UA129950C2 - Інгібітори kif18a - Google Patents

Abstract

Сполуки формули (I), які визначені у даному документі, та їхні синтетичні проміжні сполуки, які здатні модулювати активність білка KIF18A, тим самим впливаючи на процеси клітинного циклу і клітинної проліферації для лікування раку і пов'язаних з раком захворювань. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що включають сполуки і способи для лікування хворобливих станів, пов'язаних з активністю KIF18A. (I) 200 WO 2020/132648 PCT/US2019/068169 156

Description

1. Сполука формули (І) в? е 5

Мо о вх

Ж ве

Кк Х М

І з в в" 8 й (Ф або її будь-яка фармацевтично прийнятна сіль, де

Х! являє собою М або -СЕ?;

В! являє собою -СМ або групу -7-К?. де 7; являє собою -Солалк-, -МЕ!!-, -МЕ/!50»-, - 50»МК!!-, -МЕ!! -5(-ОХ-МН), -5250(-МН)-, -5-, -8(203-, -5025-, -Солалк-О-, -(С-0)-, - (С-О)МВ!-, -С-М(ОН)- або -МКЕ!/ (С-О); або група -7-КЕ"" являє собою -М-5(-0)-(К")», де два В" в парі, як альтернатива, можуть бути об'єднані з атомом сірки, приєднаним до кожного з них, з утворенням насиченого або частково насиченого 3-, 4-, 5- або б-членного моноциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або 3 атоми М 10, 1 або 2 атоми, які вибрані з групи, яка складається з атомів О 1 5;

В? являє собою галоген або групу -У-К", де У являє собою -Солалк-, -МН(СН2)о-4-,. -

С(-ОМЕ ВУСІ лалк), -«О-Со-лзалк-, 5, 5-0, 5(-0)», -502МЕ або -(-0Х-МНІ-;

Е" являє собою Н, Сі-лалк або Сі лгалогеналк;

Е" являє собою Н, галоген, В." або ВЄ;

Е7 являє собою Н, галоген, Сі-залк або Сі. 4галогеналк;

Е? являє собою Н, галоген, Сі-залк, Сі.«галогеналк, -О-Сі-залк або -0О-Б22: де В являє собою насичене або часткове насичене 3-, 4-, 5- або б-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2 або 3 атоми МІ 0, 1 або 2 атоми, які вибрані з атомів О 1 5;

Е" являє собою Н, галоген, Сі-залк або Сі. 4галогеналк;

ЕЗ являє собою Н, галоген, Сі-взалк, Сі «галогеналк, -ОН, -О-Е2 або -О-К82;

Е? являє собою Н, галоген, Сі-залк або Сі. 4галогеналк;

К" вибраний з групи, яка складається з: са вої ЛШ рт 10 сь во Кк т до ос рої ос ре вто роа

М ЕТос М риє Топ М ртое

ЇЇ. роя У во тов у. рої ; і ; кожний з Да в/в ріс ді дме дю дв рю В; ВІЇ являє собою Н, галоген, ВХ або

Во. або, як альтернатива, кожна з пари Ва Ве пари В/М пари 2 КО пари Ве | ДІ або пари Кі В може бути незалежно об'єднана з атомом вуглецю, приєднаним до кожної з них, З утворенням насиченого або частково насиченого 3-, 4-, 5-, б-членного моноциклічного спірокільця з кільцем К"; де вказане 3-, 4-, 5-, б-членне моноциклічне кільце містить 0, 1, 2 або 3 атоми МІ 0, 1 або 2 атоми, які вибрані з групи, яка складається з атомів

О і 5, 1, додатково, де вказане 3-, 4-, 5-, б-членне моноциклічне кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі, Вг, Сі-валк, Сі.4галогеналк, -ОК", -ОСІ- 4галогеналк, СМ, -МК"К" і оксо;

Е" являє собою Н, Вг або ВК»;

Е? являє собою Н, В." або К!"Є;

Е" являє собою В." або В».

в кожному випадку В, Ве, ВЖК да, діла | За незалежно, являють собою насичене, частково насичене або ненасичене 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне моноциклічне або 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ; 10-, 11- або 12-членне біциклічне кільце, що містить 0, 1, 2 або З атоми МІ 0, 1 або 2 атоми, які вибрані з групи, яка складається з атомів О 1 5, яке заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, СІ, Вг, Сі-валк, Сілгалогеналк, -ОК", -ОС1- 4галогеналк, СМ, -С(-О)8Р, -С(-0082, -С(-О3МВеВ:, -С(-МКОМВВУ, -ОС(-ОВ, -

ОоСС-ОМВКг, -ОСо-валкМВАКе, -ОСо-валкОК", -5К2, -85(-0)В2, -5(-022, -5(-0)2 МК, -

МКК, -М(КЗС(О-ОВ», -М(КЗС(-ООВе, -М(ВС(С ОМВК, 0 -М(КЗС(МВОМВКХ, С-

Мм(ВЗ5(-0рЕг, -МЩ(В35(0-0р»МККг, -МЕСовалкМВеве, -МЕСовалкОКУ, -Сі-валкМВКУ, -Сі. валкокУ, -Сі-валкм(В3С(-О)В», -СівалкоС(-О)В2,. -Сі-валкС(-О)МВеВ2, -СівалкС(-О0ОВУ,

ВЕ" оксо; в кожному випадку ЕК, ВР, ВІ еко; Ве, незалежно, вибрані з групи, яка складається з Сі-валк, заміщеного 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі,

Вг, -ОКУ, -ОС)у лгалогеналк і СМ; в кожному випадку В." незалежно, являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне моноциклічне або 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членне біциклічне кільце, що містить 0, 1, 2 або 3 атоми М 1 0 або 1 атом, вибраний з групи, яка складається з атомів О 1 5, яке заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі,

Ве, Сі-валк, Сілгалогеналк, -ОК2, -ОСі галогеналк, СМ, -С(-О)В2, -С(-ООВУ, -«С(-О)МВКХ, - с-м, -ОС(-ОВ, -ОС- ОМВК, «ОС» валкМВгКе, -ОС»-валкОВ, -5К2, -5(-0)В2, - 5(-0р»в, -8(-0р»МКеКе, -МВК?, -М(КЗСОС ОВ, -МЩ(КЗС(С- ОВ, -М(ВС(ОС- ОМВК, - м(вЗсеМмОМгв, (КЗ 5(-Ор»Кг, -М(К35(-0р»МВВ, -МЕ Со валкМм вве, -«МЕ2Со валкОвУ, -Сі-валкМВгКе, -Сі-валкОВе, -Сі-валкм(В)С(-ОВ2, -Сі-валкС(-О)В, -Сі-валкс(-О)МВгВ, -Сі- валкС(-О)ОК" 1 оксо; в кожному випадку КУ, незалежно, являє собою Н або КЕ"; і в кожному випадку В", незалежно, являє собою Сі-валк, феніл або бензил, де Сі-валк є заміщеним 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -

ОСілалк, -МН», -МНСі-лалк, -ОС(-О)Сілалк 1 -М(Сі-лалк)Сідлалк; 1 феніл або бензил є заміщеним 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-алк,

Сі-згалогеналк, -ОН, -ОСі-лалк, -МН», -МНСІ-лалк, -0ОС(-О)Сі-лалк 1 -М(Сі-лалк)Сі -лалк. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іа):

Ба вої тов щи ос р 4 роя в? її

Мб се о що ро

Кк М М і е в' в (Іа). 3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІБ):

ЕТОа вої сь

ОЇ де роа в?

М в? й сх о д в" і І вн в в" 8

Кк (15). 4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою Н або метил. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з Б», вія ре в рю рів рю: В являє собою Н, галоген, Сі-алк або Сі.галогеналк; і кожний з В/б«ї ВО? в парі об'єднаний з атомом вуглецю, приєднаним до кожного з них, з утворенням насиченого 3-, 4- або 5-членного моноциклічного спірокільця з кільцем КЕ"; де вказане кільце містить 0, 1, 2 або 3 атоми Мі 0, 1 або 2 атоми, які вибрані з групи, яка складається зО 1 5. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1, 4 або 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з вв ріг рю р рів в; ВІЇ являє собою Н, метил або етил; і кожний з КІ КО в парі об'єднаний з атомом вуглецю, приєднаним до кожного з них, з утворенням циклопропільного, циклобутильного або циклопентильного спірокільця з кільцем ЕК". 7. Сполука за будь-яким з пп. І 1 4-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де група

Ба рої рись

ОЇ БОС роса оп М все

Бо | ої " М М М ; | ; | або | , являє собою . 8. Сполука за будь-яким з пп. 1 1 4-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де група

Ба рої ртоь рої ЕТОс та ро М ое

Во ЇЇ тої

М являє собою де . 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В. являє собою -СМ або групу -7-В.", де 7, являє собою зв'язок, -МН-, -МН5О»-, -502МН-, -86(-0ОХ-МН)-, -5-, - 5(-0)-, -502-, -(С-0)-, -С-О)МН- або -МН(С-О)-; 1

Е" являє собою: (а) Н; (5) циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, азетидиніл, імідазоліл, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл, о о о о о. ,0 о, /,0 кд ок П ой хи б лоб мії. М-8- м-8-о а АВ М че м

АТО

І ; ; С ; і, ; ; чу о 6) (6) см (у

М М М ще ОК шо де кожне кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається із з ОН,

Е, метилу, -СН»ОН, -С(-О)ОСН», -К(-О)ОС(СНЗ)з, МН», СМ 1 оксо; або (с) Сі-валк, заміщеного 0, 1, 2 або 3 з ОН або Е. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ являє собою -

СМ або групу -7-К". де 7, являє собою зв'язок, -МН-, -МН5О»-, -502МН-, -5(50Х-МНІ-, -5-, - 5(-0)-, -502-, -(С-0)-, -С-О)МН- або -МН(С-О)-; 1 (а) В" являє собою Н; (в) 2 являє собою оксетаніл або циклопропіл; або (с) В" являє собою Сі-валк, заміщений 0, 1, 2 або З групами ОН. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де група -7-К!? являє собою -М-5(-0)-(К!")», де два В" в парі, як альтернатива, можуть бути об'єднані з атомом сірки, приєднаним до кожного з них, з утворенням насиченого або частково насиченого 3-, 4-, 5- або б-членного моноциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або З атоми М 1 0, 1 або 2, атоми, які вибрані з групи, яка складається з атомів О і 5; яке вибране з групи, яка складається з: о | . ге о ГУ Хв бхев А г ИЙ М ї-

М

; Я і . 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В! являє собою групу -7-КЕ" де 7; являє собою -МНЯО»- або -502МН-; і В/? являє собою оксетаніл, циклопропіл або Сі-валк, заміщений 0, 1, 2 або 3 групами ОН. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 і 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою групу -7-К", де 7, являє собою -МН5УО»-, і В!" являє собою -«СН»-СНо-ОН. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою галоген або групу -У-К ", де У являє собою зв'язок, -МН-(СН»)о-- або -О-(СНо)о-х; і

ВЕ являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне моноциклічне або 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членне біциклічне кільце, що містить 0, 1, 2 або 3 атоми М і 0 або 1 атом, вибраний з групи, яка складається з атомів О 1 5, яке заміщене 0,

І, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі, Вг, Сі-валк, Сі-4галогеналк, -

ОН, -ОСі лгалогеналк, СМ, ВИ 1 оксо; або

ВЕ" являє собою Сі-валк, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі, Вг, -ОН, -ОСі лгалогеналк і СМ. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою насичене 5- або б-членне моноциклічне кільце, де кожне вказане кільце містить 0, 1 або 2 атоми М 1 0 або І атом О, 1 де кожне вказане кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, СІ, ВІ, Сі-валк, Сігалогеналк, -ОН, -ОС.- 4галогеналк, СМ, В" і оксо. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де

Е" являє собою (а) галоген; (5) групу -У-К", де У являє собою зв'язок; і КР" являє собою морфолініл, піперидиніл, азетидиніл, піролідиніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піперазиніл, тетрагідрофураніл, о о

А еВ У в б хи м о я Ко

М є А М о о о й в би в в во о о о

У б би У би би і С , , , , або де кожне вказане кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з

Е, СІ, Вг, метилу, СЕз, -ОН, -ОСНЕ, СМ 1 оксо; або (с) групу -У-К". де У являє собою МН, -О-, -0-(СН»)-, -О-(СН»)-(СН»)- або

-0-(СН»)-«СН»)-(СН»2)-, 1

ЛА де КМ являє собою ; ; ; або Сі-валк, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі,

Вг, -ОНІ СМ. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою морфолініл або піперидиніл, заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі, Вг, метилу, СЕз, -ОН, -ОСНЕ», СМ 1 оксо. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою морфолініл, заміщений 1, 2 або 3 метильними групами. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою піперидиніл, заміщений 1, 2 або 3 групами фтору. 20. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою т г

Со - М М

Е Е Е Е- : ; або : ; 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою зв'язок, -МН-, -МНЬО»-, -502МН-, -5(--0Х-МНІ-, -5-, -5(-0)-, -505-, -(С-0)-, -С-О)МН- або -

МН(С-О)-. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В." являє собою (а) Н; (Б) Сі-валк, заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі,

Вг, -ОН, -ОСН»; або (с) насиченого, частково насиченого або ненасиченого 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членного моноциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або 3 атоми Мі 0 або 1 атом, вибраний з групи, яка складається з О 1 5, яке заміщене 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з групи, яка складається з Е, Сі, Вг, Сі-валк, Сі.4галогеналк, -Сі-вбалконН, -ОН, -ОСН», -МН» 1 оксо. 23. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, 21 і 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К/" вибраний з групи, яка складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, оксетанілу, азетидинілу, тетрагідрофуранілу 1 1,3,4-оксатіазинанілу. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою (а) Н; (Б) Сі-валк, заміщений 0, 1, 2 або 3 групами ОН; або (с) циклопропіл. 25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою

Н або метил. 26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою

Н. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 3-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВО являє собою Н або Е. 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою

Н або Е. 29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЕ" являє собою

Н. 30. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою

Н.

31. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з групи, яка складається з:

Ло г.

М-(02-((1-гідрокси-2-метилпропан-

І МТ о і 2-іл)аміно)-б-метилпіримідин-4- ню. М. ЖД іл)-4-(метилсульфоніл)-2-(6-

М М Й азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід йт-ВКЖ

І оо

М-(02-((1-гідрокси-2-метилпропан- м оч 2-іл)аміно)-б-метилпіримідин-4- 1-7 ню. М, ЖД | іл)-4-(М-(З-метилоксетан-3- м іл)сульфамоїл)-2-(6- й р азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

ГА ь оо

М-(2-(2-гідроксипропан-2- "- о м іл)упіримідин-4-і1л)-4-(М-(3- 2 Чо | метилоксетан-3-іл)сульфамоїл)-2- ем М (6б-азаспіро|2.5|октан-6б-

Н Н іл)бензамід в7

Ух о оо

М-(2-(4,4 дифторпіперидин- 1- м ь ілупіридин-4-іл)-4-(М-(3- 2-4 с | метилоксетан-3-іл)сульфамоїл)-2- м м (б-азаспіро|2.5|октан-6-

Е М іл)бензамід и ЇХ Ь оо

М-(2-(4,4 -дифторпіперидин- 1-1л)- б-метилпіримідин-4-1л)-4-((1-

М о М 2-8 АД | метилциклопропан)- 1- ми о сульфонамідо)-2-(6-

Е А х, азаспіро/2.5|октан-б-іл)бензамід м

Е но

(5)-4-(2- гідроксіетил)сульфонамідо)-М-(6-

З Ж о тм метил-2-(2- п 7 Ж | ох метилморфоліно)піримідин-4-1л)- ря ох оно |2-(б-азаспіро|2.5|октан-6- чи іл)бензамід

Н

М-(2-(4,4 -дифторпіперидин- 1-1л)- 4 "- о тм б-метилпіримідин-4-1л)-4-((2-

Ж | о гідроксіетил)сульфонамідо)-2-(6-

ЩО В й азаспіро/2.5|октан-б-іл)бензамід г Мито

Е Н

(К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- ду очи іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-4-((2- 5-1 | гідрокси- 1- раз М ой метилетил)сульфонамідо )-2-(6-

Е тре азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід

Е Н

(5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- м ом іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-4-((2- 5-2 | гідрокси- 1- раз М ой метилетил)сульфонамідо )-2-(6-

Р мито азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід

Е Н :

М-(2-(4,4 -дифторпіперидин- 1-1л)-

М о 00тм б-метилпіримідин-4-іл)-4- 6-7 Ж | (етилсульфонамідо)-2-(6-

Кв 5/й азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

Е ми

Е Н

М-(2-(3,3-дифторазетидинч- 1-1л)-6- 7 хм о тм метилпіримідин-4-1л)-4-((2-

А | гідроксіетил)сульфонамідо)-2-(6-

ЩІ мя М ОН азаспіро/2.5|октан-б-іл)бензамід

Е ХХ

Е но

(К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- ч- ом іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-5-фтор- 8-1 Д | 4-((-гідрокси- 1- нд м ой метилетил)сульфонамідо )-2-(6-

Р тро он азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід

Е І Н

25 (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- м ом іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-5-фтор- 8-2 Д | 4-(2-гідрокси- 1- нд ми ом/Р метилетил)сульфонамідо )-2-(6-

Р ми он азаспіро|2.5|октан-6б-1іл)бензамід

Е І Н : (К)-М-(2-(3,3-дифторазетидин- 1- іл)-б6-метилпіримідин-4-1л)-4-((2- 10-1 м | б гідроксипропіл)сульфонамідо)-2- ря о. о у (огазастрої201октан-о- - ще он іл)бензамід

Е Н

(5)-М-(2-(3,3-дифторазетидин- 1- іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-4-((2- 10-2 м | 7 гідроксипропіл)сульфонамідо)-2-

А о. оре: (6-азаспіро| 2.5 |октан-6- - кон іл)бензамід

Е Н

25 М-(2-(4,4 -дифторпіперидин- 1-1л)-

І? чи | оті б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

СА, со гідроксіетил)сульфоніл)-2-(6-

Н азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід

ОЗ вин

Е МАХ о о 25 (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- ч- о м іл)-б6-метилпіримідин-4-1л)-4-((1- 13-1 Ж | со гідроксипропан-2-іл)сульфоніл)-2-

ЩО : (б-азаспіро2.5|октан-6-

Е Хе іл)бензамід

Р ИХ оо

(КЮ)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- ч- о м іл)-б6-метилпіримідин-4-1л)-4-((1- 13-2 ЖД | гідроксипропан-2-1л)сульфоніл)-2- м мм : (б-азаспіро|2.5|октан-6-

Е 5 дон іл)бензамід

Е /х оо

М-(2-(4,4 -дифторпіперидин- 1-1л)- ду о м б-метилпіримідин-4-1л)-4-((1- 14 гідрокси-2-метилпропан-2- вч м іл)сульфоніл)-2-(6-

Е М азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід

Р ИХ оо

М-(2-(44 дифторциклогексил)-6- "Ж о тм метилпіримідин-4-1л)-4-((2- хо | гідроксіетил)сульфонамідо)-2-(6- в Й азаспіро/2.5|октан-б-іл)бензамід г мит он

Е Н

(КЮ)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1- «2 о ( м З іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-4-((2- 16-1 Ді фтор-1- и о о (тідроксиметил)етил)сульфонамід

Е р о 0)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-6б- е Н ї ен Піл)бензамід

Е

(5)-М-(2-(44-дифторпіперидин- 1- «2-2 о ( м ) іл)-6-метилпіримідин-4-1л)-4-((2- 16-2 Ді фтор-1-

ТТ оо (тідроксиметил)етил)сульфонамід

Е р 0)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-6б-

Н. Н р іл)бензамід

Е

М-(2-(4,4 дифторпіперидин- 1- 17 м і ом іл)піридин-4-іл)-4-(М-(2- м Же м гідроксіетил)сульфамоїл)-2-(6-

Н Н азаспіро|2.5|октан-6-1л)бензамід г 57 ин

Е єї ху

2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-1л)-4-(К-

ІВ м | о М циклопропілсульфонімідої л )- М-(2-

ЖД (4,4-дифтор- 1-піперидиніл)-6-

ЩО М М А метил-4-піримідиніл)бензамід

Е

: /Х о Мн 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-1л)-4-(5- 182 м | о М циклопропілсульфонімідоїл )-ЇМ-(2-

ЖД (4,4-дифтор- 1-піперидиніл)-6- т М Н д метил-4-піримідиніл)бензамід

Е ви

Е /х о Мн ) (М!-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)- м | 9 т б-метилпіримідин-4-1л)-2-(6-

А азаспіро|2.5|октан-6б- т " Н іл)герефталамід

Е мн,

Е

(в) 4-(азетидин-3-ілсульфоніл)-М-(2- 21 М ом (4,4-дифторпіперидин- 1-1л)-6-

Ж метилпіримідин-4-1л)-2-(6- но кв Му азаспіро/2.5|октан-б-іл)бензамід

Е

Е 57 М,

М-(2-(44 дифторпіперидин- 1-1л)- ч- Он б-метилпіримідин-4-іл)-4-(( І- 22 Ж | метилазетидин-3-і1л)сульфоніл )-2- м мм 7 (б-азаспіро|2.5|октан-6-

Е ХГ; іл)бензамід

Е 57 Х 32. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою:

й 25 М-(2-(4,4 дифторпіперидин- 1-1л)-6-

А Х | ОЇ метилпіримідин-4-1л)-4-((2- г з Со У й гідроксіетил)сульфонамідо)-2-(6-

Е ї он азаспіро/2.5|октан-б-іл)бензамід 33. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 34. Спосіб лікування стану, який можна лікувати за допомогою інгібіторів КІКІ8А, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-32 або композиції за п. 33, де вказаний стан являє собою рак, вибраний з групи, яка складається з: (а) солідної пухлини або пухлини гематологічного походження, вибраної з раку, що являє собою рак сечового міхура, ендометрія, плоскоклітинний рак легені, рак молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені, дрібноклітинний рак легені, рак стравоходу, жовчного міхура, головного мозку, голови і шиї, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, передміхурової залози 1 шкіри; (Б) гематопоетичної пухлини лімфатичної лінії диференціювання, вибраної з лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, волосатоклітинної лімфоми 1 лімфоми Беркітта; (с) гематопоетичної пухлини мієлоїдної лінії диференціювання, вибраної з гострого 1 хронічного типів мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому і промієлоцитарного лейкозу; (4) пухлини мезенхімального походження, вибраної з фібросаркоми 1 рабдоміосаркоми; (е) пухлини центральної і периферичної нервової системи, вибраної з астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми; або (Її) меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, ксеродерми пігментної, кератоакантоми, фолікулярного раку щитовидної залози або саркоми Капоші. 35. Спосіб зменшення розміру солідної пухлини у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь- яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 33. 36. Спосіб лікування розладу клітинної проліферації у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь- яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 33. 37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського препарату. 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування стану, який можна лікувати за допомогою інгібіторів КІЕ184А, де стан являє собою рак, вибраний з групи, яка складається з: (а) солідної пухлини або пухлини гематологічного походження, вибраної з раку, що являє собою рак сечового міхура, ендометрія, плоскоклітинний рак легені, рак молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені, дрібноклітинний рак легені, рак стравоходу, жовчного міхура, головного мозку, голови і шиї, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, передміхурової залози і шкіри; (5) гематопоетичної пухлини лімфатичної лінії диференціювання, вибраної з лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, волосатоклітинної лімфоми і лімфоми Беркітта; (с) гематопоетичної пухлини мієлоїдної лінії диференціювання, вибраної з гострого і1 хронічного типів мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому і промієлоцитарного лейкозу; (й) пухлини мезенхімального походження, вибраної з фібросаркоми 1 рабдоміосаркоми; (е) пухлини центральної і1 периферичної нервової системи, вибраної з астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми;

або (Ї) меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, ксеродерми пігментної, кератоакантоми, фолікулярного раку щитовидної залози або саркоми Капоші.

39. Застосування фармацевтичної композиції за п. 33 для отримання лікарського препарату. 40. Застосування фармацевтичної композиції за п. 33 для лікування стану, який можна лікувати за допомогою інгібіторів КІКІ8А, де стан являє собою рак, вибраний з групи, яка складається з: (а) солідної пухлини або пухлини гематологічного походження, вибраної з раку, що являє собою рак сечового міхура, ендометрія, плоскоклітинний рак легені, рак молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені, дрібноклітинний рак легені, рак стравоходу, жовчного міхура, головного мозку, голови і шиї, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, передміхурової залози і1 шкіри; (б) гематопоетичної пухлини лімфатичної лінії диференціювання, вибраної з лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, Т- клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, волосатоклітинної лімфоми 1 лімфоми Беркітта; (с) гематопоетичної пухлини мієлоїдної лінії диференціювання, вибраної з гострого і хронічного типів мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому і промієлоцитарного лейкозу; (4) пухлини мезенхімального походження, вибраної з фібросаркоми 1 рабдоміосаркоми; (е) пухлини центральної і периферичної нервової системи, вибраної з астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми; або (Ї) меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, ксеродерми пігментної, кератоакантоми, фолікулярного раку щитовидної залози або саркоми Капоші.

41. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятної солі для зменшення розміру солідної пухлини у суб'єкта.

42. Застосування фармацевтичної композиції за п. 33 для зменшення розміру солідної пухлини у суб'єкта.

43. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування розладу клітинної проліферації у суб'єкта.

44. Застосування фармацевтичної композиції за п. 33 для лікування розладу клітинної проліферації у суб'єкта.

Сполуки формули (І), які визначені у даному документі, та їхні синтетичні проміжні сполуки, які здатні модулювати активність білка КІК18А, тим самим впливаючи на процеси клітинного циклу і клітинної проліферації для лікування раку і пов'язаних з раком захворювань. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що включають сполуки 1 способи для лікування хворобливих станів, пов'язаних з активністю КІКІВА. в?

Кк Ех й сх о

Ж - в?

Кк Х М в? '

Кк Кк 8 в Ф

Даний винахід стосується галузі фармацевтичних засобів і більш конкретно спрямований на сполуки і композиції, які застосовуються для модулювання активності КІЕТ8А, і шляхів застосування і способів для керування клітинною проліферацією і для лікування раку.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Рак являє собою одне з найбільш поширених захворювань, що вражають людство, та основну причину смертей у всьому світі. У спробі знайти ефективний засіб лікування або вилікування для одного або декількох із багатьох різних видів раку протягом останньої пари десятиліть численні групи вклали величезну кількість часу, зусиль і фінансових ресурсів. Однак на сьогодні, що стосується доступних засобів лікування та видів терапії раку, лише деякі пропонують який-небудь значний ступінь успіху.

Рак часто характеризується нерегульованою клітинною проліферацією. Пошкодження одного або декількох генів, що відповідають за клітинні шляхи, які контролюють хід проліферації протягом клітинного циклу і циклу центросоми, може зумовлювати втрату нормальної регуляції клітинної проліферації. Такі розрегульовані гени можуть кодувати багато супресорів пухлини або онкогенних білків, які беруть участь у каскаді подій, що зумовлюють безперешкодний перебіг клітинного циклу і клітинної проліферації. Ідентифікували багато кіназних і кінезинових білків, які відіграють ключові ролі в клітинному циклі, і мітотичній регуляції, і просуванні нормальних клітин, які діляться, і ракових клітин.

