇекї Мезеіесппік»), Ацдиві-Маде!-сіг. 23, 89079 ШІт (Септапу).

Використовували близько 20 мг зразка. Швидкість зміни вологості становила 5 95 на годину.

Зразок вміщували на алюмінієвий або платиновий тримач зверху мікровагів і давали йому урівноважитися при 095 відносній вологості перед запуском заданої програми вологості: 5 годин при 0 95 відносній вологості 0--95 95 відносної вологості (5 9У5/год.); 5 годин при 95 95 відносній вологості 95--0 95 відносної вологості (5 9У5/год.); 5 годин при 095 відносній вологості 0--95 95 відносної вологості (5 95/год.); 5 годин при 95 95 відносній вологості 95--0 95 відносної вологості (5 9У5/год.); 5 годин при 0 95 відносній вологості

Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ)

Аналізи виконувалися на приладі Адііепі серії 1100, обладнаному дегазатором Адіепі 1260

Іпйпйу. Колонка: Умаїег5 Х5еїЇсеї СН5 С18 (150х3 мм, 3,5 мкм); рухома фаза А:0,1 95 мурашиної кислоти у воді, рухома фаза В:0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; градієнт від 45 95 до 90 до В; швидкість потоку 0,425 мл/хв.; час збирання 35 хвилин; тривалість 42 хвилини; довжина хвилі: 283 нм; температура колонки 20 9Сб. Використовувалося програмне забезпечення

Спготеїеоп версії 6.8.

Диференційна скануюча калориметрія (05)

Експерименти проводилися з використанням диференційного скануючого калориметра 02000 компанії ТА Іпзігитепіб5. Як тигль ЮС5 використовували алюмінієвий піддон Т7его з отвором (діаметром 20,2 мм) у кришці. Продування сухим азотом при постійній швидкості потоку 50 мл/хв. продовжували в комірці О5С протягом всього вимірювання.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

Отримання кристалічної модифікації 1

Абсолютний спирт (100,42 кг) і неочищений одевіксибат (18,16 кг) завантажували в 250- літровий СІК при перемішуванні в атмосфері азоту. Додавали очищену воду (12,71 кг) і реакційну масу перемішували в атмосфері азоту при температурі 25:25 "С протягом 15 хвилин.

Перемішування продовжували при температурі 25:55 "С протягом 3-60 хвилин до утворення прозорого розчину. Перемішування продовжували при температурі 25:55 Сб протягом 3-60 хвилин до утворення прозорого розчину. Розчин фільтрували через патронний фільтр 5,0 мкм

З, потім через патронний фільтр РР 0,2 мкм і потім переносили в чистий реактор. Протягом періоду від 2 до З годин при температурі 25:25 "С повільно додавали очищену воду (63,56 кг), і розчин засівали кристалічною модифікацією 1 одевіксибату. Розчин перемішували при температурі 25:25 "С протягом 12 годин. За цей час розчин мутнів. Тверді речовини, що випали в осад, фільтрували через центрифугу і речовину сушили центрифугуванням протягом 30 хвилин. Після цього речовину сушили у вакуумі на фільтрі Миї5спе протягом 12 годин. Потім речовину сушили у вакуумній лотковій сушарці при температурі 25:55 "С під вакуумом (550 мм рт. ст.) протягом 10 годин і потім при температурі 305 "С у вакуумі (550 мм рт. ст.) протягом 16 годин. Речовину виділяли у вигляді не зовсім білої кристалічної твердої речовини. Виділений кристалічний матеріал розмелювали і зберігали в мішках із поліетилену низької гутини.

Гіпергідратований зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 2. Інший зразок сушили при 50 С у вакуумі, а потім аналізували з допомогою ХКРО.

Дифрактограма висушеного зразка представлена на фігурі 1.

Дифрактограми сушіння зразка показані на малюнках З і 4 для діапазонів 29 5-1392 їі 18-25592, відповідно (гіпергідратований зразок внизу і сухий зразок вгорі).

Приклад 2

Отримання кристалічної модифікації 2А з етанолу і води

105,9 мг одевіксибату відважували в посудину з 1 мл хромаколу. Додавали магнітний змішувач і 1,0 мл суміші етанол:вода 70:30 об.95 об./0б., і посудину закривали гофрованою кришкою. Потім отриманий завис залишали перемішуватися при температурі 25 "С протягом 1 тижня.

Вологий зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 6.

Після висихання зразка він трансформувався у кристалічну модифікацію 1.

Приклад З

Отримання кристалічної модифікації 2А з ацетону і води 27,0 мг одевіксибату відважували в посудину з 1 мл хромаколу. Додавали магнітний змішувач і 0,5 мл суміші ацетон:вода 50:50 95 об./0б. і посудину закривали гофрованою кришкою. Потім отриманий завис залишали перемішуватися при температурі З "С протягом 2 тижнів.

Вологий зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 7.

Після висихання зразка він трансформувався в кристалічну модифікацію 1.

Приклад 4

Отримання кристалічної модифікації 2А з 2-пропанолу і води 27,4 мг одевіксибату відважували в посудину з 1 мл хромаколу. Додавали магнітний змішувач і 0,5 мл суміші 2-пропанол:вода 50:50 95 об./06б. і посудину закривали гофрованою кришкою. Потім отриманий завис залишали перемішуватися при температурі З "С протягом 2 тижнів.

Вологий зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 8.

Приклад 5

Отримання кристалічної модифікації 2А з 1,4-діоксану і води 31,6 мг одевіксибату відважували в посудину з 1 мл хромаколу. Додавали магнітний змішувач і 0,5 мл суміші 1,4-діоксан:вода 50:50 95 об./06б. і посудину закривали гофрованою кришкою. Потім отриманий завис залишали перемішуватися при температурі З "С протягом 2 тижнів.

Вологий зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 9.

Приклад 6

Отримання кристалічної модифікації 28 з метанолу 103,9 мг одевіксибату відважували в посудину з 1 мл хромаколу. Додавали магнітний змішувач і 0,9 мл метанолу і посудину закривали гофрованою кришкою. Потім отриманий завис залишали перемішуватися при температурі 22 "С протягом 1 тижня.

Приклад 7

Отримання кристалічної модифікації 28 з ацетонітрилу і води 20,2 мг одевіксибату розчиняли в 1,5 мл ацетонітрил. До перемішуваного розчину додавали 2,5 мл води як антирозчинника. Протягом 20-30 хвилин утворювався завис.

Вологий зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 10.

Приклад 8

Отримання кристалічної модифікації 23 з ДМСО і води 29,8 мг одевіксибату відважували в посудину з 1 мл хромаколу. Додавали магнітний змішувач і 0,5 мл суміші ДМСО:вода 50:5095 об./об. і посудину закривали гофрованою кришкою.

Потім отриманий завис залишали перемішуватися при температурі З "С протягом 2 тижнів.

Вологий зразок аналізували з допомогою ХКРО, і дифрактограма показана на фігурі 12.

Приклад 9

Аналіз вмісту води і розчинника в кристалічних модифікаціях 1 і 2

Аналіз кристалів Карла-Фішера модифікації 1 показав вміст води 3,4 9Уо мас./мас.

Термогравіметрічний аналіз (ТОА) того ж матеріалу показав загальну втрату маси 3,5 95 (див. фігуру 13). Ці аналогічні результати показують, що кристалічна модифікація 1 містить 1,5 моль води на моль одевіксибату, що відповідає 1,5 гідрату.

