UA129760C2 - Анти-cd3 антитіло та спосіб його застосування - Google Patents

Анти-cd3 антитіло та спосіб його застосування

Info

Publication number
UA129760C2
UA129760C2 UAA201908602A UAA201908602A UA129760C2 UA 129760 C2 UA129760 C2 UA 129760C2 UA A201908602 A UAA201908602 A UA A201908602A UA A201908602 A UAA201908602 A UA A201908602A UA 129760 C2 UA129760 C2 UA 129760C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
shche
sho
zhe
shchi
amino acid
Prior art date
Application number
UAA201908602A
Other languages
English (en)
Inventor
Хіаоченг Чен
Хиаочэнг Чэн
Марк С. Денніс
Марк С. Дэннис
Аллен Дж. Джр. Ебенс
Аллен Дж. мл. ЭБЕНС
Теему Т. Юнттіла
Теему Т. Юнттила
Роберт Ф. Келлі
Роберт Ф. Кэлли
Мері А. Матьйо
Мэри А. Матьйо
Ліпінг Л. Сон
Липинг Л. Сон
Original Assignee
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52394341&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA129760(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Інк., Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Інк.
Publication of UA129760C2 publication Critical patent/UA129760C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Винахід стосується антитіла до кластера диференціювання 3 (CD3) і способу його застосування. 511

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід належить до антитіл до кластера диференціювання З (СОЗ3) і способів їх застосування.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Клітинно-проліферативні порушення, такі як рак, характеризуються неконтрольованим ростом клітинних популяцій. Вони є головною причиною смерті у розвинених країнах і другою головною причиною смерті у країнах, що розвиваються, при цьому щороку діагностують 12 мільйонів нових випадків раку та реєструють 7 мільйонів смертей. Згідно з підрахунками
Національного інституту раку більш ніж півмільйона американців помре від раку в 2013 р., що відповідає приблизно одній із чотирьох смертей у країні. Оскільки чисельність населення старшого віку збільшилася, одночасно збільшилася частота захворюваності раком, оскільки вірогідність розвитку раку після сімдесяти зростає більш ніж у два рази. Таким чином, рак представляє суттєве соціальне навантаження, яке постійно збільшується.
Традиційні підходи до лікування раку включають хіміотерапію, променеву терапію та хірургічне втручання для видалення солідних пухлин. Нещодавно було розроблено імунотерапію на основі біспецифічних антитіл. Такі біспецифічні антитіла здатні одночасно зв'язувати антигени клітинної поверхні на цитотоксичних клітинах і пухлинних клітинах з тим, щоб зв'язана цитотоксична клітина руйнувала зв'язану пухлинну клітину. Існуючі біспецифічні антитіла, які на даний момент проходять клінічні дослідження, обмежені короткими часом напівжиття і/або змінною ефективністю. Отже, у даній області техніки існує незадоволена потреба в розробці ефективних біспецифічних антитіл для застосування у лікуванні раку.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Справжній винахід належить до антитіл до кластера диференціювання З (СО3) і способам їх застосування.
В одному аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість гіперваріабельних областей (НМК): (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 1; (5) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 3; (й) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4; (є) НМК-1І2, о яка містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 5; і () НМА-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 184; (Б) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 185; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 184. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі. містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 185. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 186; (б) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 187; або (с) домен УН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 186. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 187.
В одному аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 7; (Б) НМК-НаІ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХіХгУ5ХзХАХ5ЕОУ, де Хі вибрано із групи, що складається із 0, Т і 5; Х2» вибрано із групи, що складається із С, А і 5; Хз являє собою К або М; Ха являє собою У або А; а Хо являє собою У або А (5ЕО ІЮО МО: 181); (а)
НМНК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 11; ї (5 НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХіХ2ЗХзХаАІЇ КТ, де Хі являє собою К або Т; Хо являє собою О або А; Хз являє собою Е або А; а Ха являє собою І або А (ЗЕО ІО МО: 182). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 7; (Б) НМЕА-НАа, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 562 10 МО: 9; (4) НМАК-І1, яка містить 60 амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 10; (е) НМК-І2, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 11; ї ( НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 188; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 189; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність «хЕ0
І МО: 188. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 189.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 13; (4) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 10; (є) НМК-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 190; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 191; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 190. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 191.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 9; (а) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 14. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності о) послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 192; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 193; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 192. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 193.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМА-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 9; (а) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 569 10 МО: 11; ї (3 НМА-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІО МО: 15. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 194; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 195; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 194. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 195.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 9; (а) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 16. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 196; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 197; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну бо послідовність 5ЕО ІО МО: 196. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 197.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 17; (4) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 198; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 199; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 198. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 199.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НМЕ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 18; (а) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І3, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 200; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 201; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 200. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 201.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить о) амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 19; (а) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 202; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 203; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 202. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі. містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 203.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 8; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 20; (а) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 204; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 205; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 205.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 21; (4) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (М НМЕ-/ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 22. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить бо (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 206; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 207; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 206. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 207.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, яке містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 188, і (б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 189; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 190, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮО МО: 191; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10
МО: 192, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 193; (а) домен
МН, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 194, ї (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 195; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮО МО: 196, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 197; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 198, ії (б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 199; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 200, ї (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 201; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10
МО: 202, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5262 ІЮ МО: 203; (а) домен
МН, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 204, ї (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 56ЕО ІЮ МО: 205; або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 206, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 207.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 23; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ГІМРУКОМХ:ТУХ2ХзХахХ»КХ», де Хі являє собою 5 або Т; Хо являє собою М або А;
Хз являє собою О або 0; Ха являє собою К або 5; Хо являє собою Е або У; а Хє являє собою Ю о або б (ЗЕО ІО МО: 183); (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 25; (а)
НМНК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 23; (Б)
НМАК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 24; (с) НМЕ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 25; (4) НМК-Ї1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 26; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМК-І, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 208; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 209; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 208. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 209.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМЕ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 29; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 25; (4) НМАК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 26; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 27; і (3 НМК-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮО МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95
Фо ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО І1О МО: 210; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 211; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 210. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 211.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а) бо НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМЕ-Н2, яка містить
А амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 30; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 25; (4) НМАК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 26; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 27; і (3 НМК-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮО МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95
Фо ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 212; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 213; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 212. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 213.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, яке містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 208, і (б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 209; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 210, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІО МО: 211; або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ФЗЕО
ІО МО: 212, і (В) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 213.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 31; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 32; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 33; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 34; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 35; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІО МО: 36. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 214; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 215; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну о) послідовність 5ЕО ІО МО: 214. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 215. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 216; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 217; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 1Ю МО: 216. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 217.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІО МО: 214, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 215, або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 216, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 217.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 37; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 38; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 39; (4) НМАК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 40; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; ії () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 42. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 218; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 219; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 218. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 220; бо (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 221; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 1ІЮ МО: 220. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 221.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 218, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 219, або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 220, ї (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 221.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 43; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 44; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 45; (4) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 46; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 222; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 223; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 222. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 223. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 224; (Б) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 225; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 224. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. о містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 225. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 226; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 227; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 226. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 227.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 222, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 223; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 224, їі (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 225; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 226, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 227.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 49; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 50; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 51; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 52; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 53; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 54. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 228; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 229; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 228. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 229. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має бо щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 230; б
(б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 231; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 230. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 231.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 228, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 229, або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 230, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 231.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 55; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 І МО: 56; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 57; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 58; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІО МО: 60. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 232; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 233; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 232. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 233.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 232, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 233.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить о амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 61; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 62; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 63; (4) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 64; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65; і (3 НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 66. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 234; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 235; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 234. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі. містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 235.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 234, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 235.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 67; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 69; (а) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 70; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 71; ії () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 72. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 236; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 237; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 236. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 237.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло бо містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 236, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 237.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 73; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 74; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 75; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 76; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 77; і (3 НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність «БО ІЮО МО: 78. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 238; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 239; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 238. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 239.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 238, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 239.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 79; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 80; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 81; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 82; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 83; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 84. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 240; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 241; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. о відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 240. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 241.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 240, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 241.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 85; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 87; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 88; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 89; і (5 НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 90. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 242; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 243; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 242. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 243.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 242, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 243.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 91; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 92; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 93; (4) НМАК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 94; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 95; і () НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 96. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить бо (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 244; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 245; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 244. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 245.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 244, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 245.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 97; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 98; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 99; (4) НМАК-І11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 100; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 101; ї (35 НМК-ІЇЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 102. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 246; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 247; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 246. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 247.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 246, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 247.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 103; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 104; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 106; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 107; і () НМНА-І-3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 108. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 248; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 249; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 248. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 249.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 248, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 249.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 109; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 560 1О МО: 110; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 111; (а) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 112; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 113; ї () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 114. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 250; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 251; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 250. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 251.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність бо 5ЕО ІЮО МО: 250, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 251.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 115; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО І1О МО: 116; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (94) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 118; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 119; ї () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 120. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 252; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 253; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 252. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність з5ЕО ІЮО МО: 253.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 252, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 253.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 121; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 122; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (9) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 124; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 125; і () НМК-І-3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 126. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 254; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 255; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну о) послідовність 5ЕО ІО МО: 254. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 255.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 254, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 1Ю МО: 255.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 127; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 128; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (0) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 130; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 131; ї () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 132. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 256; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 257; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 256. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 257.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 256, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 257.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 133; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 134; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 136; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 137; ї () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 138. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності бо послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 258; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 259; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 258. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 259.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 258, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 259.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 139; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 140; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 142; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 143; і () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 144. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 260; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 261; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 260. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 261.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 260, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 261.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 145; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 146; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: о) 147; (94) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 148; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 149; ї () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 150. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 262; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 263; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 262. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 263.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 262, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 263.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 151; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЖЕО ІО МО: 152; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 154; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 155; ї () НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 156. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 264; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 265; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 264. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 265.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 264, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 265. 60 В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло зв'язує епітоп на СОЗ, який містить амінокислотний залишок сіб СОЗ. У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп додатково містить один або більше додаткових амінокислотних залишків, вибраних із групи, що складається із СіІп1, Азр2 і Меї7
СО3. У додатковому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп містить амінокислотні залишки Сіп1, Авра2 і сіб СОЮЗ. У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп містить амінокислотні залишки СіІп1, Азр2, Сб і Меї7 СОЗ3. В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп не містить амінокислотний залишок Сі5 СО3. У додатковому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп не містить амінокислотні залишки СІуЗ ії 5іи5 СОЗ3. У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп складається із амінокислотних залишків Сіп1, Азвр2,
Сінб і Меї7 СОЗ.
У пов'язаних аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, яке зв'язує такий епітоп і яке є мультиспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу мільтиспецифічне антитіло є біспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло містить другий зв'язуючий домен, який зв'язується з другою біологічною молекулою, при цьому друга біологічна молекула є антигеном клітинної поверхні. У деяких варіантах реалізації винаходу антиген клітинної поверхні є пухлинним антигеном. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20; ЕСсКН5 (Ес- рецептор-подібний білок 5); НЕК2; ГУРО1; ГубОб60О (комплекс лімфоцитарного антигена 6, локус
О61); Губ-О0, МЕСТІ1); РМЕГ 17 (гомолог віїмег; БІСМ; 012553Е; РМЕЇ! 17; (51); (ЗІ; МЕ20; др100);
ГУбЕ (комплекс лімфоцитарного антигена 6, локус Е; Губ7, КІС-Е, 5СА-2, Т5А-1); СО19; СО33;
СбО22 (ізоформа рецептора В-клітин СО22-8); СОр7/да (СО79А, СО79а, імуноглобулін- асоційований альфа; ВМРЕТ1В (рецептор кісткового морфогенетичного білка типу ІВ); СО79Б (сб0798, СО79вр, 1 СБ (імуноглобулін-асоційований бета), В29); ЕВАК (рецептор ектодисплазину
А); СЕКАТ (СОМЕ-Ка1); МЕРА (білок множинної лікарської резистентності 4); КЕТ; 5ТЕАРІ1 (епітеліальний антиген простати, що містить шість трансмембранних доменів); ТЕМВ2 (припустимий трансмембранний протеоглікан); Е1Є (ГАТІ, 5ІС7А5); 0772Р (СА125, МОСІ16);
МРЕ (МРЕ, М5ІМ, 5МЕ, фактор активації мегакаріоцитів, мезотелін); Марі25 (МАРІ-2В, МРТ,
ЗІ СЗ4А2, сімейство переносників розчинених речовин 34 (фосфат натрію), представник 2, о натрій- залежний переносник фосфату ЗБ типу !); бета 556; РОСА Під (2700050С12РІК,
С530008016КіК, кДНК КІКЕМ 2700050С212, ген КДНК КІКЕМ 2700050С12); ЕТВК (рецептор ендотеліну типу В); М50783 (КМЕ124, гіпотетичний білок РІ)20315); ЗТЕАР2; Ттрм4 (ВК22450,
ЕО20041, ТКРМА4, ТКРМАВ, катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, підсімейство М, представник 4); СКІРТО (СК, СКІ, СКОБ, СКІРТО, ТООН1, отриманий із тератокарциноми фактор росту); СО21 (СК2 (рецептор комплементу 2) або СЗОК (СЗа/рецептор вірусу Епштейна-Барр), або Нвзг.73792); РсКкН2 (ІБОР4, ІКТА4, 5РАРІ1ІА (фосфатазний якірний білок Та, що містить домен 5Н2), БРАР1В, ЗРАР1С); МСА; МОР; І. 20Ка; бревікану; ЕриВ2К; А5БІ 5659; РОСА; СЕРА; ВАБЕЕ-К (рецептор фактора активації В-клітин, ВІ у рецептор 3, ВК3); СХОК5 (рецептор лімфоми Беркітта 1; НІ А-БОВ (бета субодиниця молекули
ГКГС класу ІІ); Р2Х5 (керований лігандом пуринергічного рецептора Р2Х іонний канал 5; СО072 (антиген диференціювання В-клітин СО72, ГуБ-2); І У64 (лімфоцитарний антиген 64 (КР105), мембранний білок типу | сімейства багатих на лейцин повторів (І КК)); ЕСКНІ1 (Рс-рецептор- подібний білок 1); ІКТА2 (асоційований із транслокацією рецептор 2 суперсімейства імуноглобулінів); ТМЕРЕ1; ТМЕМ846 (гомолог віза 2 (Хепориз Іаємів); ЗНІБА2); І ОК5 (зв'язаний з білком С рецептор 5, що містить багаті на лейцин повтори; СРК49, ОРКб?7); І У6К (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус К; І М6бК; НБЗО0О0О1348; РІ )35226); ОРКІ19 (зв'язаний з протеїном б рецептор 19; Мт 4787); ОРКБ4 (рецептор КІЗ51; КІББІК; СРКБ4; НОТ7Т175;
АХОМК12); АЗРНОЇ (білок 1, що містить домен аспартат-бета-гідроксилази; /ОС253982); тирозинази (ТУК; ОСАЇА; ОСАТА; тирозиназа; ЗНЕРЗ); ТМЕМ118 (трансмембранний білок безіменного пальця 2; КЕМЕТ2; РІ )14627); ОРК172А (зв'язаний з протеїном С рецептор 172А;
СРСКА1; ЕГО11856; 015Епат47е); СРСЗ (гліпікан 3); СГ 1 (лектин-подібна молекула С-типу 1);
В7-Н4 (В7х; В751); КМЕ43 (білок безіменного пальця 43); СО70; СХОКЕ61 (відкрита рамка зчитування Х-хромосоми 61); НАМСКТІ; епірегуліну; амфірегуліну; ЕСЕК; ЕСЕК-І 858К; ЕСЕК- 8619; ЕСЕК-6719А; ЕСЕК-07195; ЕСЕК-6719С; ЕСЕК-Т790М; ЕСЕК-5768І; адипофіліну;
АІМ-2; АГОНІТАТ; альфа-актиніну-4; альфа-фетопротеїну; АКТС1; В-КАЕ; ВАСЕ-1; ВСІХ (І); злитого білка ВСК-АВІ. (рЗаг); бета-катеніну; ВІМО-4; САГСА; САБР-5; САБР-8; СО45; Сасг7;
СОКа; СОКМ2А; СЕА; СІ РР; СОА-1; СРЗЕ; См/б; цикліну О1; цикліну АТ; злитого білка адек-сап; рКкКкт; ОКк1; ОК13; ЕРТОЮ2; фактора елонгації 2; ЕМАН (пМепа); ЕРСАМ; ЕрпАЗ; злитого білка
ЕТМ6-АМІ1; Е2Н2; ЕГСТЗ3-ІТО; ЕМ; 5250; ММ; САЇХ; САСЕ-1;2;8; САСЕ-3;4;5;6;7; гліпікану-3; бо СпТМ др100/РітеІ17; СРММВ; НЕКМ-К-МЕЇ; п5р70-2; 1001; ІСЕ283; ІІ. 1ЗКаїрпа2; кишкової карбоксилестерази; К-газ; калікреїну 4; КІР20А; КК-ЇС-1; КМ-НМ-1; ГАСЕ-1; злитого білка
РЛІПНЩ-фукозилтрансферази А5; ленгсіну; М-С5Е; МАСЕ-АТ; МАСЕ-АТ0; МАСЕ-А12; МАСЕ-
А2; МАСЕ-АЗ; МАСЕ-А4; МАСЕ-АбЄ; МАСЕ-АЯ; МАОСБЕ-С1; МАСЕ-С2; маммаглобіну-А; МАКТ2;
МО5Р; тат-2; МЕТ; Меїап-А / МАКТ-1; мелое; ММР-2; ММР-7; МОС1; МОС5АС; муцину; МОМ- 177 МОМ-2; МОМ-3; міозину класу І; М-газ; МА88-А; пео-РАР; МЕУС; МУ-ВК-1; МУ-Е5БО-1/Л АСЕ-2;
ОА; ОСТ; 05-9; ро3; РАР; РАХ5; РВЕ; злитого білка рті-КАКаїрпа; РКАМЕ; РКОХ5; РБ5МА;
РТРЕК; КАВЗ8/МУ-МЕЇ-1; КАСЕ-1; КВАЕб6О00; КО55; КпоС; ЕМЕ43; КО2АБ; ЗАСЕ; сецерніну 1; 5ІКТ2; ЗМКРО1; 5ОХ10; 5р17; 55Х-2; 55Х-4; 5ТЕАРІ; сурвивіну; злитого білка 5УТ-55Х1 або -
ЗЗХ2; ТАСб-1; ТАС-2; теломерази; ТОЕ-реїакі!; ТКАС-3; тріозофосфатізомерази; ТКР-1/др75;
ТКР-2; ТКР2-ІМТ2; тирозинази; МЕСЕ; УМТ1; ХАСЕ-1Б/5АСЕЮО2а; і 5ІС5351С23503. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20,
ЕскН5, НЕК2, ГМРО1, ГУ6060, РМЕЇ! 17, ГМбЕ, СО19, с033, 2022, СО79А, СО798, ЕВАК,
СЕКА1, МЕРА, КЕТ, 5іеар! і ТепВ2. У переважних варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20, НЕК2, ЕсЕнН5 і І РО.
У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл зв'язується з поліпептидом СЮОЗ людини або поліпептидом СЮОЗ яванського макака (супо). У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид СЮОЗ людини або поліпептид
СО3З яванського макака являє собою поліпептид СЮОЗяє людини або поліпептид СЮОЗє яванського макака, відповідно. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид СОЗ людини або поліпептид СОЗ яванського макака являє собою поліпептид СЮОЗУу людини або поліпептид СОЗУ яванського макака, відповідно.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл зв'язує поліпептид СОЗє людини з Кд 250 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СЮОЗє людини з Кд 100 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СОЗє людини з Кд 15 нм або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СЮОЗє людини з Кд 10 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СЮОЗеє людини з Кд 5 НМ або менше.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може о містити мутацію ділянки аглікозилювання. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація ділянки аглікозилювання є мутацією заміщення. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація заміщення припадає на амінокислотний залишок М297, І 234, І 235 і/або 0265 (нумерація Е)). У деяких варіантах реалізації винаходу мутацію заміщення вибрано із групи, що складається із
М2976, М297А, 1234А, І235А і 0265А. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація заміщення являє собою мутацію М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація ділянки аглікозилювання знижує ефекторну функцію анти-СОЗ антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація на ділянці аглікозилювання знижує ефекторну функцію анти-СОЗ антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить у РЕс-області мутацію заміщення, яка знижує ефекторну функцію.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути моноклональним, людським, гуманізованим або химерним. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути фрагментом антитіла, який зв'язує СОЮЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу фрагмент антитіла вибрано із групи, що складається із фрагментів Раб, Баб'-5Н, Гм, зсЕм і (Раб)». У інших варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є повнорозмірним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-
СО3 антитіло є антитілом Ідс (наприклад, антитілом Ідс1, Ідс2 або Ідс3). У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є моноспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є біспецифічним антитілом, яке чинить вплив на Т- клітини (ВІТЕФ).
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є мультиспецифічним антитілом.
У деяких варіантах реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло є біспецифічним антитілом.
У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло містить другий зв'язуючий домен, який зв'язується із другою біологічною молекулою, при цьому друга біологічна молекула є антигеном клітинної поверхні. У деяких варіантах реалізації винаходу антиген клітинної поверхні є пухлинним антигеном. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20; ЕсКкН5 (Ес-рецептор-подібний білок 5); НЕК2; ГМРО1; Гуво6о (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус 61); Туб-О, МЕСТІ1); РМЕЇ 17 (гомолог вімег;
ЗІ М; 012553Е; РМЕЇ 17; (51); (І; МЕ20; др100); ГубЕ (комплекс лімфоцитарного антигена 6, локус Е; Губ7, КІС-Е, 5СА-2, Т5А-1); СО19; СО33; СО22 (ізоформа рецептора В-клітин СО22-В); 60 ср7За (С079А, СОр79а, імуноглобулін-асоційований альфа; ВМРКІВ (рецептор кісткового морфогенетичного білка типу ІВ); 207965 (20798, С079рД, 1 ОБ (імуноглобулін-асоційований бета), В29); ЕОАК (рецептор ектодисплазину А); СЕКАТ (СОМЕ-Каї1); МЕРА (білок множинної лікарської резистентності 4); КЕТ; 5ТЕАРІ (епітеліальний антиген простати, що містить шість трансмембранних доменів); ТЕМВ2 (припустимий трансмембранний протеоглікан); Е16 (ГАТІ1,
ЗІ СТ7А5); 0772Р (СА125, МОС16); МРЕ (МРЕ, М5І М, ЗМК, фактор активації мегакаріоцитів, мезотелін); Марі2б (МАРІ-28В, МРТ, 5І С34А2, сімейство переносників розчинених речовин 34 (фосфат натрію), представник 2, натрій-залежний переносник фосфату ЗБ типу ІІ); ета 5Б;
РЗСА під (2700050С12КікК, С530008016КіК, кКДНК КІКЕМ 2700050С12, ген кКДНК КІКЕМ 2700050С212); ЕТВК (рецептор ендотеліну типу В); М505783 (КМЕ124, гіпотетичний білок
ЕГО20315); ЗТЕАР2; Ттрм4 (8К22450, РІ/дО020041, ТКРМ4, ТКРМАВ, катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, підсімейство М, представник 4); СКІРТО (СК, СК,
СКОБ, СКІРТО, ТОСЕ1, отриманий із тератокарциноми фактор росту); СОВ21 (СК2 (рецептор комплементу 2) або СЗОК (Сза/рецептор вірусу Епштейна-Барр), або Нз.73792); ЕсКНа2 (ІГОР,
ІКТА4, 5РАРТА (фосфатазний якірний білок Та, що містить домен 5Н2), 5РАРІ1В, 5РАР1С);
МСА; МОР; І/20Ка; бревікану; ЕрпВ2К; А5БІ 5659; РБСА; СЕВА; ВАБРЕ-К (рецептор фактора активації В-клітин, ВГує рецептор З, ВКЗ3); СХСК5 (рецептор лімфоми Беркітта 1; НГА-ОВ (бета субодиниця молекули ГКГС класу ІІ); Р2Х5 (керований лігандом пуринергічного рецептора
Р2Х іонний канал 5; СО072 (антиген диференціювання В-клітин СО72, Гур-2); 164 (лімфоцитарний антиген 64 (КР105), мембранний білок типу | сімейства багатих на лейцин повторів (КК)); ЕСКНІ (Рс-рецептор-подібний білок 1); ІКТА2 (асоційований із транслокацією рецептор 2 суперсімейства імуноглобулінів); ТМЕРЕ1; ТМЕМ46 (гомолог в5йіза 2 (Хепорив5
Іаємі5); ЗНІБА2); І ОК5 (зв'язаний з білком С рецептор 5, що містить багаті на лейцин повтори;
СРК49, ОРКб7); І Уб6К (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус К; ГУбК; НЗДО00О1348;
ЕСОЗ5226); СРКІ19 (зв'язаний з протеїном С рецептор 19; Мт 4787); ОРК5Б4 (рецептор КІ551;
КІББІК; СРКБ4; НОТ7Т175; АХОК12); АБРНОТ (білок 1, що містить домен аспартат-бета- гідроксилази; І! 0С253982); тирозинази (ТУК; ОСАЇІА; ОСАТА; тирозиназа; 5НЕРЗ); ТМЕМ118 (трансмембранний білок безіменного пальця 2; КМЕТ2; РГ214627); ОРКІ172А (зв'язаний з протеїном С рецептор 172А; ОРСКА1; РІ 211856; О15ЕпПа747еє); СОРСЗ (гліпікан 3); СІ 1 (лектин- подібна молекула С-типу 1); В7-Н4 (В7х; В751); ЕМЕ43 (білок безіменного пальця 43); СО7О; о СХОКЕ61 (відкрита рамка зчитування Х-хромосоми 61); НАМСК'/; епірегуліну; амфірегуліну;
ЕСЕК; ЕОСЕК-І 858К; ЕСЕК-І 8610; ЕСЕК-6719А; ЕСЕК-07195; ЕСЕК-0719С; ЕСЕК-Т790М;
ЕСЕК-57681І; адипофіліну; АІМ-2; АГОНІТАТ; альфа-актиніну-4; альфа-фетопротеїну; АКТСІ1; В-
ЕАЕ; ВАСЕ-1; ВСІХ (І); злитого білка ВСК-АВІ. (рзаг); бета-катеніну; ВІМО-4; СА СА; САБР-5;
САБР-8; СО45; Сас27; СОКА; СОКМ2А; СЕА; СІ РР СОДА-1; СРБЕ; См/б; цикліну 01; цикліну А1; злитого білка дек-сап; ОКК1; ОК1; ОК13; ЕЕТОЮ2; фактора елонгації 2; ЕМАН (пМепа); ЕРСАМ;
ЕрпАЗ; злитого білка ЕТМ6-АМІ 1; Е2Н2; ЕТ3-ІТО; ЕМ1; 5250; ММ; САЇХ; САСЕ-1;2;6; САСЕ- 3:4;5;6;7; гліпікану-3; СпТМї; др100/РтеІ17; СРММВ; НЕКМ-К-МЕГ; Нзр70-2; ІБО1; ІСЕ283;
І,тЗКаїрпаг2; кишкової карбоксилестерази; К-гав; калікреїну 4; КІЕ20А; КК-І.С-1; КМ-НМ-1; І АСЕ- 1; злитого білела РЛІПНЩ-фукозилтрансферази Аб5; ленгсіну; М-С5Е; МАСЕ-А1; МАСБЕ-А10;
МАСЕ-А12; МАСЕ-А2; МАСЕ-АЗ; МАСЕ-А4; МАСЕ-АбЄ; МАСЕ-АЯ; МАСЕ-С1; МАСЕ-С2; маммаглобіну-А; МАКТ2; МС5Р; тат-2; МЕ1; Меїап-А / МАКТ-1; мелое; ММР-2; ММР-7; МОС1;
МиИС5АС; муцину; МОМ-1 МОМ-2; МОМ-3; міозину класу І; М-газ; МА88-А; пео-РАР; МЕУС; МУ-
ВА-1; МУ-Е5О-1/Л АСЕ-2; ОА1Т; ОСТ; 05-9; ро3; РАР; РАХ5; РВЕ; злитого білка рті-КАКаїрпа;
РЕАМЕ; РКОХ5; РОМА; РТРЕК; КАВЗ8/МУ-МЕЇ-1; КАСЕ-1; КВАБбО0; КО55; Крос; КМЕ43;
КО2А5; 5АСЕ; сецерніну 1; 5ІКТ2; ЗМКРОТ1; 5ОХ10; 5р17; 55:х-2; 555Х-4; 5ТЕАРІ; сурвивіну; злитого білка 5УТ-55Х1 або -55Х2; ТАСб-1; ТАСб-2; теломерази; ТОБЕ-Бреїакі!; ТКАО-3; тріозофосфатізомерази; ТКР-1/дрУ5; ТКР-2; ТКР2-ІМТ2; тирозинази; МЕСЕ; М/11; ХАСЕ- 1Б/БАСЕОзга; і 5І 23503. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20О, ЕСсКН5, НЕК2, ГУРО1, 16060, РМЕЇ 17, 1МбЕ, СО19, СО33, 5О с022, СО79А, СО798, ЕВАК, СЕКАТ, МЕРА, КЕТ, 5геарі і ТепВ2.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою СО20, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 157; (5) НМА-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 158; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 159; (4) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 160; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 161; ї (І) НМК-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 162. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 266; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну бо послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО
І МО: 266. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою ЕсКН»5, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 163; (б) НМЕ-НУ, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 167; ії () НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 168. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 268; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (р). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5Е0
І МО: 268. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою НЕК2, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 169; (Б) НМЕ-НУ, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 170; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 173; ї () НМК-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 174. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 271; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до о (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІЮ МО: 270. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 271.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою НЕК2, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМЕ-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 582; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 583; (4) НМК-І11, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 585; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 586. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 593; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 5хЕ0
І МО: 593. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою НЕК2, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 587; (б) НМЕ-НУ, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 589; (84) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 590; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 591; ї () НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 592. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 595; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 596; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО
І МО: 595. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну бо послідовність ЗЕО ІЮ МО: 596.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою КЕТ, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НМЕ-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 615; (4) НМК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 616; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 617; ії () НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 618. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 619; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 620; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО
І МО: 619. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 620.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою І УРО1, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 175; (Б) НМЕ-НУ, яка містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 179; ї () НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 180. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 272; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (р). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність 52Е0
І МО: 272. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 273.
У деяких аспектах винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло о містить другий зв'язуючий домен, який містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 266, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 267; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 268, і (б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 270, і (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 271; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 52Е0 10
МО: 272, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮО МО: 273; (а) домен
МН, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 593, ії (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 594; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 595, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 596; або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 619, ї (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 620.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 1; (Б) НМЕА-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 3; (й) НМНА-11, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4; (є) НМЕА-12, яка містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 5; і () НМА-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6; ії анти-СО20О плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 157; (5) НМА-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 158; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМЕК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-1І 2, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 162.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 184, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, ії анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 266, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 267. 60 В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 184, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, ії анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 266, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 267, при цьому анти-СОЗ антитіло містить мутацію заміщення М2970.
В іншому аспекті винахід належить до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен УН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 184, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, ії анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 266, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 267, при цьому (а) анти-СОЗ плече містить мутації заміщення 73665, І З68А, у407М і М2970, а (б) анти-СО20 плече містить мутації заміщення Т36бУМ і М2970.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може містити один або більше константних доменів важкого ланцюга, при цьому один або більше константних доменів важкого ланцюга вибрано із першого домену СНІ (СНІ), першого домену
Сн2 (СНІ), першого домену СНЗ (СНЗІ:), другого домену СНІ (СНІ2), другого домену СН2 (СН2»2) і другого домену СНЗ (СНЗ»2). У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один із одного або більше константних доменів важкого ланцюга зв'язаний з константним доменом іншого важкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен із доменів СНЗ: і СНЗ»2 містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина у домені СНЗ: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю у домені СНЗ». У деяких варіантах реалізації винаходу домени СНЗ: і СНЗ» стикуються на поверхні розділу між зазначеними опуклістю та западиною. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен із доменів СН2ї і СН2» містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина у домені СН2: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю у домені СН22. У деяких варіантах реалізації винаходу домени СНО: і СН2г» стикуються на поверхні розділу між зазначеними опуклістю та западиною.
У деяких варіантах реалізації винаходу час напівжиття будь-якого із вищезазначених анти- о) СОЗ антитіл може складати близько 7 днів.
У деяких варіантах реалізації винахід належить до імунокон'югату, що містить будь-яке із вищезазначених анти-СЮОЗ антитіл, кон'юговане із цитотоксичним агентом. Також запропоновано композиція, що містить будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розчинник. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція є фармацевтичною композицією. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, або додатковий терапевтичний агент. У іншому аспекті винахід належить до виділеної нуклеїнової кислоти, що кодує будь-яке з розкритих у даному документі анти-СОЗ антитіл, яка містить вектор (наприклад, експресійний вектор) для експресії антитіла.
У іншому аспекті винахід належить до клітин-хазяїнів, які містять вищезазначені нуклеїнові кислоти та/або вектори. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина-хазяїн є клітиною ссавця (наприклад, клітиною яєчника китайського хом'яка (СНО)). У інших варіантах реалізації винаходу клітина-хазяїн є прокаріотичною клітиною (наприклад, клітиною ЕЕ. соїї). Також запропоновано спосіб отримання будь-якого із вищезазначених анти-
СО3 антитіл, який включає культивування клітини-хазяїна, що виробляє анти-СОЗ антитіло, та виділення анти-СОЗ антитіла із клітини-хазяїна або культурального середовища.
У деяких аспектах будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути призначено для застосування як медикаменту. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути призначено для застосування у лікуванні або уповільненні прогресу клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення у суб'єкта, що потребує цього. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СЮОЗ антитіл може бути призначено для застосування у підвищенні імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення.
У деяких аспектах винахід належить до застосування будь-якого із вищезазначених анти-
СО3 антитіл у виробництві медикаменту для лікування або уповільнення прогресу клітинно- проліферативного порушення або аутоїмунного порушення. У деяких аспектах винахід належить до застосування будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл у виробництві медикаменту для підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне бо порушення або аутоїмунне порушення.
Додатковий аспект винаходу являє собою спосіб лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єктові ефективної кількості будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл. У іншому аспекті винахід належить до способу підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, який включає введення суб'єктові будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язується з (а) молекулою СОЗ, розташованою на імунній ефекторній клітині, і (б) другою біологічною молекулою, розташованою на клітині-мішені, відмінній від імунної ефекторної клітини. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло активує імунну ефекторну клітину після зв'язування з (а) і (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу активована імунна ефекторна клітина здатна чинити цитотоксичну дію та/або апоптотичну дію на клітину-мішень. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять суб'єктові у дозі, що становить від близько 0,01 до близько 10 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять суб'єктові у дозі, що становить від близько 0,1 до близько 10 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять суб'єктові у дозі, що становить близько 1 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, місцево, перорально, трансдермально, внутрішньочеревно, інтраорбітально, шляхом імплантації, шляхом інгаляції, інтратекально, інтравентрикулярно або інтраназально. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять підшкірно. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять внутрішньовенно.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, або додаткового терапевтичного агента. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент вводять до або після введення анти-СОЗ антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент вводять одночасно з анти-СОЗ антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, вибрано із групи, що складається із антагоніста, що зв'язує РО-1, антагоніста, що зв'язує РО-11, і антагоніста, що зв'язує РО-ІЇ2. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є антагоністом, що зв'язує РО-1. У деяких варіантах реалізації о винаходу антагоніст, що зв'язує РО-1, вибрано із групи, що складається із МОХ-1106 (ніволумаба), МК-3475 (ламбролізумаба), СТ-011 (піділізумаба) і АМР-224. У інших варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є антагоністом, що зв'язує РО-І1 1. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує РО-11, вибрано із групи, що складається із:
УМІ243.55.570, МРОЇ 3280А, МОХ-1105 і МЕ0І4736. У інших варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є антагоністом, що зв'язує РО-| 2. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує РО-12, є антитілом або імуноадгезином.
У деяких аспектах винахід належить до способу лікування або уповільнення прогресування клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єктові анти-СОЗ антитіла і антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече та анти-СО20 плече. У деяких аспектах винахід належить до способу підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно- проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, який включає введення суб'єктові анти-
СОЗ3 антитіла і антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече та анти-СО20 плече (тобто СО20 ТОВ). У деяких варіантах реалізації винаходу (а) анти-
СОЗ плече містить перший зв'язуючий домен, що містить () домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 184, і (ії) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 185; (Б) анти-СО20 плече містить другий зв'язуючий домен, що містить (ії) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 266, і (ії) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267; і/або (с) антагоніст, що зв'язує вісь
РО-1, являє собою анти-РО-1 1 антитіло.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СО20 плече, яке містить мутацію заміщення М29705. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І 368А, у407М і/або М2976, і анти-СО20 плече, яке містить мутацію(ї) заміщення Т36бУМ і/або М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію заміщення
М2976. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СО20 плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І З368А, У407М і/або М2976, і анти-СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення Т366МУ і/або М2976.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-НЕК2 плече, яке 60 містить мутацію заміщення М29705. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І З368А, у407М і/або М29705, і анти-НЕКЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення М2970, М297А, І 234А, І 235А і/або Ю265А. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію заміщення М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-НЕКЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І З368А, у407М і/або М2976, і анти-
СО3 плече, яке містить мутацію(ї) заміщення М2976, М297А, І 234А, І 235А і/або Ю265А.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові глюкокортикоїду. У деяких варіантах реалізації винаходу глюкокортикоїд вибрано із групи, що складається із дексаметазону, гідрокортизону, кортизону, преднізолону, преднізону, метилпреднізону, тріамцинолону, параметазону, бетаметазону, флудрокортизону та їх фармацевтично прийнятних складних ефірів, солей і комплексів. У деяких варіантах реалізації винаходу глюкокортикоїд є дексаметазоном. У деяких варіантах реалізації винаходу глюкокортикоїд є фармацевтично прийнятним складним ефіром, сіллю або комплексом дексаметазону.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові ритуксимабу.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові обінутузумабу.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові кон'югату антитіла з лікарським препаратом (АОС).
У будь-якому із вищезазначених застосувань або способів клітинно-проліферативне порушення може бути раком. У деяких варіантах реалізації винаходу рак вибрано із групи, що складається із раку молочної залози, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, неходжкінської лімфоми (НХЛ), В-клітинної лімфоми, В-клітинного лейкозу, множинної мієломи, раку нирок, раку простати, раку печінки, раку голови та шиї, меланоми, раку яєчника, мезотеліоми, гліобластоми, дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми (ДВККЛ) з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (ВЗ3Ц), дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми (ДВККЛ) з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярної лімфоми (ФЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного лімфоїдного о лейкозу (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМЗ3), лімфоми з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми (ЛЛ), макроглобулінемії Вальденстрема (МВ), лімфоми центральної нервової системи (ЛЦНС), лімфоми Беркітта (ЛБ), В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоми маргінальної зони селезінки, лейкозу ворсистих клітин, селезінкової лімфоми/лейкемії, що не піддається класифікації, дифузної В-клітинної лімфоми червоної пульпи селезінки, варіанту лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемії Вальденстрема, хвороб важких ланцюгів, хвороби важких ланцюгів 4, хвороби важких ланцюгів у, хвороби важких ланцюгів М, плазмоклітинної мієломи, солітарної плазмоцитоми кістки, екстраосальної плазмоцитоми, екстранодальної лімфоми маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ! Т-лімфоми), нодальної лімфоми маргінальної зони, дитячої нодальної лімфоми маргінальної зони, дитячої фолікулярної лімфоми, первинної шкірної лімфоми з клітин фолікулярного центру, В-клітинної крупноклітинної лімфоми з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинної ДВККЛ ЦНС, первинної шкірної ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивної ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язаної з хронічним запаленням, лімфогранулематозу, первинної медіастинальної (тимусної) В-клітинної крупноклітинної лімфоми, внутрішньосудинної В- клітинної крупноклітинної лімфоми, КАЛ-позитивної В-клітинної крупноклітинної лімфоми, плазмобластної лімфоми, В-клітинної крупноклітинної лімфоми, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби Кастлемана, первинної випітної лімфоми: В-клітинної лімфоми, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та В-клітинної лімфоми, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна. У деяких варіантах реалізації винаходу переважним раком є ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (В3Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярна лімфома (ФЛ), мантійноклітинна лімфома (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфома маргінальної зони (ЛМЗ3), лімфома з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарна лімфома (ЛЛ), макроглобулінемія Вальденстрема (МВ), лімфома центральної нервової системи (ЛЦНС) або лімфома Беркітта (ЛБ).
У будь-якому із вищезазначених застосувань або способів аутоїмунне порушення може бути вибране з групи, що складається із ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (СЧВ), гранулематозу Вегенера, запального захворювання 60 кишечнику, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури («ТТП), аутоїмунної тромбоцитопенії, множинного склерозу, псоріазу, ІдА-нефропатії,
ІдМ-поліневропатії, міастенії гравіс, васкуліту, цукрового діабету, синдрому Рейно, синдрому
Шегрена, гломерулонефриту, нейромієліту зорового нерву (НЗН) і Ідо-невропатії.
У іншому аспекті винахід належить до набору, який містить: (а) композицію, що містить будь- яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл, і (Б) вкладиш, що містить інструкції з введення композиції суб'єктові для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення.
У будь-якому із вищезазначених застосувань або способів суб'єкт може бути людиною.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фігурі 1 показано амінокислотну послідовність одноланцюгового людського СЮОЗєу з 26- мірною линкерною послідовністю, застосовного в експериментах з мапування епітопів СОЗ (ЗЕО ІО МО: 282).
На фігурі 2А наведено таблицю з узагальненими характеристиками відібраних гібридомних клонів. У таблиці узагальнено результати експериментів із зв'язування СОЗ, проведених методом ІФА із застосуванням СОЗє!"2/-ЕРс людини та яванського макака; експериментів із зв'язування, проведених методом ЕАСЗ із застосуванням Т-клітин Щдигкаї людини, МКПК людини та МКПК яванського макака; експериментів з активації Т-клітин із застосуванням аналізу ЕАС5; і експериментів з визначення ізотипу.
На фігурі 28 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування (з величинами Кд) відібраних гібридомних клонів для комерційного людського антигена СОЗєу.
На фігурі ЗА наведено таблицю з узагальненими характеристиками відібраних гібридом. У таблиці узагальнено результати експериментів із зв'язування СОЗ, проведених методом ІФА із застосуванням СОЗє!2"-Ес людини і яванського макака; експериментів із зв'язування, проведених методом ЕАСЗ із застосуванням Т-клітин диїКаї людини, МКПК людини та МКПК яванського макака; експериментів з активації Т-клітин із застосуванням аналізу ЕАС5; і експериментів з визначення ізотипу.
На фігурах ЗВ і ЗС наведено таблиці з узагальненими даними з афінності зв'язування (з величинами Кд) відібраних гібридомних клонів.
На фігурі 4А показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга о) анти-СОЗ антитіл. Послідовності НМК для кожного з антитіл розмежовано та позначено прямокутниками.
На фігурі 48 показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фігурі 4С показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фігурі БА показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фігурі 5В показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фігурі бА показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл 21А9 і Каб117.
На фігурі 6В показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл 21А9 і Каб117.
На фігурі 7 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіл, яке ілюструє консенсусну послідовність 4005с, отриману із споріднених клональних антитіл.
На фігурі ВА наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 1З3АЗ і його гуманізованого варіанту (пи1ЗАЗ).
На фігурі 88 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла ЗОАТ і його гуманізованого варіанту (пиЗОАТ).
На фігурі 8С наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 4109а і його гуманізованого варіанту (пи410О9а).
На фігурі 80 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 5РЗ4 і його гуманізованого варіанту (пиЗРЗ4). 60 На фігурі 8Е наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга
(вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла З8ЕА4 і його гуманізованого варіанту (пиЗ8Е4).
На фігурі 8Е наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 4005 і його гуманізованого варіанту (пи4065).
На фігурі 9А наведено таблицю з узагальненими даними за відібраними гуманізованими варіантами анти-СОЗ антитіла 13АЗ та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеаїйме Віотай, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фігурі 9В наведено таблицю з узагальненими даними за відібраними гуманізованими варіантами анти-СОЗ антитіла ЗОАТ та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеаїйме Віотай, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фігурі 9С наведено таблицю з узагальненими даними за відібраними гуманізованими варіантами анти-СОЗ антитіла 41О09а та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеаїйме Віотай, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фігурі 90 наведено таблицю з узагальненими даними за відібраними гуманізованими варіантами анти-СОЗ антитіла 5РЗ4 та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеаїйме Віотай, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фігурі 9УЕ наведено таблицю з узагальненими даними за відібраними гуманізованими варіантами анти-СОЗ антитіла 38Е4 та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеаїйме Віотай, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фігурі 9ЕЄ наведено таблицю з узагальненими даними за відібраними гуманізованими варіантами анти-СОЗ антитіла 400б5с та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеаїйме Віотай, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фігурі 10 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування гуманізованих анти-СОЗ антитіл щодо різних антигенів СОЗЄ.
На фігурі 11 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування гуманізованих анти-СОЗ антитіл від З8Е4мУ1 до З8Е4м9 і 40б5с, отриманими методом Віасоге з людським СОЗеєу на чипі та анти-СОЗ антитілами у проточній фракції.
На фігурі 12А наведено таблицю з узагальненими даними з відносної афінності зв'язування для одиничних аланінових, серинових, треонінових або глутаматних мутантів гуманізованого анти-СОЗ антитіла З8Е4М1, яке містить одиничну мутацію в НМК-ЇЗ або НМК-НЗ у порівнянні з
З8Е4У1, отриманими методом одинциклового або традиційного багатоциклового кінетичного аналізу Віасоге.
На фігурі 128 показано амінокислотні послідовності НМАК-ЇЗ (вгорі) ії НМК-НЗ (внизу) гуманізованого анти-СОЗ антитіла ЗВЕ4Мм1.
На фігурі 13А наведено графіки, які ілюструють відносне зв'язування зазначеного анти-СОЗ антитіла з аланіновими варіантами СОЗє1-27-Ес.
На фігурі 138 наведено графік, який ілюструє відносну кількість отриманих у результаті аланінового сканування фагмідних мутантів СОЗєу, зв'язаних з анти-СОЗ антитілами З8Е4 м1, 4005с і 5Р34.м52, у порівнянні з фаговим зв'язуванням СОЗєу дикого типу.
На фігурі 13С наведено графіки, які ілюструють відносне зв'язування анти-СОЗ антитіл
З8Е4м1, 40б5с і 5РЗ4.м52 з відібраними отриманими у результаті аланінового сканування фагмідними мутантами СОЗєу як функцію від концентрації фага.
На фігурі 130 наведено таблиці, що ілюструють відносну афінність зв'язування анти-СОЗ3 антитіл 5РЗ34.м52 і З8Е4Мм1 з відібраними отриманими у результаті аланінового сканування фагмідними мутантами СОЗеєу, згідно з даними Віасоге. НЗ - відсутність виявлюваного зв'язування.
На фігурі 14А показано послідовність 1б-мірного поліпептиду СОЗє, застосовного у дослідженнях кокристалізації з З8Е4.м1 Раб.
На фігурі 148-14Є наведено серію зображень кристалічної структури, які ілюструють комплекс пиЗ8Е4.м1 Рар/пептид СОЗ: у різних ракурсах.
На фігурі 14 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіл пи40Об5с і пиЗ8Е4м1 з обведеними залишками кожного антитіла, які є важливими для зв'язування СОЗ (контактні залишки). Було виявлено, що обведені залишки займають до 5 А у пептиді СОЗ згідно з даними кристалографічного аналізу. А означає верн'єрні позиції (для довідки дивіться, наприклад, Бооїе апа Уміпієг. ОМВ. 224: 487, 1992); " означає взаємодії ЕМУ-НМК (для довідки дивіться, наприклад, Радіап еї аї. Мої. Іттипої. 31: 169, 1994); а е означає взаємодії МН-МГ. (для довідки дивіться, наприклад, Раадіап еї аї. Мої. бо Іттипої!. 31: 169, 1994).
На фігурі 14Н наведено зображення кристалічної структури поліпептиду СОЗє, зв'язаного пиЗ8Е4.м1 Бар. Усі контактні залишки антигена позначено жовтим. Усі контактні залишки ідентичні для пиЗ8Е4.м1 і пи40055 за винятком того, що в Ппи40055 (5396 (позначено помаранчевим) являє собою 596.
На фігурах 141 ї 14) наведено стрічкові діаграми кристалічних структур пиЗ8Е4.м1 Раб і 5РЗІЗ4У52 Раб, відповідно, в однаковій орієнтації, з перекриттям Мі -областю з СКЗ :- 2,24.
На фігурі 14К наведено просторову модель пиЗ8Е4.м1 Раб у комплексі з М-термінальним пептидом СОЗє, зв'язаним у заглибленні між важким (блакитний) і легким (пурпурний) ланцюгами.
На фігурі 14! наведено просторову модель 5РЗ4у52 Раб з М-термінальним пептидом СОЗє, накладеними у тій самій орієнтації, що і комплекс СОЗє/плиЗ38Е4.м1 Раб, наведений на ФІГУРІ 14К. Залишки К5БО їі К52 (помаранчеві) НМК-Н2 у 5РЗ4у52 Раб важливі для зв'язування СОЗ.
Точні місця контакту пептиду СОЗ з БРЗ4у52 Раб позначено стрілками.
На фігурі 14М наведено зображення кристалічної структури пи38Е4.м1 у комплексі з М- термінальним пептидом СОЗєу і проілюстровано ключові міжмолекулярні взаємодії, у яких беруть участь перший залишок піроглутаміну і шостий залишок (Еб) у СОЗєу. Припустимі водневі зв'язки показано пунктирними лініями.
На фігурі 14М наведено просторову модель пиЗ38Е4.м1 Раб у комплексі з М-термінальним пептидом СОЗєу, зв'язаним у заглибленні між важким (блакитний) і легким (пурпурний) ланцюгами. Як проілюстровано, п'ятий залишок (Е5) спрямований убік від ділянки взаємодії, яка містить шостий залишок (Еб) комплексу М-термінального пептиду СОЗеу і ЕГаб.
На фігурі 15 наведено загальну схему утворення ТОВ-антитіла. Конкретне наведене ТОВ показане у вигляді повнорозмірного ТОВ у форматі виступ-у-западину (ВУЗ), яке може містити будь-яку пов'язану з аглікозилюванням мутацію у разі вироблення еукаріотичною клітиною (наприклад, клітиною СНО). В альтернативному форматі виступ може знаходитися на анти-СОЗ плечі, а западина може знаходитися на плечі протипухлинного антигена. У цьому форматі також може бути присутньою пов'язана з аглікозилюванням мутація у разі вироблення еукаріотичною клітиною (наприклад, клітиною СНО).
На фігурі 16 наведено графіки, які ілюструють результати /лп міго аналізу зв'язування ЕАС5 о для різних СО3З/С020 ТОВ, які містять різні комбінації анти-СОЗ плечей серії ОСНТІ і анти-СО20 плечей серії 2Н7. Зв'язування пухлинної клітинної лінії Віаб В (зв'язування СО20) представлене ліворуч. Зв'язування клітин дигКаї (зв'язування СОЗ) представлене праворуч.
На фігурі 17 наведено групу таблиць з узагальненими даними з афінності моновалентного (вгорі) і бівалентного (внизу) зв'язування у вигляді величин Кд для різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей серії ОСНТІ і анти-СО20 плечей серії 2Н7.
На фігурі 18 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ /п міто зв'язування клітин Уигкаї (зв'язування СОЗ) різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурі 19 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ /п міто зв'язування клітин Уигкаї (зв'язування СОЗ) різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурі 20 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ /п міто зв'язування клітин Віаб (зв'язування СО20) різних СО3/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурах 21А їі 218 наведено графіки, які ілюструють результати аналізу ЕАС5З /п мійто зв'язування клітин дигкаї (зв'язування СОЗ) різних СОЗ/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурі 21С наведено таблицю з узагальненими даними для ЕС5О (мкг/мл) для кожного со3/с020 ТОВ, дослідженого на фігурах 21А і 218.
На фігурах 22А і 228 наведено графіки, які ілюструють результати аналізу ЕАС5З /п мійто зв'язування клітин Віаб (зв'язування СО20) різних СОЗ/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурі 23 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ /п міто зв'язування клітин Уигкаї (зв'язування СОЗ) різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурі 24 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування для різних сОо3/26020 ТОВ ї Раб, отриманими методом аналізу Віасоге з людським СОЗєу на чипі і сО03/2020 ТОВ або Раб у проточній фракції.
На фігурі 25А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з 60 даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СО3З/С020
ТОВ (серія 2Н7) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СОв8 к.
На фігурі 258 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення Віаб у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного СО3З/С020 ТОВ (серія 2Н7) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СО8-- згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 26А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СО3З/С020
ТОВ (серія 2Н7) з 200000 людських МКПК на лунку.
На фігурі 268 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендогенних (ендо)
В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного со3/с020 ТОВ (серія 2Н7) з 200000 людських МКПК на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 27А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СО3З/С020
ТОВ (серія ОСНТІ) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СО8 к.
На фігурі 278 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення Віаб у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного СО3/СО020 ТОВ (серія
ОСНТІ) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СО8-- згідно з даними аналізу
ЕАС5.
На фігурі 28А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СО3З/С020
ТОВ (серія ОСНТІ) з 200000 людських МКПК на лунку.
На фігурі 288 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного СО3З/С020 ТОВ (серія ОСНТІ) з 200000 людських МКПК на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 29А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3З) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 298 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що о) містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3З) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі ЗОА наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі ЗОВ наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі З31А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 318 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 3З2А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Ме3) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 328 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Ме3) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі ЗЗА наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення клітин Віаб у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5. 60 На фігурі 33В наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 34А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мое2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 348 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мое2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі З5А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3З) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 358 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 ії СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3З) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі З6А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 36В наведено графік, який ілюструє відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурах 37А їі 37В наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СОЗ/С020 о ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 37С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СО8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах 37А і 378.
На фігурах З8А і 388 наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку знищення ендо-В- клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020
ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мое1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 38С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для знищення ендо-В-клітин для кожного СОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах З8А і 388.
На фігурах З39А ї 398 наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 48 годин інкубації різних СОЗ/С020
ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мое1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 39С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СО8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах З9А і 398.
На фігурах 40А і 408 наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку знищення ендо-В- клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 48 годин інкубації різних СО3З/С020
ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мое1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАСЗ5.
На фігурі 40С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для знищення ендо-В-клітин для кожного СОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах 40А і 408.
На фігурах 414А ї 418 наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СОЗ/С020
ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАСЗ5.
На фігурі 41С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СО8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах АТА і 418.
На фігурах 42А і 428 наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку знищення ендо-В- клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 60 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАСЗ5.
На фігурі 42С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для знищення ендо-В-клітин для кожного СОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах 42А і 428.
На фігурах 43ЗА ї 43В наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 48 годин інкубації різних СОЗ/С020
ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАСЗ5.
На фігурі 43С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СО8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах 43А і 438.
На фігурах 44А і 448 наведено графіки, які ілюструють відсоткову частку знищення ендо-В- клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 48 годин інкубації різних СО3З/С020
ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських МКПК (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 44С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для знищення ендо-В-клітин для кожного СОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фігурах 44А і 448.
На фігурі 45А наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з 72Нб, не проявляють /п уйго ефективності згідно з даними аналізу знищення Віаб.
На фігурах 458 і 45С наведено графіки, які ілюструють, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з 72Нб, не проявляють /п мйтго ефективності згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин (В) і активації Т-клітин (С).
На фігурі 46А наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО2О0 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 13АЗ3, проявляють низьку /п. мйтго ефективність згідно з даними аналізу знищення Віаб.
На фігурі 468 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО2О0 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ЗОАТ1, проявляють низьку /п. мйтго ефективність згідно з даними аналізу знищення Віаб.
На фігурі 46С наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 4109а, проявляють низьку /л. Уйго о ефективність згідно з даними аналізу знищення Віаб. Показано величини ЕС5О (нг/мл) для знищення клітин Віаб для кожного досліджуваного СЮОЗ/СО020 ТОВ.
На фігурі 460 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 4109а, проявляють низьку /л. Уйго ефективність згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин. Показано величини ЕС5О (нг/мл) для знищення ендо-В-клітин для кожного досліджуваного СОЗ/СО020 ТОВ.
На фігурі 46Е наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 4109а, проявляють низьку /л. Уйго ефективність згідно з даними аналізу активації Т-клітин.
На фігурі 47А наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 і 4005с, проявляють високу /п міто ефективність згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 478 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 і 4005с, проявляють високу /л міго ефективність згідно з даними аналізу активації Т-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕДАС5.
На фігурі 48А наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 і 4005с, проявляють високу /п міто ефективність згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Мог2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 488 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 і 4005с, проявляють високу /л міго ефективність згідно з даними аналізу активації Т-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Мо2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 49 наведено таблицю з узагальненими даними по /л мйто ефективності різних со3/Сс020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фігурі 50 показано амінокислотні послідовності варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) анти-СО20 антитіла 2Н7 м16.
На фігурі 51 показано амінокислотні послідовності варіабельного домену легкого ланцюга 60 (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) анти-СО20 антитіла пи4005с.
Фігури 52А і 52В ілюструють, що очищене СО3/С6020 ТОВ (400б5с/2Н7м16) не характеризується утворенням агрегатів згідно з даними ексклюзійної хроматографії (ЕХ) (А) і виявлюваним утворенням гомодимерів (тобто утворенням антитіл СОЗ/СО3 або СО20/С020) згідно з даними мас-спектрометрії (В).
На фігурі 5З3А наведено графік, який ілюструє фармакокінетику сироваткових концентрацій со3/с020 ТОВ у разі різних доз в організмі щурів Спрег-Доулі (СД) упродовж часу (по днях) згідно з даними аналізу фармакокінетики генеричного імуноглобуліну (СКІР) або специфічного аналізу.
На фігурі 53В наведено таблицю з узагальненими даними по кількісно визначеним величинам виведення (мл/день/кг) досліджуваних антитіл СО3З/СО020 ТОВ для кожного дозування, досліджуваного на ФІГУРІ 5ЗА.
На фігурі 54А наведено графік, який ілюструє, що частина К(аб)» із СО20О ТОВ зберігає таку ж ефективність, що й повнорозмірне Її 2020 ТОВ щодо знищення В-клітин (знищення Віаб) /п міїго. 20000 клітин Віаб і 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, інкубували з різними концентраціями повнорозмірного СО2О ТОВ або Е(ав)2 2020 ТОВ упродовж 24 годин.
На фігурі 548 наведено графік, який ілюструє, що активність знищення В-клітин СО2О ТОВ залежить від Т-клітин, оскільки для МКПК із скороченою кількістю Т-клітин СОЗ- не було виявлено знищення В-клітин. 20000 клітин Віарб і 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, або 200000 МКПК із скороченою кількістю Т-клітин СОЗ- інкубували з різними концентраціями СО20О ТОВ упродовж 24 годин.
На фігурі 54С наведено графік, який ілюструє, що порівнянного знищення В-клітин можна досягнути як з СЮО4-, такі з СО8б- Т- клітинами як ефекторами. 20000 клітин Віар і 100000 очищених Т-клітин СЮО8- або Т-клітин СО4- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Знищення клітин і активацію Т-клітин, позначених СО69-С025-, визначали та розраховували, як описано нижче.
На фігурі 540 наведено графік, який ілюструє, що СО20О ТОВ здатне активувати як СО4 в, так і бО8- Т-клітини. 20000 клітин Віаб і 100000 очищених Т-клітин СО8я- або Т-клітин СО4 інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Знищення клітин і активацію Т-клітин, позначених СО69-С025-, визначали та розраховували, як описано нижче. о На фігурі 54Е наведено графік, який ілюструє, що підвищення рівня гранзимів у Т-клітинах
СО8- проявляється більшою мірою після додавання СО20 ТОВ. 20000 клітин Віаб ії 100000 очищених Т-клітин СЮО8- або Т-клітин СО4- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Індукцію гранзиму В виявляли методом ЕАС5.
На фігурі 54Е наведено графік, який ілюструє, що після додавання СО2О ТОВ для Т-клітин
Сова. спостерігається вищій рівень вивільнення перфорину. 20000 клітин Віар ії 100000 очищених Т-клітин СЮО8- або Т-клітин СО4- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Концентрацію перфорину в середовищі визначали методом ІФА.
На фігурі 55 наведено серію графіків за даними проточної цитометрії, які показують, що активовані Т-клітини здатні проліферувати у присутності СО2О ТОВ і клітин Віаб.
На фігурі 56А наведено серію графіків, які ілюструють криві доза-відповідь для знищення В- клітин 8 ліній пухлинних В-клітин лейкозу/лімфоми (ліворуч) і рівні експресії СО20О для цих ліній
В-клітин згідно з даними БАС5, де сірим кольором показано ізотиповий контроль. В-клітини культивували у середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 95 ФБС. Для аналізу знищення 20000 В- клітин інкубували з 200000 МКПК, отриманими від здорового донора, з різними концентраціями сО20 ТОВ упродовж 24 годин.
На фігурі 568 наведено графік, який ілюструє широкий діапазон експресії СО20О для 8 ліній
В-клітин, досліджуваних на фігурі 56А. Т-клітини СО4-- або Т-клітини СО8х, отримані з цільної крові здорового донора та помічені СЕЗЕ, інкубували спочатку самі, тільки з Віаб, тільки з СО20
ТОВ або з Віарб і 2020 ТОВ упродовж 24 годин, потім клітини промивали і додавали свіже середовище ще на 48 годин. Інтенсивність СЕБЕ Т-клітин виявляли методом ЕАС5, який показує проліферацію тільки Т-клітин у присутності Віаб і СО20 ТОВ.
На фігурі 56С наведено групу графіків, які ілюструють, що СО2О ТОВ ефективно знищує усі 8 ліній дозозалежним чином із величинами ЕС5О для знищення В-клітин (нг/мл) (вгорі) і процентною часткою знищення В-клітин (внизу), представленими у вигляді функції експресії
СО20 на В-клітині-мішені.
На фігурі 560 наведено графік, який ілюструє, що ТОВ, націлені на 5 різних антигенів В- клітин, порівнянні щодо опосередкування знищення клітин Віаб Т-клітинами. В-клітини культивували у середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 95 ФБС. Для аналізу знищення 20000 В- клітин інкубували з 100000 очищених Т-клітин СО8-- від здорового донора з СО20О ТОВ (ТОВ А: 60 2Н7м16/ШСНТІТУЯУ) або ТОВ, націленим на різні антигени В-клітин (тобто ТОВ В-Е, кожне націлене на різні антигени В-клітин), за концентрації 1000 нг/мл упродовж 24 годин.
На фігурі 56Е наведено графік, який ілюструє ступінь знищення В-клітин для 10 ліній пухлинних В-клітин лейкозу/лімфоми. В-клітини культивували у середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 95 ФБС. Для аналізу знищення 20000 В-клітин інкубували з 100000 очищених Т- клітин СО8-- від здорового донора і 1000 нг/мл СО20 ТОВ (2Н7и16/0СНТ1ху9) упродовж 24 годин.
На фігурі 56Е наведено графік, який ілюструє криві доза-відповідь знищення для 8 випадкових донорів.
На фігурі 5605 наведено узагальнений графік для ЕС5О (ліворуч) і ступеню знищення В- клітин (праворуч) з 1000 нг/мл антитіла у 24-годинному аналізі для 30 донорів.
На фігурі 56Н наведено групу графіків, які ілюструють, що ступінь знищення В-клітин упродовж 24 годин з боку СО20О ТОВ порівнянна або перевищує знищення В-клітин з боку СО19 5СЕм. Для аутологічного знищення В-клітин 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, інкубували упродовж 24 годин з СО20 ТОВ у зазначеній концентрації. Знищення клітин розраховували, як описано нижче.
На фігурі 56І наведено групу графіків, які ілюструють, що ступінь знищення В-клітин упродовж 24 годин з боку СО2О ТОВ порівнянна або перевищує знищення В-клітин з боку СО19-
ТОВ або СО22-ТОВ (верхня панель) або СО7да або СО79Б (нижня панель). Для аутологічного знищення В-клітин 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, інкубували з 40000 клітин
ВОАВ упродовж 24 годин з СО20, С0р19, 02022, СбО079а або СО 7956 ТОВ у зазначеній концентрації. Знищення клітин розраховували, як описано нижче.
На фігурі 57А наведено серію графіків, які ілюструють відносні величини експресії для людського СОЗеє, зареєстровані у Т-клітинах СО4-- (ліва панель) і Т-клітинах СОв8-- (центральна панель); і людського СО2О у В-клітинах СО19-- (права панель), зареєстровані в мишачих (ти) або людських (пи) МКПК згідно з даними ЕАС5. Мишачі МКПК були отримані з крові подвійно трансгенних мишей ПИСОЗ/лиСО20; людські МКПК були отримані з крові здорового донора.
На фігурі 57В наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ не може залучати мишачі Т- клітини до скорочення кількості В-клітин без експресії людського СЮОЗ у трансгенних щодо людського СО20 мишах. Трансгеенних мишей йпиСО20 або подвійно трансгенних мишей пиСО20/С0О03 один раз внутрішньовенно оброблювали антитілами, як зазначено (10 мг/кг для о ритуксимабу, 0,5 мг/кг для СО2О ТОВ і НЕК2 ТОВ). Мишачі селезінки отримували на Д7 (через 7 днів після обробки антитілами). Антитіло до людського СО2О ритуксимабу використовували як позитивний контроль. СОЗ/НЕК2 ТОВ використовували як негативний ізотиповий контроль.
На фігурі 57С наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ здатен залучати мишачі Т- клітини, які експресують пиИСОЗ в організмі подвійно трансгенних щодо людського СОЗ/С020 мишей, для ефективного скорочення кількості мишачих В-клітин, які експресують пиСО20.
Трансгенних мишей йпиСО20 або подвійно трансгенних мишей ПпПиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали антитілами, як зазначено (10 мг/кг для ритуксимабу, 0,5 мг/кг для СО20 ТОВ і НЕК2 ТОВ). Мишачі селезінки отримували на Д7 (через 7 днів після обробки антитілами). СОЗ/НЕК2 ТОВ використовували як негативний ізотиповий контроль.
На фігурі 58А наведено серію графіків часових досліджень, які показують, що обробка СО20
ТОВ призводила до тривалого скорочення кількості В-клітин аж до Д15 (15 днів після дозування). Подвійно трансгенних мишей пиСО20/С03 один раз внутрішньовенно оброблювали різними дозами СО20О ТОВ. Брали кров мишей (Д1, ДЗ і Д15).
На фігурі 588 наведено графік, який ілюструє, що практично повне скорочення кількості В- клітин у мишачих селезінках було досягнуте тільки на Д7 після однієї дози у 0,5 мг/кг, тоді як нижча доза у 0,05 мг/кг призводила тільки до часткового скорочення кількості В-клітин селезінки.
Подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали різними дозами СО20 ТОВ. Отримували селезінки (Д7).
На фігурі 58С наведено графік, який ілюструє, що надійне скорочення кількості В-клітин на
Д7 спостерігали в системі кровообігу подвійно трансеенних мишей пиСО20/СО3, оброблених сО20 ТОВ. Подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО3 один раз внутрішньовенно оброблювали 0,5 мг/кг 2020 ТОВ. Кров брали на ДО-5 хв (через 5 хвилин після обробки), ДО-2 г, ДО-8 г, ДІ, Д2,
ДЗ ї Д7. В-клітини, які експресують пиСО20, визначали методом ЕАС5.
На фігурі 580 наведено серію графіків, які ілюструють активацію Т-клітин в організмі подвійно трансгенних мишей пиСОЗ/лиСО20, оброблених СО20 ТОВ. Оброблені подвійно трансгенні миші пИСОЗ/пиСО20 демонстрували до 80 95 підвищення кількості Т-клітин СОв8 к, які експресують людський СОЗє, через 2 години після обробки СО2О ТОВ, яка повернулося до початкового значення на Д2 і Д7/ (верхня панель). Аналогічно, кількість Т-клітин СО4-, які експресують людський СОє, зросла на 80 95 через 2 години після обробки СО2О ТОВ і згодом бо повернулася до початкового значення на Д2. Подвійно трансгенних мишей пиИСОЗ/ЛиСОг20 один раз внутрішньовенно оброблювали 0,5 мг/кг СО20 ТОВ. Кров брали на ДО-5 хв (через 5 хвилин після обробки), ДО-2 г, ДО-8 г, ДІ, Д2, ДЗ ії Д7. Т-клітини СО4- і СО8, які експресують СОЗе, визначали методом ЕАС5.
На фігурі 59А наведено серію графіків по проточній цитометрії, які ілюструють, що СО20
ТОВ скорочує кількість В-клітин маргінальної зони (ВМ3З) так само ефективно, як і фолікулярних
В-клітин (ФОВ) після введення ТОВ подвійно трансеенним мишам пиСОЗ/плиСО20. Двох подвійно трансгенних тварин (ліва і права панелі, відповідно) оброблювали базовим розчином (верхні панелі) або однією внутрішньовенною дозою 0,5 мг/кг ТОВ (нижні панелі). Мишачі селезінки збирали на Д?7 і аналізували методом ЕАС5.
На фігурі 598-59Е наведено серію графіків, які ілюструють, що СО20 ТОВ скорочує кількість
В-клітин маргінальної зони (ВМ3) (В) так само ефективно, як і фолікулярних В-клітин (ФОВ) (С) після однієї внутрішньовенної дози 0,5 мг/кг ТОВ, разом з активацією Т-клітин СО8-- (0) і проліферацією Т-клітин СО8- (Е) в селезінці у вказані часові точки. Мишачі селезінки отримували на ДІ, Д2, ДЗ, Д5, Д7 і Д14.
На фігурі б0ОА наведено графік, який ілюструє, що гуманізовані миші МО, оброблені З тижневими дозами СО20 ТОВ у 0,5 мг/кг (режим повторного дозування) демонстрували знижені рівні В-клітин у крові на Д7, при цьому на Д21 практично не було виявлено В-клітин.
Гуманізованих мишей М5С раз на тиждень внутрішньовенно оброблювали З дозами у 0,5 мг/кг сО20 ТОВ. Кров брали на Д- 5 (за 5 днів до обробки), Д7, Д14 і Д21. Кількість мишачих В-клітин у крові визначали методом ЕАС5.
На фігурі 60В наведено графік, який ілюструє, що надійне скорочення кількості В-клітин на
Д21 спостерігали у селезінках гуманізованих мишей М5О, оброблених СО20 ТОВ.
Гуманізованих мишей М5С раз на тиждень внутрішньовенно оброблювали З дозами у 0,5 мг/кг сО20 ТОВ. Кров брали на Д21. Кількість мишачих В-клітин у крові визначали методом ЕАС5.
На фігурі 60С наведено серію графіків по проточній цитометрії, які ілюструють, що Т-клітини пиСОв8 проліферують, а кількість В-клітин пиИСО19-- скорочується через 7 днів після обробки (Д7) гуманізованих мишей М5О СО20 ТОВ. Гуманізованих мишей МОСС оброблювали базовим розчином або 0,5 мг/кг СО20 ТОВ (2п7уи16/0СНТ1у9). Селезінки контрольних і оброблених СО20
ТОВ гуманізованих мишей М5ОС отримували на Д7. В-клітини, які експресують пиСОт19, і Т- о) клітини, які експресують пиСО8, визначали методом ЕАС5.
На фігурі 600 наведено графік, який ілюструє, що гуманізовані миші МЗС, оброблені З тижневими дозами СО20 ТОВ у 0,5 мг/кг (режим повторного дозування) демонстрували 10- кратне підвищення кількості Т-клітин СО8- на Д7, яка поверталась до початкового рівня або нижче на Д14 і Д21. Гуманізованих мишей Ме раз на тиждень в/в (внутрішньовенно) оброблювали З дозами в 0,5 мг/кг СО2О ТОВ. Кров брали на Д- 5 (за 5 днів до обробки), Д7, Д14 і Д21. Кількість мишачих Т-клітин СО8-- у крові та активацію Т-клітин визначали методом ЕАС5.
На фігурі бОЕ наведено серію графіків по проточній цитометрії, які ілюструють початкові рівні В-клітин пиСО20-- (центральні панелі) і Т-клітин пиСОв8- ії пиСО4-- (праві панелі) від двох гуманізованих мишей М5О згідно з даними ЕАС5.
На фігурі 60ОЕ наведено серію графіків, які ілюструють рівні поверхневої клітинної експресії писСОЗе і експресії СО2О на В-клітинах СО19-- (ліворуч), Т-клітинах СОв8-- (центр) і Т-клітинах сра4ч- (праворуч) згідно з даними ЕАС5.
На фігурі 61А наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ ефективно знищує В-клітини
ХЛЛ за допомогою аутологічних Т-клітин. 200000 МКПК інкубували з різними концентраціями сОр20 ТОВ упродовж 48 годин у середовищі КРМІ, доповненому 10 95 ФБС. На фігурі 618 наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ ефективно індукує активацію аутологічних Т- клітин у присутності В-клітин ХЛЛ. 200000 МКПК інкубували з різними концентраціями СО2О ТОВ упродовж 48 годин у середовищі ЕРМІ, доповненому 10 95 ФБС.
На фігурі 61С наведено групу графіків, які ілюструють, що кількість Т-клітин сильно корелює зі знищенням В-клітин ХЛЛ ех мімо. 200000 МКПК інкубували з 1000 нг/мл С0О20 ТОВ упродовж 48 годин, одним або з додаванням Т-клітин СО8-, отриманих від здорового донора. Відсотковий вміст В-клітин СЮО19-СО5- і Т-клітин СО8- у МКПК ХЛЛ складав 90/0,55 для зразка А1645, 76/3,5 для А1957, 87/0,63 для А1978, 69/1,3 для А1980. Знищення клітин, індукцію гранзиму В і активацію Т-клітин визначали методом ЕАС5, як описано нижче.
На фігурі 62А наведено групу графіків, які ілюструють, що активація Т-клітин (ліворуч) після дозувань 0,1 мг/кг або 0,5 мг/кг СО20 ТОВ мишам М5О з прищепленими клітинами лейкозу ХЛЛ корелює з ефективним скороченням кількості прищеплених В-клітин ХЛЛ (праворуч).
На фігурі 628 наведено групу імуногістохімічних зображень зрізів селезінки мишей МО з прищепленими клітинами лейкозу ХЛЛ, які ілюструють, що після обробки СО20 ТОВ 60 виявляється лише мала кількість В-клітин. В-клітини і Т-клітини прищеплювали мишам МО, як описано нижче. Мишей один раз внутрішньовенно оброблювали НЕК2 ТОВ і ритуксимабом у концентрації 0,5 мг/кг, СО20 ТОВ у концентрації 0,1 і 0,5 мг/кг, а селезінки отримували для аналізу ЕАС5З через 14 днів після обробки.
На фігурі 63 наведено графік, який ілюструє апроксимований об'єм пухлини в динаміці за часом для прищеплених пухлин Віаб у мишей ВКІН для групи 1 (базовий розчин: 20 мМ гістидину/ацетату, рН 5,5, 240 мМ сахарози, 0,02 95 Твін 20); групи 2 (25020 ТОВ: 2п7м114/ОСНТІ м; 0,5 мг/кг); групи З (базовий розчин: 20 мМ гістидину/ацетату, рН 5,5, 240 мМ сахарози, 0,02 95 Твін 20, МКПК); і групи 4 (2020 ТОВ: СО020 2п7и114/С03 ОСНТІ ме; 0,5 мг/кг,
МКПК). Ефекторними клітинами слугували МКПК, отримані від здорового людського донора.
Мишей оброблювали упродовж двох тижнів раз на тиждень.
На фігурі 64А наведено графік, який ілюструє відносний рівень експресії СО20О на клітинах
Віар, МАСМ-6, 5С-1 ї ОСІ-ІГ У 19. В-клітини та Т-клітини прищеплювали мишам М5О, як описано нижче. Мишей один раз внутрішньовенно оброблювали НЕК2 ТОВ і ритуксимабом у концентрації 0,5 мг/кг, СО20 ТОВ у концентрації 0,1 ї 0,5 мг/кг, а селезінки отримували для аналізу ІГХ через 14 днів після обробки.
На фігурі 648 наведено графік, який ілюструє, що ритуксимаб і СО20 ТОВ порівнянні за ефективністю щодо знищення клітин Віаб /л уйто, які експресують високі рівні СО2О на своїй клітинній поверхні. МКПК, отримані від здорового донора, не містили В-клітин, і застосовувалися як ефекторні клітини в аналізі /л мйго знищення клітин. 20000 В-клітин і 200000 ефекторних клітин інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ або ритуксимабу упродовж 24 годин.
Експресію СО20 ТОВ визначали методом ЕАС5.
На фігурі 64С наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ, але не ритуксимаб, здатне знищувати клітини МАЇМ-6, 5С-1 і ОСІ-Ї М 19, які містять відносно низькі рівні СО2О на своїй клітинній поверхні. МКПК, отримані від здорового донора, не містили В-клітин, і застосовувалися як ефекторні клітини в аналізі /л мйго знищення клітин. 20000 В-клітин і 200000 ефекторних клітин інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ або ритуксимабу упродовж 24 годин.
Експресію СО20 ТОВ визначали методом ЕАС5.
На фігурі 640 наведено графік, який ілюструє рівні експресії на поверхні В-клітин незаблокованого антигена СО20 у вигляді функції від концентрації ритуксимабу-ОАМА згідно з о) даними ЕАС5. Подвійно трансгенних мишей СО20/СО03 оброблювали однією дозою базового розчину або ритуксимабу-ОАМА (10 мг/кг). Селезінки збирали через 5 днів після обробки.
На фігурах 65А і 658 наведено графіки, які ілюструють, що СО20О ТОВ є активним щодо знищення В-клітин /п уйго у присутності високих рівнів ритуксимабу (А) або дексаметазону (В). 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, спочатку інкубували з ритуксимабом-САМА у зазначеній концентрації упродовж 1 години, потім додавали СО20 ТОВ і інкубували упродовж 24 годин. Для аналізу з дексаметазоном клітини наперед оброблювали упродовж ночі 1 мкМ дексаметазону перед додаванням СО20 ТОВ. Знищення клітин розраховували, як описано нижче.
На фігурі 66 наведено групу графіків, які ілюструють, що СО20 ТОВ є активним щодо скорочення кількості В-клітин у крові (ліворуч) і селезінці (праворуч) мишей, наперед оброблених ритуксимабом-ОАМА. У разі обробки одним агентом подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали у зазначеному дозуванні; у разі комбінованого лікування мишей спочатку внутрішньовенно оброблювали ритуксимабом-ОАМА, а СО020 ТОВ ін'єктували внутрішньовенно через 30 хвилин. Кров брали на Д-7, ДО-2 г (через 2 години після обробки ТОВ) і Д7; селезінки збирали на Д7. Кількість В-клітин визначали методом
ЕАС5Б, як описано нижче.
На фігурі 67А наведено групу графіків, які ілюструють кількість В-клітин (ліворуч), Т-клітин сра4ч- (середина) і Т-клітин СО8-- (праворуч) у зразках крові від З яванських макаків до і через 7 днів після одноразової внутрішньовенної обробки 1 мг/кг СО20 ТОВ. Трьох яванських макаків один раз внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг СО20 ТОВ. Кров брали на Д- 7 (за 7 днів до дозування), 00 - 4 ч (через 4 години безпосередньо після дозування) і Д7.
На фігурі 67В наведено групу графіків, які ілюструють рівні В-клітин, Т-клітин СО4-- і Т-клітин
СО8- в селезінці (ліворуч), підщелепних лімфатичних вузлах (середина) і брижових лімфатичних вузлах (праворуч) З яванських макаків через 7 днів після одноразової внутрішньовенної обробки дозою 1 мг/кг СбО20 ТОВ. Трьох яванських макаків один раз внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг СО20 ТОВ. Кров брали на Д-7 (за 7 днів до дозування), ро-4 г (через 4 години безпосередньо після дозування) і Д7.
На фігурі 67С наведено групу графіків, які ілюструють рівні В-клітин, Т-клітин СО4-- і Т-клітин
СО8- у селезінці (ліворуч), підщелепних лімфатичних вузлах (середина) і брижових 60 лімфатичних вузлах (праворуч) З яванських макаків до одноразової внутрішньовенної обробки дозою 1 мг/кг 2020 ТОВ. Трьох яванських макаків один раз внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг СбО020 ТОВ. Кров брали на Д-7 (за 7 днів до дозування), 0О-4 г (через 4 години безпосередньо після дозування) і Д7.
На фігурі 670 наведено групу графіків, які ілюструють початкові рівні В-клітин, Т-клітин СО4-- і Т-клітин СО8-- у вигляді відсоткової частки від загальної кількості лімфоцитів, виявлених у селезінці (ліворуч) і підщелепних лімфатичних вузлах (праворуч) контрольних тварин, оброблених базовим розчином.
На фігурі 68А наведено групу графіків, які ілюструють сироваткову концентрацію СО2О ТОВ у зібраних зразках крові та сироватки від чотирьох яванських макаків, оброблених 4 рази по разу на тиждень 1 мг/кг СО20 ТОВ шляхом внутрішньовенного введення.
На фігурі 688 наведено групу графіків, які ілюструють концентрацію СО2О ТОВ у зразках сироватки, отриманих від тварин, описаних на фігурах 65 і 6бА. На графік нанесено середні величини - с.в.
На фігурі 69А наведено гістограму, яка ілюструє експресію РО-І1 на клітинах А2О-ПиИСО20 від А2О-пиСО20 сингенних мишей Ваї!Бр/С згідно з даними проточної цитометрії.
На фігурі 698 наведено графік, який ілюструє у динаміці відносний об'єм пухлини для групи 1 (базовий розчин); групи 2 (2020 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг); групи З (анти-РО-1| 1 антитіло у концентрації 10 мг/кг); і групи 4 (2020 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг - анти-РО-І 1 антитіло).
На фігурі 70 наведено графік, який ілюструє криві зв'язування для кожного з трьох ЕСКН5
ТОВ, досліджуваних щодо /п міо зв'язування з Т-клітинами СО8-, які експресують СОЗ.
На фігурі 7/1А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
МОГ Р-2 у вигляді функції від концентрації ЕСКН5О ТОВ з Т-клітинами СО8-, виділеними з людських МКПК від донора Мо1.
На фігурі 718 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
МОГ Р-2 у вигляді функції від концентрації ЕСКН5О ТОВ з Т-клітинами СО8-, виділеними з людських МКПК від донора Мо2.
На фігурі 72А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-СО69- у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Мое1. о На фігурі 728 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-СО0107ах у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Ме1.
На фігурі 72С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-СО69 у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Мо2.
На фігурі 720 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-СО0107ах у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Мо2.
На фігурі 73 наведено групу графіків, які ілюструють криві зв'язування для кожного з трьох
НЕКЗ2 ТОВ, досліджуваних щодо /л муйго зв'язування з клітинами 5КВЕЗ, які експресують Нег2 (вгорі), і Т-клітинами СО8-, які експресують СОЗ (внизу).
На фігурі 74А наведено графік, який ілюструє криві зв'язування для трастузумабу (бівалентного), трастузумабу (Раб) і НЕК2 ТОВ (ШСНТІТУо/пи405) (біспецифічного) для /п міто зв'язування з клітинами 5КВКЗ, які експресують Нега2.
На фігурі 748 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку життєздатних клітин ЗКВАКЗ у вигляді функції від концентрації трастузумабу (бівалентного), трастузумабу (Раб) і НЕК2 ТОВ (ОСНТІТУЗ/пи405). (біспецифічного) згідно з даними люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СЕГ І ТІТЕКСОЇ 09)
На фігурі 74С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВЕ, опосередкованого антитілозалежною клітинноопосередкованою цитотоксичністю (АЗКЦ), у присутності трастузумабу (Т-таб), трастузумабу, що виробляється в Е. соїї (Т-таь Е. сої), і
НЕК2 ТОВ (ОСНТІТмМ9/пи405) згідно з даними вивільнення лактатдегідрогенази (ЛДГ) із лізованих клітин.
На фігурі 75 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (пи405-ТОВ, пи405.91А-ТОВ і пи405.У100А-ТОВ).
На фігурі 76А наведено серію панелей. На верхній панелі наведено зображення кристалічної структури позаклітинного домену (ПКД) НЕКЗ, зв'язаного пи405 Раб (трастузумаб), 2604 Рабр (пертузумаб) і 702. На нижній панелі наведено стрічкову структуру СОЗеє, зв'язаного 60 2211, З8Е4М1 і 40065с.
Зо
На фігурі 768 наведено таблицю, в якій зазначено афінність зв'язування, представлену константою дисоціації Кд (НМ), НЕК2-ТОВ для трьох різних плечей НЕК2: пи405, 2С4 і 7С2. На нижній правій панелі наведено таблицю, в якій зазначено афінність зв'язування, представлену константою дисоціації Кд (НМ), НЕК2-ТОВ для трьох різних плечей СОЗеє: З8Е4М1, 4005с і 2311.
На фігурі 76С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
МСЕ7, які експресують НЕК, у вигляді функції від концентрації НЕК2-ТОВ (пи405-ТОВ, 2С4-
ТОВ ї 7С2-ТО8). Цитотоксичність визначали за вивільненням лактатдегідрогенази (ЛДГ).
На фігурі 77 наведено графік, який ілюструє, що плечі НЕК2 пи405 і 204 є ефективними медіаторами знищення клітин, на що вказує максимальна відсоткова частку цільового знищення клітин 5КВКЗ, яка досягається у разі обробки наступними варіантами НЕК2-ТОВ: пи405-
З8Е4М1, пи405-4005с, 2С4-38Е4М1, 2С4-4005с, 7С2-38Е4м1 і 7С2-4005с.
На фігурі 78 наведено серію графіків, які ілюструють залежну від дози ефективність варіантів НЕК2-ТОВ щодо знищення клітинних ліній ЗКВКЗ, які експресують НЕКЗ (ліворуч), і клітинних ліній МСЕ7, які експресують НЕК2 (праворуч), з величинами ЕС5О для цільового знищення клітин (пМ).
На фігурі 79 наведено серію графіків, які ілюструють частку цільового знищення клітин
ЗКВКЕЗ, які експресують НЕК, для різних ТОВ з плечима НЕКЗ2 (пи405, 2С4 і 732), спареними з високоафінними (38Е4у1) або низькоафінними (40055с) плечима СОЗ, у вигляді функції від концентрації ТОВ (нг/мл).
На фігурі 80 наведено серію панелей. На панелі ліворуч показано залежну від дози ефективність варіантів НЕК2-ТОВ (пи405-38Е4мМ1, 2С4-38Е4Мм1, 7С2-38Е4м1; пи405-4005с, 2С4- 40б5с, 7С2-4005с) щодо знищення клітинних ліній 5ЗКВКЗ, які експресують НЕК, і клітинних ліній МСЕ7, які експресують НЕК2, з величинами ЕС5О для цільового знищення клітин (ПМ). На панелі праворуч наведено таблицю із співвідношенням ЕС5О цих варіантів НЕК2-ТОВ для
МСЕ? і ЗКВЕЗ клітин-мішеней для трьох експериментів.
На фігурі 81 наведено серію панелей. На верхній панелі наведено таблицю з переліком варіантів плеча НЕК2 пи405 (пи405м7, пи405у5, пи405м10, пи405у31, пи405.М100А) для НЕК2-
ТОВ (плече СОЗ 4005с) і відповідними ЕС5О (нг/мл) для цільового знищення клітин 5КВКЗ, афінністю зв'язування НЕКЗ2 (Кд, нМ) на додаток до співвідношення афінності зв'язування Кд о НЕК ї ЕС50О цільового знищення клітин зЗКВЕЗ між варіантами пи405 і пи405. На нижній панелі наведено графік, який ілюструє кореляцію між співвідношенням ЕС5О 5КВКЗ для варіантів пи405 НЕК2О2-ТОВ (пи405, Ппи4О05м7, пи4О05у5, пи405510 і Ни405у31) і відповідним співвідношенням Кд для варіантів пи405 НЕК2-ТОВ.
На фігурі 82 наведено серію графіків, які ілюструють відсоткову частку цільового знищення клітин ЗКВЕЗ і МСЕ7 у вигляді функції від концентрації наступних варіантів НЕК2-ТОВ: пи405- 400б5с (зверху ліворуч), пи405ми7-4005с (зверху у центрі), пи405у5-40055с (зверху праворуч), пи405у10-4005с (знизу ліворуч), пи405у31-4005с (знизу у центрі), пи405.У100А-4005с (знизу праворуч).
На ФІГУРІ 83 наведено серію графіків. Графік ліворуч ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації (мкг/мл) блокуючих НЕК2 бівалентних моноспецифічних антитіл, специфічних щодо зазначеного плеча НЕКЗ із НЕК2-ТОВ. (блокуючі
НЕКЗ2 антитіла: бівалентні моноспецифічні антитіла до пи405, 2С4 і 702. НЕК2-ТОВ: пи405- 400б5с, 2С4-4005с і 7С2-38Е4У1 у фіксованій концентрації: 10 нг/мл). Графік праворуч ілюструє відсоткову частку життєздатних клітин у вигляді функції від концентрації антитіла до НЕК2 (пи405) трастузумабу в присутності та відсутності НЕК2-ТОВ пи405-4005с.
На фігурі 84 наведено серію панелей. На верхній панелі наведено таблицю з реактивністю варіантів плеча НЕК2 з НЕКЗ2 згідно з даними різних аналізів зв'язування на додаток до реактивності клонів НЕК2 з антитілом до пи405 трастузумабом. На нижній панелі наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації (ПМ) біспецифічного щодо НЕК2 Рар для заданих клонів (пи405, 304 і 211).
Величини ЕС5О наведено для кожного клона у пМ.
На фігурі 85 наведено таблицю з інформацією по афінності та реактивності для варіантів плеча СОЗ НЕК2-ТОВ (З8Е4м1, 38Е4, 5РЗ4, 4005с і 2С11).
На фігурі 86 наведено графік, який ілюструє цільове знищення клітин СТ26, які експресують
НЕК, у вигляді функції від концентрації (нг/мл) варіантів НЕК2-ТОВ (пи405-2211, пи405-534, 7062-2311 і 2004-2311). Ефекторні клітини: отримані з СОЗ3-ТО Т-клітини.
На фігурі 87А наведено графік, який ілюструє об'єм пухлини (мм), вимірюваний протягом деякого часу (0-5 днів) у тварин, оброблених базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг).
На фігурі 878 наведено серію графіків. Верхній лівий графік ілюструє відсоткову частку 60 периферичних клітин СО45-- на 5 клітин, що виявляються на 6 день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). Верхній правий графік ілюструє відсоткову частку периферичних клітин СО45-, які є клітинами СО8-, що виявляються на 6 день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). Нижній лівий графік ілюструє відсоткову частку периферичних клітин СО45-, які є клітинами СО4-, що виявляються на 6 день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). Нижній лівий графік ілюструє відсоткову частку периферичних клітин СО8-, які є ІЕМ, що виявляються на б день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг).
На фігурі 88А наведено серію графіків. Верхній графік ілюструє каскадну гістограму відсоткової зміни об'єму пухлини у тварин, оброблених базовим розчином або варіантом НЕК2-
ТОВ (пи405-5234 або пи405-2С11; 0,5 мг/кг; ВВ, раз на тиждень, 5 тижнів). Нижній графік ілюструє каскадну гістограму відсоткової зміни об'єму пухлини у тварин, оброблених варіантом
НЕК2-ТОВ (2С4-38Е4; 0,5 мг/кг; ВВ, раз на тиждень, 5 тижнів).
На фігурі 888 наведено серію графіків. Верхній графік ілюструє об'єм пухлини у вигляді відсоткової частки від початкового об'єму як функцію від часу (у днях) для тварин, оброблених базовим розчином або НЕК2-ТОВ (пи405-5534). Нижній графік ілюструє об'єм пухлини у вигляді відсоткової частки від початкового об'єму як функцію від часу (у днях) для тварин, оброблених базовим розчином або НЕК2-ТОВ (пи405-2С11). (НЕК2-ТОВ: 0,5 мг/кг; ВВ, раз на тиждень, 5 тижнів).
На фігурі 89 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-С0О107аз у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (пи405-ТОВ, пи405.91А-ТОВ і пи405.М100А-ТОВ) пи405 згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ; ефекторними клітинами були Т-клітини СО8х; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фігурі 90А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮШСНТІТм9/пи405 і БРЗА/пи405).
На фігурі 908 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (5РЗ4/пи405, З8Е4с/пи405 і 4005с/пи405).
На фігурі 90С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (5РЗА/ли405, ЗВЕ4с/пи405 і 40б5с/пи405).
На фігурі 91А наведено графік, який ілюструє криву зв'язування для кожного із трьох НЕК2- о) ТОВ (5РЗ4/пи405, З8Е4с/пи405 і 40б5с/пи405), досліджуваних щодо /п міїто зв'язування з Т- клітинами СОв8., які експресують СОЗ, згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 918 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-СО69- у вигляді функції від концентрації НЕК2-ТОВ (5РЗА4/пи405, З8Е4с/пи405 і 4005с/пи405).
На фігурі 92А наведено графік, який ілюструє криву зв'язування для двох НЕК2 ТОВ (З8Е4с/пи405 і ЗВЕ4/пи405), досліджуваних щодо /л мйго зв'язування з Т-клітинами СО8, які експресують СОЗ, згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 928 наведено графік, який ілюструє криву зв'язування для двох НЕК2 ТОВ (З8Е4с/пи405 і З8Е4/пи405), досліджуваних щодо /п міїто зв'язування з клітинами 5КВКЗ, які експресують Нега, згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 92С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (З8Е4с/пи405 і З8Е4/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5. Ефекторними клітинами були людські Т-клітини СО8х; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фігурі 920 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин СО8-СО69 у вигляді функції від концентрації НЕК2-ТОВ (З38Е4с/пи405 і ЗВЕ4/пи405).
На фігурі 9З3А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку Т-клітин сре-сСорбо9нгранзимВ-- у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮШСНТІТУЗ/пи405)). згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ; ефекторними клітинами були
Т-клітини СО8х; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фігурі 93В наведено серію графіків, які ілюструють опосередкований Т-клітинами НЕК2
ТОВ (СНТ1Тм9/пи405) екзоцитоз гранул клітин-мішеней, реєстрований методом ІФА для перфорину і гранзимів А та В, а також відсоткову частку цільового знищення клітин згідно з даними вивільнення ЛДГ. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ3; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 30:1.
На фігурі 93С наведено серію графіків, які ілюструють опосередкований Т-клітинами НЕК2
ТОВ (СНТТмЗ9/пи405) апоптоз клітин-мішеней, визначуваний за активністю каспази-3 і каспази- 7 в аналізі СА5ЄРАБЕ-ОЇ ОО 3/7, апоптоз згідно з аналізом виявлення загибелі клітин ЕГІ5АРІ: і вивільнення ЛДГ. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ3; ефекторними клітинами були
МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 10:1. 60 На фігурі 930 наведено дані вестерн-блотінгу (вгорі), які ілюструють експресію Нег2 у трансфікованих ЗТЗ3 клітинах, графік (внизу), який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин активованими Т-клітинами у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ОСНТІТУЗ/пи405) згідно з даними вивільнення ЛДГ. Клітинами-мішенями були клітини З3Т3- вектор і 3Т3-НЕК2; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 10:1.
На фігурі 93Е наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ВТ474 у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (СНТІм9/пи405) у присутності Еар трастузумабу (Т-Бар) або розчинного позаклітинного домену НЕК2 (ПКД) згідно з даними вивільнення ЛДГ. Ефекторними клітинами були Т-клітини СОв-ж; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 5:1.
На фігурі 93Е наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ЗКВКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (СНТІТУЗ/пи405) після скорочення кількості клітин СОЗ-- із популяції ефекторних клітин МКПК. Співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 20:1.
На фігурі 94А наведено серію графіків, які ілюструють відсоткову частку Т-клітин срен-сСобо- (ліворуч) і Т-клітин СО8-С0107а (посередині) у вигляді функції від концентрації
НЕК2 ТОВ (СНТІм9/пи405) згідно з даними аналізу ГАС5, і відсоткову частка цільового знищення клітин 5КВАКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (СНТІТм9/пи405) (праворуч). Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ3; ефекторними клітинами були Т-клітини
Сов; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фігурі 948 наведено серію графіків, які ілюструють відсоткову частку цільового знищення клітин ВТ474 у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ШСНТІТУЗ/пи405). (ліворуч) і відсоткову частку Т-клітин СЮО8-СО69-гранзимВ-- у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ОСНТІТУЗ/пи405), (праворуч) згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були клітини
ВТ474; ефекторними клітинами були Т-клітини СО8-; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені вказано.