Кінезини являють собою молекулярні мотори, які відіграють важливі ролі в клітинному поділі і транспорті внутрішньоклітинних везикул та органел. Мітотичний кінезин відіграє ролі в декількох аспектах складання веретена, хромосомного розщеплення, поділу центросом і рушійної сили (розглянуто в О. Каїй апа РЕ. КоліеївБКі, Маїшге Кеміем/ Сапсег, 12:527-39, 2012). Кінезини людини розподілені в 14 підродин на основі гомології послідовностей у межах так званого "моторного домену",

АТФазна активність даних доменів керує односпрямованим рухом уздовж мікротрубочок (МТ).

Немоторний домен таких білків відповідає за прикріплення вантажу; "вантаж" може включати будь-яке з ряду різних мембранних органел, загальних систем передачі сигналу і хромосом. Кінезини використовують енергію гідролізу АТФ для переміщення вантажу вздовж поляризованих мікротрубочок. Таким чином, кінезини часто називають спрямованими відносно "позитивного кінця" або "негативного кінця" моторами.

Ген КІЕ18А належить до підродини кінезин-8 і являє собою спрямований відносно позитивного кінця мотор. Вважають, що КІЕ1Т8А впливає на рушійну силу в ділянці позитивного кінця кінетохорних мікротрубочок для контролю коректного розміщення хромосом і натягу веретена. Вичерпання КІБ18А у людини зумовлює більш довгі веретена, підвищений ступінь коливань хромосоми за метафази та активацію контрольної точки мітотичного складання веретена в клітинах раку шийки матки Неї а (МІ

Мауг еї аї., Сиптепі Віоіосду 17, 488-98, 2007). КІЕ18А, як виявилося, є придатною мішенню для лікування раку. КІЕ18А надекспресується за багатьох видів раку, в тому числі без обмеження за видів раку товстої кишки, молочної залози, легені, підшлункової залози, передміхурової залози, сечового міхура, голови, шиї, шийки матки і яєчника. Крім того, генетична делеція або нокдаун або інгібування

КІЕ18А впливає на пристрій мітотичного веретена в ракових клітинних лініях. Зокрема, було виявлено, що інгібування КІЕТ8А індукує зупинку мітотичних клітин, відому вразливість, яка може сприяти загибелі клітин у разі мітозу за допомогою апоптозу, мітотичній катастрофі, або летальності, зумовленій багатополярністю, або загибелі після прослизання мітозу в інтерфазі. Відповідно, існує великий інтерес пошуку інгібіторів білків КІЕ18А.

Таким чином, інгібування АТФазної активності КІЕ18А є багатообіцяльним підходом для розробки нових протиракових засобів.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід передбачає новий клас сполук, які застосовні для модулювання активності білка

КІЕ18А окремо або в зв'язаному комплексі з мікротрубочками для лікування опосередкованих КІР18А станів і/або захворювань, у тому числі раку, запалення або ціліопатологій.

Сполуки, передбачені даним винаходом, мають модулювальну КІЕТ18А активність на основі МІ і, зокрема, інгібувальну КІЕ18А активність. Для цього даний винахід також передбачає застосування таких сполук, а також їхніх фармацевтично прийнятних солей в одержанні та виготовленні фармацевтичної композиції або лікарського препарату для терапевтичного, профілактичного, короткочасного або тривалого лікування опосередкованих КІЕ18А захворювань і розладів, у тому числі без обмеження раку. Таким чином, сполуки за даним винаходом застосовні у виготовленні протиракових лікарських препаратів. Даний винахід також передбачає способи одержання сполук формули І, а також проміжні сполуки, які застосовуються в таких способах.

У варіанті здійснення 1 даний винахід передбачає сполуку формули (І), сполуку формули І:

в? в? ї й о вх

Ж ж в"

Кк х М і а в в 8 в (); або її будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, де

Х' являє собою М або -СВЄ;

Е" являє собою -СМ або групу -2-К2, де 7 являє собою -Со-алк-, -МЕ1-, -МКЕ"505-, -502М81-, -МВ71-5(-:ОХ- МН), -55:03(-МН)-, -5-, -5(:0)-, -502-, Солалк-О-, -(С-0)-, -"С-О)МА-, -б-М(ОН)- або -МКЕ"(С-0); або група -2-К"2 являє собою -М-5(-0)-(К2)», де два К"? у парі альтернативно можуть бути об'єднані з атомом сірки, приєднаним до кожного з них, з утворенням насиченого або частково насиченого 3-, 4-, 5- або б-ч-ленного моноциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або З атоми Мі 0, 1 або 2 атоми, вибрані з атомівО і 5;

ВЕ: являє собою галоген або групу -У-К У, де У являє собою -Со-залк-, -М(Со-алк)-Со-алк-, -б(ї«:ОМКеУ(С.-лалк), -О-Со-лалк-, 5, 5-0, 5(2:0)2, -БО2МА або -5(-03(-МН)-;

ЕЗ являє собою Н, С:-залк або С:.-«галогеналк;

В: являє собою Н, галоген, 272 або Вб;

Е? являє собою Н, галоген, С.-валк або С:.4галогеналк;

ЕЗУ являє собою Н, галоген, Сі-валк, Сі4галогеналк, -О-Сівалк або -О-Бба: де Кба являє собою насичене або частково насичене 3-, 4-, 5- або б-ч-ленне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2 або З атоми М і 0, 1 або 2 атоми, вибрані з атомів О і 5;

Е" являє собою Н, галоген, С:-валк або С:.4галогеналк;

ЕЗ являє собою Н, галоген, С-валк, Сі-4галогеналк, -ОН, -О-К2 або -0О-К85:

Е? являє собою Н, галоген, Сч-валк або С:.4галогеналк;

Ба

Ба Во) тов ртоє лов 0 ВОЇ рис

Во роя

М ее М се роя | дог

ЕХ вибраний із групи, що складається з ; ; са їв

Во п вої Й я рТоь рої Вс ро ра роя Все 1ой ро дя

Кк М ро вий М ро 109 1оЕ в Ак В і ДА Топ . кожний з Б'ба ров рОс ра ре рої ро, доп. рої вої являє собою Н, галоген, БК або В: або альтернативно кожна з пари са і КО, пари Косі ва, пари Все її В/9ї, пари Ко ї Доп або пари

ВО ї В'Я може бути незалежно об'єднана з атомом вуглецю, приєднаним до кожної з них, з утворенням насиченого або частково насиченого 3-, 4-, 5-, б--ленного моноциклічного спіро-кільця з кільцем ЕХ: де вказане 3-, 4-, 5-, 6--ленне моноциклічне кільце містить 0, 1, 2 або З атоми Мі 0, 1 або 2 атоми, вибрані з О і 5, і додатково де вказане 3-, 4-, 5-, б--ленне моноциклічне кільце заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними із Е, СІ, Вг, С-валк, Сл-4галогеналк, -ОКУ, -ОС..4галогеналк, СМ, -МКУКЗ або оксо;

ВЕ" являє собою Н, 212 або Б/6;

В"? являє собою Н, 122 або Б/25;

ВЗ являє собою БК 32 або Б/7ЗБ:

у кожному випадку Ка, ба, рок та, д/га і д'За незалежно вибрані з групи, що складається з насиченого, частково насиченого або ненасиченого 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного моноциклічного або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або З атоми Мі 0, 1 або 2 атоми, вибрані з атомів О і 5, яке заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з РЕ, СІ, Вг, Сч-валк, С- агалогеналк, -ОК2, -ОС.-лгалогеналк, СМ, -С(-О)В2, -С(-О)ОК2, -С(-О)Ммвава, -с(-МчкУМмКакаг, -ЮоС(:ОКе, -0С(-О)МКаКаг, -ОСо-валкМКае, -ЮОСг-валкО ке, -5142, -5(5О, -5(-0)22, -5(-0)2МКаКаг, -МКаКе, -Щ(КС(Ове, -ЩЕЗС(-ООе, -ЩЕЗС(-:ОМКаКа, -щеЕЗсС(-МмеаМКаКа, -М(В2)5(-0)282, -М(В2)5(-0)2МКаКг, -МК2Со валкмкава, -МК2гС» валкО ва, -С: валкмвара, -Сі-валкО ва, -Сівалюм(ва)С(-О)в2, -СівалкОо С(О)К, -Сі валкс (Ома, -Сі валкс(-Ф)ОКа, КЕ": та оксо; у кожному випадку К?, 85, ВО, В, В/Ь | ВЗь незалежно вибрані з групи, що складається з С-- валк, заміщеного 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з РЕ, СІ, Вг, -ОМК2, -ОС:.4«галогеналк або СМ; у кожному випадку БВ" незалежно вибраний із групи, що складається з насиченого, частково насиченого або ненасиченого 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членного моноциклічного або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або З атоми М і 0 або 1 атом, вибраний із атомів О і 5, яке заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з РЕ, СІ, Вг, С.-валк, Сі-4галогеналк, -ОК2, -ОС:ілгалогеналк, СМ, -С(-0О)К?, -С0(-0)ОК2, -С(5О)МмЕвава, -С(-МКМКаКа, -ОС(-ОВЬ, /- ос(-О)МКеКа, -ОСг валкмкаке, -ОСг- алко ка, -52К2, -5(20О)12, -5(-0322, -5(-0)2м4вава, -МКакае, -Щ(КЗС(-О, -щеЕЗСсС(-ФОе, -КУЗС(-ОМмвакаг, -ЩКС(-Ме Мана, -М(К235(-0)22, -М(в2)5(-0)2Мвава, -МЕаС2- валкмвара, -МК2Со-валкОкКа, -С1-валкюМкакае, -Сі-валкО ва, -Сі- валюм(в)С(-Ов, -С1валкос(-О) Б, -С1-валкс (ОМ, -С1-валкс(- ООН та оксо; у кожному випадку К2? незалежно являє собою Н або Ре; та у кожному випадку Е? незалежно являє собою С--валк, феніл або бензил, де С:-валк є заміщеним 0, 1,2 або З замісниками, вибраними з галогену, -ОН, -ОСілалк, -МН»о, -МНСч-лалк, -0ОС(-О)С1-лалк або -М(Сл-4лалк)Сі-лалк; і феніл або бензил є заміщеними 0, 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену, С--залк, Сі-згалогеналк, -ОН, -ОСі.лалк, -МН», -МНС-лалк, -0ОС(2О)Сч.лалк або -М(Сі-лалю)Сч-лалк.

У варіанті здійснення 2 даний винахід передбачає сполуки, де Х' являє собою М; що характеризуються формулою (Іа): са вої ов рої ЕТОс ві ра в? т

М" о йо ро

Кк М Ї

Н в в' 8 в (іа).

У варіанті здійснення З даний винахід передбачає сполуки, де Х' являє собою -СЕУ; що характеризуються формулою (ІБ):

ЕОа вої ов ої до рі воа в? т ї сх о уд в? і і вн в в! 8

Кк (ІБ).

У варіанті здійснення 4 даний винахід передбачає сполуки, де БЕЗ являє собою Н або метил.

Переважно ЕЗ являє собою Н.

У варіанті здійснення 5 даний винахід передбачає сполуки, де кожний з Б'є, В'ОЯ ртбе, ої со,

Оп, вої Її В'ЯЇ являє собою Н, галоген, Сівалк або С.і-галогеналк; і кожний з Ба ії В у парі об'єднаний з атомом вуглецю, приєднаним до кожного з них, з утворенням насиченого 3-, 4- або 5- членного моноциклічного спіро-кільця з кільцем КХ; де вказане кільце містить 0, 1, 2 або Затоми Міо, 1 або 2 атоми, вибраніз О і 5.

У варіанті здійснення б даний винахід передбачає сполуки, де кожний Кос, ра ре, рої, оо,

Оп, ої Її в'я являє собою Н, метил або етил; і кожний з Ка і Кор у парі об'єднаний з атомом вуглецю, приєднаним до кожного з них, з утворенням циклопропільного, циклобутильного або циклопентильного спіро-кільця з кільцем ЕХ.

У варіанті здійснення 7 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-6 або са

В ртоь рої ос ро ої М рое М М оо | тої їхні фармацевтично прийнятні солі, де група вибрана з:. ; ;

З о або ,

У варіанті здійснення 8 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-7 або са

Во ртоь вої Вос роа оп М ртое М оо | рої їхні фармацевтично прийнятні солі, де група являє собою .

У варіанті здійснення 9 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-8 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де Е! являє собою -СМ або групу -2-2"2, де 7 являє собою зв'язок, -МН-, -МНЗО»-, -502МН-, -5(-03(-МН)-, -5-, -8(:0)-, -505-, -(С-0)-, -"С-О)МН- або -МН(С-О)-; і Кк"? вибраний з: (а) Н; (Б) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, оксиранілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, азетидинілу, імідазолілу, морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу,

КК А Аве о - як / м-852 -857 М З 7

Ге С С щ о о о о

УК

С М м М ; с ; а або на у де кожне вказане кільце заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з, де кожне кільце заміщене 0, 1, 2 або З з ОН, Е, метилу, -

СНОН, -К(-ООСН», -бООС(СНЗ)з, МН», СМ й оксо; або (с) Сі-валк, заміщеного 0, 1, 2 або З з ОН, ЕР, -С(-О)ОСН», -МН», -МН(СНз) або -М(СнНЗз)».

У варіанті здійснення 10 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-9 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де КЕ! являє собою -СМ або групу -2-82, де 7 відсутній, являє собою -МН-, -МНЗО»-, -З302МН-, -5(-:03(-МН)-, -5-, -5(:0)-, -505-, -(С-0)-, -"С-О)МН- або -МН(С-О)-; і (а) Е"" являє собою Н; (5) КЕ"? являє собою оксетаніл, циклопропіл; або (с) КЕ"? являє собою С.-валк, заміщений 0, 1, 2 або З групами ОН.