Вміст води і розчинника в кристалічній модифікації 2 аналізували з використанням зразків, приготованих із завису одевіксибату в суміші етанол:вода (60:40 95 об./0б.), якій давали урівноважитися протягом З днів. Форма 2 була сформована згідно з ХКРО. Зразки завису 60 відбирали із завису на пористі пластини, а потім зберігали в ексикаторі зі сумішшю етанол:

вода (60:40 95 об./06.) і врівноважували щонайменше протягом ночі. Планшети виймали і сушили на повітрі протягом певного часу (5-30 хвилин), а потім аналізували за допомогою швидкого сканування ХКРО (1 хв. 16 с) для перевірки кристалічної форми. Деякі зразки містили кристалічну модифікацію 2 і були ще дуже вологими, тоді як кристалічна модифікація 1 вже почала з'являтися в більш сухих зразках. Аналіз Карла-Фішера висушених зразків кристалічної модифікації 2 показав вміст води трохи більше 495 мас./мас. Термогравіметрічний аналіз дуже вологих зразків кристалічної модифікації 2 показав, що ці зразки спочатку втратили велику масу. Після цього спостерігали зміну швидкості сушіння, що, ймовірно, вказує на початок перетворення з модифікації 2 у модифікацію 1. Після проведення кількох експериментів можна було визначити втрату маси приблизно 1295 за масою для перетворення модифікації 2 в модифікацію 1. Після проведення кількох експериментів втрата маси приблизно 12 95 мас./мас. може бути визначена для трансформування модифікації 2 в модифікацію 1. Оскільки суха модифікація 1 являє собою півторагідрат (див. фігуру 13), загальна втрата маси становить приблизно 12 95 (мас./мас.) для перетворення кристалічної модифікації 2 в кристалічну модифікацію 1 відповідало при втраті двох моль етанолу і 0,5 моля води.

У іншому експерименті зразок кристалічної модифікації 1 витримували в ексикаторі і піддавали впливу парової фази суміші етанолу і води 60:40 (95 об./06.) протягом 4 днів при кімнатній температурі. Термогравіметрічний аналіз зразка показав втрату маси близько 18,7 95 (див. фігуру 14). Втрата маси легко починається на початку експерименту. Подальше дослідження зразка з допомогою "Н-ЯМР показало, що вміст етанолу відповідає приблизно 2,7 еквівалентам, а вміст води - приблизно 1,9 еквівалентам.

Приклад 10

Динамічний паросорбційний аналіз кристалічної модифікації 1

Поглинання води кристалічною модифікацією 1 вимірювали за допомогою динамічної сорбції пари (0У5). Вимірювання показують, що вміст води оборотно залежить від вологості навколишнього середовища з максимальним поглинанням близько 5,0 95 (мас./мас.) При відносній вологості 9595, як показано на фігурі 15.

Після сушіння зразка при відносній вологості 0 95 і збільшення відносної вологості велика частина води була повернена назад приблизно до 25 95 відносної вологості. Це відповідає вмісту води близько 3,5 95 (мас./мас.). Потім додавали 1,595 (мас./мас.) води, коли вологість підвищувалася до 95 95 відносної вологості. Процес сорбції/десорбції має мінімальний гістерезис. Аналіз ХКРО показав, що структура гідрату майже повністю відновлюється при відносній вологості 2095 і повністю відновлюється при відносній вологості 30 95. Кристалічна модифікація 1, отже, потребує близько 3,5 95 (мас./мас.) води, що відповідає півторагідрату.

Подальше поглинання води при більш високій відносній вологості більше не змінює структуру.

Кристалічна модифікація 1, ймовірно, являє собою злегка гігроскопічний півторагідрат, який може поглинати додатково 1,5 95 (мас./мас.) води при підвищеній відносній вологості в діапазоні 30-95 95 ВН.

Приклад 11

Тестування стабільності

Зразки аморфного одевіксибату (чистота 91 95) і кристалічної модифікації 1 одевіксибату (чистота »9995; кристалічність 10095) зберігали в закритому контейнері на повітрі при 80 9бс.

Кількість одевіксибату в зразках визначали з допомогою ВЕРХ на початку експерименту і знову визначали через 1, 2 і 4 тижні. Результати представлені в таблиці нижче. Після 4 тижнів зберігання аморфний зразок показав розкладання 0,3 95, тоді як чистота кристалічного зразка не змінилася. я 9и1сСс1С 90911111 99и5СССсСсСС

Приклад 12

Визначення кристалічної фракції методом диференційної скануючої калориметрії

Цей метод дозволяє кількісно визначати кристалічну фракцію лікарської речовини одевіксибату в частково кристалічних зразках. Кількісна оцінка основана на припущенні, що частково кристалічні зразки являють собою бінарні суміші кристалогідрату і аморфної фази одевіксибату. Кристалічна фракція визначається кількісно на основі ентальпії плавлення безводної форми. Ця безводна форма являє собою дегідратований гідрат, який мимовільно і відтворювано утворюється при сушінні гідрату при підвищеній температурі. 5-6 мг зразка кристалічного або частково кристалічного зразка одевіксибату точно відважували в тигель для Ю5С, який потім закривали перфорованою кришкою за допомогою придатного преса. Реєстрували загальну масу тигля для О5С (піддоннкришкатзразок) і знову визначали загальну масу тигля після випробування Ю5С. Втрата ваги під час тесту ОС не повинна перевищувати 595.

Тест О5С складається з трьох циклів:

Цикл 1: підвищення температури від 20 С до 120 2С зі швидкістю сканування 5 С/хв.;

Цикл 2: пониження температури від 120 2С до 80 2С зі швидкістю сканування 10 еС/хв.; і

Цикл 3: підвищення температури від 80 С до 200 2С зі швидкістю сканування 10 С/хв.

Перший цикл сканування висушує зразок і тим самим перетворює гідратну форму в дегідратований гідрат (безводну форму). У другому циклі сканування зразок охолоджується для отримання стабільної базової лінії при подальшому нагріванні для інтеграції сигналу. Ентальпія плавлення визначається в третьому циклі сканування, де зразок нагрівається завдяки плавленню безводної форми.

Ендотермічна подія через плавлення виникає в інтервалі температур 140-165 90. Пік повинен бути інтегрований по сигмоїдальній дотичній базової лінії за допомогою функції інтегрування сигмоїдального дотичного програмного забезпечення бід Тапдепі ТА Опімегзаї

Апаїузів. Інтеграція повинна починатися при температурі між 130 2С і 140 2С, і закінчуватися при температурі між 165 2С і 175 "С, залежно від фактичного вихідного рівня. Склування аморфної частини може виявлятися в діапазоні температур 120-130 "С, залежно від фактичної аморфної фракції (див. приклад на фігурі 16). Якщо неправильна базова лінія не дозволяє інтегрувати, потрібно оцінити, чи було висихання зразка неповним.

Для оцінки ентальпії плавлення використовується суха маса зразка, що отримується відніманням загальної маси тигля для О5С (чашанкришкакзразок) після випробування О5С від загальної ваги тигля перед випробуванням. Відсоток втрати маси під час сканування ЮО5С, який являє собою різницю між вихідною масою і сухою масою, поділеною на вихідну масу, не повинен становити більше 595; в іншому випадку неможливо розрахувати вміст кристалів у зразку.

Кристалічна фракція, виражена у масових відсотоках, повинна бути розрахована з ентальпії плавлення (АНзраза) за наступною формулою. Значення повинно бути цілим числом. до-вий склад кристалу - ЗАзразка 7 М 66 02815

Приклад 13

Вплив висихання на кристалічність кристалічної модифікації 1

У цих експериментах кристалічна модифікація 2 була отримана після суспендування кристалічної модифікації 1 в суміші етанол/вода у співвідношенні 6:4; після цього отриманий вологий матеріал зберігали в ексикаторі в парі етанол/вода (6:4) протягом двох місяців.

Потім зразки кристалічної модифікації 2 були висушені з використанням різних методів сушіння, щоб побачити вплив сушіння на кристалічність кристалічної модифікації 1. Висушенні зразки були проаналізовані з використанням ХКРО (зразки були приготовані в атмосфері навколишнього повітря), і результати показані в таблиці нижче. Результати показують, що кристалічна модифікація 1 виходить шляхом регідратації дегідратованої форми, яка виходить сушінням кристалічної модифікації 2 у вакуумі або у потоці азоту. Коли кристалічна модифікація 2 зберігається в умовах навколишнього середовища, обмін етанол-вода здається дуже низьким.

Приклад 14

Вплив розчинника на кристалічність кристалічної модифікації 2

Кристалічна модифікація 1 була суспендована в суміші 30:70 (95 об./06.) етанолу і води (зразок А) або в суміші 70:30 (95 об./06.) етанолу і води (зразок В) при кімнатній температурі.