На фігурі 95А наведено серію графіків, які ілюструють експресію СЕБЕ в Т-клітинах СО8- у присутності клітин-мішеней ЗКВЕЗ та/або НЕК2 ТОВ (ШСНТІТмо/пи405).
На фігурі 958 наведено графік, який ілюструє кратність зміни числа клітин СО8-- у вигляді о функції від часу після інкубації з клітинами-мішенями ЗКВАКЗ і НЕК2 ТОВ (СНТІТІмо/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 95С наведено серію графіків, які ілюструють кратність зміни числа клітин СО8- у вигляді функції від часу після інкубації з клітинами-мішенями 5КВКЗ3, НЕК2 ТОВ (СНТТУо9/пи405) і 20 нг/мл 1-2 згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 96А приведені дані вестерн-блотінгу, які ілюструють рівень експресії Нег2, для панелі людських пухлинних клітинних ліній.
На фігурі 968 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮШСНТІТУЗ9/пи405) згідно з даними вивільнення ЛДГ.
Клітинами-мішенями були ВОАВ, МОА435, МОА231, МСЕ7, МОА453, 5КВКЗ і ВТ474; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 25:71.
На фігурі 96С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТ1ТмЗ/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5.
Клітинами-мішенями були МСЕ7 і 5КВКЗ; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 20:1.
На фігурі 960 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ШСНТІТмЗ/пли405) згідно з даними аналізу ЕАС5.
Клітинами-мішенями були ВАВ і 5КВКЗ; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 20:1.
На фігурі 96Е наведено таблицю, яка ілюструє число копій НЕКЗ2 для панелі клітин-мішеней і для кожного з них ЕС5О НЕКЗ2 ТОВ і відсоткову частку зайнятості НЕКЗ за даної концентрації.
Клітинами-мішенями є МОА435, МОА231, МСЕ7, МОА453, ВТА74 і ЗКВЕКЗ.
На фігурі 97А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (СНТІмо/пи405) згідно з даними вивільнення ЛДГ.
Клітинами-мішенями були ЗКВАКЗ, НСС1569, КРІ4, НСС202, ДІМТ1 і САЦОЗ; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 10:1.
На фігурі 97В наведено графік, який ілюструє відсоткову частку життєздатних клітин- мішеней у вигляді функції від концентрації трастузумаб емтанзіну (Т-ОМ'І1) згідно з даними люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СЕ ГТІТЕКОГОФ) Клітинами-мішенями були батьківські ВТ474-МІ і стійкі до Т-ОМ1 ВТ474-М1; ефекторними клітинами були Т-клітини СОв8 Кк; 60 співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фігурі 97С наведено графік, який ілюструє відсоткову частку життєздатних клітин- мішеней у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ШСНТ1м9/пи405) згідно з даними аналізу
ЕАС5. Клітинами-мішенями були батьківські ВТ474-М1 і стійкі до Т-ОМ1 ВТ474-М1; ефекторними клітинами були Т-клітини СО8х; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3/1.
На фігурі 98 наведено графік і таблицю, які ілюструють фармакокінетику (ФК) НЕК2 ТОВ (СНТТУЗ9/пи405) у щурів Спрег-Доулі згідно з даними ІФА.
На фігурі 99А наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи 2 (МКПК (1) ї- базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи З (МКПК (1) - НЕК2 ТОВ (ШСНТІТмЗ9/пи405) у концентрації 0,5 мг/кг); групи 4 (МКПК (2) я базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 5 (МКПК (2) - НЕК2
ТОВ (СНТТмО/пи405), у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 998 наведено графік, який ілюструє відсоткову зміну об'єму пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 99С наведено гістограму, що ілюструє відсоткову зміну об'єму пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 990 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг). Респондери включали пухлини, які на момент початку лікування перевищували 1000 мм3.
На фігурі 99Е наведено графік, який ілюструє відсоткову зміну об'єму пухлини у динаміці за часом для групи 1 (СОЗ-плече контрольного НЕК2 ТОВ (пи405/5Р 34) у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (контрольне ТОВ (2311) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 99Е наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/5ГР34) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 990 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом о для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг); групи З (контрольне ТОВ (2С11) у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 4 (Т-ОМ1 у концентрації 15 мг/кг).
На фігурі 100А наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (необробленої); групи 2 (НЕК2 ТОВ (ЮШСНТІТУЗ9/пи405) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 1008 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи 2 (МКПК (3) к« базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи З (МКПК (3) ї- контрольне ТОВ (2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 101А наведено графік, який ілюструє афінність зв'язування для антитіла СОЗ3-
ОСНТІ, досліджуваного щодо /л мігто зв'язування з лодським СОЗ на людських Т-клітинах, Т- клітинах СОЗ ТО і Т-клітинах ВАЇ В/с згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 1018 наведено графік, який ілюструє афінність зв'язування для антитіла СОЗ3- 2С11, досліджуваного щодо /п міго зв'язування з мишачим СОЗ на Т-клітинах СОЗ ТО і т- клітинах ВАЇ В/с згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фігурі 102А наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
СТ26-НЕКЗ2 у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ССНТІТУЗ/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5. Ефекторними клітинами були виділені Т-клітини людської периферичної крові, трансгенні Т-клітини селезінки пиИСОЗ і Т-клітини селезінки ВАГ В/с.
На фігурі 1028 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
СТ26-НЕКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) згідно з даними аналізу
ЕАС5. Ефекторними клітинами були виділені Т-клітини людської периферичної крові, трансгенні
Т-клітини селезінки пиСОЗ і Т-клітини селезінки ВАГ В/с.
На фігурі 103 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/5ГР34) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фігурі 104 наведено графік, який ілюструє криві зв'язування для кожного з трьох І УРО1
ТОВ, досліджуваних щодо /п міо зв'язування з Т-клітинами СО8-, які експресують СОЗ.
На фігурі 105 наведено графік, який ілюструє відсоткову частку цільового знищення клітин
ОМСАКЗ.Г ис у вигляді функції від концентрації ГМРО1 ТОВ.
На фігурі 106 наведено групу графіків, які ілюструють відсоткову частку Т-клітин СО8-С069-- 60 (ліворуч) і СО8-С2025-- (праворуч) у вигляді функції від концентрації ГРОМ ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Ефекторними клітинами були клітини ОМСАКЗ.І ис; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фігурі 107 показано амінокислотні послідовності варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) анти-КЕТ антитіла 41205.м6.
На фігурі 108А наведено графік, який ілюструє об'єм пухлини (мм) у вигляді функції від часу (у днях) для групи 1 (базовий розчин, дмух3, ВВ; п - 9); групи 2 (2020 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, дмих3, ВВ; п - 9); групи З (анти-РО1 (ти8Е11 РАМА), 10 мг/кг, їм/ухЗ3, ВЧ; п - 9); і групи 4 (анти-РО1 (ти8Е11 РАМА), 10 мг/кг, їмух3, Вб. СО20 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, дмух3, ВВ; п - 9).
На фігурі 1088 наведено графік, який ілюструє об'єм пухлини (мм) у вигляді функції від часу (у днях) для групи 1 (базовий розчин, дмух3, ВВ; п - 9); групи 2 (2020 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, дмих3, ВВ; п - 9); групи З (анти-РО1 (ти8Е11 РАМА), 10 мг/кг, їм/ухЗ3, ВЧ; п - 9); і групи 4 (анти-РО1 (ти8Е11 САМА), 10 мг/кг, їм/ух3, ВБ - 020 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, дм/х3, ВВ; п - 9). Суцільною жирною лінією представлено апроксимований об'єм пухлини для цієї групи.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
Ї. ВИЗНАЧЕННЯ
Використовуваний у даному документі термін "біля" належить до звичайного діапазону похибок для відповідної величини, добре відомому фахівцеві у даній області техніки. У даному документі застосування "біля" щодо величини або параметра включає (і описує) варіанти реалізації, які належать безпосередньо до цієї величини або параметра.
У контексті даного документу "акцепторна людська каркасна область" являє собою каркасну область, що містить амінокислотну послідовність каркасної області варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) або каркасної області варіабельного домену важкого ланцюга (МН), отриману із каркасної області людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної області згідно з наведеним нижче визначенням. Акцепторна людська каркасна область, "отримана із" каркасної області людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної області може містити аналогічну амінокислотну послідовність або вона може містити зміни в амінокислотній послідовності. У деяких варіантах реалізації винаходу кількість амінокислотних змін складає 10 або менше, 9 або менше, 8 або менше, 7 або менше, б або менше, 5 або о) менше, 4 або менше, З або менше чи 2 або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу акцепторна людська каркасна область М. ідентична за послідовністю з послідовністю каркасної області МІ. людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної області. "Афінність" належить до сили сумарної нековалентної взаємодії між однією зв'язуючою ділянкою молекули (наприклад, антитіла) та його партнером зі зв'язування (наприклад, антигеном). Якщо не вказано інше, у контексті даного документу "афінність зв'язування" належить до характерної афінності зв'язування, яка відображає 1:1 взаємодію між представниками пари, що зв'язуються (наприклад, антитілом і антигеном). Афінність молекули
Х щодо до її партнера У у загальному випадку може бути представлена константою дисоціації (Кд). Афінність можна виміряти звичайними відомими у даній області техніки способами, включаючи описані у даному документі. Конкретні ілюстративні та типові варіанти реалізації для виміру афінности зв'язування описано нижче.
Антитіло з "дозрілою афінністю" належить до антитіла з однією або більше змінами в одній або більше гіперваріабельних областях (НМК) у порівнянні з батьківським антитілом, яке не містить таких змін, при цьому зазначені зміни призводять до поліпшення афінності антитіла щодо антигена.
Терміни "анти-СОЗ антитіло" і "антитіло, яке зв'язується з СОЮЗ" належать до антитіла, яке здатне зв'язувати СЮОЗ з достатньою афінністю, щоб антитіло можна було застосовувати як діагностичний та/або терапевтичний агент для націлювання на СО3. В одному варіанті реалізації винаходу ступінь зв'язування анти-СОЗ антитіла з неспорідненим білком, відмінним від СОЗ, складає менше близько 10 95 від зв'язування антитіла з СОЗ згідно з даними, наприклад, радіоїмуноаналізу (РІА). У певних варіантах реалізації винаходу антитіло, яке зв'язується з СОЮЗ характеризується константою дисоціації (Кд), яка складає х 1мкМ, х 100 нМ, «1ОнНМ,х1 НМ, 0,1 НМ, х 0,01 нМ або х 0,001 нМ (наприклад, 102 М або менше, наприклад, від 109 М до 10-33 М, наприклад, від 109 М до 10-33 М). У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язується з епітопом СОЮЗ, який є консервативним для СОЗ від різних видів.
Термін "антитіло" застосовується у даному документі в найширшому сенсі та включає різні структури антитіл, включаючи, але не обмежуючись цим, моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифичні антитіла) і фрагменти антитіл, до тієї міри, поки вони демонструють необхідну антигензв'язуючу активність. бо "Фрагмент антитіла" належить до молекули, відмінної від інтактного антитіла, яка містить частину інтактного антитіла, що зв'язує антиген, з яким зв'язується інтактне антитіло. Приклади фрагментів антитіл включають, але не обмежуються цим, Ем, Раб, Раб", Рар'-5Н, К(аб)»; діатіла; лінійні антитіла; молекули одноланцюговаих антитіл (наприклад, зсЕм); і мультиспецифічні антитіла, утворені із фрагментів антитіл.
Під "зв'язуючим доменом" мається на увазі частина сполуки або молекули, яка специфічно зв'язується з епітопом-мішенню, антигеном, лігандом або рецептором. Зв'язуючі домени включають, але не обмежуються цим, антитіла (наприклад, моноклональні, поліклональні, рекомбінантні, гуманізовані та химерні антитіла), фрагменти антитіл або їх частини (наприклад, фрагменти ЕаБб, Раб 2, зсЕму-антитіла, ЗМІР, доменні антитіла, діатіла, мінітіла, 5сЕмМ-Ес, афітіла, нанотіла та МН і/або Мі домени антитіл), рецептори, ліганди, аптамери та інші молекули, які мають визначеного партнера зі зв'язування. "Хіміотерапевтичний агент" являє собою хімічну сполуку, вживану в лікуванні раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілюючі агенти, такі як тіотепа або циклофосфамід (ЦИТОКСАНЄ); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (в особливості булатацин і булатацинон); дельта-9- тетрагідроканабінол (дронабінол, МАРИНОЛІ); бета-лапахон; лапахол; колхіцини; бетулінову кислоту; камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан (ГІКАМТИНУ), СРТ-11 (іринотекан, КАМПТОЗАР?У) ацетилкамптотецин, скополектин і 9-амінокамптотецин); бріостатин; калістатин; СО-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); подофілотоксин; подофілінову кислоту; теніпозид; криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 ї криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги КУУ- 2189 ії СВ1-ТМІ1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктин; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамід, естрамустин, іфосфамід мехлоретамін, мехлоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гамма 11 і каліхеаміцин омега І! (дивіться, о наприклад, МісоїЇаои еї а!І., Апдем/. Спет Іпії. Еа. Епаої., 33: 183-186 (1994)); СОРЗ323, оральний інгібітор інтегрину альфа-4; динеміцин, включаючи динеміцин А; еспераміцин; а також неокарциностатиновий хромофор і споріднені хромопротеїнові енедіїнові антибіотичні хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -норлейцин, доксорубіцин (включаючи АДРІАМІЦИНФ), морфоліно-доксорубіцин, цианоморфоліно-доксорубіцин, 2-піролідино-доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин НСІ для ин'єкцій (ДОКСИЛФ), ліпосомальний доксорубіцин ТС 0-99 (МІОЦЕТФ), пегільований ліпосомальний доксорубіцин (КЕЛІКСФ) і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зіностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат, гемцитабін (ГЕМЗАРФ)), тегафур (УФТОРАЛФ)), капецитабін (КСЕЛОДАФ)), епотілон і 5-фтороурацил (5-ЕШ); комбретастатин; аналоги фолиєвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як рлударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функцію надниркових залоз, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; добавку для поповнення дефіциту фолієвої кислоти, таку як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; єдатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; еліптиніум ацетат; епотілон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентінан; лонідаїнин; майтанзиноїди, такі як майтанзин й ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс
РБК (0Н5 Маїшга! Ргодисів, Епдепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; тріазіквон; 2,2',2'-тріхлортріетиламін; трихотецени (особливо токсин Т-2, веракурин А, рорідин А і ангуідин); уретан; віндезин (ЕЛДІЗИНФ, ФІЛДЕЗИНФ)); дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); тіотепу; таксоїд, наприклад, паклітаксел (ТАКСОЛФ, Вгізіо! Муегз Зацірб ОпсоІоду, Ргіпсеїоп, М..), 60 альбумін-стабилізований нанодисперсний паклітаксел (АБРАКСАН'М) і доцетаксел
(ТАКСОТЕРФ, КПоте-Рошіепе Когег, Апіопу, Егапсе); хлорамбуцил; 6-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; платинові агенти, такі як цисплатин, оксаліплатин (наприклад, ЕЛОКСАТИНЄ)) і карбоплатин; алкалоїди барвінку, які попереджають полімеризацію тубуліну, що призводить до утворення мікротрубочок, включаючи вінбластин (ВЕЛБАНФ)), вінкристин (ОНКОВІНФ)), віндезин (ЕЛДІЗИНФ, ФІЛДЕЗИНФЯ) і виіїнорелбін (НАВЕЛБІНФ); оетопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; лейковорин; новантрон; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; ібандронат; інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ДМФО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота, включаючи бексаротен (ТАРГРЕТИНФ)); биіїфосфонати, такі як клодронат (наприклад,
БОНЕФОСФ або ОСсСТтТАКФ), етидронат (ДИДРОКАЛФ), МЕ-58095, золедронову кислоту/золедронат (ЗОМЕТАФ), алендронат (ФОСАМАКСФ), памідронат (АРЕДІЯФ), тілудронат (СКЕЛІДЯ) або ризедронат (АКТОНЕЛФ); троксацитабін (аналог 1,3-діоксолан- нуклеозид-цитозину); антисмислові олігонуклеотиди, зокрема ті, які інгібують експресію генів у сигнальних каскадах, залучених до аберантної клітинної проліферації, таких як, наприклад,
РКС-альфа, Каї, Н-Каз і рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕБЕ-К) (наприклад, ерлотиніб (Тарцева М)); ії МЕСЕ-А, який знижує клітинну проліферацію; вакцини, такі як вакцина
ТЕРАТОПФ і вакцини для генної терапії, наприклад, вакцина АЛЛОВЕКТИНФ,, вакцина
ЛЕУВЕКТИНФО і вакцина ВАКСИДФОФ); інгібітор топоїізомерази 1 (наприклад, ЛУРТОТЕКАНФ)); пКН (наприклад, АБАРЕЛІКСОФ); ВАУ439006 (сорафеніб; Вауег); 50-11248 (сунитиніб,
СУТЕНТФ, Ріїгег); перифозин, інгібітор СОХ-2 (наприклад, целекоксиб або еторикоксиб), інгібітор протеасом (наприклад, РЗ341); бортезоміб (ВЕЛКЕЙДФ)); ССІ-779; типіфарніб (211577); сорафеніб, АВТ510; інгібітор Всі-2, такий як облімерсен натрій (ГЕНАСЕНСФ)); піксантрон; інгібітори ЕСЕК; інгібітори тирозинкінази; інгібітори серинтреонінкінази, такі як рапаміцин (сиролімус, РАПАМУНФ)); інгібітори фарнезилтрансферази, такі як лонафарніб (ЗСН 6636,
САРАСАРТМ); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із вищезазначених сполук; а також комбінації двох або більше вищезазначених сполук, такі як СНОР - скорочення, що означає комбіновану терапію циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином (і преднізолоном; і ЕОГРОХ - скорочення, що означає схему лікування оксаліплатином (ЕЛОКСАТИН"М) в комбінації з 5-РШ і лейковорином, і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із вищезазначених сполук; а також комбінації двох або більше вищезазначених сполук.
Хіміотерапевтичний агент згідно з визначенням даного документу включає "антигормональні агенти" або "ендокринні терапевтичні засоби", дія яких полягає в регуляції, зниженні, блокуванні або інгібуванні дії гормонів, які можуть стимулювати ріст раку. Це можуть бути власне гормони, включаючи, але не обмежуючись цим: антиестроген і селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи тамоксифен
НОЛВАДЕКСФ), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен,
ГУ117018, онапристон і ФАРЕСТОН (тореміфен); інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, яка регулює вироблення естрогену в надниркових залозах, такі як, наприклад, 4(5)- імідазоли, аміноглутетимід, мегестролу ацетат МЕГАСФЯ, ексеместан АРОМАЗИНЄФ, форместанін, фадрозол, ворозол РІВІЗОРФ), летрозол ФЕМАРАФ і анастрозол АРИМІДЕКСФ;; і антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (аналог 1,3-діоксолан-нуклеозид-цитозину); антисмислові олігонуклеотиди, зокрема ті, які інгібують експресію генів у сигнальних каскадах, залучених до аберантної клітинної проліферації, таких як, наприклад, РКС-альфа, Каї, Н-Каз; рибозими, такі як інгібітор експресії МЕСЕ (наприклад, рибозим АНГИОЗИМФ)) і інгібітор експресії НЕК2; вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, вакцина АЛЛОВЕКТИНФЕ, вакцина ЛЕУВЕКТИНО) і вакцина ВАКСИДФ); ПРОЛЕЙКІНФ пі -2; інгібітор топоїізомерази 1 ЛУРТОТЕКАНФ; гтКкНн
АБАРЕЛІКСФ); вінорелбін і еспераміцини (дивіться патент США Мо 4675187) і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із вищезазначених сполук; а також комбінації двох 5О або більше вищезазначених сполук.
Термін "химерне" антитіло належить до антитіла, в якому частина важкого і/або легкого ланцюга отримана з конкретного джерела або виду, тоді як залишок важкого і/або легкого ланцюга отриманий з іншого джерела або виду.
Використовуваний у даному документі термін "кластер диференціювання 3" або "СО3" належить, якщо не вказано інше, до будь-якого нативного СЮОЗ з будь-якого джерела, що належить до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші та щури), включаючи, наприклад, ланцюги СОЗє, СОЗУ, СОЗа і СОЗр. Цей термін включає "повнорозмірний" непроцесований СОЗ (наприклад, непроцесований або немодифікований СОЗеє або СОЗУу), а також будь-яку форму СОЗ, яка утворюється в результаті 60 процесингу в клітині. Цей термін також включає варіанти СОЗ природного походження,
включаючи, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти. СОЗ включає, наприклад, людський білок СОЗє (МСВІ КеїЗед Мо МР 000724), довжина якого складає 207 амінокислот, і людський білок СОЮЗУ (МСВІ КеїбЗед Мо МР 000064), довжина якого складає 182 амінокислоти. "Клас" антитіла належить до типу константного домену або константної області, яким характеризується його важкий ланцюг. Існує п'ять основних класів антитіл: ІдА, дО, ІДЕ, дос і
І9М, а деякі з них можуть бути додатково поділені на підкласи (ізотипи), наприклад, дос, Ідс»,
ІдОз, дя, ІдАч і ІдА». Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам імуноглобулінів, називаються с, 6, є, у і н, відповідно.
Зрозуміло, що описані у даному документі аспекти та варіанти реалізації винаходу включають реалізації, що "містять", "складаються" та "переважно складаються" з аспектів і варіантів.
Використовуваний у даному документі термін "цитотоксичний агент" належить до речовини, яка інгібує клітинну функцію або перешкоджає клітинній функції і/або призводить до загибелі або руйнування клітин. Цитотоксичні агенти включають, але не обмежуються цим, радіоактивні ізотопи (наприклад, АЇ!!, 1131, 1125, У90, Ке!86 Ке88 Зп, Віго, ра, ррг!2 і радіоактивні ізотопи
Гм); хіміотерапевтичні агенти або лікарські препарати (наприклад, метотрексат, адріаміцин, алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин, етопозид), доксорубіцин, мелфалан, мітоміцин С, хлорамбуцил, даунорубіцин або інші інтеркалюючі агенти); агенти, що інгібують ріст; ферменти та їх фрагменти, такі як нуклеолітичні ферменти; антибіотики; токсини, такі як низькомолекулярні токсини або ферментативно активні токсини бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження; і різні протипухлинні та протиракові агенти, розкриті нижче. "Порушенням" є будь-який стан, який може бути поліпшено внаслідок лікування, включаючи, але не обмежуючись цим, хронічні та гострі порушення або захворювання, включаючи ті патологічні стани, які провокують у ссавця відповідне порушення.
Терміни "клітинно-проліферативне порушення" та "проліферативне порушення" належать до порушень, які пов'язані з деяким ступенем аномальної клітинної проліферації. В одному варіанті реалізації винаходу клітинно-проліферативне порушення є раком. В одному варіанті реалізації винаходу клітинно-проліреративне порушення є пухлиною. о Терміни "рак" і "раковий" належать до або описують фізіологічний стан ссавців, який, як правило, характеризується неконтрольованим клітинним ростом. Приклади раку включають, але не обмежуються цим, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфолейкози.
Конкретніші приклади таких раків включають, але не обмежуються цим, плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів, рак черевної порожнини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунка, включаючи рак шлунково- кишкового тракту та шлунково-кишковий стромальний рак, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, рак сечовивідних шляхів, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрія або матки, карциному слинових залоз, рак нирок, рак простати, рак вульви, рак щитовидної залози, гепатокарциному, анальну карциномау, карциному статевого члену, меланому, поверхневу меланому, що поширюється, лентиго-меланому, акральну лентигінозну меланому, нодулярну меланому, множинну мієлому та В-клітинну лімфому (включаючи низького ступеню/фолікулярну неходжкінськую лімфому (НХЛ); НХЛ з малих лімфоцитів (МЛ); середнього ступеню/фолікулярну НХЛ; дифузну НХЛ середнього ступеню; імунобластну НХЛ високого ступеню; лімфобластну НХЛ високого ступеню; НХЛ з малих лімфоцитів з нерозщепленими ядрами високого ступеню; НХЛ з масивними ураженнями лімфатичних вузлів; мантійноклітинну лімфому; СНІД-асоційовану лімфому; і макроглобулінемію Вальденстрема); хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ); гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ); лейкоз ворсистих клітин; хронічний мієлобластний лейкоз; посттрансплантаційний лімфопроліферативний розлад (ПТЛР), а також аномальну судинну проліферацію, пов'язану з факоматозом, едему (наприклад, пов'язану з пухлинами головного мозку), синдром Мейгса, рак головного мозку, а також голови та шиї та пов'язані з ними метастази. У певних варіантах реалізації винаходу види раку, що підлягають лікуванню антитілами згідно з винаходом, включають рак молочної залози, колоректальний рак, рак прямої кишки, недрібноклітинний рак легенів, гліобластому, неходжкінськую лімфому (НХЛ), нирково- клітинний рак, рак простати, рак печінки, рак підшлункової залози, саркому м'яких тканин, саркому Капоші, карциноїдну карциному, рак голови та шиї, рак яєчника, мезотеліому та множинну мієлому. У деяких варіантах реалізації винаходу рак вибрано із: дрібноклітинного 60 раку легенів, глобластоми, нейробластом, меланоми, карциноми молочної залози, раку шлунка,
колоректального раку (КРР) і гепатоцелюлярної карциноми. У деяких варіантах реалізації винаходу рак вибрано із: недрібноклітинного раку легенів, колоректального раку, гліобластоми та карциноми молочної залози, включаючи метастатичні форми цих видів раку. В інших варіантах реалізації винаходу рак вибрано із класу раків із зрілих В-клітин, за виключенням ходжкінської лімфоми, але включаючи ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (83Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), лімфому з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарну лімфому (ЛЛ), макроглобулінемію Вальденстрема (МВ), лімфому центральної нервової системи (ЛЦНС), лімфому Беркітта (ЛБ), В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфому маргінальної зони селезінки, лейкоз ворсистих клітин, селезінкову лімфому/лейкемію, що не піддається класифікації, дифузну В-клітинну лімфому червоної пульпи селезінки, варіант лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемію Вальденстрема, хвороби важких ланцюгів, хворобу важких ланцюгів с, хворобу важких ланцюгів у, хворобу важких ланцюгів М, плазмоклітинну мієлому, солітарну плазмоцитому кістки, екстраосальну плазмоцитому, екстранодальну лімфому маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ Т-лімфому), нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу фолікулярну лімфому, первинну шкірну лімфому з клітин фолікулярного центру, В-клітинну крупноклітинну лімфому з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинну ДВККЛ ЦНС, первинну шкірну ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивну ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язану з хронічним запаленням, лімфогранулематоз, первинну медіастинальну (тимусну) В-клітинну крупноклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну крупноклітинну лімфому, КАЛ-позитивну В-клітинну крупноклітинну лімфому, плазмобластну лімфому, В- клітинну крупноклітинну лімфому, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби Кастлемана, первинну випітну лімфому: В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та
В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна.
У контексті даного документу "пухлина" належить до будь-якого росту та проліферації зо неопластичних клітин, незалежно від того, є вони злоякісними або доброякісними, та до усіх передракових і ракових клітина і тканин. У контексті даного документу терміни "рак", "раковий", "клітинно-проліферативне порушення", "проліферативне порушення" та "пухлина" не є взаємовиключними.
Використовуваний у даному документі термін "пухлинний антиген" слід розуміти, як ті антигени, які презентуються на пухлинних клітинах. Ці антигени можуть презентуватися на поверхні клітини з позаклітинною частиною, яка часто зв'язана з трансмембранною і цитоплазматичною частиною молекули. Іноді ці антигени можуть презентуватися тільки пухлинними клітинами, але ніколи нормальними. Пухлинні антигени можуть експресуватися виключно на пухлинних клітинах або можуть представляти пухлиноспецифічну мутацію у порівнянні з нормальними клітинами. В цьому випадку вони називаються пухлиноспецифічними антигенами. Звичайнішими є пухлинні антигени, які презентуються пухлинними клітинами та нормальними клітинами та називаються пухлиноасоційованими антигенами. Такі пухлиноасоційовані антигени можуть надекспресуватися у порівнянні з нормальними клітинами або бути доступними для зв'язування антитілом в пухлинних клітинах внаслідок менш компактної структури пухлинної тканини у порівнянні з нормальною тканиною. В одному аспекті пухлинний антиген вибрано з приведених нижче в Таблиці 1. "Ефекторні функції" належать до біологічної активності, пов'язаної з Ес-областю антитіла, яка може варіюватися залежно від ізотипу антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіла включають: зв'язування С1д і комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ); зв'язування Ес- рецепторів; антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ); фагоцитоз; знижуючу регуляцію рецепторів клітинної поверхні (наприклад, рецепторів В-клітин); і активацію
В-клітин. "Ефективна кількість" сполуки, наприклад, анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом або композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), яка його містить, являє собою щонайменше мінімальну кількість, необхідну для досягнення бажаного терапевтичного або профілактичного результату, такого як визначуване поліпшення або попередження конкретного порушення (наприклад, клітинно-проліферативного порушення, наприклад, раку). У даному документі ефективна кількість може варіюватися відповідно до чинників, таких як стан захворювання, вік, стать і маса пацієнта, а також здатність антитіла викликати бажану відповідь 60 у пацієнта. Ефективною кількістю також є та, для якої терапевтично сприятлива дія перевищує будь-які токсичні або шкідливі дії лікування. У разі профілактичного застосування сприятливі або бажані результати включають результати, такі як усунення або зниження ризику, зниження тяжкості або відстрочення початку захворювання, включаючи біохімічні, гістологічні та/або поведінкові симптоми захворювання, його ускладнення та проміжні патологічні фенотипи, присутні під час розвитку захворювання. У разі терапевтичного застосування сприятливі або бажані результати включають клінічні результати, такі як зменшення одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням, підвищення якості життя тих, хто страждає від захворювання, зниження дози інших медичних препаратів, необхідної для лікування захворювання, підвищення ефективності інших медичних препаратів, наприклад, шляхом націлювання, уповільнення прогресу захворювання і/або подовження часу життя. У разі раку або пухлини дія ефективної кількості лікарського препарату може полягати в зниженні кількості ракових клітин; зниженні об'єму пухлини; інгібуванні (тобто уповільненні до деякої міри або, бажано, припиненні) інфільтрації ракових клітин у периферичні органи; інгібуванні (тобто уповільненні до деякої міри і, бажано, припиненні) пухлинних метастаз; інгібуванні до деякої міри росту пухлини; і/або полегшенні до деякої міри одного або більше симптомів, пов'язаних із порушенням. Ефективну кількість можна вводити за один або більше прийомів. У контексті даного винаходу ефективна кількість лікарського препарату, сполуки або фармацевтичної композиції є кількістю, достатньою для здійснення профілактичного або терапевтичного лікування прямим або непрямим чином. Як випливає з клінічного контексту, ефективну кількість лікарського препарату, сполуки або фармацевтичної композиції може або не може бути отримано у поєднанні з іншим лікарським препаратом, сполукою або фармацевтичною композицією. Таким чином, "ефективну кількість" можна розглядати в контексті введення одного або більше терапевтичних агентів, і можна вважати, що один агент застосовується в ефективній кількості, якщо у поєднанні з одним або більше іншими агентами може бути досягнуто або досягається бажаний результат.
У даному документі термін "ЕГс-область" вживається для позначення С-кінцевої області важкого ланцюга імуноглобуліну, яка містить щонайменше частину константної області. Цей термін включає нативні послідовності Ес-областей і варіанти Рс-областей. В одному варіанті реалізації винаходу Ес-область важкого ланцюга людського ЇдС простягається від Суз226 або о від Рго230 до карбокси-кінця важкого ланцюга. При цьому С-кінцевий лізин (І уз447) Ес-області може бути присутнім або не бути присутнім. Якщо у даному документі не вказано інше, нумерація амінокислотних залишків Ес-області або константної області відповідає європейській (ЕУ) системі нумерації, що також називається індексом ЕИ, як описано в КарБбаї єї аіЇ., Зедоепсев ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіегеб5і, 5 Ед. Рибіїс Неакй 5егуісе, Маїйопа! Іпзійшев ої Неакнй,
Веїйпезаа, МО, 1991. "Каркасна область" або "ЕК" належить до залишків варіабельного домену, відмінних від залишків гіперваріабельної області (НМК). ЕК варіабельного домену в загальному випадку складається з чотирьох доменів ЕК: ЕК1, ЕК2, ЕКЗ ї ЕК4. Відповідно, послідовності НМЕК і ЕК в загальному випадку знаходяться в наступній послідовності в МН (або МІ): ЕК1-НІ(І1)-ЕК2-
НІ(І2)-ЕКЗ3-НЗ (І 3)-ЕК4.
Терміни "повнорозмірне антитіло", "інтактне антитіло" та "ціле антитіло" взаємозамінно вживаються у даному документі для позначення антитіла, що має структуру, значною мірою схожу із структурою нативного антитіла, або що містить важкі ланцюги, які містять Ес-область, згідно з визначенням у даному документі.
У разі вживання у даному документі вираз "агент, що інгібує ріст" належить до сполуки або композиції, яка інгібує ріст клітин /л мйго або /п мімо. В одному варіанті реалізації винаходу агент, що інгібує ріст, являє собою антитіло, що інгібує ріст, яке запобігає або знижує проліферацію клітини, що експресує антиген, з яким зв'язується антитіло. В іншому варіанті реалізації винаходу агент, що інгібує ріст, може бути агентом, який істотно знижує відсоткову частку клітин в 5-фазі. Приклади агентів, що інгібують ріст, включають агенти, які блокують проходження за клітинним циклом (у місці, відмінному від 5-фази), такі як агенти, які індукують блокування С і блокування М-фази. Класичні блокатори М-фази включають алкалоїди барвінку (вінкристин і вінбластин), таксани та інгібітори топоізомерази І, такі як доксорубіцин, епірубіцин, даунорубіцин, етопозид і блеоміцин. Дія тих агентів, які блокують С1, також поширюється на блокування 5-фази, наприклад, це ДНК-алкілюючі агенти, такі як тамоксифен, треднізон, дакарбазин, мехлоретамін, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил і ара-С. Додаткову інформацію можна знайти в Мепаезопп апа Ізгаєї, ед5., Пе МоїІесціаг Вавзіз ої Сапсег, глава 1, під назвою "Сеї! сусіє гедшайоп, опсодепевх, апа апііпеоріавіїс агидв" авторства МигакКкаті еї а. (МУ.В. Зайпадегх, РПпйШПадеїрпіа, 1995), наприклад, с. 13. Таксани (паклітаксел і доцетаксел) є бо протираковими лікарськими препаратами, отриманими з тисового дерева. Доцетаксел
(ТАКСОТЕРФ, КПпопе-Рошіепс Когег), отриманий з європейського тиса, є напівсинтетичним аналогом паклітаксела (ТАКСОЛО), ВгізіоІ-Муегз 5ацівб). Паклітаксел і доцетаксел стимулюють збирання мікротрубочок із димерів тубуліну та стабілізують мікротрубочки, запобігаючи деполімеризації, яка призводить до інгібування мітозу в клітинах.
Термін "НЕК2-позитивний" рак включає ракові клітини, які мають рівні НЕК2, що перевищують нормальний. Приклади НЕК2-позитивного раку включають НЕК2-позитивний рак молочної залози і НЕК2-позитивний рак шлунка. Необов'язково, НЕК2-позитивний рак має імуногістохімічний індекс (НС) 2-4 або З- і/або співвідношення іп 5йци гібридизації (ІЗН) і ампліфікації » 2,0.
Терміни "клітина-хазяїн", "лінія клітин-хазяїнів" і "культура клітин-хазяїнів" вживаються взаємозамінно та належать до клітин, в які було внесено екзогенну нуклеїнову кислоту, включаючи потомство таких клітин. Клітини-хазяї включають "трансформанти" та "трансформовані клітини", які включають первинні трансформовані клітини й отримане від них потомство незалежно від числа пасажів. Потомство може не бути повністю ідентичним за вмістом нуклеїнових кислот з батьківською клітиною та може містити мутації. У цей документ включено мутантне потомство, яке має таку ж функцію або біологічну активність, яка є предметом досліджень або відбору в початково трансформованій клітині. "Людським антитілом" є антитіло, яке має амінокислотну послідовність, яка відповідає послідовності антитіла, що виробляється організмом людини або клітиною людини, або отриманого з нелюдського джерела, в якому використовується набір людських антитіл або інших людських послідовностей, що кодують антитіло. Таке визначення людського антитіла явним чином виключає гуманізоване антитіло, що містить нелюдські антигенів'язуючі залишки.
Людські антитіла можна отримувати різними відомими у даній області техніки методами, включаючи бібліотеки фагового дисплея. Ноодепроот апа Уміпіег, 9. Мої. Віої!., 227:381 (1991);
Магк5 еї аї., 9У. Мої. ВіоіІ., 222:581 (1991). Також для отримання людських моноклональних антитіл доступні способи, описані в Соїе еї аіІ., Мопосіопаї! Апіїрбодієх апа Сапсег Тегару, Аїап К.
І ів5, р. 77 (1985); Воегпег еї аї., У. Іттипої., 147(1):86-95 (1991). Також дивіться мап бі)К апа мап де М/іпКеї, Си. Оріп. Рпагтасої., 5: 368-74 (2001). Людські антитіла можна отримувати шляхом введення антигена трансгенній тварині, яку було модифіковано для вироблення таких антитіл у о) відповідь на стимуляцію антигеном, наприклад, імунізованій ксеномиші (дивіться, наприклад, патенти США Мо 6075181 і 6150584 щодо технології ХЕМОМОИШЗЕ"М). Також дивіться, наприклад Гі еї аї., Ргос. Май. Асай. 5сі. ОБА, 103:3557-3562 (2006) щодо людських антитіл, отриманих за допомогою гібридомної технології з людськими В-клітинами. "Людська консенсусна каркасна область" є каркасною областю, в якій представлено амінокислотні залишки, що найчастіше зустрічаються у вибірці послідовностей каркасних областей МІ або МН людського імуноглобуліну. У загальному випадку вибірка послідовностей
МІ. або УН людського імуноглобуліну отримана з підгрупи послідовностей варіабельних доменів.
У загальному випадку підгрупа послідовностей є підгрупою згідно Кабаї еї аїЇ., Зедиепсев5 ої
Ргоївіпо ої Іттипоїодісаї Іпсегезі, Бійй Еайіоп, МІН Рибіїсабйоп 91-3242, Веїйезда МО (1991), моїв. 1-3. В одному варіанті реалізації винаходу у разі МІ. підгрупа відповідає підгрупі каппа І! згідно
Кавбаї єї а!., вище. В одному варіанті реалізації винаходу у разі МН підгрупа відповідає підгрупі ПІ згідно з Кабаї еї а!., вище. "Гуманізоване" антитіло належить до химерного антитіла, що містить амінокислотні залишки з нелюдських НМК і амінокислотні залишки з людських ЕК. У певних варіантах реалізації винаходу гуманізоване антитіло містить практично всі із щонайменше одного і, як правило, двох варіабельних доменів, в яких всі або практично усі НМК (наприклад, СОК) відповідають отриманим з нелюдського антитіла, а всі або практично усі ЕК відповідають отриманим з людського антитіла. Необов'язково, гуманізоване антитіло може містити щонайменше частину константної області антитіла, отриманої з людського антитіла. "Гуманізована форма" антитіла, 5О наприклад, нелюдського антитіла, належить до антитіла, яке було піддане гуманізації.
Використовуваний у даному документі термін "гіперваріабельна область" або "НМК" належить до кожної з областей варіабельного домену антитіла, які характеризуються гіперваріабельною послідовністю ("області, що визначають комплементарність" або "СОК") і/або утворюють структурно визначені петлі ("гіперваріабельні петлі"), і/або містять антигенвмісні залишки ("антигенні контакти"). У загальному випадку антитіла містять шість НМЕ: три у МН (НІ,
Н2, НЗ) і три у МІ (11, 12, 3). Типові НМЕ згідно з даним документом включають: (а) гіперваріабельні петлі, що відповідають амінокислотним залишкам 26-32 (11), 50-52 (І2), 91-96 (І 3), 26-32 (НІ), 53-55 (Н2) і 96-101 (НЗ) (Споїпіа апа І е5К, 9. Мої. Віо!. 196:901-917 (1987)); (Б) СОК, що відповідають амінокислотним залишкам 24-34 (І 1), 50-56 (12), 89-97 (І 3), 31-355 60 (НІ), 50-65 (Н2) і 95-102 (НЗ) (Кавбаї еї а!., Зедоепсез ої Ргоївїіпз ої Іттипої|одісаї Іптегеві, БП Еа.
Рибіїс Неайй 5егуісе, Маїйопаї Іпзійшез ої Неайнй, ВеїШйезаа, МО (1991)); (с) антигенні контакти, що відповідають амінокислотним залишкам 27с-36 (11), 46-55 (І 2), 89-96 (13), 30-356 (НІ), 47-58 (Н2) і 93-101 (НЗ) (МасСаїїшт еї аї. 9. Мої. ВіоІ. 262: 732-745 (1996)); і (а) комбінації (а), (Б) і/або (с), включаючи амінокислотні залишки НУК 46-56 (12), 47-56 (І 2), 48-56 (І 2), 49-56 (І 2), 26-35 (НІ), 26-356 (НІ), 49-65 (Н2г), 93-102 (НЗ) і 94-102 (НЗ).
Якщо не вказано інше, залишки НМК і інші залишки у варіабельному домені (наприклад, залишки ЕК) пронумеровані згідно з Кабаї еї а!., вище. "Імунокон'югат" являє собою антитіло, кон'юЮговане з однією або більше гетерологічними молекулами, включаючи, але не обмежуючись цим, цитотоксичний агент. "Суб'єкт" або "індивід" є ссавцем. Ссавці включають, але не обмежуються цим, домашніх тварин (наприклад, корів, овець, кішок, собак і коней), приматів (наприклад, людей і відмінних від людей приматів, таких як мавпи), кроликів і гризунів (наприклад, мишей і щурів). У певних варіантах реалізації винаходу суб'єкт або індивід є людиною. "Виділене" антитіло - це таке антитіло, яке було відокремлено від компонентів його природного оточення. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло очищене до міри, що перевищує 95 95, або 99 95 чистоти, згідно з даними, наприклад, електрофорезу (наприклад,
ДСН-ПААГ, ізоєлектричного фокусування (ІЕФ), капілярного електрофорезу) або хроматографії (наприклад, іонообмінної або обернено-фазової ВЕРХ). Огляд способів очищення антитіл дивіться, наприклад, у РІайтап еї аї., У. Спготаїйодг. В 848:79-87 (2007). "Виділена" нуклеїнова кислота належить до молекули нуклеїнової кислоти, яка була відокремлена від компонентів свого природного оточення. Виділена нуклеїнова кислота включає молекулу нуклеїнової кислоти в клітинах, які зазвичай містять молекулу нуклеїнової кислоти, але молекула нуклеїнової кислоти знаходиться поза хромосомою або в хромосомній локації, відмінній від своєї звичайної хромосомної локації. "Виділена нуклеїнова кислота, що кодує анти-СОЗ антитіло" належить до однієї або більше молекул нуклеїнових кислот, що кодують важкі та легкі ланцюги антитіла (або їх фрагменти), включаючи молекули нуклеїнових кислот в одному векторі або окремих векторах і молекули нуклеїнових кислот, присутні в одній або більше локаціях у клітині-хазяїнові. о Використовуваний у даному документі термін "моноклональне антитіло" належить до антитіла, отриманого з популяції значною мірою гомогенних антитіл, тобто, окремі антитіла, що становлять популяцію, є ідентичними і/або зв'язують один епітоп за винятком можливих варіантних антитіл, що наприклад, містять мутації природного походження або виникли під час отримання препарату моноклональних антитіл, при цьому такі варіанти у загальному випадку присутні у незначній кількості. На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які, як правило, містять різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло з препарату моноклональних антитіл спрямоване проти однієї детермінанти на антигені. Таким чином, визначення "моноклональне" вказує на те, що антитіло було отримано зі значною мірою гомогенної популяції антитіл, ії не повинне тлумачитися як таке, що вимагає отримання антитіла будь-яким конкретним чином. Наприклад, моноклональні антитіла для застосування відповідно до даного винаходу може бути отримано різними методами, включаючи, але не обмежуючись цим, гібридомний метод, методи рекомбінантної ДНК, методи фагового дисплея та методи із застосуванням трансгенних тварин, що містять всі або частину локусів людського імуноглобуліну, при цьому такі методи, а також інші типові методи отримання моноклональних антитіл описані у даному документі. "Оголене антитіло" належить до антитіла, яке не кон'юговано з гетерологічним компонентом (наприклад, цитотоксичним компонентом) або радіоміткою. Оголене антитіло може знаходиться у фармацевтичному препараті. "Нативні антитіла" належать до молекул імуноглобуліну природного походження із структурою, що варіюється. Наприклад, нативні антитіла Ідс є гетеротетрамерними глікопротетнами близько 150000 дальтон, що складаються з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів, які зв'язані дисульфідним зв'язком. У напрямку від М-до С- кінця кожен важкий ланцюг містить варіабельну область (МН), що також називається варіабельним важким доменом або варіабельним доменом важкого ланцюга, за яким ідуть три константні домени (СНІ, СН2 ї СНЗ). Аналогічно, у напрямку від М- до С-кінця кожен легкий ланцюг містить варіабельну область (МІ), що також називається варіабельним легким доменом або варіабельним доменом легкого ланцюга, за яким іде константний легкий домен (СІ). Легкий ланцюг антитіла можна віднести до одного з двох типів, що називаються каппа (к) і лямбда (А), на підставі амінокислотної послідовності його константного домену. 60 Термін "вкладиш" вживається для позначення інструкцій, що традиційно знаходяться в комерційних упаковках терапевтичних продуктів, які містять інформацію по показаннях, застосуванню, дозуванню, введенню, комбінованій терапії протипоказанням і/або попередженням, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів.
Термін "антагоніст, що зв'язує вісь РО-1", належить до молекули, яка інгібує взаємодію партнера зі зв'язування осі РО-1 з одним або більше його партнерами зі зв'язування, щоб усунути Т-клітинну дисфункцію внаслідок сигналізації на сигнальній осі РО-1, що призводило б до відновлення або підвищення Т-клітинної функції (наприклад, проліферації, вироблення цитокінів, цільового знищення клітин). У контексті даного документу антагоніст, що зв'язує вісь
РО-1ї, включає РЮО-1-зв'язуючого антагоніста, РО-Ї1-зв'язуючого антагоніста та РО-І2- зв'язуючого антагоніста.
Термін "РО-1-зв'язуючий антагоніст" належить до молекули, яка знижує, блокує, інгібує, пригнічує або перешкоджає передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-1 з одним або більше його партнерами зі зв'язування, такими як РО-11, РО-І 2. У деяких варіантах реалізації винаходу РО- 1-зв'язуючий антагоніст є молекулою, яка інгібує зв'язування РО-1 з одним або більше його партнерами зі зв'язування. У конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст інгібує зв'язування
РО-1 з РО-І 1 і/або РО-І2. Наприклад, РО-1-зв'язуючі антагоністи включають анти-РО-1 антитіла, їх антигензв'язуючі фрагменти, імуноадгезини, злиті білки, олігопептиди та інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або перешкоджають передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-1 з РО-І1 і/або РО-І2. В одному варіанті реалізації винаходу РО-1-зв'язуючий антагоніст знижує негативний костимулюючий сигнал, опосередковуваний білками клітинної поверхні, які експресуються на Т-лімфоцитах, які опосередковують сигналізацію через РО-1, щоб зробити дисфункціональні Т-клітини менш дисфункціональними (наприклад, підвищуючи ефекторну відповідь на розпізнавання антигена). У деяких варіантах реалізації винаходу РО-1- зв'язуючий антагоніст є анти-РО-1 антитілом. У конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст являє собою МОХ-1106 (ніволумаб), описаний у даному документі. В іншому конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст являє собою МК-3475 (ламборолізумаб), описаний у даному документі. В іншому конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст являє собою СТ-011 (підилізумаб), описаний у даному документі. В іншому конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст являє собою АМР-224, описаний у даному документі. о Термін "РО-Ї 1-зв'язуючий антагоніст" належить до молекули, яка знижує, блокує, інгібує, пригнічує або перешкоджає передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-Ї1 з одним або більше його партнерами зі зв'язування, такими як РО-1, В7-1. У деяких варіантах реалізації винаходу
РО-І 1-зв'язуючий антагоніст є молекулою, яка інгібує зв'язування РО-11 з його партнерами зі зв'язування. У конкретному аспекті РО-Ї 1-зв'язуючий антагоніст інгібує зв'язування РО-1І 1 з РО-1 і/або В7-1. У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 1-зв'язуючі антагоністи включають анти-
РО-І1 антитіла, їх антигензв'язуючі фрагменти, імуноадгезини, злиті білки, олігопептиди та інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або перешкоджають передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-І 1 з одним або більше його партнерами зі зв'язування, такими як РО-1,
В7-1. В одному варіанті реалізації винаходу РО-Ї 1-зв'язуючий антагоніст знижує негативний костимулюючий сигнал, опосередковуваний білками клітинної поверхні, які експресуються на Т- лімфоцитах, які опосередковують сигналізацію через РО-І1, щоб зробити дисфункціональні Т- клітини менш дисфункціональними (наприклад, підвищуючи ефекторну відповідь на розпізнавання антигена). У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 1-зв'язуючий антагоніст є анти-РО- 11 антитілом. У конкретному аспекті анти-РО-І 1 антитіло являє собою УМ/243.55.570, описане у даному документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-І/1 антитіло являє собою
МОХ-1105, описане у даному документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-Ї1 антитіло являє собою МРОЇІ 3280А, описане у даному документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-
Ї1 антитіло являє собою МЕОІ4736, описане у даному документі.
Термін "РО-І 2-зв'язуючий антагоніст" належить до молекули, яка знижує, блокує, інгібує, пригнічує або перешкоджає передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-Ї2 з одним або більше його партнерами зі зв'язування, такими як РО-1. У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 2- зв'язуючий антагоніст є молекулою, яка інгібує зв'язування РО-Ї2 з одним або більше його партнерами зі зв'язування. У конкретному аспекті РО-І2-зв'язуючий антагоніст інгібує зв'язування РО-І2 з РО-1. У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 2-зв'язуючі антагоністи включають анти-РО-12 антитіла, їх антигензв'язуючі фрагменти, імуноадгезини, злиті білки, олігопептиди та інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або перешкоджають передачі сигналу внаслідок взаємодії РО,-ї2 з одним або більше його партнерами зі зв'язування, такими як РО-1. В одному варіанті реалізації винаходу РО-Ї2- зв'язуючий антагоніст знижує негативний костимулюючий сигнал, опосередковуваний білками 60 клітинної поверхні, які експресуються на Т-лімфоцитах, які опосередковують сигналізацію через
РО-І2, щоб зробити дисфункціональні Т-клітини менш дисфункціональними (наприклад, підвищуючи ефекторну відповідь на розпізнавання антигена). У деяких варіантах реалізації винаходу РО-І 2-зв'язуючий антагоніст є імуноадгезином.
Використовуваний у даному документі термін "білок" належить до будь-якого нативного білка з будь-якого джерела, що належить до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші і щури), якщо не вказано інше. Цей термін включає "повнорозмірний" непроцесований білок, а також будь-яку форму білка, яка є результатом процесингу в клітині. Цей термін також включає варіанти білка природного походження, наприклад, сплайс-варіпанти або алельні варіанти. Білки згідно з винаходом включають, наприклад, будь-який білок з перелічених у Таблиці 1. "Відсоток ( 95) ідентичності амінокислотних послідовностей" відносно контрольної поліпептидної послідовності визначається як відсоткова частка амінокислотних залишків у кандидатній послідовності, які є ідентичними з амінокислотними залишками в контрольній поліпептидній послідовності, після вирівнювання послідовностей і внесення, у разі потреби, гепів для досягнення максимальної ідентичності послідовностей, але без урахування будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовностей. Вирівнювання в цілях визначення відсотка ідентичності амінокислотних послідовностей можна отримати різними способами, що знаходяться у сфері компетентності даної області техніки, наприклад, застосовуючи загальнодоступне програмне забезпечення, таке як програмне забезпечення
ВІА5Т, ВІ АБТ-2, АМПОМ або Медаїїдп (ОМА5БТАК). Фахівці у даній області техніки можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання за всією довжиною порівнюваних послідовностей. В цілях даного документу значення 95 ідентичності амінокислотних послідовностей отримані за допомогою комп'ютерної програми для вирівнювання послідовностей АГІСМ-2. Комп'ютерна програма для вирівнювання послідовностей АГІСМ-2 була розроблена Сепепіесі, Іпс., а початкова програма була подана разом з документацією користувача у Бюро реєстрації авторських прав США, Вашинітон, округ
Колумбія, 20559, де вона була зареєстрована як об'єкт авторського права США під реєстраційним Мо ТХО510087. Програма АГІСМ-2 є загальнодоступною від Сепепіесі, Іпс., о Південний Сан-Франциско, Каліфорнія, або може бути скомпільована з початкової програми.
Програма АГІОМ-2 вимагає компіляції для застосування в операційній системі ОМІХ, включаючи цифрову ОМІХ М4.04. Усі параметри порівняння послідовностей встановлені програмою АГІСМ- 21 не варіюються.
Коли для порівняння амінокислотних послідовностей застосовують АГІОМ-2, 95 ідентичності амінокислотних послідовностей заданої амінокислотної послідовності А відносно, з або проти заданої амінокислотної послідовності В (що в альтернативному варіанті можна перефразовувати як задана амінокислотна послідовність А, яка має або характеризується 90 ідентичності амінокислотних послідовностей відносно, з або проти заданої амінокислотної послідовності В) розраховують таким чином: 100 помножити на співвідношення Х/У, де Х - це число амінокислотних залишків, що відповідають ідентичним збігам згідно з програмою вирівнювання послідовностей АГІОМ-2 у вирівнюванні А і В, здійсненому цією програмою, а У - це загальна кількість амінокислотних залишків у В. Слід розуміти, що якщо довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності В, 90 ідентичності амінокислотних послідовностей А до В не дорівнює 95 ідентичності амінокислотних послідовностей В до А. Якщо чітко не вказано інше, усі значення 95 ідентичності амінокислотних послідовностей, вживані у даному документі, отримані так як описано в попередньому параграфі за допомогою комп'ютерної програми АГІСМ-2.
Термін "фармацевтичний препарат" належить до препарату, який знаходиться в такій формі, щоб робити біологічну активність активного інгредієнта, що міститься в ньому, ефективною, і який не містить додаткових компонентів, які є неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому вводять препарат. "Фармацевтично прийнятний носій" належить до інгредієнта у фармацевтичному препараті, відмінного від активного інгредієнта, який є нетоксичним для суб'єкта. Фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються цим, буфер, допоміжну речовину, стабілізатор або консервант.
У контексті даного документу "лікування" (і його граматичні варіації, такі як "лікувати") належить до клінічного втручання в спробі змінити природний розвиток захворювання у суб'єкта, що проходить лікування, і може здійснюватися для профілактики або під час курсу 60 клінічної патології. Бажані ефекти лікування включають, але не обмежуються цим,
попередження появи або повторної появи захворювання, пом'якшення симптомів, зниження будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, попередження появи метастаз, зниження швидкості прогресу захворювання, поліпшення або полегшення стану захворювання та ремісію або поліпшення прогнозу. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла згідно з винаходом застосовують для уповільнення розвитку захворювання або уповільнення прогресу захворювання.
У контексті даного документу "уповільнення прогресу" порушення або захворювання означає відстрочувати, гальмувати, уповільнювати, затримувати, стабілізувати і/або відкладати розвиток захворювання або порушення (наприклад, клітинно-проліфреративного порушення, наприклад, раку). Це уповільнення може займати різні відрізки часу залежно від історії захворювання і/або індивіда, що проходить лікування. Для фахівця у даній області техніки очевидно, що істотне або значне уповільнення може, на практиці, включати попередження розвитку захворювання у суб'єкта. Наприклад, можна уповільнити пізню стадію раку, таку як розвиток метастаз.
Під "знижувати" або "інгібувати" мається на увазі здатність призводити до загального зниження, що становить, наприклад, 20 95 або більше, 50 95 або більше або 75 95, 85 95, 90 90, 95 95 або більше. У певних варіантах реалізації винаходу терміни знижувати або інгібувати можуть належати до ефекторної функції антитіла, яка опосередковується Ес-областю антитіла, при цьому такі ефекторні функції включають, зокрема, комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ), антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ) і антитіло-залежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ).
Термін "варіабельна область" або "варіабельний домен" належить до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, який бере участь у зв'язуванні антитіла з антигеном. Варіабельні домени важкого ланцюга і легкого ланцюга (МН і Мі, відповідно) нативного антитіла в загальному випадку мають схожі структури, при цьому кожен домен містить чотири консервативні каркасні області (ЕК) і три гіперваріабельні області (НУК). (Дивіться, наприклад,
Кіпаї еї аІ. Кибу Іттипо!іоду, 6" ейд., ММ.Н. Егеетап апа Со., сторінка 91 (2007).) Одного домену
МН або Мі. може бути досить для надання антигенів'язуючої специфічності. Крім того, антитіла, які зв'язують конкретний антиген, можна виділяти, застосовуючи домен МН або У. з антитіла, о) яке зв'язує антиген, для скринінгу бібліотеки комплементарних доменів МІ. або УН, відповідно.
Дивіться, наприклад, Рогіоїапо еї аї., 9). Іттипої. 150:880-887 (1993); Сіагкбоп еї аї., Маиге 352:624-628 (1991).
Використовуваний у даному документі термін "вектор" належить до молекули нуклеїнової кислоти, здатної репродукувати іншу нуклеїнову кислоту, з якою вона зв'язана. Цей термін включає вектор як здатну до самореплікації нуклеотидную структуру, а також вектор, включений до геному клітини-хазяїна, в яку він був внесений. Певні вектори здатні управляти експресією нуклеїнових кислот, з якими вони функціонально зв'язані. Такі вектори називаються у даному документі "експресійними векторами".
У контексті даного документу "введення" означає спосіб введення суб'єкту дози сполуки (наприклад, анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом або нуклеїнової кислоти, що кодує анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом) або композиції (наприклад, фармацевтичної композиції, наприклад, фармацевтичної композиції, що містить анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом).
Композиції, вживані в описаних у даному документі способах, можна вводити, наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, інтрадермально, черезшкірно, внутрішньоартеріально, внутрішньочеревно, внутрішньоосередково, інтракраніально, внутрішньосуглобово, внутрішньопростатично, внутрішньоплеврально, інтратрахеально, інтраназально, інтравітреально, внутрішньовагінально, ректально, місцево, внутрішньопухлинно, перитонеально, підшкірно, субкон'юнктивально, інтравезикулярно, мукозально, інтраперікардіально, внутрішньопуповинно, інтраокулярно, перорально, місцево, локально, шляхом інгаляції, шляхом ін'єкції шляхом інфузії шляхом тривалої інфузії, шляхом локалізованої перфузії безпосередньо через клітини-мішені, за допомогою катетера, за допомогою лаважа, у кремах або у ліпідних композиціях. Спосіб введення може варіюватися залежно від різних чинників (наприклад, сполуки, що вводиться, або композиції і тяжкості патологічного стану, захворювання та порушення, лікування якого проводять).
І. КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ
У одному аспекті винахід частково грунтовано на анти-СОЗ антитілах. У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіла є мультиспецифічними (наприклад, біспецифічними) і зв'язують, окрім СОЗ або його фрагмента, другу біологічну молекулу (наприклад, антиген клітинної поверхні, наприклад, пухлинний антиген). Антитіла згідно з винаходом застосовні, бо наприклад, для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення
(наприклад, раку) або аутоїмунного порушення або для підвищення імунної функції у суб'єкта, що має таке порушення.
А. Типові анти-СОЗ антитіла
В одному аспекті у винаході запропоновано виділені антитіла, які зв'язуються з СОЗ (наприклад, СОЗеє і/або СОЗУ).
Наприклад, в одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕА-НУІ2, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮО МО: 2; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 3; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 10 МО: 4; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 5; ї () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ їі ЕК-НА, що містять послідовності ФБЕО 1Ю МО: 301-304, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-І12, ЕК-ІЇЗ ії ЕК-14, що містять послідовності ФЕО ІЮ МО: 305-308, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 184, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-
НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 293-296, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК- 2, ЕК-ІЇЗ ї ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО 1О МО: 297-300, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 186, і/або домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮ МО: 187. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4005с або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В іншому аспекті антитіло згідно з винаходом містить (а) домен УН, що містить щонайменше одну, щонайменше дві або усі три послідовності МН НМЕ, вибрані із () НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 10 МО: 1, (ії) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 2, і (ії) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із ЗЕО ІЮО МО: 3; і (Б) домен МІ, що містить щонайменше одну, щонайменше дві або усі три послідовності МІ. НМЕ, вибрані із () НМА-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, (її) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 5, ї (ії) НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 6. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 184, і домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮО МО: 185. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 186, і домен МІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 187. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 40сб5с або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМЕ, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 181; (а) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМЕ-
Ї2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 11; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 182.
У певних варіантах реалізації винаходу будь-яка одна або більше амінокислот запропонованого вище анти-СОЗ антитіла заміщені у наступних позиціях НМЕ: - у НМА-НЗ (5ЕО ІО МО: 181): позиції 1,2,5,61 7; - у НМАК-ІЗ (5ЕО ІО МО: 182): позиції 1,2,415.
У певних варіантах реалізації винаходу заміни є консервативними замінами згідно з даним 60 документом. У певних варіантах реалізації винаходу будь-яку одну або більше з наступних замін можна здійснювати у будь-якій комбінації: - у НМА-НЗ (ЗЕО ІО МО: 181): 0О1Т або 5; 510 або Т; Т10 або 5; 52А або 5; А20 або 5; 52А або б; Е5М; М5Е; УбА; АбУ; А7У; і У7А; і - у НМАК-ІЇЗ (5ЕО ІО МО: 182): К1Т; ТІК; О2А; А2О); Е4А; АЯЕ; І5БА і АБІ.
Наприклад, у деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМЕ, вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 1О МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МУН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 188, і/або домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 189. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою
З8Е4У1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 13; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 190, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, о) 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 191. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4у2 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 9; (а) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 14. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮ МО: 192, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО І МО: 193. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4у3З або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМЕ, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 9; (а) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 15. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 194, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО І МО: 195. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4у4 або його похідне або бо клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 9; (а) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 196, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 197. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4у5 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 17; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) 3, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 198, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 199. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4уб або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий о) домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 18; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 200, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 201. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4м7 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 19; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 202, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 203. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4у8 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить 60 амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
5ЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 204, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 205. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4у9 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 8; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 21; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 10; (є) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 11; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 22. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 206, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 207. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 38Е4с або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках будь-яке із анти-СОЗ антитіл З8Е4м1-38Е4у9 і 3З8Е4с може містити щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) з каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ1, ЕК-
Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 309-312, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК-12, ЕК-ІЗ і ЕК- 4, що містять послідовності 52Е0 І1Ю МО: 313-316, відповідно. о В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 23; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 183; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 28.
У певних варіантах реалізації винаходу будь-яка одна або більше амінокислот запропонованого вище анти-СОЗ антитіла заміщені у наступних позиціях НМЕ: - у НМА-Н2 (5ЕО ІО МО: 183): позиції 9, 12, 13, 14, 151 17.
У певних варіантах реалізації винаходу заміни є консервативними замінами згідно з даним документом. У певних варіантах реалізації винаходу будь-яку одну або більше з наступних замін можна здійснювати у будь-якій комбінації: - у НМА-Н2 (5ЕО ІО МО: 183): 597; Т95; М12А; АТ12М; 0130; 0130; К145; 514К; Е15М; М15БЕ; 0176; 05170.
Наприклад, у деяких випадках, у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМЕ, вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-
Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 317-320, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК-12, ЕК-ІЗ і ЕК- 4, що містять послідовності зХЕО ІЮО МО: 321-324, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 до ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЖЕО ІЮ МО: 208, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей бо (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з,
або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 209. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ОСНТІм9 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 23; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ1, ЕК-
Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 325-328, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК-12, ЕК-ІЗ і ЕК- 4, що містять послідовності зХЕО ІЮО МО: 329-332, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 до ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІО МО: 210, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 211. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ОСНТІУ1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 23; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ1, ЕК-
Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 333-336, відповідно, і/або щонайменше о) одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК-12, ЕК-І З і ЕК- 4, що містять послідовності зЕО ІЮО МО: 337-340, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 до ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІО МО: 212, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 213. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ОСНТ1ТУМІ або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 32; (с) НМА-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 33; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 34; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 35; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 36. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності «ЕЕ ІЮ МО: 341-344, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО І МО: 345-348, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 214, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 215. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-
НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 349-352, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК- бо 2, ЕК-ІЇЗ ї ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО 1О МО: 353-356, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 216, і/або домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 217. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 5РЗ4Уу52 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 37; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 38; (с) НМАК-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 39; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 40; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; ї (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 357-360, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 361-364, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 218, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 219. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-
НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 365-368, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК- 2, ЕК-ІЇЗ ї ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО 10 МО: 369-372, відповідно. У деяких випадках о) анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 220, і/або домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 221. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4109а або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 43; (5) НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 44; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 45; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 46; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 47; і (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 48. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 373-376, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 377-380, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 222, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 223. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-
НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 381-384, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК- 2, ЕК-ІЇЗ ї ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО 10 МО: 385-388, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має бо щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96,
97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 226, і/або домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 227. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 13АЗ або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БО І МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 48. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ1, ЕК-
Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 389-392, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК-12, ЕК-ІЗ і ЕК- 4, що містять послідовності зЕО ІЮО МО: 393-396, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 до ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІО МО: 224, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 225. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 13АЗ3.му2 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 50; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 51; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 52; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о) 53; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 54. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 397-400, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 401-404, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 228, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 229. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-
НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 405-408, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК- 2, ЕК-ІЇЗ ї ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО 10 МО: 409-412, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 230, і/або домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 231. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ЗОА1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 56; (с) НМАК-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 57; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 58; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 59; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 60. У деяких випадках анти- 60 СО3 антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 413-416, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 417-420, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 232, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮО МО: 233. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ЗО0А1.му2 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМЕА-НУ2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 62; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 63; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 65; і (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 421-424, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 425-428, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УНН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 234, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 235. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло о) може являти собою пП21А9 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 68; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 69; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 70; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 71; і (3 НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 72. У деяких випадках анти-
СОЗ3 антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 429-432, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО І МО: 433-436, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 236, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 237. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 2182 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 73; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 74; (с) НМАК-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 75; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 77; і (95 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 78. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності «ЕЕ ІЮО МО: 437-440, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого бо ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 441-444, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 238, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 239. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 125А1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 80; (с) НМАК-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 81; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 82; (є) НМЕК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 83; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 84. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 5260 ІЮО МО: 445-448, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО І МО: 449-452, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 240, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 241. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 72Нб або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних о областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 85; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 86; (с) НМАК-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 87; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 88; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 89; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 90. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 453-456, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО І МО: 457-460, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 242, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 243. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 19В1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (р) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 92; (с) НМЕА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 93; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 94; (е) НМЕК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 95; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 96. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 461-464, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО І МО: 465-468, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності бо послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 244, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 245. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 71Н7 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (5) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 98; (с) НМАК-Н3З, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 99; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 100; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 101; ї "3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 10 МО: 102. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 469-472, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 473-476, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 246, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 247. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 14С7 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 105; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 106; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 107; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 100 МО: 108. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 477-480, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 481-484, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 248, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 249. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 127В3 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 111; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 112; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 113; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 10 МО: 114. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 485-488, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 489-492, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 250, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності бо послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІОЮО МО: 251. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 18Е12 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (5) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 117; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 118; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 119; ї (3 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 120. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності «ЕЕ ІЮ МО: 493-496, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності зЕО І МО: 497-500, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 252, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮ МО: 253. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 27 Н5-1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 121; (5) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 122; (с) НМфК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 124; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 125; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 126. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей о) важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності «ЕЕ ІЮО МО: 501-504, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності зЕО ІО МО: 505-508, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 254, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮО МО: 255. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 3987 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 127; (5) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 128; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 129; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 130; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 131; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 10 МО: 132. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності «ЕЕ ІЮ МО: 509-512, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності зЕО ІО МО: 513-516, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО 10 МО: 256, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 257. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4002 або його похідне або клонально споріднене антитіло. 60 В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 134; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 135; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 136; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 137; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 10 МО: 138. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮО МО: 517-520, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності 5ЕО ІО МО: 521-524, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 258, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 259. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 7987 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 140; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 141; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 142; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 143; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 10 МО: 144. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮО МО: 525-528, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності зЕО ІО МО: 529-532, відповідно. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 260, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 261. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 95А2 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 147; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 148; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 149; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52620 100 МО: 150. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності «ЕЕ ІЮО МО: 533-536, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності зЕО ІО МО: 537-540, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 262, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 263. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 11809 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 151; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 152; (с) НМфК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 153; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 154; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 155; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 10 МО: 156. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 560 ІЮО МО: 541-544, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-Ї1, ЕК-12, ЕК-ІЗ їі ЕК-І 4, що містять послідовності зЕО ІО МО: 545-548, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 264, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 265. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою Каб17 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У будь-якому із наведених вище варіантів реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є гуманізованим. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить НМК згідно з будь-яким з наведених вище варіантів реалізації винаходу та додатково містить акцепторну людську каркасну область, наприклад каркасну область людського імуноглобуліну або людську консенсусну каркасну область.
В іншому аспекті запропоновано анти-СОЗ антитіло, при цьому антитіло містить МН згідно з будь-яким із наведених вище варіантів реалізації винаходу та Мі згідно з будь-яким із наведених вище варіантів реалізації винаходу, при цьому одна або обидві послідовності варіабельних доменів містять посттрансляційні модифікації.
У додатковому аспекті запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло. Наприклад, у певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і анти-СОЗ антитіло, що містить послідовність МН з ЗЕО ІО МО: 184 і послідовність МІ з БЕО ІЮО МО: 185. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом в о межах фрагмента СОЗ (наприклад, людського СЮОЗє), що складається з амінокислот 1-26 (5ЕО
ІО МО: 283) або 1-27 (5ЕО ІО МО: 278) людського СОЮЗ.
В іншому аспекті у винаході запропоновано антитіло, яке зв'язується з унікальним епітопом
СО3. У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом утворює унікальні контакти з амінокислотами людського СОЗє на відстані, що становить 3,5 ангстремів, 3,25 ангстремів, 3,00 ангстрема, 2,75 ангстремів або менш. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот людського СОЗ:є на відстані, що становить 3,5 ангстремів, 3,25 ангстремів, 3,00 ангстреми, 2,75 ангстремів або менше. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом утворює унікальні контакти з амінокислотами людського СОЗє на відстані, що становить 3,5 ангстремів або менше. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот людського СОЗеє на відстані, що становить 3,5 ангстремів або менше. Наприклад, в певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом, що складається з амінокислот людського СЮОЗє, вибраних із
Сіп1, Азр2, Авп4, біб і Меї7. В одному конкретному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язується з епітопом, який містить, зокрема, СіІиб. У інших певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке не зв'язується з епітопом, який містить амінокислоту СІй5 людського СОЗє. У інших певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке не зв'язується з епітопом, який містить амінокислоти С1узЗ ії СЇ1и5 людського СЮОЗЄ.
Анти-СОЗ епітоп можна визначити за зв'язуванням анти-СОЗ антитіла з пептидними фрагментами епітопа. В альтернативному варіанті анти-СОЗ епітоп можна визначити за допомогою аланін-скануючого мутагенезу. В одному варіанті реалізації винаходу зниження зв'язування анти-СОЗ антитіла з мутованим СОЗ на 20 95, 30 95, 50 95, 80 95 або більше вказує на те, що амінокислотний залишок СОЗ, який мутував під час аланін-скануючого мутагенезу, є залишком епітопа для цього анти-СОЗ антитіла. В альтернативному варіанті анти-СОЗ епітоп можна визначити за допомогою мас-спектрометрії. У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп визначають методом кристалографії (наприклад, методами кристалографії, описаними в
Прикладах).
У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп, визначуваний методом кристалографії, 60 визначають, використовуючи амінокислоти 0О1-М7 в СОЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп, визначуваний методом кристалографії, визначають, використовуючи амінокислоти ООСМЕЕМОСІТОТРУК (5ЕО ІО МО: 284) СОЗ.
У деяких варіантах реалізації винаходу визначення епітопа методом кристалографії можна проводити, комбінуючи Раб анти-СОЗ антитіла, розчинені в 0,15 М Масі, 25 мМ тріс, рН 7,5, в концентрації 10 мг/мл, з 2-кратним молярним перевищенням (1 мг) пептиду СОЗеє, і проводячи початкове дослідження розрідженої матриці преципітату у форматі дифузії пари в сидячій краплі. Оптимізовані кристали можна вирощувати з 1:11 суміші з резервуарним розчином, що містить 70 95 об/о0б метилпентандіолу і 0,1 М буфера ГЕПЕС з рН 7,5. Резервуар можна застосовувати як кріопротектор. Кристали можна охолоджувати до кріогенної температури шляхом швидкого занурення в рідкий азот.
Дифракційні дані для кристалів можна отримувати на осі пучка вдосконаленого джерела фотонів 2210, використовуючи детектор МАКЗОО ССО. Записані дифракційні дані можна об'єднувати та перераховувати, використовуючи програму НКІ 2000.
Структуру можна фазувати методом молекулярного заміщення (М3), використовуючи програму Ріазег. Наприклад, пошуковою моделлю МЗ є субодиниця Бар, отримана з кристалічної структури комплексу НОБА/Бав (код РОВ: 2К01). Пептид СОЗє вбудовано в структуру на основі мапи Бо-Ес. Структуру можна згодом коригувати за допомогою програм
КЕЕРМАС5 ії РНЕМІХ, використовуючи максимальну схожість цільових функцій, анізотропний індивідуальний В-факторний кореляційний аналіз і кореляційний аналіз МНК для досягнення конвергентності.
У інших певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке містить паратоп, який зв'язується з тим самим епітопом, що і запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло. Наприклад, в певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що містить амінокислоти, які утворюють контакти на відстані, що становить 3,5 ангстремів або менше. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з амінокислот МН-області анти-СОЗ антитіла, вибраних із групи, що включає З3ЗТуг, З5НІів, 50Тгр, 97Туг і 985ег. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, о) що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот МН-області анти-СОЗ антитіла, вибраних із групи, що включає З3ЗТуг, З5Нів, 50Тгр, 97Туг і 985ег. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з амінокислот Мі -області анти-СОЗ антитіла, вибраних із групи, що включає 27Аго9, 27А5п, ЗОЇ ув, 32Туг, 92РПе, 94Їеи і 9бАгуд. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або семи амінокислот Мі -області анти-СОЗ антитіла, вибраних з групи, що включає 27Аго, 27А:п, ЗО ув, 32Туг, 92РІє, 94 еи і 9бАгд. У необов'язковому варіанті реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке не зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з амінокислот Мі -області, що включають 915ег. У додатковому аспекті винаходу анти-СОЗ антитіло відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу є моноклональним антитілом, у тому числі химерним, гуманізованим або людським антитілом. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є фрагментом антитіла, наприклад фрагментом Ем, Раф, Раб", зсЕм, діатілом або Е(аб)». В іншому варіанті реалізації винаходу антитіло є повнорозмірним антитілом, наприклад, інтактним антитілом Ідс (наприклад, інтактним антитілом ІдсС1) або представником іншого класу або ізотипу антитіл згідно з визначенням даного документу.
У додатковому аспекті анти-СОЗ антитіло відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може характеризуватися будь-якою з ознак, окремо або в комбінації, як описано нижче у розділах 1-7. 1. Афінність антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло характеризується константою дисоціації, яка складає (Кд) х 1 мкМ, «100 нМ, «10 НМ, «1 НМ, «0,1 НМ, х 0,01 нМ або х 0,001 нМ (наприклад, 102 М або менше, наприклад, від 102 М до 10-73
М, наприклад, від 109 М до 10-33 М).
В одному варіанті реалізації винаходу Кд вимірюють методом аналізу зв'язування радіоактивно міченого антигена (РІА). В одному варіанті реалізації винаходу РІА проводять з
Еаб-версією антитіла, що представляє інтерес, і його антигеном. Наприклад, афінність зв'язування Раб у розчині відносно антигена вимірюють, урівноважуючи Бар мінімальною 60 концентрацією (122І)-міченого антигена у присутності ряду титрів неміченого антигена, потім іммобілізуючи зв'язаний антиген на вкритому анти-Рарб антитілом планшеті (дивіться, наприклад, Спеп еї аї., 9. Мої. ВіоЇ. 293:865-881(1999)). Щоб встановити умови для аналізу, багатолункові планшети МІСВОТІТЕКО (Тпепто Зсіепійіс) вкривають на ніч 5 мкг/мл захоплюючого анти-Раб антитіла (Сарреї І арх) у 50 мМ карбонаті натрію (рН 9,6), а після цього блокують 2 95 (м/о) бичачим сироватковим альбуміном у РВ5 упродовж від двох до п'яти годин за кімнатної температури (приблизно 2372). У неадсорбуючому планшеті (Мипс Ме269620) змішують 100 пМ або 26 пм Г22І|-антигена з серійними розведеннями представляючого інтерес
Еаб (наприклад, відповідно до оцінки анти-МЕСЕ антитіла Бар-12 у Ргезіа єї аіІ., Сапсег Кезв. 57:4593-4599 (1997)). Потім представляючий інтерес Раб інкубують упродовж ночі; при цьому інкубація може тривати довший період (наприклад, близько 65 годин), щоб гарантувати, що рівновагу досягнуто. Після цього суміші переносять на планшет для захоплення для інкубації за кімнатної температури (наприклад, упродовж однієї години). Потім розчин видаляють, а планшет промивають вісім разів 0,1 95 полісорбатом 20 (ТВІН-209) у РВ5. Коли планшети висихають, додають 150 мкл/лунку сцинтилятора (МІСКО5СІМТ-207М: РаскКага), а планшети зчитують на гамма-лічильнику ТОРСОШМТ"М (РасКага) упродовж десяти хвилин. Концентрації кожного Бар, які дають результати, що складають 20 95 або менше від максимального зв'язування, відбирають для застосування в конкурентному аналізі зв'язування.
Відповідно до іншого варіанту реалізації винаходу, Кд вимірюють методом поверхневого плазмонного резонансу ВІАСОКЕЄ. Наприклад, аналіз із застосуванням ВІАСОКЕ9-2000 або
ВІАСОКЕЗ9-3000 (ВіІАсоге, Іпс., Різсаїамжау, М.) проводять за 25С з іммобілізованими антигенними чіпами СМ5 при -10 одиницях відповіді (98). В одному варіанті реалізації винаходу біосенсорні чіпи з карбоксиметильованим декстраном (СМ5, ВІАСОКЕ, Іпс.) активують
М-етил-М'-(З3-диметиламінопропіл)-карбодіїімиду гідрохлоридом (ЕДК) і М-гідроксисукцинімідом (МН) відповідно до інструкцій постачальника. Антиген розводять 10 мМ ацетату натрію, рН 4,8, до 5 мкг/мл (70,2 мкМ) перед інжекцією зо швидкості потоку 5 мкл/ухвилина для досягнення приблизно 10 одиниць відповіді (ОВ) зв'язаного білка. Після інжекції антигена інжектують 1 М етаноламіну, щоб блокувати групи, які не прореагували. Для кінетичних вимірів двократні серійні розведення Рар (від 0,78 нМ до 500 нМ) інжектують у РВ5 з 0,05 95 сурфактантом полісорбатом 20 (ТВІН-20"М) (РВБТ) за 25"С за швидкості потоку приблизно 25 мкл/хв. о Швидкості асоціації (Кас) і швидкості дисоціації (Кдиї;) розраховують, використовуючи просту взаємно однозначну модель зв'язування Ленгмюра (програмне забезпечення для оцінки
ВІАСОКЕ? версія 3.2), шляхом одночасної підгонки сенсограмм асоціації та дисоціації.
Рівноважну константу дисоціації (Кд) розраховують як співвідношення Кас/Кдис. Дивіться, наприклад, Спеп еї аї., У. Мої. Віо!І. 293:865-881 (1999). Якщо швидкість асоціації перевищує 105
М с згідно з даними вищеописаного поверхневого плазмонного резонансу, то швидкість асоціації можна визначити за допомогою методу гасіння флуоресценції, в якому вимірюють підвищення або зниження інтенсивності флуоресценції (збудження - 295 нм; випускання - 340 нм, 16 нм смуга пропускання) за 2592С для 20 нМ антитіла до антигена (Гар-форми) у РВ5, рн 7,2, у присутності концентрацій антигена, що збільшуються, вимірюване за допомогою спектрометра, такого як спектрофотометр з можливість зупинки потоку (Амім Іпзігитепів) або спектрофотометр серія 8000 5І М-АМІМСОТМ (Тпеппозресігопіс) з коветою з перемішуванням. 2. Фрагменти антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло є фрагментом антитіла. Фрагменти антитіл включають, але не обмежуються цим, фрагменти Раб,
Раб, Рар'5Н, Е(ар)2, Ем і зсЕм, а також інші фрагменти, описані нижче. Огляд деяких фрагментів антитіл дивіться в Нидзоп еї аЇ. Маї. Меа. 9:129-134 (2003). Огляд фрагментів зсЕм дивіться, наприклад, у РійсК(ййп, в Те РПагтасоіоду ої Мопосіопа! Апііїродіев5, мої. 113,
Козепригд апа Мооге еавз., (Зргіпдег-Мепад, Мемж/ ХогКк), рр. 269-315 (1994); також дивіться УМО 93/16185; і патенти США Мо 5571894 і 5587458. Обговорення фрагментів Раб і Е(аб')», які містять залишки епітопа зв'язування рецептора реутилізації та мають збільшений /п умо час напівжиття, дивіться в патенті США Мо 5869046.
Діатіла являють собою фрагментами антитіл з двома антигенів'язуючими ділянками, які можуть бути бівалентними або біспецифічними. Дивіться, наприклад, ЕР 404097; УМО 1993/01161; Нидзоп еї аї. Маї. Мей. 9:129-134 (2003); і Ноїпдег еї аї. Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 90: 6444-6448 (1993). Тріатіла та тетратіла також описані в Ниазоп еї аї. Маї. Мей. 9:129-134 (2003).
Однодоменні антитіла є фрагментами антитіл, що містять увесь або частину варіабельного домену важкого ланцюга або увесь або частину варіабельного домену легкого ланцюга антитіла. У певних варіантах реалізації винаходу однодоменне антитіло є людським бо однодоменним антитілом (Юотапії5, Іпс., УМактат, МА; дивіться, наприклад, патент США Мо бо
6248516 В1).
Фрагменти антитіл можна отримувати різними методами, включаючи, але не обмежуючись цим, протеолітичне розщеплювання інтактного антитіла, а також отримання рекомбінантних клітин-хазяїнів (наприклад, Е. соїї або фага), як описано у даному документі. 3. Химерні і гуманізовані антитіла
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло є химерним антитілом. Деякі химерні антитіла описані, наприклад, у патенті США Мо 4816567; і
Могїтізоп еї аіЇ. Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА, 81:6851-6855 (1984)). В одному прикладі химерне антитіло містить нелюдську варіабельну область (наприклад, варіабельну область, отриману від миші, щура, хом'яка, кролика або відмінного від людини примату, такого як мавпа). У додатковому прикладі химерне антитіло є антитілом з "нереключеним класом", у якого клас або підклас було змінено в порівнянні з батьківським антитілом. Химерні антитіла включають їх антигенів'язуючі фрагменти.
У певних варіантах реалізації винаходу химерне антитіло є гуманізованим антитілом. Як правило, нелюдське антитіло гуманізують для зниження імуногенності для людини, зберігаючи при цьому специфічність й афінність батьківського нелюдського антитіла. У загальному випадку гуманізоване антитіло містить один або більше варіабельних доменів, у яких НУК, наприклад,
СОК (або їх частину), отримано з нелюдського антитіла, а ЕК (або їх частину) отримано з послідовностей людського антитіла. Необов'язково, гуманізоване антитіло містить також щонайменше частину людської константної області. У деяких варіантах реалізації винаходу деякі залишки ЕК в гуманізованому антитілі заміщені відповідними залишками з нелюдського антитіла (наприклад, антитіла, з якого отримані залишки НМК), наприклад, для відновлення або поліпшення специфічності або афінності антитіла.
Гуманізовані антитіла та способи їх отримання описані, наприклад, в АІтадго апа Егапе55зоп,
Егопі. Віозсі. 13:1619-1633 (2008), і додатково описані, наприклад, в Кіесптапп еї аї., Майшге 332:323-329 (1988); Оцееп еї а!., Ргос. Маг Асад. Зсі. ОБА 86:10029-10033 (1989); патентах США
Мо 5821337, 7527791, 6982321 і 7087409; Казптіїгі еї а!., Метод» 36:25-34 (2005) (що описує прищеплення області, яка визначає специфічність (5ОК)); Раадіап, Мої. Іттипої. 28:489-498 (1991) (що описує "зміну поверхні"); ЮаіІГАсдца еї аїЇ., Меїйподз 36:43-60 (2005) (що описує о "перетасовування ЕК"); ії ОзБоцит еї аї., Меїподв 36:61-68 (2005) і КіїткКа еї аї., Вг. У. Сапсег, 83:252-260 (2000) (що описують підхід "керованої селекції" для перетасовування ЕК).
Людські каркасні області, які можна застосовувати для гуманізації, включають, але не обмежуються цим: каркасні області, вибрані методом "найкращої відповідності" (дивіться, наприклад, бітв еї аї. 9. Іттипої. 151:2296 (1993)); каркасні області, отримані з консенсусної послідовності людських антитіл конкретної підгрупи варіабельних областей легкого або важкого ланцюгів (дивіться, наприклад, Сапег еї а). Ргос. Май. Асайд. 5сі. ОА, 89:4285 (1992); і Ргевзіа єї а! У. Іттипої., 151:2623 (1993)); людські зрілі (соматично мутовані) каркасні області або каркасні області людської зародкової лінії (дивіться, наприклад, АІтадго апа Егапезоп, Егопі.
Віозсі. 13:1619-1633 (2008)); і каркасні області, отримані шляхом скринінгу бібліотек ЕК (дивіться, наприклад, Васа еї аї., 9. Віої. Спет. 272:10678-10684 (1997) і КозокК еї аї., 9. Віої.
Спет. 271:22611-22618 (1996)). 4. Людські антитіла
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло є людським антитілом. Людські антитіла можна отримувати різними відомими у даній області техніки методами. Загальний опис людських антитіл наведено в мап бі)К апа мап де У/іпкеї, Ситгт.
Оріп. Ріпаптасої. 5: 368-74 (2001) і І опрего, Ситт. Оріп. Іттипої. 20:450-459 (2008).
Людські антитіла можна отримувати шляхом введення антигена трансгенній тварині, яку було модифіковано для вироблення інтактних людських антитіл або інтактних антитіл з людськими варіабельними областями у відповідь на стимуляцію антигеном. Такі тварини, як правило, містять всі або частину локусів людського імуноглобуліну, які заміщають ендогенні локуси імуноглобуліну або які знаходяться у позахромосомному просторі або випадковим чином інтегровані у хромосоми тварини. У таких трансгенних мишей ендогенні локуси імуноглобуліну в загальному випадку інактивовано. Огляд способів отримання людських антитіл від трансгенних тварин дивіться в І опрегуд, Маї. Віоїесн. 23:1117-1125 (2005). Також дивіться, наприклад, патенти США Мо 6075181 і 6150584, що описують технологію ХЕМОМОИШЗЕ "М: патент США Мо 5770429, що описує технологію НОМаАве); патент США Мо 7041870, що описує технологію К-М
МОИЗЕФ, і заявку на патент США Мо 05 2007/0061900, що описує технологію МЕГОСІМОИ5ЕФ).
Людські варіабельні області, які виробляються такими тваринами, можна додатково модифікувати, наприклад, комбінуючи з різними людськими константними областями. 60 Людські антитіла також можна отримувати способами на основі гібридом. Було описано клітинні лінії людської мієломи та мишачо-людської гетеромієломи для отримання людських моноклональних антитіл. (Дивіться, наприклад, Ко2бог У. Іттипої!., 133: 3001 (1984); Вгодеиг еї аІ!., Мопосіопа! Апіїбоду Ргодисіюп Тесппідцез апа Арріїсайоп5, рр. 51-63 (Магсе! ОеккКег, Іпс.,
Мем/ МогКк, 1987); і Воегпег еї аї., У. Іттипої., 147: 86 (1991).) Людські антитіла, отримані з використанням технології людської В-клітинної гібридоми, описані в і і єї аї., Ргос. Маї). Асад. 5сі.
О5А, 103:3557-3562 (2006). Додаткові способи включають описані, наприклад, у патенті США Мо 7189826 (що описує отримання моноклональних людських антитіл ІДМ з гібридомних клітинних ліній) і Мі, Хіапдаі Міапуїхце, 26(4):265-268 (2006) (що описує людино-людські гібридоми).
Технологію людських гібридом (технологію тріом) описано в МоїЇтег5 апа Вгапаїеїп, НізіоІоду апа НівіораїйоЇоду, 20(3):927-937 (2005) ії МоПтегз апа ВгапаїІєїп, МеїШоаз апа Ріпаїіпор5 іп
Ехрегітепгаї апа Сіїіпіса! Рпаптасоїоду, 27(3):185-91 (2005).
Людські антитіла також можна отримувати шляхом виділення послідовностей варіабельного домену Еу-клона із бібліотек фагового дисплея людського походження. Потім такі послідовності варіабельного домену можна комбінувати з необхідним людським константним доменом.
Методи відбору людських антитіл з бібліотек антитіл описано нижче. 5. Отримані з бібліотек антитіла
Антитіла згідно з винаходом можна виділяти шляхом скринінгу комбінаторних бібліотек для антитіл з необхідною активністю або необхідними активностями. Наприклад, у даній області техніки відомо безліч способів генерації бібліотек фагового дисплея та скринінгу таких бібліотек щодо антитіл, які мають необхідні зв'язуючі характеристики. Огляд таких способів наведено, наприклад, у Ноодепроот еї аїЇ. в Мейоз іп МоїІесшаг Віоіоду 178:1-37 (О'Вгівп еї аї., ед., Нитап
Ргез5, Тоїомжма, МУ, 2001) і додатково описано, наприклад, у МсСайепу еї аї., Маїшге 348:552-554;
СіІасКзоп еї аї., Майте 352: 624-628 (1991); Магкз еї аї., 9У. Мої. Віої. 222: 581-597 (1992); Магк5 апа Вгадригу, в Меїйподз іп МоїІесшціаг Віоосду 248:161-175 (Го, ед., Нитап Ргев5, Тоїоула, М, 2003); Зіанпи еї аї., 9. Мої. Віої. 338(2): 299-310 (2004); І ее еї аї., У. Мої. ВіоІ. 340(5): 1073-1093 (2004); РеПоизе, Ргос. Маї!. Асад. Зсі. ОБА 101(34): 12467-12472 (2004); і І ее еї аї., 9. Іттипої.
Мейїтоаз 284(1-2): 119-132(2004).
У деяких методах фагового дисплея репертуари генів МН і Мі окремо клонують за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і повторно комбінують випадковим чином у о) фагових бібліотеках, які потім можна досліджувати щодо антигенів'язуючого фага, як описано в
Уміпіег еї аїІ.,, Апп. Кем. Іттипої., 12: 433-455 (1994). Фаг, як правило, представляє фрагменти антитіл, як одноланцюгові фрагменти Ем (зсЕм), так і фрагменти Раб. Бібліотеки з імунізованих джерел забезпечують високоафінні антитіла до імуногена, не вимагаючи конструювання гібридом. В альтернативному варіанті можна клонувати наївний репертуар (наприклад, від людини), щоб забезпечити єдине джерело антитіл до широкого діапазону чужих, а також своїх антигенів без будь-якої імунізації, як описано в Сгіййне еї аІ., ЕМВО 3, 12: 725-734 (1993). нарешті, наївні бібліотеки також можна створювати синтетично, клонуючи неперебудовані М- генні сегменти із стовбурових клітин і використовуючи ПЛР-праймери, які містять випадкову послідовність, для кодування високоваріабельних областей СОКЗ і для здійснення перебудови іп мйто, як описано в Ноодепроот апа Уміпіег, У). Мої. ВіоїЇ.,, 227: 381-388 (1992). Патентні публікації, що описують фагові бібліотеки людських антитіл, включають, наприклад: патент
США Мо 5750373 і публікації патентів США Мо 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 і 2009/0002360.
Антитіла або фрагменти антитіл, виділені з бібліотек людських антитіл, вважаються у даному документі людськими антитілами або фрагментами людських антитіл. 6. Мультиспецифічні антитіла
У будь-якому з наведених вище аспектів запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло є мультиспецифічним антитілом, наприклад біспецифічним антитілом.
Мультиспецифічні антитіла є моноклональними антитілами, які мають специфічність зв'язування у щонайменше щодо двох різних ділянок. У певних варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла можуть зв'язуватися з двома різними епітопами СОЗ (наприклад, СОЗє або СОЗУу). У певних варіантах реалізації винаходу одна специфічність зв'язування належить до
СОЗ (наприклад, СОЗеє або СОЗУ), а друга належить до будь-якого іншого антигена (наприклад, другої біологічної молекулі, наприклад, антигена клітинної поверхні, наприклад, пухлинного антигена). Відповідно, біспецифічне анти-СОЗ антитіло може мати специфічність зв'язування щодо СОЗ і другої біологічної молекули, такої як друга біологічна молекула (наприклад, пухлинний антиген), наведена в Таблиці 1 і описана в публ. пат. США Мо 2010/0111856.