У варіанті здійснення 11 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-10 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де група -2-К2 являє собою -М-5(-0)-(К 2)», де два В"? у парі альтернативно можуть бути об'єднані з атомом сірки, приєднаним до кожного з них, з утворенням насиченого або частково насиченого 3-, 4-, 5- або б--ленного моноциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або Затоми Мі 0, 1 або 2 атоми, вибрані з атомів О і 5; яке вибране з: о ге 554 о 55 -й М 7 -ї , пли або ,

У варіанті здійснення 12 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-11 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де КЕ" являє собою групу -2-К?, де 7 являє собою -МН5ЗО»- або -ВОМН-; і К"2 являє собою оксетаніл, циклопропіл, або В"? являє собою С--валк, заміщений 0, 1, 2 або З групами ОН.

У варіанті здійснення 13 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-12 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де В! являє собою групу -2-22, де 7 являє собою -МН5О»-, і

ВЕ"? являє собою -СНо-СНо-ОН.

У варіанті здійснення 14 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-13 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де ЕК? являє собою галоген або групу -У-Е "3, де У являє собою зв'язок, -МІН-, -МН-(СНг)о-4- або -О-(СНо)о; і КЗ являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленне моноциклічне або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членне біциклічне кільце, що містить 0, 1, 2 або З атоми М і 0 або 1 атом, вибраний з 0 і 5, яке заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з Е, СІ, Вг, Сі-валк, Сі-4галогеналк, -ОН, -ОС.-лгалогеналк, СМ, В/Я та оксо; або

ЕЗ являє собою С.-валк, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з Е, СІ, Вг, -ОН, -ОС-.- агалогеналк або СМ.

У варіанті здійснення 15 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-14 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де Б? являє собою насичене 5- або б-членне моноциклічне кільце, де кожне вказане кільце містить 0, 1 або 2 атоми М і 0 або 1 атом О, і де кожне вказане кільце заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з Р, СІ, Вг, Сч-валк, Сі-4галогеналк, -ОН, -ОС..«галогеналк,

СМ, 84 й оксо.

У варіанті здійснення 16 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-15 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де КЕ? являє собою (а) галоген; (Б) групу -Х-К3, де У являє собою зв'язок; і ВЗ являє собою морфолініл, піперидиніл, азетидиніл, піролідиніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піперазиніл, тетрагідрофураніл, р 73 хх мо Мих

Мом Ву мусу о о ль ль ль ль пн о о о й Ту Ту су Ту Ту о о о

Ту

С або ; де кожне вказане кільце заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з РЕ, СІ, Вг, метилу, СЕз, -ОН, -ОСНЕ», СМ й оксо; або (с) групу -У-ВУ, де У являє собою МН, -О-, -0О-(СіН2г)-, -О- (СН2)-(СН2)- або -0-(СН2)-(СНІ)-(СНЗ)-, і де ЕЗ являє собою ; ; ; або ВЗ являє собою С.-валк, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з Е, СІ, Вг, метилу, СЕз,-ОН або СМ.

У варіанті здійснення 17 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-16 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де В? являє собою морфолініл або піперидиніл, заміщений 0, 1,2 або З групами, вибраними з РЕ, СІ, Вг, метилу, СЕз, -ОН, -ОСНЕ;», СМ або оксо.

У варіанті здійснення 18 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-17 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де К? являє собою морфолініл, заміщений 1, 2 або З метильними групами.

У варіанті здійснення 19 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантом здійснення 1-18 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де В? являє собою піперидиніл, заміщений 1, 2 або З групами фтору.

У варіанті здійснення 20 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-19 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де К? являє собою

Е ши ши БЕ або,

У варіанті здійснення 21 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-20 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де 7 являє собою зв'язок, -МН-, -МНЗО»-, -БО2МН-, -М-5(-0)«(В2)2 (де кожний В"! незалежно вибраний із групи, що складається з

Н, метилу або ізопропілу), -5(2ОХ(-МН)-, -5-, -5(20)-, -502-, -(С50)-, -"С-О)МН- або -МН(С-О).-.

У варіанті здійснення 22 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-21 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де В? вибраний із (а) Н; (Б) С:-валк, заміщеного 0, 1, 2 або З групами, вибраними з Е, СІ, Вг, -ОН, -ОСН»з або циклопропілу; або (с) насиченого, частково насиченого або ненасиченого 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленного моноциклічного кільця, що містить 0, 1, 2 або З атоми М і

О або 1 атом, вибраний з 0 і 5, яке заміщене 0, 1, 2 або З групами, вибраними з РЕ, СІ, Вг, Сч-валк, Сч- агалогеналк, -С1-вєалкон, -ОН, -ОСН», -МНо або оксо.

У варіанті здійснення 23 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-22 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де В"? вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, оксетанілу, азетидинілу, тетрагідрофуранілу або 1,3,4-оксатіазинанілу.

У варіанті здійснення 24 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-23 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де 7 вибраний із (а) Н; (Б) С:-всалк, заміщеного 0, 1, 2 або З групами ОН; або (с) циклопропілу.

У варіанті здійснення 25 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-24 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де КЕ" являє собою метил.

У варіанті здійснення 26 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-25 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де Е? являє собою Н.

У варіанті здійснення 27 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-26 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де КУ являє собою Н або ЕК.

У варіанті здійснення 28 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-27 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де К" являє собою Н або ЕК.

У варіанті здійснення 29 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-28 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де ЕЗ являє собою Н.

У варіанті здійснення 30 даний винахід передбачає сполуки згідно з варіантами здійснення 1-29 або їхні фармацевтично прийнятні солі, де ЕЗ являє собою Н.

У варіанті здійснення 31 даний винахід передбачає сполуку або її фармацевтично прийнятні солі, вибрану з: дж : ; М-(2-(1-Гідрокси-2-метилпропан-2- 1 ї | о ї іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4- ню. М. Ж (метилсульфоніл)-2-(6-

М М Со азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду р ото

) М-(2-(1-Гідрокси-2-метилпропан-2- 1-7 м | о М іл)яаміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(М- рю. М. ЖД (З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-

Й м Й ц (б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензаміду ся с ть д ( З М-(2-(2-Гідроксипропан-2- ? М | о М іл)піримідин-4-іл)-4-(М-(3- но хо метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-

М М азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Н ж й У о ( ) М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- 24 М | 9 М іл)піридин-4-іл)-4-(М-(3-метилоксетан- хо З-іл)усульфамоїл)-2-(6-

М Й Н азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е в С

Е У, 5

М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 2-8 М о М метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

Ж | метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-

С М М о, ж 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду х

Е м їх

Е н о (к)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- з М о М М-(б-метил-2-(2- , Ж | метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(6- зт М М о азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду

І ХитоН

У

М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 4 М о М метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-

М М М ММ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

) (к)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- м | 9 їх б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-

Ж 1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-

ОЗ " Н М азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду

М тре

Е Н

) (5)-М4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6-

Б м | о т метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1-

Ж метилетил)сульфонамідо)-2-(6- т " Н М азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду г ми он

Е Н :

М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 6-7 М о М метилпіримідин-4-іл)-4-

ЖК | (етилсульфонамідо)-2-(6-

М М М оо азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е Н ї аьй

Е Нн

М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- 7 чх о М метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

ЖД | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- ші, М М а азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е к : ММ, я ( ) (к)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- в ї | от б-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-((2-

Ж гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)- що " й КУ 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е З

М он

Е Н 7

Е

) (5)-М4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 82 чи | ат метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-((2-

Ж гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)- нд " Н Й 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду г мито

Е Н І

Е :

(К)-Мм-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- 10-1 "Ж о М метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

А | гідроксипропіл)усульфонамідоо)-2-(6- с . ц Ж . ши М м му азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду й М он

Е Н

(5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- 10-2 ще о М метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

Ж | гідроксипропіл)усульфонамід 0)-2-(6-

М ве М осо 1 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду н и :

БЖ ми он

Е Н д ( ; М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 12 й | Оті метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

Ж гідроксиетил)сульфоніл)-2-(6-

М М Й азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е вин

Е ик оо ) (5)-М4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 13.1 й | о М метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

Ж гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6-

М м Й азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е А он

З

( ) (к)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- 132 М | о й. б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

Ж гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6-

М М Й : азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е вит оН

Е Кд д ( З М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 14 т | От метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідрокси-2-

Ж метилпропан-2-іл)сульфоніл)-2-(6-

Од м М азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Р М сон

З

Е /к оо

М-(2-(4,4-Дифторциклогексил)-6- 15 М о М метилпіримідин-4-іл)-4-((2- к | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-

М М Й азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду г ми он

ЕР Н ч- о З (к)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- 16.1 Д | б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1- аа м оо (гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-

Н М/ 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е АВМ

М г он

Е Н хї

Е м о З (5)-М4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 162 Д | метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1- м М оо (гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-

Н Х 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е З

М он

Е Н на

Е

М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- 17 М і ом іл)піридин-4-іл)-4-(М-(2- хо гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6-

ЩО Й ц азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е М

Е Ву тен оо д ( ) 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4-(К- 18.1 р | о М циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-

ЖД дифтор-1-піперидиніл)-6б-метил-4-

М М М піримідиніл)бензаміду

Е А

З ж

Е о Хн д : ; 2-(6-Азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4-(5- 182 ї | о ї циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-

ЖД дифтор-1-піперидиніл)-б-метил-4-

М М М - . .

Я піримідиніл)бензаміду що А

Е ж он

М о " (М'-(2-(4,4-Дифторпіперидин- 1-іл)-6-

ЖД | метилпіримідин-4-іл)-2-(6-

М М М азаспіро|(2.5|октан-б-іл)утерефталаміду шо мн.

Е о ( ) 4-(Азетидин-3-ілсульфоніл)-М-(2-(4,4- 21 М о М дифторпіперидин-1-іл)-6-

Ж метилпіримідин-4-іл)-2-(6- но М шо Гу азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е

Е У, ) М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- 22 М | о М метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

Ж метилазетидин-3-іл)усульфоніл)-2-(6-

Я дО М М г азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду

Е

Е ох, або її будь-якої фармацевтично прийнятної солі.

У підваріанті здійснення 31а даний винахід передбачає М-(2-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)аміно)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4--(метилсульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 316 даний винахід передбачає М-(2-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З31с даний винахід передбачає М-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)/піримідин-4-іл)- 4-(М-(3-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 314 даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піридин-4- іл)-4--М-(3З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З1е даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((1-метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 317 даний винахід передбачає (К)-4-((2-гідроксиетил)усульфонамід 0)-М-(6- метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 319 даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 31й даний винахід передбачає (К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З31ї даний винахід передбачає (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 31|Ї даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4--етилсульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б6-іл)бензамід або фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З31К даний винахід передбачає М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З31І даний винахід передбачає (К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-(2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 31т даний винахід передбачає (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-(2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення Зіп даний винахід передбачає (К)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 310 даний винахід передбачає (5)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення Зір даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 314 даний винахід передбачає (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення Зіг даний винахід передбачає (К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 315 даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-«(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З1ї даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторциклогексил)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення Зі даний винахід передбачає (К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1-(гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-6- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З3З1м даний винахід передбачає (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1-(гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-6- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення Зім/ даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піридин-4- іл)-4-«М-(2-гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)убензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З3їх даний винахід передбачає 2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)-4-(К- циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-дифтор-1-піперидиніл)-б6-метил-4-піримідиніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З1у даний винахід передбачає 2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)-4-(5- циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-дифтор-1-піперидиніл)-б6-метил-4-піримідиніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення 317 даний винахід передбачає (М'-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)утерефталамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення Зіаа даний винахід передбачає 4-(азетидин-3-ілсульфоніл)-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У підваріанті здійснення З31аб даний винахід передбачає М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((1-метилазетидин-3-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

У варіанті здійснення 32 даний винахід передбачає фармацевтичні композиції, що містять сполуку або її фармацевтично прийнятні солі згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.

У варіанті здійснення 33 даний винахід передбачає спосіб лікування стану, який можна лікувати за допомогою інгібіторів КІЕ18а, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з варіантами здійснення 1-31 або композиції згідно з варіантом здійснення 31.

У варіанті здійснення 34 даний винахід передбачає спосіб за варіантом здійснення 33, де вказаний стан являє собою рак, вибраний із групи, що складається з (а) солідної пухлини або пухлини гематологічного походження, вибраної з раку, що являє собою рак сечового міхура, ендометрію, плоскоклітинний рак легені, рак молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені, дрібноклітинний рак легені, рак стравоходу, жовчного міхура, головного мозку, голови і шиї, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитоподібної залози, передміхурової залози і шкіри, (Б) пухлини з гемопоетичних клітин лімфатичної лінії диференціювання, вибраної з лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, волосатоклітинної лімфоми і лімфоми Беркітта, (с) пухлини з гемопоетичних клітин мієлоїдної лінії диференціювання, вибраної з гострого і хронічного видів мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому та промієлоцитарного лейкозу, (а) пухлини мезенхімального походження, вибраної з фібросаркоми і рабдоміосаркоми, (є) пухлини центральної і периферичної нервової системи, вибраної з астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми, або (її меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, ксеродерми пігментної, кератоакантоми, фолікулярного раку щитоподібної залози або саркоми Капоші.