Після перемішування протягом ночі проводили фільтрацію, і витягнуті вологі зразки відправляли на ХКРО (пропускання). Картини ХКРО для обох зразків по суті відповідали кристалічній модифікації 2, але спостерігалися деякі невеликі зсуви піків між двома зразками, можливо, через різницю у вмісті етанолу в двох зразках.

Потім обидва зразки піддавали сушінню на повітрі при кімнатній температурі і повторно тестували методом ХКРО. В обох випадках була отримана кристалічна модифікація 1, але, зважаючи на розрізнення піків на діаграмах ХКРО, зразок, отриманий з суміші етанолу і води 70:30 (95 об./об.), виявився значно більш кристалічним.

Вимірювання методом О5С проводилися на зразках, висушених на повітрі. Було виявлено, що зразок А, отриманий із суміші, що містить 3095 етанолу, був менш кристалічним, ніж зразок

В, отриманий із суміші, що містить 7095 етанолу. Ентальпія плавлення для зразка А становила 25,7 Дж/г, що відповідає 9595 кристалічності. Для зразка В була знайдена ентальпія 28,9 Дж/г, що відповідає кристалічності більше 10095.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

-110» АІ ВІВЕО АВ 15. «120» КРИСТАЛІЧНІ МОДИФІКАЦІЇ ОДЕВІКСИБАТУ -1305 МРО2ЗТМО -1505 5Е 1850761-6 «1515» 2018-06-20 -1505 5Е 1850762-4 -1515 2018-06-20 «160» 4 «170» Раїепінп мегзіоп 3.5 «2105» 1 «2115 1251 «212» БІЛОК «213» Ното заріеп5 «4005 1

Меї 5ег ТНг Си Агу Азр 5ег Сіи ТНг Тиг Рне Ар Сім Ар 5ег Сп 1 5 10 15

Рго Азп Азр Сім Маї Маї Рго Туг Зег Азр Авр Си ТАиг Спи Авр Си 20 25 зо

Ї еи Азр Ар СіІп Спу 5ег Аа Ма! Спи Рго Сіи Сп Азп Агу Маї Авзп 35 40 45

Ага Сі Аа Спи Сім Авп Аг Сім Рго Ре Аго Гуз Сім Суз ТНг Тр бо 50

Сіп ма! Гуз Аа Азп Азр Ага Гуз Туг Ні Спи Сп Рго Ніз Рне Меї 65 70 75 80 55

Азп Тпиг Гуз Ре Геи Суз Пе Гу5 Спи Зег Гуз Туг Аа Авп Азп Аа 85 90 95 бо

Пе Гуз ТНг Туг Гуз Туг Авп Аа Рпе ТНг Рпе Пе Рго Меї Авп Гей 100 105 110

Рпе Спи Сп РнНе Гуз Агу Аїйа Аїа Азп І єи Туг РнНе ГГ еи Аа Г еи Ї еи 115 120 125

Пе Геи Сп Аа Маї Рго Сіп Пе бег ТНАг І еи Ага Тр Туг Тиг ТНг 130 135 140

Ї еи Маї Рго І еи І еи Маї Ма! І еи Сіу Ма! Тнг Ага Пе Гуз Авр І єи 145 150 155 160 ма! Ар Ар Маї Аїа Ага Ніз Гуз Меї Азр Гуз Сім Пе Авп Авп Агу 165 170 175

Тиг Суз Сіли Маї! Пе Гуз Азр Сіу Аго Ре Гуз Маї Аа Гуз Ттр Гуз 180 185 190

Сі Пе Сп Маї Сіу Азр Ма! Іе Аг ГГ еи Гуз Гуз Азп Азвр Ре Маї 195 200 205

Рго Аїа Азр Іе Г еи Г еи ГГ еи 5ег 5ег 5ег Си Рго Авзп 5ег І еи Суз 210 215 220

Туг Ма! Сіи Тнг Аа Спи Гей Авр Сіпу Сім Тнг Авп Геи Гуз Ре Гуз 225 230 235 240

Меї 5ег І еи Спи Пе Тнг Ар Сп Туг І еи Сп Аго Спи Авр ТАг ей 245 250 255

Аа Тиг Рпе Азр Су Ре Пе Спи Суз Сім Спи Рго Азп Авп Ага Гей 260 265 270

А5р Гуз Рпе Тниг Су ТНг І еи Рне Ттр Ага Азвп ТиАг Зег РнНе Рго І еи 275 280 285

Азр Аа Азр І уз Пе І еи Геи Агу Сіу Суз Маї Пе Агд Азп ТАг Азр 290 295 00

Рпе Суз Ні Су І ви Маї Пе РНе Аїа Стпу Аа Азр Тиг Гуз Пе Меї 305 з10 315 з2г0

Гуз Авп 5ег Сіу Гуз Тиг Агу РНе Гуз Аго ТНг Гуз Пе Азр Туг І еи 325 330 335 60

Меї Азп Туг Меї Маї Туг ТАиг Пе Рпеє Маї Маї! І еи Пе Гей Ї еи Бег 340 345 350

Аа Су І ви Аа Іе Су Ніз Аа Туг Тгтр Сім Аа Сп Маї Спу Ап 355 збо 365 зег Зег Тр ТуУгГеи Туг Азр Стпу Спи Авр Ар Тиг Рго 5ег Туг Аг 370 375 380