ТАБЛИЦЯ 1
Пухлинні антигени-мішені біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом сО20 ср7ба ЕТВК ПТЗКаїрна?2 М-С5Е Р2Х5 звБХ-2 злитий білок 0772Р ср7еь ЕТУВ8-АМІ 1 І/20Ка МО5Р роз з5Х-4 кишкова адипофілін Сас27 Е7Н2 карбоксилест тат-2 РАР ЗТЕАРІ1 ераза
АЇМ-2 сОоКка ЕскНІ1 ІКТА2 МОР РАХ5 ЗТЕАРІ1
АЇ ОНІТА1 СОКМ2А ЕскНн2 калікреїн 4 МЕ1 РВЕ ЗТЕАР2 альфа мелан-А с. актинін-4 СЕА ЕсКкНн5 КІР20А МАРТ-1 РМЕС17 сурвівін злитий білок альфа- злитий білок 5УТ- фетопротеїн Сл Готато КК МеЛОЄ ри вАВаІрна 55Х1 або - з5Х2 амфірегулін СІ РР ЕМ! КМ-НІМ-1 ММР-2 РЕАМЕ ТАВБ-1
АВТСІ содя ЗМ Клав ММР-7 РЕОХ5 ТАС-2
АБІ 6659 СРБЕ САСЕ-1,2,8 ГАСЕ-1 МРЕ РЗСА теломераза злитий білок
САСЕ- ГО -
АБРНО!1 САІРТО 3456, фукозилтран МЕРА РБСА під ТЕМВ2 сфераза А5
В7-На Смб СОМЕ-Ка1 ленгсин М565783 РЗБМА Торг -бетакіЇ
ВАБЕ-К схоек5 СЕВА Гок5 Мис1 РТРЕК ТМЕРЕЕ1
ВАСЕ-Ї СХОБЕв1 0 СЕВА! ува Мосвдс ЛЕВИ МУ ТМЕМИВ
ВСІХ (І циклін 01 гліпікан-3 ГУбЕ муцин КАСЕ-1 ТМЕМА46 злитий білок все-АВІ. циклін-А7! бапТм Губо60 МИМ-1 ЕВАБЕб00 ТКАСб-3 (БЗаг) бета-катенін ЗЛитий білок ор1оо / Гувк МиМ-2 ВЕТ /Тріозофосфа дек-сап РітеІ17 тізомераза
ВІМО-4 ркк1 СРСЗ ГУРО1 МиМ-3 КкОо55 ТАР-1 / ар75
В-КАГ ре СРММВ МАСЕ-А1 міозин клас | Крос ТАР-2 бревікан рют13 ОСРК172А МАСЕ-А1Т0 МА88-А ЕМЕ43 ТеР2-ЇМТ2
САІЇ СА Е16 СРК19 МАСЕ-А12 Марі2р ЕМЕ43 ТтрмМ4
СА5Р-5 ЕВАК ОРЕБ4 МАСЕ-А2 МСА КОИ2АЗ тирозиназа
СА5Р-8 ЕРТО02 НАМСКІ1 МАСЕ-АЗ пео-РАР ЗАСЕ тирозиназа ср19 фактор НЕВ2 МАСЕ-А4 МЕХС сецернін 1 МЕСЕ елонгації 2 срої СРО ХМеМЯ НЕВо/пеи МАСЕ-АЄ Мав бета 56 ут
ХАСЕ- с022 ЕРСАМ НЕКМ-К-МЕЇ МАСЕ-АЗ9 МУ-ВК-1 ЗІКТ2 1ІБ/САСЕО?а соз3 ЕрпАЗ НІАООВ МАСЕСІ ЛИЕМО, 8ІСЗБОЗ ЕСЕВ-Т79ОМ; ср45 ЕрпіВ2К пзр70-2 МАСЕ-С2 ОА1 ЗМАРО1 ВМРА1ТВ со7о епірегулін ІРО маммаглобін" ост вОх10 сор72 ЕСЕК ІСЕ2В83 МАКТ2 О5-9 зр17
ЕСЕР-С7І9А СОС ЕОЕВ-О7195; СЕРА. 8588 ЕСЕВ-5768І ЕСЕВ-І8610
Біспецифічне анти-СОЗ антитіло (наприклад, будь-яке з описаних вище анти-СОЗ антитіл) може мати специфічність зв'язування щодо СОЮЗ і другої біологічної молекули, такої як лейкоцитарний антиген людини (НІ А)-пептидний комплекс, що презентується на клітинній поверхні ГКГС. Біспецифічне анти-СОЗ антитіло (наприклад, будь-яке з описаних вище анти-
СО3 антитіл) може мати специфічність зв'язування щодо СОЗ і другої біологічної молекули, яка містить НІ А-пептидний комплекс, вибраної із групи, що складається із 0772Р (СА125, МОС16;
Мо доступу в Сепрапк АРЕЗ36148); адипофіліну (периліпін-2, білок, зв'язаний з адіпозним диференціюванням, АОКР, АОЕР, МОС10598; стандартна послідовність МСВІ: МР 001113.2);
АІЇМ-2 (відсутній у меланомі 2, РУНІМ4, інтерферон-индуцибельний білок АІМ2; стандартна послідовність МСВІ: МР 004824.1); АГОНТАТ (сімейство альдегіддегідрогенази 1, представник
АТ, АГОНІТ, РОМВІ, ретинальдегід-дегідрогеназа 1, АГОС, АГОН-Е1, АГ НОЇ, КАГОН 1, ЕС 1.2.1.36, АЇОНІ1, НЕСГ-9, НЕЇ!-5-536, НЕЇ12, КАЇОНІ, ацетальдегіддегідрогеназа 1, альдегіддегідрогеназа 1, розчинна, альдегіддегідрогеназа, печінкова цитозольна, АГОН клас 1, білок просвіту епідидиміса 12, білок просвіту епідидиміса 9, секреторний сперматозоїд- зв'язуючий білок епідидиміса їі 536, ретиналь-дегідрогеназа 1, КаІЮнНІ1, сімейство альдегіддегідрогенази 1, представник Ат, альдегіддегідрогеназа, цитозольна, ЕС 1.2.1; стандартна послідовність МСВІ: МР 000680.2); альфа-актиніну-4 (АСТМА, актинун, альфа 4,
Е5051, фокально-сегментарний гломерулосклероз 1, нем'язовий альфа-актинін 4, білок, який перехрестно зв'язуює Е-актин, ЕЗО5, АСТІМІМ-4, ізоформа актиніну альфа 4, альфа-актинін-4; стандартна послідовність МСВІ: МР 004915.2); альфа-фетопротеїну (АЕР, НРАЕР, ЕЕТА, альфа-1-фетопротеїн, альфа-фетоглобулін, альфа-1-фетопротеїн, альфа-фетоглобулін, НР;
СепВапк: ААВ58754.1); амфірегуліну (АКЕС, 5ОСЕ, отриманий зі шваноми фактор росту, отриманий з клітин ободової та прямої кишки фактор росту, АК, СКОСЕ; СепВапк:
ААА51781.1); АКТС1 (АКТІ, АДФ-рибозилтрансфераза 1, моно(АДфФ-рибозил)трансфераза 1,
АДФ-рибозилтрансфераза С2 і С3 токсин-подібна 1, АКТ2, С0296, Кб, АДФ- рибозилтрансфераза 2, СРІ-зв'язана МАБ(Р)()--аргінін АДФ-рибозилтрансфераза 1, ЕС 2.4.2.31, антиген СО296; МР); АБ о659; АБРНОЇ (який містить домен аспартат-бета- гідроксилази 1, білок 1, який містить домен аспартат-бета-гідроксилази 1, ЕС 1.14.11.-, ЕС 1.14.11; СепВапк: ААІ44153.1); В7-Н4 (МТСМІ, інгібітор активації Т-клітин 1, який містить домен
М-зеї, В7Н4, суперсімейство В7, представник 1, імунний костимулюючий білок В7-Н4, В7п.5, костимулююча Т-клітини молекула В7х, В751, В/Х, МСТМ1, Н4, представник сімейства В7, о) РКО1291, представник сімейства В7, Н4, костимулююча Т-клітини молекула В/7х, інгібітор активації Т-клітин 1, який містить домен М-5еї, білок В751; СепВапк: АА7217406.1); ВАЕББ-К (ТМЕКЗЕ13С, суперсімейство рецепторів факторів некрозу пухлин, представник 13С, ВАЕЕРК, рецептор фактора, який активує В-клітини, рецептор ВАЕЕ, рецептор ВІ уз З, СМІБ4, ВКОМІХ, сОр268, рецептор фактора, який активує Т-клітини, проліксин, представник 13С суперсімейства рецепторів факторів некрозу пухлин, ВКЗ, антиген СО268; стандартна послідовність МСВІ:
МР 443177.1); ВАСЕ-1; ВСІХ (І); злитий білок ВСЕК-АВІ. (рзаг); бета-катенін (СТММВІ, катенін (кадгерин-асоційований білок), бета 1, 88 кДа, СТММВ, МКО19, катенін (кадгерин-асоційований білок), бета 1 (88 кДа), армаділо, катенін-бета-1; СепВапк: СААб1107.1); ВІМО-4 (М/ОК46, повторювані домени УМО 46, Сбог11, ВІМО4, білок ВІМО4, який містить повторювані домени
МО, відкрита рамка зчитування 11 хромосоми 6, ЕР221, ОТР7, білок 46, який містить повторювані домени М/О; МР); ВМРК1В (рецептор кісткового морфогенетичного білка типу ІВ,
Мо доступу в Сепрапк ММ 00120; МР); В-КАЕ (бревікан (ВСАМ, ВЕНАВ, Мо доступу в Сепрапк
АР22905); бревікану (ВСАМ, хондроїтінсульфат протеоглікан 7, гіалуронан-зв'язуючий білок головного мозку, ВЕНАВ, С5Р(О7, протеоглікан бревікан, коровий білок бревікан, хондроїтінсульфат-протеоглікан ВЕНАВ; СепВапк: ААН27971.1); СА СА (кальцитонин- споріднений поліпептид альфа, САЇС1, кальцитонін 1, кальцитонін, СОКР альфа-типу, кальцитонін-ген споріднений пептид І, СОКР-Ї, СОКР, СОКРІ, СТ, КС, кальцитонін/кальцитонін- споріднений поліпептид, альфа, катакальцин; МР); САБР-5 (САБР5, каспаза 5, апоптоз-зв'язана цистеїнпептидаза, каспаза 5, апоптоз-зв'язана цистеїнпротеаза, протеаза ІСН-3, протеаза ТУ,
ІСЕ(те)-Ш, ІСЕ(те)П, ІСЕКЕЇ-П, ІСН-З, каспаза-5, ТУ-протеаза, ЕС 3.4.22.58, ІСНЗ, ЕС 34.22;
МР); САБР-8; СО19 (СО019 - попередник В-лімфоцитаного антигена СО19 ізоформи 2, В4, СМІОЗ
ІНото заріепзі, стандартна послідовність МСВІ: МР 001761.3); СО20 (2020 - В-лімфоцитарний антиген СО20, трансмембранний 4-доменний, суперсімейство А, представник 1, ВІ, Вр35, сО20, СМІО5, ГЕ0О-16, М54А2, 57; стандартна послідовність МСВІ: МР 690605.1); СО21 (2021 (СК2 (комплементарний рецептор або СЗОК (СЗа/рецептор вірусу Епштейна-Барр) або
ІНз.73792, Мо доступу в Сепрапк М2600); (С022 (ізоформа рецептора В-клітин СО22-В, ВІ-САМ,
Гур-8, ГуБв, БІС ЕС-2, ГЕ 922814, Мо доступу в Сепрапк АКО2646); СО22; СОЗЗ (молекула СОЗ3, антиген СОЗ33 (Срб7), зв'язуючий сіалову кислоту Ід-подібний лектин 3, зв'язуючий сіалову кислоту Ід-подібний лектин 3, ЗІСІ ЕСЗ, дрб7, 5ІСІ ЕС-3, мієлоїдний антиген клітинної поверхні бо СО33, рб7, Зідіес-3, антиген СО33; СепВапк: ААН28152.1); СО45; СО70 (2070 - суперсімейство
(лігандів) факторів некрозу пухлин, представник 7; поверхневий антиген СО70; антиген Кі-24; ліганд СО27; СО27-І; представник 7 суперсімейства лігандів факторів некрозу пухлин; стандартна послідовність МСВІ для виду пото заріепе: МР 001243.1); СО072 (С072 (антиген диференціювання В-клітин СО72, Гур-; 359 аа, рі: 8.66, ММУ: 40225, ТМ: 1 |ІР)| хромосома гена: 9р13.3, Мо доступу в бепрапк МР 001773); СО079а (С079а (С079А, СОр78а, імуноглобулін- асоційований альфа, специфічний до В-клітин білок, який ковалентно взаємодіє з Ід бета (СО79В) і утворює комплекс на поверхні з молекулами Ід М, передає сигнал, зв'язаний з диференціюванням В-клітин), рі: 4.84, ММУ: 25028 ТМ: 2 |РІ| хромосома гена: 19413.2, Мо доступу в Сепрапк МР 001774.1)у; С07965 (20796 (20798, СО79Бр, ІСЬ (імуноглобулін-асоційований бета), В29, Мо доступу в сепрапк ММ 000626 або 1103867); Сас27 (цикл клітинного ділення 27, роБ51430Е, 0175978Е, стимулююча анафазу комплексна субодиниця 3, стимулююча анафазу комплексна субодиниця 3, АМАРСЗ, АРСЗ, СОС27Не5, Н-МОС, гомолог СОС27, гомолог циклу клітинного ділення 27 (5. Сегемізіає), НМОС, МОС2, стимулюючий анафазу комплекс, білок 3, гомолог циклу клітинного ділення 27, гомолог білка циклу клітинного ділення 27, гомолог Мисг;
СепВапк: ААНІТ1656.1); СОКА (циклін-залежна кіназа 4, протеїнкіназа клітинного ділення 4, РОК-
УЗ, ЕС 2.7.11.22, СММ3З, ЕС 2.7.11; стандартна послідовність МСВІ: МР 000066.1); СОКМ2А (інгібітор циклін-залежної кінази 2А, МІМ, СОКМ2, МТ51, інгібітор циклін-залежної кінази 2А (меланома, РІ16, інгібує СОКА), інгібітор А циклін-залежної кінази 4, множинний онкосупресор 1,
СОКаї, МТ5-1, СММ2, Р16, АКЕ, ІМКА4, ІМКАА, Р14, РІ4АКЕ, Р16-ІМК4А, Р16ІМКа4, РІ1ТбІМКАА,
Р19, РІЗАКЕ, ТРІ1бЄ, СОКА інгібітор Р16-ІМК4, негативний регулятор клітинного циклу бета, р14АРКЕ, р16-ІМК4, р16-ІМК4а, р1бІМК4А, рі9АКЕ; МР); СЕА; СІ11 (С11-1 (СІ ЕС12А, МІСІ і
ОСАЇ, кодує представника суперсімейства лектинів С-типу/доменів, подібних лектинам С-типу (СТУСТІ 0). Представники цього сімейства характеризуються однаковим типом згортання білка та мають різноманітні функції, такі як клітинна адгезія, передача сигналу від клітини до клітини, обмін глікопротеїнів, і грають роль у запальних й імунних відповідях. Білок, що кодується цим геном, є негативним регулятором функції гранулоцитів і моноцитів. Було описано декілька альтернативних сплайс-варіантів транскрипту цього гена, але повнорозмірну природу деяких з цих варіантів визначено не було. Цей ген тісно пов'язаний з іншими представниками суперсімейства СТІ /СТГО в області комплексу генів природних кілерів у хромосомі 12р13 о) (ОгісКатег К Ситтг. Оріп. Зігисі. Віо!І. 9 ):585-90; мап Кпепеп А, еї аї., Віоса 110 ):2659-66; Спеп
СН, еї а. Віоса 107 ):1459-67; Магїзпаї! АБ, еї аїЇ. Еиг. У. Іттипої. 36 ):2159-69; ВаккКег АВ, еї аї
Сапсег Кевз. 64 8443-50; Магзпаї! АБ, еї аї 9. ВіоІ. Спет. 279 :14792-80. Було показано, що СІ І -1 є трансмембранним рецептором типу ІЇ, що містить один домен, подібний лектинам С-типу (який прогнозовано не зв'язує кальцій або цукор), стеблеподібну область, трансмембранний домен і короткий цитоплазматичний хвіст, який містить мотив ІТІМ); СІГРР (протеолітична субодиниця казеїнолітичної пептидази мітохондріального матриксу, ендопептидаза Сір, ЕС 3.4.21.92, РЕКГТ53, АТФ-залежна протеаза СіІрАР (Е. Соїї), гомолог СіІрР (протеолітична субодиниця АТФ-залежної казеїнолітичної протеази, Е. Соїї), гомолог протеолітичної субодиниці
АТФ-залежної казеїнолітичної пептидази СІрР (Е. Соїї), гомолог протеолітичної субодиниці АТФ- залежної казеїнолітичної протеази СірР (Е. Соїї), протеолітична субодиниця людської АТФ- залежної протеази СіІрАР, протеолітична субодиниця людської АТФ-залежної казеїнолітичної пептидази СірР, гомолог протеолітичної субодиниці АТФ-залежної казеїнолітичної пептидази
СІрР, гомолог протеолітичної субодиниці АТФ-залежної казеїнолітичної протеази СіІрР, ймовірна мітохондріальна протеолітична субодиниця АТФ-залежної протеази Сір; МР); СОА-1; СРЗБЕ;
СКІРТО (СКІРТО (СК, СКІ!, СКОКЕ, СКІРТО, ТОСЕ1, отриманий із тератокарциноми фактор росту, Мо доступу в Сепрапк МР 003203 або ММ 00321); Смб; СХСК5 СХСНК5 (рецептор лімфоми Беркітта 1, зв'язаний з протеїном С рецептор, який активується хемокіном СХСІ 13, бере участь у міграції лімфоцитів і гуморальному захисті, грає роль в інфікуванні ВІЧ-2 і, можливо, розвитку СНІДУ, лімфоми, мієломи та лейкозу); 372 аа, рі: 8.54 ММУ: 41959 ТМ: 7 |РІ хромосома гена: 11423.3, Мо доступу в Сепрапк МР 001707.); СХОКЕб61 СХОКЕ61 - відкрита рамка зчитування Х-хромосоми б1|Ното заріеп5|, стандартна послідовність МеВІ:
МР 001017978.1); цикліну 01 (ССМО1, ВСІ1, РКАЮБІ, 0115287Е, білок В-клітинного
ХЛлЛ/лімфоми 1, білок В-клітинної лімфоми 1, онкоген ВСІ -1, онкоген РКАОІ, циклін О1 (РКАОІ: паратиреоїдний аденоматоз 1), 51/5-специфічний циклін 01, паратиреоїдний аденоматоз 1, 0Ц21831, с1/5-специфічний циклін-0О1, ВСІ-1; стандартна послідовність МСВІ: МР 444284.1); цикліну-АТ (ССМАТ, СТ146, циклін АТ; СепВапк: ААНЗб346.1); злитого білка дек-сап; ОКК1 (інгібітор сигнального шляху ОіскКорії МУМТ 1, ЗК, пОКК-1, гомолог ОісККорії (Хепориз І аємів) 1, гомолог ОісККорії 1 (Хепориз І аєміз), ОКК-1, гомолог РісККорі 1, зв'язаний з ОіскКорії білок-1,
ОіскКорі-1-подібний, ОіскКорі-подібний білок 1, зв'язаний з ОісКкКорі! білок 1, ЮБіскКорі-1, ОКК-1; 60 СепВапк: ААХО89364.1); ОК1 (знижуючий регулятор транскрипції 1, ТВР-зв'язуючий (негативний кофактор 2), негативний кофактор 2-бета, ТАТА-зв'язуючий білок-асоційований фосфопротеїн,
МС2, МС2-БЕТА, білок Ог1, МС2-бета, знижуючий регулятор транскрипції 1; стандартна послідовність МСВІ: МР. 001929.1); ОК13 (головний комплекс гістосумісності, клас ІІ, ОК бета 1,
НГА-ОКІВ, ОКм/10, ОМУ2.2/0ОК2.2, 551, ОКВІ, НІГ А-ОКВ, НІ А-антиген гістосумісності класу ЇЇ, бета-ланцюг ЮОК-1, людський лімфоцитарний антиген ОКВІ, лімфоцитарний антиген ОКВІ, антиген ГКГС класу ІЇ, ланцюг НІГ А-ОК-бета 1 ГКГС класу ІЇ, білок клітинної поверхні НІГ А-ОК- бета ГКГС класу ІІ, НСА-ОКМ10-бета ГКГС класу ІІ, ОК-1, ОК-12, ОК-13, ОК-14, ЮК-16, ОК-4, ре-5, Ок-7, ОК-8, ОкК-9, ОК, ОК12, ОК13, ОК14, ОК16, ОК4, ОкК5, ОК7, ОКк8, ОКУ, ОБМ11,
Оммв, НІ А-ОКВ2, клон Р2-бета-3, антиген ОКВ1"1 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"10 ГКГС класу
ІЇ, антиген ОКВ1"11 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"12 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"13 ГКГС класу
ІЇ, антиген ОКВ1"14 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"15 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"16 ГКГС класу
ІЇ, антиген ОКВ1"З ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ174 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"7 ГКГС класу Ії, антиген ОКВ17"8 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ17"9 ГКГС класу ІІ; МР); Е16 (Е16 (І АТ, 5І С7А5, Мо доступу в Сепрапк ММ 00348); ЕСАК (ЕВАК - представник суперсімейства рецепторів факторів некрозу пухлин, попередник ЕОАК, рецептор ЕЮОА-Аї7; сгомолог дом/піеє55; рецептор ектодисплазіну-А; рецептор ектодермальної дисплазії; рецептор ангідротичного ектодисплазіну 1, І: ЕСТОТОА; ЕСТО1ОВ; ЕОТЕ; ЕОЗ; ЕО5; ЕОА-АТК; ЕСАТЕ; ЕВБАЗ; НЕМІ |Ното заріепзві; стандартна послідовність МСВІ: МР 071731.1); ЕЕТО02 (який містить ГТФ-зв'язуючий домен фактора елонгації Ти 2, білок 2, який містить ГТФ-зв'язуючий домен фактора елонгації Ти, пЗМИ114, гомолог 5МО114, 5 5пеМР-специфічний білок, 116 кКДа, МЕОСА, КІААО0ОЗ1, 116 КО, 05 бБпкМР-специфічний білок, 116 кДа компонент малого ядерного рибонуклеопротеїну ШБ5,
МЕОМ, ЗМеЕМР116, Зпгр116, Зпи114, ШШ5-116КО, 5МКРІ116, 0О5-116 Кба; СепВапк: ААНО2360.1);
ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту, ЕКВВ, протоонкоген С-ЕгЬВ-1, рецепторна тирозинпротеїнкіназа ЕгбВ-1, ЕКВВІ, НЕК, ЕС 2.7.10.1, рецептор епідермального фактора росту (гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів (М-Егр-В)), гомолог онкогена вірусу еритробластоза (М-Егр-В) (пташиний), РІСЄ1, гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів (М-
Егр-В), білок 40, який інгібує ріст клітин, що індукує проліферацію клітин 61, тЕМА, ЕС 2.7.10;
СепВапк: ААНУ4761.1); ЕСЕК-С719А; ЕСЕК-С719С; ЕСЕК-с7195; ЕСЕК-І 8581; ЕСЕК-І 8610;
ЕСЕК-5768І; ЕСЕК-Т790М; фактора елонгації 2 (ЕЕР2, фактор елонгації трансляції еукаріотів 2, о) ЕЕ2, поліпептидил- ТКМА транслоказа, ЕЕ-2, 5СА26, ЕЕР-2; стандартна послідовність МОВІ:
МР 001952.1); ЕМАН (пМепа) (дозволений гомолог (ОгозорпйЙа), МЕМА, дозволений гомолог ссавців, ЕМА, МОРРІ, білковий дозволений гомолог; сепВапк: ААНУО5481.1) - результати тільки для "ЕМАН", але не "ЕМАН (пМепа)"; ЕРСАМ (епітеліальна молекула клітинної адгезії, М451,
МІС18, пухлиноасоційований трансдуктор кальцієвого сигналу 1, ТАС5ТО1, ТКОРІ, аденокарцинома-асоційований антиген, глікопротеїн клітинної поверхні Тгор-1, епітеліальний глікопротеїн 314, основний шлунково-кишковий пухлиноасоційований білок ЗА733-2, ЕСРЗ314,
КА, ПІАК5, НМРОС8, антиген, що визначається моноклональним антитілом АШОАТ, ЕСР-2,
ЕОР40, ЕБА, К51/4, МК-1, людський епітеліальний глікопротеїн-2, мембранний компонент, хромосома 4, поверхневий маркер (35 кДа глікопротеїн), ЕСР, Ер-САМ, СА733-2, М152, антиген
СОЗ326, епітеліальний антиген клітинної поверхні, НЕСРЗ314, антиген К5 1/4, АС5ТО1; СепВапк:
ААНІ4785.1); ЕрпАЗ (рецептор ЕРН АЗ, ЕТКІ1, ЕТК, ТУКОЯ4, НЕК, Ерп-подібна тирозинкіназа 1, рецептор тирозинпротеїнкінази ЕТК!І, ЕК4, ЕРН-подібна кіназа 4, ЕС 2.7.10.1, ЕРНАЗ, НЕКА, рецептор ефріну А-типу 3, кіназа ембріону людини 1, протеїнтирозинкіназа ТУКОЯ4, ПЕКА, кіназа ембріону людини, тирозинпротеїнкіназа ТУКО4, ЕС 2.7.10; СепВапк: ААНбЄЗ282.1); ЕрпВ2К; епірегуліну (ЕКЕС, ЕК, проепірегулін; СепВапк: ААІЗ6405.1); ЕТВК (ЕОМЕВ, ендотеліальний рецептор типу В, НЗСК2, НЗСЕК, ендотеліальний рецептор неселективного типу, ЕТ-В, ЕТ-ВЕ,
ЕТАКВ, АВСО5, М/54А, ЕТВ, ендотеліальний В-рецептор; МР); злитого білка ЕТМ6-АМІ 1; ЕХН2 (енхансер гомолога 2 евіе 2 (ОгозорпПйа), лізин М-метилтрансфераза 6, ЕМХ-1, КМТ6 ЕС 2.1.1.43,
ЕЯНІ, ММУ5, енхансер гомолога 7ез(е (ОгозоріпйПа) 2, ЕМХ1, ЕХН2гЬ, КМТбА, М/У52, гістон-лізин
М-метилтрансфераза ЕЛН2, енхансер гомолога 7е5іе 2, ЕС 2.1.1; СепВапк: ААНІТО858.1);
ЕсКнНІ (ЕСЕ 1, ЕРс-рецептор-подібний 1, ЕСКНІ, гомолог Ес-рецептора 1, ЕсК-подібний білок 1, асоційований з транслокацією імунних рецепторів білок 5, ІБЕСРІ, ІКТА5, НПІБЕСР'І, білок сімейства ІБСР 1, СО307а, Ес-рецептор-подібний білок 1, Ес-рецептор суперсімейства імуноглобулінів, бСр42, ЕсКІ1, антиген СОЗ307а; сСепВапк: ААНЗЗ3690.1); ГскН2 (ЕСКІЗ, Ес- рецептор-подібний 2, 5РАР1, фосфатазний якірний білок 1, який містить домен 5Н2, гомолог
Ес-рецептора 2, ЕсК-подібний білок 2, асоційований з транслокацією імуноглобулінових рецепторів білок 4, ЕСКН2, ІБСРА, ІКТАА4, білок сімейства ІЕСР 4, 5РАРТА, 5РАРІВ, 5РАРІ1С,
СО307Б, Ес-рецептор-подібний білок 2, асоційований з транслокацією імунних рецепторів білок 4, Ес-рецептор суперсімейства імуноглобулінов, бр42, фосфатазний якірний білок 1, який бо містить домен 5Н2, ЕсКІ2, антиген СОЗ307р; СепВапк: ДАО88497.1); БсСКН5 (ЕСКІ5, Бс- бб рецептор-подібний 5, ІКТА2, гомолог Ес-рецептора 5, ЕсК-подібний білок 5, асоційований з транслокацією імунних рецепторів білок 2, ВХМА51І, ЕСКН5, 20307, СО307є, РКО820, Бс- рецептор-подібний білок 5, асоційований з транслокацією рецепторів суперсімейства імуноглобулінів 2 (ІКТА2), ЕсКІ5, антиген СОЗ307е; СепВапк: ААЇІО1070.1); Є Т3-ІТО; ЕМ (фібронектин 1, нерозчинний кріоглобулін, ЕМ, стимулюючий міграцію фактор, СІС, ЕМ2,
СЕМО2, ГЕТ5, ЕО-В, РІМС, СЕМО, М5БЕ, фібронектин; СепВапк: ААІ43764.1); 5250 (ММ, САЇХ, вугільна ангідраза ЇХ, вугільна дегідратаза, КСС-асоційований білок 5250, карбонат-дегідратаза
ЇХ, мембранний антиген ММ, асоційований з нирково-клітинною карциномою 0250, СА-ЇХ,
РБ5А/58М, рМУМ1, КСсС-асоційований антиген 05250, вугільна ангідраза 9; МР); - аналогічні результати для "5250", але не "5250 / ММ / САЇХ" САСЕ-1,2,8; САСЕ-3,4,5,6,7;. СОМЕ-Ка1 (рецептор альфа 1 сімейства СОМЕ; СЕКА1; СОМЕК; СОМЕКА; КЕТІ; ТКМК1; КЕТІ;
СОМЕкК-альфаї1; СЕК-АЇ РНА-; 095847; 8СО14962; ММ 145793 ММ 005264); СЕБА (Мо доступу в Сепрапк АУ26076); СЕКА1 - рецептор альфа-1 сімейства СОМЕ; рецептор альфа-1ї СОМЕ;
СОМЕкК-альфа-1; СЕК-альфа-1; ліганд КЕТ 1; зв'язаний з ТОБ-бета рецептор нейротрофічного фактора 1 |Ното заріепв); РгоїкВ/5м/із5-Ргої Р5б6159.2; гліпікану-3 (СРСЗ, гліпікан 3, 505, гліпікан протеоглікан 3, кишковий білок ОСІ-5, ЗТК2-2, МХК7, 50851, ОО5Х, ОСІ-5. 5ОВ, 585, гепарансульфатпротеоглікан, секретований гліпікан-3, ОСІ5; СепВапк: ААНЗ5972.1);
СпТМ; др100 (РМЕЇ, премеланосомний білок, БІ/М, 012553Е, РМЕЇ 17, 5ІЇ, меланоцитарний білок Ріте! 17, антиген, специфічний щодо лінії диференціювання меланоцитов СРІ100, меланома-асоційований антиген МЕ20, гомолог білка локуса б5іїмег, МЕ20О-М, МЕ2ОМ, РІ, Р100, 5імег-подібний (мишачий гомолог), гомолог Зімег (мишачий), МЕ20, 5І, меланоцитарний білок
Ме! 17, меланоцитарний білок РМЕЇ, білок меланосомного матриксу 17, 5іїмег, мишачий, гомолог; СепВапк: ААСбО634.1); СРС; ОРММВ (глікопротеїн (трансмембранний) Мтрб, глікопротеїн ММВ, білок, подібний глікопротетну Мютр, остеоактивін, трансмембранний глікопротеїн НОРІМ, НОРІМ, ММВ, трансмембранний глікопротеїн, трансмембранний глікопротеїн ММВ; СепВапк: ААНЗ2783.1); ОРК172А (зв'язаний з протеїном С рецептор 172А;
СРСКА1; ЕГО11856; 015Епа47е); МР 078807.1; ММ 024531.3); ОРК19 (зв'язаний з протеїном
С рецептор 19; Мт.478; МР 006134.1; ММ 006143.2); ОРК5Б4 (рецептор КІЗ51; КІББІ1К; ОРКБА4;
НОТ7Т175; АХОКІ; МР 115940.2; ММ 032551.4); НАМСКТІ (клітинний рецептор вірусу гепатиту о А 1, передставник сімейства Т-клітинного імуноглобуліну-муцину 1, молекула ушкодження нирок 1, КІМ-1, КІМ'ІТ, ТІМ, ТІМ-1, ТІМ1, ТІМО-1, ТІМОЇ1, рецептор Т-клітинного імуноглобуліну-муцину 1, Т-клітинний мембранний білок 1, НАМСЕ, НАМСК-1, білок Т-клітинного домену імуноглобуліну і домену муцину 1, НАМеї-1, білок, який містить Т-клітинний домен імуноглобуліну і муцину 1;
СепВапк: ААНІ1Т3325.1); НЕК2 (ЕКВВ2, гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів М-Егр-В2 2, МОЇ, МЕ, отриманий з нейро/гліобластоми гомолог онкогена, білок гена метастазів лімфатичних вузлів 19, протоонкоген С-ЕгтЬВ-2, протоонкоген Меи, рецептор клітинної поверхні типу тирозинкінази НЕК2, МІМ 19, рівбегВ2, ЕС 2.7.10.1, гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів М-Егр-В2 2 (отриманий з нейро/гліобластоми гомолог онкогена), СОЗ340,
НЕН-, НЕК-2/пеи, ТКА, білок С-Егр В2/Мен, герстатин, отриманий З нейробластоми/гліобластоми гомолог онкогена, рецепторна тирозинпротеїнкіназа ЕгЬВ-2, гомолог онкогена вірусу еритробластоза М-ЕгЬ-В2 2, отриманий з нейро/гліобластоми гомолог онкогена, МІ.М19, антиген СОЗ40, ЕС 2.7.10; МР); НЕК-2 / пеим - аналоги вищенаведеного; НЕКМ-
К-МЕГ; НГА-БОВ (бета-субодиниця молекули ГКГС класу ЇЇ (антиген Іа), яка зв'язує пептиди і презентирует їх Т-лімфоцитам СО4 5); 273 аа, рі: 6.56, ММУ: 30820.ТМ: 1 ІРІ| хромосома гена: бр21.3, Мо доступу в Сепрапк МР. 002111); п5р70-2 (НБ5РАЗ, 70 кДа білок теплового шоку 2, 70
КД білок теплового шоку 2, НЗР70-3, зв'язаний з тепловим шоком 70 кДа білок 2, 70 кДа білок теплового шоку 2; СепВапк: ААО21815.1); ІБОЇ1 (індоламін-2,3-діоксигеназа 1, ІрО, ІМОО, індоламін-пірол-2,3-діоксигеназа, І10О-1, індоламін-пірол-2,3-діоксигеназа, індоламін-2,3- діоксигеназа, індол-2,3-діоксигеназа, ЕС 1.13.11.52; стандартна послідовність МеВІ:
МР 002155.1); ІСЕ283; ІІ 1ЗКаїрна2 (ПІ 1ТЗКА2, рецептор інтерлейкіну 13, альфа 2, раково- тестикулярний антиген 19, інтерлейкін-1З3-зв'язуючий білок, 1 -13К-аірпа-2, 1 -1З3КА2, субодиниця альфа-2 рецептора 1-13, субодиниця альфа-2 І/-13К, СО213А2, СТ19, І -13К,
І-ТЗВР, білок, зв'язуючий інтерлейкін 13, ланцюг рецептора альфа 2 інтерлейкіну 13, субодиниця альфа-2 рецептора інтерлейкіну-13, ІІ. 1З3Е, антиген СО213а2; МР); І.20Ка; кишкової карбоксилестерази; ІКТА2 (аналог ЕСКН5); калікреїну 4 (КІ КА, зв'язана з калікреїном пептидаза 4, РКБ5517, ЕМ5РІ, серинова протеїназа емалевої матриці 1, калікреїн-подібний білок, серинова протеаза 17, КІ К-І1, РЗТ5, АЇІ2АТ, калікреїн 4 (простаза, емалева матриця, простата),
АКМ'І, ЕМ5Р, андроген-регульована мРНК 1, серинова протеаза емалевої матриці 1, калікреїн, калікреїн-4, простаза, ЕС 3.4.21-, простаза, ЕС 3.4.21; СепВапк: ААХЗО051.1); КІЕ20А бо (представник сімейства кінезинів 20А, КАВбКІРЇ, який взаємодіє з КАВб, кінезин-подібний
(рабкінезинб), мітотичний а; ГАСЕ-1; злитий білок ОЇ К-фукозилтрансфераза А5; ленгзин (О5М, ленгзин, білок кришталика з доменом глутамінсинтетази, СІ ШІ О1, білок, який містить домен глутамат-амоній-лігази 1, 055, який містить домен глутамат-амоній-лігази (глутамінсинтетази) 1, який містить домен глутамат-амоній-лігази (глутамінсинтетази) 1, подібний до глутамінсинтетази кришталика; сСепВапк: ААЕб6Є1255.1); І ОК5 (зв'язаний з білком С рецептор 5, який містить багаті на лейцин повтори; СРК49, СРЄ; МР 003658.1; ММ 003667.2;
ГУ64 (лімфоцитарний антиген 64 (КР10, мембранний білок типу І из сімейства багатих на лейцин повторів (КК), регулює активацію В-клітин і апоптоз, втрата його функціональності пов'язана з підвищеною активністю захворювання у пацієнтів з системним червоним вовчаком); 661 аа, рі: 6.20, ММУ: 74147 ТМ: 1 ІРІ| хромосома гена: 5412, Мо доступу в сепрапк МР 005573.;
ГУбЕ (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус Е; І уб7,КІС-Е,ЗСА-2,Т5А-; МР 0023371;
ММ 002346.2); ГубОб6бО (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус 60; Губ-О, МЕСТ;
МР 067079.2; ММ 021246.2); !У6К (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус К; І УбК;
НБЗОО001348; Р О3522; МР 059997.3; ММ 017527.3); ГУРО1 - содержащий домен ГІ Уб/РІ АК 1,
РНТЗ |Ното заріепоз|, СепВапк: ААНІТ7318.1); МАСБ-А1 (сімейство антигенів меланоми А, 1 (управляє експресією антигена М22-Е, МАСЕЇ, сімейство антигенів меланоми А 1, МАСЕАТ, антиген меланоми МАСЕ-1, меланома-асоційований антиген 1, меланома-асоційований антиген
М22-Е, антиген М22-Е, раково-тестикулярний антиген 1.1, СТ1.1, антиген МАСЕ-1, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 1, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 1, МАСЕТА; стандартна послідовність МСВІ: МР. 004979.3); МАСЕ-АТО (МАСЕАТ0О, сімейство антигенів меланоми А, 10, МАСЕ10, антиген МАСЕ-10, меланома-асоційований антиген 10, раково-тестикулярний антиген 1.10, СТ1.10, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 10, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 10; стандартна послідовність МСВІ: МР 001238757.1); МАСЕ-А12 (МАСЕАТ12, сімейство антигенів меланоми А, 12, МАСЕ12, раково-тестикулярний антиген 1.12, СТ1.12, антиген МАСЕ12Е, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 12, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 12, меланома-асоційований антиген 12, антиген МАСЕ-12; стандартна послідовність МСВІ: МР 001159859.1); МАСЕ-А2 (МАСЕАЗ2, сімейство антигенів меланоми А, 2,
МАСЕ2, раково-тестикулярний антиген 1.2, СТ1.2, МАСЕА2А, антиген МАСЕ-2, сімейство о раково-тестикулярних антигенів 1, представник 2, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 2, антиген меланоми 2, меланома-асоційований антиген 2; стандартна послідовність МСВІ: МР 001269434.1); МАСЕ-АЗ (МАСЕАЗ, сімейство антигенів меланоми А, 3,
МАСЕЗ, антиген МАСЕ-3, антиген М22-О0, меланома-асоційований антиген 3, раково- тестикулярний антиген 1.3, СТ1.3, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 3,
НІР8, НУРО, МАСЕАЄб, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 3; стандартна послідовність МСВІ: МР 005353.1); МАСЕ-А4 (МАСЕАХЯ, сімейство антигенів меланоми А, 4,
МАСЕЯ4, меланома-асоційований антиген 4, раково-тестикулярний антиген 1.4, СТ1.4, антиген
МАСЕ-4, антиген МАСЕ-41, антиген МАСЕ-Х2, МАСЕ4А, МАСЕ4В, сімейство раково- тестикулярних антигенів 1, представник 4, МАСЕ-41, МАСЕ-Х2, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 4; стандартна послідовність МСВІ: МР 001011550.1); МАСЕ-Аб (МАСЕАб, сімейство антигенів меланоми А, б, МАСЕб, антиген МАСЕ-6, меланома- асоційований антиген 6, раково-тестикулярний антиген 1.6, СТ1.6б, антиген МАСЕЗВ, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, сімейство антигенів меланоми А 6, представник б, МАСЕ-ЗБ,
МАСЕЗВ, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 6; стандартна послідовність
МСВІ: МР 787064.1); МАСЕ-А9 (МАСЕАЗ, сімейство антигенів меланоми А, 9, МАСЕ9, антиген
МАСЕ-9, меланома-асоційований антиген 9, раково-тестикулярний антиген 1.9, СТ1.9, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 9, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 9, МАСЕАЗА; стандартна послідовність МСВІ: МР 005356.1); МАСЕ-С1 (МАСЕСТ, сімейство антигенів меланоми С, 1, раково-тестикулярний антиген 7.1, СТ7.1, антиген МАСБЕ-С1, сімейство раково-тестикулярних антигенів 7, представник 1, СТ7, сімейство раково-тестикулярних антигенів 7, представник 1, меланома-асоційований антиген С1; стандартна послідовність МСВІ: МР 005453.2); МАСЕ-С2 (МАСЕС2, сімейство антигенів меланоми С, 2, МАСЕЕТ, раково-тестикулярний антиген 10, СТ10, НСА587, антиген меланоми, сімейство Е, 1, раково-тестикулярно-специфічний, зв'язаний з гепатоцелюлярною карциномою антиген 587, антиген МАСЕ-С2, антиген МАСЕ-Е1, антиген гепатоцелюлярної карциноми 587, меланома-асоційований антиген С2; стандартна послідовність МСВІ: МР 057333.1); маммаглобіну-А (ЗСОВ2А2, секретоглобін, сімейство 2А, представник 2, МОВІ, маммаглобін 1,
ООВ2, маммаглобін А, маммаглобін-А, маммаглобін-1, представник 2 сімейства секретоглобінів 2А; МР); МАКТ2 (ННАТ, ацилтрансфераза Педдейпод, 5КІ!Ї, антиген меланоми 2, що 60 розпізнається Т-клітинами, білок 5Кіппу Неддейод 1, 5Кп, антиген меланоми 2, що розпізнається
Т-клітинами, протеїн-цистеїн М-пальмітоїлтрансфераза ННАТ, ЕС 2.3.1.-; СепВапк:
ААНЗ9ОО71.1); М-С5Е (С5Е1, колонієстимулюючий фактор 1 (макрофагальний), МС5Е, СЗ5Е-1, ланімостим, макрофагальний колонієстимулюючий фактор 1, ланімостим; СепВапк:
ААН21117.1); МО5Р (5МОР, асоційований з мітохондріями сперматозоїда цистеїн-багатий білок. Мо5, селенопротеїн мітохондріальної капсули, Н5ОМСОС5ЗСОСЕМІ1, асоційований з мітохондріями сперматозоїда цистеїн-багатий білок; стандартна послідовність МеУВІ:
МР 109588.2); ХАСЕ-1ІБ/БАСЕОз2а; УУТ1 (пухлина Вільмса 1, УМАОК, СОЮ, УМІТ-2, УМТЗ3, аміно- кінцевий домен ЕМ/5, МРНЗБЗА, останні три цинкові пальці ДНК-зв'язуючого домену УУТ1, АМ/11, білок пухлини Вільмса, ЕМУ5-М/Т1; СепВапк: ААВЗ33443.1); МЕСЕ; тирозинази (ТУК; ОСАЇА;
ОСАТА; тирозиназа; 5НЕР; МР 000363.1; ММ 000372.4; СепВапк: ААВбОЗ319.1); ТгтрМ4 (В8К22450, РІДд20041, ТКРМ4, ТКРМАВ, катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, подсімейство М, представник 4, Мо доступу в Сепрапк ММ 01763); ТКР2-ІМТ2; ТАКР- 2; ТКР-1 / др75 (зв'язаний з тирозиназою білок 1, оксидаза 5,6б-дигідроксиїіндол-2-карбонової кислоти, САБ2, САТВ, ТУКР, ОСАЗ, каталаза В, Б-РКОТЕЇМ, глікопротеїн 75, ЕС 1.14.18., антиген меланоми бр75, ТУКРІ, ТКР, ТУКЕР, ТЕРІ, ЗНЕР'11, оксидаза ОНІСА, ЕС 1.14.18,
СР7У5, ЕС 1.14.18.1; тріозофосфатізомераза (тріозофосфатізомераза 1, ТРІО, тріозо- фосфатізомераза, НЕЇ! -5-49, ТІМ, секреторний білок епідидиміса їі 49, ТРІ, тріозофосфатізомераза, ЕС 5.3.1.1; ТКАС-3 (представник сімейства С5АС 2, сімейство раково- тестикулярних антигенів 24, СБ5БАСЗВ, представник 2, представник сімейства САС ЗВ, представник 2 сімейства раково-тестикулярних антигенів 24, раково-тестикулярний антиген 24.2, білок хондросаркома-асоційованого гена 2/3, білок асоційованого зі стійкістю до таксолу гена 3, подібний білку хондросаркома-асоційованого гена 2/3, СТ24.2, асоційований зі стійкістю до таксолу ген3, ТКАС-3, С5БАСЗА, ТКАСЗ); ТМЕМА6 (гомолог 5Піза 2 (Хепориз Іаеміз); ЗНІБА;
МР 001007539.1; ММ 001007538.1; ТМЕМІ118 (білок безіменного пальця, трансмембранний 2;
ЕМЕТ2; РГО1462; МР 001103373.1; ММ 001109903.1; ТМЕРЕ1 (трансмембранний білок з ЕСЕ- подібним і двома фолістатин-подібними доменами 1; томорегулін-; Н7З365; С9оп2; С9ОКЕ2; 019878; Х83961; ММ 080655; ММ 003692; ТОвБ-регакі!! (ТОЕВК2, трансформуючий фактор росту, бета-рецептор ІІ (70/80 кДа), ТОЕбБеїа-КІЇ, МЕ52, їбезак-іІ, ТОЕК-2, рецептор ТОЕ-бета типу ІВ, рецептор ТОБЕ-бета типу ІІ, рецептор ТОБ-бета типу 2, ЕС 2.7.11.30, рецептор о трансформуючого фактора росту бета типу ІС, ААТЗ, Треїак-ІІ, трансформуючий фактор росту, бета-рецептор І! (70-80 кД), рецептор ТОБЕ-бета типу ІІ, ЕААЗ, рецептор трансформуючого фактора росту-бета типу ІІ, Г0О518, НМРОСб, 0528, 1052, КІС, ЕС 2.7.11, ТААО2; ТЕМВ2 (ТМЕРРЕ2, томорегулін, ТРЕРЕ, НРРІ, ТЕ, ймовірний трансмембранний протеоглікан, зв'язаний з сімейством факторів росту ЕсСЕ/херегуліну і фолістатином); 374 аа, номер доступа МСВІ:
ААО55776, ААЕ91397, ААС49451, МСВІ КеїЗед: МР 057276; ген МСВІ: 23671; ОМІМ: 605734;
Зуіз5Ргої 0О9ШІК5; Мо доступу в Сепрапк АЕ179274; АУ358907, САЕ85723, СО782436; ТАО-2;
ТАС-1 (контактин 2 (аксональний), ТАС-1, АХТ, молекула клітинної адгезії аксонін-1, ТАХ, контактин 2 (тимчасово експресований), ТАХ1, контактин-2, аксональний глікопротеїн ТАС-1, тимчасово експресований аксональний глікопротеїн, тимчасовий аксональний глікопротеїн, аксонін-ї1, ТАХ-1, ТАС1, РЕАМЕ5; РЕ: 444868); злитого білка 5УТ-55Х1 або -55Х2; сурвівіну;
ЗТЕАР2 (НОМС 8639, ІРСА-1, РСАМАРІ, 5ТАМРІ, З5ТЕАР2, ЗТМР, асоційований з раком простати ген 1, асоційований з раком простати білок 1, шостий трансмембранний епітеліальний антиген простати 2, шестой трансмембранний білок простати, Мо доступу в Сепрапк АЕБ45513;
ЗТЕАРІТ (шостий трансмембранний епітеліальний антиген простати, Мо доступу в Сепрапк
ММ 01244; 55Х-4; 55Х-2 (55Х2, синовіальна саркома, Х точка розриву 2, Х точка розриву 2,
ЗЗХ, Х точка розриву 2В, раково-тестикулярний антиген 5.2, зв'язаний з Х-хромосомою 2, пухлинний антиген НОМ-МЕЇІ-40, СТ5.2, НО21, сімейство раково-тестикулярних антигенів 5,
НОМ-МЕЇ-40, ізоформа В, представник 2а сімейства раково-тестикулярних антигенів 5, представник 2а, білок 55Х2, саркома, саркома, синовіальна, зв'язана з Х-хромосомою 2, синовіальна, синовіальна саркома, Х точка розриву 28, синовіальна саркома, 55Х2А; 5р17; 5ОХ10 (ЗКУ (область У, яка визначає стать)-бокс 10, мишачий, РСМУН, СОМ, УуУ54, МІ52Е,
МІ54С, домінантний мегаколон, мишачий, людський гомолог, домінантний мегаколон, зв'язаний з ЗКУ НМО-Вох ген 10, людський гомолог, транскрипційний фактор 5ОХ-10; СепВапк:
САС30470.1); МАКРО (малий ядерний рибонуклеопротеїн 01, малий ядерний рибонуклеопротеїн О1, поліпептид 16 кДа, поліпептид (16 кД), 5МКРО, НеьТ2456, 5т-01, 5МО1, аутоантиген 5т-О, 16 кДа псевдоген поліпептиду малого ядерного рибонуклеопротеїну 01, коровий білок ЗпКЕМР 01, малий ядерний рибонуклеопротеїн Зт 01; 51 С3503 (сімейство переносників розчинених речовин 35, представник ОЗ, ЕКСІ 1, Егіпде Соппесііоп-подібний білок 1, БАБ55К22.3, Ргс, Егіпде-подібний 1, представник ЮЗ сімейства переносників розчинених 60 речовин 35; МСВІ СепВапк: МС 000006.11 МС 018917.2 МТ 025741.16); 5ІКТ2 (сиртуїн 2, МАЮ-
залежна деацетилаза сиртуїн-2, 5ІКІ2, регулятор мовчазної інформації 2, гомолог регуляторного білка 5ІКа2 2, зв'язаний з 5іг2 білок типу 2, 5ІК2-подібний білок 2, сиртуїн типу 2, сиртуїн (гомолог регулятора мовчазної інформації за типом спаровування 2) 2 (5.Сегемівзіає), сиртуїн-2, сиртуїн (регулятор мовчазної інформації за типом спаровування 2, 5.Сегемівіає, гомолог) 2, ЕС 3.5.1., 5ІК2; СепВапк: ААК51133.1); Зета 55 (ЕГО10372, КІАА1445, Міт.42015, 5ЕМА5В, ЗЕМАС, семафорин 556 Ніод, домен зета, сім тромбоспондинових повторів (типу 1 і подібних типу 1), трансмембранний домен (ТМ) і короткий цитоплазматичний домен, (семафорин) 58, Мо доступу в Сепрапк АВО4087; сецернін 1 (ЗСЕКМ'І, ЗЕ51, КІАДАО193, сецернін- 1; СепВапк: ЕАЇІ 24458.1); БАСЕ (5АСЕЇ1, антиген саркоми 1, раково-тестикулярний антиген 14,
СТ14, ймовірний пухлинний антиген; стандартна послідовність МСВІ: МР 061136.2); КО2А5 (КААСІ1, почечно-асоційований антиген 1, КО2А5, білок антисмислового гена КО2, нирково- асоційований антиген 1; СепВапк: ААЕ23613.1); КМЕ43 - попередник ЕЗ убіквітин-протеїн лігази
КМЕ43 ІНото заріеп5|), ЕМЕ124; ОКСС; стандартна послідовність МСВІ: МР 060233.3; Кос (КО55 (регулятор сигналізації протеїну С 5, М5ТРОЗ2, регулятор передачі сигналу протеїну О 5,
М5ТРОЗУ2, М5Т092, МТРІОб6, М5Т106, М5ТРІ129, М51129; СепВапк: ААВ84001.1); КЕТ (протоонкоген геї; МЕМ2А; НЗСКІ; МЕМ2В; МТС1; РТС; СОНЕ12; Нез.168114; КЕТ51; КЕТ-ЕЇ Е;
МР 066124.1; ММ 020975.4); КВАЕбО00 (ОВК4, компонент ЕЗ убіквітин-протеїн лігази М-рекогнін 4, цинкові пальці, ОВК1 типу 1, 2ОВК1, убіквітин-протеїн лігаза ЕЗ ОВК4, КВАЕбО0, 600 кДа протеїн-асоційований фактор ретинобластоми, білок типу цинкових пальців ОВК 1, ЕС 6.3.2.,
М-рекогнін-4, КІААО462, рбО0, ЕС 6.3.2, КІАА1Т307; СепВапк: ААЇ 83880.1); КАСЕ-1 (МОК, протеїнкіназа МОК, антиген ниркової пухлини, КАСЕ, кіназа з перекриттям МАРК/МАК/МЕК, антиген ниркової пухлини 1, антиген нирково-клітинної карциноми, КАСЕ-1, ЕС 2.7.11.22,
КАСЕ1; ОпіРгоїкВ/5мі55-Ргої 0900907.1); КАВЗ8В / МУ-МЕЇ-1 (КАВЗ8, МУ-МЕЇ-1, КАВЗВ8, представник сімейства онкогенів КА5, антиген меланоми МУ-МЕЇ-1, зв'язаний з Кар ГТФ- зв'язуючий білок, зв'язаний з Каз білок Кар-38, пЗТРЬБр; СепВапк: ААНІТ5808.1); РТРЕК (02480214.2.1 (протеїнтирозинфосфатаза, рецепторний тип К К-РТР-КАРРА, протеїнтирозинфосфатаза каппа, протеїнтирозинфосфатаза каппа), протеїнтирозинфосфатаза, рецепторний тип, К, протеїнтирозинфосфатаза каппа, протетїнтирозинфосфатаза, рецепторний тип, каппа, К-РТР-каппа, протеїнтирозинфосфатаза каппа рецепторного типу, ЕС 3.1.3.48,
РТРК; СепВапк: ААІ44514.1); РОМА; РБСА під (2700050С12Кік, С530008016РіК, КІКЕМ кКДНнК 2700050С12, ген КІКЕМ кКДНК 2700050С12, Мо доступу в Сепрапк АУ358628); РЗСА (попередник антигена стовбурових клітин простати, Мо доступу в Сепрапк АШ29743; РКОХ5 (пероксиредоксин 5, ЕС 1.11.1.15, ТРХ типу МІ, В166, фермент-антиоксидант В166, НЕЇ -5-55, печінкова тканина 20-Раде рої 718, РМР20, пероксисомний фермент-антиоксидант, РКОХб, тіоредоксин пероксидаза РМР20, РЕХМ, АОЕВІ166б, секреторний білок епідидиміса їі 55, корецептор Ам 1, пероксиредоксин-5, мітохондріальний, пероксиредоксин У, ріх-М, тіоредоксин редуктаза, Ріх-М, АСКІ, корепресор АЇш, РІГР; СепВапк: САС33484.1); РКАМЕ (переважно експресований в меланомі антиген, переважно експресований антиген меланоми, МАРЕ, ОІР-4,
ОІРА, СТ130, раково-тестикулярний антиген 130, антиген меланоми, переважно експресований в пухлинах, Ора-взаємодіючий білок 4, Ора- взаємодіючий білок ОІР4; сСепВапк: САС30435.1); злитий білок рті-КАКаїрна; РМЕЇГЇ 17 (гомолог віїмег; БІ/М; 012553ЄЕ; РМЕЇІ 17; 5І; ЗІ; МЕ20; др1о0 ВСО01414; ВТ007202; М32295; М77348; ММ 006928; РВЕ (2МЕ395, цинк-пальцевий білок 395, РКЕ-1, регуляторний для хвороби Хантінгтона, білок, зв'язуючий регуляторну область гена
НО, область-зв'язуючий білок 2, білок 2, регуляторний фактор папіломавірусу 1, НО-регулюючий фактор 2, папіломавірус-регулюючий фактор, РКЕЇ1, НОВР-2, 51-1-8-14, НОВР2, білок, зв'язуючий регуляторну область гена хвороби Хантінгтона, 2, НОКЕ-2, регуляторний фактор папіломавірусу РКЕ-1, РВЕ; СепВапк: ААНО1237.1); РАХ5 (спарений бокс 5, гомеотичний ген спареного бокса 5, В5БАР, білок спареного бокса Рах-5, специфічний щодо лінії диференціювання В-клітин активатор, ген спарених доменів 5, ген спареного бокса 5 (специфічний щодо лінії диференціювання В-клітин білок-активатор), специфічний щодо В- клітин транскрипційний фактор, (ген спареного бокса 5 (специфічний щодо лінії диференціювання В-клітин активатор); РАР (КЕСЗА, регенеративний, отриманий із острівків З альфа, ІМОАР, РАР-Н, гепатоіїнтестинальний панкреатичний білок, РВВСОРЕ, людський проострівковий пептид, КЕС-ІЇЇ, асоційований з панкреатитом білок 1, Кед3, Кед П-альфа, гепатокарцинома-кишечник-підшлункова залоза, регенеративний, отриманий із острівків білок
П-альфа, фактор росту панкреатичних бета-клітин, НІР, гомологічний білок РАР, НІР/РАР, білок 34, який індукує проліферацію, РАРІ, білок 42, який індукує проліферацію, КЕС-3-альфа, регенеративний, отриманий із острівків білок З-альфа, асоційований з панкреатитом білок;
СепВапк: ААНЗб776.1); ро3 (ТР5ОЗ, пухлинний білок РОЗ, ТРК5З, Р5З, клітинний пухлинний 60 антиген Р5З3, антиген МУ-СО-13, мутантний пухлинний білок 53, фосфопротеїн Р5З3, супресор то пухлин РБ5З, ВСС7, зв'язаний з трансформацією білок 53, І Е51, пухлинний білок 53, синдром Лі-
Фраумені, супресор пухлин Р5З; Р2Х5 (керований лігандом пуринергічного рецептора Р2Х іонний канал 5, іонний канал, керований внеклітинною АТФ, може бути залученим до синаптичної трансмісії та нейрогенезу, його дефіцит може впливати на патофізіологію ідіопатичної нестабільності детрузора); 422 аа), рі: 7.63, ММУ: 47206 ТМ: 1 ІРІ| хромосома гена: 17р13.3, Мо доступу в Сепрапк МР 002552.; ОСТ (О-зв'язана М-ацетилглюкозамін (СІСМАс) трансфераза, субодиниця трансферази О-СісМАс РІ110, О-зв'язана М-ацетилглюкозамін (СІСМАс) трансфераза (ШОР-М-ацетилглюкозамін:поліпептид-М-ацетилглюкозамінил трансфераза, 110 кДа субодиниця ООР-М-ацетилглюкозамін--пептид М- ацетилглюкозамінилтрансферази, ШОР-М-ацетилглюкозамін:поліпептид-М-ацетилглюкозамінил трансфераза, уридиндифосфо-М-ацетилглюкозамін:поліпептид бета-М-ацетилглюкозамінил трансфераза, субодиниця трансферази О-СіІсМАс РІ110, ЕС 2.4.1.255, 110 кДа субодиниця О- зв'язаної М-ацетилглюкозамін трансферази, ЕС 2.4.1, НКМТ1, ЕС 2.4.1.186, О-СІ СМАС;
СепВапк: ААНЗ8180.1); ОАТ (ОТ 1 остеоартриту, ОАБО; СепВапк: СААб88742.1);. МУ-ЕБО- 1ЛАСЕ-2 (раково-тестикулярний антиген 18, СТАС1В, МУ-Е5О-1, (АСЕ-2, ЕБОЇ1, СТАС,
СТАС, ГАСЕ2В, раково-тестикулярний антиген 1, аутоїмуногенний раково-тестикулярний антиген МУ-Е5БО-1, раковий антиген 3, раково-тестикулярний антиген 6.1, Нью-йоркська плоскоклітинна карцинома стравоходу 1, І представник сімейства антигенів 2, АСЕ2, СТб6.1,
ГАСЕ2А; СепВапк: ААІ30365.1); МУ-ВК-1 (АМККОЗОА, домен з анкіриновими повторами ЗОА, антиген раку молочної залози МУ-ВК-1, типиований антисироваткою антиген раку молочної залози МУ-ВК-1, білок, який містить домен з анкіриновими повторами ЗОА; стандартна послідовність МСВІ: МР 443723.2); М-газ (МКА5, гомолог вірусного антигена нейробластоми
ЕАБ Міга! (М-Каз), МКА51, трансформуючий білок М-Каз, СТРазе МКав, АГ РБ54, частина 4 білка
М-Ках, М56, гомолог онкогена, НКА5І1; СепВапк: ААНОБ219.1); МЕЖС (ядерний транскрипційний фактор У, гамма, НАР5, НОМ, субодиниця С ядерного транскрипційного фактора У, трансактиватор НЗМ-1/2, субодиниця С зв'язуючого фактора ССААТ, МЕ-УС, субодиниця гамма транскрипційного зв'язуючого фактора ССААТ, субодиниця С ДНК-зв'язуючого білка СААТ бокса, велика субодиниця 2А гістонового транскрипційного фактора НІ, СВЕС, субодиниця гамма ядерного транскрипційного фактора У, СВЕ-С, трансактиватор НеМ-1, НІТЕЗ2А, о транскрипційний фактор МЕ-У, субодиниця С; пео-РАР (РАРОЇ СО, полі(А) полімераза гамма,
Мео-полі(А) полімераза, ядерна полі(А) полімераза гамма, полінуклеотид-аденілілтрансфераза гамма, ЗКР РНК 3 аденилюючий фермент/Рар2, РАР-гамма, Мео-РАР, 5КР КМА 3- аденилюючий фермент, РАР2, ЕС 2.7.7.19, РАРОС; стандартна ппослідовність МеСВІ:
МР 075045.2); МСА (СЕАСАМб, Мо доступу в Сепрапк М1872); Марізь (МАРІ-3В, МРТІЇБ,
ЗІ СЗ4А2, сімейство переносників розчинених речовин 34 (фосфат натрію), представник 2, натрій-залежний переносник фосфату ЗБ типу Ії, Мо доступу в Сепрапк ММ 00642); міозин класу
І; МОМ-3; МОМ-2 (ТКАРРСІ, комплекс білок-частинки спрямованої міграції 1, ВЕТ5, гомолог
ВЕТ5, МОМ2, мутована убіквітарна меланома 2, білок множинної меланоми 2, субодиниця 1 комплекса білок-частинки спрямованої міграції; МОМ-17; муцин (МОСТІ, муцин 1, асоційований з клітинною поверхнею, РЕМТ, РОМ, СА 15-3, МСКО1, АОМСКО, медулярна кістозна нефропатія 1 (аутосомно-домінантна), АОМСОСКОЇ, муцин 1, трансмембранний, СО227, асоційований з карциномою молочної залози антиген ОЕЗ, МАМЄб, раковий антиген 15-3, МСО, асоційований з карциномою муцин, МСКО, Кребс фон ден Люнген-б6, МОС-1/5ЕС, арахіс-реактивний муцин сечі,
МИС1/27О, пухлиноасоційований епітеліаальний мембранний антиген, антиген ОЕЗ3, пухлиноасоційований муцин, епісиліан, ЕМА, антиген Н2З3, Н2ЗАСб, муцин-1, КІ-6, пухлиноасоційований епітеліальний муцин, МИС-1, епісилі(ан, РЕМ, антиген СО0227;
ОпіРгоїКкВ/5міз5-Ргої: Р15941.3); МОС5АС (муцин 5АС, олігомерний слизовий/гель-утворюючий, трахеобронхіальний муцин МИС, ТВМ, муцин 5, підтипи А та С, трахеобронхіальний/шлунковий, ІеВ, шлунковий муцин, муцин 5АС, олігомерний слизовий/гель- утворюючий псевдоген, антиген групи крові Льюїс В, еВ, основний глікопротеїн дихальних шляхів, МОС-5АС, підтип АС муцину-5, трахеобронхіальний; МОСІ1 (муцин 1, асоційований з клітинною поверхнею, РЕМТ, РОМ, СА 15-3, МСКО1, АОМСКО, медулярна кістозна нефропатія 1 (аутосомно-домінантна), АОМСОСКОЇ, муцин 1, трансмембранний, СО227, асоційований з карциномою молочної залози антиген ОЕЗ, МАМБб, раковий антиген 15-3, МСО, асоційований з карциномою муцин, МСКО, Кребс фон ден Люнген-б6, МОС-1/5ЕС, арахіс-реактивний муцин сечі,
МИС1/27О, пухлиноасоційований епітеліаальний мембранний антиген, антиген ОЕЗ3, пухлиноасоційований муцин, епісиліаан, ЕМА, антиген 23, Н2ЗАСб, муцин-1, КІ -6, пухлиноасоційований епітеліальний муцин, МОС-1, епісиліан, РЕМ, антиген СО227; М5О783 (КМЕ 124, гіпотетичний білок РІО20315, Мо доступу в сСепрапк ММ--01776; МЕРА - ізоформа З 60 білка множинної лікарської резистентності 4, МОАТ-В; МОАТВ |Ното заріеєпв|; стандартна послідовність МСВІ: МР 001288758.1; МРЕ (МРЕ, М5І М, МЕ, фактор активації мегакаріоцитів, мезотелін, Мо доступу в Сепрапк ММ 00582; ММР-7 (ММР?7, матрилізин, МР5БІ1, матрин, матрична металопротеїназа 7 (матрилізин, маточний), маточний матрилізин, матрична металопротеїназа-/7, ЕС 3.4.24.23, протеаза Ритр-1ї, матрин, маточна металопротеїназа,
РОМРІ, ММР-7, ЕС 3.4.24, РОМР-1; СепВапк: ААСЗ37543.1); ММР-2 (ММР2, матрична металопротеїназа 2 (желатиназа А, 72 кДа желатиназа, 72 кДа колагеназа типу ІМ), МОМА,
СІ С4А, матрична металопротеїназа 2 (желатиназа А, 72 КД желатиназа, 72 кД колагеназа типу
ІМ), СІ 04, 72 кДа желатиназа, 72 кДа колагеназа типу ІМ), матрична металопротеїназа-2, ММР-
І, 72 КД желатиназа, колагеназа типу ІМ-А, ММР-2, матрична металопротеїназа-іІ, ТВЕ-1, желатиназа нейтрофілів, ЕС 3.4.24.24, ЕС 3.4.24; СепВапк: ААНО2576.1); і мелоє.
Наприклад, у деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 158; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує СО20, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ їі ЕР-НА4, які містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 557-560, відповідно, іи або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕК-12, ЕК-ІЇ3З і ЕК-І 4, які містять послідовності о) ЗЕО ІЮ МО: 561-564, відповідно. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 266; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5 антитіло 157. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
ЕскН»5, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-Н4, які містять послідовності ЗЕО ІО МО: 565-568, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕК-І2, ЕК-ІЗ і ЕК-1І 4, які містять послідовності ЖЕО ІЮО МО: 569-572, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 бо ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 268; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; ії () НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
НЕК2 містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-Н4, які містять послідовності ЗЕО ІО МО: 549-552, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕК-І2, ЕК-ІЗ і ЕК-1І 4, які містять послідовності ЖЕО ІО МО: 553-556, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або о) послідовність БЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 583; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮ МО: 584; (е) НМУК-12, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло 204. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
НЕК2, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-Н4, які містять послідовності ЗЕО ІО МО: 597-600, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕК-І2, ЕК-ІЗ і ЕК-1І 4, які містять послідовності ЖЕО ІЮО МО: 601-604, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 593; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 5; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
НЕК2 містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ ії ЕК-Н4, які містять послідовності ЗЕО І МО: 605-608, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕК-І2, ЕК-ІЗ і ЕК-1І 4, які містять послідовності ЖЕО ІЮО МО: 609-612, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 595; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 5; ії (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує ЇЇ РОТ, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕК-Н2, ЕК-НЗ ї ЕК-НА, які містять послідовності 52Е0 ІЮ МО: 573-576, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕК-І2, ЕК-ІЗ і ЕК-1І 4, які містять послідовності ЖЕО ІЮО МО: 577-580, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 4005с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1О МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 3; (а) НМКА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 5; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 3; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 5; ії (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: о) 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (а) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 5; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: б, таке як 40б5с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; 60 (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4Мм1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮ МО: 160; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІО МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, бо 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с)
домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мУ1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить о) амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які бо містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить о) амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 12, таке як З8Е4Мм1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зЗЕО І МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10;
(е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, тр и, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4У1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 160; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що о) містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІО МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних о областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 11; ї (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, бо 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІО МО: 13; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 11; ї ( НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї ( НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 614; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о 10; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10;
(е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 268; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності бо послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ.
згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить о) амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить бо амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 52Е2 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО І МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну о) послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 14, таке як З8Е4УЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 15, таке як З8Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, бо наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ОО МО: 15, таке як З8Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується о) з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 1Ю МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних о областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, бо щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМЕ-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З8Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З8Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 52Е2 ІЮО МО: 15, таке як З8Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО І МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; о (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; 60 (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 15, таке як З38Е4у4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4му5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка о) має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4Уу5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 1Ю МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10;
(е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності бо послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ.
згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ії (3 НМЕ-ІЗ, що містить о) амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4Уу5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10;
(е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4Уу5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО І МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, бо наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 16, таке як З8Е4у5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2. о В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мУб, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 1О МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який о) зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 11; ї (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних о областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; і (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 17; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мУб, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІО МО: 17; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мУб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 614; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має о) щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4уб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зхЕО ІЮ МО: 268; (б) домен о) МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО:
10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 18; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, бо 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с)
домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 11; ї (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; і (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло о 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4му8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮО МО: 268; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4му8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 584; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується о) з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 1Ю МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї (3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 272; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 11; ї ( НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4Уу8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 52Е2 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4му8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї ( НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї ( НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4Уу8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 12, таке як З8Е4му8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 614; (с) НМАК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4му8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮО МО: 268; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або о) послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО:
10; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї (3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО:
10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мУ9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б). о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 20; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 12, таке як З8Е4у9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 11; і (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які 60 містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї ( НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. о згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується о) з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 11; ї (3 НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 10; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5260 ІЮ МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІЮО МО: 24; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 593; (р) домен о) МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО:
26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІмМ9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 27; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІмМ9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 27; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІмМе9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які бо містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 629; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 23; (в) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІмМе, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить о) амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 158; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: бо 167; і (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ!1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 172; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 271; або (с) о) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ1, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який о) зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМЕА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ1, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і () НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІТУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей бо (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з,
або послідовність БЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 25; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 27; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 60 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3) НМК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (р) домен о) МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ї (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО:
26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 27; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; ії (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 30; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІТУМІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (М НМЕК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІТУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 30; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТТУМІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить о) амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 614; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 30; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІТУМІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 25; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 26; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМЕК-І3З, що містить бо амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 28, таке як ОСНТІУМІ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; ії () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о 34; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 35; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: бо 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 32; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4У52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 593; (р) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. о згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б). У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ34у52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, бо наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 32; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 35; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 35; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить бо амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: Зб, таке як 5РЗ4у52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 34; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 35; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4у52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або бо послідовність 560 ІЮО МО: 629; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 35; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 34; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 35; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ34у52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 100 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 158; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, бо 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 41; і (3 НМЕА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 9; ідентичності послідовностей (наприклад, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 595; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮО МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГУРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; і (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність 560 ІЮО МО: 39; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО:
40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; ї (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 38; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; і (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 39; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 41; ії (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 40; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 41; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 160; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 60 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 1З3АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і () НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується бо з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІО МО: 45; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що о містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 1ЗАЗм2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зхЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або бо послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 48, таке як 13ЗА3Зм2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і () НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ антитіло, 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну бо послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО:
179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗм2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 44; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 1ЗАЗм2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ії (3 НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМАК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІЮО МО: 44; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б). бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 45; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 46; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 47; і (3 НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які о містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 53; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. 60 згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5260 ІЮ МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 52; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 53; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується бо з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 50; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 50; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 53; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 53; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 50; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: о 52; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 53; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 50; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 53; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 53; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 52; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 59; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 59; ї () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 59; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 .м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: о 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 59; ії () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен бо МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 57; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМКА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло УМ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО:
58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 59; ії () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 56; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 59; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5Е20 ІЮО МО: 60, таке як ЗОАТ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 57; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 60, таке як ЗОА1 .м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 59; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОАТ1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 100 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОАТ м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які о) містить анти-КЕТ антитіло 41205.иб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ОО МО: 56; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 58; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 59; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 60, таке як ЗОА1 м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить бо амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: о) 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 271; або (с) бо домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 595; (Б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 65; ї ( НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який бо зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як п21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 65; ї ( НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 61; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 65; і (3) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як П21А9У, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 65; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 65; і (3 НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 615; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.иб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65; і () НМЕК-І3З, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 63; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 64; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 65; і (3 НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5600 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей о) (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність БЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 69; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5600 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 71; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 171; (4) НМКА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 68; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 595; (р) домен бо МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГУРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 69; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5600 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 71; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 68; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5600 ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМАК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ії (М НМАК-ІЗ, що містить бо амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІО МО: 69; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 71; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 70; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 71; ії (М НМАК-ІЗ, що містить о) амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 76; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; і ()Х НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: о) 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 75; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. 60 згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (в) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (р) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з ГУРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГУРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРОТ1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий бо домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; і (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о 76; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; і (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 614; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, о) щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76; (е) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 77; і (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 80; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних 60 областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка о) має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 83; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 81; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або бо послідовність 52Е0 ІЮ МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 83; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 83; ії (М НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 80; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 83; ії () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; ії () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить о) амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить бо амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82; (є) НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 83; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 89; ії (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮО МО: 268; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 88; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 89; ії (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 584; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: о) 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 1О МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї (3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. 60 згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий о) домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 88; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 89; ії (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 87; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що о містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 89; ії (М НМЕК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 86; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних 60 областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 614; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 86; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 88; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 89; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і ()Х НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, бо наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 165; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕсКкН5 антитіло 107. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮО МО: 268; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну о) послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зхЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї (3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 95; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 179; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-Ї РОЇ антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇУРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 76060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 95; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ33.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 95; і () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 95; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 7/1Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить бо амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЕКАЇТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 94; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 95; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 95; і () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 94; (е) НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 95; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну бо послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО:
161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕсКкН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка о) має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5260 ІЮ МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 98; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 60 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 593; (р) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: о) 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 98; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМР), вибраних із (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти- УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) бо домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 98; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І У6Е.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: о 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 101; ї () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІО МО: 99; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 101; ії (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 629; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ї (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 97; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 98; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зФЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 100; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 101; ії (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 158; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900). о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, бо може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка о) має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮО МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2,
що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЖЕО ІЮО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), о вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 107; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМАК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що о) містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну бо послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО:
617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 106; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 107; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕсКкН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 60 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має о) щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 593; (р) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 60 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти- УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 60 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І У6Е.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМАК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.иб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 112; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках бо другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 266; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б). о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМЕА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 171; (4) НМКА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМАК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, бо може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка о) має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (р) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМУРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ї (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2,
що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 119; їі () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 115; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 115; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії (Ю НМК-І3, що бо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 117; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮ МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМЕА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 119; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО:
118; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЖЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «БО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5260 ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМКА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності о) послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 60 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМКА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: о 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, 60 що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 121; (Б) НМКА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який бо зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 125; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМКА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 124; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 125; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий о зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: бо 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б). о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІО МО: 593; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 127; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 131; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, бо може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї (3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить о) амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 272; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 131; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (й) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що о) містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО:
130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 131; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 560 ІЮО МО: 629; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 127; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 131; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 130; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 158; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, бо або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІО МО: 595; (б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності о) послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 631; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮО МО: 635; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЖЕО ІЮО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 60 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (в) НМА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 635; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 635; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 631; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮ МО: 635; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий о зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 632; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 634; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 635; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий бо зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що о) містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 170; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які бо містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б). о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї (3 НМКА-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з бо ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17. о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 133; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІО МО: 137; і (Ю НМК-І3, що бо містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 135; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 133; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 137; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або бо послідовність 5Е0 ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 133; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 136; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 137; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 158; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей бо (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з,
або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 595; (Б) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10О МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЖЕО ІЮО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка о) має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, 60 що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 143; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить о щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 141; (4) НМА-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 143; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий бо зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б)
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий о зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 143; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) бо домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло
2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 147; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що о) містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 270; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і (І) НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які бо містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 595; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б). о) У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМ), вибраних із (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560. бо У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І У6Е.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 149; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що о) містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМК-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну бо послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО:
148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 149; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: о 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.иб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б)
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 147; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 148; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 149; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2,
що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-111, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 157; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 159; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 266; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7 м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМАК-І11, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕскН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість о гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 163; (б) НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 167; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЗЕО ІО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 171; (4) НМКА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 173; ії (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, 91, 92, 93, бо 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІО МО: 270;
(Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 582; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 583; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 585; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 593; (5) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5БЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 588; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 589; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 591; ї «(3 НМКА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність з«ЕО ІЮО МО: 595; (р) домен
МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ГУРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 179; ії () НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло ХУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЗЕО ІО МО: 272; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІО МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 760560.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМЕА-НІ2, о що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 155; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (в) НМЕА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий о) зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАЇ1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріаабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 615; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 617; і (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.и6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0О ІЮО МО: 629; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 630; або (с) бо домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б)
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5(еар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМА-НІ2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМАК-І11, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 154; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; і (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла також можна застосовувати для локалізації цитотоксичних агентів у клітинах, які експресують пухлинний антиген, такий як наведений у Таблиці 1 пухлинний антиген (наприклад, СО20, ЕсКН5, НЕК2, ГУРО1, І 660,
РМЕЇ17, ГМУбЕ, СО19, 2033, 2022, СО79А, СО798, ЕСАК, СЕКАТ, МЕР4, КЕТ, Зіеар1і або
ТепВ2). Також біспецифічні антитіла можна отримувати у вигляді повнорозмірних антитіл або фрагментів антитіл.
Способи отримання мультиспецифічних антитіл включають, але не обмежуються цим, рекомбінантну коекспресію двох пар важкий ланцюг-легкий ланцюг імуноглобуліну, що мають різні специфічності (дивіться Міївївїп апа СиеПо, Маїшге 305: 537 (1983)), МО 93/08829, і
ТгапесКег еї аі, ЕМВО 3). 10: 3655 (1991)), і метод конструювання "виступ-у-западину" (дивіться, наприклад, патент США Мо 5731168). Метод конструювання мультиспецифічних антитіл "виступ-у-западину" можна застосовувати для отримання першого плеча, яке містить виступ, і другого плеча, яке містить западину, в якій можливе зв'язування виступу першого о плеча. Виступ мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-СОЗ плечем в одному варіанті реалізації. В альтернативному варіанті виступ мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-мішень/лантиген плечем в одному варіанті реалізації.
Западина мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-СОЗ плечем в одному варіанті реалізації. В альтернативному варіанті западина мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-мішеньлбантиген плечем в одному варіанті реалізації.
Мультиспецифічні антитіла також можна конструювати, використовуючи метод кросинговера імуноглобуліну (також відомий як обмін ЕРаб-доменів або формат Сго55МаБб) (дивіться, наприклад, УМО2009/080253; ЗсНаеєтег еї аї., Ргос. Маї!. Асад. Зсі. ОБА, 108:11187-11192 (2011)).
Мультиспецифічні антитіла також можна отримувати шляхом конструювання з використанням ефекту електростатичної взаємодії для отримання Ес-гетеродимерних молекул антитіл (М/о 2009/089004А1); перехресного зв'язування двох або більше антитіл або фрагментів (дивіться, наприклад, патент США Мо 4676980, і Вгеппап еї аї., Зсіепсе, 229: 81 (1985)); застосування лейцинових блискавок для отримання біспецифічних антитіл (дивіться, наприклад, КовієЇпу єї аІ., У. Іттипої., 148(5):1547-1553 (1992)); застосування технології "діатіл" для отримання фрагментів біспецифічних антитіл (дивіться, наприклад, Ноїїїпдег еї аї., Ргос. Маї). Асай. зЗсі.
БА, 90:6444-6448 (1993))) і застосування димерів одноланцюгових Ем (5Ем) (дивіться, наприклад, Сгибег еї аї., 9. Іттипої., 152:5368 (1994)); і отримання триспецифічних антитіл, як описано, наприклад, у Тий еї аї. У). Іттипої. 147: 60 (1991).
Сконструйовані антитіла з трьома або більше функціональними антигензв'язуючими ділянками, включаючи "антитіла-восьминоги", також включені в даний документ (дивіться, наприклад, ОЗ 2006/0025576А1).
Антитіла або фрагменти антитіл також можуть включати "РАБ подвійної дії" або "ОАЕ", що містять антигензв'язуючу ділянку, яка зв'язується з СОЮЗ, а також з іншим, відмінним антигеном (наприклад, другою біологічною молекулою) (дивіться, наприклад, 5 2008/0069820). 7. Варіанти антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу передбачено варіанти амінокислотних послідовностей анти-СЮОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як ТОВ-антитіла згідно з 60 винаходом або їх варіанти). Наприклад, може існувати потреба в поліпшенні афінності зв'язування та/або інших біологічних властивостей антитіла. Варіанти амінокислотних послідовностей антитіла можна отримувати шляхом внесення відповідних модифікацій у нуклеотидну послідовність, що кодує антитіло, або шляхом пептидного синтезу. Такі модифікації включають, наприклад, видалення з і/або вставки в, і/або заміщення залишків у амінокислотній послідовності антитіла. Для отримання кінцевої конструкції можна проводити будь-які комбінації видалень, вставок і замін за умови, що кінцева конструкція має необхідні характеристики, наприклад, антигензв'язуючі. а. Варіанти з заміщеннями, інсерціями та делеціями
У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано варіанти антитіл, які містять одну або більше амінокислотних замін. Ділянки, що представляють інтерес для мутагенезу заміщення, включають НМК і ЕК. Консервативні заміни наведено в Таблиці 2 під заголовком "переважні заміни". Істотніші зміни наведено в Таблиці 2 під заголовком "типові заміни" і, як додатково описано нижче, вони пов'язані з класами бічних ланцюгів амінокислот. Амінокислотні заміни можна вносити в антитіло, що представляє інтерес, і проводити скринінг отриманих продуктів щодо необхідної активності, наприклад, збереження/поліпшення зв'язування антигена, зниження імуногенності або поліпшення АЗКЦ або КЗЦ.
ТАБЛИЦЯ 2
Типові та переважні амінокислотні заміни цец(3 00 |Норлейцин;Пе; Ма; МекрАю;РНЄєї -/-:/ Ше : Ф
Амінокислоти можна поділити на групи відповідно до загальних властивостей бічних ланцюгів: (1) гідрофобні: Норлейцин, Меї, Аа, Маї, І еи, Пе; (2) нейтральні гідрофільні: Су, зег, ТНг, Авп, Сп; (3) кислотні: Азр, СІМ; (4) основні: Ні, Гуз, Аго; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюга: Су, Рго; (6) ароматичні: Тгр, Туг, Ре.
Неконсервативні заміни включають заміщення представника одного з цих класів іншим класом.
Один з типів варіантів із заміщенням включає заміщення одного або більше залишків о гіперваріабельної області батьківського антитіла (наприклад, гуманізованого або людського антитіла). У загальному випадку, отримані в результаті варіанти, відібрані для додаткового дослідження, матимуть модифікації (наприклад, поліпшення) певних біологічних властивостей (наприклад, підвищену афінність, знижену імуногенність) у порівнянні з батьківським антитілом і/або значною мірою зберігатимуть певні біологічні властивості батьківського антитіла. Типовим варіантом із заміщенням є антитіло з дозрілою афінністю, яке традиційно можна отримати, наприклад, застосовуючи методи дозрівання на основі фагового дисплея, такі як ті, що описані у даному документі. Коротко, в один або більше залишків НУК вводять мутацію, а варіантні антитіла представляють на поверхні фага та проводять скринінг щодо конкретного виду біологічної активності (наприклад, афінності зв'язування).
Зміни (наприклад, заміни) можна проводити в НМК, наприклад, для поліпшення афінності антитіла. Такі зміни можна проводити в "гарячих точках" НМК, тобто залишках, які кодуються кодонами, що зазнали мутації високої частоти під час процесу соматичного дозрівання (дивіться, наприклад, Спом/апигу, Меїйоаз Мої. Віої. 207:179-196 (2008)), і/або залишках, які контактують з антигеном, а отримані в результаті варіантні УН або МІ. тестують щодо афінності зв'язування. Дозрівання афінності шляхом конструювання і повторного відбору із вторинних бібліотек було описано, наприклад, у Ноодепроот еї аї. іп Меїйоавз іп МоїІесціаг Віоіоду 178:1-37 (О'Впеп еї аї., ед., Нитап Ргев5, Тоїомжа, МУ, (2001).) У деяких варіантах реалізації дозрівання афінності у варіабельні області, вибрані для дозрівання, вносять різноманітність будь-яким із множини способів (наприклад, ПЛР зниженої точності, перетасовування ланцюгів й олігонуклеотид-керованого мутагенезу). Потім створюють вторинну бібліотеку. Потім проводять скринінг бібліотеки для виявлення варіантів антитіл з необхідною афінністю. Інший спосіб внесення різноманітності включає НМЕК-спрямовані підходи, в яких рандомізують декілька залишків НМК (наприклад, 4-6 залишків за один раз). Залишки НМК, залучені до зв'язування антигена, можна окремо виявляти, наприклад, застосовуючи аланін-скануючий мутагенез або моделювання. Зокрема, часто мішенями є СОК-НЗ ії СОК-Ї 3.
У певних варіантах реалізації винаходу заміни, вставки або видалення можуть знаходитися в одній або більше НМК до тієї міри, поки такі зміни істотно не знижують здатність антитіла зв'язувати антиген. Наприклад, у НМК можна проводити консервативні заміни (наприклад, консервативні заміни, запропоновані у даному документі), які істотно не знижують афінність зв'язування. Такі зміни можуть, наприклад, знаходитися за межами контактних залишків антигена в НМК. У певних варіантах реалізації варіантних послідовностей МН і Мі, запропонованих вище, кожна з НМК або є не зміненою, або містить не більше ніж одну, дві або три амінокислотні заміни. о Зручний спосіб виявлення залишків або областей антитіла, які можуть бути мішенями для мутагенезу, називається "аланін-скануючим мутагенезом", описаним Сиппіпдайат апа МУ/еїЇб6 (1989) Зсієпсе, 244:1081-1085. У цьому способі виявляють залишок або групу залишків-мішеней (наприклад, заряджених залишків, таких як аго, азр, Пів, уз і дІ0) і замінюють нейтральною або негативно зарядженою амінокислотою (наприклад, аланіном або поліаланіном), щоб визначити, чи чинить цей вплив на взаємодію антитіла з антигеном. В амінокислотні локації, які демонструють функціональну чутливість до вихідних замін, можна вносити додаткові заміни. В альтернативному або додатковому варіанті використовують кристалічну структуру комплексу антиген-антитіло для виявлення точок контакту між антитілом й антигеном. Такі контактні залишки та сусідні залишки можуть ставати мішенями або усуватися як кандидати на заміну.
Можна проводити скринінг варіантів, щоб визначити, чи мають вони необхідні властивості.
Амінокислотні вставки включають аміно- і/або карбокси-кінцеві злиття з діапазоном довжини від одного залишку до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також вставки одного або декількох амінокислотних залишків усередині послідовності. Приклади кінцевих вставок включають антитіло з М-кінцевим залишком метіонілу. Інші інсерційні варіанти молекули антитіла включають злиття М- або С-кінця антитіла з ферментом (наприклад, для АОЕРТ) або поліпептидом, який підвищує сироватковий час напівжиття антитіла. р. Глікозильовані варіанти
У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною 5О молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як
ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна змінювати для підвищення або зниження міри глікозилювання антитіла. Додавання або видалення ділянок глікозилювання в анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом традиційно можна здійснювати шляхом зміни амінокислотної послідовності так, щоб створити або видалити одну або більше ділянок глікозилювання.
Якщо антитіло містить Ес-область, можна змінювати приєднаний до неї вуглевод. Нативні антитіла, що виробляються клітинами ссавців, як правило, містять розгалужений, 2-антенарний олігосахарид, який в загальному випадку приєднано за допомогою М-зв'язку до Азп297 домену
СНО Ес-області. Дивіться, наприклад, М/гідні еї аіІ. ТІВТЕСН 15:26-32 (1997). Олігосахарид може 60 містити різні вуглеводи, наприклад, манозу, М-ацетилглюкозамін (СІсМАс), галактозу та сіалову кислоту, а також фукозу, приєднану до СісМАс у "стеблі" 2-антенарної структури олігосахариду.
У деяких варіантах реалізації винаходу можна проводити модифікації олігосахариду в антитілі згідно з винаходом з метою створення варіантів антитіл з певними поліпшеними властивостями.
В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано варіанти анти-СОЗ антитіла, які мають вуглеводну структуру, в якій відсутня фукоза, приєднана (прямим або непрямим чином) до Ес- області. Наприклад, кількість фукози в такому антитілі може складати від 1 до 80 95, від 1 до 65 бо, від 5 до 65 95 або від 20 до 40 95. Кількість фукози визначають, розраховуючи середню кількість фукози в цукровому ланцюзі Авзп297 відносно загальної кількості глікоструктур, приєднаних до Азп297 (наприклад, комплексних, гібридних або структур, що містять велику кількість манози,), згідно з даними мас-спектрометрії МАСОІ-ТОЕ, як описано, наприклад, у УМО 2008/077546. Азп297 належить до залишку аспарагіну, розташованому у позиції 297 у Ес- області (згідно нумерації ЄЮ залишків Ес-області); при цьому А5п297 також може бути розташованим на близько « З амінокислоти вище або нижче позиції 297, тобто між позиціями 294 і 300, внаслідок незначних варіацій послідовностей в антитілах. Такі фукозильовані варіанти можуть мати поліпшену функцію АЗКЦ. Дивіться, наприклад, публікації патентів США Ме 05 2003/0157108 (Ргезіа, І); О5 2004/0093621 (Куоша НаккКко Кодуо Со., ЦЯ). Приклади публікацій, які мають відношення до "дефукозильованих" або "фукозодефіцитних" варіантів антитіл, включають: 5 2003/0157108; УМО 2000/61739; УМО 2001/29246; И5 2003/0115614; 5 2002/0164328; 05 2004/0093621; 005 2004/0132140; 005 2004/0110704; 005 2004/0110282; 05 2004/0109865; УУО 2003/085119; УМО 2003/084570; УМО 2005/035586; УМО 2005/035778;
МО2005/053742; ММО2002/031140; ОКалакКі еї аїЇ. У. Мої. Віої. 336:1239-1249 (2004); Уатапе-
ОПпикі еї аї. Віоїесп. Віоепд. 87: 614 (2004). Приклади ліній клітин, здатних виробляти дефукозильовані антитіла, включають клітини СНО Гес13 з дефіцитом фукозилювання білка (КірКа еї а. Агоб. Віоспет. Віорпуз. 249:533-545 (1986); заявка на пат. США Мо 05 2003/0157108
Ат, Ргезіа, І ї УМО 2004/056312 А1, Ада!тз єї а!., зокрема, в Прикладі 11) і лінії клітин з генним нокаутом, такі як клітини СНО з нокаутом гена альфа-1,6-фукозилтрансферази, РОТЗ8 (дивіться, наприклад, Уатапе-ОНпикі еї аї. Віоїесп. Віоепд. 87: 614 (2004); Капаа, У. еї аї., Віотесппої.
Віоепа., 94(4):680-688 (2006); і УМО2003/085107).
Додатково запропоновано анти-СОЗ з розділеними навпіл олігосахаридами, наприклад, в о) яких 2-антенарний олігосахарид, приєднаний до Ес-області антитіла, розділено СісМАс. Такі варіанти антитіл можуть мати знижений рівень фукозилювання і/або поліпшену функцію АЗКЦ.
Приклади таких варіантів антитіл описані, наприклад, у МО 2003/011878 (Чеап-Маїгеї еї аї.); патенті США Мо 6602684 (тапа еї а/І.); і 05 2005/0123546 (Штапа еї аіІ.). Також запропоновано варіанти антитіл з щонайменше одним залишком галактози в олігосахариді, приєднаному до Ес- області. Такі варіанти антитіл можуть мати поліпшену функцію КЗЦ. Такі варіанти антитіл описані, наприклад, у МО 1997/30087 (Раїеї еї аІ.); УМО 1998/58964 (Кам, 5.); і УМО 1999/22764 (Ка)см, 5.). с. Варіанти Ес-області
У певних варіантах реалізації винаходу можна вносити одну або більше амінокислотних модифікацій в Ес-область анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічного анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, яке зв'язується з СОЮЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таке як ТОВ- антитіло згідно з винаходом або його варіант), отримуючи, таким чином, варіант Ес-області (дивіться наприклад, Ш5 2012/0251531). Варіант Ес-області може містити послідовність людської Ес-області (наприклад, людської Ес-області Їдс1, Ідс2, ІдоЗ або Ідс4), що містить амінокислотну модифікацію (наприклад, заміну) в одній або більше амінокислотних позиціях.
У певних варіантах реалізації винаходу у винаході передбачено варіант анти-СОЗ антитіла, який має деякі, але не усі ефекторниї функції, які роблять його придатним кандидатом для застосувань, в яких є важливим час напівжиття антитіла /л м/о, а деякі ефекторні функції (такі як комплемент-залежна і АЗКЦ) не є необхідними або є шкідливими. Можна проводити аналіз /п міїго і/або /п мімо цитотоксичності, щоб підтвердити зниження/виснаження активності КЗЦ і АЗКЦ.
Наприклад, можна проводити аналіз зв'язування Ес-рецептора (ГСК), щоб гарантувати, що у антитіла відсутня Есук-зв'язуюча (і, отже, ймовірно відсутня активність АЗКЦ), але зберігається
ЕсКп-зв'язуюча здатність. Первинні клітини для опосередковування АЗКЦ - МК-клітини - експресують тільки ЕсукІІ, тоді як моноцити експресують ЕсукКі, ЕсуйкіІ ї ЕсукІ. Інформацію по експресії ЕсК у гемопоетичних клітинах узагальнено в Таблиці З на сторінці 464 у Камеїсі апа
Кіпеї, Аппи. Кеу. Іттипої. 9:457-492 (1991). Необмежуючі приклади методів /л м/го аналізу для оцінки активності АЗКЦ молекули, що представляє інтерес, описано в патенті США Мо 5500362 (дивіться, наприклад, НеїйЇвігот, І. еї аі. Ргос. Маг! Асай. 5сі. ОБА 83:7059-7063 (1986)) і бо Неїївіго т, І еї аї., Ргос. Маг Асад. 5сі. ОБА 82:1499-1502 (1985); 5821337 (дивіться Вгиддетапп,
М. еї аї., 9. Ехр. Мед. 166:1351-1361 (1987)). В альтернативному варіанті можна застосовувати методи нерадіоактивного аналізу (дивіться наприклад, метод нерадіоактивного аналізу цитотоксичності АСТІТМ для проточної цитометрії (СеПТесппоіоду, Іпс. Мошипіаійп Міему, СА); і метод нерадіоактивного аналізу цитотоксичності СуїоТох 969 (Рготеда, Мадівзоп, УМ).
Застосовні в таких методах аналізу ефекторні клітини включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) і природні клітини-кілери (МК). В альтернативному або додатковому варіанті активність АЗКЦ молекули, що представляє інтерес, можна оцінити /лп м/о, наприклад, на тваринній моделі, як розкрито в Сіупез еї а). Ргос. Маг! Асад. 5сі. ОБА 95:652-656 (1998).
Також можна проводити аналіз зв'язування Сід, щоб підтвердити, що антитіло нездатне зв'язувати Сід і, отже, у нього відсутня активність КЗЦ. Дивіться, наприклад, ІФА для зв'язування Сід і СЗс у МО 2006/029879 і УМО 2005/100402. Щоб оцінити активацію комплементу, можна провести аналіз КЗЦ (дивіться, наприклад, Са2лапо-Запіого еї аї. 3.
Іттипої. Меїфйоаз 202:163 (1996); Стадо, М.5. еї аІ. Віоса. 101:1045-1052 (2003); і Стадд, М.5. апа М.). СіІеппіє Віоса. 103:2738-2743 (2004)). Також можна проводити визначення зв'язування і іп мімо виведення/часу напівжиття ЕсКп відомими у даній області техніки способами (дивіться, наприклад, Реїкома, 5.В. еї а. Тл. Іттипої. 18(12):1759-1769 (2006)).
Антитіла зі зниженою ефекторною функцією включають ті, які містять заміни одного або більше залишків Ес-області 238, 265, 269, 270, 297, 327 і 329 (патенти США Мо 6737056 і 8219149). Такі Ес-мутанти включають Ес-мутантів із замінами в двох або більше амінокислотних позиціях 265, 269, 270, 297 і 327, включаючи так званого Ес-мутанта "САМА" із заміною залишків 265 і 297 на аланін (патент США Мо 7332581 і 8219149).
У певних варіантах реалізації винаходу пролін у позиції 329 людської Ес-області дикого типу в антитілі замінено гліцином або аргініном або амінокислотним залишком, досить великим, щоб зруйнувати "сандвіч" проліну в області розділу Ес/Ес-гамма-рецептор, який утворюється між проліном 329 із Ес і залишками триптофану Тгр 87 і Тгр 110 із ЕсокКІІ (Бопдептапп еї аї.: Майге 406, 267-273 (20 МІ. 2000)). У певних варіантах реалізації винаходу антитіло містить щонайменше одну додаткову амінокислотну заміну. В одному варіанті реалізації винаходу додаткова амінокислотна заміна являє собою 5228Р, Е23З3Р, 1234А, 1235А, 1235Е, М297А,
М297О0 або РЗ315, а в іншому варіанті реалізації винаходу щонайменше одна додаткова о) амінокислотна заміна являє собою 1 234А і І 235А Ес-області людського Їде1 або 5228Р і 1235Е
Ес-області людського Іде4 (дивіться, наприклад, 5 2012/0251531), і в іншому варіанті реалізації винаходу щонайменше одна додаткова амінокислотна заміна являє собою І1234А і
Ї235А, і РЗ29О Ес-області людського Їдс1.
Описано деякі варіанти антитіл з поліпшеним або послабленим зв'язуванням з Еск5. (Дивіться, наприклад, патент США Мо 6737056; УМО 2004/056312, і ЗПівїдв5 еї аї., 9. ВіоЇ. Спет. 9(2): 6591-6604 (2001) .)