У підваріанті здійснення 34а даний винахід передбачає спосіб за варіантом здійснення 33, де вказаний стан являє собою рак, вибраний із групи, що складається з меланоми, раку передміхурової залози, раку шийки матки, раку молочної залози, раку товстої кишки, саркоми або лейкозу. Див.: 7папд

С. еї. аІ., "КИ 8А і5 іплоїмей іп питап Бгеаві сагсіподепевів", Сагсіподепевзіз, 2010 Зер;31(9):1676-84. дої: 10.1093/сагсіп/бдд134. Електронна публікація 1 липня 2010 р. Див. також: (1) пере: /Лимли. ргоїеіпаНЧаз.ога/ЕМ5О00000121621-КІР18А/раїпоїІоду; (2) Мадапнага, М. еї. аї., "Кіпезіп 18А ехргезвзіоп: сіїпіса! геіемапсе о соЇогесіа! сапсег ргодгезвіоп", Іпї. У. Сапсег: 129, 2543-2552 (2011) МС 2011 ШІС; ї (3) Ми, У. еї. аї,, "пе Коїе ої Кіпезіп Батйу Ргоїеіп5 іп Титогідепевзіз апіа Ргодгезвіоп-

Роїепіа! ВіотагКег5 апа МоїІесшціаг Тагдеї5 Тог Сапсег Тегару", Сапсег 2010:116:5150-60. МС 2010,

Американське онкологічне товариство. У підваріанті здійснення 346 даний винахід передбачає спосіб за варіантом здійснення 33, де вказаний стан являє собою будь-який з видів раку, вказаних у варіантах здійснення (а), (Б), (с), (4), (є) або (0).

У варіанті здійснення 35 даний винахід передбачає спосіб зменшення розміру солідної пухлини у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або композиції згідно з варіантом здійснення 32.

У варіанті здійснення 36 даний винахід передбачає спосіб лікування порушення проліферації клітин у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або композиції згідно з варіантом здійснення 32.

У варіанті здійснення 37 даний винахід передбачає спосіб інгібування КІБЕТ8А в клітині, що передбачає приведення клітини в контакт зі сполукою або її фармацевтично прийнятними солями згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або композицією згідно з варіантом здійснення 32.

У варіанті здійснення 38 даний винахід передбачає застосування сполуки або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або фармацевтичної композиції згідно з варіантом здійснення 32 в одержанні лікарського препарату для лікування стану, який можна лікувати за допомогою інгібіторів КІР18а.

У варіанті здійснення 39 даний винахід передбачає застосування за варіантом здійснення 38, де стан являє собою рак, вибраний із групи, що складається з (а) солідної пухлини або пухлини гематологічного походження, вибраної з раку, що являє собою рак сечового міхура, ендометрію, плоскоклітинний рак легені, рак молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені, дрібноклітинний рак легені, рак стравоходу, жовчного міхура, головного мозку, голови і шиї, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитоподібної залози, передміхурової залози і шкіри, (Б) пухлини з гемопоетичних клітин лімфатичної лінії диференціювання, вибраної з лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, волосатоклітинної лімфоми і лімфоми Беркітта, (с) пухлини з гемопоетичних клітин мієлоїдної лінії диференціювання, вибраної з гострого і хронічного видів мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому та промієлоцитарного лейкозу, (а) пухлини мезенхімального походження, вибраної з фібросаркоми і рабдоміосаркоми, (е) пухлини центральної і периферичної нервової системи, вибраної з астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми, або (її меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, ксеродерми пігментної, кератоакантоми, фолікулярного раку щитоподібної залози або саркоми Капоші.

У підваріанті здійснення З39а даний винахід передбачає застосування за варіантом здійснення 33, де вказаний стан являє собою будь-який із видів раку, вказаних у варіантах здійснення (а), (Б), (с), (49), (є) або (0).

У варіанті здійснення 40 даний винахід передбачає застосування сполуки або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або фармацевтичної композиції згідно з варіантом здійснення 32 в одержанні лікарського препарату для зменшення розміру солідної пухлини у суб'єкта.

У варіанті здійснення 41 даний винахід передбачає застосування сполуки або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або фармацевтичної композиції згідно з варіантом здійснення 32 в одержанні лікарського препарату для лікування порушення проліферації клітин у суб'єкта.

У варіанті здійснення 42 даний винахід передбачає застосування сполуки або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31 або фармацевтичної композиції згідно з варіантом здійснення 32 в одержанні лікарського препарату для інгібування КІР18А в клітині.

У варіанті здійснення 43 даний винахід передбачає спосіб одержання сполуки формули (І), яка описана в даному документі.

У варіанті здійснення 44 даний винахід передбачає проміжну сполуку, застосовувану в способі одержання сполуки формули (І), яка описана в даному документі.

Слід розуміти, що вказане вище посилання на будь-який варіант здійснення передбачається як таке, що включає всі можливі його підваріанти здійснення. Наприклад, посилання на варіант здійснення 31 включає посилання на підваріанти здійснення З1а-З1ар.

Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно мічені сполуки за даним винаходом, де один або декілька атомів заміщені атомами з тим самим атомним числом, але атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, які переважають у природі.

Приклади ізотопів, придатних для включення в сполуки за даним винаходом, включають без обмеження ізотопи водню, такі як "Н і ЗН, вуглецю, такі як "С, 13С і с, хлору, такі як З8СІ, фтору, такі як "ЗЕ, йоду, такі як 729| ї 125|, азоту, такі як "ЗМ і "УМ, кисню, такі як 720, 170 і 180, фосфору, такі як ЗР, і сірки, такі як 355.

Певні ізотопно мічені сполуки за даним винаходом, наприклад сполуки, в які включений радіоактивний ізотоп, є застосовними в дослідженнях розподілу лікарського засобу і/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, і вуглець-14, тобто "С, є, зокрема, застосовними для даної мети з урахуванням легкості їх введення і готових засобів для їх виявлення.

Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може надавати певні терапевтичні переваги, що виникають унаслідок більш високої стійкості до інактивації в процесі метаболізму, наприклад підвищений період напіввиведення іп мімо або зниження вимог до дози, й, отже, може бути переважним за деяких обставин.

Заміщення позитронно-активними ізотопами, такими як "С, 8Е, 75о і ЗМ, може застосовуватися в дослідженнях із використанням позитронно-емісійної топографії (РЕТ) для визначення ступеня зайнятості рецептора субстратом.

Ізотопно мічені сполуки за даним винаходом, як правило, можуть бути одержані за допомогою традиційних методик, відомих фахівцям у даній галузі, або за допомогою способів, аналогічних способам, описаним у доданих прикладах та варіантах одержання, із застосуванням відповідного ізотопно міченого реагенту замість неміченого реагенту, використовуваного раніше.

Фармацевтично прийнятні сольвати за даним винаходом включають сольвати, де розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад 020, де-ацетон, де-»ЮМ50О.

Конкретні варіанти здійснення даного винаходу включають сполуки, проілюстровані в прикладах нижче, та їхні фармацевтично прийнятні солі, комплекси, сольвати, поліморфи, стереоізомери, метаболіти, проліки та їхні інші похідні.

Якщо не вказано інше, то такі визначення застосовують щодо термінів, що зустрічаються в описі і формулі винаходу. "Совалк" означає алкільну групу, яка містить найменшу а і найбільшу ВД кількість атомів вуглецю в розгалуженому або лінійному взаємному розташуванні або будь-якій комбінації з трьох, дес і р являють собою цілі числа. Алкільна група, описана в даному розділі, також може містити один або два подвійні або потрійні зв'язки. Позначення Соалк означає прямий зв'язок. Приклади С(г-валкіл включають без обмеження наступні:

Ал АЖ Кр ща "Бензо-група", окремо або в комбінації, означає двовалентний радикал СаНа-, одним із представлень якого є -СНАСН-СН-АСН-, який за віцинального приєднання до іншого кільця утворює бензолоподібне кільце, наприклад тетрагідронафтилен, індол тощо.

Терміни "оксо" і "тіоксо" являють собою відповідно групи -О (як у карбонілі) і «5 (як у тіокарбонілі). "Гало" або "галоген" означає атом галогену, вибраний із Е, СІ, Вгі І. "Севгалогеналк" означає алк-групу, яка описана вище, де будь-яка кількість, щонайменше один, із атомів водню, приєднана до алк-ланцюга, заміщена атомами БЕ, СІ, Вг або І.

Група М(Ке)Ка тощо передбачає замісники, де дві групи Ка разом утворюють кільце, що необов'язково включає атом М, О або 5, і передбачає групи, такі як:

Ка Ка Ка / Х ра ї- ї-к ме ї-к о г-м

Група М(Се-валк) Сео-валк, де са і ВД є такими, як визначено вище, передбачає замісники, де дві групи

Са-валк разом утворюють кільце, що необов'язково включає атом М, О або 5, і передбачає групи, такі як: і -к ) См МН ї-м МС, лалк 2-х о А "Біциклічне кільце" означає групу, яка передбачає два з'єднаних кільця. Біциклічне кільце може бути карбоциклічним (всі з кільцевих атомів являють собою атоми вуглецю) або гетероциклічним (кільцеві атоми складаються, наприклад, з 1, 2 або З гетероатомів, таких як М, О або 5, на додаток до атомів вуглецю). Два кільця обидва можуть бути аліфатичними (наприклад, декалін і норборнан), або можуть бути ароматичними (наприклад, нафталін), або комбінацією аліфатичного й ароматичного (наприклад, тетралін). Біциклічні кільця включають (а) спіроциклічні сполуки, де два кільця мають спільний тільки один атом, спіро-атом, яким зазвичай є четвертинний вуглець. Приклади спіроциклічної сполуки включають без обмеження:

М М М М М . з з з з з з (5) зчленовані біциклічні сполуки, де два кільця мають два спільних суміжних атоми. Інакше кажучи, кільця мають один спільний ковалентний зв'язок, тобто атоми в голові моста є безпосередньо з'єднаними (наприклад, о-туйєн і декалін). Приклади зчленованих біциклічних кілець включають без обмеження:

М М сх М

М

-д р - 4 М З х М М М М іх іх

Й

М З о М о о М

М М

); у З / о М о о

М М М М М М М М М хх То х | вх | в: | ху

НЕ М и М ря р

АТ М М М М М М М М

Мо | вх | хх | хх З | хх З

М о З . з і (с) місткові біциклічні сполуки, де два кільця мають три або більше спільних атомів, розділяючи два атоми в голові моста мостом, що містить щонайменше один атом. Наприклад, норборнан, також відомий як біцикло(2.2.1|гептан, можна розглядати як пару циклопентанових кілець, кожне з яких має три з п'яти спільних атомів вуглецю. Приклади місткових біциклічних кілець включають без обмеження: о о

М

2-5 і -- | Ї

М М М

М

М М

; або . "Карбоцикл" або "карбоциклічний" означає кільце, що містить саме або в комбінації з іншими термінами, являє собою, якщо не вказано інше, циклічну версію "Совалк". Приклади карбоциклу включають циклопентил, циклогексил, 1-циклогексеніл, З-циклогексеніл, циклогептил, циклобутилен, циклогексилен тощо. "Гетероцикл" або "гетероциклічний" означає кільце, що містить щонайменше один атом вуглецю і щонайменше один інший атом, вибраний з атомів М, О і 5. Приклади гетероциклів, які можна зустріти у формулі винаходу, включають без обмеження наступні: о в М о М М М М о 5 о х в)

Сх ря -- й о 5 М З 5 З о о й м 5 о

А

М о М о 5 М М М о о - М о о о 8 М М о М З М о о, 12120212 20 С 7 Що

М М 5 М

Оу ри о М М М М М З

ЗЛО й М. лам Ж М ДМ д М о

М М М ул ох в З Х

Дт де М М є

СО

Й

М С о М о М о М сСОосесОСсо со / о М о о

М М М М М М М М М М

ОО; до М. ах - р -

М

М М М

СОС С д М -д д -д

М о З "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, одержану традиційними засобами, і є широко відомою фахівцям у даній галузі. "Фармакологічно прийнятні солі? включають основні солі неорганічних та органічних кислот, у тому числі без обмеження хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, яблучної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, малеїнової кислоти, саліцилової кислоти, бензойної кислоти, фенілоцтової кислоти, мигдальної кислоти тощо. У тих випадках, коли сполуки за даним винаходом включають кислотну функціональну групу, таку як карбокси-група, тоді придатні фармацевтично прийнятні катіонні пари для карбокси-групи є широко відомими фахівцям у даній галузі і включають лужні, лужноземельні, амонійні катіони, катіони четвертинного амонію тощо. Стосовно додаткових прикладів "фармакологічно прийнятних солей" див. нижче і Вегде еї аї., У. Рпагт. Зсі. 66:1 (1977). "Насичений, частково насичений або ненасичений" передбачає замісники, насичені атомами водню, замісники, повністю не насичені атомами водню, і замісники, частково насичені атомами водню. "Відхідна група" загалом стосується груп, що легко заміщаються нуклеофілом, таким як нуклеофіл, що являє собою амін, тіол або спирт. Такі відхідні групи широко відомі з рівня техніки. Приклади таких відхідних груп включають без обмеження М-гідроксисукцинімід, М-гідроксибензотриазол, галогеніди, трифлати, тозилати тощо. За необхідності в даному документі вказані переважно відхідні групи. "Захисна група" загалом стосується груп, широко відомих із рівня техніки, які застосовують для запобігання небажаним реакціям, таким як нуклеофільні, електрофільні, окиснення, відновлення тощо, вибраних реакційноздатних груп, таких як карбокси-, аміно-, гідрокси-, меркаптогрупа тощо. За необхідності в даному документі вказані переважні захисні групи. Приклади амінозахисних груп включають без обмеження аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл і заміщений циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, силіл. тощо.