Сіу РНе І єи Пе Рне Тр Сіу Туг Пе Пе Маї І еи Азп Тниг Меї Маї 385 390 395 400

Рго Пе 5ег І єи Туг Ма! бег Ма! Си Маї Пе Аго Геи Спіу Сп Бег 405 а410 415

Ні РНе Іе Авп Тгр Авр Геи Сп Меї Туг Туг АІа Спиши Гуз Азр ТНг 420 425 430

Рго Аїа Гуз Аа Агу ТНг Тит Тнг Гей Авзп Си Сп Гей СПу Стп Пе 435 440 445

Ні Тут Пе Рне 5ег Авр Гуз Тиг Сіу ТАг І еи Тиг Сп Авзп Пе Меї 450 455 460

Тиг Рне Гуз Гуз Суз Суз Пе Азп Спу Сіп Пе Туг Спу Авр Ніз Аго 465 470 475 480

Азр Аа 5ег Сіп Ні Авп Нів Авп Гуз Пе Сі Сп Ма! Азр Ре 5ег 485 490 495

Тр Азп ТАг Туг Авіа Азр Су Гуз І еи Аа Рне Туг Азвр Ніз Туг І еи 500 505 510

Пе Сім Сліп Пе Стп бЗег Спу Гуз Сім Рго Спи Маї Ага СІп Рпе Ріе 515 520 525

Ре Г еи Ге Аа Маї Суз Ніз ТАг Ма! Меї Маї Азвр Агу ТНиг Азр Су 530 535 540

Сіп Гей Азп Туг Сп Айа Аа 5ег Рго Ар Сім С1пу Аа І еи Маї Авп 545 550 555 560

Аа Аїа Агу Азп Ре Суу Рне Аїа РнНе ГГ еи Аа Агу ТАг Сп Авзп ТНг 565 570 575 60

Пе Тиг Пе Зег Сім Ге Спу ТНг Спи Аго Тнг Туг Азп Маї Геи Аа 580 585 590

Пе Геи Авр РНе Авп 5ег А5р Ага Гуз Аго Меї з5ег Пе Пе Маї Агд 595 600 605

Тиг Рго Сім Спу Авп Пе Гуз І єи Туг Суз І уз Спу Аа Азвр ТНг Маї 610 615 620

Пе Туг Си Ага Геи Ніз Ага Меї Авп Рго Тпг Гуз Сіп Спи Тиг Сіл 625 630 635 640

Азр Аа ГІ єи Ар Пе Рне Аїа Авзп Си ТНг ГГ еи Агу ТНг І ви Суз Гей 645 650 655

Суз Туг Гуз Си Пе Спи Спи Гуз СП РНе Тнг Сім Тер Авп Гуз І уз 660 665 670

Рне Меї Аїа Айва 5ег Маї Аа бег ТНг Азп Агу Авр Си Аа Гей Аз5р 675 680 685

Гуз Ма! Тук Си Спи Пе Спи Гуз Авр І еи Пе І єи І ви Стпу Аа ТНг 690 695 700

Аа Пе Си Авр Гуз І ви Сіп Авр ау Маї Рго Сіи ТАг Пе 5ег Гуз 705 710 715 720

Ї еи Ага Гуз Аа Азр Пе Гуз Пе Тгр Ма! Геи Тнг Стпу Авр Гуз ГГ ув 725 730 735

Сіш ТНг Авіа Сім Авп Пе Спіу Рне Аа Суз Сіи Ї еи ГГ еи ТНг Сім Ар 740 745 750

ТАг ТА Ше Суз Туг Спу Спи Азр Іе Авп з5егіГ єи ГГ еи Ніз Аа Агу 755 760 765

Меї Сіи Авп Сп Агу Авзп Аг аіпу Спу Ма! Туг Аа Гуз РНе Аа Рго 770 775 780

Рго Маї Сіп Сім бег РНне Рне Рго Рго Сіу Сіу Азп Агу Аа І еи Пе 785 790 795 800

Пе Тнг Су 5ег Тр І ей Азп Сі Пе І еи Ї ви Си Гуз Гуз ТНг уз 805 810 815 60

Аг Авзп Гуз Пе Геи Гуз Гей Гуз РНе Рго Агу Тиг Сіи Спи Си Ага 820 825 830

Ага Меї Аг ТАг Сп Зег Гуз Агу Ага ГГ еи Сім Аїа Гуз Гуз Сім Сп 835 840 845

Ага Сп Гуз Азп РНе Маї Азр І єи АІа Суз Сіи Суз Зег Аіа Ма! Пе 850 855 860

Суз Суз Агу Маї Тиг Рго Гуз Сп Гуз Аа Меї Ма! Маї Авр Ге Маї 865 870 875 880

Гуз Аго Туг Гуз Гуз Аа Пе ТНг Ге Айа Пе Спу Азр Стпу Аа Авп 885 890 895

Ар Маї Азп Меї Пе І уз ТНг Аа Ні Пе Сіу Ма! Спу Пе бег СІу 900 905 910

СіІп Спи Спу Меї Сіп Аа Ма! Меї 5ег 5ег Азр Туг 5ег РНе Аа Сп 915 920 925

Рпеє Агу Туг Геи Сп Агу Г еи Г еи ГГ еи Маї Ні Спу Аго Тгр 5ег Туг 930 935 940

Пе Агу Меї Суз Гуз РНе ГІ ви Аго Туг Рпе Рне Туг Гуз Азп Рпє Аа 945 950 955 960

Рпе Тниг Геи Маї Ні Рне Ттр Туг 5ег Рпе Рне Авзп Су Туг Зег Аіа 965 970 975

Сіп ТНг Авіа Туг Си Авр Тр РНе Іе ТНг Геи Туг Азп Маї І еи Туг 980 985 990

ТНгЗег еи Рго МаїЇ Ге Геи Меї Су Геи її еи Ар Сп Авр Маї 5ег 995 1000 1005

Азр Гуз Геи 5егГеи Агу Рпе Рго Слу ГГ еи Туг Пе Маї Спу Сп 1010 1015 1020

Агу Авр Геи ГГ еи Рне Азп Туг Гуз Агу Рпе Рпє Ма! 5ег І еи І еи 1025 1030 1035

Ніз СЛу Ма! І еи Тиг бег Меї Пе Геи Рне РНе Пе Рго Геи Сіу 1040 1045 1050 60

Аа Туг І ви Сп Тнг Ма! Су СІп Авзр Сіу Сіш Аа Рго 5ег Азр 1055 1060 1065

ТугаОїп Зег РНе Аїа Маї Тнг Пе Аа 5ег Авіа І еи Ма! Пе ТНг 1070 1075 1080 ма! Азп. РНе ап Пе Сіу Геи Азр ТАг Зег Туг Ттр. ТНг Рне Маї 1085 1090 1095