У певних варіантах реалізації винаходу варіант антитіла містить Ес-область з однією або більше амінокислотними замінами, які покращують АЗКЦ, наприклад, замінами в позиціях 298, 333 і/або 334 Ес-області (нумерація залишків ЕМ).
У деяких варіантах реалізації винаходу в Ес-область вносять зміни, які призводять до зміни (тобто поліпшенню або послабленню) зв'язування Сід і/або комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦ), наприклад, як описано в патенті США Мо 6194551, У/О 99/51642 і
Ідизодіє еї аї. У. Іттипої. 164: 4178-4184 (2000).
Антитіла з підвищеним часом напівжиття та поліпшеним зв'язуванням з неонатальним Ес- рецептором (РсКп), який відповідає за перенесення материнських Ідс в ембріон (Сиуег еї аї.,..
Іттипої. 117:587 (1976) і Кіт еї аї., 9. Іттипої. 24:249 (1994)), описані в О52005/0014934А1 (Ніпіоп еї аїІ.). Ці антитіла містять Ес-область з однією або більше замінами у ній, які покращують зв'язування Ес-області з ЕсКп. Такі Ес-варіанти включають варіанти із замінами в одному або більше залишках Ес-області: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 або 434, наприклад, заміною залишку Ес-області 434 (патент США Мо 7371826).
Також дивіться Оипсап 5 М/іпіег, Маїшге 322:738-40 (1988); патент США Мо 5648260; патент
США Мо 5624821; і УМО 94/29351 щодо інших прикладів варіантів Ес-області.
У деяких аспектах анти-СОЗ антитіло (наприклад, біспецифічне анти-СОЗ антитіло) містить
Ес-область, яка містить мутацію М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу, анти-СОЗ3 антитіло, яке містить мутацію М2970, містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 1; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 3; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну бо послідовність зЗЕО ІО МО: 4; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 52Е0ІО МО: 5; і
() НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6; ії анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 157; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 158; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 159; (а) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 161; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М2970, містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 184, і (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 266, і (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 267.
У деяких варіантах реалізації винаходу, анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М2970, містить один або більше константних доменів важкого ланцюга, при цьому один або більше константних доменів важкого ланцюга вибрано з першого домену СНІ (СНІ), першого домену
СНн2 (СНІ), першого домену СНЗ (СНЗІ:), другого домену СНІ (СНІ2), другого домену СН2 (СН2») і другого домену СНЗ (СНЗ2»). В деяких випадках щонайменше один з одного або більше константних доменів важкого ланцюга зв'язаний з константним доменом іншого важкого ланцюга. В деяких випадках кожен із доменів СНЗ: їі СНЗ» містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина в домені СНЗ: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СНЗ». В деяких випадках домени СНЗї і СНЗ» стикуються на поверхні розділу між вказаними опуклістю та западиною. В деяких випадках кожен з доменів СН2: і СН2г» містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина в домені СН2: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СН2». В інших випадках домени СНО: ї СН2» стикуються на поверхні розділу між вказаними опуклістю та западиною. В деяких випадках анти-СОЗ антитіло є антитілом Ідс1.
В інших варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М2970, містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що о містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 184, і (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 266, і (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 267, при цьому (а) анти-СОЗ плече містить мутації заміщення 73665, І 368А, уУ407М і М2970б, а (Б) анти-СО20 плече містить мутації заміщення Т36бУМ і М2970. а. Цистеїн-сконструйовані варіанти антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу може існувати потреба в створенні цистеїн- сконструйованих антитіл, наприклад, "піомМАБре", в яких один або більше залишків антитіла замінено залишками цистеїну. У конкретних варіантах реалізації винаходу заміщені залишки знаходяться у доступних ділянках антитіла. Внаслідок заміщення цих залишків цистетїном відбувається розміщення реактивних тіолових груп у доступних ділянках антитіла, що можна використати для кон'югації антитіла з іншими компонентами, такими як лікарські компоненти або лінкерно-лікарські компоненти, для створення імунокон'югату, як додатково описано у даному документі. У певних варіантах реалізації винаходу будь-який один або більше з наступних залишків можна заміщувати цистеїном: М205 (нумерація Кабата) легкого ланцюга; А118 (нумерація Е)) важкого ланцюга; і 5400 (нумерація Е)О) Ес-області важкого ланцюга. Цистеїн- сконструйовані антитіла можна отримувати так, як описано, наприклад, у патенті США Мо 7521541. е. Похідні антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом (наприклад, біспецифічне анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом, яке зв'язується з СОЮЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таке як ТОВ-антитіло згідно з винаходом або його варіант) можна додатково модифікувати так, щоб воно містило додаткові небілкові компоненти, які є відомими у даній області техніки і легко доступними. Компоненти, придатні для дериватизації антитіла, включають, але не обмежуються цим, водорозчинні полімери.
Необмежуючі приклади водорозчинних полімерів включають, але не обмежуються цим, полієтиленгліколь (ПЕГ), співполімери етиленгліколь/пропіленгліколь, карбоксиметилцелюлозу, декстран, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полі-1,3-діоксолан, полі-1,3,6-триоксан, бо співполімер етилен/малеїновий ангідрид, поліаміннациди (гомополімери або випадкові співполімери) і декстран або полі(п-вінілпіролідон)поліетиленгліколь, гомополімери пропіленгліколю, співполімери поліпропіленоксид/«етиленоксид, поліоксіетильовані поліоли (наприклад, гліцерол), полівініловий спирт і їх суміші. Пропіональдегід поліетиленгліколю може мати перевагу при виробництві внаслідок його стабільності у воді. Полімер може мати будь-яку молекулярну масу та бути розгалуженим або нерозгалуженим. Число полімерів, приєднаних до антитіла, може варіюватися, а у разі приєднання більше одного полімеру, це можуть бути однакові або різні молекули. У загальному випадку число і/або тип полімерів, вживаних для дериватизації, можна визначити на підставі факторів, включаючи, але не обмежуючись цим, конкретні властивості або функції антитіла, які необхідно поліпшити, чи буде похідне антитіла застосовуватися в терапії в певних умовах і т.д.
В іншому варіанті реалізації винаходу запропоновано кон'югати антитіла та небілкового компонента, які можна вибірково нагрівати шляхом опромінення. В одному варіанті реалізації винаходу небілковий компонент є вуглецевою нанотрубкою (Кат еї аї., Ргос. Маї). Асай. 5сі.
БА 102: 11600-11605 (2005)). Випромінювання може мати будь-яку довжину хвилі і включає, але не обмежується цим, довжини хвиль, які не завдають шкоди звичайним клітинам, але які нагрівають небілююовий компонент до температури, за якої клітини, розташовані близько до антитіло-небілкового компонента, гинуть.
В. Рекомбінантні способи та композиції
Анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна отримувати, використовуючи рекомбінантні способи та композиції, наприклад, як описано в патенті США Мо 4816567. В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано виділену нуклеїнову кислоту, що кодує описане у даному документі анти-СОЗ антитіло. Така нуклеїнова кислота може кодувати амінокислотну послідовність, що містить МІ, іл або амінокислотну послідовність, що містить МН антитіла (наприклад, легкий і/або важкий ланцюги антитіла). У додатковому варіанті реалізації винаходу запропоновано один або більше векторів (наприклад, експресійних векторів), що містять таку нуклеїнову кислоту. У додатковому варіанті реалізації винаходу запропоновано клітину-хазяїна, що містить таку нуклеїнову кислоту. о В одному такому варіанті реалізації винаходу клітина-хазяїн містить (наприклад, була трансформована за допомогою): (1) вектор, що містить нуклеїнову кислоту, яка кодує амінокислотну послідовність, що містить МІГ. антитіла, і амінокислотну послідовність, що містить
МН антитіла, або (2) перший вектор, що містить нуклеїнову кислоту, яка кодує амінокислотну послідовність, що містить МІ. антитіла, і другий вектор, що містить нуклеїнову кислоту, яка кодує амінокислотну послідовність, що містить МН антитіла. В одному варіанті реалізації винаходу клітина-хазяїн є еукаріотичною клітиною, наприклад, клітиною яєчника китайського хом'яка (СНО) або лімфоїдною клітиною (наприклад, клітиною МО, М50, 5р20). В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано спосіб отримання анти-СОЗ антитіла, який включає культивування клітини-хазяїна, що містить нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло, як запропоновано вище, в умовах, придатних для експресії антитіла, і, необов'язково, виділення антитіла з клітини-хазяїна (або культурального середовища, що містить клітини-хазяїни).
Для рекомбінантного отримання анти-СОЗ антитіла нуклеїнову кислоту, яка кодує антитіло, наприклад, як описано вище, виділяють і вставляють в один або більше векторів для подальшого клонування та/або експресії в клітині-хазяїні. Таку нуклеїнову кислоту легко можна виділити та секвенувати, застосовуючи традиційні процедури (наприклад, використовуючи олігонуклеотидні зонди, які здатні специфічно зв'язуватися з генами, що кодують важкі та легкі ланцюги антитіла).
Клітини-хазяї, придатні для клонування та експресії векторів, що кодують антитіло, включають описані у даному документі прокаріотичні та еукаріотичні клітини. Наприклад, антитіла можна отримувати у бактеріях, зокрема, коли немає необхідності в глікозилюванні та
Ес-ефекторній функції. Інформацію по експресії фрагментів і поліпептидів антитіл у бактеріях дивіться, наприклад, у патентах США Мо 5648237, 5789199 і 5840523. (також дивіться Спатоп,
Меїпоаз іп МоїІесшціаг Віоіоду, Мої. 248 (В.К.С. І о, ед., Нитапа Ргез5, Тоїомжа, МУ, 2003), рр. 245- 254, у якій описано експресію антитіл в Е. соїї.) Після експресії антитіло можна виділяти з бактеріальної клітинної суспензії в розчинній фракції та додатково очищувати.
Окрім прокаріотів, відповідними хазяїнами для клонування та експресії векторів, що кодують антитіло, є еукаріотичні мікроби, такі як ниткоподібні гриби або дріжджі, включаючи грибкові та дріжджові штами з "гуманізованими" шляхами глікозилювання, що призводить до отримання антитіла з частково або повністю людським профілем глікозилювання. Дивіться Сегпаго55, Маї. бо Віотесі. 22:1409-1414 (2004), і Ії ега)ї., Маї. Віотесій. 24:210-215 (2006).
Відповідні клітини-хазяї для експресії гликозильованого антитіла також отримують з багатоклітинних організмів (безхребетних і хребетних). Приклади клітин безхребетних включають клітини рослин і комах. Було виявлено безліч бакуловірусних штамів, які можна застосовувати у поєднанні з клітинами комах, зокрема для трансфекции клітин Зродоріега
Тидірегаа.
Рослинні культури клітин також застосовували як хазяїнів. Дивіться, наприклад, патенти
США Мо 5959177, 6040498, 6420548, 7125978 і 6417429 (що описують технологію
РІ АМТІВООІЕ5 М для отримання антитіл у трансгенних рослинах).
Клітини хребетних також можна застосовувати як хазяїнів. Наприклад, можна застосовувати клітинні лінії ссавців, які були адаптовані для росту в суспензії. Іншими прикладами придатних ліній клітин-хазяїнів ссавців є лінія нирок мавпи СМ1, трансформована 540 (СО5-7); лінія нирок ембріона людини (клітини 293 або 293, описані, наприклад, у Стабат еї аї., 9. Сеп Міго|. 36:59 (1977)); клітини нирок новонародженого хом'яка (ВНК); клітини Сертолі миші (клітини ТМА4, описані, наприклад, у Маїйег, Віої. Рергод. 23:243-251 (1980)); клітини нирок мавпи (СМ1); клітини нирок африканської зеленої мавпи (МЕКО-76); клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА); клітини нирок собачих (МОСК); клітини печінки сірого щура (ВКІ. ЗА); клітини легень людини (М/138); клітини печінки людини (Нер 02); пухлина молочної залози мишей (ММТ 060562); клітини ТЕ, описані, наприклад, у МаїНег еї аї., АппаЇ5 М.У. Асад. 5сі. 383:44-68 (1982); клітини МКС 5; і клітини Е54. Інші придатні лінії клітин-хазяїнів ссавців включають клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), включаючи клітини ОНЕК СНО (пацб еї аї., Ргос. Май.
Асад. Зсі. ОБА 77:4216 (1980)); і клітинні лінії мієломи, такі як МО, М50 ї 5р2/0. Огляд деяких ліній клітин-хазяїнів ссавців, придатних для отримання антитіл, дивіться, наприклад, у Уагакі апа Ууи, МеїШйод5 іп МоїІесціаг Віоіоду, Мої. 248 (В.К.С. І о, ед., Нитапа Ргев5, Тоїомжа, МУ), рр. 255-268 (2003).
С. Методи аналізу
Для запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таких як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна проводити виявлення, скринінг або о визначення характеристик їх фізичних/хімічних властивостей і/або видів біологічної активності різними відомими у даній області техніки методами аналізу. 1. Методи аналізу зв'язування та інші методи аналізу
В одному аспекті анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом досліджують щодо його антигензв'язуючої активності відомими способами, такими як ІФА, вестерн-блотінг і т.д.
В іншому аспекті можна використовувати методи конкурентного аналізу для виявлення антитіла, яке конкурує з анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом за зв'язування з СОЗ.
У типовому конкурентному аналізі іммобілізований СОЗ інкубують у розчині, що містить перше мічене антитіло, яке зв'язується з СОЮЗ, і друге немічене антитіло, яке досліджують щодо його здатності конкурувати з першим антитілом за зв'язування з СОЗ. Друге антитіло може знаходитися у гібридомному супернатанті. Як контроль іммобілізований СОЗ інкубують у розчині, що містить перше мічене антитіло, але не містить друге немічене антитіло. Після інкубації в умовах, які допускають зв'язування першого антитіла з СОЗ, видаляють надлишок незв'язаного антитіла та вимірюють кількість мітки, зв'язаної з іммобілізованим СО3. Якщо кількість мітки, зв'язаної з іммобілізованим СОЗ, істотно знижена у досліджуваному зразку в порівнянні з контрольним зразком, це вказує на те, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з СОЗ. Дивіться, наприклад, Нагіом/ апа І апе (1988) Апіїбодіеєв: А
І арогаїогу Мапиаї!. Сп.14 (Соїа 5ргіпд Нагбог І абогафгу, Соїа 5ргіпд Нагбог, МУ). 2. Методи аналізу активності
В одному аспекті запропоновано методи аналізу для виявлення анти-СОЗ антитіл, що мають біологічну активність. Біологічна активність може включати, наприклад, зв'язування з СОЗ (наприклад, СОЗ на поверхні Т-клітини) або фрагментом його пептиду /л УМО, /п уйго або ех мімо.
У разі мультиспецифічного (наприклад, біспецифічного) анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, ТОВ-антитіла, що містить одне анти-СОЗ плече і одне плече, яке розпізнає другу біологічну молекулу, наприклад, антиген клітинної поверхні, наприклад, пухлинний антиген) біологічна активність також може включати, наприклад, активацію ефекторних клітин (наприклад, активацію Т-клітин (наприклад, Т-клітин СО8-- і/або СО4-)), збільшення популяції ефекторних клітин (тобто збільшення кількості Т-клітин), зменшення популяції клітин-мішеней (тобто зниження популяції клітин, які експресують на своїй поверхні другу біологічну молекулу) іл'або цільове знищення клітин. Запропоновано антитіла, які мають таку біологічну активність /п 60 мімо і/або /п мійто. У певних варіантах реалізації винаходу антитіло згідно з винаходом досліджують щодо такої біологічної активності, як детально описано нижче у Прикладах.
У деяких варіантах реалізації винаходу активність включає здатність забезпечувати знищення В-клітин і/або активацію цитотоксичних Т-клітин. У певних варіантах реалізації винаходу націлене на В-клітини анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом (таке як анти-СО20 ТОВ) досліджують щодо такого знищення В-клітин і/або активації цитотоксичного ефекту біологічної активності Т-клітин будь-якими способами, описаними у даному документі, зокрема, у
Прикладах. У деяких варіантах реалізації будь-якого з цих методів аналізу активності МКПК можна виділяти з цільної крові здорового донора методом фіколл-сепарації. Зокрема, людську кров можна набирати у гепаринізовані шприци та виділяти МКПК за допомогою І ейсозер і Рісої!
Радце Рів. У разі потреби сепарацію Т-клітин СО4-- ї Т-клітин СО8- можна здійснювати за допомогою наборів Міпепуї відповідно до інструкцій виробника.
Крім того, клітини можна промити в середовищі КРМІ, що містить 10 95 ФБС, доповненому
Сішамах, пеніциліном і стрептоміцином, і додати 70,2 мільйона суспендованих клітин у 96- лунковий планшет з О-подібним дном. Клітини можна культивувати в КРМІ1640, доповненому 10 95 ФБС, за 37 "С у зволоженому стандартному інкубаторі для культивування клітин. У разі аналізу знищення клітин ВОАВ 20000 клітин ВІОАВ можна інкубувати з ефекторними клітинами, людськими МКПК (пиРВМС) або очищеними Т-клітинами, у зазначеному співвідношенні для кожного аналізу, у присутності різних концентрацій ТОВ-антитіл упродовж 24 годин. У разі аналізу знищення ендогенних В-клітин 200000 людських МКПК можна інкубувати з різними концентраціями ТОВ-антитіл упродовж 24 годин.
Після культивування клітини можна промивати буфером ЕРАСЗ5 (0,5 95 БСА, 0,05 95 азиду Ма у РВ5). Потім клітини можна забарвлювати у буфері ЕАС5, промивати буфером ЕАСЗ і суспендувати в 100 мкл буфера РГАС5, що містить 1 мкг/мл пропідіум йодиду. Дані можна отримувати за допомогою проточного цитометра РАСбСаїїриг і аналізувати за допомогою
Біомло. Живі В-клітини можуть бути виділені як В-клітини РІ-СО19- або РІ-СО20- методом
ЕАС5, а абсолютну кількість клітин можна отримати за допомогою гранул РІТС, доданих до реакційної суміші як внутрішній контроль рахунку. Відсоток ( 95) знищення клітин можна розрахувати на підставі необроблених ТОВ контрольних зразків. Активовані Т-клітини можна виявляти за поверхневою експресією СОб6З9У і СО25, використовуючи анти-СОб69-РІТС їі анти-
СО25-РЕ.
О. Імунокон'югати
Також у винаході запропоновано імунокон'югати, що містять анти-СОЗ антитіло, кон'юговане з одним або більше цитотоксичними агентами, такими як хіміотерапевтичні агенти або лікарські препарати, агенти, що інгібують ріст, токсини (наприклад, білкові токсини, ферментативно активні токсини бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження або їх фрагменти) або радіоактивні ізотопи.
В одному варіанті реалізації винаходу імунокон'югат являє собою кон'югат антитіло- лікарський препарат (АОС), в якому антитіло кон'юговане з одним або більше лікарськими препаратами, включаючи, але не обмежуючись цим, майтанзиноїд (дивіться патенти США Мо 5208020, 5416064 і європейський патент ЕР 0 425 235 ВІ); ауристатин, такий як лікарські препарати монометилауристатину ОЕ і ОЕ (ММАЕ і ММАБЕ) (дивіться патенти США Мо 5635483 і 5780588, і 7498298); доластатин; каліхеаміцин або його похідні (дивіться патенти США Мо 5712374, 5714586, 5,739,116, 5767285, 5770701, 5770710, 5773001 ії 5877296; Ніптап еї аї.,
Сапсег Ке5. 53:3336-3342 (1993); і І оде єї аІ., Сапсег Кез. 58:2925-2928 (1998)); антрациклін, такий як дауноміцин або доксорубіцин (дивіться Кгаї єї аЇ., Сиптепі Мед. Спет. 13:477-523 (2006); дейтеу еї а!., Віоогдапіс « Мей. Спет. І ейеге 16:358-362 (2006); Тогдом еї аї., Віосопі.
Спет. 16:717-721 (2005); Маду еї аї!., Ргос. Май). Асайд. Зсі. ОБА 97:829-834 (2000); биромспік еї аІ., Віоогд. 5 Мей. Спет. І ейеге 12:1529-1532 (2002); Кіпод еї аї., У. Мед. Спет. 45:4336-4343 (2002); і патент США Мо 6630579); метотрексат; віндезин; таксан, такий як доцетаксел, паклітаксел, ларотаксел, тезетаксел і ортатаксел; трихотецин; і СС1065.
В іншому варіанті реалізації винаходу імунокон'югат містить описане у даному документі анти-СОЗ антитіло, кон'юговане з ферментативно активним токсином або його фрагментом, включаючи, але не обмежуючись цим, ланцюг дифтерії А, незв'язуючі активні фрагменти токсину дифтерії, ланцюг екзотоксину А, (від Рзепдотопаз аегидіпоза), ланцюг рицину А, ланцюг абрину А, ланцюг модесину А, альфа-сарцин, білки АїЇІепгітез Тогаї, діантинові білки, білки РПпуїоїаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ ї РАР-5), інгібітор момордики харантської, курцин, кротин, інгібітор Зараопагіа ойісіпаїї5, гелонін, мітогелін, рестриктоцин, феноміцин, еноміцин і трикотецени.
В іншому варіанті реалізації винаходу імунокон'югат містить описане у даному документі 60 анти-СОЗ антитіло, кон'юговане з радіоактивним атомом для утворення радіокон'югату.
Численні радіоактивні ізотопи доступні для отримання радіокон'югатів. Їх приклади включають
А, 131, 1125, 90 Веб Ве Бл, Ві22, р, рр? і радіоактивні ізотопи Гу. Якщо радіокон'югат застосовують для виявлення, він може містити радіоактивний атом для сцинтиграфічних досліджень, наприклад, їс99т або І123, або спінову мітку для візуалізації методом ядерного магнітного резонансу (ЯМР) (також відомого як магнітно-резонансна візуалізація, тії), таку як, знову, йод-123, йод-131, індій-111, фтор-19, вуглець-13, азот-15, кисень-17, гадоліній, марганець або залізо.
Кон'югати антитіла та цитотоксичного агента можна отримувати за допомогою безлічі агентів, які зв'язують біфункціональні білки, такі як М-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіо)пропіонат (5РОР), сукцинімідил-4-(М-малеіїмідометил)циклогексан-1-карбоксилат (5МСС), імінотіолан (ІТ), біфункціональні похідні імідоефірів (такі як диметиладипімідат НС), активні складні ефіри (такі як дисукцинімідилсуберат), альдегіди (такі як глутаральдегід), біс-азидо сполуки (такі як біс(р- азидобензоїл)-гександіамін), похідні біс-диазонію (такі як біс(р-діазоній бензоїл)-етилендіамін), дізоцианати (такі як толуол 2,6-диізоцианат) і біс-активні сполуки фтору (такі як 1,5-дифтор-2,4- динітробензол). Наприклад, імунотоксин рицин можна готувати так, як описано в Мігена еї аї.,
Зсієпсе 238:1098 (1987). Мічена вуглецем-14 1-ізотіоціанатобензил-3-метилдіетилен триамінпентаоцтова кислота (МХ-ЮОТРА) є типовим хелатуючим агентом для кон'югації радіонуклеотиду з антитілом. Дивіться УМО94/11026. Лінкер може являти собою "відщеплюваний лінкер", що полегшує вивільнення цитотоксичного препарату в клітині. Наприклад, можна використовувати кислотно-лабільний лінкер, чутливий до пептидази лінкер, фотолабільний лінкер, лінкер диметилу або дисульфідвмісний лінкер (СНагі еї аЇ., Сапсег Кев5. 52:127-131 (1992); патент США Мо 5208020).
Імунокон'югати або АОС явно включають, але не обмежуються кон'югатами, отриманими за допомогою перехресно-зшиваючих реагентів, включаючи, але не обмежуючись цим, ВМРБ,
ЕМС5, СМВ5, НВМ5, І С-5МСС, МВ5, МРВН, ЗВАР, ІА, БІАВ, 5МСОСС, 5МРВ, ЗМРН, сульфо-
ЕМСОС5, сульфо-СМВ5, сульфо-КМИО5, сульфо-МВ5, сульфо-5ІАВ, сульфо-5МОС і сульфо-
ЗМРВ, а також 5М5В (сукцинімідил-(4-вінил сульфон)бензоат), які є комерційно доступними (наприклад, від Ріегсе ВіоФгесппоПоду, Іпс., КосКога, ІГ., О.5.А).
Е. Способи та композиції для діагностики та виявлення о У певних варіантах реалізації винаходу будь-яке із анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таких як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) застосовне для виявлення наявності СОЗ у біологічному зразку. Використовуваний у даному документі термін "виявлення" включає кількісне або якісне виявлення. У певних варіантах реалізації винаходу біологічний зразок включає клітину або тканину.
В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі діагностування або виявлення. У додатковому аспекті запропоновано спосіб виявлення наявності СОЗ у біологічному зразку. У певних варіантах реалізації винаходу цей спосіб включає приведення у контакт біологічного зразка з описаним у даному документі анти-СОЗ антитілом в умовах, які допускають зв'язування анти-СОЗ антитіла з СОЗ, і виявлення, чи сформувався комплекс між анти-СОЗ антитілом і СОЗ3. Такий спосіб може бути /п уйго або /п мімо способом.
У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано мічені анти-СОЗ антитіла. Мітки включають, але не обмежуються цим, мітки або компоненти, які виявляються прямим чином (такі як рлуоресцентні, хромофорні, електронощільні, хемілюмінесцентні та радіоактивні мітки), а також компоненти, такі як ферменти або ліганди, які виявляються непрямим чином, наприклад, через ферментативну реакцію або молекулярну взаємодію. Типові мітки включають, але не обмежуються цим, радіоіїзотопи ЗР, 14, 125І, ЗН ії 171І, флуорофори, такі як рідкоземельні хелати або флуоресцеїн і його похідні, родамін і його похідні, дансил, умбеліферон, люциферази, наприклад, люциферазу світляків і бактеріальну люциферазу (патент США Мо 4737456), люциферин, 2,3-дигідрофталазиндіони, пероксидазу хріну (ПХ), лужну фосфатазу, ВД- галактозидазу, глюкоамілазу, лізоцим, сахаридооксидази, наприклад, глюкозооксидазу, галактозооксидазу і глюкозо-б6-фосфат дегідрогеназу, гетероциклічні оксидази, такі як уриказа та ксантиноксидаза, зв'язані з ферментом, який використовує пероксид водню для окислення попередника барвника, таого як ПХ, лактопероксидазу або мікропероксидазу, біотин/авідин, спінові мітки, бактеріофагові мітки, стабільні вільні радикали і тому подібне.
Е. Фармацевтичні препарати
Фармацевтичні препарати анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічного анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, яке зв'язується з СОЗ і другою бо біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таким як ТОВ-антитіло згідно з винаходом або його варіанти) готують, змішуючи таке антитіло, що має необхідну міру очищення, з одним або більше необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями (Кептіпдіоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсез 16їп еайіоп, О5ої, А.
ЕЯ. (1980)), у формі ліофілізованих препаратів або водних розчинів. Фармацевтично прийнятні носії є в загальному випадку нетоксичними для реципієнтів у вживаних дозуваннях і концентраціях і включають, але не обмежуються цим: буфери, такі як фосфат, цитрат й інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як октадецилдиметилбензил хлорид амонію; гексаметіонінхлорид; бензалконійхлорид; бензетонійхлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол; і м-крезол); низькомолекулярні поліпептиди (менше близько 10 залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрин; хелатуючі агенти, такі як ЕДТО; цукри, такі як сахароза, манітол, трегалоза або сорбітол; солетворні протиіїони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білок); і/або неіонні сурфактанти, такі як поліетиленгліколь (ПЕГ). Типові фармацевтично прийнятні носії додатково включають диспергуючі агенти для лікарських засобів в інтерстиціальному просторі, такі як розчинні нейтрально-активні білки гіалуронідази (ЗНАБЕСР), наприклад, людські розчинні білки гіалуронідази РН-20, такі як
ІНиРНгО (НУГЕМЕХУ, Вахгег Іпіегпайопаї, Іпс.). Деякі типові ЗНА5ЕСР і способи їх застосування, включаючи гНиРН20, описані в публікаціях патентів США Мо 2005/0260186 і 2006/0104968. В одному аспекті ЗНАБЕОР комбінують з однією або більше глікозаміногліканазами, такими як хондроїітинази.
Типові ліофілізовані препарати антитіл описано в патенті США Мо 6267958. Водні препарати антитіл включають ті, які описано в патенті США Мо 6171586 і УУО2006/044908, при цьому останні препарати включають гістидин-ацетатний буфер.
Препарат згідно з даним документом також може містити більше ніж один активний інгредієнт, якщо це необхідно у разі конкретного показання, лікування якого проводять, переважно ті, які мають комплементарні активності і не чинять шкідливої дії один на одного.
Наприклад, може існувати потреба в додатковому терапевтичному агенті (наприклад, хіміотерапевтичному агенті, цитотоксичному агенті, агенті, що інгібує ріст, і/або антигормональному агенті, такому як ті, що перелічено вище). Такі активні інгредієнти переважно знаходяться в комбінації в кількостях, які є ефективними для цього призначення.
Активні інгредієнти можна вміщувати в мікрокапсули, отримані, наприклад, методом коацервації або міжфазної полімеризації, наприклад, в мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози або желатину та мікрокапсули з полі(метилметакрилату), відповідно; у колоїдні системи для доставки лікарських препаратів (наприклад, в ліпосоми, мікросфери альбуміну, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсії. Такі методи розкриті в Кептіпагоп'5
РПпаптасеціїйса! Зсіепсез 161п еайіоп, О5ої, А. Еа. (1980).
Можна готувати препарати з уповільненим вивільненням. Відповідні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять антитіло, при цьому матриці представлені у вигляді формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул.
Препарати, призначені для застосування /л умо, в загальному випадку є стерильними.
Стерильність можна легко забезпечити, наприклад, шляхом фільтрації через стерильні фільтрувальні мембрани. б. Терапевтичні способи та композиції
Будь-яке з анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічних анти-СОЗ3 антитіл згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таких як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна застосовувати в терапевтичних способах.
В одному аспекті запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування як медикаменту. У додаткових аспектах запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в лікуванні або уповільненні прогресу клітинно-проліферативного порушення (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення (наприклад, артриту). У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі лікування. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі лікування індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, що включає введення індивіду ефективної кількості анти-СОЗ антитіла. В одному такому варіанті реалізації бо винаходу спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. У додаткових варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СЮОЗ антитіло для застосування для підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно- проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, що включає введення індивіду ефективної кількості анти-СОЗ антитіла для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СО8- і/або СО4-), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин-мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ- антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин- мішеней). "Індивід" відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може бути людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано застосування анти-СОЗ антитіла у виробництві або приготуванні медикаменту. В одному варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для лікування клітинно-проліферативного порушення (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення (наприклад, артриту). У додатковому варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для застосування в способі лікування клітинно-проліреративного порушення або аутоїмунного порушення, що включає введення індивіду, що має клітинно- проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, ефективної кількості медикаменту. В одному такому варіанті реалізації винаходу спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. У додатковому варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СОв- і/або СО45), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин-мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин-мішеней) у індивіда. У додатковому варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для застосування в способі підвищення імунної о функції у індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, що включає введення індивіду ефективної кількості медикаменту для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СО8-- і/або СО4-), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин-мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин-мішеней). "Індивід" відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може бути людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб лікування клітинно- проліферативного порушення (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення (наприклад, артриту). В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення індивіду, що має таке клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, ефективної кількості анти-СОЗ антитіла. В одному такому варіанті реалізації винаходу спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. "Індивід" відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може бути людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїімунне порушення. В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення індивіду ефективної кількості анти-СОЗ антитіла для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СО8-- і/або
СОр4-5), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин- мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин-мішеней). В одному варіанті реалізації винаходу "індивід" є людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб лікування гематологічного раку, такого як В-клітинний рак (наприклад, лімфома із зрілих В-клітин), шляхом введення ефективної кількості анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, такого як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом, таке як націлене на В-клітини ТОВ, таке як СО20О-ТОВ, що містить анти-СОЗ плече і анти-СО20 плече. У додатковому аспекті варіанту реалізації винаходу лімфома із зрілих В- 60 клітин є неходжкінською лімфомою (НХЛ). У додатковому аспекті варіанту реалізації винаходу
НХЛ вибрано із групи, що включає: ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (83Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), лімфому з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарну лімфому (ЛЛ), макроглобулінемію Вальденстрема (МВ), лімфому центральної нервової системи (ЛЦНС), лімфому Беркітта (ЛБ), В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфому маргінальної зони селезінки, лейкоз ворсистих клітин, селезінкову лімфому/лейкемію, що не піддається класифікації, дифузну В-клітинну лімфому червоної пульпи селезінки, варіант лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемію Вальденстрема, хвороби важких ланцюгів, хворобу важких ланцюгів 4, хворобу важких ланцюгів у, хворобу важких ланцюгів М, плазмоклітинну мієлому, солітарну плазмоцитому кістки, екстраосальну плазмоцитому, екстранодальну лімфому маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ Т-лімфому), нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу фолікулярну лімфому, первинну шкірну лімфому з клітин фолікулярного центру, В-клітинну крупноклітинну лімфому з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинну ДВККЛ ЦНС, первинну шкірну ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивну ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язану з хронічним запаленням, лімфогранулематоз, первинну медіастинальну (тимусну) В-клітинну крупноклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну крупноклітинну лімфому, КАЛ-позитивну В-клітинну крупноклітинну лімфому, плазмобластну лімфому, В- клітинну крупноклітинну лімфому, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби Кастлемана, первинну випітну лімфому: В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та
В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна. У переважному варіанті реалізації винаходу вказаний спосіб включає лікування раку, включаючи ДВККЛ з клітин, подібних В- клітинам зародкових центрів (В3Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (/ЛМЗ3), лімфому з малих лімфоцитів (/ЛМЛ), лімфоплазмоцитарну лімфому (ЛЛ), макроглобулінемію Вальденстрема о (МВ), лімфому центральної нервової системи (ЛЦНС) або лімфому Беркітта (ЛБ).
В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення індивіду, що має такий гематологічний рак (наприклад, В-клітинний рак, наприклад, лімфому з В-клітин) ефективної кількості анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, такого як біспецифічне ТОВ-антитіло, таке як сО20-ТОВ, що містить націлене на СО20О плече та націлене на СОЗ плече. В інших варіантах реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. В одному варіанті реалізації винаходу терапевтичний агент є антитілом, націленим на
СО20. В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з одним або більше антитілами, націленими на СО20, вибраними із химерного моноклонального антитіла до СО20, ритуксимабу (РитуксанФ)), або моноклонального антитіла до СО20, обінутузумабу (Газиваф). В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з обінутузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з обінутузумабом і ритуксимабом.
В одному додатковому варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом (наприклад, СО2О ТОВ) з або без моноклонального антитіла до СО2О вводять з додатковим терапевтичним агентом і/або кон'югатом антитіло/лікарський препарат (АОС). В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими хіміотерапевтичними агентами, вибраними із циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізолону (СНОР). В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з СНОР, при цьому вінкристин замінено на АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з АОС, вибраним із кон'югата анти-СО790 антитіло-лікарський препарат (такого як кон'югати анти-
С0р79р6-МО-ус-РАВ-ММАЕ або анти-СО79Б антитіло-лікарський препарат, описані у будь-якому із патента США 8088378 і/або 05 2014/0030280, або полатузумаб ведотин), кон'югата анти-СО19 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО22 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО45 антитіло-лікарський препарат і кон'югата анти-СОЗ32 антитіло-лікарський препарат.
В одному іншому варіанті реалізації винаходу терапевтичний агент є біологічним модифікатором. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ -2 (такого як С6ОС-0199/АВТ- 199), леналідоміду (РевлімідфФ)), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделігф))), бо антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, СО226, СО28, ОХ40 (наприклад,
АдопоХ), СІТК, СО137 (також відомого як ТМЕКЗЕ9, 4-188 або ІГА), 2027 (наприклад, СОХ- 1127), НМЕМ або С0О127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152),
РО-1, ТІМ-3, ВТІ А, МІ5ТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-На4, ІБО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-0-МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СР-675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА?271, антагоніста, спрямованого проти ТОБ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як 5С1008), І У2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор ТОЕ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ЇЇ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з ритуксимабом і одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В одному такому варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з ритуксимабом і СНОР. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом і АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з ритуксимабом і СНОР, при цьому вінкристин замінено на АВС. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з АОС, вибраним із кон'югата анти-СО79р антитіло-лікарський препарат (такого як кон'югати анти-СО7906-МОС-ус-РАВ-ММАЕ або анти-
СОр79Б антитіло-лікарський препарат, описані у будь-якому із патента США 8088378 і/або 05 2014/0030280, або полатузумаб ведотин), кон'югата анти-СО19 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО22 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО45 антитіло-лікарський препарат і кон'югата анти-СО32 антитіло-лікарський препарат. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ-2 (такого як 50С-0199/АВТ-199), леналідоміду (Ревлімідб)), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделіго))), антагоніста, що зв'язує вісь
РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, С0226, СО28, ОХ40 (наприклад, Адопох), СТЕ, о) СО0137 (також відомого як ТМЕКЗЕ9, 4-188 або ГА), 2027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або
С0127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВТ А,
МІЗТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-На4, ІБО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-О-
МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТКХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як
МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СрР- 675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як (3С1008), ІУ2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор
ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТО бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з ритуксимабом, одним або більше хіміотерапевтичними агентами і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ-2 (такого як 50С-0199/АВТ-199), леналідоміду (Ревлімідф)), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделіг?т))), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, 20226, СО028, ОХ40 (наприклад, АдопоОХ), СІТК, СО137 (також відомого як ТМЕК5Б9, 4-188 або ІА), 2027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або СО0127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВТ А,
МІЗТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-На4, ІБО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-О-
МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТКХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як
МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СрР- 675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як (3С1008), ІУ2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор
ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТО бета типу ІІ. 60 В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з ритуксимабом, АОС і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ -2 (такого як СОС- 0199/АВТ-199), леналідоміду (РевлімідфФ), інгібітора РіЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделіге))), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, СО226, СО028, ОХ40 (наприклад, АдопОХ), СІТК, СО137 (також відомого як ТМЕК5Е9У, 4-188 або ІА), С027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або СО127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВТІГА, МІЗТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІрО (наприклад, 1-метил-Ю- триптофана (також відомого як 1-0О-МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ)), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СР-675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ- 192), фрезолімумабу (також відомого як 5С1008), І У2157299К і адоптивного перенесення Т- клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно- негативний рецептор ТОК бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з обінутузумабом і одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з обінутузумабом і СНОР. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з обінутузумабом і АБС. В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з обінутузумабом і СНОР, при цьому вінкристин замінено на АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з АС, вибраним із кон'югата анти-СО79р антитіло-лікарський препарат (такого як кон'югати анти-СО796-МОС-ус-РАВ-ММАЕ або анти-
СОр79Б антитіло-лікарський препарат, описані у будь-якому із патента США 8088378 і/або 05 2014/0030280, або полатузумаб ведотин), кон'югата анти-СО19 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО22 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО45 антитіло-лікарський препарат і кон'югата анти-СО32 антитіло-лікарський препарат. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з обінутузумабом і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ-2 (такого як 50С-0199/АВТ-199), леналідоміду о (Ревлімідб)), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделіго))), антагоніста, що зв'язує вісь
РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, С0226, СО28, ОХ40 (наприклад, АдопоОХ), СІТЕ,
СО0137 (також відомого як ТМЕКЗЕ9, 4-188 або ГА), 2027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або
С0127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти |інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВТ А,
МІЗТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-На4, ІБО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-О-
МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТКХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як
МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СрР- 675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як (3С1008), ІУ2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор
ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТО бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з обінутузумабом, АОС і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ -2 (такого як СОС- 0199/АВТ-199), леналідоміду (РевлімідфФ), інгібітора РіЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделіге))), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, СО226, СО28, ОХ40 (наприклад, АдопОХ), СІТК, СО137 (також відомого як ТМЕК5Е9У, 4-188 або ГА), С027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або СО127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВТІГА, МІЗТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІрО (наприклад, 1-метил-Ю- триптофана (також відомого як 1-0О-МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ)), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СР-675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ- 192), фрезолімумабу (також відомого як 5С1008), І 2157299К і адоптивного перенесення Т- клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний 60 рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-
негативний рецептор ТОК бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ІІ.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування анти-СО20 антитіла. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СО20 антитіло є ритуксимабом. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СО20 антитіло є гуманізованим антитілом В-ГУуї. В одному варіанті реалізації винаходу гуманізоване антитіло В-Гу! є обінутузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СО20 антитіло є офатумумабом, ублітуксимабом і/або ібритутомаб тіуксетаном.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування алкілюючого агента. В одному варіанті реалізації винаходу алкилюючий агент являє собою 4-|5-|біс(2- хлоретил)аміно|-1-метилбензимідазол-2-іл|рутанову кислоту та її солі. В одному варіанті реалізації винаходу алкилюючий агент являє собою бендамустин.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування інгібітора ВСІ -2. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВСІ -2 являє собою 4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(3-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід і його солі. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВСІ-22 являє собою венетоклакс (САБМОо: 1257044-40-8).
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування інгібітора фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК). В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор РІЗК інгібує дельта-ізоформу РІЗК (тобто РІ110б). У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РІЗК являє собою 5-фтор-3-феніл-2-((15)-1-(7Н-пурин-б-іламіно)пропіл|-4(ЗН)-хіназолінон і його солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РІЗК являє собою іделалісиб (СА5Ме: 870281- 82-6). В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор РІЗК інгібує альфа- дельта-ізоформи РІЗК.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РІЗК являє собою 2-3-(2-(1-ізопропіл-3-метил- 1н-1,2-4-тріазол-5-іл)-5,6-дигідробензо Цімідазо|1,2-411,4оксацепін-9-іл|-1 Н-піразол-1-іл)-2- метилпропанамід і його солі.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування інгібітора тирозинкінази Брутона (ВТК). В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВТК являє собою 1-К(3К)-3-(4-аміно-3-(4-фенооксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл|піперидин-1-іл|Іпроп-2- о ен-1-он і його солі. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВТК являє собою ібрутиніб (СА5МОо: 936563-96-1).
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування талідоміду або його похідного. В одному варіанті реалізації винаходу талідомід або його похідне являє собою (К5)-3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діон і його солі. В одному варіанті реалізації винаходу талідомід або його похідне являє собою леналідомід (САЗМОо: 191732-72-6).
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування одного або більше з циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину або преднізолону (СНОР). В одному варіанті реалізації винаходу додаткова терапія включає застосування описаного вище анти-
СО20 антитіла (наприклад, СА-101 і/або РитуксанФ). Будь-який з наведених вище способів і видів терапії можна застосовувати, без обмежень, для будь-якого виду раку, включаючи, наприклад, лікування В-клітинного раку або раку молочної залози.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб лікування НЕК2-позитивного раку. В одному варіанті реалізації винаходу цей спосіб включає введення індивіду, що має такий рак, ефективної кількості анти-НЕК2 антитіла згідно з винаходом, такого як біспецифічне ТОВ- антитіло з націленим на НЕК2 плечем і націленим на СОЗ плечем. У переважному варіанті реалізації винаходу НЕК2-ТОВ має прийнятний профіль токсичності у разі введення пацієнту в ефективній дозі. В одному варіанті реалізації винаходу СОЗ-плече НЕК2-ТОВ з прийнятним профілем токсичності є низькоафінним СОЗ-плечем. В одному варіанті реалізації винаходу
СОр3-плече НЕК2-ТОВ з прийнятним профілем токсичності являє собою 4005с.
У переважному варіанті реалізації винаходу НЕК2-позитивний рак являє собою НЕК2- позитивний рак молочної залози або НЕК2-позитивний рак шлунка. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, які націлені на шлях НЕК. В одному варіанті реалізації винаходу терапевтичний агент, який націлений на шлях НЕК, вибрано з інгібітора ЕСЕБК, інгібітора НЕК, інгібітора НЕКЗ і/або інгібітора НЕКА4. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними із трастузумабу (Герцептинф),
Т-ЮОМІ1 (Кадцилаб)) і пертузумабу (Перьєтаб)). В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з трастузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять 60 разом з Т-0ОМІ. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з пертузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з трастузумабом і пертузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з Т-ОМІ і пертузумабом.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано фармацевтичні препарати, які містять будь-яке із запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл, наприклад, для застосування у будь-якому з вищеописаних терапевтичних способів. В одному варіанті реалізації винаходу фармацевтичний препарат містить будь-яке із запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті реалізації винаходу фармацевтичний препарат містить будь-яке із запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл і щонайменше один додатковий терапевтичний агент, наприклад, описаний у даному документі.
Антитіла згідно з винаходом можна застосовувати в терапії як самі по собі, так і в комбінації з іншими агентами. Наприклад, антитіло згідно з винаходом можна вводити разом з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом. У певних варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою хіміотерапевтичний агент, агент, що інгібує ріст, цитотоксичний агент, агент, вживаний у променевій терапії, антиангіогенний агент, апоптотичний агент, антитубуліновий агент або інший агент, такий як антагоніст рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК) (наприклад, інгібітор тирозинкінази), інгібітор
НЕВБТ/ЕСЕЕ (наприклад, ерлотиніб (Тарцева"М), інгібітор тромбоцитарного фактора росту (наприклад, Глівек"М (іматинібу мезилат)), інгібітор СОХ-2 (наприклад, целекоксиб), інтерферон, цитокін, антитіло, відмінне від анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, таке як антитіло, яке зв'язується з однією або більше з наступних мішеней ЕгоВ2, ЕтЬВЗ, ЕгЬВ4, РОСЕК-бета, ВІуб,
АРКІЇ, ВСМА МЕСЕ, або рецептор(іи) МЕСЕ, ТКАП/Аро2, РО-1, РО-І!1, РО-Ї2 або інший біоактивний або органічний хімічний агент.
У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновано спосіб, в якому додатковий терапевтичний агент є глюкокортикоїдом. В одному варіанті реалізації винаходу глюкокортикоїд є дексаметазоном.
Описані вище види комбінованої терапії включають комбіноване введення (коли два або більше терапевтичних агента включено до складу одного або різних препаратів) і окреме введення, у разі якого введення антитіла згідно з винаходом може проводитися до, одночасно іабо після введення додаткового терапевтичного агента або агентів. В одному варіанті реалізації винаходу введення анти-СОЗ антитіла та введення додаткового терапевтичного агента може розділяти біля одного місяця або біля одного, двох або трьох тижнів, або біля одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести днів. Анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) також можна застосовувати в комбінації з променевою терапією.
Антитіло згідно з винаходом (і/або будь-який додатковий терапевтичний агент) можна вводити будь-яким відповідним способом, включаючи парентеральний, внутрішньолегеневий та інтраназальний, а також, у разі потреби місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення.
Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло вводять шляхом підшкірного введення. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-
СОЗ антитіло, що вводиться шляхом підшкірної ін'єкції, викликає меншу токсичну відповідь у пацієнта, чим те саме анти-СЮОЗ антитіло, що вводиться шляхом внутрішньовенної ін'єкції.
Дозування можна проводити будь-яким зручним способом, наприклад, шляхом ін'єкцій, таких як внутрішньовенні або підшкірні ін'єкції, частково залежно від того, чи є введення короткочасним або постійним. У цьому документі передбачаються різні режими дозування, включаючи, але не 5О обмежуючись цим, одноразове або багаторазове введення через різні часові проміжки, болюсне введення і імпульсну інфузію.
Антитіла згідно з винаходом слід готувати, дозувати та вводити відповідно до належної медичної практики. У цьому контексті чинники, що враховуються, включають конкретне порушення, лікування якого проводять, конкретного ссавця, лікування якого проводять, клінічний стан окремо взятого пацієнта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, режим введення та інші чинники, відомі практикуючим лікарям. Антитіло необов'язково готують разом з одним або більше агентами, які на даний момент використовуються для попередження або лікування відповідного порушення. Ефективна кількість таких інших агентів залежить від кількості антитіла, присутнього в препараті, типу бо порушення або лікування та інших чинників, що обговорюються вище. У загальному випадку вони застосовуються в таких дозуваннях і у такий спосіб введення, як описано у даному документі, або складають від близько 1 до 99 95 від дозувань, описаних у даному документі, або у будь-якому дозуванні і будь-яким шляхом, який був емпірично/клінічно визначений як придатний.
Для попередження або лікування захворювання відповідне дозування антитіла згідно з винаходом (вживаного як окремо, так і в комбінації з одним або більше іншими додатковими терапевтичними агентами) залежатиме від типу захворювання, лікування якого проводять, типу антитіла, тяжкості та динаміки захворювання, від того, вводять антитіло в превентивних або терапевтичних цілях, попереднього лікування, клінічної історії пацієнта та відповіді на антитіло та приписання лікаря. Антитіло зручно вводити пацієнтові одноразово або впродовж серії курсів лікування.
Як загальна норма терапевтично ефективна кількість анти-СОЗ антитіла, що вводиться людині, відповідає діапазону від близько 0,01 до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта, незалежно від того, здійснюють одне введення або більше. У деяких варіантах реалізації винаходу щоденне застосування антитіла складає, наприклад, від близько 0,01 до близько 45 мг/кг, від близько 0,01 до близько 40 мг/кг, від близько 0,01 до близько 35 мг/кг, від близько 0,01 до близько 30 мг/кг, від близько 0,01 до близько 25 мг/кг, від близько 0,01 до близько 20 мг/кг, від близько 0,01 до близько 15 мг/кг, від близько 0,01 до близько 10 мг/кг, від близько 0,01 до близько 5 мг/кг або від близько 0,01 до близько 1 мг/кг. В одному варіанті реалізації винаходу описане у даному документі анти-СОЗ антитіло вводять людині в дозі, що становить близько 100 мг, близько 200 мг, близько 300 мг, близько 400 мг, близько 500 мг, близько 600 мг, близько 700 мг, близько 800 мг, близько 900 мг, близько 1000 мг, близько 1100 мг, близько 1200 мг, близько 1300 мг або близько 1400 мг, на 1 день 21-денного циклу. Дозу можна вводити у вигляді однієї дози або декількох доз (наприклад, 2 або З доз), наприклад, інфузій. У разі повторних введень через декілька днів або більше, залежно від стану, лікування в загальному випадку триває до необхідного пригнічення симптомів захворювання. Одне типове дозування антитіла відповідає діапазону від близько 0,05 мг/кг до близько 10 мг/кг. Таким чином, пацієнту можна вводити одну або більше доз, що становлять близько 0,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг або 10 мг/кг (чи будь-яку їх комбінацію). Такі дози можна вводити з інтервалами, наприклад, кожного тижня або кожні три тижні (наприклад, щоб пацієнт отримував від близько двох до близько двадцяти або, наприклад, близько шести доз анти-СОЗ антитіла). Можна вводити більш високу початкову ударну дозу, за якою йде одна або більше нижчих доз. Прогрес у разі такого виду терапії неважко відстежувати за допомогою традиційних методик і методів аналізу.
У деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть додатково включати додаткову терапію. Додаткова терапія може бути променевою терапією, хірургією, хіміотерапією, генною терапією, ДНК-терапією, вірусною терапією, РНК-терапією, імунотерапією, трансплантацією кісткового мозку, нанотерапією, терапію моноклональними антитілами або комбінацію вищепереліченого. Додаткова терапія може мати форму ад'ювантної або неоад'ювантної терапії. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою введення низькомолекулярного ферментативного інгібітора або антиметастатичного агента. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою введення агентів, що обмежують побічні явища (наприклад, агентів, призначених для зниження проявів і/або тяжкості побічних явищ лікування, таких як протиблювотні агенти і т.д.). У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою променеву терапію. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою хірургію. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою комбінацію променевої терапії та хірургії. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою гамма-опромінення. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія може полягати у окремому введенні одного або більше з описаних вище терапевтичних агентів. 5О0 Н. Вироби
В іншому аспекті винаходу запропоновано виріб, що містить матеріали, вживані для лікування, попередження та/або діагностування вищеописаних порушень. Виріб містить контейнер і етикетку на ньому або вкладиш, що додається до нього. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци, пакети для ВВ розчинів і т.д. Контейнери можуть бути виконані з різних матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер містить композицію, одну або в комбінації з іншою композицією, ефективною в лікуванні, попередженні ілабо діагностуванні патологічного стану, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може бути пакетом для внутрішньовенного розчину або флаконом з пробкою, проколюваною гіподермічною голкою для ін'єкцій). Щонайменше один активний агент в бо композиції є антитілом згідно з винаходом. На етикетці або вкладиші вказано, що композицію застосовують для лікування вибраного патологічного стану. Крім того, виріб може містити (а) перший контейнер з композицією, що міститься в ньому, при цьому композиція містить антитіло згідно з винаходом; і (Б) другий контейнер з композицією, що міститься в ньому, при цьому композиція містить додатковий цитотоксичний або інший терапевтичний агент. Виріб у даному варіанті реалізації винаходу може додатково містити вкладиш з вказівкою, що композиції можна застосовувати для лікування конкретного патологічного стану. В альтернативному або додатковому варіанті виріб може додатково містити другий (чи третій) контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (БВДІ), фосфатно-сольовий буфер, розчин Рінгера та розчин декстрози. Він може додатково містити інші матеріали, необхідні з точки зору комерції та користувача, включаючи інші буфери, розчинники, фільтри, голки та шприци.
І. ПРИКЛАДИ
Далі наведено приклади способів і композицій згідно з винаходом. Зрозуміло, що з урахуванням наведеного вище загального опису на практиці можна здійснити безліч інших варіантів реалізації.
Приклад 1. Отримання анти-СОЗ антитіл
Антигени СОЗЕ
А. Біспецифічні СОЗє - СОЗУу людини і яванського макака, злиті з мишачим Ідсга-Ес (СОЗєу- тис)
КДНК, що кодує позаклітинні частини СОЗє або СОЮЗУ людини або яванського макака (супо), зливали в С-кінці з мишачим ІдсС2а Ес, щоб отримати продукти злиття СЮОЗ3З-Ес. кКДНК, що кодують позаклітинні домени СОЗє або СОЗу людини або яванського макака, отримували, використовуючи загальну РНК із анти-СОЗ/анти-СО28-активованих мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК). Нормальні МКПК активувалися іммобілізованими на планшеті анти-
СОЗ й анти-СО028 у ЕРМІ, доповненому 10 95 ФБС, упродовж 72 ч. Загальну мРНК виділяли, використовуючи мінінабір ЕМеазу від Оіадеп. КДНК клонували, застосовуючи генно-специфічні праймери, за допомогою ОТ-ПЛР у вектори ТОРО, використовуючи ампліфіковані Тад полимеразою продукти ПЛР, дотримуючись протоколу, наданого з набором для клонування
ТОРО ТА від Іпмйгодеп. Отримані в результаті фрагменти вносили в експресійний вектор о ссавця, що містить мишачий домен Їдс2а Ес, шляхом субклонування у відсутності рестрикції, використовуючи високоякісну ДНК-полімеразу Рпизіоп (Мем ЕпдІапа Віоїар5, Мо в каталозі
МО530І3. Фрагменти СОЗ були ампліфіковані так, щоб області, що перекриваються, які містяться у матричній плазміді, орієнтували їх безпосередньо нижче сигнальної послідовності та з М-кінцевого боку щодо до мишачого Ес.
Для обох конструкцій, людини та яванського макака, плазміда, що містить СОЗе-Ес, тимчасово коекспресувалася з плазмі дою, що містить СОЗУу-Ес, у клітинах СНО ссавців.
Гетеродимери СОЗє/у очищували, застосовуючи сефарозу з протеїном А (РПагтасіа Віоїесн).
В. Кон'югати М-кінцевий пептид-ГЛР (СОЗе-ГЛП)
Синтезували пептидні фрагменти, що містять М-кінцеві послідовності СОЗє людини і яванського макака. Фрагменти, призначені для імунізації, кон'югували з гемоціанином лімфи равлика (ГЛР) - широко застосовуваним білком-носієм для генерації посиленої імунної відповіді.
Додавання цистеїну природного походження у позиції 28 у випадку СЮОЗє людини і яванського макака дозволяє отримати сполучення малеїмід-активованого ГЛР з тіол-вмісним С-кінцевим цистеїномим.
С. Одноланцюговий СОЗє-2б6мер-СОЗУу (СОЗєу)
КДНК, що кодують позаклітинні частини субодиниць людського СЮОЗеє і СОЗУу, отримували за допомогою ПЛР. Амінокислоти 1-97 людського СОЗє і амінокислоти 1-81 людського СОЗУу сполучали, використовуючи гнучкий пептидний лінкер з 26 амінокислот, щоб отримати конструкцію СОЗє-2бмер-СОЗУу (СОЗєу) (фігура 1). Конструкцію клонували в експресійний вектор з Ніз-міткою для секреції з Е. соїї, застосовуючи промотор лужної фосфатази та секреторну сигнальну послідовність ЗТ. СОЗєу очищували на Мі-колонці і після цього давали повторно згорнутися. Потім належним чином згорнутий СОЗєу очищували, застосовуючи афінну колонку
ОК.
Крім того, для проведення деяких експериментів зі зв'язування купували комерційний СЮОЗє від Стеайме Віотаг, Зпіпеу, Мем ХогкК 11967 (номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
Імунізації
А. Імунізації мишей
Імунізували мишей ВАЇВ/с або С57ВІ/6б (2 мкг або 10 мкг/н'єкція на мишу). Антигени, розчинені в адьюванті монофосфорил ліпід А/дикориноміколат трегалози, ін'єктували. у 60 подушечку лапи з інтервалами від З до 4 днів із загальною кількістю повторів 12-15. Через три дні після кінцевої передуючої злиттю ін'єкції отримували лімфоцити із селезінок і лімфатичних вузлів імунізованих мишей. Виділені мишачі лімфоцити зливали з клітинами мієломи 5Р2/0-
Ад14 (Американська колекція типових культур), використовуючи облаштування Суїо Риїіве
СЕЕНБ-50 (Сую Риїве 5сіепсев). Коротко, після двократного промивання середовищем Суїфоїивіоп
Медішт С (КатМо ГСОМ-С) виділені клітини селезінки та клітини 5Р2/0-Ад14 змішували в співвідношенні 1:11 і потім суспендували в концентрації 10 мільйонів клітин/мл у Суфоїивіоп
Меадіпт С, проводили електрозлиття відповідно до рекомендацій виробника. Злиті клітини культивували в середовищі СіопаСеї-НУ Меаійшт С (КатМо 03803) упродовж ночі за 37"С в інкубаторі з 7 У5 СО». Наступного дня злиті клітини центрифугували і потім суспендували в 10 мл СіопаСеї-НУ Меадішт С, а потім акуратно змішували з 90 мл середовища СіопаСеїІ-НУ
Медішт О на основі метилцелюлози (КатМо 03804), що містить компоненти НАТ. Клітини висівали на планшети ОтпіТгау (Тпегто 5сіепійіс) і дозволяли їм рости за 37"С в інкубаторі з 7
У СО». Через 6-7 днів інкубації окремі гібридомні клони збирали за допомогою СіопеРіх РІ (МоІесшаг Юемісез) і переносили в 9б-лункові планшети для клітинного культивування (Мо353075, Весіоп ОісКіпзоп) з 200 мкл/лунка середовища СіопаСе-НУ Меаїіцт Е (КатМо 03805).
Гібридомне культуральне середовище міняли перед проведенням скринінгу методом ІФА.
В. Імунізації кроликів
Імунізації кроликів проводили, використовуючи 0,5 мг/н'єкцію СЕАЛЕА СОЗ5-ГЛР людини та яванського макака, кожні два тижні всього для 5 ін'єкцій (до, д14, д28, д42, д5б). Кров брали на 52 і 66 дні.
Злиття з ПЕГ ї скринінг проводили таким чином. Методом ІФА проводили скринінг клонів щодо зв'язування з М-кінневою частиною СОЗє, кон'югованою з тироглобуліном (ТНУ). Також методом ІФА було виявлено, що усі позитивні клони перехресно реагують з СЮОЗє яванського макака, а 16 унікальних клонів було відібрано для субклонування. Загальну РНК виділяли із замороженої клітинної маси і очищували, використовуючи набір КМеазу від Оіадеп, дотримуючись інструкцій виробника. Перший ланцюг кДНК синтезували використовуючи одноетапну ОТ-ПЛР (Оіадеп). Кролячі домени МН і МІ додатково ампліфікували за допомогою
ПЛР, використовуючи протокол, описаний для отримання кролячих імунних бібліотек (Копіеппапп апа Юибеї. Апіроду Епдіпеегіпд. 1: 115-123, 2010). Було сконструйовано помірну о виродженість, щоб представити звичайні гени імуноглобуліну кролячої зародкової лінії.
Скринінг антитіл
А. Скринінг мишачої гібридоми
Через З дні після зміни середовища методом ІФА проводили скринінг гібридомних супернатантів щодо зв'язування з СОЗє людини та яванського макака, як описано нижче. Для усіх ІФА-позитивних клонів проводили додатковий скринінг методом проточної цитометрії щодо зв'язування з людськими Т-клітинами ДЩигкаї, МКПК людини та МКПК яванського макака (фігури 2 і 3). Гібридомні супернатанти очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, потім проводили стерилізуючу фільтрацію (розмір пір 0,2 мкм, МаЇде Мипс Іпіегпайопаї, ММ, О5А) і зберігали за 4"С у РВ5. Підтвердження очищених тАБбБ проводили методом ІФА перед подальшим тестуванням методами функціонального аналізу. Ізотип тАБб визначали, використовуючи набір для ізотипування мишачих моноклональних антитіл від Коспе Оіадповііс5
Согрогайоп.
Амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого та важкого ланцюга анти-СОЗ3 антитіл 13АЗ, 72Н6б і 1981 наведено на фігурі 4А. На фігурі 4А також визначено межі послідовностей НМК для кожного з трьох антитіл. Фігури 4В, 4С, 5А і 58 ілюструють додаткові амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого та важкого ланцюга інших анти-СОЗ антитіл.
В. Скринінг після імунізацій кроликів
З гібридомних клітинних ліній було клоновано шість унікальних послідовностей важкого ланцюга та шість унікальних послідовностей легкого ланцюга. Фігура 7 ілюструє послідовності важкого ланцюга та легкого ланцюга для одного з цих антитіл - Каб17. Висока міра схожості в послідовностях привела до рішення сфокусуватися на б парах важких і легких ланцюгів. б отриманих в результаті антитіл були експресовані у вигляді химерних кролячих/людських до у невеликому масштабі (100 мл культури 2935) і досліджені щодо зв'язування з СОЗ епсілон методом ІФА.
Характеристики антитіл - аналіз афінності зв'язування та активації Т-клітин
А. Аналіз зв'язування СЮОЗєу методом ІФА
Аналіз зв'язування СОЗєу методом ІФА проводили в 9б-лункових мікротитрувальних планшетах ІФА (Стгеіпег, Септапу), вкритих М-кінцевими амінокислотами СОЗе бо людини/яванського макака, кон'югованого з ТНУ, або СОЗє/у людини/яванського макака, злитим з мишачим Ес, у концентрації 2 мкг/мл в 0,05 М карбонатного буфера (рН 9,6), 4"С, упродовж ночі. Після триразового промивання промивальним буфером (0,05 95 Твін 20 у РВ5РВ5) планшети блокували 200 мкл розчинника для аналізу ІФА з БСА. Додавали 100 мкл культивованих супернатантів або розведених очищених тАбБ і інкубували упродовж 1 г за кімнатної температури. Планшети промивали три рази та інкубували з кон'югованим з НКР козиним антимишачим ЇдсС Ес упродовж 1 години. Після триразового промивання проводили виявлення зв'язаного ферменту шляхом додавання 100 мкл/лунку субстрату ТМВ (Віогх
І арогаїогіез, штат Меріленд, США) упродовж 5 хв. Реакції зупиняли, додаючи 100 мкл/лунку зупиняючого реагенту (ВіоЕгХ, І абогайогіеєх, штат Мееріленд, США), і проводили детекцію кольору на Авзо нм.
В. Аналіз методом проточної цитометрії
Людські Т-клітини дигКаї людські МКПК або МКПК яванського макака двічі промивали забарвлюючим буфером ЕАС5 (фосфатно-сольовий буфер, що містить 1 95 фетальной бичачої сироватки), а потім суспендували в забарвлюючому буфері ЕАСЗ5 до кінцевої концентрації 5 х 105 клітин/мл. 100 мкл клітин додавали в 9б-лунковий планшет для тканинного культивування з
Ю-подібним дном (Ме353077, Весіоп ОісКіпвоп) і додавали 100 мкл гібридомних супернатантів або розведених очищених тАбБ. Після 30 хв інкубації на льоді клітини двічі промивали забарвлюючим буфером БАС5 і після цього забарвлювали кон'югованим з РБІТС або алофікоцианіном (АРС) козиним антимишачим антитілом Їде (Мо1012-11, БошШПегп Віоїесі) при розведенні 1:300 упродовж 30 хв. Після двократного промивання забарвлюючим буфером
ЕАС5 проводили аналіз клітин методом проточної цитометрії ЕАСзЗСаїїриг (ВО Віозсіепсев).
Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення Ріом/до (Тгеє 51аг, Іпс.).
С. Аналіз активації Т-клітин людини
Людську кров набирали у гепаринизовані шприци та виділяли МКПК за допомогою І еипсозер (Огеіпег Віо-опе, катмо227290Р) і РісоїЇ Радие Ріиз (СЕ Неайвсаге Віозсіепсе5, катме95038-168) згідно з рекомендаціями виробника. Клітини промивали в середовищі ЕРМІ, що містить 10 95
ФБС, доповненому СішаМах (бірсо, катМмо35050-061), пеніциліном і стрептоміцином (бібсо, катмо15140-122), і додавали 70,2 мільйона суспендованих клітин в 9б-лунковий планшет з 0О- подібним дном. Анти-СОЗ антитіла додавали у концентрації між 10 і 0,01 мкг/мл. Після о культивування впродовж «20 годин клітини промивали буфером ЕАСЗ5 (0,5 95 БСА, 0,05 95 азиду
Ма у РВ5). Потім клітини забарвлювали анти-СОб69-РІТС (ВО, катМмо 555530), анти-СО25-РЕ (ВО, катме555432), анти-СОЮ4-АРС (ВО, катме555349) або анти-СО8-АРС (ВО, катме555369) у буфері
ЕАС5, промивали буфером ЕАСЗ і суспендували в 100 мкл буфера ЕАС5, що містить 1 мкг/мл пропідиум йодиду. Дані отримували за допомогою проточного цитометра ЕАСсСзСаїбиг і аналізували за допомогою Ріомло. Ступінь активації Т-клітин визначали, порівнюючи відсоткову частку популяції СОбО- і СО25-- у Т-клітинах СО4- або СОв. р. Аналіз активації Т-клітин яванського макака
Кров яванських макаків набирали у гепаринизовані пробірки. Червоні кров'яні тільця двічі лізирували буфером для лізису червоних кров'яних тілець АСК (0,874 95 МНАСІ, 0,1 95 КНСОЗ, 0,00368 двунатрієвої солі ЕДТО). Клітини промивали в середовищі КРМІ, що містить 10 95 ФБС, доповненому СіІшаМах (Сбірсо, катМе35050-061), пеніциліном і стрептоміцином (бірсо, катмо15140-122), і додавали 70,2 мільйона суспендованих клітин у 9б6-лунковий планшет з 0О- подібним дном. Анти-СОЗ антитіла додавали у концентрації 10. Після культивування впродовж -0 годин клітини промивали буфером ЕАСЗ5 (0,5 95 БСА, 0,05 95 азиду Ма у РВ5). Потім клітини забарвлювали анти-СОб9-РІТС (ВО, катМмо 555530), анти-СО25-РЕ (ВО, катМме555432), анти-СО4-
АРС (ВО, катМме551980) у буфері ЕАС5, промивали буфером ЕГАС5 і суспендували в 100 мкл буфера ЕБАС5, що містить 1 мкг/мл пропідиум йодиду. Дані отримували за допомогою проточного цитометра ЕАСзсСаїїриг і аналізували за допомогою РіІомлЛ)о. Ступінь активації Т- клітин визначали, порівнюючи відсоткову частку популяції СОбУ- і СО025-- у Т-клітинах СО4 Кк.
Отримання варіантів анти-СОЗ антитіл
А. Клонування і секвенування перехресно-реактивних з людиною/макаком гібридом яванця мишачого СОЗгу
Загальну РНК виділяли з клітин мишачої гібридоми за допомогою набору КМеавзу (Оіадеп), а перший ланцюг кКДНК синтезували, використовуючи набір Зирегеосгірі Ш КТ (Іпуйгодеп). Гени антитіла ампліфікували за допомогою ПЛР з високоточною полімеразою Тад із сумішшю 5' вироджених праймерів і З3'Су-, Ск-, СА-специфічними праймерами. Продукти ПЛР очищували, а варіабельні області важкого та легкого ланцюгів антитіла отримували шляхом секвенування продукту ПЛР. Варіабельні області важкого та легкого ланцюгів антитіла розщеплювали відповідними рестрикційними ферментами та клонували у відповідні експресійні вектори рек. 60 Мишачі антитіла експресували в клітинах 293.
В. Гуманізація
Послідовності перехресно-реактивних гібридом СОЗєу людини/яванського макака вирівнювали щодо найбільш гомологічних людських консенсусних або зародкових варіабельних доменів легкого та важкого ланцюгів (фігура 7). Консенсусну послідовність під назвою ти40б5с було отримано з варіабельних доменів легкого та важкого ланцюга споріднених гібридомних клонів (фігура 7). Гіперваріабельні області (НМК) було вбудовано в легені та важкі людські акцепторні каркасні області для отримання гуманізованих СОК-графтів (дивіться, наприклад, фігури 8А-8Е). Гуманізовані варіанти оцінювали у формі фрагментів Раб або у вигляді Ід. Для графтів використовували позиції домену МІ. 24-34 (11), 50-56 (І 2) і 89-97 (І З) і позиції домену
МН 26-35 (НІ), 50-65 (Н2) і 95-102 (НЗ) (фігури 8А-8Е). Також було отримано та досліджено щодо афінності зв'язування додаткові варіанти, які містили різні комбінації однієї або більше мишачих верн'єрних позицій (дивіться, наприклад, фігури 9А-9Е). Залишки мишачого варіабельного домену у вибраних верн'єрних позиціях було включено в кінцеву гуманізовану послідовність на підставі їх здатності покращувати афінність зв'язування. Афінності моновалентного зв'язування для вибраних гуманізованих антитіл щодо різних антигенів СОЗє наведено на фігурі 10. Афінності зв'язування щодо варіантів гуманізованого анти-СОЗ антитіла
З8Е4 (З38Е4Уу1-38Е4м9) і 4005с наведено на фігурі 11.
С. Мапування паратопів
Кожен залишок у НМАК-ЇЗ ії НМА-НЗ з пиЗ8Е4 окремо замінювали на аланін, застосовуючи мутагенез за Кункелем. Крім того, позицію 95 у НМА-НЗ також було замінено на серин, треонін або глутамат. Варіанти з такими окремими точковими мутаціями було експресовано у вигляді
Еаб у клітинах НЕК293 і спочатку досліджено за допомогою одинциклового кінетичного методу на Віасоге Т100. Відібрані варіанти було масштабовано та очищено для здійснення традиційного багатоциклового кінетичного методу. У випадку одинциклової кінетики сенсорні чіпи Віасоге бепйез 5 СМ5 іммобілізували з антилюдськими антитілами до Рар (набір для захоплення людських Бар, СЕ НеайПпсаге) Проводили захоплення кожного Бар з культурального супернатанту та послідовно ін'єктували зростаючі концентрації (у діапазоні від З
НМ до 250 нМ у буфері НВ5Р) людського СЮОЗєу за швидкості потоку 30 мкл/хв в ході одного циклу аналізу без відновлення поверхні між ін'єкціями; кожному циклу відповідало 10 хв о дисоціації. У випадку традиційної багатоциклової кінетики СЮОЗєу людини, СЮОЗєу яванського макака або 27-мірний пептид іммобілізували на сенсорному чіпі Віасоге бегіез 5 СМ5 за допомогою набору для сполучення амінів від Віасоге. Серійні З-кратні розведення кожного варіанту Раб ін'єккгували за швидкості потоку ЗО мкл/хв. Кожен зразок аналізували згідно з протоколом З3-хвилинної асоціації та З-хвилинної дисоціації. У обох способах чіпи Віасоге відновлювали, застосовуючи 10 мМ гліцину (рН 1,7). Відповідь зв'язування коригували за допомогою віднімання фону, а для кінетичного аналізу застосовували 1:11 модель Ленгмюра з одночасною підгонкою Кас і Кдис. Вплив цих мутацій, узагальнений на фігурі 12, вказує на те, що залишок легкого ланцюга КУб і залишки важкого ланцюга 797, К99 і ЕТ100Б відіграють важливу роль у зв'язуванні СОЗеєу.
Юр. Мапування епітопів СОЗ
У СОЗє!-27-Ес вводили аланінові мутації, щоб оцінити розпізнавання епітопа у випадку М- кінцевого зв'язування анти-СОЗє антитіл. Кожен варіант СОЗє!27-Ес іммобілізували на планшетах Мипс Махізогр упродовж ночі у РВ5 у концентрації 2 мкг/мл за 490. Після блокування планшетів 2 96 молочним порошком у РВ5, що містить 0,05 95 Твін 20, упродовж 1 г в кожну лунку додавали 100 мкл З нМ анти-СОЗє і залишали для зв'язування упродовж 1 г за 25960.
Після 6 промивань РВ5, що містить 0,05 95 Твін 20, виявляли зв'язування антитіла шляхом додавання вторинного антитіла до мишачого ІДС-НЕР, як проілюстровано на фігурі 13А.
СОЗєу субклонировали у фагміду М13, яка містить С-кінцеву мітку 90, за якою йде янтарний стоп-кодон так, щоб він міг бути представленим на фазі або експресованим у несупресорному штамі Е. соїї. Цю фагміду СОЗєу застосовували як матрицю для створення окремих аланінових мутацій у СОЗє методом мутагенезу за Кункелем. Кожен аланіновий мутант СОЗе, представлений на фазі, підтверджували шляхом секвенування ДНК, виділяли з окремої колонії, вирощували упродовж ночі в 2УТ/Саг плюс хелперний фаг КО7 і очищували методом преципітації ПЕГ. Вплив аланінової мутації у СОЗєу на зв'язування анти-СОЗ антитіла оцінювали за допомогою фагового методу ІФА. Кожне анти-СОЗ антитіло іммобілізували на планшеті МОМС тахізогр у концентрації 2 мкг/мл у РВ5-буфері упродовж ночі за 4"С. У планшет додавали очищений фаговий супернатант, що представляє аланіновий варіант СОЗєу (1,0
ОП»во), і залишали для зв'язування за кімнатної температури із струшуванням упродовж 1 г.
Після промивання зв'язаний фаг виявляли за допомогою анти-М13-НКР (СЕ НеаШШссаге катМо 60 45-001-419). Зв'язування кожного аланинового варіанту СОЗєу порівнювали із зв'язуванням фага СОЗєу дикого типу (фігура 13В). Для аланінових варіантів, які чинили вплив на зв'язування анти-СОЗ антитіла, проводили додаткові дослідження, оцінюючи зв'язування залежно від концентрації фага (фігура 13С).
Щоб кількісно оцінити вплив аланінових мутацій у СОЗ на зв'язування антитіла, вибрані аланінові мутанти СОЗ експресували в несупресорному штамі Е. сої. Проводили захоплення секретованих варіантів СОЗєу з неочищеної периплазматичної фракції за допомогою анти-СОЗ антитіла ОСНТІТмЯУ. ОСНТІмОУ іммобілізували на чіпі СМ5 5егпоз 5 шляхом сполучення аміну, використовуючи набір для захоплення антитіла проти людського Їдо (Ес) (ВК-1008-39) від СЕ
Неайсаге. ППР-виміри проводили на інструменті Віасоге 4000 із застосуванням програмного забезпечення для оцінки кінетики. Щоб виміряти афінність моновалентного зв'язування, застосовували біспецифічні анти-СОЗ антитіла, в яких одно плече представляло анти-СОЗ, призначене для дослідження, а інше плече розпізнавало нерелевантний антиген. Біспецифічні анти-СОЗ антитіла проводили через іммобілізований супернатант в концентраційній серії двократних розведень від 0,39 до 100 нМ. Результуючу кінетику (фігура 130) вимірювали та оцінювали за допомогою програмного забезпечення Віасоге 4000 ВіІАемаїЇчайоп (код продукту 28-9664-57).
Е. Структурне мапування зв'язуючої ділянки СОЮЗ 1. Низ8Е4.м1 Раб
НизЗ8Е4м1 Раб, розчинений в 0,15 М Масі, 25 мМ тріс, рН 7,5 у концентрації 10 мг/мл, і з 2- кратним молярним надлишком (1 мг) пептиду СОЗє, ОООМЕЕМОСІТОТРУК (5ЕО ІО МО: 284) (фігура 14А), змішували та проводили кристалізаційні дослідження. Початковий скринінг проводили з розрідженою матрицею з осаджуючих агентів у форматі дифузії пари в сидячій краплі. Оптимізовані кристали вирощували із 1:1 суміші з резервуарним розчином, що містить 70 95 об/00 метилпентадіолу та 0,1 М буфера ГЕПЕС за рН 7,5. Резервуар використовували як кріопротектор. Кристали охолоджували до кріогенної температури шляхом швидкого занурення в рідкий азот.
Дифракційні дані для спільного кристала пиЗ8Е4.м1 Рабр і пептиду СОЗє отримували на осі пучка вдосконаленого джерела фотонів 22ІО, використовуючи детектор МАКЗОО0 ССО. Записані дифракційні дані об'єднували та перераховували, використовуючи програму НКІ 2000. о Структуру фазували методом молекулярного заміщення (М3), використовуючи програму
РПазег. Пошуковою моделлю ММЗ була субодиниця Раб, отримана з кристалічної структури комплексу НОЕА/Раб (код РОВ: 2КО01. Пептид СОЗе був вбудований в структуру на основі мапи
Бо-Ес. Структуру згодом коригували за допомогою програм КЕРМАС5 і РНЕМІХ, використовуючи максимальну схожість цільових функцій, анізотропний індивідуальний В- факторний кореляційний аналіз і кореляційний аналіз МНК для досягнення конвергентності.
Дані та статистику з коригування наведено в Таблиці ЗА.
ТАБЛИЦЯ ЗА
Отримання даних і статистика коригування для комплексу пиЗ8Е4.м1/СО3є а-902 8-1207 у-907 деличини в дужках наведені для поверхні найбільшого дозволу, яка відповідає 2,02 А - 1,95 2Асим - ХЦн-Тн|/ ХІн, де Ін - нормована інтенсивність і-го схожого за симетрією спостереження відображення ПП, а Ін - середня величина.
ЗЕкрист -: ХХ пЕБон-Есн| / Хо нБот, де Еоп і Есп - спостережувані та розраховані амплітуди структурного фактора для відображення п. 4 Величина РЕвільї, розрахована для 5 95 випадково вибраних відображень, не включена в коригування.
Кристалічну структуру комплексу пиЗ8Е4.м1 і пептиду РГар/СОЗє визначали за розділення 1,9А. Структура показує, що пептид СОЗє робить невеликий поворот і глибоко входить у поглиблення між важким і легким ланцюгами З38е4 .м1 Раб (фігури 148 і 14С). Зв'язування займає 666 А? доступної для розчинника площі поверхні між пептидом і фрагментом Раб і задіює складний комплекс гідрофобних, водневих й іонних взаємодій (фігура 140). М-кінцеве піроглутаматне (ругодій) кільце розташовується навпроти Туг33 важкого ланцюга та утворює водневий зв'язок з Ніз35 важкого ланцюга в НМЕК-НІ1. Об'ємний бічний ланцюг залишку Е100Б у
НМК-НЗ належним чином орієнтує Нібз35 для взаємодії з піроглутаматом і пояснює відсутність зв'язування у випадку заміни Е100Б6 на аланін - залишок з невеликим бічним ланцюгом. Крім того, відповідно до результатів аланінового сканування, КУб у СОК-ЇЗ утворює ключовий водневий зв'язок з карбоксильною групою в піроглутаматі, тоді як М97 в СОК-НЗ утворює водневий зв'язок з Меї7 пептиду СОЗеє (фігура 14Е). Цікаво, що хоча заміщення на аланін у КО9 у СОК-НЗ чинить сильний вплив на зв'язування антигена, структура показує, що бічний ланцюг спрямований убік від пептиду СОЗє і не бере участі в будь-яких взаємодіях з пептидом. Замість цього, К99 утворює сильні контакти з декількома залишками в СОК-НЗ, включаючи водневий зв'язок з ЮО101 і гідрофобну упаковку навпроти У100а, яка додатково впливає на верн'єрний залишок ІС У49 (фігура 14Е). Ймовірно, ці взаємодії є важливими для підтримки та загального впорядкування петель СОК у З8е4м1 Бар завдяки створенню ключового центрального поглиблення між важким і легким ланцюгами, що робить можливим зв'язування пептиду СОЮЗ.
На фігурі 140 визначено усі залишки З38Е4.м1 Раб, розташовані в межах 5 А від пептиду
СОЗє. Ці залишки, що контактують з антигеном, є ідентичними для пиЗ8Е4.мі і пи4005с за винятком того, що залишок 596 у пиЗ8Е4.м1 є залишком серину (596) у пи4005 (дивіться фігуру 14Н, яка ілюструє розташування контактного залишку 596 у пиЗ8Е4.м1).
Контакти між анти-СОЗ (З8Е4м1) і пептидом СОЗву розраховували на підставі аланінового сканування. Епітопи, розпізнавані анти-СОЗ З8Е4М!1, є контактами на відстані 3,5 ангстремів або менше, як показано нижче в Таблиці ЗВ. За результатами цього аналізу було виявлено, що епітопи Сіп1 (РСАТ, піроглутамінова кислота), Авр2, біб і Меї7 з СОЗ є важливими контакт- утворюючими залишками з паратопами варіабельних областей легкого ланцюга та важкого ланцюга антитіла до СОЗ.
ТАБЛИЦЯ ЗВ
Контакти СОЗ для комплексу пиЗ8Е4.м1/СО3є антитіла атома со3 атома ли фебАНС) МН» | М | /А/ | МРС! 0 | о | 276 ни | зів) | МЕ2 | МОЇ /А/ | МРСА) | ОЕ | 0 | 285 ли фбАВС) | МНІ | М | /А/ | МРС! 0 | о | 29 / ли фебАНС) | с2 | С | /А/ | ПРСАЇ о | о | 324 ні | зу) со | с | /А/ | МРСА) | ОЕ | ОО | 327 ли фбАНС) МН» | М | /А/ | МРС | ОЕ | ОО | 328 н/ флоосуюу сої | с 1 /А/ | ЧРСА)ЇЇ 0 | 0 | зз33з н/ | зу) св | с 1 /А/ | МРСА) | ОЕ | 0 | 334 н/ | зму) 602 | С | /А/ | МРС) ОЕ | 0 | з4
ТАБЛИЦЯ ЗВ
Контакти СОЗ для комплексу пиЗ8Е4.м1/СО3є антитіла атома со3 атома ли | 94еШ) Мо | М | /А/ | 2АБ5РУ| 001 | о | 27 н/ | 5о(ТвРУ сна | с 1 /А/ | 2А5РУ| орі | о | 323 ли ф92гРНЕ) 0 | 0 1 /А/ | АР) св | с | з44 о н/ флоостую у сеї | с 1 /А/ | 2А5РУ|. о | о | з48 ли | е(8ЕМ | 0 | 0 | А | 33 мМ | мо | 288 ол |27АЗМа| МмОо2 | М | /А/ | с) о | о | 296 ли ф9гРНЕ ЇЇ о | 0 | А | 33 мМ | мо | 322 л/ | залу он | о | А | 303 о | о | зз3з ли | залу с2 | с | А | 33 о | 0 | 32 лу | за(ук) СЕ2 | С | А | 33 о | о | 32 ли фе(8ЕМ) о | 0 | /А/ | 3033 | СА | с | з49 ли ф9гРНЕ) ЇЇ о | 0 1 А | 4АЗМО І мМ | мо | 281 ли ф27АВСЯ мні | м | /А/ | 4АЗМІ. о | о | 306 ли ф92гРНЕ) ЇЇ 0 | 0 1 /А/ | 4АЗМІ св | с | зп ли ф2гРНЕ) са | с 1 /А/ | 4АЗМІ орі | о | заз ( лу | залу он | о 1 /А/ | 6сш)| ОЇ | о | 2589 ли | зов) Ма. | М | /А/ | 6(сцш)| ОБ. | о | 277 ли ф|27АВСЯ мні | м | /А/ | 6бс)| о | о | 27 ол |27АЗМа| мМОо2 | М | /А/ | 6бсш)| 0 | о | 304 ли | зов) Ма. | М | /А/ | 6б(сш)| ОЇ | о | 32 лу | зойув) у со | с 1 /А/ | 6сш)| ОЇ | 0 | 335 о н/ флоостую СЕ2 | С 1 /А/ | 6б(сцш)| ОЇ | о | 34 н/ | 98(9ЕВ) | СА | С | /А/ | 6б(сцш)| ОБ. | 0 | 342 н/ флоту он | о | /А/ | 6бсш| св | с | з4 лу | залу) у с2 | с 1 /А/ | 6сцш)| ОЇ | о | зи ні ект он | о 1 /А/ | МЕТУ | мо | мо | 287 лу ф|27АВСЯ МЕ | М | /А/ | МЕ 0 | 0 | 255 ні | ектую і он | о 1 /А/ | МЕТ | св | с | з49 ли |2АВсЯ| со | с | /А/ | МЕ 0 | о | з35 " Представляє водневе зв'язування між двома бічними ланцюгами.
Залиті сірим комірки представляють підтверджені контакти водневого зв'язування.
Виділені жирним контакти є водневими зв'язками між бічними ланцюгами і остовами основного ланцюга. 2. ЗРЗ4у52 Бар
ЗРЗ4у52 Баб розчиняли в 0,25 М Масі, 25 мМ МЕС, рН 5,5, у концентрації 10 мг/мл
Початковий скринінг проводили з розрідженою матрицею (РЕСІЇ, Оіадеп) у форматі дифузії пари в сидячій краплі. Центр кристалізації знаходився в краплі в резервуарі, що містить 0,2 М
Сасі», 0,1 М ГЕПЕС, рН 7,5, і 30 95 м/об ПЕГ 4000. Оптимізовані кристали вирощували із суміші 2 мкл білка і 2 мкл резервуарного розчину, що містить 20-23 95 м/об ПЕГ 3350, 0,1 М ГЕПЕС, рН 7,2, 0,1 М СасСі». Використовували метод дифузії пари в сидячій краплі, а кінцеву кристалізаційну краплю інкубували за 18 "С.
Дифракційні дані для ЗРЗ4м52 Бар отримували на осі пучка джерела фотонів
Стендфордського синхротрону 12-2, використовуючи детектор РІГАТИ5. Записані дифракційні дані потім об'єднували, використовуючи програму ХО5, і перераховували, використовуючи програму ЗСАГА. Структуру фазували методом молекулярного заміщення (М3), використовуючи програму Рпазег. Пошуковою моделлю МЗ3 була субодиниця Раб, отримана з кристалічної структури комплексу НОЕА/Раб (код РОВ: 2К0І). Пептид СОЗє був вбудований в структуру на основі мапи Ео-Ес. Структуру згодом коригували за допомогою програм КЕРМАСЗ і
РНЕМІХ, використовуючи максимальну схожість цільових функцій, анізотропний індивідуальний
В-факторний кореляційний аналіз і кореляційний аналіз МНК для досягнення конвергентності.
Дані та статистику з коригування наведено нижче в Таблиці 4.
ТАБЛИЦЯ 4
Отримання даних і статистика коригування для 5РЗ4мУ52 а-907 8-90 у-1207 1 педидини в дужках наведені для поверхні найбільшого дозволу, яка відповідає 2,51 А - 2,505. 2Есим - ХЦн-Тц| ХІн, де Ін - нормована інтенсивність і-го схожого за симетрією спостереження відображення ПП, а Ін - середня величина.
ЗКЕкрист - Х п|Еон-Есі| / Х нЕон, де Ес і Еся - спостережувані та розраховані амплітуди структурного фактора для відображення п. я Величина ЕЗільн, розрахована для 5 95 випадково вибраних відображень, не включена в коригування.
На фігурах 141 -14Ї. наведено порівняння кристалічних структур пиЗ8Е4.м1 і 5РЗ4у52 Раб у такій самій орієнтації. Коли пептид СОЗеє накладався на 5РЗ4у52 ЕаБь у такій самій орієнтації, що і пиЗ8Е4.м1, спостерігали чисті стики пептиду з 5РЗ34му52 (фігура 141). Було виявлено, що залишки НМК-Н2 К5БО ії К52 із 5РЗ34у52, які не були присутніми в пиЗ8Е4.м1 або пи40о5с, є важливими для зв'язування СОЗ з боку 5РЗ4у52 (фігура 141). Ці дані демонструють, що пиЗ8Е4м1 і пи4005с зв'язуються з СЮОЗ способом, відмінним від 5Р34у52.
Кристалічну структура пиЗ8Е4.м1 в комплексі з М-кінцевим пептидом СОЗєу проілюстровано на фігурах 14М і 14М. На фігурі 14М наведено збільшене зображення ключових міжмолекулярних взаємодій, залучених до утворення контакту з шостим залишком в СОЗву.
Збільшене зображення на фігурі 14М ілюструє просторову модель комплексу Рар/пептид СОЗ, в якій п'ятий залишок повністю спрямовано убік від ділянки взаємодії. Шоста ділянка, як показано, залучена до взаємодії з Раб і спрямована до активної ділянки.
Приклад 2. Отримання та відбір Т-клітинно-залежних біспецифічних (ТОВ) антитіл
Одним із підходів застосування високого цитотоксичного потенціалу Т-клітин у знищенні пухлинних клітин стало застосування Т-клітинно-залежних біспецифічних (ТОВ) антитіл.
Повідомлялося про сприятливі клінічні відповіді у випадку молекул, таких як націлений на В- клітини блінатумомаб-СО19/С0О3 - біспецифічне антитіло ВІіТЕ. Проте терапевтичні перспективи багатьох форм біспецифічних антитіл були обмежені недоліками, що включають несприятливу фармакокінетику (ФК), токсичність і/або проблеми у виробництві. Відповідно, спочатку нами було отримано та охарактеризовано анти-СОЗ ТОВ-антитіла, які містять різні комбінації анти-
СОЗ плечей і плечей, спрямованих проти пухлинних антигенів (наприклад, анти-СО20, анти-
ЕсКН5, анти-НЕК2, анти-ЇМРО1, анти-ЇМбЕ, анти-Ї 6060, анти-РМЕЇ 17, анти-СО19, анти-
С022, анти-СОБ33, анти-СО79А, анти-СО79В, анти-ЕОАК, анти-СЕКА1, анти-МЕРА, анти-КЕТ, анти-5івар!, анти-ТепВ2), отримані у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у- западину. Несподівано ми виявили, що конкретні комбінації анти-СОЗ плечей і плечей, спрямованих проти пухлинних антигенів, призводили до отримання ТОВ, які демонструють сприятливу активність у порівнянні з іншими ТОВ.
ТОВ-антитіла отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину як людський ЇдДС1, як було описано раніше (Айеї! еї аї. 9У. Мої. Віої. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї або клітинах яєчників китайського хом'яка (СНО), очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали іп мйго, як було описано раніше (бріевз5 еї аЇ. Маї. ВіоїесппоЇї. 2013). Якщо отримання ТОВ- антитіла проводили в клітинах СНО, антитіло могло містити мутацію аглікозилювання, наприклад, у залишку М297 (наприклад, М2970), так, що ТОВ-антитіло було варіантом з відсутньою ефекторною функцією та було нездатне ініціювати антитіло-залежну клітинно- опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ). фігура 15 ілюструє схему отримання СОЗ/СО20 ТОВ.
Після відпалювання СО3/СО020 ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі. Очищені антитіла давали окремий пік (299 95 сигналу) у разі гель-фільтрації з менш ніж 0,2 95 агрегатів. Методом мас-спектрометрії не було виявлено гомодимерів. Анти-СО2О плечі, досліджувані в генерації СОЗ/СО20 ТОВ, включали 2Н7м16, 2Н7м114, 2Н7м511 і СА101. Анти-СОЗ плечі, досліджувані в генерації СОЗ/С020 ТОВ, включали
ОСНТІМІ, ОСНТІТм9, ОСНТТУМІ, 72Нб, 13АЗ, ЗОА1, 4109а, 5РЗ4у52, 40б5с, З8Е4м1-38Е4м9, 2182, 125А1 і 2149. СО3/С020 ТОВ досліджували щодо зв'язування з СОЗ, а також активності, що оцінюється в /л мийїго аналізі знищення В-клітин й аналізі активації Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з СО3З/СО20 ТОВ досліджували методом Віасоге або аналізу ЕАС5, як описано вище для анти-СОЗ антитіл. Коротко, для проведення аналізу зв'язування Віасоге людський СОЗєу іммобілізували на сенсорному чіпі Віасоге бЗегіез 5 СМ5, використовуючи набір для сполучення аміну від Віасоге, а СО3З/С020 ТОВ або їх Рар-варіанти знаходилися в проточній фракції. Для проведення аналізу зв'язування ГАС5 клітини Віаб (у випадку В-клітинних антигенів) або клітини ЗигКаї (у випадку антигена СОЮЗ) інкубували з різними концентраціями ТОВ-антитіл за 4 9С упродовж З0 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пиЇдс-РЕ; ВО Віозсіеєпсе) ще упродовж 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ЕАС5. Фігура 16 ілюструє результати /п о міто аналізу зв'язування РЕАС5 для СОЗ/СО20 ТОВ. Результати демонструють, що конкретні комбінації анти-СОЗ плеча антитіла та плеча, спрямованого проти пухлинного антигена (наприклад, анти-СО20О0 плеча), призводили до отримання ТОВ-антитіл із сприятливішими зв'язуючими властивостями. Фігура 17 ілюструє афінність моновалентного та бивалентного зв'язування для цих конкретних СОЗ/СО20 ТОВ. Зокрема, сполучення 2Н7м16 з анти-СОЗ плечима (наприклад, ОСНТІм9У), наприклад, призводило до отримання СО3З/СО020 ТОВ, яке демонструвало несподівано сильне зв'язування як з клітинами Віар, так і дигКаї, у порівнянні з іншими досліджуваними СО3З/С020 ТОВ, що містять різні анти-СО20 плечі. Також досліджували афінність зв'язування інших СОЗ/СО20 ТОВ, що містять 2Н7м16 анти-СО20 плече і різні анти-
СОЗ плечі (дивіться фігури 18-24).
В. /пл міго аналіз знищення В-клітин й активації Т-клітин
Створені СОЗ3З/С020 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню В-клітин й активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. У цих методах аналізу лінії пухлинних В-клітин (Віаб) отримували від АТСС, а МКПК виділяли з цільної крові здорових донорів методом фіколл- сепарації. У разі потреби сепарацію СО4- і СбО8- Т-клітин проводили за допомогою наборів
Міпйепуї відповідно до інструкцій виробника. Клітини культивували в КРМІ1640, доповненому 10 о ФБС (бідта-АїЇдгіст) за 37 "Сб у зволоженому стандартному інкубаторі для культивування клітин. У випадку аналізу знищення клітин Віаб 20000 клітин Віаб інкубували з ефекторними клітинами, людськими МКПК (пиРВМС) або очищеними Т-клітинами, у зазначеному співвідношенні для кожного аналізу, у присутності різних концентрацій ТОВ-антитіл упродовж часу, зазначеного для кожного аналізу. У випадку аналізу знищення ендогенних В-клітин 200000 людських МКПК (пиРВМС) інкубували з різними концентраціями ТОВ-антитіл упродовж часу, зазначеного для кожного аналізу. У кінці кожного аналізу живі В-клітини виділяли як В-клітини
РІ-СО019-- або РІ-СО20-- методом ЕАСЗ5, а абсолютну кількість клітин отримували за допомогою гранул РІТС, доданих у реакційну суміш як внутрішній контроль рахунку. 96 знищення клітин розраховували на підставі необроблених ТОВ контрольних зразків. Активовані Т-клітини виявляли за поверхневою експресією СОб9 і СО25.