Приклади аралкілу включають без обмеження бензил, орто-метилбензил, тритил і бензгідрил, який може бути необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкокси-, гідрокси-, нітро-, адиламіногрупою, ацилом тощо, і солі, такі як солі фосфонію й амонію. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, інданіл, антраценіл, 9-(9-фенілрлуореніл), фенантреніл, дуреніл тощо. Приклади циклоалкенілалкільних або заміщених циклоалкіленілалкільних радикалів, переважно з 6-10 атомами вуглецю, включають без обмеження циклогексенілметил тощо. Придатні ацильні, алкоксикарбонільні й аралкоксикарбонільні групи включають бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ізо- бутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоїл тощо. Можна використовувати суміш захисних груп для захисту тієї самої аміногрупи, як, наприклад, первинна аміногрупа може бути захищена як аралкільною групою, так і аралкоксикарбонільною групою. Амінозахисні групи також можуть утворювати гетероциклічне кільце з атомом азоту, до якого вони приєднані, наприклад 1,2-біс(метилен)бензол, фталімідил, сукцинімідил, малеіїмідил тощо, і де такі гетероциклічні групи додатково можуть включати суміжні арильні і циклоалкільні кільця. Крім того, гетероциклічні групи можуть бути моно-, ди- або три-заміщеними, як, наприклад, нітрофталімідил. Аміногрупи також можуть бути захищені від небажаних реакцій, таких як окиснення, шляхом утворення солі приєднання, такої як гідрохлорид, толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота тощо. Багато амінозахисних груп також придатні для захисту карбокси-, гідрокси- і меркаптогруп. Наприклад, аралкільні групи. Алкільні групи також є придатними групами для захисту гідрокси- і меркаптогруп, як, наприклад, трет-бутил.

Силільні захисні групи являють собою атоми кремнію, необов'язково заміщені одним або декількома алкільними, арильними й аралкільними групами. Придатні силільні захисні групи включають без обмеження триметилсиліл, триєетилсиліл, триізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, диметилфенілсиліл, 1,2-бісі(диметилсиліл)бензол, 1,2-бісідиметилсиліл)етан і дифенілметилсиліл.

Силілування аміногруп забезпечує моно- або дисиліламіногрупи. Силілування аміноспиртових сполук може забезпечити в результаті М, М,О-трисилільну похідну. Видалення силільної функціональної групи із силільної етерної функціональної групи легко досягається обробкою, наприклад, реагентом на основі гідроксиду металу або фториду амонію або у вигляді окремої стадії реакції або іп зйи під час реакції із спиртовою групою. Придатними засобами для силілування є, наприклад, триметилсилілхлорид, трет-бутил-диметилсилілхлорид, фенілдиметилсилілхлорид, дифенілметилсилілхлорид або їхні комбіновані продукти з імідазолом або ОМЕ. Способи силілування амінів і видалення силільних захисних груп широко відомі фахівцям у даній галузі. Способи одержання таких амінних похідних із відповідних амінокислот, амідів амінокислот або естерів амінокислот також широко відомі фахівцям у галузі органічної хімії, у тому числі хімії амінокислот/естерів амінокислот або аміноспиртів.

Захисні групи видаляють в умовах, які не впливають на решту частини молекули. Такі способи широко відомі з рівня техніки і включають кислотний гідроліз, гідрогеноліз тощо. Переважний спосіб включає видалення захисної групи, як, наприклад, видалення бензилоксикарбонільної групи за допомогою гідрогенолізу із застосуванням паладію на вуглеці в придатній системі розчинників, такій як спирт, оцтова кислота тощо або їх суміші. Трет-Бутоксикарбонільна захисна група може бути видалена із застосуванням неорганічної або органічної кислоти, такої як НСІ або трифтороцтова кислота, у придатній системі розчинників, такій як діоксан або метиленхлорид. Одержана амінна сіль може бути легко нейтралізована з одержанням вільного аміну. Карбоксизахисна група, така як метил, етил, бензил, трет-бутил, 4-метоксифенілметил тощо, може бути видалена в умовах гідролізу й гідрогенолізу, широко відомих фахівцям у даній галузі.

Слід зазначити, що сполуки за даним винаходом можуть містити групи, які можуть існувати в таутомерних формах, як, наприклад, циклічні й ациклічні амідинові і гуанідинові групи, заміщені гетероатомом гетероарильні групи (у - 0, 5, МК) тощо, які проілюстровані в наступних прикладах:

МЕ" МНЕ

ХХ зе А Мне в МН" Кк МА" А

КН МА" у х-н / М

Ме" МНК

МН о денне (ОМ Ж ш-- А. ру | - вНм Мине" вм МАА ф жн є то - м -щ82- п-. у ---- | у он о о о о он

Зк . пп ВВВаньь.

Кк ЕЕ Кк е Кк е і хоча одна форма названа, описана, відображена і/або заявлена в даному документі, всі таутомерні форми призначені для включення за визначенням у такі назву, опис, відображення і/або пункт формули винаходу.

Також даним винаходом передбачаються проліки сполук за даним винаходом. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка хімічно модифікується за допомогою іп мімо фізіологічних дій, таких як гідроліз, метаболізм тощо, у сполуку за даним винаходом після введення проліків пацієнту. Придатність і методики, застосовувані для одержання і використання проліків, широко відомі фахівцям у даній галузі. Стосовно загального обговорення проліків, що включають естери, див.

Зуепззоп апа Типек Огид Меїароїїзт Кемієемеє 165 (1988) і Випадаагі Оевідп ої Ргодгидв5, ЕІбвемієг (1985). Приклади замаскованого карбоксилат-аніону включають багато естерів, таких як алкіловий (наприклад, метиловий, етиловий), циклоалкіловий (наприклад, циклогексиловий), аралкіловий (наприклад, бензиловий, п-метоксибензиловий) та алкілкарбонілоксиалкіловий (наприклад, півалоїлоксиметиловий). Аміни маскують як арилкарбонілоксиметилові заміщені похідні, які розщеплюються естеразами іп мімо з вивільненням лікарського засобу та формальдегіду (Випдаага 4.

Мед. Спет. 2503 (1989)). Також лікарські засоби, що містять кислотну МН-групу, такі як імідазол, імід, індол тощо, маскують за допомогою М-ацилоксиметильних груп (Випадаага Оезідп ої Ргоадгидв,

ЕІвемісег (1985)). Гідроксигрупи маскують як естери й етери. У ЕР 039051 (5іоап апа ГіШе, 11.04.81) розкриті проліки на основі гідроксамової кислоти з основою Манніха, їх одержання й застосування.

Опис і

Claims (2)

1. формула винаходу містять перелік видів із застосуванням виразу "вибраний із... і..." і "являє собою... або.." (що іноді називаються групами Маркуша). У тих випадках, коли даний вираз застосовують у даній заявці, якщо не вказано інше, тоді це означає включення групи загалом або її будь-яких окремих членів або її будь-яких підгруп. Даний вираз застосовують тільки для цілей скорочення, і він жодним чином не позначає обмеження видалення окремих елементів або підгруп за необхідності. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ, ВВЕДЕННЯ ДОЗ І ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ Також у даному документі передбачені фармацевтичні композиції, які містять сполуку, розкриту в даному документі, разом із фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, такою як, наприклад, розріджувач або носій. Сполуки та фармацевтичні композиції, придатні для застосування у даному винаході, передбачають такі, де сполука може бути введена в ефективній кількості для досягнення свого передбачуваного призначення. Введення сполуки описане більш докладно нижче. Придатні фармацевтичні склади можуть бути визначені фахівцем у даній галузі залежно від шляху введення та необхідної дози. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! бсіепсез5, 1435-712 (18 ей., Маск Рибіїзпіпд Со, Істон, Пенсильванія, 1990 р.). Склади можуть впливати на фізичний стан, стабільність, швидкість іп мімо вивільнення та швидкість іп мімо виведення введених засобів. Залежно від шляху введення придатна доза може бути розрахована відповідно до ваги тіла, площ поверхні тіла або розміру органів. Фахівці в даній галузі зазвичай проводять подальше уточнення розрахунків,

   необхідних для визначення відповідної лікувальної дози, без зайвих експериментів, особливо з урахуванням інформації про дозу та аналізів, розкритих у даному документі, а також фармакокінетичних даних, які можна одержати в клінічних випробуваннях на тваринах або людях.

   Фрази "фармацевтично прийнятний" або "фармакологічно прийнятний" стосуються молекулярних речовин і композицій, які не спричиняють побічних, алергічних або інших несприятливих реакцій під час введення тварині або людині.

   Застосовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятний" включає всі можливі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні засоби та засоби, що сповільнюють абсорбцію, тощо.

   Застосування таких допоміжних речовин для фармацевтично активних речовин є загальновідомим із рівня техніки.

   За винятком випадків, коли будь-які традиційні середовища або засіб несумісні з терапевтичними композиціями, передбачається їх застосування в терапевтичних композиціях.

   Додаткові активні інгредієнти також можуть бути включені в композиції.

   В ілюстративних варіантах здійснення склад може містити суху кукурудзяну патоку, високоолеїнову сафлорову олію, кокосову олію, соєву олію, І - лейцин, трьохосновний фосфат кальцію, І -тирозин, І -пролін, І-лізину ацетат, ПОАТЕМ (емульгатор), 1 - глутамін, І-валін, двохосновний фосфат калію, І -ізолейцин, Г -аргінін, І -аланін, гліцин, І-аспарагіну моногідрат, І-серин, цитрат калію, І-треонін, цитрат натрію, хлорид магнію, І -гістидин, І-метіонін, аскорбінову кислоту, карбонат кальцію, І -глутамінову кислоту, І -цистину дигідрохлорид, І -триптофан, Ї-аспарагінову кислоту, холінхлорид, таурин, м-інозит, сульфат двовалентного заліза, аскорбілпальмітат, сульфат цинку, І-карнітин, альфа-токоферилацетат, хлорид натрію, ніацинамід, змішані токофероли, пантотенат кальцію, сульфат двовалентної міді, тіамінхлориду гідрохлорид, вітаміну А пальмітат, сульфат марганцю, рибофлавін, піридоксину гідрохлорид, фолієву кислоту, бета-каротин, йодид калію, філохінон, біотин, селенат натрію, хлорид хрому, молібдат натрію, вітамін р3З та ціанокобаламін.

   Сполука може бути присутньою у фармацевтичній композиції у вигляді фармацевтично прийнятної солі.

   Використовувана в даному документі фраза "фармацевтично прийнятні солі" включає, наприклад, солі приєднання основи та солі приєднання кислоти.

   Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можуть бути утворені за допомогою металів або амінів, таких як лужні та лужноземельні метали або органічні аміни.

   Фармацевтично прийнятні солі сполук також можуть бути одержані за допомогою фармацевтично прийнятного катіону.

   Придатні фармацевтично прийнятні катіони є загальновідомими фахівцям у даній галузі та включають лужні, лужноземельні, амонійні катіони та катіони четвертинного амонію.

   Також можливим є застосування карбонатів або гідрокарбонатів.

   Приклади металів, застосовуваних як катіони, являють собою натрій, калій, магній, амоній, кальцій або тривалентне залізо тощо.

   Приклади придатних амінів включають ізопропіламін, триметиламін, гістидин, М, М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, М-метилглюкамін та прокаїн.

   Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти включають солі неорганічних або органічних кислот.

   Приклади придатних солей приєднання кислоти включають гідрохлориди, форміати, ацетати, цитрати, саліцилати, нітрати, фосфати.

   Інші придатні фармацевтично прийнятні солі є загальновідомими фахівцям у даній галузі та включають, наприклад, солі, утворені за допомогою мурашиної, оцтової, лимонної щавлевої, винної або мигдальної кислот, за допомогою хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти або фосфорної кислоти; за допомогою органічних карбонових, сульфонових, сульфо- або фосфокислот або М-заміщених сульфамінових кислот, наприклад оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти (ТЕА), пропіонової кислоти, гліколевої кислоти, бурштинової кислоти, малеїнової кислоти, гідроксималеїнової кислоти, метилмалеїнової кислоти, фумарової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, щавлевої кислоти, глюконової кислоти, глюкарової кислоти, глюкуронової кислоти, лимонної кислоти, бензойної кислоти, коричної кислоти, мигдальної кислоти, саліцилової кислоти, 4-аміносаліцилової кислоти, 2-феноксибензойної кислоти, 2-ацетоксибензойної кислоти, ембонової кислоти, нікотинової кислоти або ізонікотинової кислоти, та за допомогою амінокислот, таких як 20 альфа-амінокислот, залучених у синтез білків у природі, наприклад глутамінова кислота або аспарагінова кислота, а також за допомогою фенілоцтової кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, 2- гідроксиетансульфонової кислоти, етан-1,2-дисульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, 4- метилбензолсульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової кислоти, нафталін-1,5-дисульфонової кислоти, 2- або 3-фосфогліцерату, глюкозо-б6-фосфату, М-циклогексилсульфамінової кислоти (з утворенням цикламатів) або за допомогою інших кислотних органічних сполук, таких як аскорбінова кислота.

   Фармацевтичні композиції, що містять сполуки, розкриті в даному документі, можуть бути виготовлені традиційним способом, наприклад за допомогою способів традиційного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання, емульгування, інкапсуляції, захоплення або ліофілізації.

   Належний склад залежить від вибраного шляху введення.

   Придатні композиції для перорального введення можуть бути легко складені шляхом об'єднання сполуки, розкритої в даному документі, із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами,

   такими як носії, загальновідомі з рівня техніки.

   Такі допоміжні речовини та носії забезпечують можливість складання сполук за даним винаходом у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, зависей, суспензій тощо для перорального прийому пацієнтом, який підлягає лікуванню.

   Фармацевтичні препарати для перорального застосування можуть бути одержані шляхом додавання до сполуки, розкритої в даному документі, твердої допоміжної речовини, необов'язково подрібнення одержаної суміші та обробки суміші гранул після додавання за необхідності придатних допоміжних засобів з одержанням таблеток або ядер драже.

   Придатні допоміжні речовини включають, наприклад, наповнювачі та целюлозні препарати.

   За необхідності можна додавати речовини для поліпшення розщеплювання таблеток.

   Фармацевтично прийнятні інгредієнти є загальновідомими для різних типів складів і можуть являти собою, наприклад, зв'язувальні речовини (наприклад, природні або синтетичні полімери), змащувальні речовини, поверхнево-активні речовини, підсолоджувачі та ароматизатори, матеріали для нанесення покриття, консерванти, барвники, загусники, допоміжні засоби, протимікробні засоби, антиоксиданти та носії для різних типів складів.