Азп АІа РНе 5ег Пе Рпе Су 5ег Пе Аа І еи Туг РНе Сіу Пе 1100 1105 1110

Меї Рпе Азр РнНе Ніз 5ег Аа Су Пе Ні Ма Геи РНе Рго 5ег 1115 1120 1125

Аа Рпе ап Рпе Тнг ау Тиг Аїа 5ег Азп Аа Геи Ага Сп Рго 1130 1135 1140

ТупПе ТтрГеи Тнг Пе Пе Геи Аїа Маї Аа Ма! Суз Геи Ї еи 1145 1150 1155

Рго Ма! Маї Аа Іе Аго Рпе І єи 5ег Меї ТНг Пе Ттгр Рго 5ег 1160 1165 1170

Сі Зег Ар Гуз Пе Сп Гуз Нів Агу Гуз Ага Геи Гуз Аа Си 1175 1180 1185

Сі Спо Тр Сп Аго Ага Сіп іп Маї Ре Аг Агу сту Ма! Зег 1190 1195 1200

Тиг Агу Аго 5ег Аа Туг Аіа Ре 5ег Ні Сіп Ага Спу Туг Аіа 1205 1210 1215

Авріеи Пе бег Зег Сіу Агу Зег Пе Ага Гуз Гуз Агу 5ег Рго 1220 1225 1230

Ї еи Азр Аїа Іе Маї Аіа Азр Су ТНиг Аіа Сти Туг Агу Ага ТНг 1235 1240 1245

Сміу Азр 5ег 1250 «2105» 2 «2115 3756 «212». ДНК 60 0 «2135» Ното заріеп5

«4005» 2 адацдіасад ааададасіс ададасдаса Шодасдадо ансісадсс їіаадасдаа бо дю йсссі асадідаюа щдааасадаа даїдаасняо аїдассадод дісідсідн 120 даассадаас аааассдаді саасадддаа дсададдада ассдддадсс айсадаааа 180 даашіасаї ддсаадісаа адсааасдаї сдсаадіасс асдаасаассісасшад 240 7 аасасаааа! Існашіаї їааддададі ааазадсода агаадсаа іаавасаас 300 аадіасаасу сашассії іаїассаа!д ааісідшо адсадшаа дададсадсс 360 аащшатан іссідасісі Ісцаїсна садасадіїс сісааасісіасссіддсі 420 даїасасса сасіадідсс ссідсноїд дідсіддосо ісасідсааї сааадассія 480 дюодасдад дадсісодсса їІааааддаї ааддаааїса асааіаддас дідідааціє 540 7 ацааддаї дсадднсаа аоцосіаад юдааадааа Нсааанод адасадїсай 600 сдісюдаааа аааацдай днссадсі дасайсісс ідсідісіад сісідадссі 660 аасадссісї дсіаїддда аасадсадаа сюдаюддаяд ааассааці аааацшаад 720 ащісасцд аааїісасада ссадіассіс сааададаад аїасайддсіасашдаї 780 дашщшайно аадудаада асссааїаас адасіадайа адшасадуаасасіаш 840 7 ддадаааса саадішсс Шоддаїдсі даїааааш юпнасаоїда сідідїаай 900 аддаасассд ашсідсса садсНадієс аншодсад дідсідасас іаааатаа(ду 960 аадааіадід ддаааассад ашаааада асіаааана ацйасіїдаї даасіасаюд 1020 дшШасасда ісшонаї Ісцайсід сшсідсід діснпдссаї сддссаюсі 1080 тандадаад сасадащюода саанссісі ддассісі аїдаддада адасдайайса 1140 7 сессіссіасс діддайссі сашісідд дасіаїаїса Понсісаа сассаїдаїа 1200 сссаїсісіс іІсіаісад саддаацчіюд айсдісно дасададіса сісаїсаас 1260 щдадассідс ааащшіасіа (дсідадаад дасасасссо саааадсіадаассассаса 1320 сісааддаас адсісдддса даїссацнаї аїснсісід аїаадас999у дасасісаса 1380 сааааїаїса ІДдассшаа ааадідсіді аїсаасдддс адагаащцдад ддассаїсяд 1440 7 даїщдссісіс аасасаасса саасааааїа дадсаадно аїшадсід дааїасайаї 1500 дсдаїдода адсносаї!ї Пагдассас їаїснцацо адсаааїсса дісадддааа 1560 дадссадаад їасдасацдії сісісно сісдсадійї дссасасаді саддіддаї 1620 аддасюдаїд дісадсісаа сіассаддса одссісісссод аїдааддуідс ссіддіааас 1680 дсідссадда асшддсії дсснссіс дссаддассс адаасассаї сассаїсаді 1740 60 даасюдоса сідаааддас Насааїщції сідссай! ддасинсаа садідассдд 1800 аадсдаащці сіаїсацої аадаасссса дааддсаага ісаадсша сідіааачдої 1860 дсЮасасід Ннашаюа асдунасаї сдаадааїс сіасіаадса адааасасад 1920 даюдсссща агасшос ааадааасі снадаассс їаїдссШЩО сіасааддаа 1980 айдаадааа аадаашас адааддааї ааааадша іддсідссад ідіддссісс 02040 7 ассаассддо асдаадсісії ддаїааацдіа іаїдаддада НКдааааада сіпаайсіс 2100 сідддадсіа садстанда адасаадсіа саддаддад Нсосадааас сашсаааа 2160 спдсаааад сідасанаа даїсідддю спасіддад асааааадда аасідсідаа 2220 аагатаддаї Поспдда асісідасі даадасасса ссаїсідсіа ддоддаддаї 2280 ацйаацнсіс нснсаїдс ааддаддаа аассададда аїададдда сдісіасдса 2340 7 аадшодсас сіссідідса ддааїснії Шссасссд діддааассо дссцааісє 2400 аїсасіддн сндайноаа дааайсії сісдадаааа адассаадад аааїаадай 2460 сідаадсіда аднсссаад аасадаадаа дааадасдуда ідсддассса аадіаааадд 2520 адодсіадаад сіаадааада дсадсддсад ааааасшо юддассіддс сідсдадідс 2580 адсоасадіса іІсідсідссу сдісассссс аадсадаадао ссадчзідаї ддассіддуд 2640 7 аададдіаса адааадссаї сасоасідасс аїсддада адассааїда соідаасаїд 2700 аїсаааасід сссасанда сойддааїа адіддасаад ааодаацрса адсідісад 2760 сдадідасі айссшос ісадіїссода їаіїсідсада досіасідсі ддідсаїддс 2820 сдаюдісії асагааддаї дідсааднс сіасдайасі ісішасаа ааасшдсс 2880 шасщшад псашсіу діасіссне йсаадсі асісідсоса дасідсаїас 2940 7 чаддайцоді ісаїсасссі сіасаасаїд сідїасасса дссідсссді дсіссісаю 3000 ддасідсісд ассаддаці дадідасааа сідадссісс дайсссідуд днаїасайа 3060 дюоддасааа дадасцасі ансаасіаї аададайсі Наїаадсіи дносаїдсод 3120 діссіаасаї сдаїдаїссі спсисаїа ссіснодад сНасідса аассдіаддд 3180 саддаюддад аддсасснс сдасіассаяд ісішоссо Ісассанос сісідсісн 3240 7 діааіаасад Іісаашсса чайдоснцо даїасісії апддасш дмюдаасі 3300

Ішнсаай Нудаасдсаї ї(дсасшаї Шодаосаїса юшодасн ісаїадідсі 3360 ддааїасаїд нсісшсс аїсюсай саашасад дсасадсійс ааасодсісід 3420 адасадссаї асашодіїї аасіаїсаїс сіддсічно сідідідсН асіасссоїс 3480 днодссайс дайссідіс аадассаїс дассаїсад ааацдідаїаа даїссадаад 3540 60 саїсдсаадс доайдаадас ддаддадсад ддсадсдас ддсадсадаї днссдссодд 3600 дусдщісаа сдсддсусіс ддосіасдсс Нсісдсасс адсоддододсіа сдсуддассіс 3660 аїсіссіссу ддсдсадсаї ссдсаадаад сосісдссос Ндаїдссаї союдсддаї 3720 ддсассдс99 адіасаддсад сассддддас адсіда 3756 «2105» З «2115» 1321 «212» БІЛОК «213» Ното заріеп5 «400» З

Меї 5ег Авр 5ег Маї Іе І еи Агу 5ег Пе ГІ уз І уз Рне Сіу Спи СПИ 1 5 10 15

Азп Ар Стпу Ре Сім Зег Ар Гуз Зег Туг Авзп Азп Авр Гуз Гуз 5ег 20 25 Зо

Аг9у Ге Сп Авр Си Гуз Гуз Сіу Азр Су Маї Ага Маї Сіу Рне Рпе 35 40 45

Сіп Гей Рне Агу Рне 5ег 5ег бег ТНг Азр Іе Тр І єи Меї РнНе Маї 50 55 60

Сіу Зег І еи Суз Аа РнНе ГІ єм Ні Су Пе Аїа Сіп Рго Спіу Маї Гей 65 70 75 80

Ї еи Пе РНе Сіу Тнг Меї Тнг Азр Маї Рне Пе Ар Туг Авр Маї Си 85 90 95

Ї еи Сп Си Геи С1п Пе Рго Спу Гуз АІа Суз Маї Азп Азп Тнг Пе 100 105 110

Маї Тр ТНиг Авп 5ег 5ег І еи Азп Сп Азп Меї ТНг Азп су ТАг Агу 115 120 125

Суз Сіпу Геи Гей Азп Пе СП Зег СІи Меї Пе Гуз Ре Аїа 5ег Туг 130 135 140

Туг Аа Су Пе Аїа Маї Аа Маї І еи Пе Тиг Сіу Тук Пе Стп Пе 145 150 155 160

Су РНе Тгр Маї Іе Аїйа Аа Айа Аго Сп Пе Сіп І уз Меї Ага Гуз 165 170 175 бо

Рпе Туг Ре Ага Ага Іе Меї Агу Меї Сіи Пе Спу Ттр Рпе Азвр Суз 180 185 190

Авп бег Ма! Спу Сіи Геи Авзп ТНг Агу РНе 5ег Азвр Азр Іе Авп Гуз 195 200 205

Пе Азп Азр Аїа Іе Аа Азр Сп Меї Аїа І еи РНе Пе Сп Агу Меї 210 215 220

ТАг Зег Тит Пе Суз Сіу РНе Геи Геи Сіу Рне Рне Ага Су Тр Гуз 225 230 235 240

Ї еи ТигІ еи Маї Пе Пе 5ег Маї 5ег Рго Геи Пе Спу Пе Спу Аа 245 250 255

Аа Тниг Пе СТУ І еи бег Ма! Зег Гуз Рпе Тнг Авр Туг Сім І еи ГГ ув 260 265 270

Аа Туг Аа Гуз Аа Сіу Ма! Ма! Аіа Ар Сі Маї Пе 5ег Зег Меї 275 280 285

Агу Тнг Маї Аїіа Аа Рне Сіу Сіу Сіи Гуз Агу Сіи Маї Спи Аго Туг 290 295 00

Сіш Гуз Авп І еи Маї Ре Аїа Сіп Агу Тгр Сту Пе Аго Гуз Спу Пе 305 з10 315 зго

Уа! Меї Сіу Рне РНе Тнг Сіу РНе Маї Тр Суз І єи Пе Рне І єи Суз 325 330 335

Туг Аа І еи Аа РНе Ттр Туг Спу Зег Тиг Геи Маї Геи Авр Сім Су 340 345 350

Си Туг Тиг Рго Сіпу ТАг ГГ еи Маї Сіп Пе РНе І еи 5ег Ма! Пе Маї 355 360 365

Сіу Авіа Ге Авп І ви Сіу Авп Аа 5ег Рго Суз І еи Си Аа Ре Аа 370 375 380

ТАг ау Агу Айва Аа Аа Тнг 5ег Пе Рне Си Тнг Пе Азр Ага ГГ уз 385 390 395 400

Рго Іе Пе Азр Суз Меї 5ег Си Ар С1у Туг Гуз І еи Азр Агу Пе 405 а410 415 60

Гуз Спіу Сім Пе Спи РНе Ні Азп Маї Тниг Рне Ніз Туг Рго 5ег Аг 420 425 430

Рго Сііш Маї Гуз Пе Геи Азп Авр Ге Азп Меї Ма! Пе Гуз Рго Су 435 440 445

Сім Меї Тнг Аа І ви Маї Спіу Рго 5ег Сіу Аа Стпу Гуз 5ег ТАг Аіа 450 455 460

Ї еи Сп І еи Пе Сп Агу РНе Туг Азр Рго Суз Спи Спу Меї Маї Тиг 465 470 475 480 ма! Ар Су Ні Азр Іе Ага зе" І еи Авзп Іе Сіп Тгр Геи Агу Азр 485 490 495