Різні ефективності отриманих ТОВ-антитіл з біспецифічністю щодо СОЗ і другої біологічної молекули (у даному випадку-«СО20) підкреслюють критичний і непередбачуваний вплив обох плечей антитіла в створенні типового ТОВ, що має високу ефективність (дивіться фігури 25-49). 60 Приклад 3. Характеристики типових СОЗ/С020 ТОВ (С2020 ТОВ)
Додатково було отримано характеристики двох типових СО3/С020 ТОВ (20020 ТОВ), описаних вище, які демонстрували високу ефективність в /л міто аналізі знищення В-клітин й активації Т-клітин. СО2О плече кожного ТОВ-антитіла являло собою анти-СО20 клон 2Н7 м16 (дивіться фігуру 50), тоді як СОЗ плече являло собою клон ОСНТІ1ме (дивіться, наприклад, 2пи еї а. Іл. 9. Сапсег. 62: 319-324, 1995) або перехресно-реагуючий клон 40О5с яванського макака (дивіться, наприклад, фігуру 51), який має порівнянну активність.
Матеріали і способи
А. Отримання антитіл
Т-клітинно-залежні біспецифічні (ТОВ) антитіла отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину як людський Їдс1, як було описано раніше (АйуеїЇ єї аї. ..
Мої. ВіоІ. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї і, отже, вони були аглікозильованими, очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали /п міто, як було описано раніше (5ріеєв5 еї аї. Маї. Віоїесппої. 2013). Після відпалювання антитіла очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі. Очищені антитіла давали окремий пік (299 95 сигналу) у разі гель-фільтрації з відсутністю агрегатів, що виявляються (фігура 52А), і відсутністю гомодимерів, що виявляються методом мас-спектрометрії (фігура 528В).
В. /пл міго аналіз знищення В-клітин й активації Т-клітин
Лінії пухлинних клітин отримували від АТСС, а МКПК виділяли з цільної крові здорових донорів методом фіколл-сепарації. Сепарацію СО4- і СО8- Т-клітин проводили за допомогою наборів МійКепуі відповідно до інструкцій виробника. Клітини культивували в КРМІ1640, доповненому 10 95 ФБС (Зідта-Аїагіст). У випадку аналізу знищення В-клітин живі В-клітини виділяли як В-клітини РІ-СО19- методом ЕАС5, а абсолютну кількість клітин отримували за допомогою гранул РІТС, доданих у реакційну суміш як внутрішній контроль рахунку. Активовані
Т-клітини виявляли за поверхневою експресією СОб6УО і СО25. Внутрішньоклітинну індукцію гранзиму В виявляли методом ЕБАС5. Концентрацію перфорину в середовищі визначали методом ІФА (еВіозсіепсе). Усі антитіла були придбані у ВО Віозсієпсе.
С. Дослідження /л мімо ефективності на мишачих моделях о Гуманізовані миші МС ії 5СІО були придбані від даскзоп І абз. Трансгенних щодо людського
СО20 мишей і трансгенних щодо людського СОЗ мишей отримували, як було описано раніше (Сопао еї аї. 9. Іттипої. 174: 817-826, 2005 і де Іа Неге еї аї. 9. Ехр. Мей. 173: 7-17, 1991), а подвійно трансгенних щодо людських СЮО20/СО3 мишей отримували шляхом схрещування двох мишей, які несуть один трансген. Мишачі моделі людської лімфоми отримували, ін'єктуючи 5 х 105 клітин Віаб-люцифераза, самих або в суміші з 10 х 105 людських донорних МКПК у НВ55, підшкірно в правий бік 40 самиць мишей. Мишей внутрішньовенно оброблювали базовим розчином або 0,5 мг/кг СО20 ТОВ через одну годину після інокуляції та через один тиждень після початкової обробки. Вимір пухлин проводили 1-2 рази на тиждень, а масу тіла вимірювали двічі на тиждень аж до 7 днів після останньої обробки. Якщо зниження маси не спостерігали, цю тварину більше не зважували. Якщо зниження маси складало більше 15 95 від загальної маси тіла, уражену мишу зважували щодня, і умертвляли (або віддавали під спостереження ветеринарного лікаря), якщо зниження маси перевищувало 20 95. Клінічний огляд проводили двічі на тиждень упродовж дослідження, щоб відстежувати стан здоров'я тварин; будь-яку тварину з розміром або станом пухлини, які негативно позначалися на здоров'ї або активності тварини, умертвляли. В іншому випадку тварин умертвляли через 6 місяців після початкової обробки або якщо пухлина ставала укритою виразками, або якщо її об'єм перевищував 2500 мм.
Мишачі моделі хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) від пацієнтів отримували, як було описано раніше (Вадпага еї аї. Віооа. 117: 5463-5472, 2011). Коротко, 5 х 107 активованих Т- клітин очищували з ХЛЛ МКПК і ретроорбітально ін'єктгували мишам М5О. Після прищеплення
Т-клітин ретроорбітально ін'єктували 2 х 107 ХЛЛ МКПК. Через 14 днів циркуляцію трансплантованих В- і Т-клітин підтверджували методом аналізу ЕАС5. Тварин з успішним приживленням через 3,5 тижні оброблювали ТОВ-антитілами, які вводили внутрішньовенно шляхом ін'єкції у хвостову вену. Тварин умертвляли через 6 або 14 днів після обробки. Цільну кров брали за допомогою пункції з ретроорбітального синуса, використовуючи гепаринизовані піпетки, і негайно переносили у гепаринизовані пробірки, поки тварини знаходилися під наркозом, або шляхом термінальної сердечної пункції гепаринизованими шприцами після умертвіння СО2. Селезінки отримували після умертвіння СО2. У кожному дослідженні двічі на тиждень проводили клінічний огляд, щоб відстежувати стан здоров'я тварин. Масу тіла тварин 60 вимірювали щонайменше раз на тиждень. МКПК виділяли після лізису червоних кров'яних тілець і аналізували методом ЕАС5 для В-клітин (тиСО45-С2019-) і Т-клітин (тиС0р90.2-0204- або тиСОре0.2-С208-). Усі застосовувані антитіла були придбані у ВО Віозсієпсе5 або еВіозсіепсев.
О. ФКФД-дослідження яванських макаків
Усі дослідження з яванськими макаками проводили, використовуючи спеціально вирощених, наївних яванських макаків китайського походження. У випадку однодозового дослідження ФКФД
З самцям яванських макаків вводили одну повільну болюсну ВВ дозу в 1 мг/кг СО20 ТОВ; у випадку дослідження з повторними дозами 4 яванським макакам вводили повільну болюсну ВВ дозу в 1 мг/кг СО20 ТОВ один раз на тиждень із загальною кількістю 4 дози. Цільну кров або тканини отримували у вибрані часові точки для підрахунку В-клітин і Т-клітин методом ЕАСЗ5.
Сироватку отримували та зберігали за -70С до аналізу ІФА для визначення кількості досліджуваного компонента в кожному зразку сироватки. Сироваткові профілі концентрація-час по кожній тварині використовували для оцінки фармакокінетичних (ФК) параметрів із застосуванням програмного забезпечення М/іпМопіїп (Рпагзідн; Мошипіаіп Міем/, СА).
Високоякісне СО20 ТОВ, отримане у вигляді повнорозмірного гуманізованого їдс, з ФК- властивостями традиційного антитіла
Щоб досліджувати націлюючі властивості, які можуть впливати на ефективність націлювання на В-клітини з боку ТОВ, включаючи ідентичність антигена, розмір позаклітинного домену та відстань між епітопом і мембраною, ми створили більше 40 різних ТОВ, націлених на епітопи на
СОЗє, СО19, 2020, 6022, СО7ба ії СО79р. Типові результати представлено на фігурі 56І. Ми виявили, що найбільш ефективними ТОВ були ті, які були націлені на ракові антигени-мішені з невеликими позаклітинними доменами (ПКД) і епітопами, розташованими близько до мембрани клітини-мішені. Серед найкращих мішеней були СО20, СбО7да і СО79Б6 з ефективністю, що становила близько 10 нг/мл або 67 пМ для знищення нормальних донорних В-клітин аутологічними Т-клітинами.
Анти-СО20/С03 ТОВ (СО020-ТОВ) описане у даному документі як підтвердження концепції молекул, яке демонструє фармакологічну активність цих націлених на В-клітини ТОВ. СО20 ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних повністю гуманізованих (дО з природною архітектурою антитіла з бактерій, що не містять гомодимерів і агрегатів (фігура 52). Фармакокінетичні (ФК) о властивості СО20 ТОВ в організмі щурів, виду, який не характеризується зв'язуванням, нагадують властивості інших людських антитіл до з часом напівжиття близько 7 днів (фігура 53).
Знищення В-клітин СО20О ТОВ є Т-клітинно-залежним через шлях гранзим-перфорин
Щоб оцінити СО2О ТОВ як потенційний вид терапії для клітинно-проліферативних порушень, таких як СО20- В-клітинні злоякісні пухлини, ми спочатку досліджували механізм дії біспецифічного антитіла, яке рекрутує Т-клітини. На відміну від АЗКЦ-активності, яка є основним механізмом дії класичної терапії на основі моноклональних антитіл, для активності СО2О ТОВ не потрібна Ес-область. Е(аб)2-ч-астина СО20 ТОВ зберігає таку ж ефективність, що і повнорозмірне ІдсС СО20 ТОВ щодо знищення В-клітин (фігура 54А). СО20 ТОВ є кондиціональним агоністом, для активності якого потрібні експресія мішеней, Т-клітини та антитіло. Пов'язана зі знищенням В-клітин активність СО20О0 ТОВ є Т-клітинно-залежною, оскільки для МКПК, позбавлених Т-клітин СОЮЗ, знищення В-клітин виявлено не було (фігура 548). Експресія мішеней потрібна для активації Т-клітин, оскільки відсутність експресії СО20О0 призводить до відсутності активованих Т-клітин (фігура 543). СО20 ТОВ здатне активувати як Т- клітини СО4-, так і СО8-- згідно з даними по індукції СО6Є9 і СО25 на Т-клітинах (фігура 540).
Порівнянне знищення В-клітин може бути досягнуте з будь-якими Т-клітинами як ефекторами, тоді як Т-клітини СО8-- ефективніші в знищенні клітин ВАВ, оскільки Т-клітини СО8-- призводять до більшої міри знищення клітин, ніж еквівалентна кількість Т-клітин СО4-- (фігура 54С). При цьому підвищуюча регуляція гранзиму переважає у разі Т-клітин СО8- (фігура 54Е), а в середовищі методом ІФА було виявлено більш високі рівні вивільнення перфорину та гранзимів
А та В (не показано), зв'язаних з Т-клітинами СО8-1Т (фігура 54Е). Активовані Т-клітини здатні проліферувати (фігура 55). При цьому загальне число Т-клітин істотно не збільшилося через 24 години у присутності СО20 ТОВ і В-клітин без додавання цитокінів /л мйго, ймовірно, із-за культуральних умов. Робастну експансію Т-клітин дійсно спостерігали /л мімо в дослідженнях ефективності з мишачими моделями та для яванських макаків (фігури 58А і 67). сО20 ТОВ ефективно знищує В-клітини лейкозу/лімфоми та аутологічні В-клітини /л мйгто
Також досліджували ефективність знищення В-клітин СО20О ТОВ з більш ніж дюжиною ліній
В-клітин лейкозу/лімфоми /п міго. Щоб оцінити ефективність СО2О-ТОВ, було відібрано 8 ліній, які представляли клітини з широким діапазоном рівня експресії СО20О (фігура 568). Показано бо криві доза-відповідь для знищення В-клітин для 8 ліній клітин з МКПК, виділеними з організму здорового донора, як ефекторні клітини (фігура 56А). Примітно, що СО20-ТОВ не демонструвало активності проти клітин 50-ОНІ1, в яких відсутня експресія СО20. Ефективність
СО20-ТОВ деяким чином корелювала з різними рівнями поверхневого СО20О, який виявляється методом проточної цитометрії (56А). Проте, СО20О ТОВ дозозалежним чином ефективно знищує усі 8 ліній з ЕС5О в діапазоні від 0,38 до 11 нг/кг у 24-годинному аналізі. Ступінь знищення клітин змінюється деяким чином від 6бО до 90 95 з концентрацією до 1000 нг/кг ТОВ у 24-годинному аналізі (фігура 56С). У загальному випадку повне знищення В-клітин може бути досягнуто з більш високою концентрацією антитіла або продовженим часом аналізу. Клітини 50-ОНІ-1 включено в аналіз знищення як негативний контроль СО20, у випадку якого не спостерігається знищення клітин, що демонструє необхідність експресії мішеней для активності СО2О ТОВ. Для активності СО20О0 ТОВ потрібен дуже низький рівень експресії мішеней, оскільки наведені у даному документі клітини МаЇт-б ії 50-1 характеризуються дуже низьким рівнем поверхневої експресії СО20 (фігура 568). Афінність моновалентного зв'язування СО20 ТОВ щодо СО20 слабкіша, ніж афінність бівалентного зв'язування батьківського анти-СО2О0, з КД 54 нМ, визначуваною за Скетчардом. Разом величина Кд і ефективність знищення В-клітин СО2О ТОВ, зайнятість рецепторів, необхідна для активності ТОВ, складає менше 0,1 95. ТОВ, отримані для націлювання на різні В-клітинні антигени, також ефективно опосередковують знищення В-клітин, як показано на фігурі 560, де ТОВ, націлені на 5 різних В-клітинних антигенів, включаючи СО20
ТОВ «ТОВ А: 2Н7У16/0СНТ1х9), знищують від 75 95 до 90 95 В-клітин. СО2О ТОВ може додатково опосередковувати знищення додаткових В-клітинних ліній лімфоми з різною експресією поверхневого антигена СО20О (фігура 56Е). сОр20 ТОВ також є високоефективним у знищенні аутологічних В-клітин, досліджуваному з людськими МКПК, виділеними з периферичної крові здорових донорів (фігура 56Е). На фігурі 56бЕ показано криві доза-відповідь для знищення для 8 випадкових донорів, а також узагальнювальний графік для ЕС5О і ступеню знищення В-клітин (фігура 560) з 1000 нг/кг антитіла у 24-годинному аналізі для 30 донорів. З 30 досліджених зразків від 57 до 96 95 В- клітин було знищено антитілом у концентрації до 1000 нг/кг упродовж 24 годин з ЕС5О у діапазоні від 0,43 до 135 нг/кг з середньою величиною, що складала менше З нг/кг. Ступінь знищення В-клітин упродовж 24 годин СО2О ТОВ дуже близький або перевищує знищення В- о клітин анти-СОЗ/анти-СО19 з5сЕм (фігура 56Н). сО20 ТОВ ефективно скорочує кількість В-клітин /п у/мо у мишачих моделях
Оскільки досліджуване СО20 ТОВ не розпізнає мишачі антигени СО20 і СО3, ми використовували трансгенних щодо людського СО2О і людського СОЗ мишей (описаних вище) для отримання подвійно трансгенних щодо людських СО3З/СО20 мишей для подальших досліджень ефективності /п м/о. Як показано на фігурі 57А, подвійно трансгенні щодо людських с03/С6020 миші експресують пиСОЗе на поверхні Т-клітин СО4- ії СОв-- на додаток до пиИСО20 на поверхні В-клітин СЮО19-- на виявлюваних рівнях у порівнянні з отриманими від людини Т- і В- клітинами. У випадку трансгенних щодо людського СО20О0 мишей тільки ритуксимаб може скорочувати кількість В-клітин, оскільки СО2О ТОВ не може активувати мишачі Т-клітини без експресії людського СЮОЗ (фігура 578). В той же час, у випадку подвійно трансгенних щодо людських СО3З/СО20 мишей, СО20 ТОВ здатен активувати мишачі Т-клітини, які експресують писСОЗ, і ефективно скорочує кількість мишачих В-клітин, які експресують пиСО20 (фігура 57 С). сОр20 ТОВ ефективніше скорочує кількість В-клітин /л мімо, оскільки в мишачих селезінках через 7 днів після однієї ВВ дози СО20 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг було виявлено меншу кількість В- клітин, ніж після однієї дози ритуксимабу в концентрації 10 мг/кг. НЕК2 ТОВ, яке містить таке саме СОЗ-плече, тоді як інше плече зв'язується з НЕК2, використовується в даному документі як ізотиповий контроль та не демонструє активності щодо скорочення кількості клітин.
Щоб визначити мінімальну ефективну дозу СО20О0 ТОВ для знищення В-клітин подвійно трансгенних щодо людських СЮО3З/СО020 мишей, мишей оброблювали однією дозою СО20 ТОВ, починаючи від 0,5 мг/кг і до 0,00005 мг/кг. Потім робили підрахунок В-клітин у крові на ДІ1 (через 24 години після дозування), ДЗ і Д15. Зниження числа В-клітин спостерігали на ДІ, а скорочення числа В-клітин зберігалося до Д15 після обробки СО20 ТОВ (фігура 58А). Відповідно до цих спостережень за кількістю В-клітин в крові, практично повне скорочення числа В-клітин у мишачих селезінках досягалося на Д7 після однієї дози 0,5 мг/кг, тоді як нижча доза 0,05 мг/кг призводила до часткового скорочення числа В-клітин і приблизно відповідала рівню дози ЕО5О (фігура 588). Дослідження, яке проводилося в динаміці з подвійно трансгенними мишами, показало, що скорочення числа В-клітин у селезінках є практично повним вже через З дні після обробки однією дозою 0,5 мг/кг, без істотних ознак відновлення В-клітин до Д14 (фігура 58А). Як показано на фігурі 58С, СО20 ТОВ опосередковує скорочення числа В-клітин у периферичних 60 органах подвійно трансгенних щодо пиСО20/плиСОЗ мишей, яке виявляється в крові вже через дві години після обробки та зберігається аж до семи днів після обробки. Крім того, активовані Т- клітини СО8- і СО4- виявляються в крові упродовж двох годин після введення СО2О ТОВ, а потім поступово зникають упродовж двох днів після обробки (фігура 580).
Крім того, СО20О ТОВ скорочував число В-клітин маргінальної зони (МАВ) (фігура 59А і фігура 598) так само ефективно, як і фолікулярних В-клітин (ОВ) (фігура 59А і фігура 59С) в мишачих селезінках після однієї ВВ дози 0,5 мг/кг. За нашими спостереженнями число В-клітин селезінки знизилося на - 50 95 відносно початкового рівня на 1 день (24 години після дозування) і продовжувало швидко знижуватися до досягнення найнижчого рівня на З день, який зберігався упродовж дослідження. Це різко відрізняється від попереднього дослідження з ритуксимабом, в якому вважалося, що мікрооточення грає роль в ефективності ритуксимабу, що дозволяє припустити наявність відмінного механізму дії СО2О ТОВ /п мімо в порівнянні з ритуксимабом.
Активацію мишачих Т-клітин зазвичай спостерігають у крові вже через 30 хвилин після обробки сО20 ТОВ і, головним чином, упродовж перших 24 годин в селезінці (фігури 590 і 59Е). Після активації Т-клітин спостерігали збільшення числа Т-клітин приблизно на Д2-ДЗ (фігура 590 і 59Е) в результаті клітинної проліферації. До 2 дня більшість Т-клітин вже не були СОб9- позитивними, хоча рівні клітин СО69-СО8-- продовжували відповідати діапазону 10-30 95 під час подальшого двотижневого дослідження. При цьому, можливо, внаслідок активації індукованої загибелі клітин, чисто Т-клітин поступово знижувалося після фази експансії. Зрештою число Т- клітин відновлювалося після обробки ТОВ, що дозволяє припустити відсутність інгібіторного ефекту обробки СО20 ТОВ у випадку регенерації мишачих Т-клітин.
Також використовували гуманізованих мишей М5б, щоб додатково підтвердити ефективність СО20О ТОВ у скороченні числа В-клітин у мишачих моделях і в режимі повторного дозування. Миші, які брали участь у дослідженні, проїілюстрованому на фігурах б6ОА-600, містили 35-80 95 людських клітин СО45-- у периферичній крові, а діапазон клітин СО4», СО8ч- і
СОр20- складав 12-25, 2,1-8,7 і 32-60 95, відповідно (відсоткові частки представлені згідно з даними по гейтам життєздатних лейкоцитів). Типові приклади цієї базової характеристики наведено на фігурі 6ОЕ. Рівні антигенів-мішеней СОЗ і СО20 у цих мишей порівнювали з рівнями нормальних людських донорів, і виявилось, що вони істотно не відрізняються (фігура бОЕ). Як показано на фігурі 59, гуманізованих мишей МО оброблювали трьома щотижневими дозами о сО20 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг. Число В-клітин у крові було зниженим на Д7, а на Д21 В- клітини практично не виявлялися (фігура б0А). Робастне скорочення кількості В-клітин також спостерігали в селезінках мишей, оброблених ТОВ, на Д21 (фігура 608). Крім того, обробка гуманізованих мишей МО за допомогою СО20 ТОВ стимулювала проліферацію Т-клітин і призводила до скорочення числа В-клітин, як показано на фігурі 60С. Число Т-клітин СО8 у крові збільшилося в 10 разів на Д7 і повернулося до початкового значення або нижче на Д14 і
Д21 (фігура 600). Аналогічну тенденцію спостерігали також для Т-клітин СО4 к. сО20 ТОВ ефективно знищує В-клітини ХЛЛ /л муйтго і /п мімо
Ми також досліджували ефективність СО2О ТОВ у знищенні В-клітин лейкозу за допомогою аутологічних Т-клітин від пацієнтів з ХЛЛ, у разі якого В-клітинне пухлинне навантаження зазвичай високе, тоді як число Т-клітин низьке, а Т-клітинна функція може бути потенційно порушеною (Кіспез еї ар). бетіп. Сапсег Віої. 20(6): 431-438, 2010). МКПК, виділені з периферичної крові дев'яти пацієнтів з ХЛЛ, інкубували з однією високою дозою в 1000 нг/кг сОр20 ТОВ упродовж 48 годин. Як показано на фігурі ТА, СО20 ТОВ ефективно знищує В- клітини ХЛЛ за допомогою аутологічних Т-клітин. Для 2 показаних зразків В-клітинне лейкозне пухлинне навантаження складає 70 95 з 8,4 95 Т-клітин СО8-- у МКПК для зразка пацієнта Мої, і 80 95 з 4,4 95 Т-клітин СО8-- для зразка пацієнта Мо2. Очевидно, що з СО2О ТОВ можна досягти ефективного знищення В-клітин за дуже низьких співвідношень ефектора і мішені (1:8 і 1:18 для 2 показаних зразків). Знищення В-клітин ХЛЛ за допомогою аутологічних Т-клітин з боку СО20
ТОВ добре корелює з числом Т-клітин СО8-- (фігура 618). Ми виявили, що вміст Т-клітин істотно варіювався (між 0,4 і 8 95 мононуклеарних клітин), і, на подив, ми виявили, що міра цитолізису
В-клітин у порівнянні зі значеннями до обробки добре корелювала із вмістом Т-клітин. Шляхом збагачення очищеними Т-клітинами СО8- МКПК ХЛЛ, в яких присутньо дуже мало аутологічних
Т-клітин, відбувалося ефективне знищення В-клітин лейкозу СО20 ТОВ Т-клітинно-залежним чином (фігура 61). сбОр20 ТОВ також ефективно скорочує число клітин ХЛЛ-лейкозу, прищепленого мишам (фігура 62А). Коротко, мишам МО прищеплювали клітини лейкозу пацієнтів після прищеплення отриманих від пацієнтів аутологічних активованих Т-клітин, а обробку ініціювали після підтвердження стійкого приживлення лейкозу. ІГХ-забарвлення типових прикладів селезінок мишей показало успішне приживлення В-клітин лейкозу та аутологічних Т-клітин від пацієнтів з бо ХЛЛ у мишей МО. Після обробки однією дозою СО20О-ТОВ в 0,1 або 0,5 мг/кг можна було виявити дуже мале число В-клітин. Скорочення числа В-клітин також спостерігали у разі обробки ритуксимабом, тоді як для НЕК2-ТОВ, застосовуваного як ізотиповий контроль, скорочення числа В-клітин не спостерігали (фігура 628).
У контексті прогресу пухлин обробка СО20 ТОВ ефективно попереджає ріст пухлин В- клітинної лімфоми у присутності людських донорних МКПК. У мишей ЗСІЮО (важкий комбінований імунодефіцит) з трансплантованими людськими клітинами Віаб розвивалися пухлини, що виявлялися, при обробці базовим розчином або тільки СО2О ТОВ на 12 день після інокуляції. Крім того, трансплантація МКПК уповільнювала ріст пухлини, але у таких мишей розвивалися пухлини, що виявлялися, на 25 день після інокуляції. Таким чином, СО20 ТОВ також ефективно перешкоджає росту пухлин /л мімо у присутності ефекторних клітин МКПК (фігура 63).
Для ефективності СО20О ТОВ потрібен дуже низький рівень експресії СО2О
Окрім відмінних вимог щодо Ес-області антитіла для активності СО2О ТОВ у порівнянні з традиційним анти-СО20 і, можливо, відмінній залежності від пухлинного мікрооточення, для
СО20 ТОВ також потрібен нижчий рівень експресії антигена для ефективного знищення В- клітин. Для клітин Віаб, які характеризуються високим рівнем експресії СО2О (фігура 64А), порівнянне знищення клітин спостерігали з ритуксимабом і СО20 ТОВ (фігура 648). Проте знищення клітин МаїЇт-б, 5С-1 і ОСІ-Гу19 з набагато нижчим рівнем експресії СО20О (фігура 64А) досягалося тільки з СО20 ТОВ, тоді як з ритуксимабом знищення клітин виявлено не було (фігура 64С). Оцінене число копій СО20О для цих клітинних ліній з низьким вмістом СО2О складає менше 500 на підставі даних зв'язування за Скетчардом і ЕАСЗ у порівнянні з клітинами ВАВ (дані не показано). Крім того, афінність моновалентного зв'язування СО20О-ТОВ з СО20О складає -50-100 нМ, що істотно менше, ніж афінність 1-5 нМ ритуксимабу (обидві визначені за
Скетчардом). В цілому, ефективність СО20-ТОВ узгоджується із зауваженням, що ініціація ТСК вимагає тільки низької зайнятості рецепторів, що відповідає 10-100 молекулам (Ригбпоо, М.А., еї аїЇ. Маї Іттипої 5:524-530, 2004; Ігиіпе, О.9.,еї аЇ. Майшге 419:845-849, 2002; 5укшем, У., еї а).
Іттипйу 4:565-571, 1996).
СсО20 ТОВ активний у присутності ритуксимабу та стероїдів
Оскільки ритуксимаб і комбінування його з хіміотерапією широко застосовують в лікуванні В- зо клітинних злоякісних пухлин у клінічних умовах, важливо досліджувати, як в такому контексті можна використовувати СО20О0 ТОВ, оскільки СО20О ТОВ і ритуксимаб націлені на один антиген.
Ми використовували ритуксимаб - ОАМА-неефекторний варіант ритуксимабу (ритуксимаб, що містить заміни залишків 265 і 297 на аланін (мутації САМА описані в патентах США Мо 7332581 їі 8219149)), який тільки зв'язується з СО20, не маючи при цьому активності, пов'язаної зі знищенням В-клітин, згідно з дослідженнями на подвійно трансгенних щодо людських СО20/СО3 мишах (фігура 640). Попередня обробка нормальних донорних В-клітин-мішеней такою інертною молекулою ритуксимабу, яка конкурує з СО20О-ТОВ за зв'язування, мала мінімальний ефект на зниження активності СО20-ТОВ. За концентрацій ритуксимабу-САМА аж до 250 мкг/мл (5000-кратне перевищення рівня дози ЕС5О у 42 нг/кг) ми спостерігали тільки помірні зрушення в кривих доза-відповідь /п мйто (менш ніж 7-кратна зміна ЕС5О, 42 проти 320 нг/кг). Примітно, що у разі такого режиму СО20 ТОВ залишається активним. Хоча ЕС5О для СО20О-ТОВ зростала до -7 разів при підвищенні концентрації ритуксимабу-САМА, ступінь знищення В-клітин істотно не мінявся (фігура 65А). Це узгоджується з нашими попередніми відкриттями, що для ефективності
СбО20 ТОВ потрібен дуже низький рівень експресії антигена або дуже низька зайнятість рецепторів. /л мйго спостереження було повторено /п мімо з подвійно трансгенними щодо с03/2020 мишами, яких спочатку оброблювали 2 або 10 мг/кг білка ритуксимаба-ОАМА, а після цього стимулювали СО20-ТОВ. У даному випадку ми показуємо /п мімо, що СО20 ТОВ залишається активним щодо скорочення числа В-клітин у мишей, спочатку оброблених ритуксимабом-ОАМА (фігура 66). Ці результати свідчать про широкі можливості застосування в майбутньому в комбінованій терапії В-клітинних злоякісних пухлин. сО20 ТОВ є антитілом, яке рекрутує Т-клітини, а його ефективність залежить від активації Т- клітин. Також було проведено дослідження, щоб дізнатися, чи буде попередня обробка стероїдами, які потенційно можуть впливати на Т-клітинну імунну відповідь, впливати на активність СО20 ТОВ. /п мйто СО20 ТОВ зберігав активність щодо знищення В-клітин у присутності високої концентрації дексаметазону (фігура 658В).
Доклінічна валідація СО2О ТОВ як потенційний вид терапії СО20--В-клітинних злоякісних пухлин у яванських макаків
Також проводили первинне дослідження ФКФД для СО20 ТОВ для яванських макаків. У однодозовому дослідженні, в якому З тварин одноразово внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг 60 сО20 ТОВ, спостерігали повне виснаження В-клітин у крові (фігура 67А), а також у селезінках і лімфатичних вузлах (фігури 67В і 67С) через 7 днів після обробки антитілом. Первинні контрольні дані показано у вигляді середнього і стандартного відхилення для 4 оброблених базовим розчином тварин (фігура 670). Явної втрати Т-клітин не спостерігали, оскільки Т- клітини СОв8-- і Т-клітини СО4-- були присутніми на порівнянному або більш високому рівні в порівнянні з контролем у разі розрахунку у вигляді 95 лімфоцитів. Активацію Т-клітин виявили в крові через 4 години після дозування. Втрати Т-клітин не спостерігали, а через 7 днів після обробки в крові було виявлено явно більше число Т-клітин СО8-- (фігура 67А).
Також досліджували довгострокову дію обробки СО20 ТОВ на імунні клітини в 4-тижневому дослідженні з повторними дозами, за яким йшов 8-тижневий період відновлення. Визначали число В- і Т-клітин у крові 4 оброблених тижневою дозою 1 мг/кг тварин, а також сироваткову концентрацію СО20 ТОВ, і будували графік для кожної окремої тварини за період в 77 днів (фігура 68А). В усіх 4 тварин незабаром після обробки в крові переставали виявлятися В- клітини та не з'являлися знову, поки сироваткова концентрація СО2О ТОВ залишалася вище 100 нг/кг (тварина 4502 у порівнянні з тваринами 4001, 4002 ії 4503). Число Т-клітин СО8», а також щонайменше Т-клітин СО4-- значно зростало після першої дози та поступово знижувалося в межах 25-150 95 початкової величини. В цілому, СО2О ТОВ має високу активність щодо скорочення числа В-клітин, не піддаючи при цьому ризику Т-клітини.
ФК властивості СО2О ТОВ узагальнено на фігурі 688 з даними по сироватковій концентрації сО20 ТОВ, виміряній в обох дослідженнях. Як показано у випадку дослідження з повторними дозами, СО20 ТОВ зберігало гарне експонування з близько 17 мл/день/кг під час першого дозування (ДО-Д7). Мішень-опосередкований кліренс був вищим під час першого дозування (До-
Д7), оскільки величина Сі знизилася до близько б мл/день/кг під час четвертого дозування (Д21-28).
Комбінування СО20 ТОВ з антагоністом РО-1| 1 у сингенній пухлинній моделі
Також досліджували /л мімо ефективність СО20 ТОВ у комбінації з антагоністом РО-Ї 1 (мишачим анти-РО-11 антитілом ізотипу Їдсга, 25А1, з мутаціями САМА) у сингенній пухлинній моделі. У цьому дослідженні для створення сингенної пухлинної моделі використовували В- клітини мишачої лімфоми А20-пиСО20, які експресують на клітинній поверхні людський СО20О і мишачий РО-ІЇ1 (дивіться, наприклад, фігуру 69А). Застосовуваним СО20 ТОВ було мишаче о 2Н7м16/2С11 ТОВ ізотипу Ідсга, що виробляється у форматі виступ-у-западину (КУН) (дивіться, наприклад, Аїм'еї! еї аї., У Мої Віо!., 270: 26-35, 1997), де плече "виступу" являє собою анти-СО20 2Н7м16, плече "западини" являє собою анти-СОЗ 2С11 (і єо єї аї., Ргос Маї! Асай бсі О5А, 84: 1374-68, 1987). Застосовуваним антагоністом РО-Ї 1 було мишаче анти-РО-11 антитіло ізотипу
Ідс2а з мутаціями САМА в Ес-області (заміна залишків 265 і 297 на аланін; дивіться, наприклад, патенти США Мо 7332581 і 8219149).
На день -7, 65 мишей Ваїр/С підшкірно інокулювали в праву сторону грудної області 2,5 мільйонами клітин А2дОрРеЕК-СО20-СЕР в НВЗ5 в об'ємі 100 мкл (щоб не перевищити 200 мкл).
Мишей залишали для росту пухлин. Потім мишей зважували і проводили виміри 1-2 рази на тиждень, поки об'єм пухлин не досягав середнього значення приблизно 100-200 мм? (приблизно через 7 днів після інокуляції). Потім тварин розділили на наступні чотири групи обробки: Група 1: 2,5 мільйона А20/С020, базовий розчин, дж/х3, ВВ, п - 9; Група 2: 2,5 мільйона А20/С020, анти-СО20хСО3 КУН ТОВ (мишаче 2Н7м16-2С11 ІдС2), 0,5 мг/кг, дмух3, ВВ, п - 9; Група 3: 2,5 мільйона А20/С020, аРрі1 (25А1, тідб2а ОАМА), 10 мг/кг, їм/ух3, ВБ, п - 9; і Група 4: 2,5 мільйона А20/С020, аРО1 (25А1, тідсг2а САМА), 10 мг/кг, їмух3, ВБ ї- анти-СО20хСО3 КУН
ТОВ (мишаче 2Н7-2С11 Ід02), 0,5 мг/кг, дмх3, ВВ, п - 9. Мишей, не включених в одну з наведених вище груп обробки внаслідок відмінного об'єму пухлин, умертвляли. Обробку починали на день 0, а усі дозування антитіла проводили внутрішньовенно в об'ємі 100 мл, як описано вище.
Пухлини вимірювали 1-2 рази на тиждень. Масу тіла вимірювали двічі на тиждень аж до 7 днів після останньої обробки. Якщо зниження маси не спостерігалося, масу більше не вимірювали. Якщо спостережуване зниження маси складало 215 95, уражених мишей зважували щодня, і умертвляли, якщо зниження маси перевищувало або складало 20 95.
Клінічний огляд проводили двічі на тиждень упродовж усього дослідження, щоб відстежувати стан здоров'я тварин; будь-яку тварину з розміром або станом пухлини, які негативно позначалися на здоров'ї або активності тварини, умертвляли.
Як показано на фігурі 698, комбінована обробка СО20О0 ТОВ з анти-РО-1І 1 антитілом (Група 4) продемонструвала несподіваний сингенний ефект інгібування росту пухлини в порівнянні з обробкою СО20 ТОВ, анти-РО-11 антитілом або тільки базовим розчином.
Комбінування СО20 ТОВ з антагоністом РО-1 в сингенній пухлинній моделі 60 Крім того, також досліджували /п мімо ефективність СО2О ТОВ у комбінації з антагоністом
РО-1 (мишачим анти-РО!1 антитілом ізотипу Ід2, 8Е11, з мутаціями САМА) у сингенній мишачій моделі В-клітинної лімфоми А2О/лиСО20. У цьому дослідженні застосовуваним СО20 ТОВ було мишаче 2Н7м16/2С11 ТОВ ізотипу Ідсга, а застосовуваним антагоністом РО-1 було мишаче анти-РО-1 антитіло ізотипу ІдДс2 з мутаціями САМА у Ес-області.
Клітини А2О мишачої В-клітинної лімфоми трансфікували для експресії людського СО20О і
ЗФБ, після чого проводили сортинг окремих клітин для клонального відбору та розмноження для імплантації. Самиць мишей ВаїБ/с (Спагіез Кімег; Ноїйївіег, СА) віком 8-10 тижнів підшкірно інокулювали в праву сторону грудної області 2,5 мільйона клітин А2О.ЛСО20-СЕР. Коли об'єм пухлин досягав середнього значення 100-200 мм, мишей випадковим чином розподіляли за чотирма групами обробки (п - 9 мишей/групу), а обробку антитілом починали наступного дня 1:
Група 1 (2,5 мільйона А20/С020, базовий розчин, дж/х3, ВВ); Група 2 (2,5 мільйона А20/С020, анти-СО20хСО03 КУН ТОВ (мишаче 2Н7м16-2С11 ІдС2), 0,5 мг/кг, дм/х3, ВВ); Група З (2,5 мільйона А20/С020, анти-РО1 (8Е11, тідсг2а САМА), 10 мг/кг, йЯмух3, ВБ); і Група 4 (2,5 мільйона
А20/С020, анти-?О1 (8Е11, тідс2а ОАМА), 10 мг/кг, їм/х3, ВБ ї- анти-СОр2о0хСОо3 КУН ТОВ (мишаче 2Н7мУ16-2С11 ІдСс2), 0,5 мг/кг, дмухЗ3, ВВ).
Мишей щотижня ВВ оброблювали базовим розчином або СО20 ТОВ в дозуванні 0,5 мг/кг упродовж 3 тижнів і/або анти-РО-1 антитілом в дозуванні 10 мг/кг ВВ під час першого дозування з подальшим ВЧ дозуванням З рази на тиждень упродовж З тижнів. (М - 9 мишей/групу)
Як показано на фігурах 108А і 1088, комбінована обробка СО20 ТОВ з анти-РО-1 антитілом (Група 4) продемонструвала несподіваний сингенний ефект інгібування росту пухлини в порівнянні з обробкою СО20 ТОВ, анти-РО-1 антитілом або тільки базовим розчином.
Приклад 4. Отримання та характеристики типових СОЗ/ЕСКН5 ТОВ (ЕскН5 ТОВ)
Також ми досліджували здатність ТОВ-антитіл рекрутувати цитотоксичну активність Т-клітин щодо знищення пухлинних клітин шляхом розпізнавання іншого антигена клітинної поверхні -
ЕсКкН5. У цьому випадку ми отримували та досліджували характеристики анти-СОЗ антитіл, що містять анти-СОЗ плече та анти-єсСКН5О плече (ЕСКН5 ТОВ). Як описано вище, ЕСКН5 ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину у вигляді людського
І9С1, як було описано раніше (Аймуеї! єї аїЇ. 9У. Мої. ВіоїЇ. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї, очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні о половинки пар антитіл відпалювали /п міто, як було описано раніше (Зріевз еї аЇ. Маї. Віотесппої. 2013). Після відпалювання ЕСКН5О ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі, як описано вище. Анти-ЕСКН5 плече, застосовуване в отриманні ЕСКН5 ТОВ, було плечем анти-РСсКН5 антитіла 157, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 268, і (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 269. Анти-СОЗ плечі, досліджувані у разі отримання ЕСКН5 ТОВ, включали ОСНТІмо, 4005с і ЗВЕ4М1.
Дані ЕСКН5 ТОВ досліджували щодо зв'язування з Т-клітинами СО8-- (зв'язування СОЗ), а також активності, що оцінюється /п уїо методами аналізу цитотоксичності та аналізу активації
Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з ЕСКН5О ТОВ досліджували методом аналізу ЕАС5, як описано вище для СО20 ТОВ. Коротко, для аналізу зв'язування БАС5 Т-клітини СО8 інкубували з різними концентраціями антитіл ЕСКН5 ТОВ за 4 "С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пиЇдо-РЕ; ВО Віозсіепсе) ще упродовж 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ЕАС5. фігура 70 ілюструє результати / мйго аналізу зв'язування ЕБАС5 для БЕсСКН5 ТОВ. Результати демонструють, що конкретна комбінація плеча анти-СОЗ антитіла З8Е4м1 в парі з анти-гсКкН5 плечем 157 призводить до отримання антитіла ЕСКН5 з більш високою афінністю зв'язування щодо ефекторних клітин.
В. /пл міго аналіз знищення клітин-мішеней МОЇ Р-2 й активації Т-клітин
Створені ЕСЄКН5 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню клітин- мішеней МОЇ Р-2, які експресують ЕСКНУ»5, і активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. /л Уйго цитотоксичність досліджували методом проточної цитометрії. Клітини-мішені мітили СЕБЕ відповідно до протоколу виробника (Іпийгодеп, МоС34554). Мічені карбоксифлуоресцеїн сукцинімідиловим ефіром (СЕЗЕ) клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8- з людських МКПК змішували в співвідношенні 3:11 з або без ТОВ упродовж 48 годин. Клітини повторно суспендували в еквівалентному об'ємі РВ5 ї- 2 95 ФБС я 1 мМ ЕДТО « пропідиум йодид (РІ).
Аналіз методом проточної цитометрії проводили на РАСо5Саїїриг в автоматичному режимі. 60 Число живих клітин-мішеней підраховували шляхом гейтингу на СЕБЕ-/РІ негативних клітинах.
Відсоток цитотоксичності розраховували таким чином: 95 цитотоксичності (число живих клітин- мішеней м/об ТОВ - число живих клітин-мішеней м/ТОВ) / (число живих клітин-мішеней м/об
ТОВ) х 100. Як показано на фігурах 71А і 718, РсКН5 ТОВ з ОСНТІмо9 або З8Е4мУ1 як анти-СОЗ плечі демонстрували робастне /л мйго знищення клітин-мішеней МОЇ Р-2 у порівнянні з ЕСКН5
ТОВ, що містять 4005с як анти-СОЗ плечі.
У випадку аналізу активації Т-клітин, фігури 72А-720 демонструють, що ЕБСсСКН5 ТОВ з
ОСНТІмУЗ або З8Е4У1 як анти-СОЗ плечі були здатні робастним чином індукувати Т-клітинну активність /л уйго в порівнянні з ЕСКН5О ТОВ, що містять 40б5с як анти-СОЗ плечі. У цьому аналізі клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8-- змішували в присутності або відсутності ТОВ, а активацію Т-клітин аналізували методом проточної цитометрії. У кінці інкубації клітини забарвлювали СО8-РІТС (ВО Віозсіеєпсе, 555634), СО69-РЕ (ВО Віозсієпсе, 555531) і СО107а-
АІеха-РІногб47 (еВіозсіепсе, 51-1079). В альтернативному варіанті після поверхневого забарвлення СО8-РІТС і СОб9-РЕ клітини фіксували та пермеабілізували розчином
Суюїйх/СуюРепт (ВО Віозсієпсе, 554722) і проводили внутрішньоклітинне забарвлення анти- гранзим В-АІеха-РІногб47 (ВО Віозсіепсе, 560212). Активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-С2069-, СО8-С20107а- і СО8-СОб9гранзим Вк.
Приклад 5. Отримання та характеристики типових СОЗ/НЕК2 ТОВ (НЕКЗ2 ТОВ)
Також ми досліджували здатність ТОВ-антитіл рекрутувати цитотоксичну активність Т-клітин щодо знищення пухлинних клітин шляхом розпізнавання іншого антигена клітинної поверхні -
НЕКЗХ. У цьому випадку ми отримували та досліджували характеристики анти-СОЗ антитіл, що містять анти-СОЗ плече і анти-НЕК2 плече (НЕК2 ТОВ). Як описано вище, НЕК2 ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину у вигляді людського
І9С1, як було описано раніше (Аймуеї! єї аїЇ. 9У. Мої. ВіоїЇ. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї або клітинах яєчників китайського хом'яка (СНО), очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали /п міто, як було описано раніше (брієз5 еї аі. Маї. ВіоїесппоЇ. 2013). Якщо отримання ТОВ-антитіла проводили в клітинах СНО, антитіло містило мутацію аглікозилювання, наприклад, в залишку
М297 (наприклад, М2970), так, що ТОВ-антитіло було варіантом з відсутньою ефекторною функцією і було нездатне ініціювати антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність о (АЗКЦ). Після відпалювання НЕК2 ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі, як описано вище. Одне анти-НЕК2 плече, застосовуване в отриманні НЕК2 ТОВ, було плечем анти-НЕКЗ2 антитіла пи405, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 270, ії (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 271. Було отримано додаткові НЕК2 ТОВ для націлювання на різні області позаклітинного домену (ПКД) НЕК2. Анти-НЕК2 антитіло 2С4 застосовували як анти-Нег2 плече, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 593, і (5) домен МГ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО: 594. ІНшим анти- НЕКЗ2 антитілом, застосовуваним як анти-НЕК2 плече, було анти-НЕК2 антитіло 7С2, що містить (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 595, і (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е20 10 МО: 596. Інші анти-НЕК2 плечі, застосовувані для отримання НЕК2 ТОВ, включали афінні варіанти пи405 - пи405.91А Її пи405.У100А (описані в патенті США 7435797).
Дані НЕК2 ТОВ досліджували щодо зв'язування з Т-клітинами СО8- (зв'язування СОЗ) і клітинами 5КВКЗ (зв'язування Нег2), а також активності, що оцінюється /п умйгто методами аналізу цитотоксичності та аналізу активації Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з НЕК2 ТОВ досліджували методом аналізу ЕАС5, як описано вище для СО20 ТОВ. Коротко, для аналізу зв'язування БАС клітини Уигкаї (для антигена СОЗ), людські клітини СО8- (для антигена СОЗ) або 5КВКЗ (для антигена Не!г2) інкубували з різними концентраціями антитіл НЕК2 ТОВ за 4 "С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пидО-РЕ, ВО Віозсіепсе; або анти- пишїдо-АІехаБіногб47, Боційегп Віоїесп) ще упродовж 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ЕАС5. Середнє геометричне значення флуоресценції отримували методом проточної цитометрії. Фігури 73, 76А, 78А-78С, 79А і 80А-80В8 ілюструють результати /л міто аналізу зв'язування БАСЗ для НЕК2 ТОВ. Декілька плечей НЕКЗ2, які зв'язуються з різними областями НЕК2, досліджували в комбінації з декількома плечима СОЗ, які зв'язуються з різними областями СОЗє, щоб отримати характеристики зв'язуючих властивостей для кожної комбінації. На фігурі 76А наведено кристалічну структуру ПКД НЕК? і бо СОЗе і виділено області, з якими зв'язуються різні плечі НЕК2 і СО3. Антитіло пи405 НЕК2 відомо як трастузумаб і зв'язується з епітопом у домені ІМ НЕК2, який є областю білка, розташованою найближче до мембрани. Рекомбінантне гуманізоване мишаче антитіло 204 (пимМАБ 2С4), також відоме як пертузумаб, зв'язується з епітопом у домені ЇЇ НЕК2, який знаходиться в 50 ангстремах від місця зв'язування пи405. Пертузумаб (РЕКОУЕТАФ, Сепепіесі,
Іпс, Бошій Зап Егапсізсо) є першим у новому класі агентів, відомих як інгібітори димеризації НЕК (НОЇ), а його функція полягає в інгібуванні здатності НЕК2 формувати активні гетеродимери або гомодимери з іншими рецепторами НЕК (такими як ЕСЕК/НЕКІ1, НЕК2, НЕКЗ і НЕКАЯ) (Нагагі апа Хагаеєп. Опсодепе 19:6102-6114, 2000; Магаеп апа 5іїм/КкомузКі. Маї. Кем. Мої. Сеї! Вісі. 2:127- 137, 2001; Біїм/КомувКі. Маї. бігисі. ВіоЇ. 10:158-159, 2003; Спо еї аІ. Машге 421:756-60, 2003; і маїйМк еї аІ. Рго. Ат. бос. Сапсег Кез. 44:176-177, 2003). Анти-НЕК2 мишаче антитіло 7С2 зв'язується з епітопом у домені І НЕК2 (публікація згідно РСТ Мо УМО 98/17797), який знаходиться в 100 ангстремах від області НЕК2, що зв'язується пи405 (фігура 76А).
Крім того, досліджували афінність зв'язування НЕК2 ТОВ з декількома анти-СОЗ плечима.
Одне з даних анти-НЕК2 плечей комбінували з високоафінними, націленими на людський СОЗ плечима, такими як 5РЗ34 і З8Е4м1. Інші комбінації НЕК2 ТОВ включали низькоафінні, націлені на людський СОЗ плечі 4055с або націлене на мишачий СОЗ плече 2С11. ОСНТІм9О зі своїм анти-СОЗ плечем і пи405 зі своїм анти-НЕК2 плечем, що називаються у даному документі
НЕК2 ТОВ (ОСНТІмМЗ/пи405) або НЕК? ТОВ, порівнювали з анти-НЕК2 антитілом трастузумабом і фрагментами трастузумаб-бар у конкурентному аналізі за Скетчардом (Катіге2-Саїто77і еї аІ. Майшге Іттипоїіоду. 12: 1159-1166, 2011). У цьому аналізі зв'язування з
ЗКВАК-3 визначали за конкурентним зв'язуванням Бар "2І--растузумабу з трастузумабом, трастузумабом-БРар або біспецифічним НЕК2 ТОВ. Фігура 74А ілюструє результати /п міто конкурентного аналізу за Скетчардом для НЕК2 ТОВ.
В. /п міго аналіз знищення клітин-мішеней ЗКВЕЗ і МСЕ7 й активації Т-клітин
Комбінації НЕК2 ТОВ одного з трьох анти-НЕК2 плечей (пи405, 2С4 і 702) з будь-яким високоафінним З8Е4У1 або низькоафінним 40с5с анти-СОЗ плечем досліджували /п міто щодо їх здатності опосередковувати цільове знищення клітин ЗКВАКЗ або МСЕ7, які експресують
НЕК2 (фігура 77). /пл мйго активність пи405 ТОВ з будь-яким анти-СОЗ плечем виявилася ефективнішою, ніж у разі 2С4 і 7С2 ТОВ щодо опосередкування максимального знищення клітин о ЗКВЕЗ ії МСЕ7 згідно з отриманими значеннями ЕС5О (фігура 78). Ця активність знищення також залежала від застосовуваного плеча СОЮЗ. Комбінація анти-СОЗ плеча 38Е4м1 з будь- яким із анти-НЕК2 плечей пи405, 2С4 або 7С2 була ефективнішою, ніж комбінації 4055с НЕК2
ТОВ (фігура 79). Додаткове дослідження комбінацій 6 НЕК2 ТОВ виявило, що їх активність щодо цільового знищення клітин не залежить від рівня експресії НЕК2 у клітинах-мішенях.
Фігура 80 ілюструє, що НЕК2 ТОВ не проявляли вибірковості щодо клітин-мішеней 5КВКЗ з високою експресією НЕКЗ у порівнянні з клітинами-мішенями МСЕ7 з низькою експресією НЕК2.
В той же час, активність НЕК2 ТОВ залежала від афінності анти-НЕК2 плеча щодо НЕК2 (фігура 81). Низькоафінні НЕК2 ТОВ зберігали активність у разі клітин МСЕ7 з низькою експресією НЕК і були нездатні вибірково знищувати клітини 5КВКЗ з ампліфікованим НЕК2 (фігура 82).
Також НЕК2 ТОВ досліджували щодо специфічності анти-НЕК2 відносно відповідних епітопів НЕК2. Знищуюча активність пи405-40055с НЕК2-ТОВ була обмежена у разі комбінування із зростаючими концентраціями трастузумабу (пи405). При цьому на ефективність трастузумабу не впливало комбінування пи405 ТОВ з антитілом пи405 (фігура 83). На противагу цьому, цільове знищення клітин, опосередковане 2С4-40055с або 7С2 З38Е4мМ1, блокувалося у разі спільного введення бівалентних моноспецифічних антитіл пертузумабу (2С4) або 7С2, відповідно (фігура 83). Коли проводили дослідження додаткових анти-НЕК2 плечей в декількох аналізах афінності, усі клони, що демонструють високу або середню активність НЕК2
ТОВ, конкурували з трастузумабом або пертузумабом (фігура 84). Щоб визначити кандидатні
ТОВ для проведення /лп у/мо аналізу, високо- (З8Е4м1, З8Е4 і 5РЗ4) і низькоафінні (4005с і 2С11) плечі СОЗ досліджували /п мїгто з мишачими гуманізованими Т-клітинами СОЗ3-- у комбінації з анти-НЕК2 плечима пи405, 2С4 і 7С2 (фігури 85-86). Після цього аналізу на підставі знищуючої активності було відібрано три кандидатні ТОВ для додаткового дослідження характеристик /п мімо: пи405-5Р34, пи405-2С11 і 2С4-38Е4. Обробка тварин, які експресують НЕКЗ2 і мають пухлину, пи405-2С211 НЕКЗ2 ТОВ призводила до підвищення числа клітин СО45- і СО8-- пухлини вже через 4 години після обробки. У ході додаткового аналізу в оброблених НЕК2-ТОВ пухлинах виявили підвищення числа ІЕМу- і РОї- СО8- Т-клітин, а також збільшення присутності регуляторних Т-клітин (Тгед) (фігура 878). Виявлене збільшення кількості імунних інфільтратів у пухлинах також корелювало зі зниженням об'єму пухлин у оброблених НЕК2-ТОВ 60 тварин у порівнянні з контрольною обробкою базовим розчином (фігура 87А). На фігурі 88А анти-НЕК2 плече Ппи405 у комбінації з низькоафінним анти-СОЗ плечем 2С11 або високоафінним анти-СОЗ плечем 5РЗ4 призводили до регресії пухлин у трансгенних щодо
НЕКЗ2 мишей. Проте цей ефект не спостерігали з більш низькоафінним анти-НЕК2 плечем 2С4 у комбінації з високоафінним анти-СОЗ плечем З8Е4 (фігури 884-888).
Також проводили порівняння НЕК2 ТОВ з бівалентним трастузумабом і фрагментами трастузумаб-Рар щодо його здатності безпосередньо інгібувати проліферацію 5КВКЗ. Клітини- мішені ЗКВЕЗ, які експресують НЕК2, висівали в 9б-лункові планшети при щільності 5х103 клітин/лунку та інкубували упродовж ночі для приєднання клітин перед обробкою вказаним антитілом або фрагментом антитіла. Проліферацію/життєздатність клітин аналізували через 6 днів після обробки методом люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СЕ! І ТІТЕКОЇ ОФ (Рготеда, Маадізоп, УМІ). Результати цього аналізу наведено на фігурі 74В. Окрім цього, проводили додатковий /п7 мйто аналіз цитотоксичності з трастузумабом, трастузумабом, що виробляється в Е. сої, і НЕК2 ТОВ, щоб визначити їх здатність індукувати опосередковану МК- клітинами антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) (епПегіз Тгепавз іп
РПпаптасоїіодіса! зсіепсе5. 30: 356-362, 2009; бБіттопвз еї аїЇ. доштаї ої Іттипо!Подіса! Меїйодв5. 263: 133-147, 2002). Антитіла, що виробляються в Е. сої, не є глікозильованими, що призводить до порушення зв'язування сук, необхідного для опосередковування АЗКЦ. Аналіз цитотоксичності проводили як у ОипНШа еї а. (Сапсег Кезеагспи. 70: 4481-4489, 2010) за допомогою набору для визначення цитотоксичності; ЛДГ (Коспе, Мапппеїт, Сегтапу). Коротко, лізовані клітини виявляли за вивільненням лактатдегідрогенази (ЛДГ) через 4 години після обробки певним антитілом. Результати наведено на фігурі 740.
Створені НЕК2 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню клітин- мішеней ЗКВЕКЗ, які експресують НЕК, і активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. /л мйтго цитотоксичність досліджували методом проточної цитометрії. Клітини-мішені мітили карбоксифлуоресцеїн сукцинімідиловим ефіром (СЕ5Е) відповідно до протоколу виробника (Іпийгодеп, МоС34554). Мічені СЕБЕ клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8-- з людських МКПК змішували в певному співвідношенні ЕТ (як зазначено в підписах до фігур) з або без ТОВ упродовж 24 годин. У кінці інкубації клітини піднімали трипсином і збирали з планшета. Клітини повторно суспендували в еквівалентному об'ємі РВ5 - 2 95 ФБС - 1 мМ ЕДТО « пропідиум о йодид (РІ). Аналіз методом проточної цитометрії проводили на ЕАС5Саїїриг в автоматичному режимі. Число живих клітин-мішеней підраховували шляхом гейтингу на СЕБЕ-/РІ негативних клітинах. Відсоток цитотоксичності розраховували таким чином: 95 цитотоксичності (число живих клітин-мішеней м/о0б ТОВ - число живих клітин-мішеней м/ТОВ) / (число живих клітин-мішеней м/об ТОВ) х 100. Як показано на фігурі 75, НЕК2 ТОВ демонструвало робастне /лп мїго знищення клітин-мішеней 5КВКЗ у порівнянні з НЕК2 ТОВ, що містить будь-який афінний варіант пи405
О1А або У100А як анти-СОЗ3 плече (ЕС5О для Ппи405/ШСНТІмМО ТОВ - 0,1 нг/кг; пи405.91А/0СНТІТмО ТОВ - 25,5 нг/кг; пи405.У100А/ЛСНТІ1мо ТОВ - не визначається).
Крім того, афінність зв'язування варіантного анти-НЕК2 пи405 (,4 нМ) з позаклітинним доменом (ПКД) НЕКЗ2 вище, ніж з плечима НЕКЗ2 2С4 (2,0 нМ) і 7С2 (1,7 нМ), що показано на фігурі 76В. Крім того, фігура 76С показує, що пи405 НЕК2-ТОВ є ефективнішим медіатором цільового знищення клітин МСЕ7, ніж 274 НЕК2-ТОВ ії 7С22 НЕК2-ТОВ. Додатково проводили аналіз кінетики знищення, індукованого НЕК2 ТОВ. Як видно на фігурі 94А, через 4-12 годин не було виявлено будь-якої істотної активності знищення. Робастне знищення було виявлене через 24 години, а активність знищення зростала з часом. Як показано на фігурах 90А-90С і 92С, додаткове порівняння анти-СОЗ плечей пи405 НЕК2-ТОВ продемонструвало ефективність різних клонів в опосередкуванні знищення клітин 5КВКЗ, які експресують НЕК2. Зокрема, два
НЕК2 ТОВ, пи405/38Е4с і пи405/4005с, несподівано виявилися настільки ж ефективними в опосередковуванні знищення клітин або навіть кращими, як і НЕК2 ТОВ пи405/5Р34 (фігури 908 і 90).
У випадку аналізу активації Т-клітин, фігура 89 ілюструє, що НЕК2 ТОВ було здатне робастно індукувати активацію Т-клітин /л мйго в порівнянні з НЕК2 ТОВ, що містить будь-який афінний варіант пи405 91А або У100А як анти-НЕК2 плече. Три аналізовані анти-СОЗ плеча (5РЗ4, З8Е4с і 400б5сє) пи405 НЕК2-ТОВ демонстрували різні афінності зв'язування щодо антигена СОЗ на людських Т-клітинах СО8-, як показано на фігурі 91А. При цьому всі три НЕК2-
ТОВ були здатні опосередковувати активацію Т-клітин СО8-- (фігура 918). Додатковий аналіз здатності анти-СОЗ плечей З8Е4 і ЗВЕ4с пи405 НЕК2-ТОВ опосередковувати активацію Т-клітин
СОр8 наведено на фігурі 920. Додатково досліджували кінетику активації Т-клітин, індукованої
НЕКЗ2 ТОВ. Ранні ознаки активації Т-клітин (СО69) з'явилися через 4 г після початку обробки
НЕКЗ2 ТОВ. При цьому пізні маркери активації (позаклітинний СО107а) були виявлені пізніше - 60 через 24 години (фігура 94А). Крім того, активацію Т-клітин не виявляли через 48 годин, якщо клітини СО8-- інкубували з НЕК2 ТОВ або клітинами-мішенями, які не експресують людський
НЕКЗ2 (клітини ВОАВ). Робастну активацію Т-клітин спостерігали, коли клітини 5КВКЗ НЕК2-- використовували як мішені у супроводі вивільнення цитотоксичних гранул (фігура 93А).
Також ми досліджували здатність НЕК2 ТОВ індукувати знищення клітин-мішеней ВТА74 і активувати Т-клітини для наступних п'яти співвідношень ефекторних Т-клітин СО8-- і клітин- мішеней: 1:5, 1:2, 1:1, 3:1 і 5:11. Цей експеримент виявив, що цитотоксичність, визначувана за вивільненням ЛДГ, істотно знижувалася за рахунок титрування ефекторних клітин; при цьому, навіть при співвідношенні Е:Т «1:11 виявляли слабкий сигнал ЛДГ і робастну активацію Т-клітин (фігура 948В).
У цьому аналізі клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8- змішували в присутності або відсутності ТОВ, а активацію Т-клітин аналізували методом проточної цитометрії. У кінці інкубації клітини забарвлювали СО8-РІТС (ВО Віозсіеєпсе, 555634), СО69-РЕ (ВО Віозсієпсе, 555531) і СО107а-АІеха-РІногб47 (еВіозсіепсе, 51-1079). Необов'язково, клітини забарвлювали
СО8-РІТС ії СО69-РЕ, а активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-С069-- в клітинах СО8я-. В альтернативному варіанті після поверхневого забарвлення СОВ8-РІТС і
СО69-РЕ клітини фіксували та пермеабілізували розчином Суїойх/СуїоРегт (ВО Віозсіепсе, 554722) і проводили внутрішньоклітинне забарвлення анти-гранзим В-АЇІеха-РІногб47 (ВО
Віозсіепсе, 560212). Активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-СО107ак.
Іншим способом визначення Т-клітинно-залежної цитотоксичності для НЕК2 ТОВ (СНТТУЗ9/пи405), є аналіз екзоцитозу гранул. Фігура 93В ілюструє результати для розчинного перфорину (Сеї!Ї Зсіепсез), гранзиму А і гранзиму В (еВіозсіепсе), виявлених у середовищі для росту методом ІФА відповідно до протоколів виробника. У цьому аналізі застосовували контрольне ТОВ (10 нг/кг), яке містить таке ж СОЗ- плече, що і НЕК2 ТОВ, але має нерелевантне цільове плече, або НЕК2 ТОВ (10 нг/кг). Антитіла окремо інкубували упродовж 18 годин з клітинами-мішенями ЗКВЕЗ і ефекторними мононуклеарними клітинами периферичної крові (МКПК), які були виділені з крові здорових волонтерів за допомогою середовища для сепарації лімфоцитів (МР Віотеаїісаіє, Зоїоп, ОН). /п мйто цитотоксичність визначали за вивільненням ЛДГ, як описано вище. Проводили серію експериментів по апоптозу з НЕК2 ТОВ (1 нг/кг), ефекторними МКПК і клітинами-мішенями 5КВКЗ. Через 24 години після обробки о екзоцитоз гранул відповідав істотному індукованому НЕК2 ТОВ підвищенню активності каспази 3/7 (аналіз СА5РАБЕ-ОЇГ ОФ 3/7, Рготеда), апоптозу (аналіз виявлення загибелі клітин ЕІ ІА,
Коспе) і цитотоксичності, визначуваній за вивільненням лактатдегідрогенази (ЛДГ), як описано вище (фігура 93).
Здатність НЕК2 ТОВ індукувати знищення трансфікованих НЕКЗ2 або вектором клітин З3Т3 визначали за допомогою вищезгаданого ЛДГ-аналізу цитотоксичності, при цьому через 19 годин не було виявлено знищення З3Т3-клітин; на противагу цьому, трансфіковані НЕК2 З3Т3-клітини знищувалися дуже ефективно (фігура 930). Аналіз знищення модифікували так, щоб блокувати зв'язуюче НЕК2 плече за допомогою Раб трастузумабу (1 мкг/мл) або розчинного позаклітинного домену НЕК2 (ПКД НЕКЗ) (1 мкг/мл), що призвело до ефективного інгібування активності знищення через 24 години (фігура 93Е). Щоб підтвердити Т-клітинну залежність знищення, клітини СОЗ- очищували від МКПК, використовуючи мікрогранули СОЗ-- від МіКепуї (мо130-050-101). Фігура 9З3Е ілюструє, що очищення призвело до втрати активності щодо цільового знищення клітин через 19 годин у присутності НЕК2 ТОВ згідно з даними аналізу
ЕАС5.
НЕКЗ2 ТОВ індукує проліферацію Т-клітин
Щоб дослідити, чи індукує НЕК2 ТОВ проліферацію Т-клітин, спільно культивували Т-клітини
Сов, клітини-мішені (ЗКВКЗ) і 0,1 мкг/мл НЕК2 ТОВ з подальшим культивуванням Т-клітин у відсутності клітин-мішеней і НЕК2 ТОВ. Проліферацію Т-клітин визначали на З день методом проточної цитометрії у вигляді розведення СЕБЕ у клітинах СО8-/РІ- з клітинним діленням.
Через З дні 75 95 Т-клітин, оброблених НЕК2 ТОВ і клітинами-мішенями, проходило клітинне ділення, як показано на фігурі 95А. Число індукованих НЕК2 ТОВ Т-клітин оцінювали шляхом мічення очищених Т-клітин СО8- СЕБЕ відповідно до протоколу виробника (Іпмйгодеп,
МоС34554). СЕБЕ-мічені Т-клітини СО8-- інкубували з клітинами-мішенями в присутності або відсутності ТОВ упродовж 19 годин. Т-клітини збирали, промивали і культивували упродовж 2-7 днів (КРМІ-10 95 ФБС). Число живих клітин СОвя- (СО8-/РІ-) і відсоткову частку клітин зі зниженою яскравістю СЕ5Е визначали методом ЕАС5. Згідно з фігурою 95В число клітин не збільшилося. Додаткове збагачення середовища для росту 1-2 (20 нг/кг)у призвело до появи сигналу, що відповідає виживаності клітин СО8-, а робастну проліферацію Т-клітин виявляли тільки у тому випадку, якщо їх піддавали дії НЕК2 ТОВ і клітин-мішеней (фігура 95С). Важливо, бо що не було виявлено комунального ефекту для клітин, які не експресують мішень, в умовах,
коли більшість клітин НЕК2-- в культурі було знищено. НЕК2 ТОВ індукувало проліферацію та поліклональну експансію Т-клітин, що може мати критичне значення для ампліфікації інфільтруючих пухлину лімфоцитів.
Активність НЕК2 ТОВ корелює з рівнем експресії НЕКЗ у клітинах-мішенях
Щоб дослідити взаємозв'язок між числом копій мішені та активністю ТОВ, відбирали панель ліній ракових клітин із наперед визначеним числом рецепторів НЕК2 на клітинній мембрані (Адийаг еї а. Опсодепе. 18:6050-62, 1999). Рівні експресії білюа НЕК2 у НЕКЗ2- негативній клітинній лінії («ВоАВ СОС), З клітинних лініях з низьким вмістом НЕК2 (МОА435, МОА231, МСЕ7) і З клітинних лініях, що характеризуються ампліфікацією/надекспресією НЕК2 (МО453, 5КВАЗ,
ВтТ474), визначали методом вестерн-блотінгу (фігура 96А). НЕК2-негативні, НЕК2-низьковмісні та НЕК2-надекспресуючі клітинні лінії інкубували з НЕК2 ТОВ і з ефекторними МКПК у співвідношенні Е:Т 25:1 упродовж 26 годин. Для цієї часової точки визначали цитотоксичність методом аналізу вивільнення ЛДГ. Фігура 968 ілюструє, що клітини з ампліфікацією/надекспресією НЕК2 були значно чутливішими до опосередкованого ТОВ знищення (р - 0,015, і-критерій) і ефективно лізирувалися в концентраціях від фемтомолярних до низьких пікомолярних (ЕС5О - 0,8-3 пМ). Клітинні лінії, які експресують низькі рівні НЕКЗ, були значно менш чутливими до антитіла НЕК2 ТОВ (ЕС5О - 33-51 пМ). Навіть «1000 копій антигена-мішені було достатньо для підтримки знищення Т-клітинами.
Для досліджень, проілюстрованих на фігурах 962-960, лінія клітин МСЕ7 або лінія клітин
ВОАВ разом з клітинами ЗКВКЗ виконували роль мішеней у присутності НЕК2 ТОВ в одному аналізі знищення. У цьому аналізі клітини МСЕ7 або ВОАВ мітили СЕБЕ і змішували з ЗКВЕЗ і
МКПК (Е:Т 2071) з подальшою обробкою упродовж 19 годин НЕК2 ТОВ. Клітини забарвлювали анти-НЕКЗ2 АРС і РІ. Фігура 96С ілюструє відсоткову частку живих клітин 5КВЕЗ (високий вміст
НЕК2, РІ-У і МСЕ (СЕБЕ, РІ-) виявлених методом ЕАС5 і нормованих відносно флуоресцентних гранул. Для клітин МСЕ7 не було виявлено знищення за ЕС5О, що відповідає знищенню 5КВКЗ. Показано відсоткову частку живих клітин 5КВЕКЗ (високий вміст НЕК, РІ-) і
ВОАВ (СЕБЕ РІ-), виявлених методом ЕАСЗ і нормованих відносно флуоресцентних гранул. Не було виявлено значного знищення клітин ВУАВ за будь-якої концентрації НЕК2 ТОВ (фігура 960). о) Дуже низької зайнятості мішеней вистачає для активності ТОВ
Далі розраховували зайнятість НЕК2 за ЕС5О для НЕК2 ТОВ, використовуючи формулу
ІОМОЇ«Кд (де О « лікарський препарат, а Кд для НЕК2 ТОВ складала 5,4 нМ). Число копій НЕК2 було визначене раніше (Адийаг еї а. Опсодепе. 18: 6050-6062, 1999). Величини ЕС5О розраховували за даними доза-відповідь на фігурі 97В. Фігура 9бЕ ілюструє, що в усіх досліджуваних лініях клітин менше 1 95 зайнятості мішеней було достатньо для ефективного знищення. У разі ліній клітин з високою експресією НЕКЗ2 необхідна зайнятість була ще нижчою (0,01-0,05 95). Розрахована абсолютна кількість НЕК2 ТОВ, зв'язаного з НЕК2 за ЕС5О, складала всього 10-150 для клітинних ліній з низькою експресією. Ці результати демонструють високу ефективність НЕК2 ТОВ і узгоджуються з дослідженнями зі стимуляції ТСК, що дозволяє припустити, що для запуску Т-клітинних відповідей необхідно задіяти усього 1-25 ТОК (Ігуіпе єї а!. Майшге. 419: 845-849, 2002; Ригрпоо еї а). Масге Іттипоіоду. 5: 524-530, 2004; 5укшем еї а).
Іттипйу. 4: 565-571, 1996). Ефективність НЕК2 ТОВ була стабільною в діапазоні від низького пікомолярного до фемтомолярного. Крім того, всього 10-500 ТОВ, зв'язаних з НЕК2, було достатньо, щоб індукувати значну /л7 мйго цитотоксичність. Всього «1000 копій НЕК2 на плазматичній мембрані було достатньо, щоб індукувати знищення. Ці дослідження також продемонстрували кореляцію між рівнями експресії мішеней і /л мйго чутливістю до НЕК2 ТОВ.
НЕКЗ2 ТОВ ефективно знищує НЕК». ракові клітини, що не піддаються анти-НЕКЗ терапії
Далі досліджували лінії клітин, які, як було показано раніше, експресують високі рівні НЕК2, але не чутливі до прямої клітинної дії трастузумабу та лапатинібу /л уйго (дипііа еї а!., Сапсег
СеїІї, 15:429-40, 2009; дипнйа еї аЇ. Вгеазі Сапсег Кез Тгеаї, 2010). Для деяких ліній клітин активація шляху РІЗК внаслідок набутих активаційних мутацій у каталітичній субодиниці РІЗК (КРІ 4, НСС202) або внаслідок втрати РТЕМ (НСС1596) може призводити до резистентності.
Панель з шести ліній клітин (5 раку молочної залози, 1 раку легенів) досліджували щодо вивільнення ЛДГ як показника цитотоксичності у присутності ефекторних МКПК у співвідношенні 101 ї НЕК2 ТОВ упродовж 19 годин. ЕС5О для опосередкованого НЕК2 ТОВ знищення відповідала фемтомолярному або низькому пікомолярному діапазону (фігура 97А). Батьківські та стійкі до Т-ОМІ1 клони ВТ474-М1 оброблювали Т-ОМІ упродовж З днів. Для цієї часової точки визначали життєздатність клітин за допомогою СЕЇЇТІТЕКОГО (фігура 978). Дані по чутливості ліній клітин до Т-ОМІ1 публікувалися раніше (дипца еї аї. Вгеазі Сапсег Кез Тгеаї. 60 2010; І емліз РПйірз єї аІ. Сапсег Кезеєагсп. 68: 9280-9290, 2008). Для порівняння батьківські та стійкі до Т-ОМІ клони ВТ474-М1 оброблювали НЕК2 ТОВ у присутності ефекторних Т-клітин
Сова у співвідношенні 3:11 упродовж 24 годин. Цитотоксичність визначали методом аналізу
ЕАСЗ (фігура 97С). Крім того, НЕК2 ТОВ ефективно знищувало НЕК2-- клітини раку легенів. У разі застосування двох незалежних моделей клітинних ліній КРІ 4 і ВТ474 (фігура 978-97С) набута стійкість до Т-ОМІ1 не впливала на чутливість до НЕК2 ТОВ.
Активація активності знищення Т-клітин за допомогою НЕК2 ТОВ залежить від експресії
НЕК, але не залежить від сигнального шляху НЕК2, що дозволяє припустити, що НЕК2 ТОВ може виявитися ефективним у лікуванні пухлин, які не піддаються існуючим на сьогодні видам анти-НЕКА терапії. Відповідно, дані продемонстрували однакову активність у разі обробки ліній клітин з множинною резистентністю до трастузумабу/лапатинібу і чутливих клітин.
Резистентність у цих клітинах досягається різними механізмами дії на шлях НЕК2.
Представлені у даному документі дані дозволяють припустити, що перемикання на альтернативний механізм дії шляхом застосування НЕК2 ТОВ в широкому сенсі може дозволити здолати стійкість до кон'югатів антитіло-лікарський препарат (наприклад, Т-ЮОМ'І), націлених низькомолекулярних інгібіторів (наприклад, лапатинібу) і терапевтичних моноклональних антитіл, які блокують шлях сигналізації (наприклад, трастузумабу).
Фармакокінетика НЕК2 ТОВ у щурів
Щоб оцінити фармакокінетичний (ФК) профіль НЕК2 ТОВ, використовували щурів Спрег-
Доулі. Тварин розподіляли за наступними двома групами: Група 1: НЕК2 ТОВ (10 мг/кг, одна ВВ, п : 4); Група 2: трастузумаб (10 мг/кг, одна ВВ, п - 4). Зразки брали у 4 щурів на групу в певні часові точки упродовж 35 днів після дозування. З яремної вени набирали приблизно 0,2 мл цільної крові (під наркозом СО2/О02). Зразкам давали згорнутися та центрифугували при охолодженні (5"С упродовж 10 хвилин при 2000 х 9), щоб отримати сироватку. Проводили аналіз зразків сироватки щодо людського дб методом ІФА, в якому застосовували мікротитрувальний планшет укритий ослячим анти-пшиЕс, для захоплення гуманізованих анти-
НЕКЗ2 антитіл у циркуляції і козине анти-пиЕс-НЕР (що адсорбується мишами) для виявлення.
ФК параметри визначали 2-компартментним методом (Модель 7) за допомогою УМІММОМ ІМ), версія 5.2.1 (Ріагзідчні Согр., Мошпіаіп Міем, СА). НЕК2 ТОВ перехресно не реагує з щурячим
СОЗ або щурячим НЕКЗ2 і демонструвало двофазний розподіл, типовий для Їдс1, з короткою о фазою розподілу та повільною фазою елімінації (фігура 98). Як кліренс, так і час напіввиведення НЕК2 ТОВ були такими ж, як у трастузумаба, і відповідали очікуваному діапазону типового ЇДО1 у щурів.
НЕКЗ2 ТОВ інгібує рост пухлин /л умо у імунодефіцитних мишей
Іп мімо ефективність НЕК2 ТОВ досліджували на мишах МОЮ-5СІОЮ, у яких були відсутні ендогенні функціональні Т- і В-клітини і які мали знижені рівні клітин МК, ОС і макрофагів. У цьому експерименті мишам МОБ0Б/5СІЮ (МО0.СВ17-РгКкасвзсіа/)у, дхаскзоп арх УмезО) підшкірно імплантували 0,36 мг гранули естрогену з бОо-денним періодом вивільнення (Іппомайме Кезеагсп ої Атегіса) за 1-3 дні до інокуляції клітин у протилежний до пухлинної інокуляції бік. На 0 день ін'єктували 5х109 клітин МСЕ7-пео/НЕКЗ2, самих або разом з 10х1057 нестимульованих людських
МКПК від одного або двох здорових донорів (МКПК 1, 2), у НВ55-матригелі в праві 2/3 жирових тканини молочної залози. Інокульованих мишей розподіляли за наступними п'ятьма групами:
Група 1: базовий розчин (контрольне ТОВ, 0,5 мг/кг, дмук х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п - 5-10);
Група 2: МКПК(1) (МКПК (1) я контрольне ТОВ, 0,5 мг/кг, дмук х З, ВВ, починаючи з дня 0, п - 5- 10); Група 3: МКПК (1) - НЕК2 ТОВ (МКПК (1) ї- НЕКЗ2 ТОВ, 0,5 мг/кг, дмуК х З, ВВ, починаючи з дня 0, п хх 5-10); Група 4: МКПК(2) (МКПК (2) ї- контрольне ТОВ, 0,5 мг/кг, дж/К х 3, ВВ, починаючи з дня, п - 5-10); і Група 5: МКПК (2) - НЕК2 ТОВ (МКПК (2) - НЕКЗ2 ТОВ, 0,5 мг/кг, дуК х З, ВВ, починаючи з дня 0, п - 5-10). Першу обробку проводили через 2 години після інокуляції. Об'єми пухлин окремих мишей і апроксимуючі об'єми пухлин за групами обробки представлено на фігурі 99А, з якої видно, що НЕК2 ТОВ запобігало росту пухлин, які експресують НЕК2.
Додатково досліджували залежність НЕК2 ТОВ від людських МКПК на аналогічній імунодефіцитній мишачій моделі. Знову ін'єктували 5х109 клітин МСЕ7-пео/НЕК2, самих або разом з 10х106 нестимульованих людських МКПК від здорового донора (МКПК 3), у НВ55- матригелі в праві 2/3 жирових тканини молочної залози, а першу обробку проводили через 2 години після інокуляції. Як показано на фігурі 100А, інокульованих мишей розподіляли за наступними двома групами: Група 1: Без обробки (п - 7); Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ, 0,5 мг/кг, дмук х З, ВВ, починаючи з дня 0, п - 7). Як показано на фігурі 1008, інокульованих мишей розподіляли за наступними трьома групами: Група 1: Без обробки (п - 7); Група 2: МКПК(З3) (МКПК (3) «з базовий розчин, 0,5 мг/кг, дмуК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п - 7); Група 3: МКПК(З) контрольне ТОВ (МКПК(З) ї- контрольне ТОВ-2С11, 0,5 мг/кг, амуК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п - 60 7). Отримані в результаті виміри об'єму пухлин не виявили ніякого ефекту на ріст пухлин у оброблених контрольним ТОВ тварин.
НЕКЗ2 ТОВ викликає регресію великих пухлин молочної залози у трансгенних щодо ПЧНЕК2 мишей
Щоб змоделювати активність НЕК2 ТОВ в організмі імунокомпетентних мишей, використовували трансгенних щодо людського ММТМ-пиНЕК2О мишей (РіпКіеє еї аї. Сііпісаї!
Сапсег Кезеагсі. 10: 2499-2511; 2004), а сурогатне НЕКЗ2 ТОВ, що містить клон 2С11 мишачого
СО3- реактивного антитіла ІДС2А (Гео еї аЇ. Ргос Май Асай 5сі О5А. 84: 1374-1378, 1987), генерували, щоб уникнути імунної відповіді проти ТОВ. Для експресії у вигляді тиЇдс2га в Ес- область вводили однакові мутації "виступ-у-западину" (Аїмеї! еї аї. У Мої Віої. 270: 26-35, 1997), а також Ю265А і М2970 (нумерація Е)У) для блокування ефекторної функції. У тиЇдс2а НЕК2 ТОВ плечем "виступу" було мишаче анти-НЕК2 пи405, а "западиною" - будь-яке химерне 2С11, спрямоване проти мишачого СОЗ (І ео еї аї. Ргос Маї! Асай 5сі ОБА. 84: 1374-1378, 1987) (ТОВ 2С11/пи405), або 5Р34, спрямоване проти мишачого СОЗ (Реззапо єї аіІ. Тпе ЕМВО доигпаї. 4: 337-344, 1985) (ТОВ 5РЗ4/пи405). Біспецифічні антитіла тиЇдс2а експресували в клітинах СНО і збирали за допомогою /п мйїго збирання. Біспецифічні антитіла очищували від забруднюючих речовин методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС), як описано у іншому місці (Зреїз5 сеї а). Маї ВіоїесппоІоду. 31: 753-758, 2013). Отриманий в результаті матеріал аналізували щодо рівнів ендотоксинів, використовуючи портативну тест-систему ЕМООБАРЕЄ (Спапез Кімег, США), ії, у разі потреби, вміст ендотоксинів зменшували шляхом промивання білка 0,1 95 ТРИТОН'"М Х-114. /п мйго активність пи405/2С11-ТОВ була схожою з реактивним щодо людського СОЗ НЕК2 ТОВ (фігура 101).
Як показано на фігурах 998-990, ММТМ-пПиНЕК2-трансгенних тварин з пухлинами молочної залози, що прижилися, розподіляли за наступними двома групами: Група 1: Базовий розчин (0,5 мг/кг, дмук х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п :- 7); і Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ (2С11/пи405), 0,5 мг/кг, дмукК х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п - 7). Фігура 998 ілюструє, що регресію було виявлено у 57 У; мишей, а 43 95 мишей не мали пухлин, що виявлялися, після обробки. Фігура 990 ілюструє, що НЕК2 ТОВ (2С11/л1и405) призводило до більш ніж 50 95 регресії пухлин, за винятком однієї пухлини. Як видно на фігурі 990), на момент початку обробки респондери мали пухлини, які були 21000 мм3. У аналогічному експерименті застосовували два контрольних ТОВ, о з яких одно було контрольним ТОВ щодо СОЗ-плеча, в якому плече, специфічне щодо мишачого СОЗ, було замінене плечем, специфічним щодо мишачого СОЗ (НЕК2 ТОВ (5РЗ4/пи405)), а друге було контрольним ТОВ, яке містило таке саме СЮОЗ-плече, що і НЕК2
ТОВ (2С11/пи405), але яке мало нерелевантне цільове плече (СТКІ. ТОВ-2С11). Як показано на фігурі 99Е, ММТМ-ПпПиНЕК2-трансгенних тварин з пухлинами молочної залози, що прижилися, розподіляли за наступними двоми групами: Група 1: контрольне щодо СОЗ-плеча ТОВ (НЕК2
ТОВ (5РЗ4/пи405), 0,5 мг/кг, джук х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п - 5); і Група 2: контрольне ТОВ (контрольне ТОВ-2С11, 0,5 мг/кг, дмукК х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п - 5). На ріст трансгенних пухлин ММТМ-пиНЕКЗ контрольні ТОВ впливи не чинили.
Додатково досліджували НЕК2 ТОВ щодо /п мімо ефективності в трансгенних щодо ПпИСОЗ мишах. Трансгенні щодо людського СЮОЗє миші були описані раніше (пиСОЗ3- трансгенні), де Іа
Нега єї аїІ. У Ехр Меа. 173: 7-17, 1991). У цьому дослідженні 0,1 мільйона клітин СТ26-НЕК2 підшкірно ін'єктували пиСОЗ-трансгенним мишам. Після приживлення пухлин СТ26-НЕК2 тварин розподіляли за двома наступними групами: Група 1: Базовий розчин (0,5 мг/кг, ДЖУК х 3,
ВВ, починаючи з дня 0, п - 7); Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ (5РЗ4/пи405), 0,5 мг/кг, дик х 3,
ВВ, починаючи з дня 0, п - 7). НЕК2 ТОВ інгібувало ріст пухлин, що прижилися, але ефект був тимчасовим, а повноцінної відповіді не спостерігали (фігура 99Е). Дослідження продемонструвало ефективну /л мімо активність НЕК2 ТОВ, включаючи вражаючі відповіді у
ММТМ-пшНЕКЗ2-трансгенних мишей.
У аналогічному експерименті досліджували /л мімо ефективність мишачого реактивного
НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) на мишах ВаїБр/с. Знову, мишам ВаїЇр/с приживляли сингенні пухлини шляхом підшкірної ін'єкції 1хХ109 клітин СТ26-НЕК2. Тварин, які несли пухлини, розподіляли за наступними чотирма групами: Група 1: Базовий розчин (0,5 мг/кг, дУ/кК х 3, ВВ, починаючи з дня
О, п - 10); Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ (2С11/пи405), 0,5 мг/кг, дмук х З, ВВ, починаючи з дня
О, п - 10); Група 3: контрольне ТОВ (СТЕК! ТОВ (2С11/пи405), 0,5 мг/кг, дуК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п - 10); і Група 4: ТОМ-1 (ТОМ-1, 15 мг/кг, амукК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п - 10). Фігура 99655 ілюструє, що, незважаючи на неповні відповіді, НЕК2 ТОВ істотно подовжувало час прогресу пухлини (логрангове р-значення «х 0,0001). На противагу цьому, контрольне ТОВ з нерелевантним пухлинним плечем не чинило впливу на ріст пухлин. Крім того, пухлини були нечутливими до ТОМ-1. 60 НЕКЗ2 ТОВ інгібує ріст пухлин, що прижилися, у імунокомпетентних мишей
Трансгенних щодо людського СЮОЗє мишей (де Іа Нега еї аІ. У Ехр Меа. 173: 7-17, 1991) використовували для моделювання активності НЕК2 ТОВ в організмі імунокомпетентних мишах.
У цьому експерименті пиСОЗ-трансгенні Т-клітини виділяли з селезінок пиСОЗ-трансгенних мишей і мишей ВАЇВ/с або з периферичної крові здорових людських донорів. Клітини забарвлювали мишачим або людським СО8 і людським СОЗ (клон ОСНТІ) з фігури 101А або мишачим СОЗ (клон 2С11) з фігури 1018. Клітини СО8б- виявляли методом проточної цитометрії. Фігура 101А ілюструє, що пиСОЗ-трансгенні Т-клітини експресують людський СОЗ приблизно на рівні 50 95 щодо людських Т-клітин, а фігура 1018 ілюструє, що пиСОЗ-трансгенні
Т-клітини експресують мишачий СОЗ приблизно на рівні 50 95 щодо мишей ВАЇ В/с.
Далі, пиСОЗ-трансгенні Т-клітини оцінювали щодо їх здатності знищувати клітини-мішені
СТ26, які експресують людський НЕК2, /п мійто. У цьому експерименті Т-клітини виділяли з селезінок пиСОЗ-трансгенних мишей, мишей ВАЇВ/с або з периферичної крові здорових людських донорів. /п7 мМйго активність знищення о клітин СТ26-НЕК2 досліджували, використовуючи специфічне щодо людського СОЗ НЕК2 ТОВ (ШСНТІТмо/пи405) з фігури 102А або специфічне щодо мишачого СОЗ НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) з фігури 1028. Ефекторні Т- клітини додавали у співвідношенні 20:1 до клітин-мішеней у присутності зазначеного НЕК2 ТОВ упродовж 40 годин. /п міто цитотоксичність відстежували методом проточної цитометрії. Хоча активність знищення мишачих Т-клітин селезінки (ЕС5О - 2,4 нг/кг)у була незмінно нижчою в порівнянні з людськими периферичними Т-клітинами (ЕС5О - 0,4 нг/кг), пиСОЗ-трансгенні Т- клітини знищували клітини-мішені, які експресують людський НЕКЗ, /лп муйтго, як видно на фігурі 102А. Мишаче специфічне НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) індукувало цільове знищення клітин Т- клітинами і від пиСОЗ-трансгенних мишей (ЕС5О - 11 нг/кг) і від мишей ВАЇ В/с (ЕС5О - 10 нг/кг), як видно на фігурі 1028.
Т-кллітинну залежність протипухлинної активності НЕК2 ТОВ додатково оцінювали у сингенній пухлинній моделі. Як описано вище, 1х109 клітин СТ26-НЕВ2 підшкірно ін'єктували мишам ВАГВ/с. Мишей з пухлинами, що прижилися, розподіляли в одну з наступних двох груп:
Група 1: базовий розчин (п - 10); Група 2: НЕК2 ТОВ (5Р34/пи405) (НЕК2 ТОВ (5Р34/пи405), 0,5 мг/кг, дмух3, ВВ, п - 10). Фігура 103 ілюструє, що активність НЕК2 ТОВ залежала від Т-клітин, оскільки НЕК2 ТОВ не чинило дію на нетрансеенних щодо пиСОЗ мишей. Це дослідження о продемонструвало, що писСОЗ-трансгенних мишей можна використовувати як нову ефективну модель для вивчення націлених на пиСОЗ молекул.
Приклад 6. Отримання та характеристики типових СОЗ/Л РОТ ТОВ (ГУРО1 ТОВ)
Також ми досліджували здатність ТОВ-антитіл рекрутувати цитотоксичну активність Т-клітин щодо знищення пухлинних клітин шляхом розпізнавання іншого антигена клітинної поверхні -
ГУРОТ1. У цьому випадку ми отримували та досліджували характеристики біспецифічних анти-
СОЗ3 антитіл, що містять анти-СОЗ плече та анти-Ї УРО1 плече (І УРО1 ТОВ). Як описано вище,
ГМРО1Ї ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину у вигляді людського ЇДС1, як було описано раніше (Аїмеї| еї аїЇ. У. Мої. ВіоІ. 270: 26-35, 1997).
Половинки антитіл експресували в Е. соїї або клітинах яєчника китайського хом'яка (СНО), очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали /п мйго, як було описано раніше (Зрієз5 еї а). Маї. ВіоїесппоїЇ. 2013). Якщо отримання ТОВ-антитіла проводили в клітинах СНО, антитіло містило мутацію аглікозилювання, наприклад, у залишку М297 (наприклад, М2970), так, що ТОВ-антитіло було варіантом з відсутньою ефекторною функцією і було не здатне ініціювати антитіло-залежну клітинно- опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ). Після відпалювання І УРО1 ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель- фільтрації, мас-спектрометрії і електрофорезу в поліакриламідному гелі, як описано вище.
Анти-І УРО1 плече, застосовуване в отриманні ГУРО1 ТОВ, було плечем анти-і УРО1 антитіла "ММО.49.Нб, що містить (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 272, і (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 273. Анти-СОЗ плечі, досліджувані у разі отримання ГУРО1 ТОВ, включали ОСНТІмо, 4005, 5РЗ4 і З8Е4мМ1.
Дані НЕК2 ТОВ досліджували щодо зв'язування з Т-клітинами СО8-- (зв'язування СОЗ), а також активності, що оцінюється /п уїо методами аналізу цитотоксичності та аналізу активації
Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з | ХУРО1 ТОВ досліджували методом аналізу ЕАС5, як описано вище для СО20 ТОВ. Коротко, для аналізу зв'язування БАС5 Т-клітини СО8 інкубували з різними концентраціями антитіл ЇМРОЇ ТОВ за 4 "С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пиЇдо-РЕ; ВО Віозсіепсе) ще упродовж 60 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ЕАС5. Фігура 104 ілюструє результати /лп уйїго аналізу зв'язування ЕАС5 для І УРО1 ТОВ. Дослідження зв'язування показують, що ГУРО1 ТОВ, що містять ШСНТІмУ9 або З8Е4м1 як анти-СОЗ плече, демонстрували більш високу афінність зв'язування щодо результуючих ефекторних клітин.
В. /пл міго аналіз знищення клітин-мішеней ОМСАКЗ. ис та активації Т-клітин
Створені ГМРОЇ1 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню - клітин- мішеней ОМСАКЗ.Г ис, які експресують І УРОТ, і активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. /пи міїто цитотоксичність досліджували методом проточної цитометрії. Клітини-мішені мітили СЕБЕ відповідно до протоколу виробника (Іпийгодеп, МоС34554). Мічені карбоксифлуоресцеїн сукцинімідиловим ефіром (СЕЗЕ) клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8- з людських МКПК змішували в співвідношенні 3:11 з або без ТОВ упродовж 48 годин. Клітини повторно суспендували в еквівалентному об'ємі РВ5 - 2 95 ФБС я 1 мМ ЕДТО « пропідиум йодид (РІ).
Аналіз методом проточної цитометрії проводили на РАСо5Саїїриг в автоматичному режимі.
Число живих клітин-мішеней підраховували шляхом гейтингу на СЕБЕ-/РІ негативних клітинах.
Відсоток цитотоксичності розраховували таким чином: 95 цитотоксичності (число живих клітин- мішеней м/об ТОВ - число живих клітин-мішеней м/ТОВ) / (число живих клітин-мішеней м/об
ТОВ) х 100. Як показано на фігурі 105, ГУРО1 ТОВ з ОСНТІмМ9, 38Е4м1 або 5Р34 як анти-СОЗ плечі демонстрували робастне /п міто знищення клітин-мішеней ОМСАКЗ.І ис у порівнянні з
ГУРОЇ1 ТОВ, що містить 4005с як анти-СОЗ плече.
У випадку аналізу активації Т-клітин, фігура 106 демонструє, що ГМРОЇ ТОВ з З8Е4М1 і щонайменше ОСНТІме і 5РЗ34 як анти-СОЗ плечі були здатні робастним чином індукувати Т- клітинну активність /л міїто в порівнянні з ХРО ТОВ, що містить 40О5с як анти-СОЗ плече. У цьому аналізі клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8-- змішували в присутності або відсутності
ТОВ, а активацію Т-клітин аналізували методом проточної цитометрії. У кінці інкубації клітини забарвлювали СО8-РІТС (ВО Віозсіеєпсе, 555634), СО69-РЕ (ВО Віозсієпсе, 555531) і СО107а-
АІеха-РІногб47 (еВіозсіепсе, 51-1079). В альтернативному варіанті після поверхневого забарвлення СО8-РІТС і СОбе-РЕ клітини фіксували і пермеабілізували розчином
Суюїйх/СуюРепт (ВО Віозсієпсе, 554722) і проводили внутрішньоклітинне забарвлення анти- гранзим В-АІеха-РІногб47 (ВО Віозсіепсе, 560212). Активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-СО69- і СОв-С025. о Інші варіанти реалізації винаходу
Хоча вищевикладений винахід у цілях однозначності розуміння було описано з деякими деталями як ілюстрації та приклади, опис і приклади не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм винаходу. Зміст усіх патентів і наукової літератури, що згадуються у даному документі, в явній формі та в повному об'ємі включено за допомогою посилання.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Анти-СО3З антитіло, яке являє собою біспецифічне антитіло, причому біспецифічне антитіло містить анти-СОЗ плече, що містить перший зв'язуючий домен, який містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 184; і (Б) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 185; і анти-НЕКЗ2 плече, що містить другий зв'язуючий домен, який містить: (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 270; і (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 271.
2. Біспецифічне антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що перший зв'язуючий домен зв'язується з поліпептидом СОЗ людини або поліпептидом СОЗ яванського макака (супо).
3. Біспецифічне антитіло за п. 2, яке відрізняється тим, що (а) поліпептид СОЗ людини є поліпептидом СЮОЗеє людини або поліпептидом СОЮЗУ людини; або (Б) поліпептид СОЗ яванського макака є поліпептидом СОЗе яванського макака або поліпептидом СЮОЗу яванського макака.
4. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-3, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить мутацію ділянки аглікозилювання.
5. Біспецифічне антитіло за п. 4, яке відрізняється тим, що мутація ділянки аглікозилювання (а) є мутацією заміщення і/або (б) знижує ефекторну функцію біспецифічного антитіла.
6. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-5, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить у Ес-області мутацію заміщення, яка знижує ефекторну функцію.
7. Біспецифічне антитіло за п. 5 або 6, яке відрізняється тим, що мутація заміщення припадає на амінокислотний залишок М297, І 234, І 235 і/або 0265 (нумерація ЕМ).
8. Біспецифічне антитіло за п. 7, яке відрізняється тим, що мутацію заміщення вибрано із групи, що складається із М2970, М297А, 1 234А, І 235А і 0265А.
9. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-8, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло є: () моноклональним, гуманізованим або химерним; (ї) повнорозмірним антитілом; і/або (ії) антитілом Ід.
10. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-9, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить один або більше константних доменів важкого ланцюга, при цьому один або більше константних доменів важкого ланцюга вибрані із першого домену СНІ (СНІ1), першого домену СН2 (СН21), першого домену СНЗ (СНЗІ1), другого домену СНІ (СН1І2), другого домену СН2 (СН22) і другого домену СНЗ (СНЗ2), і при цьому щонайменше один з одного або більше константних доменів важкого ланцюга зв'язаний з константним доменом іншого важкого ланцюга, причому: () кожен із доменів СНЗ1 і СНЗ2 містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина в домені СНЗ1 сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СНЗ2; або (ї) кожен із доменів СН21 і СН22 містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина в домені СН21 сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СН22.
11. Виділена нуклеїнова кислота, яка кодує біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-10.
12. Вектор, що містить виділену нуклеїнову кислоту за п. 11.
13. Клітина-хазяїн, що містить вектор за п. 12.
14. Спосіб отримання біспецифічного антитіла за будь-яким із пп. 1-10, який включає культивування клітини-хазяїна за п. 13 у культуральному середовищі та виділення біспецифічного антитіла з клітини-хазяїна або культурального середовища.
15. Імунокон'югат, який містить біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-10 ії цитотоксичний агент.
16. Композиція, яка містить біспецифічне антитіло для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення за будь-яким із пп. 1-10 і фбармацевтично прийнятний о носій, допоміжну речовину або розчинник.
17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, або додатковий терапевтичний агент.
18. Застосування біспецифічного антитіла за будь-яким із пп. 1-10 для: () лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення у суб'єкта, що потребує цього, або (ї) підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення.
19. Застосування за п. 18, яке відрізняється тим, що клітинно-проліферативне порушення являє собою НЕК2-позитивний рак.
20. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, що НЕК2-позитивний рак являє собою НЕК2- позитивний рак молочної залози або НЕК2-позитивний рак шлунка.
21. Застосування за будь-яким із пп. 18-20, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло зв'язується з (а) молекулою СОЗ, розташованою на імунній ефекторній клітині, і (б) молекулою НЕК, розташованою на клітині-мішені, відмінній від імунної ефекторної клітини.
22. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло активує імунну ефекторну клітину після зв'язування з (а) і (Б).
23. Застосування за будь-яким із пп. 18-22, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло вводять в дозі, що становить від близько 0,01 до близько 10 мг/кг, від близько 0,1 до близько 10 мг/кг або 1 мг/кг.
24. Застосування за будь-яким із пп. 18-23, яке відрізняється тим, що суб'єкту вводять антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, і/або додатковий терапевтичний агент.
25. Застосування за п. 24, яке відрізняється тим, що антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, вибрано із групи, що складається із РО-1-зв'язуючого антагоніста, РО-ІЇ 1-зв'язуючого антагоніста та РО- 2-зв'язуючого антагоніста.
26. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є: () РО-І 1-зв'язуючим антагоністом, вибраним із групи, що складається із МРОЇІ 3280А, МОХ-1105 і МЕ0І4736; (ї) РО-1-зв'язуючим антагоністом, вибраним із групи, що складається із МОХ-1106 (ніволумабу), МК-3475 (ламбролізумабу) і АМР-224; або (її) РО-Г2-зв'язуючим антагоністом, при цьому РО-Ї 2-зв'язуючий антагоніст є антитілом або бо імуноадгезином.
27. Застосування за будь-яким із пп. 18-26, яке відрізняється тим, що суб'єкту вводять глюкокортикоїд або кон'югат антитіло-лікарський препарат (АОС).
28. Застосування за будь-яким із пп. 18-27, яке відрізняється тим, що суб'єкту вводять один або більше терапевтичних агентів, які націлені на шлях НЕК.
29. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, що один або більше терапевтичних агентів вибрано із трастузумабу, Т-ОМІ і пертузумабу.
30. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що додатковим терапевтичним агентом є трастузумаб.
31. Застосування за будь-яким із пп. 18-30, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло вводять підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, місцево, перорально, трансдермально, внутрішньочеревно, інтраорбітально, шляхом імплантації, шляхом інгаляції, інтратекально, інтравентрикулярно або інтраназально.
32. Застосування за будь-яким із пп. 18-31, яке відрізняється тим, що суб'єктом є людина.
33. Набір для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення, який містить: (а) композицію за п. 16 або 17; і (р) вкладиш, що містить інструкції з введення композиції суб'єкту.
ОООМЕЕМОСІТОТРУКУВІВОТТУЙ ТОРОУРІЗЗЕАУОНМОКМОООБООКМОБОЕОНІ ЗІ КЕКВ ЕОБОУУУСУРНО ЗКРЕВАМЕ ЧЕ У КАВУ ВАВОСАККОЛАККОВАККООАДККоОВОВБКОМНІ УКУчОТО ро ТОПАБАКМІТУУЄКО ОКУНОВІ ТЕОККК МІ ОБМАКОРНОМУСКОВОМКОКРІОЧУТВМ (ЗБОЮ МО: 282) Ффіг.1 БЕ ЗА БАСЯ Активація Т-клітин пе ви тд пов о о рик ВИ АКТИВАЦІЯ в ОДНЕ Клон сСОЗУсСОЗлу она МК оояванео о теанино бо о М фе Людини С МКК р ет в в кеК цес бе т Аз жк лави ЮбаЖЇССС М нн а и и и в в В о дв юн о ня ак жит ем ов нн и в о тен п г пок НИ ВяАК Й, дової ню Ффіг2А 010 Комерційнепсозео Кс шт ши вн ДАТ З ОЯНМ шою ам. п іВАа хз ОБНМ я ЯН ВМ
Фіг.2В
Ед ЕДСВ Активація Т-клітин п не НН о м в о Проте 7 в аж ані р и и Я ун я ВН ПІОпИ ДИ Я: І ЕК о ПОЛЕ ПЕК О Ко ПЕН С х вн ще и КЕШ це Допоки ІТ Ер Її Ки ня : Се ШК Що Б п кр пи нн и и а и пив я нон ши он в я пн о ШЕ а НО ОО ОО аг вик 212027 0жеННВІ ФігЗА ВС жен сКав НН пос ядінму ет п УВИ ОБО ВІ ВОЮ НЕ мет 00000 евЕНОЄ 0000 ЗловюЄ 00000 ооо 002 ЕНВ БМ 5 ака 00000яЕНЄ 000 о5аБЮЄ 0000 ЛеЕИЮ п яв 00 ЯАТЕОВ 00 ЗБЕ 000000 пава ОБОВ ТЕ вн С ВНЕеВЕоВ ЕМ Ес и 5 п вве по т ВЕОВ и ВЕ Я ВОЕО и: СолотяаеаЯ 0000001 00 ав 00 зав Ю Фів и 9 Ка 1/мМе) Ка 0) с КднМ) с ; сша ЕЯ 0 5БОЄТОЯ 05595605 085 СНО В жири жи ий дужки р п БИ жна ша Є5 З НЕЯ 0 209605 б по тю вав 5 ЕК па а ДО. п4 дО в й в: ;
Ва. ПОКИ о вий ян сб с я ДН в ОО бятит Фіг Ас Твагкий піднцкм; Кап: миціачне витати, Варівняне відне ТНК Є пед етан Кетороумкуми 5 5 З 4 М Фо я Ж мож м ікло ду г ах ме м се га Ра у Ах хм ТЯНОНОЮВ Іі ОЗ АУЗАССЕКУТЮБсКЕСККВЕВТАКМУЮАНИ іЗосию ЖІ хі Оп іа АЕКкчУ тм ска вовк мМУаАУ жів ЩІ оті аУкАСЕКУтТМЗ ЕВ оаріувмаідтВвкимуУу ам Ї од МАМ дення РОеМЕр НУТ ЗУ ЗО В ЯХ сх ар Ух Б Ж а да ОО БОМ Я БЖ А ОВО ОВО Б Б УК СА ТО о ОВТ б ба ЗУ об м ВЕ бе тнеогоз обкеаФвекІАВТА с; ЕВаиповетовОоватев маАЗОоз ФфЕюКкВсСаЕрРКЬчІТМАЗТІТА,. вав ВЕРТОВОВОТВЕ мвеосою сокводеРКкУугіУмАіВ сад УВОВКТВБІОВОаТЕВ Кн Мфекрася кас У ЯХ ФУ т Яд г» МОМ ех ат пу Ж Ве Зх Зо З? ЗК ЩО ЗХ 3 М 5 до я о ЖК У о З) Ук хною б хо хо жНОО турі УА 11 КК ковтка в кою 13А30сс тіРтіввхдАЕО утік ОВи ВК... ід лік о бота в кава дюКОУЮХ ужіссою літі вода вві Усіх В... |лівобо тк кавОоюкужх Нажай панни: мапічезнтизом вирівняна віднасне лим іхСвя : с кумом раонй 5. 5 3 4 5 5 7 6 хо род у де фо45 7 38 У БК Ба 6 З ж 42 2858 За З МОЗ В А Ж ОКО ЗК З НО лу як зІнессо Удод оЕУВВОАвчЧКІВКкКАаАзДУВТИУТМ, тчскВдЕВвОВВ 13А30033 ЕУОіО0д0РБіІУКРНІЕАВЧЮВІ Зх АВС ВА Татттнм, МОбКОВРССОЄ ів о Ус оЕвУКРЕІВосІІ аск АВК тТоечвн,. МО КОВРЕВЕ нал ААААКААААААААНА АНА АААА АЛАНА АЛАНА АД КАК Я І С мою ММ орюя нати ох яв ох» од хо МО І ЖОВ УЗ УА Зб УРОК ЗО В є) КО БУ СХ 5 Би со ЕК ОХ о гу лк ту МОЖЕ ЖОЖЕ ВЕ Мі да АК б озу ХВО ОМ СЕ Ж УЇРТЕ Ба ВМкУМЕКЕКВК кі АВ ат аАУУКЮОКІХІВ зЗАЗОКОВ ж фс ІМЯ 0 пон ковки Аттіла ово ак ОкяІВ ІУВЕТАСОАХ мово Іс ху Ко тки щІє «тата БЕ Тако же КаСока Зх ЩО 52 ОБО ях ЯКО КУ ЕХ Й . . дили о, Ми ЗОНУ я ія М се ЗМ ОВУ І МО Тс Бе ВАЗУЕСІКАМЕУКХ Я.
6 МБ т вом Моб ово же ЗО БЕВЗ МмУ САН ВИВВУЮ. 0 0.. 0. ЩО пе що тт ж 5 зво вк ож по Обаму сія В Юр от т хз ззЕоюно во ФігА
ОТУСТОБРОБАМБАСЕКУТМ5СКОБОБИ МОЕТВКМУ АМТООКРООБРКЦТУ УАЗ 13А3 ТВЕЗСУРОВЕТОВОЗСТОЕТЕПООМОВЕРТ АУУУСКОУП ВТЕСОСТК ВК (6010 МО: 227) СТУМТО5РУЧІ АЛУЗАСЕКУТМЗСКОВОВІ МУВТВКАИ АМУСОКРОСОБРКИ ГАМА 1981 ТВЕБОМРОВЕТОВЗСВСТОЕТІЛІЗЗУОДЕОСАУТТСКОВУПАТЕСССТКІ ЕК (5010 МО: 243) ЕПА 50585 АУБАСЕКУТМЯСКОВОВИ М5ЕТАКММАМУУООКРООВРКЦ ТИМАВ 72не ТЕЕЄСМУРОВЕТОБОЗСТОЕТІЛІЗУОАЕО АУТУСКОВУТ АТЕбСОТКІВІК (5ЕО 10 МО: 2413 МІУМТОБРУБІ ЛУЗАЗЕКУТМОСКОВОВИ ЗСВТВКМХ АМУООКРООЗРКИ ГАМА зодІ ЗТВЕЗСМРОВЕТСОСУСТОКТТІО5УОАЕТ АУУУСКО БУТИ ТЕСАСТКЦВК ЗО 10 МО: 231) ОСАМУТОЕЗАСТТ5РОСТМИПТСВОЄТОАУТТМУАМУЛУЕКРОНІ ЕТО ОСТ МВАРО 410982 МРУВЕОСОЛОРКАЛЕТІТСАОТЕОСАМУКСАЦИХТНЕУЕССОТКУТУ (5201 МО: 221) ОАУМТОЕЗАТТ5РОСТМИТСВОТОАМТТ5МУАМИМОЕКРОНІ ЕТО ОСТ МВАРО 71н7 УРУВЕБО5ОРКААЛІТІТОАОТЕООАМТКСАВМУЗТНЕМЕВІЗСТКМТМ (ЧЕО 10 МО: 245) ФтАВвВ ЕУОСОО5СРЕ УКРОАЗУВІ5СКАЄСУТЕТЗУУНИУМКОВРООСЦМІСМТУРОМУМТ 13А3 КУМЕКЕКОКАТІТАРМОЗ5ТАНМОЇ 5517520 БАУУКСАВМНОТУКО УВО УЗ Ї5КО ЛО МО: 226) ЕМОГОО5СРЕ УКРОАБЗУВІЗСКАЗСУТЕТ ЗУ ЄНУ МКОВРООСЦИЕ МІУ РОМММТ 1981 КУМЕКЕКСКАТТАЮМ555ТАММОЇ 551Т5ЕОБАМУЕСАВЯНОУУЕВУУСОСТИ ТУЯ (5ЕО ЦО МО: 242) ЕМОГОО5СРЕ УКРОАЗУКІ ЗСКАЧСУВЕТЗУКЧНУУКОВРСОС ЕМО ІЕРОБОМТ 72н6 КУМЕКЕКОКАТТАрТЯЗЗТАУМОЇ 551Т5ЕОЗАМУЕСАВМОМУАМОУМСО СТУ є (Б5ЕОЮ МО: 240) ОМУОІКЕЗОРСЇ МАРЗОВІ ЗІТСТУВСЕБІТМУАІНЖУВОРРОКСІ ОУЛ.ОМПУАОСМТК зоді1 УМО МОВІ ЗЕЗКОМОКООМВІ ІМ ОТО ОТАМУУСАВЕО СУА ИМИСОСТОУТ ме (5Е0ІВ МО: 230) ОТО МО5ОРЕ ККРОЕТУКІЗСКАБСУТЕТМУСМАМУКОАРОКОЇ ЮММОМИМТМТОК 41098 РЕУАЕБРКОВЕМЕБІ ЕТЗАБТТУМОТЧМІКМЕОТАТУКСАВАООУВТАДШЕ ИУДОСТІ МТ МА (5ЕО ЛО МО: 228) ОІФІУО5СРЕЕККРОЕТУКІ5СКАЄСУТЕТМСММУУКОАРОКСІИ СУМОМ ТМТОК 71н? РТУАЕОЕКОСВЕДЕУКЕТЗАБТАЖОЙММОКМЕОТАТУЕСАВВСОУВУАМЕТУ УСОСТЬУТ УЗА 5ЕО І МО: 2443 ФНС
І4Е ПУУМТОТРІБІАУЗТОСКУТМТСКЗВОЗ І МІКТВКМСІ АНЖООКРООЗРКИТЕМАЗТНУЗБУРОВЕТОЗО5ОТВЕТІ ТІВЗУДРЕЮТ АХ - УЖСТОБУТЬНТЕЗООТКіКЕІК (ЗВО І0 МО: 247) т27В ОТУМТОБРІЗЬАУБАСЕКУТМОСК ЗО МОНА КМУ АНУООКРОООРКІЕТУМАЗТВЕЗСУРОВЕТОЗБ5ИТОЕТ ТІЗ5УОТЕВ У б-я УУССОЗЕТІВТЕОССТКЬЕТК С5ЕО ТО МО: 2493 ів: ДІУМТОБРУБЕДУЗАВЕКУТМТСКЗОВИ МОКТ ВКМ АМТООКРООБРКЦ І ТУМАЗТНЕМУУРЮВЕ ТОБОЗОТВЕТІ ТІ55МОДЕВІ ВХ що МУЖСКОЗЕТЬВТЕОБаТКіКіК Є5КО ТО МО: 251) зв ОТУММТОРОБЕАУСУВЕКУТМОСКОВОБІ І МАТИ КМУ АНУОЮКРООЗРКІ ТУМАБТАЕОСУРУВЕТОЗаоОСТОРТІ ТІ БУДАЕВІ КУ я чУСТОБЕЗІ КТК ЕІК СЗЕО ЇО МО: 253) звЕй. ОІУМТО5РЕУККАУАОЕКУ МАСОВІ МЕТА КМУСАМУСОВРОСАРКІ БІЖИ ТеТВКСУВОВЕ ТОВ ТІ З5УОАЕОАХ ТЕ УУСКОЗКІБЕТЕОССІКЕЕХК БО НИ ОО: 2853 зов? РІМИТОБРОЗАУЗАВЕКУТИТСКОВОЗ ЦМВ ККМИАНУООКРООЗРКІ МТ УМАВТАЕСУРОВЕ ТОБ ОТОРЕТ ТІ 55УОАКО САУ и СКОБ ВТЕООБТКЬЕЖК (ЗО ТО МО: 255) «002 ПТУМТОБРУЗІ АУ5АСЕКУТМОСКЗБО ЗМІ НЕВТА КМУ АНУООКРОООРКІ ТЕМ АЯТАЕЗСУРОВЕТО ЗБИТОК ТЕ ТІЗ5У0АЕВі А пк МУСКО5ЕТІВТРабОТКіКіК С5БО ТО ОМО: 3575 дос СТУС ТОСРОБЕАУВОСЕКУТМОСКО ОВ МАТИ КК ТИ КООКАОО5РКІ С ТУМАТНОБОМРОВЕБОБОБОТОЕТ ТІ О5УОДЕТЬ ВУ щи МУСТОСУТІНТРОССТКЬЕІК Є5ЕО ТО МО: 722) 79в7 ОІУМТОБРОБЕАУЗАВЕКУ МЕС ОМОНІМИ АМИООКРООБРКІ ТУМАБТНЕБМРОВЕ ТОБОЗОТВЕ ТТ ТІЗМТЕВ АХ й МУХССОБЕХІЕТЕОСОТКЬЕІК С5БО ТО МО: 255) ЗАЗ ПІУМТОБРУЗКАУ5АаЕМИ ТНК МІК ТЕКУ АНУ ОК Роса РНІ Жид КАМИ ТОБ ТИК ТІМ АУ Те ХУСТОБЕТНТЕчОбІМЬЕЬК БО БО ОМО: 251) тівса ОІУМТОБРЗЗЕАМОАЗЕКУТМЕСКЗООВ І МЗАТЕКМУ ДИТОСКРОі ЗРК ГУМА КЕЗАУРЕНЕТОВОЗОТВЕТІ ТТО5УЮТЕЮ ДУ У МУУСТОБЕЛІЕТЕОЗСТВіЕІК ї5КО ХО МО: 253) ФігоА іа ЕУШІО5ОРЕЕУКРОТУУК ЕЗСКАБО КУРТ ТНЯМКОКАООБСВ ОМЕРОЗОМТКЕКОКЕЕОКАТТАВТ ОТ ТАХМО В. и Т5ЕОБАУЖУСАВЕІТМУУЕОчХНООвІТЬТУєВ і5КО І МО: 48 13784 Оу ОО УКРА КЕ ЗСКАЗОУТЕ т ЗУКМНИ ПОКРОВ ЕНІЗККУРОМЕТУМУОЕКЕКНКУТ АУОТ5Е5ТАКОЇ 5 тя Т5ЕВОЛУТУСТАОАУАУЕЕОМУМСОСТт Тихе (5ЕО ЇВ МО: 248) ідвІ? ОМОЦЛОБОВЕУКРОАБУКТаСКАСОУОЕТКУУМНИМ КОКОС ЕОМ РОБОЗІКУМЕКРКОКАТІ ТАВТБОБТАУМО С. в ТЗЕОРЗАУТУСАВООУЧЬ ВБЕРЕ НООВТТЬТУа ЗК ТВ ОМО: 959) отих 0 СМОІООБОРЕ УКРОТОУКЕУСКТ СУ ВЕ ТТН КОКРЗОСІ ЕНІ ОК УРЕМОМІКУМЕКЕМЕКАТІ ТАБТБЕТТАНМНІ 551. м УБЕПОВУУСАКОЗУВОУУЕП УМО ТУ (58 ХТО ОО: 352 зви ПУ ООЧеРЕЕУКВИВОУТІ5СТАЗОЕТЕТОУУТНИУВОКРКОВІ ЕНТЗМТУРЕМОМТКУМЕКЕКОКАТІ ТАПТОБаТАУМО 5 т ТОЕОБАМУХСАНОСУНУТКОчНООІ Уа (БО 10 МО 2853 з387 СУПІ ООБОРЕБУКАОТОУКІЛСКТУСУ МЕТ УТНІМКОКРБОСІ ЕМІ СВТ ХРОМОМ УМЕКЕМОКАТСТАОТЗКТТАНИНІ ЗК. що УБЕПеДУУУСАВОУВОУТвОУю ТУ С5БО ТО МО: 254) заго СМОГОС5ОРЕБУКРОАІ КТ5СКАОСУЗЕАДМУУТНАУКОКРООСІ МІОМІ УРОМОСТВУМЕКЕКОК АТ ТАТ ЗМ аЗМОЇ МОЇ ше Т5ЕО5АУУУСТНОУОМУРвОУМОвІ І С5ЕО ТО МО: 58 3055 ОМС ОСЄДРЕЕ УКРОТОУХМУСКАЗОУТЕ ТМУЧ ІНАУ ВОКРООСІ ЕВІОКТУРОВУЄТКУМЕКЕКОКТТЕ ТАКТ АУМ ОЦІ т ТЗЕО5АТУКСАКОСУЗЕУТЕОУМООЄТТ ТУ (ЗО Ір МО: 251) зано ОМОГООБОБЕКУВРОАБЗІ КІ ЗСКАЗОУ ТЕТ ЗУКМНЯМКОКРООСІЕНІОК УРОК МУМУЮЕКЕКМКУТСАУЮТ5ВО ТАРОЮ. ша ТОЕВСАМУЧСТНОАУАУРЕВУМО ТТ ТУ (ОБО ІВ МО: 358) ЗА? ОУОКОПОСВЕНУКАВАЯУТТЯСКТОСЕТЕ ТОНКІ ЕІ УРОПУЄТАУМЕКРВОКАТІ ТАОКУЕТТАМІ МІ ОК. пе ТЗЕПОДУТУРЕСАКЮЗ5АУУУВОКНСОСТТТУВя ЗЕ ІВ МО: 260 зїівпе ОУСІООРОБЗЕУКРОДЗУТ СТАДО ТУКМНИ КОВО ЕНМОМІХРОБЕТІМУАЕКЕКТКСТЬ ТУРІ З55ТАУМНЬ ВІ. ТЯ ТОПОбАМУУЄТАБІТОМУЄЕОЖНОСОСТтІ ТУЯ (БЕ ІВ МО: 265
Фіг. ЗВ
ТОМТОБРБЗБІАМБІИЕВАТІНСКОВОЗМУБВЗММКМУ МА УЛОКІСОРРКИЛУВАБТИА. ідо ЕББУРОВЕБОБОБОТОРТЕПОВ ОАЛЕОМАУТУСООТУУ5УРАИТРОООТКУКІК БОЮ МО: 255) ОМТОТРЕБКБУРУВОТУТПІМСОАБЕТУУБММУ АМУКСОЮКРООРРКЕКЦСУВТЬОЗОМУР ваві7 РАКБОСЗаЗаТ ОТТО ИИСВрААТуУСАОУКТОВЗУАТАвСОСТЕВЕТ, Шо (ЗЕОІЮ МО: 265) Фіг бА ЕМО КУЕБССОСОУУОРОСЗКІ ЗСААЗОЕТЕЗОЗАМНАМУВОАВЕКО ЕМ УОВІВНОВАМНОА 21АЗ ТАХААЗУКОКЕТІЗАВМКАТАУСОМУЗьКТЕОТАУ ТС ОТМУКОТОУУСОСТІУТУВО ЗБО МО: во , О5УКЕВЕСОСЇ ЕКРТОТЕТСТСТУ БОС ВСАА ЗМО АВС ЕМПОСРМОУТОЗАУТАМ Каб 17 МАКБИБТІТЕМТМЕМТУТКМТВЕТААВТАТРСАВУСТ ОВО АНКЗОСТЬТУВО СЗБО 10 МО: 954)
Фіг.оВ
«ЦІ Кх ж домом мом мо мох хо Тік я се СЕК ся КИ, ШЕ сю бул ко ох шедау и Зк "-к й Б т по ас 7-6 ЕК ЩО ай ме ХМ І СУ УК ЖЖ як пн Ох їмо ш ЖХРЕ хо еоля М 7 де Те Тедкя те преси йи по Шосе КЕВЕ ско Є Мур лк м мом між мбоМ ЖУК ж МКК вок ці нших - рев шов Комох -е МКфноміае сю нюх - ЖК де М М ж Ю п Ір вен вофри вюомоО 0 вовоїя х їх хх по в МО їх ПЕ цю є о тя сх ке хх Сх їв ТОМ ЖЕ МУ ЮК ЛУ Ж ШУ Я гу Бо щи сива уки ки сис шк . ЄЕК. лк хом м М.М. м ї- кат ша КИ МО щх М тт Юре вом мом мом Мах м МЕЖ Ко ж жк ЖЕ п її мор опо йо мо ЖОВ Ой 0 ЕЕ пу ї Кр им мож ом у пе НК ви п я он шк ї в щи й шою мс хЕ хх ДВК кч кс ка лу ня ШЕ мом те -х РОК ОЕМ о дово В БОЮ 0 ем ле їв о ЗИ ЧНННЯ хх, ща шх РІяе КОЖ МЕ по і М Т5Ккдіоросою я утід од чЕ 5 ЩЕ Пед ПО дм Оле т 1 пекти ЯМ М із яву ик Є М оду М и Дек бро певии вою й штрих Ол юю мом Ф 1Ж АЖ нт м в ОВ м я м зо ВИ ОМ ОМ о жожох Ух р ик ю са я даре о ж жом мою ж У У. М осо вих Ф ЗЕ о ДОНУ еолУ о х Ти м и КА їх фару ст м «ско « 0О0СЖ с Баки ї щоки ТЯ ВД КИх - ТЕ вт ; з н «хи и о я і и Кі ЕК ак лов няні поко шк у іш п пе ш рай пе Я п п ха тосола се ї ро Ко х ХЗКБ овен ше м да о ЗУ М щ мдф дек Кк шк ХК СХ х ОВ ли шо стиошро ЗМ їн ПАЛ ОХ МАК ле побооовне ой вшеазчняа че Дашки вах Ох сова ав и мор х АК пава к а ш п Бу А : ще пиА 7 пив фе меам щі мі хм оком ОКХ х ЕД Ух і щоку с мі Ук фшуктом? ах У Ум тв обу ма мі ох Вир бмосая в тю жа ж мем хх щу мон Ме МО КОЮ ке шорт юю вом сне - ЖИ ий он ий ни жов й -ї ШОК сих шля -х ВВ я У ах жій езоМКО каоц ох щи МОЖ в квт ло ря не де ря - яр у о зх Ася -
ТАК. їх мово. МОм. дод м мк. ТМ ей ек або ун ей й екон «і Тк слів кю І М а ТЕМ СУ СК ЕК ОККО С Фан вон вовком р вар ж ко СМ Ж Во соло лют що з и НИ з Хара Ук о ти м й їх щМич«ччая ках Зк АК хто ж х я ве ою феом Коди - ВЕ ти 11 ий : етос сю ро ЗК У пз с в фо їв « ме хаб дет я РФ с ща міт юю о УМ 2 фор о шт фара с дош ово їх Берете кора в ОО КОЖ вх Древо ково жом ЩЕ фер - ще КОХ ол о с шску м ЖУК їх п. амомо ці ВО мо В, м. ТЕМАХ Як ою КОЖ 5 зак аск ж кою йо вок г ВИХ Що паро ше сю МЕ епюри ие 7 вира пед. доб водо подов в са я я жи. ШЖй Х др о оо я що 06 їх СВІ Зожовю зрою ЖОЕ У жк пу КУ й тн те ТОК ся т ан ск мож о БИ М пюкниннй в о ЗОМ ШВ З : М шов Он и» ВХ х 7 ери о ол ід око КН; і узі м сх М можу в ІВ и НЕ і Шви ек ке що ! г г: те т - Ки ме МИМО МИ в ї Ше» ше мною що» ще 1 о ця с, ке к м - око ї ім за ох жошож мох мо мом хе 1 Ар ви и втовтотт твер ве ЖЕ ТУ яд і цомо моде оща це щу ще МУКА УЖ 0 да МЕ ід я ж жк ж жж Ж ж 17 ЗБ хх ММ що М ДЕ жо ото хм деожвн м іно ХК КОЖНИХ МОХ х р дні мом ож мокє ЗЛАКИ з СПТУ ою МЛЕЇЮ м омох Я 18 ІБ ЗМО як М ще Ер зом сум мохи КМОКю ля ку ук 18 на о КОНЯ Ес ЗК юн ни дк рою зо шк а НО о с ННЯ рах сна сжйсшнй ла бок нооошні жін чі їх ТІ ПЕВ НВО СЕ г Беж сш мом о мож ж Ен - і ЕМ ИМЯ шо Е ТУ фо шодо ОХ « : ЩО ес ють Хюось овь б кю як Жемлоа ска УЮ я і Кар ниМОМ У МО я С Хероссу дк ом дю є ехК пе і ТОК де ее щи ДМК ХСВЕО, - тема в ше й й «х У МОМ ОК ОК Ж ПЕОМ Ж Тк феновв поеоек юю де шу дод Фо Б Ку км хо ШО, хо Зррж ж ож Мою жом жож ж х Еш ши ж Вер жху живих ДУ її шко сх Б ТЕКСТ Су ех р ще Го ою зМмозм єю. Ем оз» хі
ВЕК. ж шия шоком о Женя ота юшх ох ДЕН ФО Ж шо шо х у фхоми ме ме дик мо Ком ож ще хх : МІХ ХЕ ОШОМ. Жук хх ХК х стих с сух с М хх ме ОО ех Кя У Ки Ся ОКУ с і г щі х З Ох ЖЕК х ІБ Я Же їв МИР льох б атак ка хх р ! т ще п ей я З хі й що Те с» ов т Ух ХМ пок. а. хх 1 ШЗКММ мопоУоМов о одн ї- ун пк шах песо з ' ШЕКМКТш Зо изд лд ПО х уже цеоок М м е к є зе ре са ї КПК А АХОМА Й ЖАКА пу ХХ си о рт ач рРеоечя т г ї р я ж УЖ І КК КК. КК ТИ Бе їдрм омощодо жо шоеомі 0ОдшОм р всіх аж хори ОО се ж " вх ВІМЖЕОЩО Бош: є жов ою Ох вх що і КІ соти кОм ЖИ З їм я х зи ри шк и у ж гг 18 ВХ ве вовкові вино в: вих хх Х " їх як ом мом о жожощово пд ж що ПЕЖО СТЕКІа поко ж ово КОТОВ ЩЕ і ІЕС Нюх св 0 мая їх і ке МЕ ни ВК ТА До ке г да? ож ом см ож шОЖОВ х 17 шеІ дме нос тк ЖІ ге ровно сляаяяа яз ві ак хни х дО ПРО ЯОЇ з лиття З ше Маси хо жо НМ Ж 7 ФЕП в м шоу ОК й У Ка Море МВ оворокх як ї пр хо о Уу ду ВО сви акоюою ож ак обмін. і ВЕК Фк омм с мому ОО УК Ух 53 ВЕ ЯВИ МИ мож ш ' ВОК ЦИ дю че у ММ Ух 0 УТ Я яв ре м МЕМ о 00 де м Н що шжМмУумх може М: пе ап т си а я 0 суч їж інееусро а АНЯ їх ЗБ сут Ярлик ще жк ве дкІт с ЕЕ Ве УЮ юю 0 її тиру М мо у и Б, -х ТЕЖ жо що шо шож ЖЖ - її оком кт моли ЖОЖОКх п дурне ве ков ве и м диф лаки вих рах 4 Ух тоди любе бю чу ТЕН часа аю мом: ож ще Ух ШК смовож ж м мо меом хе це інх кидки ж жк же КЕКС пежух М сх їх уз яти янв ни 1 Мф ж жом жо Ж ЖК х. Ірма м м що хм ще пт Сх Вуду КА Ве ШАНИ х ВЕК духа м ж ДІЄ юю 0 ДИС їх ше сх ко х ДЕС ю ока кю Бех т Кл ше мою Ко ЗТ ит МНЕ ЖОВ оку х БЕ мове ши 5 БТОУю Ффа вк дою г ШО хо шжодя де дж ди Де Ох дк мк че КУ Ь шк ІТх мер з си пе ше ще тях т МЕ со ше о що 02 КА х шКречкикя ях я Ех мох хкожомо А ВМО я и дн на ща -я ді -й ІМК фу уст ж ях ту сля у - Кві івижла ча шо п Ех же Де ІМ ЛО Оу ХХ Уеро склом Ки п ТК дн як ня АЖ - зр сю. скла і Уках; цУ хо ЗЕ амовм міо мою й АК це хм Зара а ть хо ОВ ї з. жшка божого є ВУЄ то щ- АК ти г дих и «кешу М: Ж са абопоса му ато ФУ ТЕ, Б а зреа шу її я Яр Фк о ммс Ти : су ема ев З АНЯ - г шукати СИХ іо нт тиж Ж М БЕ Ж ще ше сс шо - ВЕН Мо ж Ж яв дяк ш М й ОКУ м ік мине мо вккткх жцовжо шж Бе їм МИМО я ФУ СЕ. ХХ ї5 паз севово зах 5 ША шлю дю УК а де СРоХх де де т є ка 5 я ЖІ сУ Укуси сис мети ку де і х ШОЕ Ї с Ж ЛИЙ ч Її 7 в п - зи Б Ї ПЕ с У х ша пеще ї КУ | ще ; І ке де З дю вах Б Кя те ве я і с КОД» їх - 5 СКЕ мова во м о х моб лю боже кА ВЖК Оле ЕТ я щ - Ям МХ КА фо та шик 00 Щеня В З по век Я. пі СК вик й А я дю С М: дм ОКО 00 АСЖКХХ 55 З Ж орі бак ях КОБею МУ - Ж кое шу жк п го є шив ю Же я х ож ОО ха жо шо І ж ДЮ хо ЩО г (езу ї шщ БАН кВ вд г во Живи ЕВ ща 7 я МЕ мк шов виш ов віх док А Ше Ж що те ооо хО Щщ Ж й бсбосовою бо їх Ж Я зовзееав о и ЖЖ х ЩО ЖЖ ОКО вх с ЖЕ ЕЕ ВЕ й» Я -: то ому - с ча о; ашвавеве ше Х шосе ва Е о в бух дош фатин і хи ше с З тк я їх ях що ОЦ 2 Та ур п Ж си В Укщ лю Ух соки МЕНІ УЗ г сх 5 з я я та аж же м : ії Е і що и сте м ЖЖ Фів ма кни КУ охо йо ще т Процтомл хх ха г як ж пОСКЮ Ку со де ож с ще возе КНЕ г ЩЕ Е Чожлоше са мал - хх з Фе дО Мом ох що ме вОщржя ТУ ше я тещі й ши ГЗжру дн З вок ОЦ Зоодощх зу Мошдоід Еко шт по: ; вс ТО о мх зх 0 ї Ук ОшО М Фо. я КОКО од ; мою і: - М шевкли до ДОН НЕНЯ кодах роде ни А шоу У зале се ХО МЕ А т 4 1 кош Ух ШЕ ОО ЛЮКИ ж шо ВЕ х ОЗ ною х ОВО і -ю ВО хх Же ком НЕ і Жонотоя в з во ох Мою т " Во ш су ВО Жан говресяо жі сов КІЗ ОО хх ПАК х йо ї І Ж з Ол дон нах дня то Кеди Модно ди тих Ко Ох В ІК я поз м хі - 7 їх Н Ж БК КОКО ол хо МЕОМх м БоБуєюіх : ше: Що о« ой ну х ШЕ ОЗ ЕЕ Не Не МОМ і їі УКОЛ ть 5 ам г х МЕ ціа то де ї ку г- МЕ ЩЕ СК я УК ся Н ї Щомове к кори шо ОЗ МВЕ еРаБистож ! шов зе же МИЛЕ Я Як ож шоу ІЧ кож: юЮ сдик в : п щи я ОД КЛ пе 3 : Кок т Ж іа 1-2 У МИСОК вому г т ста м це а ой в Ж МК Живе Ж Во жІКТЬЄ вір і як св ух ки еикя Грн сок ЖАЄ Ж ОКК Я, іє ОК ші реак І іш свмй то я Ж ча кої ШУ ша КОКО. Ми орі як п я, Менша пої З їоз1ві ТА ї Н і ДОН щоде дю лю тофера жн попід КО Енн ша Бе Деяк щої нини ко ОК УК КЕ к Іс ще ж Гн ж Мрсидсти я Раш хи КОТУ її ї г ї вк Ти ван кофжро МОВ в 5: от я. их ни ОЇшІвомоМі Ті ВЖИ шосе а р : я номі п х Коти: кі ЗажБієк сн р " х. 4 ї мо КЕ олЛЕ туз оту вогбри с ти шко НЕ : Ши сш в й рот; моги ху ей 11 ї чаї : Кк Кі в в Ї М ит Жов НЕ 5 жіно ока КОХ роБАго ве У Ера ж мі що ід ті і» й жо ЕН : т Ця я вамистя Нео п І Ме ше М м я мів й доп ся І і щік о-сюі ке Ел. : їх ї фун ин ІК ай Щі! : ре лі ї т. ЗМІ мл іа теку, ПК Її ї «тт гої М а: Ще щи она : ке ож 13: : поїдрм о її ї 17 бо КоЯ пи В ОРІ п Ком КОЖ шов ії. ЩЕЖОВ Кока шо ЕІ ї хи Б ку а жо ІН : щас 1: : ор ПИЛЕКХ Хо г ке рр пливу Е З «ї зі, ЕКО е ОХ ТОБІ дхІт 5: Н сс КЕ т ї РОТ А т опавжом м ря: : ЩО ЕН : КОРМИ Жах ТОБУК домо Рі: 2 МО В 20.ї її НАУ Же Ж То імія дрів а: ї т дя 000 ВЕ 13 т Ома КИ РОДІ Р: : Дон ся 1. ї ОМВО щі: БОГУ яКеМ 31 й Ж т Х ря рів аю тоді Б. до І ї їх ні ГБ : : БОБ м у оте по ве ЕІ ї « Щоюноною І ї р : ся ше й ме Кт с ро нозі ТОК. ше що я їі, А п пе У ВЕ ЕКО ї іш Не Мо ТОМІ Ох в: і Гея рожа ах ІІ: ї БО ВЕ Шосте Ес ОТОЖ сюлхох ЩЕ: ол не Х я іш її ОБО ля ко А І й е хи ке ММ 17: ї ВОРЖОЖ КЕ Ке ХХ ТОБДИ хі: ! ги ш Ще З зяб рот ке й чу ж КОТАІ ще вро а - ХУ зок оду ДИВ й ОМ ЛЮБИХ пої н ПМК ГИ : В воші Божок, ік х - я БК Бі : "
Б. Що ша хобі й АН з ли болю Кол, ЗАМАХ де МИНЕ: їн ве шо реко шу 5 я Олю ю БЖ: : Меч й че ш щи їі : МО я шк а кдпх з ОБОЇ слу 3. і - п Р ОІхЦцет шосе хх йОКИ У Ук ОІх КУ р: ї хх їх зу ІЩО ЕН ТІ ЦО с м с-а - ОЇ ОК РІ : з ЩО То ще 7 ку у рот Бр пл т КМ З ОБО Мт з . ж т Ох Толі. ю 15.1 ті Ї-Я Жрощохк ст З ду - ї домом я амур Орест тт Не : ш й БОМ Ом: щою ще ще вбік ок і КЕН : щі су я - Й МАМ кт лю ск ту с ТУДИ Ме Кадю схилом СВІ й Зою Що Що ни її мой в паї Рок юні є 7 фах Ж я ж Ея зжк УКОкх ниви у ром: ї : а коє дою ок їй Яд ких и НМ МН БЖ Мом " Чо коню я в ШЕ . ож иОЛЕ Іі БЖ РІ : 8 ПОТ К ді о здткн КоппІМ і су ол: І : - ша п чі о БД ХОИТЕМІ МИ ЖІ служу є : не шк вою дя НК Ж божих Тобою РОКОМ Е гзижо т пит З сю с Ж сх ВЕ РОБИ юю Рі од п зак я Що й з Ко пля ТКК Ба. ро вно Б о ОА . т щОБЛОБКОМ: хе пед БТ Од пе й сх шо в У том ці ща рі ОК риднонння и сл х Що че пи 1: ск жи з ж як цьо що вояж щ о Ци і ЖІ кові ще Я 2 що щ щі ся М Коіщ ! : ої м їх ох сх сх Ж І дров. ть шіжожо мкстм оцю й «ес МЕЖА, Пл сх ле ОС ОО вона ЖІ Кі ян ох я що Ще: в ОО іі ЩЕ рода
Тех. с УК ПО ВК . т 1 ТО хи т 1 й з ПОЖ СВ о сх су су ї ЖЕ Ко ик ожив а : Не Кей пом и ЖІ моідреї х х ї ібубожовю вх ТО зи З Ями юю - по ЖЕ ОВАКОпХ х сет хОЇН дос ла 5 НН У пе г і СК (ККУ : ах їх кОщК шо А у - Ж шк й 7 но ІОЩ1МІХ де др т ОС Е Фе ян жо хо, Кен ож м Три Ось ох» Ф » КС ДК І оф ОЗ - щоку Жозвеюсюж ок й МЕ В.О ОСЮ СО шоку в кед ДМ Фо и - ЩІ ой ой га Олю СОУ Ген . Я х ж Ж т, Фонюльковяі х ВЕ Уж омнсж ри пою тб векя ї вжи ту 7 Ж Ж т . хОСК Ку ке в ТАКУ ж Ех ря мох ж зллюЖа кх ооо ее Моб ння ш хоча у в о шко Ех У ОКХ 2 у и лю ух о опвадю . ЖИТ - - Т др хи ФО се - і: закл ва 54 БИКА Ж : - к яю шоці я Фо шу м . їх шо кА З щ 5 в пою их п ш я й жх Ж ЖОоРх воші у ще одоя - Ж ож ще ШОУ в вк ох 5 5 МОожо Фо СО га я ж Ов 5 про р-н ООП Божок у ж ЩО Б х Бопуі жо «х ОХ ож ОО а ЄЮ Ес зх Е шо ох Же лужш х Ук хх - А Мол А Я фе г 5 Же ЕХ с жень 5 ожив Ям ВК оо мо в й ж З тут ВО 7 х й Ве їх У мак т ще п т як шк -к щує х ке М І ї Ух хи шов ж Ж й Кк Зх а к МОН Ж соках д КЗ о я жо Ж Ж де щу т Ж
- «З ке де Бе хе я 5 а шлю шок пе г з г ря - дк а ЕНН м шт о Х : і жо. сш . З в : ї Хей я у че ; ї щує ге ШЕ що Е і 5 ва і ї з ще - Со х пед вн а Е пе : ща мк ве че : іде жо х шо ях о пон Ж 2 х і ре ве З ою ха 5 вх к їх мк «і 5 ж з, вк хе Те вв ви в ЕІ ж сум ща - ку 2 с в- и: 7 кВ сії | теж в в вв в » з ще ов її й А 5 - й МІ - з. - т ід пеш НМ я м ще дос - МІЖ са ТЕ їй ПКУ х й У мою ря в їя дО ще НІ т ЕЕ КН с а шо СетЕ тку ях Ж Бе з їз вк ве ЦЕ с - х І «а т ЩЕ лох шк хажає - їй ше ве 7 НО пи я я Вле вок « ак що З КБ : рр і - я ху с ле іх Мо ЕЕ т що Бе со Ще Ко бу я п ве и її з Е Пат ММ З 1 я - яв Ж ше х то - " дж ЩЕ - х В : і зн х ВВЕ х М і Ка ше - Зх Щосе го З ЕН кіт В: з ке дО щи НУ Тв : В М 8: їв і ї І ху З в м г п НУ ле Я Же а шої У Р вит Я т Мо 7 ДОБ; Я : Е ях що м да - п ЕН Тв ТЕ 5 НН дя 1-4 хЕ ЩО У кос. ЕІ Фі рі -ї г шо й ожо ї пе Я дж» КУ З - уко в її Ме ах ч я ТЕ ї І В во іс ЩЕ Ве МАХ" - пат їі ай Ж ї дкОга і геї шо НЕ; щі Ж ОВ С с: 7 : Мвно шЕ в 2 ІЗ Ж кр ЕК, Я х ще Е ве її МК ї як Шо ї Я ето З : КЕ г З ХУ а о: в- ха Ще пря: за 5 х Бе ' ЕМВ МОБ с я сс х Шк м раще ще Е - їі Е я і го Ко пк х в р ї х ї за ї Ж ох -щ- і 1 ї а . КЕ ХЕ А Зо я гУ З ж. х тя хо ії ДО г Ж 21 ' ше ЗК ша се й т ий ян. ЕЕ т т ЖОВ гі х Н гі і, ПЕ Ї Х Я - ККІй як я з дсой ще ї хе оз Ук. і Я Ж і Н І Ем Бе шк й ше» да Я -і Ж Уа З : ви : г Р й ШЕ в Хо кое ш р Ж як СЕ ох їі я НЕ щі в шкя Ж вк ї- ще М ку й : НЯ т їв ім! ми Ще кри і ше щи сх хі и : Ж: їі кВ їй 1ХИ ї ЯН -ї т н- доли я КЕ КОЖ їі ре ЩІ : ше ви Ці пи у бу а Дж дО у : 31 КЗ НЯ Ж к І Е Б моз щи х ЕС ох Ко ЩЕ р і 1 Я «в ОЙ я Кука ха У рн вв і - жк схо й й в шщ» ЕЕ З а в сок Банки ЕЕ го і Чек ВКВОЕ д ша ке ої Же От В 5 я тку ЩЕ щі - ІВ Б Е ші сарі : Ех - є ПЕ ІІ - і ін ЩО віка ЖЕО Її 5 се НН їн: А ж п кі : що : : Н 1 ОК о ЯКА Ж Б В шк НЕ щої пек та - ще І їх 7 1 І і. в док паї - ще : вс і яв вд ху Ж : - і іч о кож п ЗИ ЩО і Б са У вка ше ше " я важ вн ее а її Ак : - І т: КОХ т - 7 - КЕ Ко І я с во ісое зкжх а т» я зн ж ж сЯ я : Іві Як й НЕ Тех в що) т де я Вт і ; р НИЗ й З ОЕКе ж і і Б к дон Її" хх що І ве а. В ши 4 «й нах к і КУ ж м 7 ї др Фа КК: р ї ке дав, й ПЕЖНя - і в, й МИ ший Те й І А й; с З : Н КІЛ її пет т зу с м її же їй ме ї Р: ї їй БК з я» : ід що і ве КЕ : ін с І : 2 ще ОШх НИ БУ ще Ф т - що ї їх я 7 КІ : щУ е ве Ше : і? що Мох ЕЕ се 8: з ге : «-ї ще Б р В за ШЕ я и с що В ! Я НО Ще я ден хх «о їх хх т» Я я це М 3 й ч-еї КІ 1 : сля Ух су «7 Би 2 йо що - ца що 3 ЗЕ -г сої НИ : е і ре - Ж» Сн Ж Ж пох - х Тих Ї Тк ще ННЯ : Не -х й а їх ж 5 м У що їй З БЕ ще 1. бої с щі С В що де зм її к ся ї ві по їв 1. А ї з к3 що т.і мк пе о кое ще 5 щі МК РІ . ! ря зе я т я в я ее О- пек! сш щ. - во ро ие ях с 7 шо : хім » кі Б. й ще воль хо о й ХЕ т ш ЩЕ х Є х Е НЕ ія :3 той ть ж но ТИ вок. ї вв х І рт і З їз й " ме - М ВИХ го 7 її КОКО ; І: -Ї ЕІ оЯ як хОЕУ й я хв. ща ре щі ще тя з ї і. щих х х хо о Мох те ШИХ вх о КО : х 3 5 Поу. Жов ря ш ль єї - -е 2 кр хе ТКУ, і їж: ХЕ я як ЦО кк 8 5 мох ті ж їм де Е з ІН я же Е і ї Не х ї жа тв шо е шкову ях ще АК зі» ВВ ЩІ ! Кі хі їй « вд з ще г ш є що ЖЖ. дя щі В Кі іо : в «ЖЖ ее вч шт вето я вові ще ще ж золю ке: КОХ шо й де 3 мії Го и КК МІ ша її коле ЖЕ - їУ сесу х х ва те з с рі : - і: й пюо ХЕ із Гая « су щ я - ї Ко крат з і : І: Зі г ; де пав 5: Сх З й і ще М «в : ж свв ХЕ р Я св - ща х що 3 й КК ' Бі ще і щі я злак Я: ЩО й вв і в й я х - ж -х ш ня сви г то -к х ї Ва і їв бок ї 5 з хо щи ж зв ЕЕ що Б. я, БЯЖ і Мк мує що м Ж 7 - з Що Ї і . Я : ті сага г Ж со шою кій от 5 ТЕ че ши п, 5 х 5 сих ке й ж ка зі З Е ; НЕ ше і Се Ен Б я Сей У як к 5 ОБ : НИ «Її Еж Б пе ї- я ЩО в ща Ж : З шві - як з що те дес У в. т 43 їх Те дае Е я ві ; х Е й а я я. ве дог в, ї ЩЕ щ-: це ! ду т ее Джої я а БОЖЕ ВО жі. КІ ; я Не 2 ву жо - . г її шк ї Гм з СХ ші ех ї о п Ж ож ВЕ я в х а лк Б щі я п І РУ ; п Є Ж г -х ть : . ака ЕЙ В й щш пт «ії з м хе Ж з пе мосу 3 5 З а зужяя ОК ве ок їх ш сук ж І х ТК за оо ще я Ж ТЕ Ем що ТКУ - сохлї ЕВ хм а т Бо Ж я ш «й ї - - пох ж що. хх мом ж є ч аж ї- «М шій їх ща ще х полю З т «х, я щі Я с. Заів Од ко у Й де хо» м с жк т Ж ІТ 3 ЖЕ ЖЕ да х. в Ж Я Ох В і я й - ва. я Х 3 пси си х НІХ х і В є ня Фк ж 5 кр ве ях я «Е Бк ож п п - Жов ія - шк ї с її т -х є ї- ря іш Бе води я З СО за Бозе у й жк ко М я М оке сх Св 5 мой 5 о х І 158 Же ї 5 Яку 7 5 ву їх т тк ї у жк я щ- КТ В їх щ Її го Ж шах в ї ї й З ХХ Е я п те г хі.
-- В що -о гав я по. ЩЕ Ка шоп Ж щі га жа дос о ЗОН - щом сх ТЕ Ек о 5 з їй Ук пот ї дО КІ м их - ях; че Б Не Ук ЩЕ дій шток щі щі хо ІЕЕ їж В ех СВ Кк ОЕщех пек - ча У я щ ІЗ не «е ШЕ ГК І І ож х В прі Що че їжа о Кок й ж ше сов У З с ; ше - Ж З От Ех ажЕть З У х ЧО пої х я : с мя їм " їх КЕНЕ вк 2 зо: Фе коп ож зкоєюб оо су а кх попе ПУКТКНха ДЖКІ ат Ух ж хх - ж у сід ще їх й чо з ЩЕ що РИН ЯЩеУ де ж: Ми МО ож т ТОК - ТЕ Кх пкт «АЖКУм. Ї пок -н- ко ПЕ я 7 З ї СМ У а АВ 5 Є М чої ПІшАК, п я 5-3 я дю Шк се по в їх їв ПН КО сх МОМ Од гум щу ЩО: я їй МОЗ к. ЕХ ТМ Е 7 - ох Ер Е хх В що х їх 1 Аля ДОН є Що МО ВЕ М жкошю Бог ЕЕ пої МЕ МИ т ож нок МВ» а ша дО ОБЖ КО НИ СОЯ ск щодо х хо х ШИ Р рек РН Хе ще Все В ка я : Те СКК в 2 фсвх р де. 2 бай а СМ ОА х з ї пох де г ко хх Н - -О І Б вої Ж йон пола ГШшкУ ОЙ ХЕ Ж окон дОеТІВ Ще -ї щ гол верофтя ву - зво Х І : : о ї ши і КО жо - ск і я ЩО КО ЗМ З ен ШЕ В Божок Ява БОЇ : че хі БО БІ : щ ЩЕ - ох І: ше Б Феогдолт. КЕ: не Ї хо ВЕ Во ЕІ : ве УК во Коші т ОР Шо тео гі : є я ; і ях ща шою ПЕХ з - око 5 1 дет хо ТЕЖЕКк хм хе: я х
О.Я І кох «Ж сою водо іш ж ке Ж їн ве Ж дао її «ім ї тисзх ТЯ Кот декюююєкх ЕІАІ «ї т х ї- - її Молю кі пе в В ВОЕЖИХ сроскютюкю БЕ ЖЖ Ох: й чуб Я ню : з Во ту -- її Е фу хх! Е ЩІ щ її кий її п А у во ї таті ці х САЖІ З їз З для : Ек І я у ПЕКИ Ме ше Ех щоці шк З її мер Бош ЕЕ Жов Вч о шої : МУ кої БЕ Кот: МИЛЕ ШУ І-І ої іа їй І Ж Вк БОКУ ОО : ІІ ко х 5. З 5 Ух щи Я: Гл я щі «І їх Б ж З ях ОХ у х шт тя ої -ї ті с ЕХ ті: яИН Бон - пев ї в кош ХК СЕ їі : - З ІК : ши ВН ї: «з Що век й Іс Ба ЗЕ Я МАТ п ВА шк жор не од і доОть ЕЕ : пе ЕОМ ії ЧОМ ОО іх : що де 5 й сеї ОЕМ КИ Ми БК ІЩЕ ФІ Но ори ШЕ кової : інно 5 ее пов ос чкоун ВК» Ов : «і - воша шив як ОК міс їй і колу ДАЕ кі і Зицо І т ЯК г рот С: ЕМ кот ше ше ово : ре У шо Фан сн ТЕХ п і іду МО М Ся СКК ЕК вот ін ї ші - ї ві кої ж ре СЕ Не пи зі : міки щої Коля ско ї ЇВ іх ховвя сх мя ЕМ Кот а Я Мах : «ї ек ї СТЮ Опяї ВОВЧІ ПО Б мо Ух ої СХ УКХ Ії що бою 7 т - хо ї : Бо с щи я то ща те СЯ та хм: жийгооняй Фрі ож ка ох п ТИХ х пи х по Ще ПЕМУЕХ їз я ЕВ короля ї м охо ОКХ р и ТЕ в в чк ОКА З 18 РеЕДИКЕ с яту Ї « «а їх рт ші 0 ЖК РЕ З ік: ВЕНИ , шов ов є ш з ДЕН
Ва. пІшш Мав - СЕ ше ши ' сі тпош ИН Е ї Я МВ І су тити коп її Я ВШ яв ше : : в че ХК що в БА і ОК ж Б я КЕ Ха о вчх З - 11 З як - Мих ї ї яки я що «у і шк тек Б ї ї - Ж Тех З от З 7 пос Ще т х рек й ОО ОК : що хх ще БІ 4 там я ож Св І ї г УК ІЕЕ " Н и ІЖімом І т й КОМ ор «а Бр ї - се 1 : їх том ой Б щї а ї 1 ие її ' ту Х вв ре Її ЕОЕКІ; свя ї- МО Ка Я : ж 1 3 В є р іт : ї її: їх БИ ХЕ щи рок ВЕК маше - ї с хоїщ ї ТО АХ їх шт. г. бої ПРИКМ ОХ ШІ е п я ОМ Их щивкея їі їв ІВ їі. дід Со ь в У ЕІ ї ж : ши ТОБ ОКО 1 ЕЕ и іс 0 щ ще ОК шої БОЮ коїВ т сг її ї МИХ х ї жи ем І: Ко ЗЕУ т Вк х. вікі т Ох і ТЕ ЩІ і її ЕМ Ії пед У РОЗ сід Ко ї т а яю роя ки У спе т ХК б ДИ Еш і : ми р : - Я. т вом, кої ще ЩО. 4 ок ворІа у що Б ей 2 оо : и Ж Не і ж - хх 7 хом хом х З х її їх ВМНОЖЕМ Їж ї т От ж Се Кох : се См хом ' її. ВУ ВЕ ї ї тю МОДУ Її Пн : хол бсхоке 53 о Б вія бе ЕЕ. : ту п ОА кот дже М щ де сви В ор, Ох: ШОЕ : А БОЇ - І ШИ: ду мли ї я В-ВО с Ух 7тх Мякі ! І с Е ОВ ї Я о ОЕМ пис Ж я У п их : де зо РОК ї ях сн ет те ОО. й з зе ше мі и же з ее ї дже З омана ж шик ех МЕ РОохК ї Корж! ї
25. : х ТЕ я 5 ДЕ -Е БОЖКО : їх : ше! ї ш вв шою Ох хо ІБ 2 шо їх ж ях Ї Мо - ЕТ ох ко щі МЕ ХК ле ву ої 7 НИ пек ї ОК ее лАї и Фома Шон й « п Б У М ій в : ї жо ж х ч - коня її ч щі Ін -- їоїщ ож рен к г зх ка соц - ІНТЕ пиккеемх ОЇ ЯА Б «ех Ж хі х по да ІМ пк ГІЖр З ї Ки Ух ой ЗИ сх Й ПКТ МУ Я ОБ бен В щої ща ч я Я м Щ щ ІІ том ОПкІМЯ ТУ я : щі ет х - ЗЕ т! р. т їй ж НЕ ТМ єї ТЕ т ху Кі ж яко КК шх ШК РРО : рання ої и Воїщі МОЖ з З о ше КІ м Мо оОМх : ог и г : ї ШО ї В 4 КОЮ» ШЛЕ де дош У , Ом ро Треорхо яні ТЕЖ Деешич М - х МУ оно М і її оїщ ке КЕ п- р -- Б я МЕ їх -каже с ї Що їОІК - ї ОЇ ї ' Іов; ЖЕ Як п Док яю їоОЕеМ Ки я ї оак! 1 : - ші я КО дО 5. ва З - РОБ: щи аж соті ша що М ЗИ С ож І ОХ: ПЕ Оглі коневі ; де СЕ - ПИХ ОСТШ їй во щМ її г: 7 тож ях і СЕУ чо я осот 7 ле що т 5 ї КОВЖО ї не Су Бе ше си тк он іх як : І тотмї вна л я ШЕ ча ще 4 ї пе ток КОШІ с ж от МИ: щ- с г У ї ї ї х кт ях сов і с ММ х Зх ж ЩА . ох ї ох ї : : по Же ОСИ Ж я х ТК БЕ і БО о : КЗ Кт во їй Во 55 кі ОКО 53 я Кох хі БО во я ЩЗ б. І лів ї ШИ с. я що ІК -сп 2 з її Гору ке х іде зак де яко іо опр г ох :оїдЕ ме кві ко мЕ те ЕЇ Ук кути МИС з йо 7 ї ее щу В : іі з І «і ще М по м сю їтю В во В т є : ру реа щі Н що чу Ох М т з Клей ж п ко що ме ШК їх ОПЕК СЕ рон ї що З Ж Я ВОЮ х В . С АХ нн М я-ї ша в як С о щі ЕЙ ЩИТ г за ЦЗ : зл І : чо ЩЕ --й т СК ЕХ як У ПЕ т Х іє ук т от Я І хо хо ї що ЕЕ: я сх М що т т Яокожй д ен -- еВ х ОСИ ЦК Мод а он ЩОШЕ КО жом м су ХК ей ще їте « їх о ре тро ЩЕ то т т ОЦЕ У ЕВ позу МДЕ Я Вк пої З ез г: дО МЕ 5 во - ок а днина - що Ж ВО ВВ о жо їе х Ж модою впошя х БИ, щ То 3 ан х дея ох мо Хе шо Оу - Мо жив ХЕ М ОО Зоя ру РАКУ М - се ДИ й ЙО й хе. ск ОМ Ох ше Мо Ху ша Є ТЕ оз ВЕ З - т - Ба жо ож ток їх. 1 СФЕ СЕУ що М щ де У Зо. А тк, ТОМИ ок 3 дрож жк ї- нки ї КК док ої тя що сяк КЕ ТУ с йо де : хі ААЯ йо Я шою БОШХ ж КМ ще З що т що - й й г» КУ пла 7 ее у 55 о я Кот ноша ВХ х ол Се ОО їх мох КО хх і От Ж За вк 5 ЧО д ще Ж Ж я ск Щоки ке 5 М хе с мож тя ОКО У А З бе од схе Мія зе З кох ЩО й ве - їх КЕ т Ко Ж У ших, ЩОКИ йо А ї т 5 Ж шт» Ж вЯ ШНМ я м що і о с Кк ді пише з Ж ж їх рок ДЕ -Е Е Ах дохо Жов чи 5 МО т Й Ох в ш до о -Е мод о, хе 5-2 хо Ем вх ще Во ЩЕ шк в М хх дол 5 пою іх ч- хол їх же МЖК В Зюя З Я - Я ж ня Я що 5 що х Но КУ кі - Мо дО Я Мк її вод Ох - Ж ре хо У тх -Е щі ах ооо 5 же ДЕ чех - Па. й ш З їх Я Ж Га "7 Ж тн хх сл ка 5 ї 1 ше ще - ке в С З ж аз у вати щі я Фі чена г їв о. СЕ Ж Ж 4 ни ще Е Е ХК. я сок їй її ї гне - й Ех най ЩЕ й М : ї СЯ де ж У ГЕО : В й я Ов - о Е с? - я я КЕ хе ЖО ще є Ж й Ж С ї: їх! це З що ка д - кт ж т ї : КУ х. ч ОКХ ж, КУ х. ХЕ мі М 5 вени ЩЕ В жк їх ХК х я й о й Вк х сю з «В ще 0. е Б - Ж вон хове ль я нх 5 Ф СІ ї жо З Я е е - 7 - ої 8 их ко --е о кі це ох Е - й хх го о ще г КУ ре 1 МИ ! Ж : їж но Ж щ т ях пе нд 1 7 в. « Де й У 5 сус тк я У Ка т К їх ї й шу т і к їх ти я до С рай и 7 ва 8 ок пе - ж а Кя Ж ож щі Кол ї Б. шо йон ІБ ж ше Що ї ж 15 слу 2 їш М й - що їе -к ки - Е пе лети кеВ х ок с гх Є ї г 1 се я т шкОї Ще ща АЙ 3 ї не ї: й ях ОО Ки її Б «Кох х Хі й о ; її ох З БУ ЗЕ Б у КЕ ця її йо 7 ; «е що 5 її Не о че - їй і ее ! сі їв | ше й їх 1 СД Е ех В я ях ІІ за жоде й те и 1 і ко мой шт шОК я ст Й Е щ й Ж і а: к ТБ 17 ! Ж - І ія в Що іще о Ж Ж і -е доня ще ов ХЕ З и - і 1 я ТЕ шо - о їх о кої А; «В е з х я й ї же М ей кої ві « : НА ще 5 в ее вл ща її є ІНК В ЯКЕ що то В 1 Ві Кк с Вже 1 вче Е - ЕЕ ух си ї- і МКУ ж з хі пл й. ! 5 хх І ЕВ ро кое Жде - ВІ 7 г «ке які - т ще 7 : и е ї їі «я Ж ке цей к пі ї щі ЕКО т де МО Ще! Її ї- а : ех ОК. і Е ПВ х в її М вл ЕЕ " ше ї 7 : ї м: я ше" доякоо я КЕ 3 ин ї ії 4 її бі ук «що В Тк я й т 3 І ї Ех ях х у «КЕ : і ж : КІ ПЕ ях - Ух чі й 11 7 я ж я і Ех і ДЕх Може 2 М р ї 1 ж ке що ї : . К Ша о з ж У Щк 5 - Ж - м і ях : п Я вх ві ВО Ж я ЩЕ во З А я - е 512 ка же яв : - ие З от й ве а - жа її я Пх : жу Ск вет я лози й їх їх й Ба. «й , ї 7 в ід : мил 3 х хе Я Ж ще х. що ОВ: е яке г ж З і вх с лк в Ж зи в т ва - пожл ки З - ї Ї в г 5 ш їші | 2 тож сей що з т к с-ще Ж і КЗ ЕЙ Ї З щі - що Б Б їсая ма й ІВ З ня х БОЯ Б В ей : щи я ГЄ ш ро Б я з 18Віх Ж - дор ШО ї5 з У щ 1 т СХ д вл й з | жо їх і Ж осей а Ї 1 - їв 5 вів Как -е ? о З» т а Кяк кв кж : : и щі - г. «г сені -к зе ї міє х т
Фо. з «я ї ТМ ше КН : У ск3 що - її мі і шо І її по жЗ 5 Зо К З : іх ще ї ї -ї З З т ХХ з М і з ха с ж ЕВ. ї 15 х З : Ж п мої і ня « 5 Не ши ТО ТЯ ій як Її шк ї зе Ж те Кк « дз - Ко ОК ху т де З : яв що 1 і-я 7 М ж: а ще ж З ш ії . г ції г я У я | ся в В З і В о Я че в В 2 в ше і и Ех «о де й я і ро їх і Її т ке с ї що - я во з Кк г ї ї їж. пис З : і се - в- їй ж. су - с пк ш Ж чл Е 1Ж ВЕЖ | - сх ї- Я - Ж- ОК по : я-к що м я С сх Кі Я ох ВЕ : Е з 7 що щі М я я й і щі мож Я о п сл о І зей щу з ще : ше БЕ : М - их Уже г ЩЕ в в тей сш се Ї е во Як м щи 5 - (В ; в е ЕН Е в й : не п ж у щохй ТА пря ї ї й З у ще ЩЕ 5 -х в в и р - ша інін ой : ї А г «з ОР я - - ка ЩІ У Бена тора зи сш : 7 Я щ 5 й В ща я кі Я Н їм. її 1 Те З 3 щш « а. су- В -і Я пін КЕ ж Фі х Зх чо шк я 5 че -- е я Ж Ве їй ше З ! шк ше че їх г ще м - я Ф МАХ х 153 Й ще ЖЕ З З «В їх АВ я шо : В : : ях по ; В» їі Ж щі х Ех ДЕ в Тк з пи В с КЕ 12 з зе : а т се ; КУ х Бо ше ще до я ; їж ху і ре ще і ші У ЖХ ій а й їз м Ж х М ; пре як я : ід і т - ху ж я я її Ж Ж й що і 0 з- і | Те шк З в. е Я ж - й т же тв М; які Би ді іга ха же 7 КЯ - щ Ж ях г хІ де і 3. зм і 7 що зе пе: З се їх їй а су дн вок і жо ЕТ х тео Бее пото у ху В» фе з й Б х ж ЩУ вестту ог во Б) в З ко о а Ж АЛАХ ж - щі зх ся Е З я ще ах З 5 гу х ОТ се є ке ва с В ; Ера о я зв) ке - меле що то я 2 7 ях ре о ої Її п п | п щш М ш ВЕ Жож пе хі Х Б -о 8 Ї у о с св ж : Б жо Гу Бо ще 5 - г ро КЕ нт 1 ща я Ф й х В; ж З і - З Кі і Бе ха в о їх пк Кч Маки 2 м гг сх з: 5. її щоа жк СЕ; 7 ш Б 7 сх се Ї ї ї т їх що А З ве 8 с ЖЖ Ж щу ду й Ох х мож ФВ : 1 с яку дк що пе - й у у й ту Бо е з їх . Її ї ї п до - ї- ТЕ З і; я м В іш в що 5 ШО, З що оо в т КЕ «ех иши Е свих теж пед о Щ- х- щ в х ру Ф не НЯ дк З ж зх ї ІВ в Я зе ж , Її хе К ЖЕ їх м Кок та й -к Е ів хін З т 5 т вне та Б а в х В ще щі й Б.І «ЩЕ -4 г В 7 З ОО у М. т - С поля хх сек й її С й «п - і є вх р З Е ї хе Му ж НЕК і ви т а о гу хх М шов А Т8 ї 5 ме в в ех це Як с ще Е З ща ТХ г зі 5 Е ке ох я Щ 8 Тех ма ж й п хх Т 5 гою 5 Со м СВ Зх ще де В;
ЗК. К : г. х: лм Ка Ф З ї зх Ж я я К і ВЕ --ї Я що ше як я Ж 15 ой М Я йо - - 5 у їй її Кя сек . з як З Ж - їк г щ 5 -- зе їх р м МЕ 2 вес : що Е 5 жа Ж ду. З В лей х п ВО ; в вн Ж щі Ко ря й НІ м В іо Я з Ж 5 В «З 5 вк щі КУ ВХ х 5 щ Ба. г та Е ях що бо БЕ ох ЖЕ ; т- їм ва ж Ж ай Бе щі і жо ит т о Ое жо ТУ кй їв жо В О'я кг ко я ях . що я о шо шов лен М ПО що ак лай охо І х ща з М що З МОЖЕ щі т о я - дети гі Що ях ща їй РІ яко Дом мя овм Й 7 х КЕЙ викон ОО дововов Ікс о лож Як ОБЖ ох т Воцкм цше Мо Мо т ровер ті дЕ -к наш Щ жо ож пил Ов ОЖКК У : ї ї ; є я ЩО жид ? І іч уж ї х Бк ва фо шо ою х РОГ паз олехі зх Яку ому м ЗО побу бвоХх Ед | прово варю о.
Мого їх хв - З що лю сх диво шо ві - З ж ож з . он Я Ж : ОБО йо щ ях 2 Бон КІБЕ ж жом я т Ж нв вро моМожо шо РБОБТЕ ун кі Що кс а БЕЗ я ж МОЖ єм ль тота с ВН То ви я во і 3 поко - 7 РОК МОВ ее пк я р : ЩІ п Ж осі КОРОК шал з Щеня РЕ ІВ х - ОД МА У ЯКУ Ех РОБ дЕ ї Мов й ЕК ін кл я ся ЕТО і Ж дода ж : ши Ж киш НЕД нія ні о Вк баса іш віск ад «х ші Ве те Ж і Кона ши Ома Шок св ої фа рнНня Мох; жук Ки ху Ісаї» а 7 ШЕіновоня КО 3 моїй айв Ж іх , ШЕ но. в ЕОР дооноі КВ ж с: - кош їі г З 7 то Іру.
ОВООКВ рої МЕ Кві Я Кот нІ.й еВ . ЖИ.
КН КЕ і-ї : т вбоЕ- Укл: лу. лу Корерих якого ще 1 пн НУ ож ож ох РОК поря жо: ті : роБмЕюомт І Фомін фер днк я обр НО д- Що я 2 1 кою я ПЕ м : ЖЕК Хор їі ї и днк і 1 де ї рі ща ЖІ а Ті : Мін овен пе щВ і іт» в то іхіцу до 4 7 ОБ ТЕ 7 ї по ЛК КХ ВК ідея и СОБОР УК Ж їі 1 дію шощі ще о жЖева ої реву ОР кох ї ї В во Кі ї ОБО ЩО дк ТІ і іон ЩЕ рен шов ота, ! оо т. 3 ля Жов хм рі : ОРКІУК СК с, яд нена Ї моїх.
ЕКОН ва т Рая ї Божі ! дО Ті ї МІН Ж к рр ТОЖ: я жи: аахчжжткьи х роко» ї Е ХУМКІИНКИ пок оф е і: ї ОбЖилаг ни ут Зі ТЕ шій Є я Рі : БОРш ті Іо Пагмк в ос: НЕ, Е ВО УМ троз Гі ї іже ж мі ТОЖ Кт де п шо 3 Мхучянниння МО Лю ле НН і : ак їх дінки ЖІ ох що зи сх - рр пеня ОМ, ШК Хі НВ дао Узои мо хе В Кі ї ік Ого НК ПК КЕ ж ОВК Ж.
ЖЖ рі ї що РІ . : ТК ЛЕК Ко оо тету АКТ НН " щі . рр то І СеНИКЕУ ВОК хх ую АХ НН ї виш 1 | ік - ЗБ ! ній - ГІ от Ів БО во ож 1 жін 1 КУ ї Ох гі і Іа що Б іш 15 : й НН м їі А ОН МОВО хів их І 7 і : . їі : І ВК іще юка т Е і ню ЩЕ і ТІ шк зілю ою ія ОА і жі : . п г С ме от Те ху КОМИ мОЖИТЖ Кт оідЕш ом мі ІЖІ : ш Б я о МВ : іш В щозовою ї ря ож ЕК : їх 7 ЕСУ НИ : Ті ія а поООЖх Шок лі е Х с і 7 нш я Фор оехосу Тр : ПДК СК СВ нини Е пане Б. : Ж ТОЖ сх і іі пр -е Ж ж ОО ВМЯ ІН шк х с їОІЖІФЕО Є ШЕ їі ки МК з ОКХ т 1 ак ЕК Гі Ї то тоне Зрі фор тт ІС я ШИК У ЗЕ Рі ї Гн У КЕ ВХ її : РОЗВ ККУ з - т от ПЕЖИМ Ба ї А ТОБ я і о ДЕ обу м ори КЕ Гл ше -е копе ве їн: «х я ОТ се ОТ ек ТЕ.
ЯН ї ш БО и хг і ОК . БОЖІ томі Гі ї ях що ї Неця я ві нн Бай тхорів ЕЕ во х і 000 Ж з по УЖ М ! фот я Ж тОМХ т У поки ВЕД Н ї ш КЕШ Хі шо щодо мох й - 7 ї ПЕЖО, ві її. ї Ж Хоч еко Її інею ИЙ - Ше охо Коти НЕ рою в МОВО ЕЕ Ж жо о він ВО 7 їх МОБ Ю вів ща НУ дамо тя зай ТА Кб ож АК, ле З До Кг Я доку.
Ми ІК тв ї ГІ й що Торе д6Ох Му, Мід о ше те о як КІМ ях ЖК БЖ мисі З 7 Шов ох « ; що а що ПК дви ДОД роко ш 5 жк 7 оч ох пу ме Но іі ; ПО к с мВ ся Що У ш ще ЕЕ КО яю І - й Еокня ня хх.
Ж т ОМ М ОІЖ БУК К.І ої жо Ф яд є Шов В щ ОБОЄ БЕ рою ЕЕ є - Ко Яд еко щ пошу ї ін ДЕК і НЕ ОечИ оте р іа ть -йо єкоиж хом ко І зи БО ІН ї ШО ою акою - вала Швье: ев їх 2 чені НА ік руці я - Ох Ох ТЕ рога Ж У Ж пото и шо ОА Ук що и 1 гоп же : - Е тях Ка ж ож м м п й щ М он Р. : рр ш Як бю бкоЖ» - . ВО Ж у : ЕЕ Ще жів ше ще! Ж що ЩО ков з ш вок ях, ЕКО Ж ФІ ШК Ж ОО оно Я МО їх оБЕжід жо 1 : - те з МОШЕ У хх шофжиМх ж які її : х МЕ Олю у йе - МО вою з шого їв ше ший БІК З ? 2 є КЕ - В шві по Борн, В: ск. че: 8 хо СИ СУ й МЕ шо.
Ж Оля м ІВ м Ти 5 - Ме Фу ок им ЩІ -- ї то ці МО р ЕМ щогл кіз ЛЕ м їх ФУ Се ії х тк МУ АЮ ТЕ хобі й ТК що допов - БкОяК хо я то ай і Шон ох т ок ФВ я є ще. да ПО их хо дО пе В боже я СО Же ля ші з У бів жов! " Е ж шОЖО як КОХ МОХ, Ж я ШЕ ов Ж. жк ко две х т шок. х що бож ож ша отих шо схо лк лу и.
ЖІ ня я жо МО ою ль до - ож х щ . щ Фо йони 5 й де Око БУ дфесіух вм ях вОМУОвК вх я кВ пи Я оо ш шОСЕсЕ су щ- хх - ДЕ СХ по КО 5 - хв Ох Мо обо КЗ мі ж хх к ЖЕ ре пес су щ У ою зо - 7 шов Є я ШО же фо ях од, " жо з и ге ЩЕ КО м шо КУ жов . : і з 5 п-- шк КОЖ 1 оон ня їй ую ш во й дов Ж Я Ж анов ві ш й ТЕ пови С ож ої з Ж ЕЕ Може т де дов шо КА ще - «ож " М їі ОО Ку ЩОКУ ж Моя вом ВО ух Ух є я г оту ке я щООБМ Оз, Я «як 5 Я як є я щ ще ОХ В ОВ ш Ж 5 Як - З во т ЗО; ООН ш х З : З Я еко ій : Ж г р ї ях й що МО Ж ВО ре х В чі Ж х Ж З ОО ОБУ ш Е КУ В Бе Же тк кову т Б х т Ба й ся й х Е - я хх х КЗ 5 Ж Е Я 7 хх У 5 за Ж Ж ЕЕ 2 х я - " ху х сх Рея х Е З гео - і во що Може ше дО ц ах: я пре : НЕ ОХ МЕ гущу ? КО 1-3 ТА те сі і. хі і і й 17 - й ше В ж з о Пе -е СМ і іі ж . ! ом схо М а Ох т ка я Гу ск ех Рог бе ' г М Мом тх що що 0 р г ї їм і Вк ож З ск Тр Ву ї ВН - ' що х ме Янь я й МЩеК о в їі ж ож ле! - ОА їх с; як ж ХеЄ т РОЇ Р ш «а я - ж 5 -4 «о ї І у; де! що ж шо: ОМ ча шЕ Ці хх ї 1 КІ а ' ж ш-ї- їО- ре МА щ 7 ЗІ хе я ших - ж ї Та дк зі що т Же ЩО ЕЕ ДАМО 5 У х5 г її хо ин ' ща: ДИ МЕС СУ ЕЕЩК: т НН й : г у ж ВОК РОГУ Ся ПИКОМ? пе Род! ЩО пе я ш В ж ж шо в зл ще 7 її хе ЕОІВЕХ НН щі ВО з я доуклА з Р 1 ще п ще 8 х е жо з с ща і ше г шал т шов дода Сх М хі з 5 т о ни ш дя У сх т ші т пощо в НЕАЗН ПАНИ Шов - я їз -- шк шк ж «я ЕЕ інте я : що ІВ шов 3 ей Ж НУ м Мой пом : З ' я їй ХЕ т дення їх М ТК ск т 1 зни кн Я І : Боея КЕ СТ п а ї їй ПЕН шо ПІВ.» 5. мое - де дк їі зу Се й цк ш Мо 4 ! ї : т те Хе і ! п ша! хе кОм ве я ее і МОЖ ее ї зе й ' Ж виз сх 1: м і «є Ф в І ЕІ - ; шо й ї КТ ж. ді Ме ож Кз кох «ЩО рів МЕ й - чи ТОСТИ Де хо о де її віх МЖМЖХ во Ж РоБи! хх вї п зн 4 2 реве х МО Рі іа т - во і 1 симво Тек: яойня М ди Ж свое і іє ос ее У - Щі оз прожйкОКр е Кен ї їміКУ ту ! х -ї-г і І ю УА Го же щі що ще зе з рожі аа ша КЕ Пе до В -шо ї ща і її о НАУ 1 ої ї ж м - ЩЕ Я г г рт хо і - ОК і її : кВ .- йо ТЕ сл ї Тр! та: Що: І їі и ї кА опр окоту «Ф Во ї ІК . Бош : -ї З Іл , е я їі Мав : мох і і і КК Із дк У 21 Н «Я у, щі хе Ше , їі 1 ех. СК Во дУрли ОКО ї СН М тн ОКХ І ї з ї МТВ» ши Я Я
БІ. ре ГаШКУЄ 3 І ї У з ж х т. а їж й ! Н І" гої 1 1 ї т фр І. ПО ве. о ТАМИ мощі Кон МТ Іі ї ря вл МОЖ п пЬІЗ
2 п. щі ОВ нт БЕЗ . ї 5 т шх у В у КОХ Е Не тин З ї Мох З ШЕ сх Ех щу м шен ОКА У тус спі РІ: -3 х їх тк Же як ж.
7 Е Кі ом І ї ї «ї о ОЕ пу й сет їх ше: «а а ОБ дере : і - : ЖК хе УК: ха а що КУ КЕ ММ зкИИ і я аІКУ М с УЖЕ Же се ЖЕ І ее 1 і З ко. жк де Це Мом хі МОЖЕ я КЕ : КН їж | ше ї сх же у хі вк ЖЕ Мк ЩЕ КЕ 1 и вк -3 А ї Мах хк. їв їі Е з а Ко : і Н 1 тих ї я до І шо Ба й с ї І «сх їх чу ВсеЯ - Ко : : КЕ Мк ще щої - що ї : ой ек дк В ТО І з з і Пе 5 їх 8 ; ча ЩИТ їж МЕ пе ме -- НЕ я ї ее у юя ху мое Но АХ пев ї екх щЗ м " НЕ ни . і їж в У У їх ША рю ре фе я І ак х кош ЖІ Бо ОК КООо їй зу А ту» е р і - з го -х КЗ. : й і Тл у жо і ві і як ше т, ВО: й . Н Бої ЗХ я го «к ЩІ хі КЕ ов «ке Еш Ен ре ЗК в є я но с БР : Ху С І НИ : її мен ОО ї й х ї і А Б пли в і Еж! го І: Ід яки ї т жхож : ше ої : ; 5 З - ОКО і ДЕН що ла ще ом З шо т ші КОоде О БІО Б ке кох рози йон і ї ЖЕ шо (З а НН Щі» щі Та існу ЗО ше З Кі ІОХ Ко | шк Вк жо ШУ І кре Кя : І к ном ЦЕ. БІВ ї 5 і ТЕ ще ОЗ КОЕ в-і Мо УК ї щі се ; ВН в Я хі ; « о Ше ро хл ! Ух М х де Ще Кі дО т МЕЖ КЕ З щі я ші «вті о. Ек ж С СЕ Е Ж Се КЕ -і зі я ПАК й І Й БІ" ЕЖІ ї І | . Е с с КЕ НЯ : ОА ска Фе У Кі її ке ї шо Е оз ОМ М га ЖЖ і-ї мощі щі 4 р долю СЕ я ща а - в : шо З ро ; ох в НА З ! зе воску щі ж, Б, 4 се чо АХ Кк : «У пе ек ож Е і-ї МЕ і х їх «й де -Х : Ох в Во ї-х Я В Е й що т як м яко Ж ех: КІ 7 ще | Се: ! Зоя ш ою що 7 т я цх що : ПІ» ще ЕК ; х з г Же опо Би «г Й ом хі ше ко Ф ПОМ х ж явка Зх с г вк Бо: во рові до ті Ер Ї Є та і ха вжи шо Я й ШЕ я шшнище г пи су ех 4-4 Ж ! ях. г тт їв МОБ Її СУ с - - Ме ке Ку ія що їжі? їр- г дкеан хі ох Н ч жо ШЕ шо -- ОД Ж г їх Їж п Бк В Са їщі Е Є що ж. - шко З ши Ж м їв ПЕ т 1 ї - те -1 щі т - х хх і зх КО їі зе ЖЕО я. ш ож аа Во мож СН се я мі Ге От «от - ща як - колу ЯК БО ЕЕ ї - щої і п жо - хо Сх х НК ПАХ 7 тек ї щ х хо Же цк д - В Яги що и пк я о й с пе: з ще що з гі ї ВЕК І МЕ се т Що дк Е ЖЕ ще : ЩЕ Ко: її ж Я ї з за КОХ Ж аа ох хе Ше Б т : пи в. вот сах Я рове з Ви я ж М В Ки йо Б роя : шо Ж ох ху ту ХОРУ Ж Як цу ЕЕ ТЕС СЕ і їв! ол;
х 2. ШЕ і ХУ СУ Б вові МК б мм Ві їх жо ОМ . ТЕ ОСПОЖОЕ а я МО - Б щЖ якої шо Кі 1 ї 1 НО ще ї г м: ща 5 МНЕ Ів м ск їе «І 5. І ї я ІМ. -ї їй ОЗ їх ще гт ї-е Я щ вк ах і ї х ІІ . Ех М бу я - ще М ок Ж «ії КК, хх ІН оо 1 ї 7 п ї Се ш- г дк ШО Еко том - Ії. БІ й і! МЕ з ї жкокз т ововса діля У г со Гоа ї КЕ нн оо че - - Ж р. жа я М кої - ї ї їх ї -ї В с З це Коса їа хв їх а Ківі док М ГА : 5 МЕ зе я як Е ох пов я КУНе іа - з ха що я Доля ї- - ри - ї ШК. що кое щи я. Е - щЩОСЕЯІ Е з п ТО ті хх ГЕТЕ СЕ щ з-х м пед су Не З ід ; ке з. п. ше ех п с Зх : іже їх МЕ 1 - Е м ПЕ "Ж. ху . рн в - хе -- В : р ще а щої я. «і Ж вв КМ СУ з р Сх В. х ох шиї В пт «о жо "ду я вО- Гео. Бе в х щих ше ї о ал Ж сш Як а ке -що й ж пла я жі ща ж я з МЖК їх т ще З те НН що пот за Ж І я Га з'яшЕСВ рек ха пу Су о т є Я 5 в ек З СВО що х «-« су щока м о те шо В БК а рака Е мошок я , -к ще - Я 5 Ох о е ШУ хх шої - к- ОЗ ск. ч пе в Бен Ух хх ; кож Ж ОЖОх вла З що ; хм т хе хе ко ВЕЖ «б Е т в й 5. х МІ 5 дж да ї МВ Ф пою Ж е ях т т ж - щ Ок, х що шк Я хх Я У 1 ще я - КОЖ Е 5 жо х 5 Ж ж ТЕ т.ін в «о я 2 - ЩЕ у Бу їх їх ще пк Е її В ва Ж. то - що Ж Ж г М вом х м щ - ОД -й я ЩИХ " М ж БО з Ж т то є я ШІ тоїх КЗ ве ЧЕ х її шЖ Мде хх туї я 5 з-за Ка де щ ку 2 т ох м. ся Бо ої пе вк ш х Її 5 де ой хе од ск Ме т ЗШ ГА я М сх « : у ма т. Фея ї- Ша її її в й ков Ж щі й ук «ж я Б ОжЯ ко е 5 г З Х ях в Ох ще х Е екс Як е в - с я Шу КЕ У Х Ж с 7 У т ГУ Кай 3 ща хх - -
мишаче ЗАЗ х 007 НМ Гуманізовані варіанти 1З3АЗ: Важкий ланцюг Катране. 0 Катранся 543А МНІ транс.
Т5 нм 1,8 нм МНІ транс.
КА 10 нм 14 нм МНІтраноя У37М я МБТА ВА ТМ об ям на МНІтрансля МЗУМ я МБ?7А Я КУТА я ТУЗМ У та М 14 мМ ФігЗА мишаче ЗАЛ т Я ні Гуманізовані варіанти З0А1:
Бажкий ланцюг Ка тране.
К4транся 543А УНЗ трано. де НМ ій нм УНЗтранея Д2ЯУ Тл М 17 М УНЗ тране.
КВ тВу 18 НМ гам УАЯЗтранся АЗЯХУ АЗК У 2,3 ям 15 н8М УНЗтранек А24М я УЯВІ в Б. 1692 УК оту 24 НМ 14 НМ МАЯ тране ВАЛИК Я ЕТБУ 1555 нм Її нм УНа транс ІЗУУ а я у Боба М71К я ТМ 24 нм 17 нм
Фів мишщаче 4109 х 11 НМ Гуманізовані заріанти АТБ: А7тране ЕЗБУ ж ОЗ8Е я ДЗ з РАЯЕ Бажкий ланцюг я-тТ46б -х490 я ЗеЗО з у87Е МН?транся МО А?ВТ У на Фіг 9С мишаче ЗРЗЯ х 7 НМ Гуманізовані варіанти ЗР; Легкий ланцюг МНЗ транс. УНЗтрансо МНЗтрансе. УНЗтране. т ЗАЗА М СаЗА ю ху хТЗЗУ і83у Мох тезу АЛ транс. | спабке уява : зв'язунання А? транс. ІБанМ гів зянМ 0 лЯ4бнМ У ЕЗЕУ я ТЯбб ча ! ХУ транс. : ЗА НМ 8 НМ «ЕЗ6У ОЗ8Е з ЯЗ я РІДКЕ я. ТЯБІЗ з А я ТБЯМ . УАТЕ Ай транс. немає з удо "зв'язування пут ттетокіюнтеівесопесоковстттеінсстсвстстетесюесстсететвестевотс те точтюсте тес сетевосестетс отчет усні ютетосесетеенсяй алла лячно сію пелнллтітх Ад транс. с спабке 13 нм «7 М я АЙЗІ я ВаАЯ4Е ІБ 3 МИЛЬ з Удай зв'язування Фіг мишаче З8Е4 «0,75 М Гуманізовані варіанти З8Е4: Важкий панцюг КаАтранся РАЗ35 УНІтранс. я КУ1А 0,5 М Фіг СОК мишачого 4035 були отримані із консенсусної поспідовності Гуманізовані варіанти 4005: Важкий панцюг КА транс. УНІтранея УБ7ТА З ВЕА 37 М УНІтранс, іб9 КА Зб НМ УНіІтранест МБ7А ІБ КА 24 НМ
Фіг.ог ооВаранти 00 ПБС 00 ВоСОЗУ 000 бУСОЗЕ 000 комерційний и І шани вва вач шанс вав в пиводяи
Фіг. І нн Вервія 00000Кас АМС) 0000обдиєю) 000000 КД С Ш20ВВБИ Мр вОБЕЮв 008 нн В тт нн ЖОВ ОІВ нн ВЕ нн тт тн ОВ питне ВА доню нн нт нн ЕЙ В нотних тут молитися ВВ в ОБО6 і НИЯВЯ ВЕ 08000056 00000000060225 нн ВВ нн нн МО нн МЕНЯ В нн ВВ тн нини Кн В нн дин пиття нн інтіунннни В нтннтантнннясннни Й Я кни пн ннне ЕВ нин нон ТЕМ Є іонна ктннннтнтнія поняття ТВ м 1 пеня бобів 75
Ффт.11 КОКО ОК НК ОН Я НН ба В | ВЕ о ВО о М ші НН ся сети пот мово окт ково ВЕ Ек ен ж. сш БЕКО, ВЕ кю бля нео нею вдо вен ОО ЕК КН В КН Б ВВ ОК КА КИ В п НН и о М о в с о п м о в о шо рова І ОБОЄ Осо 0 я7ох 2258 ПВА ор ев ЛВ ВВ СУА ЗБЕ зате за аа о ЯвЕК Я ня Но сонних ОЗ вЯЗБоЮ ВТО 000 о пря ШВА 080149 ЕМ5 ЗОБОВ Отенко отв т Меавв ої вав ав ви НВ Фіг 12А ще о и гук ух з тим ух ва 90 81 835 ва 94 5 5 я п СОКИ сао ІЗ ЗЕ і с ме ШОН 6 я ОХ де пев лк су п ств : С Ех 7 5 СК аг ЗЕ. Уж ус я гу о Яа 7 а 95 НК зоба зоб ОО 309 я Й ОККО МИ ПИШИ ПОД Х ПОМ Х ; їж фо Пежо ее ту я о мо КБ с Тунн Ж МОУ Фіг 12 ж - Рій Зод1 : й ООП ще мити - : ОО Е Др ренту тд окуня ххх питна мі ноилхн очних дО ефе няня ут ни ту в тн ТОМЕт т.
А . дет : як КОХ Хе Ку пе ОО они нити ки ; ях її Б2 те щі їх т г ДП МИХ их М. і ЖД ня МИМО ик АЖ 0 Зію Ж МВ ді М і па Ме їх І : тої ; я рй 1981 (71383) моза ї ЩО фе ШМК и тен МЕДИ и тити, МВ я нн в ат. ЖЕ КЕ ПІТ, ща БО, що 80 ув її. ща ЩО кс : ит им ники ЖК, - м ОщЕ МЕ БОС о їх ЗМ ду 5 в: де - шк ї2: див ЩЕ. КЕ ЩА ЖЕ с В сени М. Я т що щ- ЧЕ Мт їх т - чих тань 7ін? ІДЕ ОККО ПОЛЕ ЩЕ мок ЗК ФфЙ СК Чоодео І ОЖЕ. щу ш ще о ОО СО ІБ БОЖЕ дО пок З Ом Хо с ЗЕ В ПИЛ. с ШУ 5 Й пе пежо 0 ОВ ЩО : БУ ЩО ще ди що др донвжктни хан ни ВИК В о ВК с Ко отв п КК, дове ово жк ва ба дто сли жо ще жо є. ла Зв'язування вититійа з пептидом: кожен ідо 38.3 М другорядною анти-мищшаче ас-нРВ ОГ 50 вм « т- Фіг ЗА
: що ОК я ще ЩЕ жд ШЕ ХО Лв с пе : ще ко М од З ошщ що 50 0 ШО ще ОО В : зо еще Б ФОНІ Ж І ЗНО ОС ВО о що 3 9 БО З Б па ж ен Б В ОО щ ПО : Он В У ОО МОБ зає Ге Ж. ЛЕК с ММ ПМ 0 ДОМИ ЛО, сш ПУЕ сем Я шо. , і
: ж. ж в їв и и: щ-- ЗВЕЯМІ т о ие ЗР УВА : ща. що ще Би що ЖЕ ВО о 5 Де о ХХ ШЕ ні : і В п дтя ! : с ж Еш З Б сх пн я Бе. ЩЕ КК що Бе: ще ЗО Б ЩЕ ШЕ : не і ші 5 ж ще : їх В о В В п п ти ОО й ЩЕ М 5 ОХ БО Б Б В ВОЮ : ЩЕ о Б Ша 5 М: Ще М п ПЕ. Бо. а пох с щі. ж ше 3 и Б шо І І Б п Ви 6 роя КООИ МІ ех М ЗБЕ ААУ МОХ их ЗХ МК. ЗЕДЖИ Он КО яш І О о пи ОО ОО В и о В В
МИ. МО зе Є З ВО З Б В 3 ше З У оз по МК КУ М. ВОК ж І Б. ше І ОК Б ШЕ дод но НО ж й й ж а ж й й я я чутно аа
Фиг.13В
1г.13 Зв'язування ЗЕМ з мутактами СОЯ : рочемщшем де : знан ожо Ми ДТ сов 1 Коші ! : вх режедак ; ні : Ї ск ди «к : іти сей Ї тва квА ка : Ж 8о0офенчжент вк, Ж : о А ще я р с; т ї бак гу вс К м т щ-- й : Звззування ЗРЗЯни» з мутантами СОЯ их : 7. я : й о Й у ; : що Кк: ж її е : : ой о ГК ож : ж това дв сев-сруювІдх : : пдв т т за вели у е нки ся да: їй ве шк я нн й : ін 2 ЖК лин попттниня х . ЩА є 4 ок цЕт м ще Ж т тк КУА й ; Ша / фай й ії а я ХЕ до Зв'язи сни . р 5 ; 7 в'язування Кабо в мутантами ОДУ з г ; я и х : - 53 КК : : пнннуакнкААжААААААКККту : ух й й і же ї : р як - : І свлеья : - Шшх і фежкми ді : он СД тк ів-рзх дет ай ФО ся Кк. кв ВВ со ОЯ о еже-ну - п сере у пас вевоя о й за? зай чу Ко : Те є хо : 18 г : ів тех Й я: . жо: І : НА : : Ко Ре то й й ї ря : Ж о бю жо й ж іш ох Х : ге Фе АК жк ж І : ; же і : цих сов сс яст ї яю : ник санки в ВІ в ПУ Е ЩЕ ій іа ее х - К ; й
Фтг.і13с рек
ПИЕКМеКНУ ВКМ ЕК НЕК МЕМ КИ КВ КК. ПНО ЕЕ в ПК ЕН ВИ М ММ ОО в В КК КК ВК КА ЕЕ ПКККАКЕ На КАК В КИ КИ и еко ово ОО СИНІВ ВЕЗКОКОКО ВЕ СИВА оо М КВ ОО ОН, ШИ ПЕН В КК ОН ПО КО ОВ ДК КО по Кука ЕН пере о На Не ОО АБС ТЕН оо о ЕНН СКУ и КИ о дик А В вих пе в КА ви МІ ОЛЛовО Ти КН МО В о и Он во ШИ ОК ИН НН ПИ ВК ді ЕДХрИ ТЕТ Ек В лиш М Ен ДЕ оон в в МЕ ПЕ ТОНИ пл о ли т ОТИТ оо пк ли и и ПЮФ МЕ МКК Код НО МЕН КЕ ПИЛИ МК В А кон й п ВА СЮ Пк не пи, ін и Ас 417. ов Оу Ед 19000 ББАДА и ОС МА 117 ОМА 00000113 ай А т Б ОВА нн В пов вад ов код пуп з. о : зиск п вия х. дих мк А 16б-мірна пептидна послідовність: рутоста ДАМ МАТ ТРК ши Не їж ях ! ЕК в протя ох ПОТЕН ВК ПИТ ни г й по В ОНСссле ня ее я пік те і ПТК их ОК ох . у яти одн де и у ОО С Ж у НО Я ї ду : по М в Ох Жде са Я линнй я ПУЛ КН Е мк. р Ж ЩО В че ве, ж ПК в чо же є шк 1 МЕ Ж ко Ох ге жо му ле Ох ді. жо ша Е МДД МВ Ео ВОЗ АЛЕЮ ОВ с я ле з спо я що то ро а и я и БО Хо й дим ВКМ МОВ. 5 сі ву кни Е ПК о о АВ В шк жд и ТИ ПЕ Е ч як - і З ВУ ОА он йо КО ие Ж оон осн ке Е- о про о я УЖ ин ся, Сни й сб КЛИН в о КБ хом КК у й вм ю : осо с МО ех М ен па ож Коко в М нні вій а Б ок Ка гу й Б . г хч яз я ж ЕЕ и КОВО ах КУШЕеИ х о В М даю ОВО ОК со шт ня ; Ко ат У зв Ме "рий ОО ви ОСИ БОС сх Мо їх: й ви МАО т ПИТИ ни сч х х к ОВО г Ко п КВК і - - ОК НЯ пи т. - и МО : і я ОК. я ПОД п КО г ЕТО жк ж ся х Ж по жи ДУ п і Ся, п ро ет с са що п ОБУМИКаК ! 1 ли М СОТ. КЕ Дт ща ва " зони: зм сзвеся пи де 7 ши ХХ и, КЕ а 7 же я ей ковий Оу й С лот З ПИ КВК, й Е 1 у. Ж Ка ха Хмг ша ха Е ках ПЕК Ко 1 Е ше ШК НК Кв с т ай У чщх г их, ЖИ й ка , !