   Якщо терапевтично ефективну кількість сполуки, розкритої в даному документі, вводять перорально, то композиція, як правило, представлена у формі твердого складу (наприклад, таблетки, капсули, пігулки, порошку або пастилки) або рідкого складу (наприклад, водної суспензії, розчину, настоянки або сиропу).

   У разі введення у формі таблетки композиція може додатково містити функціональну тверду речовину та/або твердий носій, такий як желатин або допоміжний засіб.

   Таблетка, капсула та порошок можуть містити від приблизно 1 до приблизно 95 95 сполуки та переважно від приблизно 15 до приблизно 90 95 сполуки.

   У разі введення у формі рідини або суспензії можна додавати функціональну рідину та/або рідкий носій, такий як вода, вуглеводневий носій або масла тваринного чи рослинного походження.

   Рідка форма композиції може додатково містити фізіологічний сольовий розчин, розчини цукрових спиртів, розчини декстрози чи інших сахаридів або гліколі.

   У разі введення у формі рідини або суспензії композиція може містити від приблизно 0,5 до приблизно 90 95 за вагою сполуки, розкритої в даному документі, і переважно від приблизно 1 до приблизно 50 95 сполуки, розкритої в даному документі.

   В одному варіанті здійснення передбачено, що рідкий носій є неводним або по суті неводним.

   Композиція, призначена для введення у формі рідини, може постачатися у вигляді швидкорозчинного твердого складу для розчинення або суспензії безпосередньо перед введенням.

   Якщо терапевтично ефективну кількість сполуки, розкритої в даному документі, вводять шляхом внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції, композиція представлена у формі апірогенного прийнятного для парентерального введення водного розчину.

   Одержання таких прийнятних для парентерального введення розчинів, що мають відповідні рнН, ізотонічність, стабільність тощо, є в межах кваліфікації фахівця в даній галузі.

   Переважна композиція для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції зазвичай містить додатково до сполуки, розкритої в даному документі, ізотонічне середовище-носій.

   Такі композиції можуть бути одержані для введення у вигляді розчинів вільної основи або фармакологічно прийнятних солей у воді, відповідним чином змішаних із поверхнево- активною речовиною, такою як гідроксипропілцделюлоза.

   Дисперсії також можна одержувати в гліцерині, в рідких поліетиленгліколях та їх сумішах, а також у маслах.

   За звичайних умов зберігання та застосування такі препарати можуть необов'язково містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів.

   Ін'єкційні композиції можуть включати стерильні водні розчини, суспензії або дисперсії та стерильні порошки для негайного одержання стерильних ін'єкційних розчинів, суспензій або дисперсій.

   У всіх варіантах здійснення форма повинна бути стерильною та повинна бути плинною до такого ступеня, щоб її можна було легко вводити шприцом.

   Вона повинна бути стійкою за умов виготовлення і зберігання та повинна протистояти забруднювальній дії мікроорганізмів, таких як бактерії та гриби, завдяки необов'язковому включенню консерванта.

   Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленгліколь тощо), їх придатні суміші, а також рослинні олії.

   В одному варіанті здійснення передбачено, що носій є неводним або по суті неводним.

   Належна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом застосування покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок сполуки у варіанті здійснення у вигляді дисперсії та шляхом застосування поверхнево-активних речовин.

   Запобігання впливу мікроорганізмів можна забезпечувати різними антибактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тіомерсалом тощо.

   У багатьох варіантах здійснення буде переважним включення ізотонічних засобів, наприклад цукрів або хлориду натрію.

   Пролонговану абсорбцію ін'єкційних композицій можна забезпечувати шляхом застосування в композиціях засобів, що сповільнюють абсорбцію, наприклад моностеарату алюмінію та желатину.

   Стерильні ін'єкційні розчини одержують шляхом включення активних сполук у необхідній кількості у відповідний розчинник з різними іншими інгредієнтами, переліченими вище, із подальшою стерилізацією шляхом фільтрації.

   Зазвичай дисперсії одержують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильне середовище-носій, яке містить основне дисперсійне середовище та інші необхідні інгредієнти з перелічених вище.

   У варіанті здійснення, що являє собою стерильні порошки, призначені для одержання стерильних ін'єкційних розчинів, переважні способи одержання являють собою методики вакуумного висушування та сублімаційного висушування, які забезпечують одержання порошку активного інгредієнта плюс будь-якого додаткового необхідного інгредієнта з його попередньо стерильно відфільтрованого розчину.

   Також можна одержувати склади з повільним вивільненням або уповільненим вивільненням для досягнення контрольованого вивільнення активної сполуки в контакті з рідинами організму в шлунково-кишковому тракті та для забезпечення по суті постійного та ефективного рівня активної сполуки в плазмі крові.

   Наприклад, вивільнення може контролюватися одним або декількома з розчинення, дифузії та іонного обміну.

   Крім того, підхід із повільним вивільненням може підсилювати абсорбцію через насичувані або обмежувальні шляхи у шлунково-кишковому тракті.

   Наприклад, для даної мети сполука може бути вбудована в полімерну матрицю із полімеру, що біологічно розкладається, водорозчинного полімеру або суміші обох і необов'язково придатних поверхнево- активних речовин.

   У даному контексті вбудовування може означати включення мікрочастинок у матрицю полімерів.

   Склади з контрольованим вивільненням також одержують шляхом інкапсуляції диспергованих мікрочастинок або емульгованих мікрокрапель за допомогою відомих технологій дисперсійного або емульсійного покриття.

   У разі введення шляхом інгаляції сполуки за даним винаходом зручно доставляти у формі подачі розпилюваного аерозолю з упаковок під тиском або за допомогою небулайзера з використанням придатного пропеленту.

   У варіанті здійснення аерозолю під тиском одиниця дозування може бути визначена шляхом забезпечення клапана для доставки відміряної кількості.

   Для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути складені капсули та картриджі, наприклад, із желатину, що містять порошкову суміш сполуки та придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль.

   Сполуки, розкриті в даному документі, можуть бути складені для парентерального введення шляхом ін'єкції (наприклад, шляхом болюсної ін'єкції або безперервної інфузії). Склади для ін'єкції можуть бути представлені в стандартній лікарській формі (наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах) із доданим консервантом.

   Композиції можуть набувати форм, таких як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних середовищах-носіях, і можуть містити допоміжні засоби для складання, такі як суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні засоби.

   Фармацевтичні склади, призначені для парентерального введення, включають водні розчини сполук у водорозчинній формі.

   Крім того, суспензії сполук можуть бути одержані у вигляді відповідних масляних ін'єкційних суспензій.

   Придатні ліпофільні розчинники або середовища-носії включають жирні масла або синтетичні естери жирної кислоти.

   Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії.

   Необов'язково суспензія також може містити придатні стабілізатори або засоби, які підвищують розчинність сполук і забезпечують одержання висококонцентрованих розчинів.

   Альтернативно композиція за даним винаходом може бути представлена у формі порошку, призначеного для розбавлення придатним середовищем-носієм (наприклад, стерильною апірогенною водою) перед застосуванням.

   Сполуки, розкриті в даному документі, також можуть бути складені в композиції для ректального введення, такі як супозиторії або утримувальні клізми (наприклад, такі, що містять традиційні супозиторні основи). На додаток до складів, описаних раніше, сполуки також можуть бути складені у вигляді депо-препарату.

   Такі склади тривалої дії можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції.

   Так, наприклад, сполуки можуть бути складені із застосуванням придатних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, у вигляді емульсії в прийнятному маслі) або іонообмінних смол або у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад у вигляді помірно розчинної солі.

   Зокрема, сполуку, розкриту в даному документі, можна вводити перорально, букально або сублінгвально у формі таблеток, що містять допоміжні речовини, такі як крохмаль або лактоза, або в капсулах або вагінальних супозиторіях, або окремо, або в суміші з допоміжними речовинами, або у формі настоянок або суспензій, що містять ароматизатори або барвники.

   Такі рідкі препарати можуть бути одержані із застосуванням фармацевтично прийнятних добавок, таких як суспендувальні засоби.

   Сполуку також можна вводити парентерально, наприклад внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або інтракоронарно.

   Для парентерального введення сполуку найкраще застосовувати у формі стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад солі або цукрові спирти, такі як маніт або глюкоза, для надання розчину ізотонічності з кров'ю.

   Для ветеринарного застосування сполуку, розкриту в даному документі, вводять у вигляді придатного прийнятного складу відповідно до звичайної ветеринарної практики.

   Ветеринарний лікар може легко визначити режим дозування та шлях введення, який найбільш відповідає для конкретної тварини.

   У деяких варіантах здійснення всі необхідні компоненти для лікування порушення, пов'язаного з КІРТ18А, із застосуванням сполуки, розкритої в даному документі, або окремо, або в комбінації з іншим засобом або для втручання, традиційно виконуваного для лікування такого захворювання, можуть бути упаковані в набір.

   Конкретно в даному винаході передбачений набір для застосування у разі терапевтичного втручання під час захворювання, що містить упакований комплект лікарських препаратів, які включають сполуку, розкриту в даному документі, а також буфери та інші компоненти, призначені для одержання форм указаних лікарських препаратів з можливістю доставки, та/або пристрої для доставки таких лікарських препаратів, та/або будь-які засоби, які застосовують у комбінованій терапії зі сполукою, розкритою у даному документі, та/або інструкції для лікування захворювання, що знаходяться в упаковці з лікарськими препаратами.

   Інструкції можуть бути зафіксовані на будь-якому матеріальному носії, такому як друкований папір або зчитуваний комп'ютером магнітний або оптичний носій, або інструкції можуть надаватися у вигляді посилання на дистанційне комп'ютерне джерело даних, таке як сторінка всесвітньої комп'ютерної мережі, доступна через Інтернет.

   "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість, ефективну для лікування або попередження розвитку або для послаблення наявних симптомів у суб'єкта, лікування якого здійснюють.

   Визначення ефективних кількостей перебуває в межах компетенції фахівців у даній галузі, особливо з огляду на докладне розкриття, представлене в даному документі.

   Зазвичай "т-ерапевтично ефективна доза" стосується такої кількості сполуки, яка забезпечує досягнення необхідного ефекту.

   Наприклад, в одному переважному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість сполуки, розкритої в даному документі, знижує активність КІЕ18А на щонайменше 595 порівняно з контролем, на щонайменше 10 95, щонайменше 15 95, щонайменше 20 95, щонайменше 25 95, щонайменше 30 95, щонайменше 35 95, щонайменше 40 95, щонайменше 45 95, щонайменше 50 95, щонайменше 55 95, щонайменше 60 95, щонайменше 65 956, щонайменше 70 95, щонайменше 7595, щонайменше 80 95, щонайменше 85 95 або на щонайменше 90 95.

   Кількість введеної сполуки може залежати від суб'єкта, лікування якого здійснюють, від віку, стану здоров'я, статі та ваги суб'єкта, виду одночасного лікування (якщо воно застосовується), тяжкості захворювання, характеру необхідного ефекту, способу і частоти лікування та рішення лікаря, що здійснює лікування.

   Частота введення доз також може залежати від фармакодинамічних ефектів, пов'язаних із тиском кисню в артеріальній крові.

   Хоча індивідуальні потреби варіюються, визначення оптимальних діапазонів ефективних кількостей сполуки знаходиться в межах кваліфікації фахівців у даній галузі.

   Такі дози можуть бути введені в однократній дозі, або вони можуть бути поділені на декілька доз.

   Терміни "рак" і "раковий" у разі застосування в даному документі стосуються фізіологічного стану ссавців, який, як правило, характеризується неконтрольованим клітинним ростом, або описують його.

   Приклади видів раку включають без обмеження карциному, лімфому, саркому, бластому і лейкоз.

   Більш конкретно приклади таких видів раку включають плоскоклітинну карциному, рак легені, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, карциному товстої кишки і рак голови та шиї, рак яєчника і рак ендометрію.

   Хоча термін "рак", який використовується в даному документі, не обмежується будь-якою однією конкретною формою захворювання, вважають, що способи за даним винаходом будуть, зокрема, ефективні щодо видів раку, які, як виявлено, супроводжуються неконтрольованими рівнями КІЕ18А або залежать від КІЕ18А щодо правильної сегрегації хромосом і виживання у ссавця.

   Терміни "лікувати", "здійснення лікування" і "лікування", що використовуються в даному документі, стосуються терапії що включає без обмеження радикальну терапію, профілактичну терапію і превентивну терапію.

   Профілактичне лікування загалом полягає або в повному попередженні виникнення розладів, або у відстроченні початку доклінічно очевидної стадії розладів у індивідуумів.

   Термін "пацієнт", "суб'єкт" або "ссавець", використовуваний у даному документі, стосується будь- якого "пацієнта", "суб'єкта" або "ссавця", у тому числі людей, корів, коней, собак і кішок.

   В одному варіанті здійснення даного винаходу ссавець являє собою людину.

   Термін "що містить" передбачається як необмежувальний, такий, що включає вказаний(вказані) компонент(компоненти), але не виключає інші елементи.

   Термін "формула І" включає будь-які підформули, такі як (Іа), (ІБ), (Іс), (4) тощо.

   СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ КІР1Т8А

   Даний винахід передбачає сполуки з модулювальною КІР18А активністю на основі МТ загалом та, зокрема, інгібувальною активністю.

   В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачений спосіб модулювання активності білка КІЕ18А у суб'єкта, при цьому спосіб включає введення суб'єкту ефективної величини дози сполуки формул !. По суті сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування розладів клітинної проліферації що включають неконтрольований клітинний ріст, порушену регуляцію клітинного циклу, аномалії центросом (структурні і/або числові, фрагментація). Інші захворювання або розлади, асоційовані з накопиченням зайвих центросом (22), включають інфекцію, спричинену вірусом папіломи людини (НРУ), у тому числі асоційовані з НРУ неоплазії.