Сип Пе Сіу Пе Ма! Спи Стій Спи Рго Маї І еи Рне 5ег Тнг ТНг Пе 500 505 510

Аа Си Авп Пе Аго Туг Спу Ага Сім Ар Аа Тниг Меї Сіи Азр Пе 515 520 525 ма! ап Аїа Айа Гуз Си Аа Азп Аа Туг Азп РНе Іе Меї Азр ГІ єи 530 535 540

Рго СіІп Сип Рпе Авр ТнНг І єи Ма! Сіу Спи Сіу Спу пу Сп Меї 5ег 545 550 555 560

Сіу Спу Сіп Гуз Сп Агу Маї Аїа Іе Аїа Аго Аа ГІ еи Пе Агу Авп 565 570 575

Рго Гуз Пе Геи Гей Г еи Азр Меї Аа ТНг З5ег Аа І еи Азр Азп Си 580 585 590

Зег Сім Аа Меї Маї Сіп Спи Маї І еи 5ег Гуз Пе Сп Ні Сіу Нів 595 600 605

ТАг Пе Пе 5ег Маї Аа Ніз Ага І єи бег ТНг Маї Агу Аа Аа Азр 610 615 620

Тпиг Пе Пе Сіу Рне Си Ніз Спу Тнг Аа Маї Сіши Аго Стпу ТАг Нів 625 630 635 640

Сіи Сі Гей Геи Спи Ага Гуз Сіу Ма! Туг Рпе Тнг Ге Маї Тиг Гей 645 650 655 60

Сп бег СіІп Спіу Авзп Сп Аа І еи Азп Си Спи Авр Іе І уз Азр Аа 660 665 670

ТАгсїш Азвр Авр Меї І еи Аа Аго Тнг Рне 5ег Агу Сіпу Зег Туг Сп 675 680 685

Азр 5ег І еи Ага Аа 5ег Пе Агу Сп Агу 5ег І уз Зег Сп Гей Бег 690 695 700

ТугГеи Маї Ніз Сі Рго Рго Г еи Аа Маї Маї Ар Ні Гуз 5ег ТНг 705 710 715 720

Туг си Сім Ар Аг Гуз Авр Гуз Азр Іе Рго Маї Сіп Спи Спи Маї 725 730 735

Сіш Рго Аа Рго Маї Агу Ага Іе Геи Гу РНе Зег Аїа Рго Сім Тгтр 740 745 750

Рго Туг Меї І єи Маї Спу 5ег Маї Су Аа Аа Маї Азп сту Тнг Маї 755 760 765

Тиг Рго Геи Туг АІа Ре Геи Ре 5ег Сп Пе Геи Спу Тиг Рпе 5ег 770 775 780

Пе Рго Авр Гуз Спи Сім Сип Агу 5ег Сп Пе Азп Стпу Ма! Сув І еи 785 790 795 800

Ї еи Рне Маї АІа Меї Сіу Суз Маї 5ег І еи Рпе Тнг Сіп РнНе ГІ еи Сп 805 810 815

Сіу Туг Аа Ре Айа Гуз 5ег Сіу Си І еи Геи ТНг Гуз Аго ГГ еи Ага в2го 825 830

Гуз Рпе Сіпу Ре Ага Аа Меї І еи Спу Сіп Азр Їе Аа Ттр Ре Азр 835 840 845

Азр Ге Агу Авп 5ег Рго Су Аа Геи ТНг Тнг Аго І еи Авіа Тиг Ар 850 855 860

Аа 5ег СіІп Маї Сп Сіу Аа Аа Сіу Зег Сп Пе Су Ме! Пе Маї 865 870 875 880

Азп Бег Рпе Тиг Азп Маї Тнг Маї Аіа Ме! Пе Іе Аїа РНе 5ег Рпе 885 890 895 60 зег Пр Гуз І еи 5ег І еи Ма! Пе Геи Суз Рне Рне Рго РнНе ГІ еи Аа 900 905 910

Геи Бег Су Аіа ТНг Сп ТАг Агу Меї ГГ еи Тиг Сіпу Ре Аїа 5ег Ага 915 920 925

Азр І уз Сіп Аа І єи Си Меї Маї Спу Сп Пе Тнг Азп Си Аїйа І єи 930 935 940 зег Азп Іе Аго Тпг Маї Аїіа Стпу Пе Спу Гуз Спи Агу Ага Ре Пе 945 950 955 960

Сім Аа ГГ еи Спи ТАг Си Гей Спи Гу Рго РНе Гуз ТНг Аїа Пе Сіп 965 970 975

Гуз АІа Азп Пе Туг Сіу Рпе Суз Ре Аїа Ре Аа Сіп Суз Пе Меї 980 985 990

Ре Іе Аїа Авзп 5ег Аа 5ег Туг Ага Туг Сіу Спу Туг ГІ еи Пе Зег 995 1000 1005

Азп Сім ау Ге Ні РНе 5ег Туг Ма! Рне Аго Ма! Пе бег Аа 1010 1015 1020 ма! Ма! Геи Зег Аа Тнг Аа ГІ еи Сіу Агу Аа Рпе 5ег Тут ТНг 1025 1030 1035

Рго 5ег Туг Аа Гуз Аа Гу Пе 5ег Аа Аа Агу РНе РНе Сп 1040 1045 1050

Геи Гени Азр Ага Сіп Рго Рго Пе 5ег Ма! Туг Азп ТНг Аіа Спу 1055 1060 1065

Сіш Гуз Тгр Азр Азп Рпе Сіп сапу Гуз Пе Азр Рпе Маї Азр Су 1070 1075 1080

Гуз Рпе ТнНг Туг Рго Зег Агу Рго Авр 5ег Сіп Ма! Геи Авзп Спу 1085 1090 1095

Ї еи Зег Маї Зег Пе бег Рго Спу Сіп ТигГеи Аіа РНе Маї Спу 1100 1105 1110 зЗегбег Сіу Суз Сіу Гуз бег. ТНг 5ег Пе Сіп І ей Гей Сіи Ага 1115 1120 1125 60