- . я ЩІ р нок Ми, І з у з: Бо : или ВК ЖЖ НН д. : Мішин А а: : З В х: : кв нок У. з х МИ сх о ПН колу В а: Я не ОО тя т ! Кок Ко Менні Ж соооииох св товщ еВ Ж ск 0 С ди !
Її. ТК я Ж З МИЛИ. ще У ЖЕ и ко я зо НИ пен Ки ! г НУМОЯВ: ї со невни Бас ВО Аджих АСИкК в Ме о ЕНЮВ 5 я : яд йо 100а: Мо пивних. до терту и то т ОО ше М т носи с: Со й ! МКК КН во їх ча Ж ле ря ї В й я Й ння ЗХ з: не х псих ! Б МИХ Ма ши яке пт жо ЗЕОКВЕН я дУД ОЙ 5. двох. я ї : ЕЕ я кр, СИНИ ШК ВИ с їм зі їй ГУ Фіг 14А-1ІЯГ
У до ние Ук ка да же ЖЖ що шк жк в ще Ех 3 - косу м Ба як є я ОО Ж М ю ЩО дів і щей як ж шок ж У шо ОР х жк дв ЖОВ сів м В ою жом яко м се з5 В ж От - ок МК че Ж кох джем є ЖК аа й Жан жі од ККУ Ж с хв КО Тв Е е 7 ї Жокож У В хо «в Ж ав Коко ще са ков Хв ку в Мох жо ж х сла жо Я х КЕ - х ї Ми й Ж з Ж ов бод Моз І що я опр же в жо 2 ЩЕ В Ж ом» х ВБОщін ша КО ресор сдииі Жов ох КО Брукс. шовк ж ЖОжЖОюх вро ННх ож З КОТ У м у: ОО со 157 І - . щове о ОБ х в ві МК і : ї ї щк ре же ВВ То іже ді се ще Ох 1 е ЧКосж ах В у Ж її З жів в Жваз ОО щоОжом ше ЕЕ т ще ТІ же : я «Я ї- ід ною якого Мох ОО ме! МЕ МК Міді ня Же ї се а ро т Є ших и І шок а сх Е ПО ОК Шо ок их пак в Кк єв БЕ КЕ іони МЖК. жо Шон Жау хх МОЯ ; в ж жі в З ї влюзахі Же де Женя. Ж же Бе У й ОБ ФЕН рОБММ пе: де Ед ж
РОК. ж М ОТЕМ ях Б ЩЕ ма рат ГЕ жі ях І пф і ЯКІ со ви БК де І кою в ж З І З т ШЕ пої ОК ВІ дя ї
І. йо ОО МВВ Що донні ЖІ т іні жі РЕ ОБ Во зі ди Вт 3 відо лей Мою ЕЕ ї КОВІ с їх В ОЖО В я У ї оо о Ка я : ї Кіа що ЕІ : Щі вт іш аа Еш. Корфу кош З КК хоху ХО жу Ж ох ЕЕ Кіш ек йо і : ІОН ЖК. 15; Фор ов с ж Бе СЕ ОМЯ ше 0 ЩОБ вівкоя вже дя, ше мої вору Мой ко кжія За я ТЕ тк нти ок 15 ї жа Вк Ск ще. ще Мая в Коса 115 ще ОБР т Ка рі ще У ОМ їх НК Ї ш ги Ого як ОБОВ: ЕІ ї ще Жов вот я 15 я ж і ОВОЧ їн В В ек «3 щоки КОЖ ж ЖЕ 1: : же М Ж се СИН ІЩЕ І те ЗУ К 8 ЖЖ ЗО Кжр ї МО АХ іЗ ких - ЩО рт А ЕК х: Я сх їх ОН я І: ї МАО, ї У ву Бр ! Ж й БО Ж САНЯ сно а ок КЕ З шк У: тт : сені ще В От Мо шм ФХ т їм В 135. «3 З а З 5 пла х ОБЖ Ж х и ї ї ВО Ей ЖЖ кл і 5 ІЗ г Ж ша кіс ВЧ я У я ж пт А «3 3 Ї я о що КОШІ ЩЕ 5 ї пе МОЖ, : м що Т.З І ХЕ К довж ЕОГЖЬ ї її МОЖЕ Б у - з ї - з п Ж У с вх ЕЕ її : Щи з т Ж вх р І: я фОБб М й Ж ж ТОМНЕЖОЖІ і ! ї 3 яко з кий Ж М ВЕК З З З тегу Я от я ХК ОБ х ЕЕ ж іх в 7 : Т З 3 З ех я ох З І От ЕЕ ї лик о я в ЕЕ СУНК В СІ: Х щі щей щ ЖОжде ХОЛ дення і«бв КІ як ОХ як Ж я де Тож ка МКК ГЕ «де Ем да Іо чо ЕЕ пожеж й поту Ж я 00 о Б що ших ТОБ ко шожоков Б їж ів У в Ж ре ік ово С ЕК х ск ІІ ЖЕ ох Ж ол м з сх МЖІМ я осуд ВЕК ЗК Я з Моди м ї нн ще жа в вк А ях х п Її лю ях ж жо, ж КК Ж 5; жо СХ Жрожвохк і Ж мож ш Ж ої І о ; в ж же х Ж ї х уд У 2 хх шої с Я мя - С: з ; вк 3 ІМ ЩІ М Ж пес ще ї Бе е Ех х Ж ж КУ ок 2 жом цх іму м ку х ОТ ЕХ ох УЖ во АХ п у ш КК Ка : Х денце ВЕ хх ря т по М дюсве о а Кк Ех ги ще В ОН ОБЖ ше щ ОО Ж КО алжож ХЕ К ОО ЕК: вк сх " : Шо хх ЖІ ОО Ж ою БЕ ен НЯ ЕХ х5. схо же сх що ЖЕ ї іш з цк СЯ З що ИН: ав ом я Би я ІБ ВК кН ЕВ прив нн М г В жх КІ ї мін ей : 3 хх сх. їж о ж що жа с 7 х їхіщ, КЕ ря І . ех оо КО -- ком БОБОВІ ше де - ов ох зов ще ЗЕ кох Ж, БО Щ ях о Ще Ук шкоди що - їй ХЕ ЖЕ хх ЖАХ Ж ха щяж вн Бош жк Шк в КЕ - т щ х Сх зай Мк питна ех й ОО я я В їх З їх Ж у . - това Е пет КК Же 5 В У : з С я х 7 хх Я Мо з МО ско ж, КО 5 од хЕ З за «ЩЕ У,
ці . ве доки ЗУ х ше сх : х я щ ї що кола де В КЕ Ко вай що ХЕ 5 ЩА кер Ж о Ж г ОМ Е ми ОХ ще ж по м ко ЛЕО « : х 5 м В т - с М М ХУ й "Я заго -кй «й й я г. - к-. а ї хх БУХ. В ово же Ж яю т Ж У їх що що ща - - - по сх Мов М Іа пісіхух жу КОЖ А жі ох Б чия де хр ж що 00 ЖЖ вав ще Б пк йх ж Б Ж Сл Жов що їн я ко У х шо див я ЯКУ жов Же ша шк в В. ще ду їх ок жом є ой -- щі ЩЕ йо у : З т щоки шок НИ я хе й БЕ КОЖ У сшкотю х щх с хх кож р : до Ек ОХ І ср чжку, СОМ хОЗОм ор 2 Я чеки шле ЖЕ Майкл й м ЯКМОК Ж «од МОЗ дай с ВІ КЗ КУ, Зх З. ж 5 ДОБ дО ох яка К БЕ пак ВВ щ Х ж Не Зх ЩО Ме ЖЕ ЗО дош Б 5 КО -е ЕВ КО СЯ РОК ди З - МК ж що В я я КЕ дО Оу Не еХ шо досе 5 Кос ях МО о я ВЕ вже же Ж БЕ ЖЕ кеВ ЕЕ о Зх й ва Ух ке Б ОО х я Ж сту У ко ре М ОК ох МК г ЖІ Ж В ЕХ жо х КО з С
ОМ МУ ж й МИМО сни КАМ, ДМК, зе ДО КОН КО он р в і» я с по с я Кс 5 МИ НК М Ки Кан У МУ СКК, ДЕ М я А ЕЕ нки кВ си с ооо шо ово о.
ОО ДЕН КК Ен М о КВК ПАХ Я ЕВ о не кн ВВ а з фо о ОО ВВЕ Кр 0 КН КВ М и о КК ВЯ ни и в Я Со г ПЕК НИ КУСОК НВ ОО ПК КВх ПК о В КК ке КИ АННИ НН ННЯ су У МИ Ха Сх.
КН НЯ ЕД и ЕН Я ПМК МОМ ОН НН В ОХ о ЗО ок СХ п о нс |. шо ан ЗВ о п Ох МОН ОК в о ад Я ПМ и нн ши Ов о т ї 0» В В В ВК НЕ А З ВК ох кл МОЯ Бен а и Ен ПИ КК В и В по ж ОО ЕК и нн ПЕ Ку оо ли ШОН ОХ ОО ще поро КЕ но ОС Ки й ОК М НН о ОК а ДЕНО о АН ВЕ еВ ПЕТ Пл у ум вн а НК о я Ол ОО З КЕ в в о М в і о м в о ' її. а З Б о КЕ в еВ В У ен о о ВН ОВ х 5. Ж ЕН - 8 ЗК В Ем Хо то | о їх о о в оо и он КО ОВК ВН АКТ о кн кН Іще, МО о и ей НН ВИШ ТВи М ПКЕЕ ПАК и АЙ и со я Вол Х Еш п ОМ М ор СЕК оо С Ин сейм Ма Ки КУН ДЕ ДЕ и ит о ОВК КК и я Со Но КО я Б Ве и КК КК А 5 СОЯ ОН о ЕОМ 0. Пк о ще. х ес Кн С КИ ВИНИ Ин НИ ЕВ и и МИ КИ, ОПП М КА хх ши о нн 5 Бий о о: ЕК ек о ЗК о КУ Ин па НО В о шия » КИ ВО В Кв ЕК, ОМ М В ОО КО пре ПК НК т ООН МВ КВ ох що ОБ Кс В т КО кс т ОВ ВО Во АНА ВН еВ -щ а ПК КВ п КО МК КН с 5 до. с ОВ п о ко ва о ОА в 5 а о Фо НЯ КО ОО СОЯ щ о. о.
Х с а КО НН В В В и век В КОКО НК в В ВИ ВВ, ЗК о Ен ЛЕ в ПЕ РК в по М с и в В ВО и НН ХОМ ОК про шх ЕН В пен МОЖ Ен ПЕ КВК НК ЕВ СИМ ПКТ Я ОО ж Ми А АН шен и Кк Пвуя де З п о о в її ЕКО ко и и ПЕТ В ОК ОВ МК ж ша ов Б пон ша КК в о Еш Нв в оо іс с о НА КИ я А Ти СИ Ки ЕМ и УК А о Й КК ох КЕ Х осв Ен СОУ МИ АВ ж КК ЕВ, Во СОЯ ОО ие ПВ о ВК У о НИ Се С В в в о А ОХ ЦЯ ВИХ т Ин НО КК о КИ нак А й ВХ ЛОНО В и НЯ п и ЕН и дв А ПЕ В В сУ КВК в ин Кн НН о о о шо що У пон і о ОХ НО. п а шо м НО а й Я о М ЕД АХ ІК а Ви ех Ж оо " ОМ Я в я ій ; шо ШЕ ОО я о оо ше оо о а ЕН о ; ; й Я я я ре І 27 кв зу -- З з мя ГпОБИЖ ОМ у МО З . Кг: З В ОКА Я ув а у : нен сх З же с і и Я Я г я З я АК м Й НС у не. о Не 0. З щодо т Ко ! в. во Я шо о АЙ шо ра гу Бай нн.
ОК МК Ж і р А Тр З Как вай о с ши с а З зей и щей ОО -Е ех нн КН и ВИ ж З: о В с о ве я ії Шен ТО А СО си я одн В о Ох Ах В ОКА Кох ШК З ях у Я Ж яко ЖК В и п А В и З ха ї Ту МК ее а ее Я, е тре ї я КЕ Кс Шин в з й шо и Ну вах ЗК дн 1 кот В м о я Не ви в ИН Ша їі об де С во о в иа НЯ ЮО е о шо ша Ж з зх ка м У ОО В М ВВ ща дк ЕК ких кох ма с Вир и оннри вени ве Я т х т ие склу фе ї їх ие ах ноу и им ОН І а ях е ї ще че о а 5 Я осв с Ук В п ди КК у я М и х Я оо В Я пох і по о по Я - 000 оС» Я ДН ян з во и Я аа : аж ие ши ! «ЕЕ (й 2 еНЕВ Ви я ВУХ я о ок: ОН У «аа ! с я. ї Б м я з о В ши ОН я я ОН о; ай : НЄ й а Еш хх і я 00 ї ко т иту шк Я пом с а о ОХ ї - ! й ей в . ООН о ак Кк МНН ЗК ЗОВ я НН ОН М о Мен пн НО о Вк а оо а НН В В де о Бош З ОО м кн Я Он в ОН и НИЙ Еш и В ду і й мс : Й М пи ши ї яв ї ОК ще І ДК и ! ха Ох Зо ї Є кате | а є» ОТ ї1 Мо шк, Я ще ї хх що й -х ух - С се во, В с є. Ко дес | Езе зай є 000 шо ие і ско пере ла хі кла со | си. ль хі рія ій в у і Б ша МН ОЙ о: ! их усу ї ОКО ев в З ВИНИ о ОК Е у Ш вод ОХ КК КК о КЗ - ших ї ПК ВИ с КОНЯ д, Мал Бе | ВЕ Е ше В о: Поки і ШК Я Е 8 її | По в В с 7 о Ж их ой» Ви и в о. КК з а ВН в а і ік ОО | оо о ще й о я я у Б р І пен с ОВ с і як щу ще еВ х ППКП ВОК Зо око денною січе де и Б о вок ав с о ЕК Ко в о ПОМ КОКХ о ох с ни 4 т
Фіг. 14М- 14 тт В кн рен ки ща ї р А Повнорозмірне ПдиТ ТИ : ! я антен і. ; ПИ п ПИПТ. ПИ и ! т авов Ом і пр ВО. шк НО а їй ; Ч . | . пт : появи ту и з В, дя й : пото МДЕ ТИ В пили Ь " й о Ват ин ВИ и Б з ЕХБВА їх З | в о. орден ря пита В х шу Су : "СУ ВИМ: я х ще : У ; й ж : ПІТ й ще т : с й еундлаланА ТА тт тт тя , пт
Фіг.15 вів ке бура ит ния "БізвБ Сер плече. ЯЧЕКас Спчнене. за КАНА ПСИ --к КЕН ЗНАВ ОН я КН знали СТО як КЕНоНАЛлТЯМИ ОСНТ УЗ яйк КЕН ІНАЄТЯИ ПОНІ те КЕН ВО ЦСНТМОа че КЕН НАВИ ЧОН «де КЕН ІНТУНИВИ ШОН як КЕН ЗНАВ ЦСНТІМІ між КЕН ЗНАВ ЦСМ Во ве в у З | Ж й да х з5 й ж 4 рН Ж М Я: чо В Б ші 8 з й а ря 54 г в 4 і? й з їй ше і 5 й В. я А Ди о / б шо 9 369 30000 100000 бр 1 о 009 40000 09509 ниж ни
Фіг.16 Афінність моновалентного зв'язування ЗаОмООє ВО Б ОО хо е в о в ке ОО ОКОМ СК ем о ов оно О иа ин пи и сокванх я В о Кам" п : ца пт с - г ай по ї йо : 3 пт 7 х : ах ЕЕ щ 315. 7 ; х ї нд по «Ка моновалентного зв'язування за Скетчардом АФфінність бівалентного зв'язування г ен кам ав пп пою «КА моновапентного зв'язузання за Скетчардом
Фіг.і17 нування плеча СЯ З п инаве Зиго яю КН ОБО НТД СН У з КН Сг ен а и амх яв КН ССО НТ ВС яке КН ССО МУ ВИВЬЧОСюю ЗО0 0сяе КН СО2О ЗНТУ НУпЧаВЕЯс з МСНТтТеВ ОО во мл ЗО ї ге і шк ! З виЗВЕеЯН ЗО ном шо 2Обя в : ; 8 вія я. Зако: 1 неви с ! З г / ЛИ, пифоєміє 1 меме то» ля ! ж м з 254095: 8173 німи я - ли пл 1 10 МО що юю гла л
Чіг.15 ПЕВНЕ ян Со НУ ВС ТТтуУЗ ЯКА СОгО ЗНТУ ВІРУ КН Ого НО чек сСОзО ЗНТУ ЗВЕЯм і У і 3 кропотАя сли В ВМ вод Ф ЗЕ паз меми С В Му Е Дн ці 400 І р. З З спреди че 4 гий її Зоя сна ЗИ О ОЕМ меси ОКО НМ і й , дв зижнюккюю 0 АСВ УВО ОО віком (0.
8 КВ) 2009 Ф і и 4 ей Я Бе ложе меми (Я НМ Фо о ОО 0001 бо Ен 1 Ко, МЕТИ «Ффіг.19 за нн не СПО з Ан НН В же кн знлАВВЄНТВЕ як КНСоо2НнТтУнеиЗаняо -- Кнереоануівзое , ек КН СРО ЗНА ВІЗВЕВУ СМОвтТт: ТО вютне оОрю ж с БАЗ фиИВИ З Я мкл І і бу кпк я р тет Шо см є ца 150 мк мл 18іх ДЕ Що ла ЗЕ Я: мигіваль тво З 140) «КУ 12004 й 9 10004 і а й со ВО ВЕ вооя я 4009 ви ДО пи 0.1 дл 1 в мКгмИ
Фіг.20 ЯМ 00оожка сю рН ЕЕ и ЕН ех зі КОКО у : про засо / й пове Ежен БЕН а Бо 4 Ж шо А 3005с сно го там а жк Я . не : - : пі ше Яд ще Ух ЗЕД НО С ЗВО ТОВИХ ЩЕ х У жест кі т я ВОСОСЕ и я лі го ї БАК ше ? Ти ГЕ СНО пови анм я дих о вд зооб5сісно ши Млин фін пи ма з СНО бок овМі ак пл в і 1 пе ГИ ПИЛИОТИ т : ДЛ ПЛЯМ ИТИИ Мк - а сно ЗаНетаНМ) ВО 4 оялносвся яогбслееої Пише ТИ "ДЯ о іа вок окон ся Пт т МНЕ: ЯН м Ко: т «й ВЕДУ КЕ . «ді ї щ ї да ХЕ Сх ; А ши ля хо доле а й ув НО 0 БДеЕЗВиМ) с зн ВЕЖеСНЮ бе ахеСНО ше нщ ш І ж че ! Ух сна СИ ВіЯХ КМ о ТЕ В сно ті ЯМ) М Кей й ! ще! ни У сна 15 01-б7нМ) зв я Вудс ВЕ пи : - 7 їі "Варіант МІ? для Всвого СНО матеріалу пори торрент рпотеостеетотооретттятетесстсту Ок аг я : т їла мила Фіг21А-21С
А -в. айсже Боб в жовт ха Я яоовеоО ро «й ЗЕЕФА СНО пн зеБФА Не че МВА СНО пава Не -к МЕ СНО п звЕте до жк ЖЕЗеЯСНО о ЗВЕЖеСНА я ЗЕБРА СНО нини
Ме . Он вдо» ; й ще ! Ки є 300 Й дк о дет ш х и сне ш і и є Ме й б дя да Я ХК шк А ! ; іа щої ой нює Я. лаки ! Я МУ їх : - е ПЕ - понесення, о й Фі і їй що по в щі 1 та о мими маки Фіг 22А-228 в язування плеча 223 з клітинами Згкаї «а СОЗОКН НИВИ ТУЮ ак СПоОКН (НТУ ВАЛОВОЇ а СОКУ ТР ЛА еВ Спок НТУ Ва кла ве СОЗОКН (ЗНТУ ТАЯ Ко а 9 шенну 0 МОН ВОДИ ми СЯ НМ) За І , . ? і БІД б жк: С НМ зак Ка а в | / Ще ; Я В вели СК НАЙ) о зле у ОВО емо (40 МО ІК) ди З х й я З 194 - ей й кт р ТАБА ЗА мериал В НМ) сс м па НЕД 1 ло МАКЕЙМНЯ
Фіг.23 вав 0000000 вав : Вразка з касаійме кдис Суб КДаеМ) КДіНМ) окас(ійМе) кдисії) КДіНМУ оба сою 0 З5ВЕО5 бозБб 7 ОВ 715 аоієшНО5 ОД 638 абобБс(снОЇ 5ЯЕчОЇ бозобе БЛЯЕОВ 515 " зрзамз 6.0аЕ» ОВ обоб3Б вТВЕОВ 88 - ЗВЕЙН 403Е:0О6 ОооБі5 128БЕ-09 1,3 вОвЕНОЕ 0005074 08. ' ЗВЕдацИ м ЕНОВ Одо05'З аз в | згаЕНОВ ОЛОВА 18 : звЕЯуЗ а9вЕчОЄ 001599 З21Е-08 032 4аліЕОВ 0014 34 о ЗВБама 7.21Ез3ОВ 00984 1137-07 138.5 ЗоБЕО5 0003381 103. о В8БЯУ5 00 ЗЕ Об 005154 160.06 160 о0О5Б506 продов по Вау 00300 еоЯ. БОБ ЗОВ 50 0 аоєОв б В аа НО ВІВ Єв бою Б ов вв
Фіг.24 А Но в НН явне СІДО КЕН НУТ ее ср кан оентУ як со канону тя яко ср кененлия же СО КЕН НТУ «ее СОО КЕН НМ ба й роя - й як . во с я : ей з З а е | . є ай в У і5'яя ям ї м я УЗ п німи З Шо банана 5 щ | й 344 ЗВ веб г УЗ СКУ ножа я 7 У Ж. УВК КА нев а Ва Ге 4 1 БЕ ча ОО аа о 1 І за Же НО чай мглмя КОВО ав я Ох омищених ливе. Теклітяв СЛОВ, вичичво вуюзведенні я від ТО ними СЯ год; Фіг 25А-258 ЗОЗ
А в як бога Кене яко сроо канонів Як сого Кен ані Ж о сСсозо кання че СРО Канн ке бдго КЕН оНтТУВ до чо гі п рос ЗУ ж І и во Я З мА Б некл а я як т У ! мя монимА я Ж З Бо» і ов ! «М. та лю ї / А 1 ! шо о й я ЗЕ Ж й 4 ЩЕ: ; Ф її і; УЯВ: вгїма со | ; ; рей й і З Мк зач Бе м УЕЯ: ЗА мими Є й ту ін ва и х В е й й УРЕ яв неви «Боб «фр оспгтраатеуресях пеперролевстсх
0.01 вл Н 10 ве ах 10060 вва 1 10 ха ною лооою ними ня Фіг вА-268 А ИММИИИИНИИИНИИ НИМИ п ПИ як Со канН усну Як Сопро КАН СН УВ як Сога кан ОСНт м що со КЕН тУї -йе СОВО КАМ ОСТ те СОС Кан ЦСНТТУМИІ Со, в що «ВІЯ бики я Ф ЗВУ ном 7 к- В І є У1: ВЗ коми що» ча: МД а 40 ДЯ ними ї ЯМ ТИ нед в і о г ж З : і вн с Зо Е ра й Е Ах З У ; б 5 2 и ; я . . фс Надто пкт, - к й ї-И м З 30 о МЕ до али 0 1 о ке 1з00 но Відня ними 2ООСО аю з 10х яюдевкики МКК. зеттио у розведенні М від 1000 нелап. Фа под. Фіг 27А-27В
А с в с ж Ср КЕН Лем ко спро кеніянттує як сор кАаНиуСьтт яко срувкеніюнтей 4 з СОДО КЕН СНІ ЗУМИІ щі ДО КЕН СНИ та - В о. Ж р маса ква й за ча ж Ф во я я ХВО мл ж Й «ТВ. ми ; о МК овнома и Ж : ее ві то б . щ х я ни ТЕ Ї з З | «М 363: нем ї - і З 15 ; 7 Е 4 г їй с. й Е з ро У Ко е що Р кої | - і а І о обнкннннкоіннннся ; . ікінннніннкнвнкнтіннннаннннь нніннвчннннкмні п ж паїв і 1 ії 000 зопоо що 73 , в Я. 1 3 че а НОЮ нілял пек нимд ЗК зльки людесьчих МКК дет у розцеданні КО ві Об тм. ат Фіг28А-288 Доноряз . . :- СУ о
А в. як кНСраознолеююНтує а кКкнерзо знач я кино они Зачно ок сого ЗНТУ ВрРІЯУВо кКал ЖкОКН СПО ЗНУ ВА Зах жк ЕНСпПгО нут Ва ВЕЯе з КН СОЗЕО ЗНУ ол ОВЕЯЄ о ! Кі СТІ: є ня ; . М ї о еВ ДУ ними М й З 25 ! МОНТТАК 12К невай х св ! неавиако; ЗА гц ; . 5 7 ЗЕЗЯБО ВВ яким о 1 - 7 ї есе Я Б казаЕче: оба ними , ! БЕ ж ГЬЕНМВЮ є Ж нгімап / 9 і й 5 її Виза тра ники і й па г і х Е г А ТЕ й ОМ мі нов й ж рі г. Ї й ж о Е в ток ї я її ОО / Ж т ж В ! Ж в же чі я й Е Е ! - й М пи я З 5 Я Ж й З с ай ки ! га ! песо дово ДН
«в . ПИШЕ о . о. НИК Ся - З авроют м о фнню я лк 01 ді 4 13 че 00 000о шо бо ж 1 то то ОО 0060 чейми й КК Ю плющ МЕКК ка пинку, й год Люда. ВУкгатини миня С ем (ВХ Фіг29А-298
Донор а КОН ЕЕ в океан, Ваванв Вин СБ А я в ПД як КН Со тиТУвАЮЧТ ув я КИ СПО зНлМ ВАННА як кН Осроб низів РЗЯУВО ак ки сСОого гне - КН Ср антатииаве -- БНО ЕНТУ ТОБ з КСО ЗНТУ -- КИ СПО НЯ нина ЕАє Її в в . ак р ЦЕВТІУй: З нем ж, пе ку 5 МОНТ1УВО МІ ник г. В вашими ла Я радують ваними ; р КМ М моде й Ех зе ножа 14 війки й є Е В виИЗаЕАс Я нЕМЕ ; я й Я З МОВ Ярі 0 нд й Е Її в ж д ї у; 5 є і Х БО ІК БО ий Е А я я Ж 2 ж Ж з Ж У Я се Е в ж Ж
З. щі У г - Я ла Но ї Ж Й ей ик й Ж ж й У З й жо ротявнню 7 7 Шо ва ли У ; 5 я - Не: дже ; вно бю юю юю 000 мм юною юю сс чуми ними ОСС піди. МКК во лупу З мод; Пібдо Мокпітицю мидеи Сік маБО 230
Фіг.З0А-3ОВ Доноряд поко кокон поко оо кокон д КВК НА в ння АН С як кнеронуивюєнтія о КН сосну ВСІ як Кир о Ян дРасиВи ж кнсропонтувазуви - КН Ср нульове ЖК о кнНОога НТУ ТВ Ява к - КСО ЗВКЯе 5 208 же КСО Не Вл в ЗБ Монте нд н ; одній й НТ Мая х що ня Е БЕЗУДТ ЗНУ я х « ЩО Зо ОКУ Од нм що, Ї м й спнлаачниї Б Фе АВ цей р х тися х вадастяс: ав ном с ЗО ЗИ Бо - х З Со о5. нУЗВЕЯ: 1 неза ч Е З о : ї Ж і х Я ЕК; й ментіує Нд Я і й на і х й - БЕЗ ВИКЕ ними Ге «к ї ГІ 1 тя Її З 45 сі ; пис В. зу лай т й /
5 в. Ж пиЗаБЯс та нем й 18 А я . ж их Ф Дози адресант ст : ж в онвокх Я -О з о і : ї м й і -й г кегйля чими ЖИ МКИК явно мекака на пунну, 24 подо Боклітини вваве; макяка зктяса сувос32ВОаеЕ Ганутрії ФігЗ1А-31В
НН нн А ПЕКИ в ПЕИИИКИИИКИИ КИНЕ я- кн орган ВЮСНТ ма я КН со знти ЛНТУ В я кКнерзо снів я кн СО знав заУве КА бОго зить НО я КН СПО НТ НУужносяс шї я- КН анНе бли мКЯЄ я КН СО Над ВЕЯс й в є 5 в в. а х сни НД нят» та дО . . синя 9 де ж. ще Деу 5 жо БРІЯСМИ В нев ре 5 й п їх інно Ей ккіне / й о т й Ж Ж я в даеаш. . з 5 Ж та 0 пиВщЕЛЕ ТВО км, о «З й п Я 7 і з Гой жо ахнтеенд 5 / і ш МЕ пад пя БО ї 5 А, везе Б нОми я Тк ж Ж Ух твх 2 мг т ! Ї ж 1 я ий й щи т о г М хе НВЗЗЕЯІ В ники ще їй У ти я Е а ЩО ї ие посінняекій Я б с) ще -1 ТЯ г па ЗриаВВя 001 вп 1 БК 700 0 ОО ш в Ге 1 10 3 Об 000 яма вЕййй ТКС МКОК садно мзкака на пумгу, й год. Вели аванс, макакалнко суласб т УРЕ внутр.
Фіг.32А-2В овнащечня оС Атеаця нпннН А ПИТТТТИИИИИИИИИИ ТИНИ в ПТТТТИИИИИИИИИИ КИ а КкНоСповантл В СНнтТУЄ як кН опго2невСНТ РО як кнсСрроагн виду як Кн Спр ані ЗдуВо й КНСпПОо НТУ ВА Зате ей КН СПО НТУ ЗРУВ - КН СОДУ Вл Сос ОК СОС Янус же КН Ор антчівлиЗаЕс в жк КН ООРО Знали й х Я З БО. ие . й я тля ших 5 й ее і ж г . Ж жи яння
Во. Ка я сосен З ВО й др " Фк і и х /ї ву пи ном г: нХ я в і вузи пи ними я 40. й ї її Й БРИВЕООБсНнИКИ ТД Кк / і. арк Е Гл тим порно Е зо й ї сне Ня Я зв Я внезавясіі ним СЕ г ЗРУБУВЕ Тл вгпад 5 ; й У ВРЗ4УВО т німа в Я; в е 2 Я я наакУзе: зла нимА се не, ще 7 Ж ях Їй фо ю ний 3 ж в ніс ненні спін спін 2 ба 1 фо сою хо вар о 9 юю жов доб 3003 10000 г нпял нілал ДОЛЮ МК; вано мешканка на пунву, 24 под. Хлитини Ва вилила ОБОЄ ТВО
Фіг.33А-33В
А що В нс зако КН нти ВЛІСНтТ У як КАНТА ЮЧТТУВ я КАНТ ние ЗаУВи яко КА НТУ в Кон Вис коки НТУ топа же КНОНІЖНИЗВЕЯе те КН ОНТУТВІЗВЕЯЄ «й Ки онНТУТВЗВЕлУ ей КНТУ ТВИЗВЕА. сиру о Ж 14 Нім Я мкА В ся т | ПОМАХОМ о Раф нед: Ще олидевню т о ! ТУ ВОВНИ й - ВО пайОбзетот нива тт Я Є ї5- шезЯУЖ Ти німи сну те мізвЕдес ва миле І в й Е ! вия ЯК игми я е- НИЗВЕДУ ТЗ вНеЯХ й Ка 2 159 ВиЗЕКбо об дг/ми / Ж ж в ЗБЕ Яи М Кб ном й А Гена і - ща й м І я и ки ! ВИЗВЕЛе У неймв і В і ЖЕ М ; я я й у що 8 й и ЩЕ: ка кО ІТ Ж щ ІЗ Як дини Я 1 й є й ха т Же З я Ко дя пом ЇЗь у 8 зерна З ; щи х Знов Є З ет сх. зи е от, З Я епсасвсссновветеня кн ос Й са «1 й опе дове вело се 0 З оасгодеввсвовняо овввсвов й е е В 1 10 ВІКУ нок В рн 1 т но 1090 НуМи немМи. ДУМ пиюдо МЕПК на пунну Я год, Пюде Б-клітини миня Сова БО ВЕ Фіг 34 А-34В До но р ж ПОСІШИПППИ ИН ООИИИИИИИ ТИШІИИПИПИ НИКИ Знищення вдо о Аківввція Гімн СОЮ А ПИПППИНИЕТИИИ ППП В ПИППИИИНИИИИИ ПИ ПИЛИП як оку нАЛВШЦОСНТІ1УЗ ак Ки ЗнНТУТСНТ ТУЯ як КНІнУІВГ Зах ж кнонНРИАВІЕРОвуВе че Канту ОСОЄ як КН АНТ ВАНЮВО же КНОнТУТВАЗВЕЯм Як КН ОНАЛаМВЕдУ Кі ; ях дит Де о т З Як й Р єнтів зал нівв В Фе Я Ж ї "5 радо Па но Беж. 5 п Г-Я і й Е ЖЕО по: ЗЕ ки 8 Ко . е , о. я х ! хгімл - я В Р : ве вазабйУ ЛА вм ння . во у ж ; я м х ; р 5 / и шк і я ї З / ПОТУ В. ЗМЕЛяВ У з А з ВО й рака ванню х. / й
5. їв кни заці во Я ЕУ З ; З вайкаіх Ти НмА іс; і ; ї гей й ПОЗБЕФИ: ЗУ Псла ї Ж 5, Ми Ф ; Ще ві я і ідо заоа Юа я бл я т о ТО оо нілал вілл ЗІКООб люде МЛК на пунку як год люде. Бажимтини мітийа СОТВО ДЕ фіг 35А-338 зов
Донор 4 ПЕШИННИИНН ИН ПЕКИ д НЕ в кн як ка 2нАЗЕНСНТМУВ я КНаІнНлеВАІСНТУВ Ж КНІнлилвяає Ж КН оно -е КН ОНТУТВВЕЯУ -- КНоНуТВ ВЕ та в ща і с У їй сани жене т Ко СНО Т т тими - га Ва у я | Ж зх пччОває я нелади Ф ння З я зі є ВаЗЗЕаит 13 німи Є Ен Ж а ж Зо В в і Той во з я ча / Ї БО р Б «а СН Уа хо Ніла Е ів е й 7 В, де » Я Е п ; Ж МО ЧОСВеса я НИМИ й чо о й о виЗавау тином ! сю : лож " І НЕ ; В ГІ ее ря як ї о й ин ш Я и корчів стінкою и ун т МД пи шк в Є рдактеюві кі сни гюнюююєєкеюжукєкехні куки дк кю : г 4 бо , п 4 то а чкю 00005 м а 1 19 їб зе лома ЕВ нЕйЯ ОКО пюдео МКК ва хунку Я надо Пюдо Вей готи муси СТ Ол ЗТ рол -
Фіг.26А-36В й. Донор'я - 24 г Дожроожяення воша ме сМО Б в мі уд у УКОБОУНННЕВНИ КОДИ о ук н- з й шиєю ї я ух и ОС ЕКЕ ня я як ВИБааНОНО - я дз Боесн : Не Пп ШИ З 5 те ЗББеВСНО З с щ Он о НН КН о ою : - Ям с ва о ВК ж ЖЕ ; о ВЕБ щУ | 5 х 2 я 405 сно 743 с х а с Тов Кай нн В й вра СВО ВВ я я СИ, : Пи . :
о т. шо Же де че сно шЛ за І 1 ма ТККУ ово у ПТО ОПО ная в Вийми вен ! пух пил зх . о А СНО НІ ожизе СНО й Вася КО ЗЕФа Св тя ПИ : ще 7 пл фо рожевою Ж дже Об Не ОСБВ: в з в ОЗвЕач СНО , я ЗОБОСНО МОН й і ПИШИ : о а ВЕБ сМО ; є ка д я КОВО о Ба сно т ув сто нд що - що сю КЕ . - св ; : : : ї З 8 пе я за сна нд ка » , о днем - й пу ру тя на пт я З та а ней НН ; ; " шВре чо дна всвога СПпСнматеріану мій вріант Меч для вевога НСнматерізих ЗКюЮЮ тільки людо Мел 1-5 т прути
Фіг.37А-3С зору Я. Ве Ес МЕ чим Донор 1-24 г Я як весно еВ яОЗнеюта сопоюютя прот жищейк ода шо жВ ЕММи МО к ПА ЖКЗбейсої СВО ПЛече ДУ ВЕНИ сс ами вод ж ЗЕКАОЮ с: СМТ вен Ще СИ я пд ноя тов, й соєве В Е я я тя пи ; се ях в 25 сло сцо па Е До жо ою ЩЕ ; саашашь о Не ад 5 уд СНО а ал Я їв зов зо нище нглаг о ши : В по о в ра Таню осики сх піді ПТТТЕТЕТЧИ ЛИТІ : пт ї і етно сен КУЖАКНО й о чек Же сНИ Й Ця в що За пожеМІКО - м ЗО хоМЕЖТОКО ж сі плити тм, шт пд 8 ЯК зязмусно бо шок 4 мат СК СО т а ар не . не . ил их ме : Е тел Ф ад и З т75 на на
У . Ж а В и сиве шк г Е вень М: доп ЖЕК ЗО: ПОНАД то да т В ; 8 сно нд вл 1 ЕІ ко ме КНх ОО ПОКАЯСКт пд звк ЗИМ ? ПЕ Еодят тих " Варіант МОВУ для всього СНО матеріялу КОЮ піліжи люде. МКК о та Чиг ЗВА-35С А я с Оноре -48 г МК яке щао5 З : пи д пеня гііла в- рок ша во . Те ПОП и ЕК ФО лю мера сно щит дя ЯОБОЖеВ срінея ден в к жа ВЕ сНО б ме ли Ек В ЩО ве ВЕЛИ ЖНО кон шк З я дитяти к ппкллдонятЕ ЦИ . з Усе Є с У ЗК, ї у Кк т, Р т ж й Ша «вм и й Я ев я о : г а в й. й ре їх «у ї ! й дк СНО 178 ху і я ї . Я ки ех НОЯ з Ж . Що . ві Кан ока і а сно 108. ви 1 а м тав кю пгт сили в во ПК В ою їх яко піку юНЮ ! І ї- кох дно на «й сна воа ох ке МИМО люк кл Сх жа 00 оУшетоно . пл ен пи миВ : те сх МеВ СМО : ко жи СН " ща 7 ; «в СНО яд с ЧУ со М. !
с.» г ще ' ; ск «8 сю нд па і ї 15й їде жо ЗЛОХВ. БНО пет тя пою віймо гак док коде -Варізну МОВО дл вена СИС аа зарняху ОО тільки люди МТК ка лу :
Фіг.З9А-39С
А з чрзв б Доноряі -яВ г Фе нев обксвс ї Аасвежеті ПКП По о и КОП ооо ик де дні но ї сс сере Виведення ВК В. ке Кит т зодБосНО ОСИ ЯН совоунникя 8 ж , ж УКНТЯ ї З ! Ж УВТТНХ те ТТ . і : оп , и аабда с ЕаН то і що г о : т 5 ; а зх Еко» - й Я и и й якою меж сно зе Е є ра й важ со Ж ш --7 Ді як жЕКоОКО пЕошТЕ : поле и тт ве? дябововаюю ве СНО 0 бави Я ОК ддишятя ! шк т и КУ зх чок «дк: У со зо вжи тими пит . шо В род ск кою і | | і Я як ожваасне ув ув сно аа шок Межа сно аезосюНо З щі мефено я. й стіну : Е я ЗДІСНО ЕМ НК от ТЕЖ мене . Б ор о , ув сне нд ж . т з 7 а 14 ; поп. . ни й. . - , ; . УЖ НО р МД Б ан о З я ув сно на а - нн УВО ЄНО; нд ща І т ке ов з т с тт й пп " Вармант МИЯО для веб СУО-матаглу кООпОвзсяльки под МКОК. Фіг 40А-ЗОС А й -к МН МО С Н ра 2 ж ЗА Яр дю нове сно УЗ Доно г Б вий не ЗБЕ СНО - о ЕК ЕТ КО ВН КК КЕ ОК Но я п . ПІШЛО А ДН о в є роя юЕБТСНЮ ТД о дпксівся ббзнюю леж ЕНН БО ЯМр ояе звер сно и" шви п ЕВ од рин збзвеієНО шина и Б пе Е жом ху Ва Бо БОН ОВ вд й ; ПЕ : : : є що зу ве І й чо не ша гг Й ще вк и завваи сно ОМ, а пов хи пра тра о 1 ш ще їФю ою Те т 7 Мейал У Ка . в м кас ОВ я, КР в кед сно | | шо ци й ост Ях Мо ув «4 сне ах да й Іф ИТСНО але . . : 3 рого жия емо ний можно : ща дитино я : о а ВЕ НЯ се Сом ОВ тп ї у 6 ЛІСКИ Щ в я УЖ сно щи У сна нд п ї т У м й Є Фд у й чуй пет МК Мел ВД ля Мк й 4 на , - ж У і) нд й в . . й . й т его и лова арени коіжнкюх шжнн пот х се пд ПН ЯМ їх тя 1 т Ко 1655 оо ПІ оно поло МД вг/мл Ї Ї х Варіант ЧАНТО дня вдьсп СНО» мате у ВОСОЮЮ тільки здо. МКК зо К. Е т Фіг А1А-Я1С як АСОМ г : та, До юокоско с Донорки « 24 г і яв ЛИЖ КОМ от пору КИ КК КВ Ки пох я овЕяМТ С чі зом ЕП СТИ НУ шій. звер на и У ЗбИУ пе джере КИ КОН ДЖОБС С ен з де ані КюЕАСНО Пд ло ЕП По тА ЕТ во я я Пав А ВОД В них ж нин у Б з ий кекче піц хо я Б й КЗро сне т жо М й ж оо й х й а що я у : : зі Я Ж ЗОЗ МН т Ва х са и то 8 ла иа чо: ек фо ян меня и «2 сьо оо - Мф рент рн рн тус У . о З т то а; Те їв Ве с те нгнея ПОД пот Не ПУТ МО ППД ТШ 7 др КО АСОвсСМО Що е тво дя Рок озвшаско , Одно ча УМО я ЗО ле МЕже СНО ; : в пол пит подушнм НУ дози сно о отим НО и у й є я МЕТРО А . ПЕ ШО ПП М УТ : та сво ос ЗЕФж сво ; и «но те з зджа СКО ча СНО НЕ озороя Мер смо що че ча шо Зо К 7 пт пт : ги : Е : де: х а щу Щя Ж о дояннти - ч У че сне нд щі Ся Ж б ч . . - ще й . 7 х
5. Ї 15 5 зош ку . де . що ' о о кю хВзрієне МОУ для вового ОСНО маторівле нки ЗО тільки подо МКК; Фіг 2А-Я2С А до роти ЖИєе ТОВ У ои 3 с Донор т 48 г золуко мо с в ко КВ: ПО вв пк вн я Ко Кн - й Ед СО м ОС КСО по Ен в ВА СКД ФУ ВСЯ як омаєто В ПБС п її се МЕС ся азс ШНМ ШИ ЕД ЕК КЕ КК ВИМ пе Я ГК з пре сект : 7 х я Я ам Во піл ТЕ. яе щх г ув : п ЩШ пИЛМОВІТІ ШИТИ її В 4 й і о в о - с ша й 430бе СНО та КО де й «й Фо т, пи . : : с 7 з ера пжеух що с Фони иа зЕжЕ З ЕНа яд К ; «2 сно те ті 3 ТУ що 0 о) . . МЕДИ тири ат Не прююд р тя
А. Пн Ю Пи г дже ри; Й Н ти тт ТТ т е Ж іженою дней ВОГВСКСНО фо оте ЗМКбЖХНО хе оно БУ ті «як МЕ СНО У й н . 3 д мжкАтсН . м Кк ж ук У Я о дрвеюне я Ф ж В о р. З я Заа сь К ї3 і зв т СНО вах З Й дити ї - й . шо плгтух пот, МОЯ оч НО не: та ра р «в я щи не сі зе .
й . вони Ся я У сна яд в і іє ке пк ке се ти СВ пижмдо тя мен пол : і " Варіант МІР О для вовота СНО: матеріалу ЖЕК зільки людсях МЕЛЕ, ї шк дл Фі а3А-А
А, дну УОЗ Донорік? - 48 г З с ура, аогбеЕвог ПДК ДПК МИ ПИ и т, Й це ПпдаАСА І и, поВкоМВКв и БО б дооеоюНо о о я хо в ро є що т о ВЕН в пи п о Тиг: ОШ з й » сей Бе 28, . » 2 АЙ вт яоовБе сю 2.8 вою Я окичок : яп ще : я Ж , м звемо пЗаЕЯЄТ НЕ В «ій МН дк і те ЗВАННЯ й З г. дО У? Не: її За 1 1 У кад МиК нти ПТО; К є ПИТИ ТУ ПІ пиття п АДВО тт и х Б й «ве зіМуле сні Ук прово Япокеісно «а оно вл 29 ЩО ЖІЕЛУЄ СНО ж «4 : : пил . й а. двЕЯЕТ СНКХ : м шт па «а є КИЯНИ ВУ . : Я СМТ : т : в я НИВІНИ У хв ; та сно во є ди ув хх 8 Іо вени ще певуяц Р дя у пекінесів нн я міо яна пд : Ж нн ? ув сне на а т жу шо ск ет и тут пи фр ннннннннннтрннннтенннтутнннт нет ронттннтраннтннннннння поома вно: НА: за 1 КЕ» 160 Пе МНК плит пол Як чглял » Варіянт МЯВРІЗ дпя водна СЕК матерізну. ВОМАХЕ пльки люде МКМ.
Фіг. ЗА 44 че КкнеранентуУТвєСНтя як КН СО (ІнНтУВуЗРІЯ як КН ОСОгО (они ВувиЗа шо кн сроооніву?оне що " 70 і А , А І Я ОО й я а г ! Їм я Ехо 0.48 ними а ям Шк га | ! ЕС 0.86 ними і Ж г - хо ш Ї І й ЕСхаи В.Я неляи є хе Ж Ж Сі і ка що ГЕ - Я й ТМ у Із З у Не: зом АК, і рр ЙЬ кун яеепнвепухцючнх спекла фу ките тн - у - Мой -ї я Її зревинка влсній койковгйн у ! » оо й 1 т ЕК) вЮ ний 20900 клітин Віав-ше на пунку з 10хХ люде. МКК, 4 тод. ФтА5А
-е КН опо онтУ УЄНТЯ че КН со (они ВУВРІЯ в кнороднтеутане Знищення , периферичних Активація СОТ В-клітин в м б що 7 Е г й Що! к | | в ЕС. пд й; па яд х З дететтнснстя Ск КЛИН ч - к Есе 11 німи 5 У ь а М Є ож; . ти В НІЙ Есе 19 нійхе в т й маш несуть Есео б нашо ш хе м й» В а я осо А 5 с ї о к в З Є жо пед внутр пед Я 8 -6 корфснннфдюютт кю сс м З ск оо їл ' та шо ою озабдю кюох а Н 40 ню о о 00005 ВТйЯн Вийди ОНЮЮ тільки пюде. МКК, СЯ год.
Фіг.458-5С «а Вів СОЮгОКаН 5РЗА «ше Віав СОТОКИН 13АЗ Зоя е ! пойрнненння ЕСву 0 МИМл 650 ; я Її Бе а. ФІ З . 5 ! 5 20 а Ж й ДЕ та ж а и. щ ще ! і ш НЕ 1 юю 1 то 10000 НЕДАЛ 2000 клітин ВіЗБ-Юс на пунху з ТОхХ людо. МКПК, 24 год. До БОЮ чг/мп антетіпа. ФігАбА ее Вів СО2гОКВН 3 як Вів ССОМОКЕН ВАТ ї - спо ж Ус пит Н Ше снить ЄСеу 0.65 нг/мл бо ; в й дн Я ви к зе В А ни ; зк що ; «в ; і їй ей : -х е й Ге Е ш ш 01 1 Не ЕЕ 10600 ТОЮ ними "ОО клин Еарчию на лунку 3 10х люде. МКК. 4 год. Де ЗЮОО нем антитіпа.
Фіг. ов Знищення Знищення Вар зендо-й як ВЕВОПІКАН ВЕ «фо шквО рКОКаН ЕМ йо ВІ СПХОКЕМ АКТ ос СОМ ЖЕНАЮНИО б ск ВВОрЖЖМНЯТОВ о чйк ЗБЕ СОЛОКАН НЯ Ше не Шин Є ; | х и я ко денна ві й с Ї Ж і й Ї я 5 ря Й Бех б ножа й о Я БЖ Ж ктна й й Б. її в 7 Я КС 0 К нен | ям Ж ЕКУХ Я мож кю й м й / хх 5 --й Код БЕХ ТАЗ ножа 5 ях Ї Я. Ж Й А ЕК МІХ вевад і «фон нкю юю нтня Ж Ї ; х овен УМ МЕ мими ки ЗО кн ин КЗЕнНННх ма лунку я Зх пюдо. МКК або тизаає МКК, пе тод.
Фіг.46С-4680)
Активація СОВАТ -е СОВТ епчоВ СПООКОН БРІВ «як СОВ ето СО2ОКОН пПСНтімУЗ я СОБІ атміов СОООКАН АТ 50 ж ЕСех 20 ним рф я ел я І е ЕС 28 ніумл Го | й ОО ам г ! й я ! ІЙ що І Е. Зоя с | і я з с ! во ді ; с | з 0 ві 3 та о 06 Ко НМ 2ОВО0О тіпьки люде. МЕАК, 24 год,
Фіг.АбЕ Донор 81 Знищення ендо-В «і СО2ОКН НТ ВАНЮНТ ТИВ «ше срок нНлаамОсв й СПООКН (ЗНТУ ВА БА) «як сраакнгнІміво Ве) як СОФОКН НІВ АН 100 Шен Я вими п дже ТА дат що й, 7 я чюБ оо ними т 704 ж в ? - ді г Фк що Ж З а ! да шви З є г г рий К й ве ; ані в -оа-Я що З 3 Ко о ними ДОМ людо МЕЖ на лук У тод, Фіг47А
Донор'Яя! Активація СОВА і СОСОКН (ЕН ОСТ ТИВ ча согокнН зни ВМОВЬСІ «іс СПООКН С НТУТБИ25АТ ВКСОгОКН (онтУВТВ не СОЗОКН (ЗНТУ В/21 АВ) ТУ
45 . ях НТ РК Та. ниМл нт і ЗА вив а с З я Р - ЗК: 105 нглал о З що Я с А во Е і о М й ад " 0 075 к 21: НВ о ' і ді й ет шннн лубАЖ НД 5 мя : д ке як н бан еко п і та 1 0 цгімА ОК пюде МЕЛЕ но луку, 24 год.
Фтг.4А7В Донор я2 Знищення ендо-В «ак СО2ОКНІОНЯ ВАНІ я СОозОКН(онНуУ ТВО) "я СОДООКН ЗНТУ НИВА Ж срзокнінтхнигів "вк СОЗОКН МТА ПОТ: 335 ними 5 ас / дя - ши ША ЗІ ними ЩЕ со " снення дрх у джене є . доб Од ньМиа д НУ й ФУ 8 нт ЩО бо фтнннф нн Во Мо он тету Ж 2 пеню Б І Ф й зв сх во оса Щ й що й НА ще чний 0 ЛОБА НД п 7 10 ха ще яглал Оп пидо МКК на спунку я тод, ФігАвА
Донор 52 Активація СІДОЕТ яю СОДОКН НТД АВ «Ше СозОКН НТ ВАВ й сПпІОКНоНТУТВМ2БАТ че СОЗОКН2НТУ НИ ВО че ДООЖН ЗНТУ ВЛА)
З Я СВТ АТ Я вглда и а ЗАТ ВИМИ т я « «ОЗ: ЗВ нем ж є і Що де -о З ;
о т і жо а 15 ; о а ще ТО і, 2182: на ? в нн табл: нд пл 1 10 о 155 нгйми ЕЮЮ пюдо МНК на лунку З год.
Фіг КВ
ОПО А в А А А я хх ПЕК ОО В ОА КВ КВК Ки ОДН КК ЕН Ме и о ОО и МК Ко ОО о ПД дня вк А хх ПКЕЕ де енд А ЕК МОН. ок в и В М и Я ММЗ М Кит В В В М КК і ех вий АД ЕК ІДЕ Ех ВЕ АОККЦЕНМИ К Мдии Кт о ПОМ НЕн ну М еле ЗК е плн КК НН КН НН ВН ОКО КНН КВ ПО ЖО ВК ОА В ОК.
ШНМ п пен ох СОКОМ МЕЖ х ШТУК ПИТИ Т и НН МЕЖ тими хх ЕКЕ КИ Ілона Кия Оле ШИ М жк ди ІА В М В ши Нв В ї ПИ ш св а ПИТИ ОК в нкя ве кет ПЛИТ в АТ ток фев ви и п ТА нНУУі й.
ПМК СТ ЕЕ ВИТ КЕ МТ МЛ ие.
ДІЙСНЕ піднести м в вд ЖОВ тимЕІни ІТИ и 7 Он Б ох 5 13А3 кан. бінизько пост, че У се. п 7 ІБСЕН тей о ї скжй Ко я в: т ПИ ПИШИ ко : В ТВИИ ПИТТЯ роя и Ро : ЕК: о 2НиМ16 000000 З0АТ0000 КЕН Сснизько о ЯнНТМ16 5різ4у52 КВН /0/совисок ан 000 40650001 КН висок п Іл Не п пиши - па ак ли пл й п І Пе МУ ШІ й йпшх ПЕ 2416 МТ де в ад мя о : ке в.
ЛИЙ БИСОК. пої О2НІМ16 00 125А1 КВН дуж низьк. ві В І7 и и ИН НН НИ НН я З ЛОТ ак КК р ПОТ ШМШЛЕМ БК А ПІШИШДКИ ТИ ЛІТ ЛТИ ИН а МИЛИЙ Ка ит вт ої ПВА, : чу.
ПЛЕН 1 п о ПН Ка СУТ етЕИ БИСОК, ПЕ,
Те їм я й У ща й х Ж вх т - г КК ве - Ж КИ о їх її ГУ щі У - с жк - ОВ є хм ух хе ї І МОХ з м їв дО я : Ре І с в й М їх і Ж ще ще в Я г Ше В шва : мої гЯ - яож в тя : Е ді їх ге -5 й «Ай сан : Бебідів ну прове щі Ж й Ск РО я шко в ; з жк як З 5 НН шов 2 " о» я як « в : їх ТШХ: М я сечу р, є ї її їх І З З Я 55 ж дк ОКИС Я га її пд з хх с ХЕ - 7 й ж: Сен 15 шо сне 7 де: З ї Ж ТЯ м й ч Кс МОшЕ ; т Е х Її ча п; ї кі її с щ Ки ХК Зх 845 пове што щ Ж гг ЕХ т 15 2 - що ЖОЖ х ' КО ШИ я 5 т сх ж й б ід. «їх ш їй я - ВОК КЕ щ в о - ї-7- т ШЕ Б : 5 їй х ха - хх по су я 1 ве ж З вх і ве В я МК ЕІ ї 1515 КК Кі Те шо сводолай Кл Кі т ї т 42 С Кі ї хі щш по її г їх ІВ їх шкі ї ї З кі шо СИ - і Її дай ко; НН: ї є і мо ук в : хі КО ї я ко щі кі : й 5 С ШІ І й мо ' ЕТ ш- вія щи хо дово Бі Я : ; й. в ГМО Пк пря що зе а жо : : ; ху Твоя ; І Гах З я. я мок Що Бі - Ї хОЯЖ ї ті Как КІ, іЖ я ш к Я а : її СЕ шов : Ве ше Е їі ск Б Ж 5 Коні : щої ко «й 7 Ж : хв суху шЕ си Ева, У : З КЕ: ен ЕІ М 3 як 7 Б ; НЕ що ща й ЩЕ ше Ї щі яд шожож ж ке ї т. ї М і х їй їх ї і ї тії Її КЕ і 8 Шк ї Кей ї що: ї ї - ! ЕЕ. ід Н ЗА з, це ха й і х ї се ої і щу ТВ ' «д їх са - і пу щі ще не КІ і КО шк тк о й оку: 1 їі КІ пох і8 Бі . і «ігри З м їх - й я Ки ін ОА ; Ж7 я Кі КУ ща БК ме 3 З їж яко ї прак З 5. 1 З Ки М ох Ку З Із «е - : їз мі но Ем іх 1 я; В М Кт їв ж не т ї ї ре : ій ї їх 1 1 щі» Ме г - щи ще кі 1 п їй КІ і т я їі що Я Ж хо ті ТЕ І | і М - з БО У : т-е у їх : МЕ ЕЕ о 1 тої ! Ка М і «ТБ шо- ШЕ: т КІВ ї 53 дже ік р ОВ і Я ке ї ? лі ї її з її М 1 х У -к 3 МІ ХО Е а У і ! ; пкт і я ОО Що | кіна, м де ще І ш НЕ їі ще тя і ще і : і- М Її Н :З ї ЇЖІ сон І їщ ях і «І вх М шо шо що мох ез щ зом А дк м І. о в п я шк | ШІ сх ТІ Е р БУ шк же с З Ко: з шк С шНй | ви Ж й ши ч Ж я ря В і З Е 1 з БО « ; о код І їх ; се т 1 рю ї ї 1 ЗК вк лк СН к : хх З чав Й. ря Ск В ше: ня ж ши ; З Е і 1 : : ІК я - -ог х ; еле і її ! а ші і ау і тай ЕК Ж че ря г і : ті в - Б 3 їх -3 ї БК ск Ме Г - що Я їжі З і ох і г І х 1 Мі з КЕ: ї ту ее я й ОКУ ї м м І ї 5 й в: В. я ї її ми ме ж М їх Тех ОВ І ї ! Се ЕЕ ті М ОІВ ск і зо чХ Ї Не ии по ' їх ! м : ЕХ ій геї й ; й і Вк І ї хі х жо я Щі ГЕ Я вет а - їв ко ше ! в т . «В воо вояж я ж шш й ї ак Та що 5 о МЖК іш дк гої ! Ге Є Ко Б В. МЕЖ - 3. " ЕВ ДИВ І 7 і ї дек « к де мо ша СИ Оу Ї гі Ж Ех цого Я й Ж Я Бк! по ще ї : Ей «2 Б Е о в ж 5 я т БЖ - пе БУ г і 3 с пежукнх . «В ої І лі Що ре М --а а доін зі 7 Ра ж ад такі Я Мт ! т ж шок шок - зов " 11 ся ї й -к! 8 шо М ек кон ж й щ а Ж Ті пе и і во з я жк т й вм я. со в У я е а ми їх С щі Б віз со я зе ТУ ок Ж з зе т ще що В 5 І Бе м Я Фоїк о їк я тя щі і , я Я Ф О ТК З гай я п я пд ! 7 зві в а т-і ож З ма БЕ її ПЛ Ве кий щ м в хе : Ве Жк Ж КЕ тк! ая Що с : щи Ж а. в їв сек ве м до т о ЩЕ т. ге вв їж! Ко Ж Ба - ту -4 ме 5 Же х хі я же і їх ! " ях -щ мож | її 5 ож ї т І сеї їдкі ек хі : ж БЖ: , в т їм! - Ге і Б в о КО че р ТК МА СК | 7 і : - а ЖЖ г ху Ей т ЕТ я | я ще х ЖЕ зх Ж во " - що І. Б і ЕТ щ е же 8 зон ГеЯ як їв і че КЗ КЕ же т о КЖ ВЕ м, т ого ї : . І с Її і є ХЕ зв в т в й Ж що х) ЕЕ: іш ще гот ща 5 ку 5145 Кі я і ккї які х - - А Ж: мо тер! РО ї і - " ОН жо з ре т-ої іа Я кі к зав жож ю т Ж я ля о ї В т - що що Ге т ї Ох Н МЕ сої х г Га ! шобЖ З -а що 8 : ет й Ж х КОС - ще Кі ІК і : я Зоо й 5 У, ща І дія жк) В х й ох уч то мок ї ЕК ві й дан Б хв і о я по ок я ї КУ їкй Кк оса Ж щк . ще «о : 13 ї- Ж У а а їй ней сн М кі Ех зако - ж Я от хх с 7 Ж пеней ХО ш в жо - в, ес - о киш 5 Ук щі Сея а я СУ о -ОЯх х кох кое я ж п Кк Її ке Х - з їх ях оз я х х Ся З в кв що вх ШЕ 5 55 - Щвв й 7 жк ож ох Ж ві вна Ком ук ща З ще це й ой ще - сх ж з КЕ ЗНеня шк й яз с -к їх Ж 2 ек К її ш ех що З їй хо с мя Ко Я ж ях сзНК в о щ їх З ж 5 ше я - ко Я 58 Ех я ща що й - де с, -е-3 х т Фо те 5 У о М й ох Х х да я. х ї- Я в
М що - Ж во ж ій ще в вс ки я
Е . й що о як іо я Мк ща - " шх -од -2 ГІ вк дк 5 ж Ж ас - рт вожож ві й з є ї сланкі гх се не о я віж ко Жокяоня Фон вій щ Е Ї їз : з їв Її їж і що. ж Вс (Б ій ой що Б шщщш і т 3 в'УЇю ; ї де с Мом їі і ка шо ща є 7 Мія я рокі -і хі оо -к р . МК Ре і щовоя щ фе ш МО те іржх шо - В ж Вройхо ух вза що Бе : ВУ я че З тХ -й г. ї Кш « З оок хо к ще пове р жу ож вки жк мету ран, ую» - ! їі ян В ш М В і код " ях пі ж що 5 о і ї З ше оо ПОШИ От " ! : х ; й к. їв док ж й шу і ок що Ж ей ОНЧчЕ ви йо су від шва вик Кал а їй ЕВ і Я і о р- к- -ї зр ЩА яке що МО гі З ее ЕЕ їй 7 іт . З шо КО зв ршійнея -в 8 і їв щі: м ОО ЗРО ї що. З А НЕ сек В в три БЖ : в ск хін " Тк ця жі ск Е І що Її Тоді рота -ї Ел х я їв Еф ай шо З Еш і мін кі вні шом «й ва ши і Беца ме зи: ка3З У 1. ї : іл ще о що ЖЖ ЖЖ ОР ше ж НН ШЕ роя кю ов Н писк Е м що 55 : Фр вні і Ївзій. Ж роя ГЧ є що В -3 переко вну -косще МІД равртог Ї Н Що в Е ї і Фо; ї Бек ОшЯжу фе З ною ? : Е Же вої СЕМ і оДщНа З НО скех рр і Фор ри 1 Ед : уж ЕОР і «ЕЕ х КО Ха Іва ші Ох БР що 5 0. ВЕ яв : вит ков ЕД 3 1 Що о- М ї 1 її, і ай А ДЕ ! безе МЕ ЕЕ - ТОБІ ми ру ДУ арх " ії |і Що ї ЩЕ рі З вози я КЗ і «сіє я Боня : і І ж мі 1.3 х Та 3 Б чн : Ж що с: -ж пиваже ОЇ ж сен З 1 Зк : Ж : і Обукеєня ка пе ї ве і ІІІ Іра ДК Як ке й НЕ Е «їх шо п ю ни ОБЖ е С Б : ня У ! ря КЕ і, що ож р ня : М; оОдЖ 1 : ї ї «інн ОК і - 1. че ї ч фо Я Ек нкох о ОО І жо доня ни ши ше Пі МОЖ іч ше о з щшшш Та зі БО Я. Ж вне 1 ! і Кк це вою Божі щи ши їх я ї НЕ хви ж ше я ЩІ ЩЕ З я ШЕ : : жк - щи зі жі В р ї- ЕЕ о Зо М т ше очю хм м ЖИ ЩО НЯ . і д Хе ї ЩЕ Ії ї І ск т ро т: м Ме і Б оЇмі ж ЕЕ З ч Фо : тр Б ЖЕ 1 та ща ПОП к ї ее ж брожож РО рр» г - ЕК і хОжІС РОТ В ЕІ " з п одіве їні БД в шоу я роОгІС С ВО ї хх З о У : мо Бк Ж во хх Ж І от їх ; Той : т ща й шив їж же реї : Ї З КУ кий гор К В ткосюо я З в й ву рр дз оо ! ів ре що Ж «а их я : ! !
їі. З щ ж порир я А ЕХ ак Я ох щККУ ра р ж е- - жо Тобі і до кі фен ве ї і і і - ТОБІ ж . в ше 5 ЕВ і Бора ма щі Кіль ль БА ш пжо ск жк ї іже ї вро я ; си шо Шо Ф же ія ж ов Кая ве я й ке ХЕ дей я дія Ек к Ах - т Ж ок є Я хх км т о Е їв Тех ще ж щі в дк ї у ОК їжа кре : І «да: ! ОЇ ти 000 ча ие ї З в чаа Бе - ВОВК Кі Крот Є той щодо 2 яю: рід з й «гва У дош ол | тя щи т ж ее єко;ох ї ях ом вд ва яка й ою 1 С Ф шо: Щ Ж.О кое Я Фо 1 ї Кз шй з я М т ОСС - м Івігь в т і око 7 ш - ій Ії5 Кі щі і ро Кс» є я є о ше. яр Ж ФО Б : ; оре «тт Фо Фор 7 к і» в ей іш ші ою жа є хво й « щ «я ск Ос Ей Й т веж в Ето Е скОсУ БЕ ж те ее добожь т є мож дж Коня шо о - тісто Ук кі Шонони ГІ тою шов Баш: : т оо ія ой чт що ї- оон І Я вне с Ко РН Що о дя ясо | пз Фен вх ЩО -ав 7 Тіні ш ту - жу жо м м Х то сх гу - - й ОО с - ко - ткод в ща г вк р ш що - - - є вас - що НЕ кош і М ях що й - - Я - міо; М - ж їв В Ж їй вро Я СУ мам Ес мож ЗО У ж ою м о : Ж «с шо Фо ря ох я 5 й В що З жо Фш я оч СУ - ще Ж Я З м З С кої щ х що шрот ЩА ї- ! 5 ж р 5 ож Бх ФО В ща З " : зве х « Ж що «З «
: . 1 ЕВ ; о цк їх Ж
Аналіз КК дпя СО2О ТОВ ЕХ-аналіз: Агрегації не виявлено ще - 150 кДа ! :
х Демолилиєх уми ку ЕР МЕ ет ут ті ТЕЕ кот суті вих « ТВ Клим.
Кн у У рутини тан Ріо.
Й Пуми у ди ру кре рас яз Жук т тру крити пня Кн топог ок оч опт Дуо сптнио о ФК тн я доля М ян опяттянтюс З дет б ра 7 - а як шо шкня ж и ве ПОЛК ЕК еВ КИ ВЕД ЗИ рад нт БО І ОР о Немає вільних ! ! Немає І ; окрамих : 7000 агрегатів І і плечей : ще ен : МД я ЧигоагА
МеО-аналіз: Виявлено тільки гетеродимерні антитіла («виступ-у-западину») ср20/С03 а ( )
т. й В з Ж а СТУ; З пт ! Ср20/С0020 п СОоз/СоЗ щ шк : : : и ' 145800 45900 145000 ТЯ6БТ00 145200 148500 145500 Число відпіків 5 маса (ао.м.) лісля деконволюції «ФВіг.52в А Сироваткова концентрація Анти СОЮ КІН у СД-щурів ! -- й бмійке (опецид») т і не б мив (ЗВІРІ С Б 100 к. пен В вмдюйт (специфі . і й - п пяжн-Б ев СОБІ) С ФК-ааналіздля СО2О ТОВ у щурів 200000 ен -к шо 4 т бо. до, нн НЕ Он що а ї с пода : т й й ші ТТ Б 01. ; : х г : « : : й 51085225.
ШИ . Смеко | сь Бета НІ. ї Доза Анапів (меми! | (мліденьйо) день) 05 | Специфо | похо | їввковю | ЯБоКОЗВ5.
Фіг. 53А-53В
1 о а Я Позн ЩО і « з МКК а дн я (я СВОЯ бом з вус СОУК во крані т | я ен зо й соя ма 8 Фа дей я, і -е жо но; - ї . й є Ї шо 04 що й ; ш і і Ж з : / ж ОЗ ; ко т ЕІ ; во «й з. в. я вв й і Аа п Ось і 13 о ІН; МО й ї мо ЖК знтнтіно (ЗМ автитіло (Яги Фіг ЗА А-3АВ я ж йно 0ОСОВК» Врю ще ЗК ОСОБУ к Вр о плете попи: Здіив чн Срджтю Ви х п ой ЯСНІ ВВ жо ов . б йо уїйнкх СИВУ ні А . у ї є Е : В щу ! Я й ще і кої й з Її Ж жі М Що Й є й і ' Зо со КЕ о 5 ; Я т ло х й а й - г їх ник От. пИПИИМИ и и жи рою житні тех о , о. гей носенв - е то с: - У -Т1о Гай ве 1 М -яа вм вл 4 сні 10 ке аа щі і «й чо ка антитіло (нти антитіло (нм
Фіг.340-541) 5» стан ві зе - ра як ОС Я Був ох . пнетннртння я Сов я щей ХО» . ж сОбєтУ В Є сх М Ж ж сова» ор» В я Е, ра во. ж З лю Ж: / Е ов гЯ ж ж а Я ду фо 7 дохо й о / де А ж ї - Ї, зоре Вкппеотррнть. а й Ж здор : ; х ї Й ож А здор подйн Я ов й ; Її ти Я кю ; , я й з Докія пнноніонінеєтнніннія Я т К 1 30 зов та 0 я 4 їй 50 «вв знаті (Непалу витяитіво (якім) Фіг за БАК
. СОТ я Вів - . КА па бі пеня Сонглмл сяк А Яра : | Захеі ЕК, пет дити дн ' СИ Віав іс РОТ 3 мн ГЕЖ; ка ані и тя А пе Ко ОО Бо ямі ТВУКН Об війми ЕОМ ої Ме шх : . дит РОЛ, їх З Дня: вміння я ЛО с Е Її Я се, т. ЛК ї ' -" КВ йо : Що ! т Б» ЯМ чеку ' С: ней ї В фо отв і. : її фот РОМ і чи ВІ ек «ав Я ї Ф люДких пит р. ї Ії й : Дт і БО яИ КОТ 5 і з ОК МТ ї ХОМ т КОХ Ох їз ПІфои я : і ж ШИ т : є г р і й а с ро з вах ло : Ши ми ши ше ше як учив фест СЯ і Ми ; У Ки. ОО Бо денна нн РІ питне " не сет ' в БИ т і щи ЕКО: Я і . Ко я. ї 7 ! Ехо МИ чільк їж ж , "ЖД дюн ех п Я : І ки Ср т т, ' ож сбневітннн я шиї т і дитя . з - я « чо ск ни і і з Ягюх і сеси ие т ОБ Одними ' щі кюся м чо М шен НЯ : ДИ я бо аю ; ' одн тіпьки СО ж тюрногик. м Її з КО й п ЯК ее дев Техн товягі і 3. З Ох щі Оу , щих ІОВ вав ужити ходи х М З ї З ї с ; ОП І ' 5. : Б хв: кін зниженню тні, ху ни Я ой Он а ОАЕ З У х о : ШЕ ОО, Я « ЕКЗ : Хо ї ч То : х п Ол ОО ф до, 2 , ше ШЕ і ОХ ї х : їх : ЛКтниня х х ХИТ ї р і ГОД : . ї З -уї дн п 1 Во дент ПЕК ї їЕ Н 2 «Чу ї ї НК ГОЩЕИ Ї її си АКА нти як Рос МВт зи. т в 1 ще 1 и і о Кия З КОКО ТЕ каст тиднилит тя. свт з 5 ТК Н НУДНЕ тот ї а филенистни СХ 5 що еВ ра В шу ох ання вк Держ ктттую, ОВаВ шк щ- ШЕ Не ДК уднелнкунтї ше і - БЕЖ : ши плине Е М онедюй нене Ві : а : нн о й. : занат з Кк ртттннттт ЙО щ о - че ще СЕЗ 7 х й Ффіг.55 А, я ов Я дви З я з Я з о ; обо й дв ет ща З дк ей їх БНШІУ ї я Б я но я ЗК т ОВ ї ра М! от, р х. вок сн ДВ х г В 17 х й Є ї Е Е з А й ше ОО ЕС КХ й Ох Як. ї Ф і З щу У зак ТЕЖ КУ. У Я ко ї 3 т; З і що я ЕК ме КЕНЕ о АЙ В код ОК 3 х і ще Б ак мех ЖК К Ге х х о її х най Коко і Ї Ж Кт ЕЙ то Ж ї З 57 Я ий -к ВО що ви лі .
НК. Кок ; Я ох МК ат и 5. Її: З Те па я пн т Кий і Ї су По ї валах ск я РУШ з МЕЛЕ А її 5 в уд, х ї: і ! ва " пт торти я АЮ ся ЗІ КУ 7 х З ї 8 к . ши КЕ Ах 1 і ДК) фрюннтуюстя з ех ух г : м: Ши я З 5 к Я ї І 4 З Її З КЕ В, ; їх т : ох тіло гне) я тр СЯ я ї у пек КИ ІН ж АХ ї з наші 3 ОК ікунлнцувнркн но т 39 «Не МА єї т . з сих Ф и є Ехспрокій сов щЕ і.ЗбА й 5 ий В В Те До шиї Е НО Е "З ПСП ОВ. у: Вс ЕН. ж: Я Бк : ї ПО що і і З Е п с п ДИ с с й АК ТЕ. в ЩЕ хх ша 5 1 ОКО Вк ж КК а в ОК. КОС: о В ; дО ШИ ЖЕ. с о Я ОВО ОО Ж х ОБ Я ш Я - й В ОКО: 00 с Яка: сш З й ЖЕ КЕ З КЗ ЦЕ я ШИН якООБИКО поп Кк З ОС Е 0 НЯЄя Жов ШО. В х ЗО З пе З вин і ШО же Ох КУ ї ж а 5 ОВЕН ща ОО Х БО а оо В "юс в5ва ТЕ ПО АК Б я ж БК с Е я ОК Я КОКС ЕЕ ї: ЕН: до ах ЩЕ ОО КО ; ТМ т Х Ж 4 ОКО КО СК ОЙ В З кн п ХО г -е МЖК кВ : ВО ще ЩЕ Х ЧЕ а В ; щу она Сл їх Ї с-г жо СКУ и а ШЕ Її і ян ЖК ОО Б ше . ЩО Б НК с 5 Я сх МЕ Я зо 5. С ОБО се. ОО м в УМ ШМК щх З ї Ж ЯКО ОВО у Ї; или Кк З ї ії: З З Б чї ї ї г й ж ак кВ по А Я ї З СО й: ЯШНеЯ в БВ Не 5 вя КЕ у Ь ЕЕ З ШСЗ 35. по Ки Ї ЗХ , В г Ж. : ща ж ще Е Ох в Б: ш Як й У п ї КУ Я 5 хх В. о З ї М: Е БО з С У Е ре Х. ко що 5 З й ОВ Б К ї ОВ ї Іа й Ж т З ші ОКО. СО Ж Е ВІ і Я в, х ПЕ а ОО Х Ко й ; із : Фо Е о щ і
НК. ей Я я і: ФО ху Я. КО ЗК ї ТК в Б й Що Я Жде З у -ф я Я ; в А яке и х
К. а що ; о т МО Ж і я у ни хи 9 во ПЕ КО. тк пд ВИД о во ПУКмЕ ВК. З ож ОА НО В дінійнаванй М вки ТЕ КК ут КОЛ Ки аа Кр се х : З Ж Е, З 1 у і й і Є З 4 с що З ож че 16 18 7 10 10 САН РЕ жк Ж фр ЕМВ МКМ М М МИ М М Му і ПМ м М І М М В В і ОВК КН т аз оНа ЕМ К КК СОН ПМК МК ВМ КК В АК КАМ МКМ КК УА ВК КН НИНІ В оо 3 ПН НІХ З ювМмМММчфТ ч фгТ нт ль нн ММ Ми КВ ТОМА К ВК КК МКК МКМ МКК ЕМ НИМ КЕ ММК КК ВЕ МКМ МКК Я аа БОТИ ОЗ У УВС СОСОБЕ ОО 1. ї я ій ж ь З ї чу Ух Б Жан мм Хе Ко? же МА - У 1: дулеекє юю ГТ КК КТ У КТ ТК т КР сет т фетт т мкс есте, БОС ВО СО ОРЕ ОО, 4 2 аа 0357 5ШонІ В-СОРЕ 9 . 17 ов ва ко о в в вк во - Зенона тк фу ке ча ; ок, х хх. КО хе . Ї: Я .. . ї др ення ОМ ЗО САС КИ ва 4 Є т не кеш муж ж ск сАВжчу й егларЕ па: : я х. Те та І : Її й СБ Оман ВАС ОВ . Я Я Денисенко вдншен нні нівіткнін стінні станині ііі сна ІПМ Коди - Є а. т Ж ко ер ся пр я. х сні ск ко ЗМИТИ КИНЕ із 1 Ї ту ІЗ з КЕ ее ще а І фуутститестесссетссто: АААКТКНЖКлнче М АТ ММ ект а А КК е кет кемаКлеек ке ї ї. Я сл кож вет ме з кре; і ї дор 52011 ПЗУ ОВС ОРЕ (НКИ 107. : МКК КОМ М КК М КИМ КК п о КК. фнвеневен 520110307-НІЗВ-СОЗОРЕ.О0 284. Т ТЕН хо р І МИ ж їа ГМК І Ми УЕЖЯ же ї феююооюкюгск ХУ КАМ Р ХК МКК УЖ ХК МЖК КК ОА ХУ У ЖК КЖІ КІ МАМИ 22 ЖУКА жи ож МиЖфо ол оагй нак ютний не 52 охАвВМ СО РЕ 18. В СО х М: ТБ и зи Є Е, З З асе нн: КДКА ААА КАНА УААН КН ААААМК АК дб ккаднК додало кю калоодоокчнх е « ЕСВО (нгімл! -Щ 2 х ще ЩЕ в ж 8 а ж Ж
Б а. а , Бо в е . я Експресія СВО СВ ж Міра знищення (5) ж їх що | ж Е шо шо Ж щ ши | Й ях Фо 0 "а т Експресія СО20 / СІФ Чинг.56о
М Ії зони ях ВО МО ЗХ зх ЗИ МОЯ ох дО і щ Обя ЗБ З ще Зо 0 Кос З СЕ: З ШЕ х ж щ- щ щ хі а щи ЗХ ЗОН ОХ ОХ ОА Ко Тех є шк ще шт ше ще шт ще ВВ Ат я о п пи де ше ше ше ЩЕ ПО СК МЕ п ще СВК ОННХ я МО КОХ ЗК Дні Я МО КО М А в с в Е чо ж о нен я ше Ко МЕ ЗХ сов дишн пшАУ к ВАН ЗА Же ЯК ПНЯ ее " ще НОВ Ж о ще і х у ДВ ДНЯ У КЕ МАХ ШИН п ДЕН дае ян . 5 - г я ше шві ще ще с 5 І о. о що 8 НН ва ЯКЕ ЩЕ НЕК З же 0 Б МО Ох ден ще ще ше ще б щ шк щ щ' ОО ши ше Ше 5 ще ШЕ и ШИ МИ ща о хе г 5 ве в ка за її Кама а з ч-й я зе ке «а Ок з г - В-кпітини я очищеними Тек ганами сСодж
Фіг. 360-566
1005 інт ВХ 904 хи тю ОО ' З 704 т й. Ку я о донор! хо 604 МИ и -Ф- донорна т Бо . / й ; й и «в донора В 404 / ГГ. «ше донора о і КУ, «ще донорів - ЗО / Я лі, б о і» /д А я--е доноряив Е рт щі Її я мох деноря! я 916 є7А м -- донорів зе ло? щу п 0 1 30 то 1000 антитіло (нг/мл) ФігоОбЕ 155 1005 . миницйни, печу 105 80 ше їн ри ш 2 55 ще . Ж ж
Ж . ш ВО їн
Ж п. х 5 ? сова? Ж Е я . Е о 2. БО о » «Ф Ф ' , о з ", 20 аг 2? во о т ої. Фіг5бО
-е Срок а СОС во 300. . ох В до- во г ; ж до г " дощ ЕЕ ш | , ч дпа а й СІ 2 Ж ! 2 шо ЗО ' 5 одіж . і шо . хе . бі ; ; г -20 й г 1 и оч ня денно -йа ; о по пл 1 та БЮ лою 1000 пп оо 0 1 лов ОЯо03 1000 100: . пай пе вав 8: пенні ння -6 ВВ аж Ж її яз Ж х Ж бо 5 сі і ЕЗ 4 я Ф Я 28 ш о 7 сого тов СО18 сту Фін Аніс ТОВ, виз СОТ ТОВ зна? ТОВ Щи 105 нення. дике фе ва дж я шо т й Ж х 8 А М Е 7 Ох й Ж є ай зн СО ТОВ Є ща З зрад ев Е У в й Зою» «ДО ТОВ же Би ТЕЖЕ я 4 й М їй / їх Й дннйенйнтиннйнн - СПАВ ТОВ й І ей че хе ди Й и Же ох ти ле р . У й я и ж ем Й ї Кк пи ле з Тем : Іа я що з ща кео0лоб нЕдмя ейде Анти ОО ТОВ, анти Ста ТОВіантв- соте ТОВ ; мо пед - счктчтиВ з ой Х во дитинка х ф й ВИ В В х «ОВ Як а рен я в Же в й ШКО й ШІ г й ЯКЕ. Я сек АВ ТОВ й Її, и о 4 во Ж ще Е Я шх зо й зе СУТО ОВ в ми ї й й що я се СОТ В я Я ЖЕ «Й - й В з ее й зку КЕ я 7 5 з о хе / -Е ТЕ хх зе ох вно й й ше Я т о пня ТКА ти пити і На т яки тя ЛОВ их 1 яв В т ї ке за х за то за 0 хЮ 2 4 ча що ах оо нЕмл ВЕЙди Фіг5ОЇ
А висо . 5 вСогО с» тСОЗе пиСОзе пиСОо2о0 х й соготь (Срат) (СО8-Т) (сО01948) жі Же и 20 15000: Од: е 1250 8 26000 Ш. о 15000- ? во 31000: во -рр 8000 оо 75 16000 10000 жах з косо яке БО а ВБО0о о50 чан в і й миш,. люд, мин люд. мищш, люд, ФА в висого та с пшсогосоз ат 04000, "РОЗ юр» ДІ, опезінка. 0 жи - - ЗН ота од; ва КУ Е ні 7. ях З ж ев ОВ мегік ТОВ Б 15 вл 25, - ТО мк ритуксимебу 5 я 8 Е 16 р:0,0012 і. у текли ж ше У с Р х 2 шк Уч т 2 у, іх чи фін шен сення ; і а 5 уж ж. Фо є де ні Кс хе а С к-й с є ги сій Ж Фіг 578-57С
Доза»-відповідь: В-клітини у крові ДІ дв дів 85 22 16 - В зв я Я хв та , Б св ке Фон? АК Б 7 - 2 діяння гу БО шт - 5 ОБ ки чн - їх х -- х шин! т Е " ж жо овртех ня ХВ ва м жк в, . є , є в - Ко т 5 67 5 о 29 НІ че ня ККУ Ме 3 хе ко і ; : й : ее х х х я з ОХ я я Ка ОА Я а щи хе й се Ки що й Кт Ки хх я ває м кни с, я ще шо а я К.й кл ШИ я я КИ о ще а Кс Ше Фіг БА 3 а 80 Ф Що Шини рР:О.0004 че і чх я Ж 2 п і і п ве ї
- . х 204 т є і че Ку «е ж я Кс К ф Ф со ле в Фо? з
Фнг. 588 р Активація Т-клітин совет й . ке Виснаження В-клітин ток е їн ї є 5 ї В т а Ох Ой о ; їх га 2 х КУ ї 5 В і х до Я я ооо же х я б :. 7 т - а і У
2 . тн Я х і 5 до и з понлня 29 ! їх - : нн ша сих з і: й» Ж 5 5 За 00 МБ. шоленн. і х ; Е ! ких є х ак т ч й сі в 5 Є о че фо я 16 У Х Кк і Е х сват вх На х т тк у ддоикннняя в 7 Ж о рання дроти тра м геї й - Ж - т хі х х ще сх Х о о - «й -аї як Ж Ж їх з з і Я є я У : жИВвишИ ся ГО Мою і Гх ох 7 КО Б в і х Є з і х
0.5 мг/кг од, ВВ СО НЯ х "у Кдновтий пня сек КМ КАК А я а и ЖЖ Ф Ж Ко - жк -
Фіг. 580-581) тв дну рення Ен, і ї 5 : пк В ож | : то пжклнду, МЕ дкнленту 1 «ще дифе і ї ПЕД уд шт я «і Ка ши уко, ско, Ка а ех теми ШІ и т ий тт пики, к и тлу км ж 3. по и ж й ооо п о ко МИ ШИН п о ОО 5 а ИН Ж ВІ пЕКми Ї У СІЛИ МК ше щи за ї зд ПК ДЕ ЕИ щотх, ї роз їй н фол ї дит.
яп . І о. пт ї «Вкіккрчкчте екнчж он т учек я я нівлтри Хютчніекннн кн Дн кре ння А вояк атйо опр ЖК сег ЕК ІД рела те ПКД ЖАКНЕ 1 о я : З міх дичні 1 хуя пн З з Здаю хі я Кл і КО пою ши О ї випив з ; антитіло ТЕМИ: меси і Ук и і я ОД Аа «БОМ хо ві сих т кт пох, шо : Ман у і «а: т пе над втЕж Хр : т і ї ї хе 1 к я «й їх з я т й ї ж - й плення ПЛЕН» СОрі ожив яЕотиннк СгЗ
Ф.ЗчА
Квпітини ВМЗ у сепезінці с Киаітини ФОВ у селезінці В щ ЗБ . - 355 е 304--4 ше Т--- во швах Б Я Б зо і В 5 15 ь Б Є їБЯ4 нев 82 4 " 57 ка оо5 « .« га 5 - я у ов -еошля т в ше я о о «м "ам а з Фа хо Фа их Б з ооо ок Кок а «2 ЗЕ 5 2 «У: «2 е «о «з 2 33 з «2 е щк р Активація СОВ-Т у вепезінці Е Чиспо клітин СОВЕТ у селезінці уе о о с ЩО а Ц і; ; БО я оо 2 о о во щ- 0 Е во " БЖ . не Ко зм Я и ;
Ф . ще . 5 з . . ЗБ ам -- во я 5 я їй " з -й х Їж лек а збору» хх дв , Сіон Внввкх їж с ла 2 с їх к ах с а 5 м, ке я я я Ки КУ кв и КИ я Ки от як х Ф У " " ооо о оц ооо че «Фе
Фіг.598-595Е Б-клітини у кроні о - баз. розчин «ес ТОВ щ і я 06 ! - Я т дк ЖЕ я - Б х Я го ; А ше х е вл же - 4 «ж Е ! ; пт : х во» ки преінннісніннннаненніннннис пн і ХА к ее е Х У
Фіг.бОА
В.клітини у сепезінці - 1,5 Фе | . о | рах Се п ОО 04 ення с | е . о - й ! з й 0.55 о ! ши ! т | нн фони с хе. У ко Ф чі С Ф о
Фіг.бОВ у 1ВБ ів. 3 58щ ов. Ї пе Кон о ББа й «онтроль ай 3 ру То но низьке ОО співвідн я, е: фік Я БМ : ідношення У ся ВЕ с ие уки 7 т ЕТ КК яке Пон дня ка чо чи в КИМ ОчУ зда 8. Є л | бле: роліферація ши. ! | ж г на е - Т-клітин Б. Ш кад обробк бно ЇД7 Оки ої ; - Ух «фл У 7 (Д7, кров) Я ооо з Ки ІТК ях У
! п. вия в Вис 7 " ту - чу Коток Ах а щй Я . вч -53 по св і ве 1 БЕ Е попа А Ї пи Сов ФС бра у крові - -е- без. розчин т 18 -к- СО2О ТОВ «з чег не і ш Е шо че й у, що й С / - -к й ; ; З у Фо: Є о х 0.23 Я х че а ві я : У ;
Є . ;
а . мійжнвкни Я нн я у екю Ф і; с Ф
Фіг. о0Ю аз аж вира онов Р леж нусове у пис» клітинах. Тейг м аАЮ. ївит Медове Гейт: Е-ААД пи й. Мох : Тоні я Тож : її - У ке : Ту : й т сно : ва : яв : ОО і ОО : ОО : м УК ління с х «БК. : УЮ : Ї ЕЕ Яр я ок т. і 5 гоже Її шо і - Еш ше Я Кн Таж еКя Х для ІБзиМЖиК З дддлялялнявю аж РК, й ти СЮ їх ні; сх 7 іа а тв ни, З ВА ОО НО ВиСТМОТ у виб е конинах, гейт: МАДЕМ Гей Т-ААДНИСЮВЬЬ Гейт: МАМИ «ляє ! чт пф их ї знех її дах : ка я Он ' по та і пря ОО і ок ОН ! Я ЗО. : в і ї Кот де ї т і ту х ВЕ М : - пре еи чуткнвесн хто Я ОР же : ро Ро Ї кори и три і ва ху і ков ЕКО ОЇ «осад СК -к за ЖОщіі 7 б 00003 т Киянин ЕН Тон ' во оайоон ! кою оо : | жо 222221 ПеВАВКНІА Гож тех. ж тим хе шрах ? ва сої » Би са Е люд сно кз В-елітанях СЯ ля ОТ на Тклітянах СОСВХ нкд СОЇ на Т-кпітинах СОЯ ше ВЕ х ВНЗ х як, й І ВД чок х ге вола. ; ж шу до д ; ; хв х ; х до: і 5 ' - х як пен вн ші жк Е як їв Є Во їх Во о виш ! й чо КА я а Н КК - т т Кн - я - Ех І Ж к х сх я Є я Кия Є Я ее « а Фіг бОБ-бОГ
804 неяк А1837 у я роя діва; . "тех за АЛЕ й ; в во -а ДДИЗО ; , а зи т бо Ж хх я Й
Ж .
ш . Е З Йони БОЮ і що зо У щі і а і- 5 і ЕЯ За . і ж Її е жо Фо 2 и У в ! й
В. 8 4 хо « , гя Д з Фо ВосдолниВ а є петанк 5 З Ї 9 зв й
-в . 2 15 і ої пі 1 10 100 ТО0О а Ва з 10 15 НКЮ антитіло (нглаяі антитіло (німу ФфФігов1А-о1В 105 8 ' о. В д:0.5006 я фо. А в З | ра ОБ ; 4» Ф ве зч Я зо єв і 8 о 10 20 30 40 50 60 70 89 з знищення ою х с ЗЕ я Ж 8 с - о х а : . | без додавання Е вв о п щ- шк совет б в | ще Б СОКИ їх щх Б «ик: МВ ше М п фев: шко юн с. що о ще совет оці : | що о В ща м ща ВО Б - г о | що ! і о " ОМШИ ЗА М е ШО: ЗЕ з З дібав діву зв Алево х ко ФігоїС
Т.клітини В-клітини зо00о» з щОсоч 195 ох кора зо вх о. іеикійно - МИ Ж 01000: я ВЕ ме Ї ї ов ч Я ие пана ще о ТЕ ОО во п: я во о 4 Я рені ше ва бе ОбЯ Б у БеЯ я хо а Енн Кн о в ЩІ Бе Еанос ж "в Я БО пе р 2755 о ї Я Бозвх Кк КО ко о - пон рим жо о. ГО Ха ІНК і Куй й ря пеню - Є се р 5 совой 4 ве ю я п КО ой я Б НЕ НВ дапллооснни Киев У яса МОЗ спон БО ПЕНІ с сою. г 154 КУ з З КО ЧЕНІ - сн ю Ед Я . ши ЗММОНИНН. ненні ОТ . ї Е Ессе ВК КЯ з 5 : се г Ф ке Ка з « я аб ще хе ах й « я я ке я КУ Ка : : жах є Кі к й х «т А хе З ее «Є о Ка є 5 як - дяк Чіго2А де (5 у кв - Базовий Ритуксимаб НЕН2 ТОВ. сро0 Тов сорго тов т у ї г яр г к к ї »: розчин (0,5 мок) (0,5 мг/кг) (0.1 мг/кг) (0,5 мілє ЕК Ко и КК ко ум шими АННИ науки нях : ПЕКОВ ех ОО ПОС БЕ х В ВО оно о - г о ш с щ п п» пом ак НН Шо ШО пове шик с о»: п и и тати с 0... НИ де ня НО С В М ши В МО ех о о А ша Іо сне ОЗ ЗУ о о ОО. ОО
0.0 с с г по и о Е п В ПОН ев ВОК шок: В Я ОКО ди а ші 0. о щас КК ХКМОМУНІ 0 УКНД КМКоААНА МОМ я 0 ММ М МОН пИКО у дове за сохсхносек зеколсадю о: СОЖНКСОЯЕ кевожосов коня: орех МОООООВх ВОО її И 0 0000 Ди ЙщД о
-, . . и ко и М ОХ ДО Ву Ме о Ме КК Ку Б-кпітини о. 3 п о ШЕ Б ше пе п я з ня МО ; Ес Еш: о йо 5-5. о. МО ня 0 ЗВОНВО ОО ЗО Б о АВ ОКО М о шин Пе и а 0 Б НО ВО по в В Он Б ЕЕ - я ВИН ш- ша Шин о
Фіг.б2в
Ксенографт Віаб ї З ми ке Ї - Я г ря г ЇХ Я ї 2 Ж но. і В Є Ї і зно без, Возчин, Без ВКМ Е і «ее ТОВ, без МКНХ 8 1005. ї Ї за: ЯК одини зкох ВД Е я ї 5 мошок я ХНА. МОКЕЧМН. ВИМИ ї 7 5 х. Укл о Ж Гх КЕ | КЕ « я . як шко Ме яки я же дн ех пе 1 с 2 5 15 18 за 253 за 45 т ? День па п з і ех Рух я 0,5 мглт анти-С02 3330 у мишей ТКІН
Фіг.б63 унечех ех тоеекчк ем юку отк се суоою ею ум ток ке ет ес ох ее о ен ен окт ню ее су еконо ї 4 3. ї з і 2 ї ї
! з. го а ; : ж в г ія Віаб в и: ше Ор І а МАСМ-6 ше й і М 1 Ф Кк оз 50 ОК У і з о, я Ми А | 4 ОСІАМ19 БО Ж ; 5 КИМ в ай ШЕ юю І і в Фи б4А а; Що т во г и, - 70 / , во ; чне . -ен Ді Б во гі Віа» я СО20 ТОВ : 7 з. шо | 7 -к- ДраЮ ж ритуксимаб Е / й Фо а З 20 й т а. лі «іх - 1 ! С ви де І; зитетнк тя рух тік кінних свт пляжі тикит ти яву жук т у А кю кидки я ляти тет ня -10 ; я пої 03 1 30 з00 3000 0000 100000 нг/мл
Фіг.64В 100 во в Вчи :, т 80 я --» ний Кн Е 70 і сонні синку че Майна я СО20 ТОВ ово У жк 8-1 ж СО20 ТОВ що ВО р зе ОСІ4уїВ ж СО20 ТОВ т «0 і КІ Ф- Маїт-б ж ритуксимаб Ж зо і . Б ше ЗС-1 Я ритуксимаб сс о і й ; й ОСІ- УТ в ритуксимає - і й і 5 є "й я, за ,; Сни но ок Война -е й ех я ш МЛ чт 27 ло ва . чар 0 04 1 то 100 1000 нем
Фіг.б4С
ОО: ж - й Незаблокований антиген що із СОг0, виявлений за допомогою Фо о анти-СО20О-ФЕ с У о з0о ь в х ОО 2оо» М 100 ша ОО бом що її 1 о що Ритуксан ВАМА (мку/мМл)
Фіг.640) Фо т і що г ж Кк є //, е ТОВ, без ВА-ОАМА ш во . / ії ш ТОБ мкг/мл КА-0САМА Е 40 Й / | А ТОВБО мкг/мл В-ОАМА ч зо / «є 1 ТОВн250 мкг/мл В-ВАМА х й . ду / й /
и о. СЕС СОН дн еннкілісю нти ок є пкт рт інтен, бі 1 10 шо 00300000 10000 СО2О ТОВ (нг/мл)
Фіг.о5А то
90. сій й і дк в Щ - 70 КУ «ф донорйі ТОВ "Й р я доноржі ТОВ - бех зи 50 / и о ЯШЩЕ донорй? ТОВ Ж 50 ЛИ о дшядяня Ж донорй? ТОВ я ех Фо 40 о Й ж
У. ли шо де о т и Га є й , їй ден о" в я 01 1 10 100 1009 10000 антитіло (ними) Фіг ОЗ В-клітнни у крові В-квітини у селезінці т я - В . ШО -н - о. в . с хо Я пнях за з в КЗ , 8 » ж ж ЕБ 2 Ей 2 Є Ше я а Бе і Е чо е ХЕ 5 шннноенснне т ! снення У п В ; 0 Ку й Я КУ я а до Ка « у С «г «й Ф ф «Ек Б-клітани у крові В-клітини у селезінці щш 2.5 тя рей 0038 шо о трчУлюю ь -- 7 5 ет. є 2 « реа во ження 19 е Ж 40 . От т ся ч о 05 , 5 ж пиджння Хе ж п ; -ту : що воклеутья х У 04. пері нтетнтнтернннннкннентннну Я Ки я е ту я - че М х є я х з Бо - ей че 2 - ше єв
Фіг.65
ШИ Перед дозуванням Число ВАТ-клітин у крові ще День? СЕК сіна Блклітини Т-кайинни СОЯ Тканини ОВ з до ще - В и й ! 7 х 3 і Ух хх З Кок ; | Я. | с Ху ; са Я Из 5 ИН С мя чо: 1503 «003 че 1503 за че зо03 от, ФігОТА шк осот Мисло В/І-клітин у тканині на День 7 ЩО ООВТ ЩО В-кпітини Сепюдінка Підшеленв ЛЕ Брижеві ЛЕ во 2о вах а у го ЖД В ! о дв 5 5 Що -в дк -к і пе - ВО ЖЕ п 5 що З ЩЕ Ж ще п ЕХ МЕМ ХХ з и п БУ З ЗКУ Б | ше Б з . т що щ 5 с що ШЕ ще с і ШЕ Б во. а шо 5 ав що 5 ажш Ш . ВО ШЕ МЕ М З СЕ за я І СЕ. ВАНН КД лення ОКУ уч НН тля В дощ ще фонтеясь Фе ке ЛКК. СА і зле зок Трої 102 ноу зо 3092 щоз
Фіг. о7В шк СОТ Вихідне чиспо В/Т-клітин у тканині 5 среТ ЩО В-кптини Сепезінка Підшеменні ЛВ Брижен ПВ ї 40 ЕТ ' ! шо |і г Ку ї в 1 т ям же Кз - Ж : ! і ще М не 5 а її в з 51 0 В... ш ве Я, - ж Шо 1 66 В шві ші ші В її. ще її з В Ж шо Ді я щі ШО г до с ОХ ві ж. гу МО п тво: таз зам тва 4503 5 1004 якої 15 Фіго7С
, Підщелепні ЛВ Селезінка (попередній контроль) (попередній контроль) 7 8оя д шк ср єо о совт т 604 СТ В-клетки Є 0 тк ; - їх що т за о 40 ден 8 6 Я 304 -х о ря Ес КК: ще що ОО т 2о- в ОЗ з | ЕЕ Б 1 ЕЕ ЕВ ОА ОВК В-клітини бпажт спЯют В-клітини
Фіг.670)
пит с ниНілЕВОле ОСІВ 95 нин ЕН СОН хН к й м с с ча в її ХЕ 5 м ко т в в Б ж В г 5 з 5 В Ж Ж Я В Я а ОО Я В Ж М ож учневі нярла іже дні зніс карата и в п ОВ 8 й Її на ї спе їж жк ж ю Кос ДОК КЗ Її Е її ше РОЖ ої ком ши ШУ їж пот, х З Я кож шен тат іже ав ож і Кк Х - м т БЕ ше тю Ж ро ї ад ду ях чів ї мож Е, Ід ї ОО Я кт ОТ ЕЕ тв Все я? 7 ВЕ я :їЕ ва я У Ох їх ок : вх г зів ВВЕ у ІК - ЯбЯа й І пт КО КАТ Е . кі в 3 ко: є а і : ка : х ї з ї що М х Е. ЩЕ КОВО З ЖЕ охо ЕЕ ї ох хо. ск В шо жк й пр ве 1 т шо: я НУ тео: ї НК се 1 й гії шо КО ї ак ЖК я «киш Ще Ж ЖЖ пої 8 ії в йо я п Я ре - у їх Ж ї и йще МЕН Кт - і К т в. й т і ве а ї ж Кк 58 КО " тре їУ Е Я ж ТЕ Кк : й гі г ї зок оннснннржнЯйко ож і ох фот ск : -ж с. х ж : 7 ЕЙ ї ; ; ї а а й З знов пкт дити п їЕ ще і Я з я й т я ї У ї в мжнжак же ся : к та ж Е ї Кк пл я лю сот, «й ї х жк «ХХ Ж ж яю д обери юр Ї Б бот ВО : а шк і оо Те Її як се : Дині рек уд крик не сіни - кін хну чт т інтелек вутут у - в В й й й 7 5 ОВ БОЖОЇ : я я ру т а ях жк ж ке ЯЗ Веде маня ніж каменя (весні алі пла юдОо не пийя веоз мали ска зчАННЯ ВІОніх куКОНО ХВ Во вечер воно о ? їх м пнях Пере ВІВ ях не В Е 8 а в в «і з Ж - с чех 1 хі га т фотони умімти тити тюки Каток хм, Сі : їх п з ! ТИ ММ ТТ т й ТТ 7 Е фут, уч ут у уетотієтут му шо З т ї . 7 пси те А | , тв і ще сю : Е НН ! с хи Ки і і ОЕ 8 шок тв , ях яке Ж ох Нх КЕ ту ї ї с ОТ Еш ВЕ нят що ї с : 8 ж з век х ТЕ і Ж не чек т. ; а | Ве ЩЕ шо | - С г К Ж ї- во те Ж жи : ж о Ж Ж х зі же з. з р че : ск - : Її ке КОЖ Бя р з У в ОО Ку : ї вищ Ех шк ра Фк Ж ев що 4 СЕЗ ЕСЕ ЖЕ у р К пОЕ ШО ї ча ЕЛЕ МУ ії як х ОО пу і. у фол Ох ро ж т БЕ ж пий ' У ЩОБ ше 35 ГОТЕ Фо Є жов Я БЕ Я кВ ЕЕ Її ЕЕ 5 в ЖІ ШК си Ед ве х 7 соті як Ж Я ях шко її ж ЖЖ ВО ше. я ЕВ СН є В. щі і г Си ТЕ пак 3 ОХ сири | їй 5 х Ж Кк Її ; й Моз й Ж я вх жи ж ; К ож жк: ож «йо шк Мк ! «а жйт ЛЕ Е т Не Оп 1 ! ная т - ПЕ й й я в: ож ож ша ВХ ся» ж же ТЕЖ М а х, , поз : ї З ї ! рі ж Ту Е ї Х Ту ек у я з тд . по шЕ ! ож "як ЛЕ : я» жит ю Ту : ; З: і ; текла Ї ої ТЕ їх - ли С ен Ко ж ше оаш коди по днеяянтнврнкеенннення фл хх ти Ки ляти кв одтж кт УП ЖдА и як захукуукекстм КРИКУ УК ОТ подумки, Е в й х Ж 7 ї г 5 В З т 7 но Е т М Плов яЯ лили Не ТВ неку ДЕК ВИН ЗК МО ВУ МИ ЧО вх яивяя а
Ї вк В ї Її й і ; ; ща і і : х -й 1 : р - ко Я тво щ Ж ЕД Ух і . ко Бе Бонн С в ще - її. ке - То Б в Ж ї ж г я їх ї ІК ї -- і і а Та Її З ї ж т 7 ян ї ї т і ; ; ї - Ж : - фрефннннння І З Ех с о її вк в жо з щи ко г т їх зо ї я ї х ж хи Ж Е Х дж Б й 4 Її т жа я с ї Бо до Ж : - 8 а - Б ко ї ї " х ї Є 1 : Ел З - і щ в з Е 5 Ж за Кк їде їш рен їх та і Її шк ї її шо-ій з ї ї як ва ож Б «т Ж я ш їх шк ік йон с пл ам пед осовіве пНнОох заодно КАХ УК ККУ КУМ КВК КУА УК АТС КУКА УКХ КА КАЛУ УКАУУЄ ко з . ! а ! ї її т о З жк у зе во» . х тс Ж ї н ї ще я х : . в і ва я: ї Кг її п ше з сг є ї Ж її : ; : Ії : : і т В ї З ї х ї ї К: ї ; То зе ї В Х КшНН їх ї Кг. Х ї ї ї х У: ж ї кжолиж : ОМ й ч. 3 НІшен ї як ї Ох й з 3 У ші х КУ ї ІБ я х Ко Її ї К. : ї о ї ї КО З : їй Е х х З У : х сі ї х шій У : Бе Я ж ї пфрееедйнсюя БІ і в о ї З оно З х Я х Я я 2 - я Я ічизньеі: тнсх веохіевОосМа
Дн зу хаті і ники кити или Дутка няних п, Ия ї , їх кН о ї в Ту Ки жо я й
Б. к Ще вав. х тей вк : У яв жк о і ке е я КІ о ОК ем : бек Як Я КІ
ВО. Ши ее о жня т КО сії « г ш : ох : ї ї ЕК Ж хх 5 : 0 сом тд КО 7 Б їв «-- й Коко я ше Ох ге з те в ж ж га «о І --, ПИМИШИИИИНИИ С пен « що о фунт о ДЗ М І КЗ б. я - А
З. Я во нти ПЕ Є я ! Е . секіЙДьттесня У Ж о по 8 по Кз Я 24 т оон саке д шо пере що сон ПЕШИфМИ м ТЕ Е Й с ія 095 св КЕ Ов Фо Її є і ЗЕя а ще Ж же 4 Вих З спон в Ева ; й , "Яаннх зшШшШ»є Оу шо Я, щі М НН зяоує шеку,
Зв'язування з клітинами СОВ'Ж ж шщ ЛЗ ШСНТУЗ х 4000- ОО о автаосве о й 1б7:38Бал Ф 3000 Йооот ад 2000 ,
в. я, Ф й ж : О 10005 оби Й ра 0 і КО то0 юо0 10000 еВНО ТОВ (нг/мл) Зв'язування: ЗВЕЯ мі» ПСНТі ма» 400
Фіг.70
ШИ мож ЕВ: Бо бе 5 Ва з. че че хе Й ще Вояж - Я а : АК в че й; ї ж ОО ! ї- ж й В, х
4 ж. . я і о Е те ї -е Гак ше т І ми - вк ев і ї Ж 5 со іо б ; Ж, жк ж - За З м їх "Ж ТЕ ж Б Ж ж Еш пек Я хх РО жЖ ЖЕ с т й в ЩЕ ЕЕ п Ж ік ІЗ . й БО що - В сі а ех
0. гпддос тренерові ні окон вк - а Б в ш З В те Щ іі кнкатине асан ш (ка в со ех х Б жя пен ХХ в Я ; вк «ї - -е6 ж сані У шо яю г- за вона 5 З с. ГУ же Зо б у. - -х а жк . в Хо БО ж НУ й я «а - бе, БЕ т - їй З ча х К Н ще мо В жо Б 5 0 Що я йк р Ше Ж х БЕ МЕ ки 5 я Мк я Я» Ж Жак бе - ЩЕ в я. ех шОж Ен -О і. шо Ох Ха хефкнинх пок редиски ре я - : : шк ЄВ є шою -ш «й (і) еннаштине зазачі
Дктивація Т-клітин Донор 1. СО 65 СОВА) 105 шва СНнтт ув; т м ж ота во ко в тотгзвкамі Го г 2 Щ во М Ж я Ї 3 о у а й ; А ; ь 94 1 10 ча ча ксСКНя ТВО (нм трактори клини соми вне. С Активація Гклівин: Клітениємиень ВВЕ Пен удо ВЕ У з ЗО Ме Чек 24 години ФігОА Активація Т-клітин донор 1, С107ах (5 СО КТ - ще ш БТІ мВ х вит а 1втобБе а Кі я ЗО Евмя х я Я і ї я 16 Ж ; З с , о ! ший й і зо що зай ЕСЕ ТОВ (ними факторні жу ини: снашемі ние Спа Активація Т-клітин: Кипикуємаяні ВОК Я тн . ЕМ хі ОСТІ гла та зВЕЯ г азас Чах БА тдина
Фіг.72В
Активація Т-клітин Донор 2, СОбО (55 СВ) 7 ж зегуснтт мВ ї хцтче т во- А ло Бе. Га і за Фо чзегЕКчї Ов м 4 я Ф : з ав Ї АК бо лк І нс 7 вл 1 18 юю за00 ЕСКНЯ.ТОВ (нумл) Ефектадні китини очицвні люде СОЯ сотні Котини мені: МОСРХ лкютивація Т-клтин: ЕМ ЗІ СМТ ува ЗБ У » АОсОЄ Час 24 одини
Фіг.72С Активація Т-клітин Донор 2, СО107аж (5 Св о ж ЗТ ШСЗ ув, Ж : а зб7а05е В 20- я ЗОВ,
во. т Ж | я я сб й Бо» У же МК а й - ож ; о ! в я нео - 1 1 10 100 1505 ЕСВН.ТОВ (нг/мл) КЕожекториі клітяму очицщені люде. СОВЖ
- . Клітини міщенк МОМ я Активаців Ткпи ин: ЕМ ті ЦЄІ ух ДВЕЯ у з А0ОВС Час 24 години
Фіг. 720)
Бо Ж я неийловлов яаов- ЙО» нейтовловнА р. ж Ниб тов лОБхОвА. збо і кв 8 й Него плече 92009 Ж 1006: Кк й Ка(нМ) днини сн Що і а зо 1000 10000 о фФф28.5 Неге Тр 405 (нема) . КО оо; - Нейтовлвх 500 оз негловловаА
509. б з НеглрВлоБутовА ЗИВКАТ 405 м шк Ж сш СОЗплече б 305 сн 206 р чо а і «дві теки, з пжеиюмий ОСОВИЙ я т 3 т то чо 100695 Нега. ТОВ. О5 (нм
Фіг.73 Афінність НЕКА Пролісрерація «інМмі й с. 2їючозо00000М) б 300) бакекевих т Ру по йтацв Б Е Р с ах з кі житт Вв 3 ер азу твв кові х, ж Бівзлент 0.У 0 «б ' ЯК ісп. 5 1 х п Х о 40 і Бівалент. т Ж ще г ния 5 20 я жо у я й т кі ди Ф гі в пек динь ке а і с 551555 обгово то оц заг кількості (НМ іже АВівбо Бавь меми с АЗКЦ - 804. це Я Залі й їн Є к 601 о жо 2 40 я - 203 в т 04 я й й шк вглмМІ НАХ то лев зб 00 о ТМаБ Ма нНЕКО без НО обо ТОВ АВ ОС.000000уу
Фіг. 7/ЗА-74С
А - 1065 нти 804 житя г ! | ЕСЯХ їх ! ю во Не ТВА ОО над ох ОЙ на р | " Не ТОВапВ ОА: ОА нн ох ЗОМ ж 405 щ нед ТОВ Юв да 5 ! КУ | денечя однини данним я кеди тт І : я ; й ОТ х ої 00 1 т 100 т19ю НЕКО-ТОВ. (нм)
Фіг.75 А В мое "дон їв зе ож нн в Мо ОА дою ца дя о о ди ОБ ЯМ БО пн й з Ше ГІ й. МИ т ПАДАЛКА йо ва се яМ шо ж я КЕН дк ок кеша СЕ и ПИВ Е Ку в вав де ше" ЯКБИ ВМ клавнка мембраня с Он ен а: ТИ пон а, ел НВ дав зам шо Яке о нн 0 аз ВМ Б иа ОО в в о Тк ор во о пови у У сою Є МИХ КА ЕІ ПО ОЛИММИ 7 я со " "мишаче. специфічна, застосовується в'якасії т се то ий ідхнтмофікатяся ту се ефективності
Фіг. 76А-768
7 во м Бог Б во. -405-ТОВ є о | а ; Ж - : хо о 40. ій во , Ж.
Ж 2. и, й й зр шен не оо оо б 1 000100 ТОВ, нг/мл Фіг7леС Макс, знищення ЗК ВИЗ 12 ж з ТО ее свою В, те я 405-3ВЕ4МІ "В о з 405-44005с 5 в шен й « 2с4-3ВЕ4М "з ше т 2бААВОБС Е 4 / з УСо-ЗВЕЛУ У щі « Уб24005с Ж й ж іх ж к о М - Й Кай а А ко ХУ і; з Варіанти Нег2 ТОВ
Фіг.77 о, знищення ЗКВНЗ Знищення МСЕ?
г. сей ! Ме 109; ще 100. в. шо й В "щі « ї шо с. що го дя ОО: в ох Глолкчннкнуеркнчнннннчннно Документ нт Зисокоафінний /Низькоафінний Бисокоафінняй Низьковфінний сСозізасять 0 са оБе) сСозВеяЯмт 0 ср (4005
Фіг.78 кі. пр З Її дної з ! ес я Ге по ване ! я х ї Її МК Я ее же ЩЕ во ! он я «о с т 5 Я «а Кая о КН Тех я ня ЕЕ Ж їх неї 1 ще ЗЕ ОКУ Бе Ж т хе ря а пе Ех КО ї З 5 ха ж 5 ЖЖ ! У о Ж ж о Же о де х бу ! сонне «3 В пен ЩЕ В за - с РЕ Мен вся х М я а жк це х Б ще ка - | гу» Ах с їж що к Ж т ба (хх Мові ! пі в я жо й я о КУ їж роже щ КОЖ ре 54 кр В КУ Ок В Чт В - М б е ва ше Тк бо В Жана р я рок Ме НИ В б Вч ; б у | В в РЕ сх ЗА т КІ -оВ «У с щш Ф що - а ря ой та ХЕ ВиНнашимЕ ся у но е ЕСь МОСЕУ7 ЕС, ВКВНЗ в ее Я І а «корж нуве ве ве З о З я п Код бах пи кан пн ТРИ - В в ух
5. еВ в. сержеи| же) м: Ба ев | со давні обо т: і З а ; В аби | аозеравва і оо а т й зе
4. пі а
00. г чо5 ша тб» ар гом со дні аніон дк Кк ккрінні ної Манттнсет німе тттрютя сет мтттно Високовоінкий Низькхоадннний СОУ ІЗВЕИ Сх (405
Фіг.80 ЕЕ сук ТТЛ ВК вн ВН ше со пок НА кратно кватни СО шо . МИ А й В п ен ом Ва о іщаСомО 750 1166 00031 00 Оо о пиОбБМю 0 лета 154 88 16815 Олово 0000418 0000000920 422585 ва ОА ОКО 000 Кратність різниці порівняно з ДТ 405 це Е НУК Кв КА тя е У ше ня 7 ве "7
ЕК. вх й ЖЕ че г я и З жов є сю во й ОО ка 054 вена Фо З зе я 20 95 30 З КД кратн. ПТ Я
Фів. Ві а В - ко корек ях їх зв ЛЬ, . ше І КЕ Х СХ а : ВЕК що чен ї ій Є інш х Я є ж яко вай Е зр Же КО я ЕВ, Ко ке о зі 2е г ї ту й З : ; ЩЕ ЩИШИЯ х Мк хх рн я дв МЖевни й ЦЗ ЩЕ п є в у 3 шо З - - бро Ох г Же СВ хх че З « чн ТБ. о т шфтутутютютють 0 рр с вкнан ою ої МНН НИ КЕ ОКА НМ ФК о І я з з - ех В; Кк Х г а нн зма ке о 5 ек ях я А їз. З же Б Же Ма ще г я кі. ія їх СЕ ж Зеобвм Р С я 5 » Ор 5 не г о ж т Я це я не де ВХ Я З м З Зоо 5 ЗХ що є ГЕО 5 ще В шк: БУ же ТЕЖ НО ех в А з КОЖ ех ЖЕО, ра З Ж Ко о 5 - жо й ш гі Б вч г "Же и ом ЕЕ кв ЕЕЗ вк й кує че х м Кз Ощ я Кт В в ж Ж в" 5 я Ж я ж 5 мнимнине овоча, яННЕлЕННЕ ФЕЯНЧІ НВ - ох М ов м ше і їх ОС у їх Фо хх що 8 ш З Кк Ех ї 5 3 ї й щу сеск, шо. 15 ф- У ї ЖУК ром Ж Зк ї Ве Б ше хе ОО Ї, М ж ри З » ай БЕ З
І. мейвех 5 Ю т, І 5 ща х КК З о ; А Ж ш хе кош я Се І ЖЕ УК фе Хо жнеоосю 5 її і Са пе ше 5 ж 5 ки дк Е сх Я З р зжкю хх її ХХ ЕЕ в в'я ші як Т.О я 5 с ки х КК ос жк Ж їх їх БУ наз ух кА З су СО шо Зх У ОВК жі 5 ши КО М у ж Ж ЧЕ З їх ше ка не З І: Ср рютртюь ЕЕ ЕТ винешине анович ЕНН НЕ ча че 1 х плекання, побілки о Тіпьки зрастузумай - 8 ї м - 405100 гар5дюких в У о Трастухумав: ге Х жо НОМ АХЮТК. УТ Я бвихох Б 1 нкймо ЯПА-ЯООВк є. е у А ТОВ ЗНЕЗУТ УТИВУВНагою пе. Ва ій Ж т хх х - ї х і 5 в і Е Ї шву Я. Б го Учений 1 т М ї х 7 ч Ж я ї Жду 4 й в З, пря Е є Шк ж не пі Е зу і я 7 лам й і 1 ях яд дл і я 402 Ей валпентно моноспоцифічне НЕК2А В (МКМ Торастузумава йакгмгу І ж
Фіг. 853 Доспіджено як є ко я ах . течі па. ВИЛО Ууєтоя - КЛОН БА Ре РаСЕ" ДОМЕН Блнюов'є бопецефію Прижітка не 4пя з-вБІ 177 рн товевексвевнен НІ Ж ! ЖЖ ЖЕ ї 4 ЗеЯ-НЯО | Д й Низька активність ВВ ння ЗНА Ж і я ж Ї я За1-599 ї Дд Д ин ванн 405 Як і як жк. З ЗІБ. Д й ЕЕ ре ВКТИВНа БО я ож з і ? д М Низька актминіть веди тих пд попроси пелет рат ЕВ Я ї ж ВІД'ЄММИ. З ! М БАС Три. і Я ВЯ до Но оНизьна аютменсть пив Гн денен , Я 120 5 ; Кит дж в од в оя кон хх апа сьтнщ и и ща тн щш 8 Я КЕ - ш Ж й й я ших т то ВО Й я ти 5 я й певіля тех дій Тї Я Ки у Я ТТ. ИЙ МТ Мо що пня Боби нти в дних 5 з ї- няня додж и ннненяняяннно нет тнтютантваняння Е абз ес їв їаб ню ною ж Не Ав (па Фіг ва вк еле й ло плече шо Ка моя: пе (нм, біасоге) туманізоване ЗВЕЯМІ 13 00000000 пюдояв мак мишаче З3ВЕ4 0000075. людоявомако. сгуманізоване 40052 51001010 людоявомако
Фіг.85 -1004 спвгерчі де ФО ЗО5ОСИ (тідогв ЛІ АР) с 50- й див Фе яри (пнорові ЛІ АР) Ш во 97 | ТОЮ (тідсга 1 АГАР) «в і а бос ітіойоа 1 ДЕ АРО) Р 404 ї я Ї ук , і я се - 1 я 5 т в/ ГИ У 91 ет три в в 500 новив ян невинне о о ол 1 ж 100 01000 НЕНК2ОТОВ (нг/мл)
Фіг.86 ов а КУ ож в 2 5 3 я Ж мухи -3 Б 5 Ж: Ї Х : ї дк а - З я їЕ -- ШЕЕЕЕИИИИИ А В их Дт о ПЕН се : 2. х о жк З НЯ і ї і РЕЖ о р вих Ме КЕ ТЕ й й ще МО й 5 5 що НН НИ 5 6 інве з нами нада г епоноде ьо в : а їв
Я . х Ж х Твою ВК
ЕЕ. х ї ї щу ОІВ ВО шо 00. у жо 0обееевева В ї ї ї й Ко г ВО з. : хх : і Я в ку. х КОЖ с 5 а: | й 1 че Ва ж т. ; «й сх й Кия шгїту НН се за - , нене ких зо ванрунвама ню т я же 2, Х ож ПЕ же КЗ х Ж КІ я рих пе 00 ЩЕ СІЯ Ей І ПИЛИ Же х т х х. ся ї Хо . ЕЕ пн с нн с пр За і ан й У 5 їж я хх щі о ї . що щ ве в - 5 Ж В З ща ще ож м Щ
6. Ж м ! т ро а ; ; і х ї Ех ! ! ' Я ПК ак ! з ї А ЖХ КЕ що й ч я В С ще ох Е тах у у ше Ко вк поза 25 г ПИКОНННИННННН Ко І Ме. -х ра їгх в Кк як й тки й : кре сим инихАс па ою с " ; о АЖ г цех че З ев й ЖЕ в
0. КМ ря ря зе у сте 7 я ож " ле мая й з. 5 в В і А С ик я ї о КК ВО З : Шк. 5 У Ж Я і АК НО що х гак Я її. В с А Ав а є яко же нов що чо мк « Я У КЕ я ж о ; А К Ж чу і он чані й жін кох ні АН у за р ож и ще ча ше ЧО вх щі і Я Я ТК що ща І 5 ще 23 го 53 5 ще сх ща й 5 в щі ще Е є (9) соонійкне сб жмасте (аб! емонійхна опо вегозтя о чумех (чех но Се ШЕ Кене во в | і х му «ех | КК. Х. шк - е ЗЕ в ТЕ Б ЕЕ і ке ; ! : ЩО зе ; Б - т я х Бе со е і ше Б Фе щі : мое МОМ шо : КВ ; Ух МОМ Е деко ж - хх їх х Й х ОЛБІЯКН КУТ ема оо синіх ОООлІ шначе евОохО З бо , і ож я НежтОоВА4О5 що дя а Не?.трвАоБаА Ж ав ї з Наг.ТтоВ405.У100А це З Й че 0 ДО Її у а | ; 0 ий ; м се | Її А с 19 й Ж в Енн во недо Нв боб 001 В. 1 то 100 1000 Нег2. ТОВ (нг/мл ЕфЕекторні клітини: Т-кпітини СВ Клітини-міщшені ЗК ЕМ Час: 24 години
Фіг.89
Х -ї р ке т КО ік : ЩВОЛУ че ФО Ох п ЖОО яв її я в ох М ОКУ Ще ВХ що «3 ЕК Б х ї їз ях Кк - ве Є ій Ке т ; ще ек ; - «ЕЕ я, ри я ї Ж ; У ку д В в у ОК ВОЗ - і ТЕ С ж ж що
В. 5 їв фею я кї 5 КІ я КЕ ру КУ х Ж Та - ово Я едеявув'нннатине Ж Ж оо в що ох ЩОЖ В хх х хо їх пох с ох ща кох -е Ж ЩЕ ( і ж Ух ЖЕ с ; - хр «ОО Сей ож Кох и :
55.5 еВ вл с В оєяр що В «ов І ше Бе ях «І як Ме с Мі зи. бо цк з що а ОО є я сю я ж я Що КО К С . їх г я - ЕзкУ я ; : ЕВ о | «лек КУ «Я я ї і КУ я «і ях М ; З р а о кох мн ї ГЕ о х є 3 т 5 с їх : р ще ; - , М А жо - В й с І хх щ Я Ж г чо р о 5 в Е с ож і т Е го ве рек ов а в сш. ен ще в ; ше езя - хх зе я Га З КО а Ко Ре ща з Ж дм, -
ЗБ. ее в но в Фе й ре г г мим теж - щш сів а Б син 1 ї І ще 5 ЕТЕТЕ ТЕТ Тв ОО м 5 г Її їх й чи т Уги т що о «і (с емяме яннетине в й В Еш в 5 їх) євяМма вннаюмине
А Зв'язування з людськими клітинами СО в ! ЕЕ яп БЕО т4005 я ще " ! ве ж Я К і гр сх а й я е жан 00 й Ф вою я вон я опо шт пн-Яання ВЕК чні ні ан онртяттинну ! 10 ча ЕЕ 10000 Нет (нгімл Активація клітин СВД сен Пет МО ОБР фо Во я а зпезаві З я Ей й о Ще і що й о ОБ - ВО яв в її / пом о Ол З 10 100 Нег2.ТОВ. (нема! Фіг ЗТ А-918 з66 шк а Ж - З Ж хо 5 Доба З хо В Ж Ше є о щ З Е К е ш ко й Ж х -к щ х 5 в о в х Х ше т ї Чіа К -- У х р сл ж чо еВ зе цк чі з "ТЕ 8 про о -в і бе аж те кВ Її і пох . ЕеЗ я Ж я т 5 5 те ЗО ШО ЖК ОВ ях оожеВ - "зевноміз ізвпас іа І в в пох х й є ленк я В КУН о м що з Еш ак п . я я сх же ЕсЗ щ не . -- ще Ж х ЇВ в ге «К - к ї 5 ян її М є Ж я ж в А В а г тх ох Зк у --к х х. х З во щ запа х Ко ої
Ж 5. З й У Е чех ж :Е «Б а Б со ре ей БЕ х г ; х Е зе щ ї ж 5 Земне наш хз х Ек ні «ее ше Її Є Що лк шх ї що ї ж зе ОК «вові ОБ вій та ще Кох 7 яко КоООєх Ес "мовх зніацай їі кннеаїтане заоч
0 Активація Т-кпітин 5 диоптоз ! из БО лит НВК м : . по. . : : в 40 шо пий де яя, й в | полки Без інгітору жк ще 7 ше во ві м тв о конц Ше ж о й ше. 15 5 Я вах ОЗ ов ї вч : 5 8 Яр ж о о; | ВЕ 7 ж Б К м і Ж дик с КЕ жи Во в і ре й СОВА я: оо дан ЛИШ КО00О фев СИВ У . ї Офбжнійненнс сл НЕВА ЕСО іди енн м оченння х : -х упо пит екке Кові никк поз ої 1 юю шов, : зом оо а о НЕВАТОВ ном й кН НЕДОТОВ німа Екзоцитоз гранул д' і ре : : по В ТрАну бог. ШЕ. «ДЕ В | з, сітку ж Во : н че Всього МКК Ге їщ ; по я. Геї 8 ОКХ . і ра з т , Х Її їх І : и Б Б ооо СЕ ОВ їх ко р Що ЯК : хе це : 5 Ж Мкпк а виснаж. соЗ со кож ке 55 ак Жнню й У й 5 аа | С : ХЕ її с ї дн | Ж ! Ж ! СКК ком РКК ; я ві х і дея вд я я 19 яке «800 ще о - нЕВАТОВ с що : НЕВ2АТОВ неми ЗЕ зро Бери МКК оо п о ко ! МвоениякВиаро ооо . що 3 с : Ле Тритон ж ОО кв : п Цитотоксичність. : :
т . . о ее . є я НКЮ Я кЕ ! сен в дідо пиши і Ж КВН: теє Б чор : до во г. А каш ОВ юр шо к КО В : : ЕЕ ща . ж яй КЗ . ії 5 з'вІ ЗТ3-веитОр ' : шк їсти Е к : скцелнй Беж еннннни ОО ФЕ Дрехефефо ться . ще : МЕНЕТЮОВ Ж о - тееееттнтетнняй Кант А 0-0 : ОМ ОН ОО я. 0 00, : Менен (еКНАар ЯК КО. ТТ ВеМУ з З уж
Фіг. 3А-93Е ок 5 й їх її в 55 В : що Ж пе ь т їх щ З ще ско М їх : ї Е че є 1 5 зів З «Ох. Я З Е ше: "КЕТІ же вк ще ї хе А ох яку ах ; Б (рі емахе вннатиче хе м З Е Як ж Ж х . й Е ме Ех ОО Я ох КЕ сом ЕІ ВО ще н Кк т т о о жо в х дк Я х зак Я Зако бух а х р Е во х : ве рас по Я я Б щ з, се ; о хм Ж ї 75 Мк Ж а що Я 5 т я ду З т І се тон В, ко ре , | свт: . В ; ух ке х ; я й шк: 8
5. з ки о У сх хна лава ге т ; я ї 7 : є | б - й - й й ще й ; ой ут Ка З зо г в Е що КО ШО ока КО ЕЗ З ї Я нт у. унія 23 чо ко КОЖ шо во Ноо ою Й Ж З З КМ од як в х | о о ї пе в в еней) «вало т | ІН : з ЕЙ й же еко св ї і: о : їв ОАЕ Ж мі В ще ї. 5 х Оу и м і шо. Я БО в віжає с | і ! Е - ї х її се її. у Б 2 м . х ї Ж: х я шою ж ж з бо а Ж ОХ я Щоб хе ке Її х у 7 Те ї З : - Ж зо М щі 5 і і 1 г ше. оо КО Е ! ка З Е ЕК. Мт Ко ще х А і . - хе й А : дО Ж їх - 5 З м ші ЖЖ рах ОА БОШ : о я Хо М у гу ти ТИ с У ї Ж зу У З КЕ - Я - де Ж Б: З -е а а я к «Из що ЕТ «й їй : п 2 Ж а и зеаз ню дао
АН нс нова ТИ ппше ПИТ це п ЛИ по ПИЛ пи т силу ЛИ пемо ПИЛИ пори сі и ПИЛИ с т ех пт ТК ДИ повно плн в ля перси й й І Плошикоу ПО сношк прю й поси щ КоджтЕ Пт : шу ш 3 т В ет 5 ПИЙ в Ин І : НЕ не Ок ; : і ж Не їх ву ї ОТ : : й їх 1 тей 1 пі Ї лохимоуючимтичи. Змі Пумофелроемюю ої ІЕМ им в о сн НН ні Ж ї БО ж, ; ре я сі і ей а і : ' ЕЕ ої по з кКоххлчювиминняй 5 пені ях о дент нус кни нин, х Екон нні вують, х Екран одн о зоака 7 тн зай 00 й «ей номл Аг ще і Е же од Ї х Ж М Ж в вк я Я - й СЯ й я В в Же ! - с. В я - Я ей хх до - й Бай Я вна нудуани ке кйранинаневахевахтах ких по 36 а Ко | ша и 4 Я є й БВ Ей БЖ з я ех Е Мов дит й, " а шипа жити - ей що ох : з з ЗЕ ї дюн, з " Ка Ї у ве око - ною, ВАК вл Кн дворик о ї 4 в в в 2 я 5 в дви ди Х левеіцвк ЕЕКа НЕМОВ З жав сі БКЕНЯ. М че бра нЕВО ТИ й «ке Фі ОЗ джен звів зе ; Я . А пли МЕДИ НЕК в я. ще с чов, ба НН дш Б к кб "т БОЯХ / я -. жк о о п их т у но зх ВАТ и я Зоо й в и щ в З я пити ге й гу пошити виро Вена х В и еВ з Ва ї рення о « КИ є В» ТЕ: дя ж Б я фору ооо ах за ВО МНН г Я в НЕ КуУ Ж а: ї «ЖЕ нЕВІ по не ве же В х Р лу Я дути Е 1 З я М фжжтву? в в в В ВВ ЩЕ І я Ж плине їз. КЕ дО бУжННя Її в В Б в шк у НИ Кк як и й пики М В я СА душе Я Я Е їх поеоь й мой? пк нт т ВЕК тт а: пенфненннЙоя « ЖОНЛЖХ ту в Ко З а МТС нин тн інмнннннс ; 5 , чи оо бл ло о одот Но цк оо З Е ЧЕНО-ТОВ. ніляг НЕНЕ-ТОВ ними о. - х їй в ЕЕ а т,
Ж. до нн НЕВсінлітини Ббві Зайнятість НЕМІ а бою, ЗІ вна зму вк НЕБО Катиня о дчу МУР Я оте оет тр теки н тт сутностями нання, ЯК ї ВЕК БЕХ 8 в «81 Ж ЕН АЖ во пе ща БО А БВ иа в це її Б зв гл МОоАЗ на 3 о нв З ок . Би ШЮЯЄВ БТЯЯ на Я ЯК на дош щ-но щю яп ат перен недечюені Пиво внявиню за пото я ло ню ЕВ вими
Фіг.З6бА-9ОЕ
Ф чо | ко ож З кана Знання Ес вм воскову, нау в, ср пи Вар т я КО сю с - ие і св ед а зо ВЕ Могьзаю. й - з ВО: бе ж ро ОКУ Ж ї заз ко ІФ зе КР» Кол зай. Я « - е , Ще - Я ся і і о 40 Я Я ее НОСОВ мМоловши 64 - - В 20 КИ Я са Ве КАТА олозат. З ж Е шо бе САУ Легені Її «е о В пом асо о ню НЕНКНО-ТОВ німи я МК сТ в. ВТЯТО М 124 ЧІМ чутивість НЕНОТОВ чутнивість РН | 120 сво х з Ж сі во - ЗО во. ї й т » ЕВ Ж я шеооках жа я ох ОО ЕС ЗВ ям таня, Ж -ч Фо й ккидя дмкюьк дк ки бккждя а сок 0 ; те дай - служ ум ; Мини з зн апа їв вн а 84 Я ча Ява 1006 ТОМІ (мкм) НЕНВ2-ТОВ (нимг) Фіг 97А-97С Ко ше аз Кв Сі ни в пе ее пи лан ЕК ая ге еВ ЗЕ НИ ОО з | З пен ЕЕ МЕ ї- Я рівень - І І Фо, й пиши ГУД ни нак Ши Ши НН, : ШО в шия цося в я Шина прпааччечеччччнч нан чн ен че ан ен ен че ан чн и чи ач че чи чн чн чн щі , | Міімлю) За хЗ Ааже 5 і інно і ї іх ПН ! ! А ші ГА зх Іа НА фрак спас на испенн пново ме тов пе олова мне нина и мом ол наван ні й нин й гій зе зі У вс Шрі
Фіг.95
В Код. ск вшох кішку лит є ву. д сей ее СНреАЕ МИ; заеожінійню троке. об. пухлини дпя груп обробки знані бжех скрама мий, ВИКлЛюЧ. ме Зх Апроко. тб. пухлини для каентродии а Дули Без МКК МЕП МКК ВКЛ МКК Баз ремчин База. розчин ЖЕД Баз. возчин ЕК феиби оперу и пенекойцо ДН ВВЕ ОН ди пдв ом хну ко вно Нет ни кя ШК ОХ ПІІ сх Фк ВЕК Б ТІ КХАМя ПКУ ПІКУ Ак ЕК КІ, ек лем и ве Пн муя Штжй ї ї ї : х ї що ВК ї : 1 х : : жо : 7 : і г ; во що Х ї а : : . Ї ОО Бор км гей ї Ох : 1 їх ї БО я ше ше. Ж 7. їЕ - х 5 п х. ї Мона йо ї ж : , : в: : гоЕ ой зе ЖК 7 х . с . ге : Ка : М Ж ї що Ка ро х : що же Ж ще З ЕХ : в Ї ж : Є Я ни, І ож ом Бу х за СИ КОЖ Ой х - ва Ж Ж : п : я их т Її х. х с ї 7 ся х й ТА ТК ом т ях. В ВА ї Ех Ї в Я они ши а - Й віку дво о дні вовна, НН ж Й ХК ім нік пасе кокон, слі «ОЙ Канн НК ккженн ху 5-3 БЕ М ї ХО я щ як ОО щЕ ях ром ЕЕ День Е Я й ТУ ве ях х отут пог е МИТИ ЛНЕКАТО миші с Базарова НИВИ Е Оз Ко що Ко ноя ОІВ пу, КОНТЕ со Ббаз. розчин дн Ж і ЖЕ ОК пами ма МОВ ях В . З - пе скл які ККУ ь щ з Ох ХА ЖЕХСТ ОЗ ТАЕТИТЮЮЬ. ЖИУАТЕВ ХУ Ж В Ї Я хх Ол хх Ї Солі У шл ї ВВ ШЕЕК - Ж З мене бо ВК узи сю ооо а ; Аж я Я оц й ох . КН ак Ко Ж З й Ж ючи я й р де . Же КЕНЕ и МН Мои шо ше БО ОО нн, ХЕЖА ЧЛ Е ВИ «Ба ей Х М Не ши кі со во З Е ка й Збоку й т й ще ЕЕ Же кеВ тн дн, . оо Ж я ТЕ дн В и, дн спи ша Вони ФО дней кун КО ке мое х же Ж одне ; їх іх ща о ку не АТ й а 7 дменіспя обрейки. я 1 Зшити З я вв в т а перу пути День піспя обрєкики І Цень пив обрив Е НИСЮЬ Та миші 2оошоожоо - Бас миши, сер вл МИ и КМ ЕЛЕ КО ПК ВОСКУ Бери бо ЕКО Я 5 ск БВ, ВОНИ НЯ З МЕВОУТОВ ут м я - ї ето моди : - ж їх КО пе Мох Ж х Ок ях фс п Шов ше 0 : м Я Е шиї г й ко : Потяг щу ЯВНУ : дея 5 : Я ї г Ще їх шо в : о - гц, я июня 5 пінку, сх о т, чі що жк КИ дих Її йо Ж лят ДВ Кл оо Еко ЕХ ж ї ПИТ й : с ОО ї те ше шен КИМ з у Я : Бо, і БО ее вето В кох Шк еф салют і ЧИ т дя я пан нен о ОН ой г Ї КОД : ШО сан юв о ОЗ во пя Ж КО и 5 ДОВ гі х : ККЗ : Око ЩО ЖД Ом 5 Божу є В Е ва М о Я Же 3 як : : ре Ех Ши і кі Би б ОВ ох м ше КО К о ще Я Ка хх ї : У ної св ом ще ле 3 х т день , День
Фіг.99А-990 зн бно» Окрема миша зенююсюняк ДИрОКИ. ЗО. пухлини для групи обои тей ее Окрема миша, вихлюч. жен се ДИрОКС. об. пухлини для контр. трупи А Без МКПК Без МКИК г Без МКК МКНКІЗІ МКК) щ о Невброби, МЕНЕ Баз. розчин Баз. позчиВ Конт тов п пи ооо ЯК і я а и я я Я 7 Е ща ' Ж а зе КЯ в / : й ТЯ. : ї й з і Ж ве ВИ р, Ж дя п, в ки ВК Оу Е ким КО ж Ко щ -й з яке З і лож с де 5 Б 4 за й. ї Б КО : 7. вия я ї е В Ж ж в тб о год їв і дово ЩОя оз 25 о о ся як Я ее День
Фіг. 100А-1008 ве. Ті ря ЗО УМ. І жу : ' ще я феюрпити не в БО " и С Ж -3 дай а хо й сне Яд ї одн т ввни йо й що е о а дош й ОО ши пав оч Кн ва и ИН ИНА и і 10 1 Мо 10000 Ан-по до ЄОЗ г нглалі БО
Я. ядоп- ВН о щі КЯ ект и ни - Я
Фо. , й з З0О0 Я НЕ ; НЕ легу й - 2000 з Я 4 прод» й я Текпітина що ТО Як ее МУТККНЕТХ Б де 7 ке 1 Не 100 10 за днпо да СО (НМ ФГ О1А-101В що я» нак еент ЛЕ.
ЗЕ 2 я Що ооеюженни: Ева о ниви сі ВО Ка з їн Я ення ад а г ЗХ ок - БЖ ТЕ ся в Я я Теж нна Сх ДЯ НИ
З Я г
Як Її Ж ях 13 40 гЯ КІ я шин жи Ваня ш 0 КК ння я ї го Як т-ютітания
Ж Беннненинрюннннною Дфсненнненерюєьнвьвтенянеюювнтнннненняя 2 - тод я т з ко що Ов 1 ЕІ М тОово0 ОСНОВ ТОВ (німи)
ш- 05 о Банме ще зовев М Твен: Ка ЗО миле їх : х Т.к ння КХва ЇЇ ве Ж Во й
«і ! й
Є 40- а
А Пимоегеюжккк куди КАК ик ав крім Ок Ж м сх
Ще 5 ва сс МКК В дренещи» тека Т-киітинЕ ок Ниві З т чо ода СТО ОВ. (нглилі Фіг 102А-1О02В г 5 Мо) тя ет т У то дп ух Кт тт тв ПК тост пода Вт / Баз. розчин ; НЕКО-ТОВ здає 4 ул ийниЙ ет у й - Шк й ; Й кою як що код щоОВ3В сб и дж Ге Ї я Б кт : є Ки и « » шякомх ті дет, САДКУ зкюосжю жхоєжомко вк чкх лк хх х шо «вжи бут Дон коки ЯК шкошесте -і Ф ант Оу ' ОВУ Оу в. ї : З Море вінку кнннннякі ножні ер евкнн нннннненін вро нин рони кінні кін 0 ь зо День
Фіг.103 6000 м й уснтіма - 5000 ш-е 000 ЗВЕйМі дей о й Ф 4005 Фо 4000- и ' й, щ- 3000 Й с А й. ї | о Ф 2000 ли я" ї й т й І і 000 а ; я 1 19 100 1000 130000 ГМРОТ.ТОВ (нг/мл)
Фіг.104 ще 100: ней урок есннненин ш енНтУВ - 8о- й Ж р « вра по ВОо- Й Е «два Кз ї т нн во 0 0.3 1 чо 100 900 хвоя лов (нг/ла лі
ЕСЕ
Не ШЄСНТІ УЄ: У. ам
Не ЗеаА: 1А п фФіг.105
БЕ що ло як ик ок Ж сь Е 51 - і Зх 5 -е вою - щі я у, о З По скік у - КЗ ЗЛУ ча . бе чне дев ХЕ яв У їв З нок в З Ка що -й ь5 - ох в М - ка (вас і гегазневаз Ше - х Бе я - Б
5 щшоя хз МО - сей 1 17 -- у - "жі т их Е Кх с о й х й т ОО ж ни ро и ь. б - Ф 3 сш 5 НН я - : що ад а гу о, бек о т. ще в. куму р жа й Пе в. а І у | с М же и ду вх - ж Я- - яке ще Я « я- їзваз Кі зо
Варіабельна область пегкого панцюга ант БЕТ41205.м6 пмамтозвеБОвАвУСОВКУТІСВАВКІЗКЖАМОЦКРОКАВНКИ ІВ ОВОБУРВНЕБОВОБИСТОРТ ТОБ ОРЕСКАТ СО НМЕУРУУТЕСОСОТКУВІК СЗЕС ТО МО:Б2О Барізбевьна область важкого ланцюга внти-КЕТЯ1205и6 ЕМОЇМЕБОРОБУКРЕЕТ С ТСТУБОУ ТОВ МУ МУ АОРРОКОЬЕМУТОУІНУБОСТУВАБКОАУТОКОТКМОвВЬКО ЗУТААБТАМУУСАВОМУВМЖАРАХМИООВТЬ ГУ СЕС МОВІ
Фіг.107
UAA201908602A 2013-12-17 2014-12-17 Анти-cd3 антитіло та спосіб його застосування UA129760C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361917346P 2013-12-17 2013-12-17
US201461949950P 2014-03-07 2014-03-07
US201462026594P 2014-07-18 2014-07-18
US201462053582P 2014-09-22 2014-09-22
US201462091441P 2014-12-12 2014-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129760C2 true UA129760C2 (uk) 2025-07-30

Family

ID=52394341

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607113A UA120753C2 (uk) 2013-12-17 2014-12-17 Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20
UAA201908602A UA129760C2 (uk) 2013-12-17 2014-12-17 Анти-cd3 антитіло та спосіб його застосування

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607113A UA120753C2 (uk) 2013-12-17 2014-12-17 Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20

Country Status (34)

Country Link
US (7) US10174124B2 (uk)
EP (4) EP3083689B1 (uk)
JP (7) JP6449295B2 (uk)
KR (6) KR102225489B1 (uk)
CN (4) CN106029696B (uk)
AU (4) AU2014364805B2 (uk)
BR (3) BR122021025087B1 (uk)
CA (3) CA2932288C (uk)
CL (1) CL2016001556A1 (uk)
CR (1) CR20160314A (uk)
DK (3) DK3083689T3 (uk)
EA (1) EA038933B1 (uk)
ES (3) ES2811923T3 (uk)
FI (1) FI3736292T3 (uk)
FR (1) FR22C1048I2 (uk)
HR (3) HRP20201143T1 (uk)
HU (4) HUE050159T2 (uk)
IL (4) IL302303B1 (uk)
LT (4) LT3736292T (uk)
MX (2) MX379030B (uk)
NL (1) NL301194I2 (uk)
NO (1) NO2022037I1 (uk)
NZ (1) NZ721309A (uk)
PE (3) PE20161217A1 (uk)
PH (1) PH12016501186A1 (uk)
PL (3) PL3192812T3 (uk)
PT (3) PT3083689T (uk)
RS (3) RS60453B1 (uk)
SG (3) SG10201800250XA (uk)
SI (3) SI3083689T1 (uk)
TW (3) TWI747385B (uk)
UA (2) UA120753C2 (uk)
WO (1) WO2015095392A1 (uk)
ZA (2) ZA201603755B (uk)

Families Citing this family (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI638833B (zh) 2010-11-30 2018-10-21 中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
EP2747781B1 (en) 2011-08-23 2017-11-15 Roche Glycart AG Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CA2881966C (en) 2012-08-24 2020-10-06 The Regents Of The University Of California Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
WO2014056783A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CA2898100C (en) 2013-01-14 2023-10-10 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
WO2014131712A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Roche Glycart Ag Bispecific t cell activating antigen binding molecules
JP6499087B2 (ja) 2013-02-26 2019-04-10 ロシュ グリクアート アーゲー 二重特異性ｔ細胞活性化抗原結合分子
MX375354B (es) * 2013-03-13 2025-03-06 Prothena Biosciences Ltd Anticuerpos que se unen a tau y usos de los mismos.
JP6501270B2 (ja) 2013-03-14 2019-04-17 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 標的化剤抗体抱合体およびその使用
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
EP2970486B1 (en) 2013-03-15 2018-05-16 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
KR102363220B1 (ko) * 2013-07-05 2022-02-15 젠맵 에이/에스 인간화 또는 키메라 cd3 항체
MX379030B (es) 2013-12-17 2025-03-10 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso
CA2925677A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific her2 antibodies and methods of use
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
ES3040431T3 (en) 2014-03-12 2025-10-31 Yeda Res & Dev Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
JP2017510577A (ja) * 2014-03-26 2017-04-13 フラウンホーファ−ゲゼルシャフト ツァー フォルデルング デア アンゲバンデン フォルシュンク エー． ファオ．Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｚｕｒ Ｆｏｒｄｅｒｕｎｇ Ｄｅｒ Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅｎ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ Ｅ． Ｖ． 抗ＴＮＦ−α抗体療法の賦活剤としてのＣＤ６４ブロック剤の使用法
JP6775422B2 (ja) 2014-03-28 2020-10-28 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３８及びｃｄ３に結合する二重特異性抗体
IL322264A (en) * 2014-04-07 2025-09-01 Novartis Ag Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19
KR102568808B1 (ko) 2014-04-07 2023-08-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 면역활성화 항원 결합 분자
SG11201609370QA (en) 2014-05-13 2016-12-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
WO2016015095A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
RS65573B1 (sr) 2014-08-04 2024-06-28 Hoffmann La Roche Bispecifični antigen vezujući molekuli koji aktiviraju t ćelije
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
ES2809455T3 (es) * 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
FI4141032T3 (fi) 2014-11-20 2024-07-31 Hoffmann La Roche T-solua aktivoivien bispesifisten antigeeniä sitovien molekyylien ja pd-1-akselia sitovien antagonistien yhdistelmähoito
EP3221356B1 (en) 2014-11-20 2020-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag T cell activating bispecific antigen binding molecules against folr1 and cd3
BR112017010513A2 (pt) 2014-11-20 2018-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag ?cadeias leves comuns e métodos de uso?
JP2017536830A (ja) 2014-11-26 2017-12-14 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３及びｃｄ３８に結合するヘテロ二量体抗体
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
SG11201704283PA (en) 2014-11-26 2017-06-29 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016110576A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
WO2016161010A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors
MX2017012939A (es) 2015-04-08 2018-05-22 Novartis Ag Terapias cd20, terapias cd22 y terapias de combinacion con una celula que expresa un receptor quimerico de antigeno (car) de cd19.
IL310723A (en) * 2015-04-13 2024-04-01 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
HK1250997A1 (zh) * 2015-05-01 2019-01-18 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
US10676723B2 (en) 2015-05-11 2020-06-09 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
HRP20231134T1 (hr) * 2015-06-16 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Humanizirana i afinitetno zrela protutijela na fcrh5 i postupci za uporabu
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
HUE073235T2 (hu) 2015-06-17 2026-01-28 Hoffmann La Roche Anti-HER2 antitestek és alkalmazási eljárások
CR20210429A (es) 2015-06-24 2021-09-24 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE TRANSFERRINA CON AFINIDAD DISEÑADA (Divisional 2017-0562)
US11612149B2 (en) 2015-07-10 2023-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Non-human animal having human CD3 gene substituted for endogenous CD3 gene
CA2991976A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
EA039859B1 (ru) 2015-07-31 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
TWI717375B (zh) * 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
KR102777500B1 (ko) 2015-09-23 2025-03-11 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 최적화된 항-cd3 이중특이적 항체 및 이의 용도
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
KR20180073561A (ko) 2015-10-02 2018-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중특이적 항-ceaxcd3 t 세포 활성화 항원 결합 분자
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017069628A2 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Merus N.V. Binding molecules that inhibit cancer growth
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
EP3378488A4 (en) * 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
JP7058219B2 (ja) 2015-12-07 2022-04-21 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｐｓｍａに結合するヘテロ二量体抗体
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
JP6955507B2 (ja) 2015-12-14 2021-10-27 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｐｄ‐１及びｃｔｌａ‐４との免疫応答性を有する二重特異性並びにその使用方法
HUE063377T2 (hu) * 2015-12-22 2024-01-28 Regeneron Pharma Anti-PD-1 antitestek és bispecifikus anti-CD20/anti-CD3 antitestek kombinációja a rák kezelésére
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
WO2017120557A1 (en) * 2016-01-09 2017-07-13 Arbele Limited Cadherin-17 specific antibodies and cytotoxic cells for cancer treatment
CA3011942A1 (en) 2016-02-03 2017-08-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
CN109069635B (zh) * 2016-02-04 2023-09-26 斯克利普斯研究所 人源化抗cd3抗体、偶联物及其用途
CN116514976A (zh) 2016-03-04 2023-08-01 Jn生物科学有限责任公司 针对tigit的抗体
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
LT3433280T (lt) 2016-03-22 2023-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Proteazės aktyvuojamos t ląstelei bispecifinės molekulės
CA3022515A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Prothena Biosciences Limited Antibodies recognizing tau
EA201892412A1 (ru) 2016-05-02 2019-05-31 Протена Биосайенсис Лимитед Антитела, распознающие тау
CA3022673A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Prothena Biosciences Limited Tau immunotherapy
TWI786044B (zh) 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CN110603266A (zh) * 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
KR20190015520A (ko) * 2016-06-07 2019-02-13 마크로제닉스, 인크. 조합 치료법
MA45255A (fr) 2016-06-14 2019-04-17 Xencor Inc Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques
JP7461741B2 (ja) 2016-06-20 2024-04-04 カイマブ・リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１およびｉｌ－２サイトカイン
EP3474854A4 (en) 2016-06-27 2020-02-19 The Regents of The University of California CANCER TREATMENT COMBINATIONS
KR20190020341A (ko) 2016-06-28 2019-02-28 젠코어 인코포레이티드 소마토스타틴 수용체 2에 결합하는 이종이량체 항체
US10870709B2 (en) 2016-07-22 2020-12-22 New York University Specific murine and humanized monoclonal antibodies detecting pathology associated secondary structure changes in proteins and peptides
EP3502250B1 (en) 2016-08-22 2024-04-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gene-modified rodent expressing human gpc3 polypeptide
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US20180064758A1 (en) * 2016-09-05 2018-03-08 Ucl Business Plc Chimeric antigen receptor
IL265274B2 (en) * 2016-09-16 2023-11-01 Bionomics Ltd A combination of an antibody against LGR5 and an antibody that inhibits PD-1 for the treatment of tumors
US10621236B2 (en) * 2016-09-16 2020-04-14 At&T Intellectual Property I, L.P. Concept based querying of graph databases
US10738130B2 (en) * 2016-09-23 2020-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen-binding molecules that bind MUC16 and CD3, and compositions thereof
US10882918B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific T cell activating antigen binding molecules
BR112019007281A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-09 Xencor Inc proteína heterodimérica, composições de ácido nucleico e de vetor de expressão, vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos para produzir proteína heterodimérica e para tratar câncer em um paciente
KR20190074300A (ko) * 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
EP3551034A1 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
MX2019006954A (es) 2016-12-20 2019-08-01 Hoffmann La Roche Terapia de combinacion de anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3 y agonistas de 4-1bb (cd137).
KR20240011262A (ko) 2017-02-21 2024-01-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
AU2018240938A1 (en) * 2017-03-24 2019-10-10 Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-IgM/B cell surface antigen bispecific antibody
EP3600416B1 (en) 2017-03-30 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
KR102329635B1 (ko) * 2017-04-24 2021-11-22 재단법인 목암생명과학연구소 Her3 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
KR102784294B1 (ko) 2017-05-02 2025-03-19 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 타우 인식 항체
JP2020518584A (ja) * 2017-05-02 2020-06-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
AU2018266711B2 (en) * 2017-05-08 2025-02-06 Adimab, Llc Anti-CD3-binding domains and antibodies comprising them, and methods for their generation and use
WO2018223004A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
EP3409322A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment method
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
PT3428194T (pt) 2017-07-14 2021-11-18 Immatics Biotechnologies Gmbh Molécula de polipéptido com especificidade dupla melhorada
US12486325B2 (en) 2017-09-21 2025-12-02 WuXi Biologics Ireland Limited Anti-CD3epsilon antibodies
MY199530A (en) * 2017-09-21 2023-11-03 Wuxi Biologics Ireland Ltd Anti-cd3epsilon antibodies
ES2759622T3 (es) * 2017-10-02 2020-05-11 Certest Biotec S L Anticuerpos anti-Dps y dispositivos de prueba para la detección de bacterias del género Campylobacter
KR101973060B1 (ko) * 2017-10-20 2019-04-26 주식회사 녹십자 항-cd3 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
AU2018358883B2 (en) 2017-10-30 2025-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
PL3704146T3 (pl) 2017-11-01 2022-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało Contorsbody trifab
AU2018366199A1 (en) 2017-11-08 2020-05-28 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
AU2018390418B2 (en) 2017-12-19 2023-12-21 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
BR112020011469A2 (pt) 2017-12-21 2020-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de uma doença e invenção
US11951129B2 (en) 2018-01-09 2024-04-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Compositions and methods for targeting CLEC12A-expressing cancers
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
WO2019143636A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
CN110218253B (zh) * 2018-03-02 2020-12-04 广西医科大学 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb14及其制备方法与应用
CN110218256B (zh) * 2018-03-02 2020-12-08 广西医科大学 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb29及其制备方法与应用
CN120399075A (zh) * 2018-03-14 2025-08-01 诺维莫尼公司 抗-CD3ε抗体及其应用方法
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
CN110305217B (zh) * 2018-03-27 2022-03-29 广州爱思迈生物医药科技有限公司 双特异性抗体及其应用
AU2019247415A1 (en) 2018-04-04 2020-10-22 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CA3094235A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Her2-targeting antigen binding molecules comprising 4-1bbl
JP2021520829A (ja) 2018-04-18 2021-08-26 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ Ｆｃ融合タンパク質およびＴＩＭ−３抗原結合ドメインを含む、ＴＩＭ−３標的化ヘテロ二量体融合タンパク質
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
CN112912397B (zh) * 2018-05-24 2025-03-14 詹森生物科技公司 抗cd3抗体及其用途
US20210380710A1 (en) * 2018-05-29 2021-12-09 WuXi Biologics Ireland Limited A novel anti-cd3/anti-cd20 bispecific antibody
TWI848953B (zh) * 2018-06-09 2024-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
WO2019246312A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
US12227565B2 (en) 2018-06-20 2025-02-18 Biora Therapeutics, Inc. Method of formulating a pharmaceutical composition comprising administering an immune modulator to the small intestine
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
TWI728400B (zh) * 2018-07-26 2021-05-21 美商美國禮來大藥廠 Cd226促效劑抗體
PT3844189T (pt) 2018-08-31 2025-01-29 Regeneron Pharma Estratégia de dosagem que mitiga a síndrome de libertação de citocinas para anticorpos bisepecíficos contra cd3/c20
CN110872356B (zh) * 2018-09-03 2023-06-13 广西慧宝源健康产业有限公司 双特异性抗体及其使用方法
MX2021002573A (es) 2018-09-10 2021-05-12 Genentech Inc Sistemas y procedimientos para electroforesis capilar de afinidad.
US11573226B2 (en) 2018-09-10 2023-02-07 Genentech, Inc. Systems and methods for affinity capillary electrophoresis
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
TW202028244A (zh) 2018-10-09 2020-08-01 美商建南德克公司 用於確定突觸形成之方法及系統
CA3115082A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. B7h3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
WO2020077257A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. Pd-1 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
EP3864045A2 (en) 2018-10-11 2021-08-18 Inhibrx, Inc. Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
CN113518647A (zh) 2018-10-11 2021-10-19 印希比股份有限公司 5t4单域抗体及其治疗性组合物
CN109400710A (zh) * 2018-11-02 2019-03-01 山西大医院（山西医学科学院） 一种靶向kif20a阳性胰腺癌双特异性抗体及其制备方法和应用
JP7625516B2 (ja) * 2018-11-05 2025-02-03 中外製薬株式会社 Ｈｅｒ２ ｓ３１０ｆ特異的な抗原結合分子
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN118271445A (zh) * 2018-12-21 2024-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3结合的抗体
MX2021007320A (es) 2018-12-21 2021-07-07 Hoffmann La Roche Moleculas agonistas de union al antigeno cd28 que actuan sobre el tumor.
GB201901305D0 (en) 2019-01-30 2019-03-20 Immunocore Ltd Specific binding molecules
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
GB2597851B (en) 2019-02-21 2024-05-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof
WO2020180726A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
CN119371527A (zh) 2019-03-03 2025-01-28 普罗塞纳生物科学有限公司 识别tau的抗体
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
KR102239781B1 (ko) * 2019-04-08 2021-04-13 주식회사 녹십자 Gpnmb 및 cd3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 및 이의 용도
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
CN118994397A (zh) 2019-05-21 2024-11-22 诺华股份有限公司 针对bcma的三特异性结合分子及其用途
UY38701A (es) 2019-05-21 2020-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión a cd19, conjugados, composiciones que las comprenden y usos de las mismas
WO2020247929A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Adimab, Llc High affinity anti-cd3 antibodies, and methods for their generation and use
MA56515A (fr) * 2019-06-21 2022-04-27 Regeneron Pharma Utilisation de molécules de liaison à l'antigène bispécifiques se liant à psma et cd3 en combinaison avec une co-stimulation de 4-1bb
KR20220030956A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
WO2021034335A1 (en) * 2019-08-16 2021-02-25 Odonate Therapeutics, Inc. Methods of administering tesetaxel with glucocorticoids that are cyp3a4 inducers
JP7773466B2 (ja) * 2019-11-26 2025-11-19 シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド Ｃｄ３およびｂｃｍａに対する抗体およびそれらから作製した二重特異性結合タンパク質
TW202135860A (zh) * 2019-12-10 2021-10-01 美商再生元醫藥公司 含有抗ｃｄ２０ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
TWI888487B (zh) * 2020-02-14 2025-07-01 日商協和麒麟股份有限公司 與ｃｄ３結合之雙特異性抗體
AU2021239929A1 (en) * 2020-03-16 2022-10-13 Crispr Therapeutics Ag T-cell bispecific binding proteins
BR112022022730A2 (pt) 2020-05-08 2023-02-14 Genmab As Método para tratar um linfoma não hodgkin de células b em um indivíduo humano
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
CA3184189A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising cd3 antigen binding domains and uses thereof
US10981996B1 (en) * 2020-06-01 2021-04-20 Abexxa Biologics, Inc. Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use
US11976120B2 (en) * 2020-06-01 2024-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use
US11820824B2 (en) 2020-06-02 2023-11-21 Arcus Biosciences, Inc. Antibodies to TIGIT
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
TWI852680B (zh) 2020-06-19 2024-08-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與 cd3 及 cd19 結合之抗體
CN111705084B (zh) * 2020-08-18 2020-12-08 江苏集萃药康生物科技有限公司 一种稳定表达荧光素酶及人cd20敲除鼠cd20的小鼠b细胞淋巴瘤细胞系构建方法
CA3192204A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Xencor, Inc. Anti-cd28 and/or anti-b7h3 compositions
BR112023004216A2 (pt) 2020-09-10 2023-04-11 Genmab As Método para tratar linfoma folicular em um sujeito humano
US20230312758A1 (en) 2020-09-10 2023-10-05 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma
US20240034812A1 (en) 2020-09-10 2024-02-01 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma
EP4210746A1 (en) 2020-09-10 2023-07-19 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20 for treating chronic lymphocytic leukemia
EP4210744A1 (en) 2020-09-10 2023-07-19 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma
WO2022072762A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
AU2021374590A1 (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20230095113A (ko) * 2020-11-04 2023-06-28 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약
TWI874719B (zh) * 2020-11-04 2025-03-01 美商建南德克公司 用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
PH12023500013A1 (en) 2020-12-04 2024-03-11 Tidal Therapeutics Inc Ionizable cationic lipids and lipi nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
CR20230263A (es) 2020-12-17 2023-08-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos
CN114656562B (zh) * 2020-12-23 2023-11-03 北京天广实生物技术股份有限公司 结合人和猴cd3的抗体及其应用
MX2023007846A (es) 2021-01-06 2023-07-07 Hoffmann La Roche Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20.
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
KR20230156079A (ko) 2021-03-09 2023-11-13 젠코어 인코포레이티드 Cd3과 cldn6에 결합하는 이종이량체 항체
US11859012B2 (en) 2021-03-10 2024-01-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3
JP2024515591A (ja) 2021-04-08 2024-04-10 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔｃｒに結合する多機能性分子およびその使用
WO2022228705A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
WO2022234102A1 (en) * 2021-05-06 2022-11-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
KR20240007171A (ko) 2021-05-14 2024-01-16 제넨테크, 인크. 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 이용한 cd20 양성 증식성 장애의 치료 방법
WO2022251253A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Provention Bio, Inc. Methods for treating type 1 diabetes
TW202317625A (zh) 2021-06-17 2023-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 新穎三特異性結合分子
US12227574B2 (en) * 2021-06-17 2025-02-18 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-CD3 constructs and uses thereof
CN115490770A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 一种能与人eta和人cd3结合的双特异性抗体及其应用
CN115558023A (zh) * 2021-07-02 2023-01-03 安源医药科技（上海）有限公司 抗cd3抗体及其用途
CA3228259A1 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 Abpro Corporation Anti-her2 antibodies and uses thereof
AU2022335573C1 (en) * 2021-08-27 2026-02-19 CSPC Megalith Biopharmaceutical Co., Ltd. Anti-nectin-4 antibody, drug conjugate, and preparation method therefor and use thereof
WO2023056391A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 City Of Hope Anti-cd3 antibodies and uses thereof
WO2023060277A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Arbele Limited Composition of multispecific antibodies targeting cdh17-expressing tumors and method of making and using thereof
EP4433506A1 (en) * 2021-11-16 2024-09-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
KR20240116828A (ko) 2021-12-14 2024-07-30 씨디알-라이프 아게 이중 mhc-표적화 t 세포 관여자
WO2023183766A1 (en) * 2022-03-20 2023-09-28 Abcellera Biologics Inc. Anti-cd3 antibodies and t-cell engagers and methods of use
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
JP2025510232A (ja) 2022-03-29 2025-04-14 エヌジーエム バイオファーマシューティカルス，インコーポレーテッド Ｉｌｔ３及びｃｄ３結合剤及びその使用方法
EP4508086A1 (en) 2022-04-13 2025-02-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
CN119384432A (zh) 2022-04-13 2025-01-28 基因泰克公司 治疗性蛋白质的药物组合物和使用方法
CA3255366A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions based on bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and methods of use
CN119317641A (zh) * 2022-05-11 2025-01-14 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
KR20250010005A (ko) * 2022-05-12 2025-01-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 항taa-항cd3 다중특이성 항체
AR129560A1 (es) 2022-06-08 2024-09-04 Tidal Therapeutics Inc Lípidos catiónicos ionizables y nanopartículas lipídicas, y métodos de síntesis y uso de los mismos
KR20250041021A (ko) 2022-07-22 2025-03-25 제넨테크, 인크. 항-steap1 항원 결합 분자 및 이의 용도
KR20250112243A (ko) * 2022-10-18 2025-07-23 아디맵 엘엘씨 Ph-의존성 항-cd3 항체 및 이와 관련된 방법
WO2024088987A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
WO2024104988A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant binding proteins with activatable effector domain
CN120603604A (zh) * 2022-11-18 2025-09-05 Jn生物科学有限责任公司 抗cd3抗体
EP4622631A1 (en) 2022-11-23 2025-10-01 University of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses
US20240360229A1 (en) 2023-01-18 2024-10-31 Genentech, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2024191168A1 (ko) * 2023-03-13 2024-09-19 머스트바이오 주식회사 신규한 cd3 결합항체 및 이를 포함한 다중특이 항체
EP4474016A1 (en) 2023-06-07 2024-12-11 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Strategies to target extracellularly accessible ras protein
US12624097B2 (en) 2023-07-03 2026-05-12 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode anti-Sp17 antibodies and other Sp17 binding proteins
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
KR20250031973A (ko) 2023-08-30 2025-03-07 (주)제이피오토메이션 반도체 칠러장치용 밸브 모듈
EP4590714A1 (en) 2023-09-21 2025-07-30 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2025061994A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
WO2025131071A1 (zh) * 2023-12-22 2025-06-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 靶向cd3的抗体及其应用
US12600795B2 (en) 2023-12-26 2026-04-14 Medicovestor, Inc. Oligomeric IgG for immunotherapeutics and diagnostics
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
US12121587B1 (en) 2023-12-26 2024-10-22 Medicovestor, Inc. Dimeric antibodies
US20250242018A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination immunosuppression for inhibiting an immune response and enabling immunogen administration and re-administration
US20250242056A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for using plasma cell depleting agents and/or b cell depleting agents to suppress host anti-aav antibody response and enable aav transduction and re-dosing
TW202543581A (zh) 2024-02-12 2025-11-16 美商艾伊拉醫療公司 遞送組成物
WO2025184567A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for re-dosing aav using anti-cd40 antagonistic antibody to suppress host anti-aav antibody response
TW202543585A (zh) 2024-03-08 2025-11-16 美商健臻公司 脂質奈米粒子
WO2025199352A2 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies specific for solute carrier family 34 member 2 (slc34a2)
WO2025210181A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Cdr-Life Ag Antigen binding proteins targeting an hla-restricted kk-lc-1 peptide
WO2025215160A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Cdr-Life Ag Antigen binding proteins targeting an hla-restricted prame peptide
WO2025222100A2 (en) * 2024-04-19 2025-10-23 Cartography Biosciences, Inc. Cd3 binding proteins, nucleic acids encoding such proteins, and methods for the preparation and use thereof
WO2025233266A1 (en) 2024-05-07 2025-11-13 Innate Pharma Use of cd39 blocking agents in combination with anti-cd20 x cd3 t cell engagers
WO2025233264A1 (en) 2024-05-07 2025-11-13 Innate Pharma Use of cd73 blocking agents in combination with anti-cd20 x cd3 t cell engagers
WO2025237931A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant binding proteins with conditionally activatable t cell and nk cell recruiting effector domains
WO2025240670A2 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-pd-1 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
GB2641580A (en) 2024-06-07 2025-12-10 T Therapeutics Ltd Tumour-transforming multispecific proteins
WO2026006495A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Alloy Therapeutics, Inc. Anti-wt1/hla-a2 antibody and uses thereof
WO2026006492A2 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Ypsilon Therapeutics, Inc. Anti-prame/hla-a2 antibodies and uses thereof
WO2026050572A2 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof
WO2026072557A2 (en) 2024-09-24 2026-04-02 Genzyme Corporation Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2026073840A1 (en) 2024-10-01 2026-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to cd3 and uses therefor
WO2026078231A1 (en) 2024-10-11 2026-04-16 T-Therapeutics Limited Soluble non-aggregating immune ligand

Family Cites Families (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
ATE255131T1 (de) 1991-06-14 2003-12-15 Genentech Inc Humanisierter heregulin antikörper
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
JP3469580B2 (ja) 1993-10-01 2003-11-25 帝国臓器製薬株式会社 新規なペプチド誘導体
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
DK0979281T3 (da) 1997-05-02 2005-11-21 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multispecifikke antistoffer med heteromultimere og fælles bestanddele
US6956108B2 (en) 1997-06-16 2005-10-18 Genentech, Inc. PRO1184 antibodies
CA2293829C (en) 1997-06-24 2011-06-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US6248564B1 (en) 1997-08-29 2001-06-19 Harvard University Mutant MHC class I molecules
DE69840412D1 (de) 1997-10-31 2009-02-12 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ES2375931T3 (es) 1997-12-05 2012-03-07 The Scripps Research Institute Humanización de anticuerpo murino.
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
IL138608A0 (en) 1998-04-02 2001-10-31 Genentech Inc Antibody variants and fragments thereof
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
PL195870B1 (pl) 1998-08-11 2007-11-30 Biogen Idec Inc Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny
DK1616572T3 (da) 1998-11-09 2010-12-06 Biogen Idec Inc Kimært anti-CD20-antistof, rituxan, til anvendelse i behandling af kronisk lymfatisk leukæmi
KR100940380B1 (ko) 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PT1176195E (pt) 1999-04-09 2013-07-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico
CA2388245C (en) 1999-10-19 2012-01-10 Kyowa Kirin Co., Ltd. The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides
US7105149B1 (en) 1999-11-29 2006-09-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/myeloma
CA2393126C (en) 1999-11-29 2016-05-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
EP1240319A1 (en) 1999-12-15 2002-09-18 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
AU2001247616B2 (en) 2000-04-11 2007-06-14 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
DK2314686T4 (da) 2000-10-06 2023-08-21 Kyowa Kirin Co Ltd Celler, der danner antistofsammensætninger
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
IL155977A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Medarex Inc Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CU23007A1 (es) 2001-04-06 2004-12-17 Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
CA2450793A1 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Prochon Biotech Ltd. Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
NZ581474A (en) 2001-08-03 2011-04-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
ES2431929T3 (es) 2001-09-18 2013-11-28 Genentech, Inc. Composiciones y procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de tumores
US20050226869A1 (en) 2001-10-19 2005-10-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US7888478B2 (en) 2002-09-11 2011-02-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US7858330B2 (en) 2001-10-19 2010-12-28 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
JP2005511627A (ja) 2001-11-20 2005-04-28 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド 抗ｃｄ３０抗体を使用する免疫学的疾患の治療
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US20040110704A1 (en) 2002-04-09 2004-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
CA2481837A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
US20040259150A1 (en) 2002-04-09 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa
AU2003236020B2 (en) 2002-04-09 2009-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport
EP1502603A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk AN ANTIBODY COMPOSITION CONTAINING MEDICAMENT FOR PATIENTS WITH Fc gamma RIIIa POLYMORPHISM
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
CA2488441C (en) 2002-06-03 2015-01-27 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
EP1575514A2 (en) 2002-07-31 2005-09-21 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1944320A1 (en) 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
US20050079574A1 (en) 2003-01-16 2005-04-14 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
PT2272868E (pt) * 2003-06-05 2015-07-07 Genentech Inc Terapêutica de combinação para distúrbios de células b
AU2004279742A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused protein composition
JPWO2005035778A1 (ja) 2003-10-09 2006-12-21 協和醗酵工業株式会社 α１，６−フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するＲＮＡを用いた抗体組成物の製造法
PT1692182E (pt) 2003-11-05 2010-05-13 Roche Glycart Ag Anticorpos de cd20 com uma afinidade de ligação acrescida ao receptor fc e uma função efectora acrescida
EP3434275A1 (en) 2003-11-06 2019-01-30 Seattle Genetics, Inc. Assay for cancer cells based on the use of auristatin conjugates with antibodies
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
JP4658967B2 (ja) 2003-12-24 2011-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404187D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Biotransformations Ltd Binding agents
CA2561686C (en) 2004-03-31 2014-12-02 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
PT1737891E (pt) 2004-04-13 2013-04-16 Hoffmann La Roche Anticorpos anti p-selectina
MXPA06014065A (es) 2004-06-01 2007-01-31 Genentech Inc Conjugados de droga-anticuerpo y metodos.
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
US7999077B2 (en) 2004-09-30 2011-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services IRTA2 antibodies and methods of use
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
US20070134243A1 (en) 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
CA2594318A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Medarex, Inc. Irta-2 antibodies and their uses
CN101198698B (zh) 2005-03-31 2014-03-19 中外制药株式会社 通过调节多肽缔合制备多肽的方法
ES2417065T3 (es) 2005-04-26 2013-08-05 Trion Pharma Gmbh Combinación de anticuerpos con glucocorticoides para el tratamiento del cáncer
KR20080031001A (ko) * 2005-06-02 2008-04-07 아스트라제네카 아베 Ｃｄ20에 대한 항체 및 그의 용도
BRPI0613382A8 (pt) 2005-06-20 2018-01-02 Genentech Inc anticorpos isolados, anticorpo monoclonal, célula de hibridoma, método de identificação, método de inibição do crescimento de uma célula, método de tratamento terapêutico, método de determinação da presença de uma proteína, métodos de diagnósticos da presença de tumor
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
CA2612241C (en) * 2005-07-01 2018-11-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
JP5686953B2 (ja) 2005-10-11 2015-03-18 アムゲン リサーチ （ミュンヘン） ゲーエムベーハー 交差種特異的（ｃｒｏｓｓ−ｓｐｅｃｉｅｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体を含む組成物および該組成物の使用
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
WO2007064919A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
AR059900A1 (es) * 2006-03-17 2008-05-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tat226 e inmunoconjugados
WO2007110205A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Merck Patent Gmbh Engineered heterodimeric protein domains
CA2651567A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
CN105837690A (zh) * 2006-06-12 2016-08-10 新兴产品开发西雅图有限公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
WO2008109533A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Medarex, Inc. Human antibodies that bind multiple irta family proteins, and uses thereof
SG10201808730VA (en) 2007-04-03 2018-11-29 Amgen Res Munich Gmbh Cross-species-specific binding domain
CN109456410B (zh) 2007-04-03 2022-01-28 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 跨物种特异性CD3-ε结合结构域
US20100183615A1 (en) * 2007-04-03 2010-07-22 Micromet Ag Cross-species-specific bispecific binders
JP2010524435A (ja) 2007-04-03 2010-07-22 マイクロメット アーゲー 種間特異的二重特異性バインダー
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
US20090304719A1 (en) 2007-08-22 2009-12-10 Patrick Daugherty Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
WO2009070642A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Medimmune, Llc Protein formulation
AU2008343347A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Genentech, Inc. Crystallization of anti-CD20 antibodies
EP2238169A1 (en) 2007-12-26 2010-10-13 Biotest AG Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
US8742076B2 (en) 2008-02-01 2014-06-03 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
WO2009106096A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Fresenius Biotech Gmbh Treatment of resistant tumors with trifunctional antibodies
WO2010009124A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Genentech, Inc. Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds
US20100189727A1 (en) 2008-12-08 2010-07-29 Tegopharm Corporation Masking Ligands For Reversible Inhibition Of Multivalent Compounds
US20110178279A1 (en) 2009-08-03 2011-07-21 Williams John C Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects: application to anti-egfr antibodies
US8895702B2 (en) 2008-12-08 2014-11-25 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies
BRPI1012560A2 (pt) 2009-04-01 2016-07-26 Genentech Inc anticorpos anti-fcrh5 e imunoconjugados e métodos de uso
CA2757382A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Kristi Elkins Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates
AU2010245011B2 (en) * 2009-04-27 2015-09-03 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
LT2975051T (lt) * 2009-06-26 2021-07-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Lengvai išskiriami bispecifiniai antikūnai su natyvios formos imunoglobulinu
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
BR112012006727A2 (pt) 2009-09-25 2019-09-24 Shanghai National Engineering Res Center Of Antibody Medicine Co Ltd método de aquisição de proteínas com alta afinidade por um desenho auxiliado por computador
US20130129723A1 (en) * 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
SI2519543T1 (sl) 2009-12-29 2016-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
WO2011130598A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6040148B2 (ja) * 2010-04-20 2016-12-07 ゲンマブ エー／エス ヘテロ二量体抗体Ｆｃ含有タンパク質およびその産生方法
EP2569337A1 (en) * 2010-05-14 2013-03-20 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
NZ604007A (en) 2010-05-27 2015-03-27 Genmab As Monoclonal antibodies against her2 epitope
CA3051311A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2
US9193791B2 (en) 2010-08-03 2015-11-24 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects
RU2013110876A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Рош Гликарт Аг Активируемые биспецифические антитела
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
PL2635607T3 (pl) 2010-11-05 2020-05-18 Zymeworks Inc. Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerowego z mutacjami w domenie FC
SMT201700250T1 (it) 2010-11-10 2017-07-18 Amgen Res Munich Gmbh Prevenzione di effetti avversi provocati da domini leganti cd3 specifici
TWI638833B (zh) 2010-11-30 2018-10-21 中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
WO2012075581A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Ym Biosciences Inc. Antibodies selective for cells presenting erbb2 at high density
US10689447B2 (en) * 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
ES2676878T3 (es) 2011-03-03 2018-07-25 Zymeworks Inc. Diseño de armazón de heteromultímero multivalente y constructos
CA2827188C (en) 2011-03-17 2020-02-11 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Bi- and monospecific, asymmetric antibodies and methods of generating the same
AU2012235758B2 (en) 2011-03-25 2015-05-07 IGI Therapeutics SA Hetero-dimeric immunoglobulins
ES2692268T5 (en) 2011-03-29 2025-02-26 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
US20140170148A1 (en) 2011-04-20 2014-06-19 Genmab A/S Bispecific antibodies against her2
AU2012245116A1 (en) 2011-04-20 2013-11-07 Genmab A/S Bispecific antibodies against HER2 and CD3
WO2012158818A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Fabion Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific fab fusion proteins and methods of use
US9587021B2 (en) * 2011-05-21 2017-03-07 Macrogenics, Inc. CD3-binding molecules capable of binding to human and non-human CD3
EP2578230A1 (en) 2011-10-04 2013-04-10 Trion Pharma Gmbh Removal of Tumor Cells from Intraoperative Autologous Blood Salvage
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
TWI530505B (zh) * 2011-12-27 2016-04-21 財團法人生物技術開發中心 輕鏈橋接型雙特異性抗體
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
ES2680151T3 (es) 2012-03-01 2018-09-04 Amgen Research (Munich) Gmbh Moléculas de unión de polipéptidos de larga duración
US11180572B2 (en) 2012-07-06 2021-11-23 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
US20150203591A1 (en) 2012-08-02 2015-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mutivalent antigen-binding proteins
WO2014028560A2 (en) 2012-08-14 2014-02-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
WO2014079000A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody
JP6998646B2 (ja) 2012-11-30 2022-02-04 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－ｌ１阻害剤併用療法を必要とする患者の同定
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
JO3529B1 (ar) 2013-02-08 2020-07-05 Amgen Res Munich Gmbh مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد
SI3300745T1 (sl) 2013-02-15 2020-01-31 The Regents Of The University Of California Himerni antigenski receptor in postopki njihove uporabe
JP6501270B2 (ja) 2013-03-14 2019-04-17 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 標的化剤抗体抱合体およびその使用
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
KR20150132332A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 저농도 항체 제형
CN105189544A (zh) 2013-04-19 2015-12-23 科瓦根股份公司 具有抗肿瘤活性的新颖的双特异性结合分子
EP3004164A1 (en) 2013-05-28 2016-04-13 Numab AG Novel antibodies
MX2015016329A (es) 2013-05-28 2016-07-20 Dcb Usa Llc Bloqueador de anticuerpo para la inactivacion de farmaco de proteina.
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
CN105531374A (zh) 2013-07-12 2016-04-27 酵活有限公司 双特异性cd3和cd19抗原结合构建体
JP6693872B2 (ja) 2013-07-25 2020-05-13 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法
WO2015063339A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
EP4570318A3 (en) 2013-11-27 2025-10-15 Zymeworks BC Inc. Bispecific antigen-binding constructs targeting her2
SG10202002334PA (en) 2013-12-17 2020-05-28 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
MX379030B (es) 2013-12-17 2025-03-10 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
SG10201913680PA (en) 2014-05-29 2020-03-30 Macrogenics Inc Tri-specific binding molecules that specifically bind to multiple cancer antigens and methods of use thereof
US9611325B2 (en) 2014-07-21 2017-04-04 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Construction and application of bispecific antibody HER2xCD3
KR102638104B1 (ko) 2014-07-25 2024-02-20 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 이특이적 her2 및 cd3 결합 분자
WO2016014974A2 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
RS65573B1 (sr) 2014-08-04 2024-06-28 Hoffmann La Roche Bispecifični antigen vezujući molekuli koji aktiviraju t ćelije
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
WO2016036678A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Medimmune, Llc Formulations of bispecific antibodies
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
WO2016110576A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20
CA2977687C (en) 2015-02-24 2024-02-13 Hwai Wen Chang Conditionally active proteins
WO2016135239A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Biotecnol Limited Fusion protein comprising three binding domains to her2
HK1250997A1 (zh) 2015-05-01 2019-01-18 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
EP3795679A1 (en) 2015-05-28 2021-03-24 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
EP3307282A4 (en) 2015-06-12 2019-05-01 Immunomedics, Inc. DISEASE THERAPY WITH CONSTRUCTS OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) AND T-CELL (CAR-T) OR NK-CELL (CAR-NK) EXPRESSIVE CAR CONSTRUCTS
HRP20231134T1 (hr) 2015-06-16 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Humanizirana i afinitetno zrela protutijela na fcrh5 i postupci za uporabu
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
HUE073235T2 (hu) 2015-06-17 2026-01-28 Hoffmann La Roche Anti-HER2 antitestek és alkalmazási eljárások
CN107709356A (zh) 2015-06-26 2018-02-16 南加利福尼亚大学 用于肿瘤特异性活化的掩蔽嵌合抗原受体t细胞
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
EP3408671B1 (en) 2016-01-25 2023-11-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
KR20190074300A (ko) 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
US10561686B2 (en) 2018-01-12 2020-02-18 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Modified cell expansion and uses thereof
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target

Also Published As

Publication number Publication date
NL301194I1 (uk) 2022-08-24
SG11201604990PA (en) 2016-07-28
HUE067282T2 (hu) 2024-10-28
JP2019129831A (ja) 2019-08-08
TWI643873B (zh) 2018-12-11
JP6764968B2 (ja) 2020-10-07
LTC3083689I2 (uk) 2024-05-27
SI3083689T1 (sl) 2020-10-30
RS60453B1 (sr) 2020-07-31
CL2016001556A1 (es) 2017-02-03
CN106029696B (zh) 2020-07-28
AU2025226668A1 (en) 2025-09-25
IL263466A (en) 2019-01-31
IL325376A (en) 2026-02-01
HUS2200041I1 (hu) 2022-09-28
NL301194I2 (nl) 2023-09-13
ES2813074T3 (es) 2021-03-22
LT3736292T (lt) 2024-07-25
MX2016007958A (es) 2016-08-03
PT3736292T (pt) 2024-07-25
KR20230132612A (ko) 2023-09-15
CR20160314A (es) 2016-08-29
JP7418501B2 (ja) 2024-01-19
EP4410315A3 (en) 2024-10-30
FR22C1048I1 (fr) 2022-12-09
JP2021006042A (ja) 2021-01-21
HUE050156T2 (hu) 2020-11-30
PH12016501186A1 (en) 2016-08-15
TWI747385B (zh) 2021-11-21
JP2018082698A (ja) 2018-05-31
WO2015095392A1 (en) 2015-06-25
US20170204194A1 (en) 2017-07-20
US20150166661A1 (en) 2015-06-18
IL263466B2 (en) 2023-10-01
JP2017504314A (ja) 2017-02-09
LT3083689T (lt) 2020-08-10
AU2014364805B2 (en) 2020-01-16
FI3736292T3 (fi) 2024-07-19
US20200299409A1 (en) 2020-09-24
SG10201800250XA (en) 2018-02-27
JP6449295B2 (ja) 2019-01-09
EA201691266A1 (ru) 2017-05-31
KR102433591B1 (ko) 2022-08-18
HRP20201144T1 (hr) 2020-10-30
US11186650B2 (en) 2021-11-30
PE20210648A1 (es) 2021-03-26
HRP20201143T1 (hr) 2020-10-30
AU2022203605A1 (en) 2022-06-16
IL245945A0 (en) 2016-07-31
CA2932288A1 (en) 2015-06-25
US11530275B2 (en) 2022-12-20
KR20250035033A (ko) 2025-03-11
KR102225489B1 (ko) 2021-03-10
EP3736292B1 (en) 2024-05-08
KR20220018628A (ko) 2022-02-15
US12466896B2 (en) 2025-11-11
TW201902932A (zh) 2019-01-16
CN112390883A (zh) 2021-02-23
US20190016823A1 (en) 2019-01-17
CN110156893A (zh) 2019-08-23
PE20161217A1 (es) 2016-11-16
US10640572B2 (en) 2020-05-05
PT3083689T (pt) 2020-08-27
TW201527323A (zh) 2015-07-16
MX2020001752A (es) 2021-01-15
DK3192812T3 (da) 2020-07-13
PT3192812T (pt) 2020-08-28
SG10201809385RA (en) 2018-11-29
PL3083689T3 (pl) 2020-10-19
EP3083689A1 (en) 2016-10-26
KR20210028735A (ko) 2021-03-12
CA3131724A1 (en) 2015-06-25
AU2020200101B2 (en) 2022-03-03
AU2020200101A1 (en) 2020-01-30
DK3083689T3 (da) 2020-08-03
CN116041529A (zh) 2023-05-02
LTPA2022519I1 (uk) 2022-10-10
IL302303B1 (en) 2026-02-01
NZ753232A (en) 2021-10-29
HUE050159T2 (hu) 2020-11-30
BR112016014022A2 (pt) 2019-10-01
CN106029696A (zh) 2016-10-12
MX379030B (es) 2025-03-10
BR122021025087B1 (pt) 2023-04-04
US20190112389A1 (en) 2019-04-18
JP6526158B2 (ja) 2019-06-05
IL245945B (en) 2020-11-30
JP2022137073A (ja) 2022-09-21
AU2022203605B2 (en) 2025-06-05
EP3192812A1 (en) 2017-07-19
RS65715B1 (sr) 2024-08-30
LT3192812T (lt) 2020-08-10
KR20160098464A (ko) 2016-08-18
TWI701261B (zh) 2020-08-11
EP3736292A1 (en) 2020-11-11
US20200299408A1 (en) 2020-09-24
KR102357961B1 (ko) 2022-02-08
US10174124B2 (en) 2019-01-08
IL302303A (en) 2023-06-01
PL3736292T3 (pl) 2024-09-23
PL3192812T3 (pl) 2020-10-19
BR112016014022B1 (pt) 2023-04-18
US20230002506A1 (en) 2023-01-05
NZ721309A (en) 2019-11-29
DK3736292T3 (da) 2024-07-22
ZA202206078B (en) 2023-11-29
ZA201603755B (en) 2023-06-28
KR20220116581A (ko) 2022-08-23
FR22C1048I2 (fr) 2023-11-17
EP4410315A2 (en) 2024-08-07
IL263466B1 (en) 2023-06-01
JP2022137074A (ja) 2022-09-21
UA120753C2 (uk) 2020-02-10
US10865251B2 (en) 2020-12-15
CA3055708C (en) 2023-01-31
PE20210107A1 (es) 2021-01-19
ES2811923T3 (es) 2021-03-15
EP3192812B1 (en) 2020-05-27
MX372658B (es) 2020-05-04
BR122021025085B1 (pt) 2023-04-04
EA038933B1 (ru) 2021-11-11
NO2022037I1 (no) 2022-08-24
AU2014364805A1 (en) 2016-06-16
HRP20240939T1 (hr) 2024-10-25
CA3055708A1 (en) 2015-06-25
CN110156893B (zh) 2023-03-03
NZ758346A (en) 2021-10-29
ES2986082T3 (es) 2024-11-08
CA2932288C (en) 2021-11-16
SI3736292T1 (sl) 2024-08-30
JP2024119828A (ja) 2024-09-03
SI3192812T1 (sl) 2020-10-30
US11732054B2 (en) 2023-08-22
TW202118786A (zh) 2021-05-16
RS60443B1 (sr) 2020-07-31
EP3083689B1 (en) 2020-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120753C2 (uk) Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20
JP6799101B2 (ja) クローディンを発現するガン疾患を処置するための剤
UA129471C2 (uk) Білки, які містять антигензв'язувальні домени пов'язаної з калікреїном пептидази 2, і їх застосування
BR112020023872A2 (pt) agentes de ligação de psma e seus usos
UA125898C2 (uk) Антитіла до tigit
UA126269C2 (uk) АНТИТІЛОПОДІБНИЙ ЗВ’ЯЗУВАЛЬНИЙ БІЛОК, ЯКИЙ СПЕЦИФІЧНО ЗВ’ЯЗУЄТЬСЯ З ПОЗАКЛІТИННИМ ДОМЕНОМ CD3<font face="Symbol">e</font> ЛЮДИНИ І З CD123<font face="Symbol">e</font>
US20260055176A1 (en) Anti-il-27 antibodies and uses thereof
US20250154244A1 (en) Anti-il-27 antibodies and uses thereof
UA123826C2 (uk) Антитіла до pd1 та способи їх застосування
CN109715667A (zh) 抗-gprc5d抗体、结合gprc5d和cd3的双特异性抗原结合分子及其用途
SA517390370B1 (ar) عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit)
UA120247C2 (uk) Антитіло до ceacam5 і його застосування
UA119036C2 (uk) Терапія раку, яка включає антитіло проти клаудину 18.2
TW200831532A (en) PRLR-specific antibody and uses thereof
CN119775422A (zh) 抗cd38抗体
UA126561C2 (uk) Застосування антитіла проти с5
WO2015076425A1 (ja) 新規モノクローナル抗体
US20240199732A1 (en) Anti-IL-27 Antibodies and Uses Thereof
CN109476748A (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法
UA128654C2 (uk) Лікування раку біспецифічними антитілами до her2xcd3 у комбінації з моноклональним антитілом до her2
UA129382C2 (uk) Агент, націлений на erbb-2, і біспецифічне антитіло з сайтами зв'язування антигену, які зв'язують епітоп на позаклітинній частині erbb-2 і erbb-3, для лікування індивіда з позитивною за erbb-2, erbb-2/erbb-3 пухлиною
JP2022553643A (ja) 細胞傷害性ｔ細胞耐性腫瘍を治療するための組成物および方法
CN118638226A (zh) 靶向密蛋白3的嵌合抗原受体和治疗癌症的方法
US12630624B2 (en) Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
US20200024347A1 (en) Or10h1 antigen binding proteins and uses thereof