Рпе Туг Авр Рго Ар СіІп Сіу Гуз Ма! Меї Пе Ар ау Ні Азр 1130 1135 1140

Зег Гуз Гуз Маї Азп Маї Сіп РНе Геи Агу 5ег Азп Пе Сіу Пе 1145 1150 1155

Уа! Зег Сп Спи Рго Ма Гей РНе Аа Су бег Пе Меї Авр Авзп 1160 1165 1170

Пе Гуз Туг апу Азр Азп ТНг Гуз С1іи Пе Рго Меї Спи Ага Маї 1175 1180 1185

Пе Аа Аїа Аїа Гуз Сіп Аа Сіп Ге Ніз Азр Рпе Маї Меї 5ег 1190 1195 1200

Ї еи Рго Сі Гуз Туг Си Тйг Азп Маї Спіу Зег Сп. сту 5ег Сп 1205 1210 1215

Ге Бег Ага Спу Сім Гуз Сип Ага Іе Аа Пе Аіа Агу Аїа Пе 1220 1225 1230

Ма! Агу Азр Рго Гуз Пе Геи Геи ГГ еи Ар Си Аа ТНг 5ег Аіа 1235 1240 1245

Геи Азр Тпг Сім бЗег СІ Гуз ТНг Маї Сп Маї Ага Геи Авр Гуз 1250 1255 1260

Аа Ага Ст Сту Агу Тнг Суз Пе Маї Пе Аа Ніз Аг9 І еи 5ег 1265 1270 1275

Тиг Пе ап Авп Аа Азр Іе Пе Аа Маї Меї Аа Сіп Спу Маї 1280 1285 1290

Ма Ше Стіи Гуз Счіу ТАг Ніз. Спи Си Ї еи Меї Аіа Сп Гуз Спу 1295 1300 1305

Аа Туг Туг Гуз Геи Ма! Тиг Тит Спу 5ег Рго Пе 5ег 1310 1315 1320 «210» 4 «2115» 3966 «2125» ДНК «213» Ното заріеп5 «400» 4 адсюасі садіаайсі Іісдаадіаїа аадааашо дададдадаа щадні бо 60 дадісадаїа ааісаїаїаа іааїдаїаад ааагїсаадаї їасаадаюда даадааадді 120 чащдасойна даонодсії сшсааця Шсоадші сисаїсаасідасашод 180 сщацшо юддаацдіїї даїдосай сіссаїддаа іадсссадссадасаїдсіа 240 сісанша дсасааюас адаїдіші айдасіасуд асданйдаді асаадаасіс 300 садайссад даааадсаїд ідідааїаас ассайдіаї ддасіаасад НПсссісаас 360 7 садаасаюа саааддаас асоноюада Посідааса ісдададсда ааідаїсааа (420 шассадії асіаюеї99 аайдсідіс дсадіасна ісасаддаїаайсааага 480

ТдсіІщода їсайдссдс адсісдісад аїасадаааа Юадаааай насшада 540 адааїааюда дааюддаааї адддоадій дасідсаай садіддоддда осідааїаса 600 адайсісід агдаїйайаа їааааїсааї дадвссаїад сідассаааї дудсоснис 660 7 айсадсдса дассісдас саїстідаої Нссідноад дашинсададанодааа 720 сідасснда йапашс щісадсссі сісайддда Нодадсадс сассацуді 780 сщацдищі ссаадшас ддасіадад сюаадодссі аїдссааадс аддаддюа 840 дсюдашдааз ісанцісаїс ааїдадааса діддсідсії Падіддда дчаааададад 900 дидааадої ададааааа існаїйс дсссадсой ддадаацадааааддаайа 960 7 даюададаї Ісшасща ансдшдіцда щдісісаїсі шноюнНа дсасіддсс 1020 псщдаїасд дсіссасасі ідіссіддаї дааддадааї аїасассадд аасссндіє 1080 садашсс ісадщісаї адіаддадсі Паааїсно дсаадссісіссношаЯ 1140 дааадссщу саасіддасу їдсадсадсс ассадсац нНдадасааї адасаддааа 1200 сссаїсацо асіодсаїдіс адаадащаї їасааойнод аїсдааісаа ддоаюдааай 1260 7 даайссаїа адщдассії ссанаїссі Іссадассад аддідаадаї сіаааїдасє 1320 сісааса!99 іІсапйааасс аддадааац асадсісідд їаддасссадіддадсіюда 1380 аааадіасад сасідсаасі сайсадсда йнесїаїдасс ссідщаадо аадідасс 1440 дюдадодсс адасайсо сісіснаас айсадцддс Пададаїса дайдоддаїа 1500 дюдадсаад адссаднсі дісісіасс ассайдсад аааатансоу сіагрддсада 1560 7 даадаїсаа сааіддаада саїадіссаа дсідссааду аддссааїдс сіасаасіс 1620 аїсаддасс дссасадса айдасасс спонддад ааддаддадо ссадаїдаді 1680 ддащдассада аасаааддодї адсіаїсдсс ададсссіса Іссдаааїсс саадайнсід 1740 сішддаса ддссассіс адсісіддас ааїдадацдід аадссаїдді дсаадаазчід 1800 сідадіаада Нсадсаїдо дсасасааїс ашсадно сісаїсодсії дісіасдаісє 1860 60 ададсюдсад аїассаїсаї ддішНоаа саддсасід садіддаааду адддасссаї 1920 даадаанас юдаааддаа адаїщшас Нсасісіад їдасшоса аадссаддда 1980 ааїісаадсіс Нааїдаада ддасаїааад дадсаасід аадацдасаї одспдсдада 2040 ассшадса дадададсіа ссаддаїаві Паададсії ссаїссддса асдсіссаад.ї 2100

Ісїсадсш сПассідді дсасдаассі ссанадсід Ноїадаїса іаадієіасс 2160 7 тїадаадаад аїадааадда сааддасай ссідідсаду аадааднда ассідсссса 2220 днаддадда Нсідааай садідсісса дааддосссї асадсідаї аддаісю 2280 ддодаюсадсід Юаасдддас адісасассс Поїаїдссі Шансад ссадайсі 2340 дддасці саанссіда їіааададдаа саааддісас адаїсаащдя їоссіа 2400 сшшаїад саадаосід ідаїсісії Нсасссааї Нсіасаддд аїассш 2460 7 дсіаааїсід дддадсіссі аасааааадд сіасаїааа!ї Нддашсаяд досаадсід 2520 ддасаадаїа Носсідаїї Фаюассіс адаааїадсс сіддадсай дасаасаада 2580 спдсіасад аїдснссса адісаадду деоссдасі сісадаїсда даїдаїадіє 2640 аайссійса сіаасдісас юіддссаю аїсаноссі Ісіссшаяд сіддаадсід 2700 адссіддіса Існоюсії сісссснс падсШаї саддадссас асадассадда 2760 7 адіщдасад дашоссіс ісдадаїаад саддсссідд ада9ід99 асадайаса 2820 аадаасдссс ісадіаасаї ссдсасідії дсіддаацо даааададад одсодіїсай 2880 даадсасно адасщдадсі ддадаадссс Нсаадасад ссайсадаа адссаатай 2940 тасддайсі дсшоссії дсссадідс аїсадша НКосдаанс дснсосіас 3000 адагадааяд днаснааї сіссааюаяд доддсіссай ісаодсіаїі днсадаат 3060 7 аїсісідсад ноїасідад ідсаасадсі снддаадад сснсісна сассссааді 3120 їадсаааад сіааааїаїс адсідсасдс ШШсСаас юсіддассуд асаассссса 3180 аїсадшіаї асааїйасідс аддідааааа дддасаасі іссадддааа дчандації 3240 дидайоіа аашасагїа іссісісда ссідасісдс аадійсідаа ддісісіса 3300 дмїсдаца діссаддоса дасасіддсу Шойодода дсадчіодаї досаааадс 3360 7 асіадсайс адсюцнода асдшеїаї даїссідаїс аадддааадої даїдайадаї 3420 ддісаїдаса дсааааааодії аааціссад йПссіссосі сааасанод аайушсс 3480 саддаассад Юнощшас сюіадсаїа аддасаагїа ісаадіаїдд адасаасасс 3540 ааадааайцс ссаюдааад адісаїадса дсідсаааас аддсісадсі дсаїдайії 3600 дісаїщісас ісссададаа азадааасі аасондаді сссадддадіс ісаасісісї 3660 60 ададдддада аасаасодсаї дсіайнодсі сдддссацо їасдадаїсс іааааїйсня 3720 сіастадад аадссаснс дсснадас асадааадчід аааадасдаї дсадунусі 3780 сіадасааад ссадада9додад іІсддассідс айдісацну сссаїсудсі діссассаїс 3840 садаасодсда аїагсанос ідісаддса саддада9 щдайдаааа даддасссаї 3900 даадаасіда ддсссаааа аддадссіас іасааасіад ісассасідд аїссссосаїс 3960 ачіщда 3966

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату, яка є півторагідратом, що має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа! -випромінювання, з піками при значеннях кута "28 5,60,2, 6,750,2 та 12,120,2, і одним або кількома при значеннях кута 729 4,12-0,2, 4,602, 9,320,2, 9,402 і 10,750,2.

2. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з піками при значеннях кута 728 4,1-0,2, 4,650,2, 5,650,2, 6,750,2, 9,3:20,2, 9,4ж0,2, 10,70,2 і 12,10,2.

3. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за п. 1 або 2, яка має кристалічність більш ніж близько 99 95.

4. Спосіб отримання кристалічної модифікації 1 одевіксибату за будь-яким з пп. 1-3, який включає етапи, на яких: а) виділяють кристалічні модифікації 2А, 28 або 2С одевіксибату з розчину одевіксибату в суміші розчинників, яка містить воду і органічний розчинник, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, 1,4-діоксан, ДМФ і ДМСО; де кристалічна модифікація 2А одевіксибату має діаграму ХЕРО, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з піками при значеннях кута 729 5,050,2, 5,150,2, 6,4-0,2, 6,6-0,2, 9,5:30,2 і 11,8:-0,2; де кристалічна модифікація 28 одевіксибату має діаграму ХЕКРО, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з піками при значеннях кута 7209 4,8:50,2, 5,150,2, 6,250,2, 6,702, 9,5:0,2, 11,6:50,21 20,30; і де кристалічна модифікація 2С одевіксибату має рентгенограму ХКРО, отриману з використанням СиКа1-випромінювання, з піками при значеннях кута 729 5,050,2, 6,202, 9,450,2, 11,5:2-0,2, 19,5:0,2, 20,250,2 і 23,9:0,2; 1 р) висушують ізольовану тверду речовину під вакуумом або в потоці азоту.

5. Спосіб за п. 4, за яким виділяють кристалічну модифікацію 2А одевіксибату.

6. Спосіб за п. 4 або 5, за яким кристалічну модифікацію 2А одевіксибату отримують із суміші води і етанолу.

7. Спосіб за п. 6, за яким вміст етанолу в суміші розчинників становить від 55 до 75 95 (00./об.).

8. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну модифікацію 1 одевіксибату за будь-яким із пп. 1-3 разом із фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

9. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування в терапії.

10. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування при лікуванні або профілактиці серцево-судинного захворювання або порушення метаболізму жирних кислот, або порушення утилізації глюкози, такого як гіперхолестеринемія, порушення обміну жирних кислот; цукрового діабету 1 і 2 типу; ускладнень діабету, зокрема катаракти, мікро- і макросудинних захворювань, ретинопатії, невропатії, нефропатії і уповільненого загоєння ран, ішемії тканин, діабетичної стопи, артеріосклерозу, інфаркту міокарда, гострого коронарного синдрому, нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії, інсульту, периферичного артеріального оклюзійного захворювання, кардіоміопатії, серцевої недостатності, порушень серцевого ритму і рестенозу судин; захворювань, пов'язаних з діабетом, таких як: інсулінорезистентність (порушення гомеостазу глюкози), гіперглікемія, гіперінсулінемія, підвищені рівні жирних кислот або гліцерину в крові, ожиріння, дисліпідемія, гіперліпідеміяї, включаючи гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром (синдром "Х), атеросклероз і гіпертензія; і для підвищення рівня ліпопротеїнів високої густини.

11. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування при 60 лікуванні або профілактиці шлунково-кишкового захворювання або розладу, такого як запор

(включаючи хронічний запор, функціональний запор, хронічний ідіопатичний запор (СІС), періодичний/спорадичний запор, запор, вторинний відносно цукрового діабету, запор, вторинний відносно інсульту, запор, вторинний відносно хронічного захворювання нирок, запор, вторинний відносно розсіяного склерозу, запор, вторинний відносно хвороби Паркінсона, запор, вторинний відносно системного склерозу, запор, викликаний лікарськими засобами, синдром подразненого кишечнику із запором (СРК-3), змішаний синдром подразненого кишечнику (СРК- С), дитячий функціональний запор і запор, викликаний опіоїдами); хвороби Крона; первинної мальабсорбції жовчних кислот; синдрому подразненого кишечнику (СРК); запального захворювання кишечнику (З33К); запалення клубової кишки; і рефлюксної хвороби та її ускладнень, таких як стравохід Барета, жовчний рефлюкс-езофагіт і жовчний рефлюкс-гастрит.

12. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування при лікуванні або профілактиці захворювання або порушення печінки, такого як: спадкове порушення метаболізму печінки; вроджені порушення синтезу жовчної кислоти; вроджені аномалії жовчних протоків; атрезія жовчовивідних шляхів; пост-касайська атрезія жовчних шляхів; атрезія жовчних шляхів після трансплантації печінки; неонатальний гепатит; неонатальний холестаз; спадкові форми холестазу; церебротендинний ксантоматоз; вторинний дефект синтезу ВА; синдром Зелвегера; захворювання печінки, пов'язане з кістозним фіброзом; дефіцит альфа-1-антитрипсину; синдром Алагіля (А 5); синдром Байлера; первинний дефект синтезу жовчної кислоти (ВА); прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РРЇС), включаючи РРЇІС-1, РЕІС-2, РЕІС-3 і неспецифічний РРЕЇС, пост-жовчний відвідний РРЕЇС і пост- трансплантаційний РЕЇС; доброякісний рецидивний внутрішньопечінковий холестаз (ВКІС), включаючи ВКІС1, ВКІС2 неспецифічний ВРІС, ВКІС після біліарного відведення і ВКІС після трансплантації печінки; аутоїмунний гепатит; первинний біліарний цироз (ПБЦ); фіброз печінки; неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП); неалкогольний стеатогепатит (НАСГ); портальна гіпертензія; холестаз; холестаз при синдромі Дауна; лікарський холестаз; внутрішньопечінковий холестаз при вагітності (жовтяниця при вагітності); внутрішньопечінковий холестаз; позапечінковий холестаз; холестаз, пов'язаний з парентеральним харчуванням (РМАС); холестаз, пов'язаний з низьким вмістом фосфоліпідів; синдром лімфедемного холестазу 1 (Ї5С1); первинний склерозивний холангіт (ПСХ); холангіт, пов'язаний з імуноглобуліном 54; первинний біліарний холангіт; холелітіаз (жовчні камені); жовчний літіаз; холедохолітіаз; жовчнокам'яний панкреатит; хвороба Каролі; злоякісність жовчних протоків; злоякісна пухлина, що викликає закупорювання жовчного дерева; стриктури жовчних шляхів; холангіопатія при СНідДові; ішемічна холангіопатія; шкірний свербіж через холестаз або жовтяницю; панкреатит; хронічне аутоїмунне захворювання печінки, яке призводить до прогресуючого холестазу; стеатоз печінки; алкогольний гепатит; гостра жирна печінка; ожиріння печінки при вагітності; лікарський гепатит; порушення, пов'язані з перевантаженням залізом; вроджений дефект синтезу жовчних кислот 1 типу (ВА5 1 типу); лікарське ураження печінки (0ШО); фіброз печінки; вроджений фіброз печінки; цироз печінки; гістіоцитоз клітин Лангерганса (СН); неонатальний іхтіоз, склерозивний холангіт (МІЗСН); еритропоетична протопорфірія (ЕРР); ідіопатична дуктопенія дорослого віку (ІА); ідіопатичний неонатальний гепатит (ІМН); несиндромальна недостатність міжчасткових жовчних протоків (М5 РІ! ВО); цироз у дітей північноамериканських індіанців (МАЇС); саркоїдоз печінки; амілоїдоз; некротичний ентероколіт; токсичність, викликана жовчною кислотою у сироватці крові, включаючи порушення серцевого ритму (наприклад, фібриляція передсердь) при аномальному профілі жовчних кислот у сироватці, кардіоміопатія, пов'язана з цирозом печінки ("холекардія"), і виснаження скелетних м'язів, пов'язане з холестатичною хворобою печінки; вірусний гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит ОО і гепатит Е); гепатоцелюлярна карцинома (гепатома); холангіокарцинома; рак шлунково-кишкового тракту, пов'язаний з жовчними кислотами; і холестаз, викликаний пухлинами і новоутвореннями печінки, жовчних шляхів і підшлункової залози.

13. Кристалічна модифікація 1 одевіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування при лікуванні або профілактиці синдромів гіперабсороції (включаючи абеталіпопротеїнемію, сімейну гіпобеталіпопротеїнемію (ЕНВІ), хворобу утримання хіломікронів (СКО) і ситостеролемію); гіпервітамінозу і остеопетрозу; гіпертонії; клубочкової гіперфільтрації; і шкірного свербежу при нирковій недостатності.