   Сполуки також застосовні для лікування захворювань, пов'язаних із війками, а також абляції популяції гаплоїдних зародкових клітин, які можна застосовувати як чоловічий контрацептив.

   Крім того, сполуки за даним винаходом застосовні без обмеження для попередження або лікування раку та інших опосередкованих активністю КІЕ18А захворювань або розладів.

   Наприклад, сполуки за даним винаходом будуть застосовні для лікування різних солідних пухлин і пухлин гематологічного походження, таких як види карциноми, у тому числі без обмеження рак сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені "у тому числі плоскоклітинний і дрібноклітинний рак легені), стравоходу, жовчного міхура, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитоподібної залози, передміхурової залози і шкіри (у тому числі плоскоклітинна карцинома); пухлин із гемопоетичних клітин лімфатичної лінії диференціювання (у тому числі лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, волосатоклітинної лімфоми і лімфоми Беркітта); пухлин із гемопоетичних клітин мієлоїдної лінії диференціювання (у тому числі гострого і хронічного видів мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому і промієлоцитарного лейкозу); пухлин мезенхімального походження (у тому числі фібросаркоми і рабдоміосаркоми та інших видів саркоми, наприклад м'якої тканини і кістки); пухлин центральної і периферичної нервової системи (у тому числі астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми) та інших пухлин (у тому числі меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, ксеродерми пігментної, кератоакантоми, фолікулярного раку щитоподібної залози або саркоми Капоші).

   Сполуки за даним винаходом також застосовні в лікуванні показань, пов'язаних із раком, таких як солідні пухлини, види саркоми (зокрема, саркома Юінга і остеосаркома), ретинобластома, різновиди рабдоміосаркоми, нейробластома, гематопоетичні злоякісні новоутворення, у тому числі лейкоз і лімфома, спричинений пухлиною плевральний або перикардіальний випіт і злоякісний асцит.

   На основі здатності модулювати кінезин, що впливає на ангіогенез, сполуки за даним винаходом також застосовні у лікуванні і терапії проліферативних захворювань.

   Зокрема, такі сполуки можна застосовувати для лікування запального захворювання, зокрема проявів із боку опорно-рухового апарату, таких як різні запальні ревматоїдні захворювання, зокрема хронічний поліартрит, у тому числі ревматоїдний артрит, ювенільний артрит або псоріазна артропатія; паранеопластичного синдрому або індукованих пухлиною запальних захворювань, каламутних виділень, колагенозу, таких як системний червоний вовчак, поліміозит, дерматоміозит, системна склеродермія або змішаний колагеноз; постінфекційного артриту (коли живий патогенний організм не може бути виявлений на ураженій частині тіла або в ній), серонегативного спондилоартриту, такого як анкілозивний спондиліт; васкуліту, саркоїдозу або артрозу або додатково їх будь-яких комбінацій.

   Сполуки за даним винаходом також можна застосовувати як активні засоби для лікування таких хворобливих станів, як артрит, атеросклероз, псоріаз, види гемангіоми, міокардіальний ангіогенез, коронарні і церебральні колатералі, ішемічний ангіогенез кінцівок, загоєння ран, пов'язані з Неїїсорасієг виразкові хвороби, переломи, лихоманка від котячих подряпин, почервоніння, неоваскулярна глаукома і види ретинопатії, такі як асоційовані з діабетичною ретинопатією або дегенерацією жовтої плями.

   Крім того, деякі з таких сполук можна використовувати як активні засоби для лікування солідних пухлин, злоякісного асциту, гематопоетичних видів раку та гіперпроліферативних розладів, таких як гіперплазія щитоподібної залози (зокрема, хвороба Грейвса) і кісти (такі як гіперваскуляризація строми яєчника, характерна для синдрому полікістозу яєчників (синдром Штейна-Левенталя)), оскільки такі захворювання потребують проліферації клітин кровоносних судин для росту та/або метастазування.

   Окрім того, що вони застосовні для лікування людини, такі сполуки застосовні для ветеринарного лікування хатніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, у тому числі ссавців, гризунів тощо.

   Наприклад, тварин, що включають коней, собак і котів, можна лікувати сполуками, передбаченими даним винаходом.

   КОМБІНАЦІЇ

   Хоча сполуки за даним винаходом можна дозувати або вводити як єдиний активний фармацевтичний засіб, їх також можна застосовувати в комбінації з однією або декількома сполуками за даним винаходом або в сукупності з іншими засобами.

   У разі введення у вигляді комбінації терапевтичні засоби можуть бути складені у вигляді окремих композицій, які вводять одночасно або послідовно в різні моменти часу, або терапевтичні засоби можуть бути введені у вигляді єдиної композиції.

   Фраза "спільна терапія" (або "комбінована терапія") у разі визначення застосування сполуки за даним винаходом та іншого фармацевтичного засобу призначена для охоплення введення кожного засобу послідовно в режимі, який забезпечить сприятливі ефекти комбінації лікарських засобів, і також передбачається, що вона включає спільне введення таких засобів по суті одночасно, як, наприклад, в одній капсулі, що має фіксоване співвідношення таких активних засобів, або у великій кількості окремих капсул для кожного засобу.

   Зокрема, введення сполук за даним винаходом можна поєднувати з додатковими видами терапії, відомими фахівцям у даній галузі, у попередженні або лікуванні раку, як, наприклад, із променевою терапією, спрямованими низькомолекулярними засобами (наприклад, інгібіторами РАКР, інгібіторами кінази), терапевтичними антитілами (наприклад, голими і кон'юЮгованими з лікарським засобом), імунотерапевтичними антитілами (інгібіторами контрольних точок, біспецифічними Т-клітинними речовинами), із неопластичними або цитотоксичними засобами.

   У разі складання у вигляді фіксованої дози в таких комбінованих продуктах сполуки за даним винаходом використовуються в допустимих діапазонах доз.

   Сполуки формули І також можна вводити послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними засобами, коли комбінований склад не є придатним.

   Даний винахід не обмежується послідовністю введення; сполуки за даним винаходом можна вводити до, одночасно з або після введення відомого протиракового або цитотоксичного засобу.

   Існує велика кількість протиракових засобів, доступних для комерційного застосування, що знаходяться на стадії клінічної оцінки і на стадії доклінічної розробки, які можуть бути вибрані для лікування неоплазії за допомогою комбінованої лікарської хіміотерапії.

   Такі засоби поділяються на декілька основних категорій, таких як подібні до антибіотиків засоби, алкілувальні та подібні до алкілувальних засоби, антимітотичні засоби, спрямовані низькомолекулярні засоби, антиметаболітні засоби, гормональні засоби, імунологічні засоби, антиангіогенні засоби, подібні до інтерферонів засоби і категорія різноманітних засобів.

   У даному винаході також передбачені способи здійснення варіантів комбінованої терапії, в яких засіб, про який відомо, що він модулює інші шляхи, або інші компоненти того самого шляху, або навіть набори, що перекриваються, цільових ферментів, застосовується в комбінації зі сполукою за даним винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю.

   В одному аспекті така терапія включає без обмеження комбінацію однієї або декількох сполук за даним винаходом з хіміотерапевтичними засобами, терапевтичними антитілами, спрямованими низькомолекулярними засобами і променевою терапією, призначеною для забезпечення синергетичного або адитивного терапевтичного ефекту.

   На сьогодні з рівня техніки відомі численні хіміотерапевтичні речовини, та вони можуть застосовуватися в комбінації зі сполуками за даним винаходом.

   У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтична речовина вибрана із групи, що складається з антимітотичних засобів, алкілувальних засобів, антиметаболітів, інтеркалювальних антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу та антиандрогенів.

   Необмежувальними прикладами є хіміотерапевтичні засоби, цитотоксичні засоби та непептидні дрібні молекули, такі як СіІеемесф (іматинібу мезилат), КургоїїзО (карфілзоміб), МеіІсадефФ (бортезоміб), касодекс (бікалутамід), ІгеззаФ (гефітиніб) та адріаміцин, а також носій хіміотерапевтичних засобів.

   Необмежувальні приклади хіміотерапевтичних засобів включають алкілувальні засоби, такі як тіотепа і циклофосфамід (СУТОХАМТМ); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, у тому числі альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід та триметилоломеламін; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациноміцини, актиноміцин, антраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, каліхеміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, Сазодех ТМ, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-Ї - норлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенолова кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, циностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-ЕШ); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, такі як флударабін, 6- меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дідеоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; інгібітори синтезу гормонів кори наднирників, такі як аміноглютетімід, мітотан, трилостан; компенсатори фолієвої кислоти, такі як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфомітин; еліптинію ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; РОК; разоксан; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриєтиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксани, наприклад паклітаксел та доцетаксел, Мар-паклітаксел, ретиноєва кислота; еспераміцини; капецитабін та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з наведених вище.

   Також як придатні хіміотерапевтичні речовини, що поліпшують стан клітин, включені антигормональні засоби, які виконують функцію регулювання або інгібування дії гормонів на пухлини,

   такі як антиестрогени, в тому числі, наприклад, тамоксифен, (МоМмадехТМ), ралоксифен, 4(5)- імідазоли, що інгібують ароматазу, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ІМ 117018, онапристон і тореміфен (фарестон); а також антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід та гозерелін; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин; етопозид (УР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінбластин; вінкристин; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; топотекан; камптотецин-11 (СРТ-11); інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО).

   За необхідності сполуки або фармацевтичну композицію за даним винаходом можна застосовувати в комбінації із загально призначуваними протираковими лікарськими засобами, такими як НегсеріїпФ), Амавійп?Ф, ЕгрйихФ), КпихапФб, Тахо!?, абраксан, АгітідехФ, ТахоїегеФ, АВМО, авіцин, абаговомаб, акридину карбоксамід, адекатумумаб, 17-М-аліламіно-17-деметоксигелданаміцин, альфарадин, альвоцидиб, З-амінопіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон, амонафід, антрацендіон, імунотоксини до СО22, протипухлинні, антитуморигенні трави, апазиквон, атипримод, азатіоприн, белотекан, бендамустин, ВІВМ/ 2992, бірикодар, бросталіцин, Обріостатин, бутіонінсульфоксимін, СВМ (хіміотерапія), калікулін, неспецифічні протипухлинні засоби клітинного циклу, дихлороцтова кислота, дискодермолід, ельзамітруцин, еноцитабін, епотилон, ерибулін, еверолімус, ексатекан, ексисулінд, феругінол, фородезин, фосфестрол, режим хіміотерапії ІСЕ, ІТ- 101, імексон, іміквімод, індолокарбазол, ірофулвен, ланіквідар, ларотаксел, леналідомід, лукантон, луртотекан, мафосфамід, мітозоломід, нафоксидин, недаплатин, олапариб, талазопариб, нірапариб, ортатаксел, РАС-1, екстракт азиміни, піксантрон, інгібітор протеасоми, ребекаміцин, резиквімод, рубітекан, 5-38, саліноспорамід А, сапацитабін, біапіога М, свайнсонін, талапорфін, тариквідар, тегафур-урацил, темодар, тесетаксел, триплатини тетранітрат, трис(2-хлоретил)амін, троксацитабін, урамустин, вадимезан, вінфлунін, 206126 або зосуквідар, інгібітори СОК4/6 (палбоцикліб, Іргапсе; рибоцикліб, Кіздаїї; абемацикліб, Меггепіо)

   Даний винахід додатково стосується способу застосування сполук або фармацевтичних композицій, передбачених у даному документі, у комбінації із променевою терапією для інгібування аномального росту клітин або лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця.

   Методики застосування променевої терапії відомі з рівня техніки, і дані методики можна застосовувати в комбінованій терапії, описаній у даному документі.

   Введення сполуки за даним винаходом у даній комбінованій терапії може бути визначене, як описано в даному документі.

   Променеву терапію можна застосовувати шляхом одного з декількох способів або комбінації способів, включаючи без обмеження зовнішню променеву терапію, внутрішню променеву терапію, променеву терапію, забезпечувану імплантатом, стереотактичну радіохірургію, системну променеву терапію, радіотерапію та постійну або тимчасову внутрішньотканинну брахітерапію.

   Використовуваний у даному документі термін "брахітерапія" стосується променевої терапії, здійснюваної за допомогою просторово обмеженого радіоактивного матеріалу, що вводиться в організм у пухлину, або біля пухлини, або в інше місце тканини, що набула проліферативних властивостей унаслідок захворювання тканини.

   Термін без обмеження призначений для включення впливу радіоактивних ізотопів (наприклад, АС211, І-131, І-125, У-90, Ке-186, Ке-188, 5т-153, Ві-212, Р-32 і радіоактивних ізотопів І 0). Придатні джерела випромінювання для застосування як засобу, що поліпшує стан клітин, за даним винаходом включають як тверді речовини, так і рідини.

   Як необмежувальний приклад джерелом випромінювання може бути радіонуклід, такий як І-125, І-131, Ур-169, Іг-192 як тверде джерело, І-125 як тверде джерело, або інші радіонукліди, які випромінюють фотони, бета-частинки, гамма-випромінювання або інші промені, що виявляють терапевтичну дію.

   Радіоактивний матеріал також може являти собою плинне середовище, одержане з будь-якого розчину радіонукліду(радіонуклідів), наприклад із розчину І-125 або І-131, або радіоактивне плинне середовище може бути одержане з використанням зависі придатного плинного середовища, що містить невеликі частинки твердих радіонуклідів, таких як А!й-198, МЖ-90. До того ж радіонуклід(радіонукліди) може(можуть) бути включений(включені) до складу гелю або радіоактивних мікросфер.

   Сполуки або фармацевтичні композиції за даним винаходом можна застосовувати в комбінації з кількістю однієї або декількох речовин, вибраних з антиангіогенних засобів, інгібіторів передачі сигналу, антипроліферативних засобів, інгібіторів гліколізу або інгібіторів аутофагії.

   Антиангіогенні засоби, такі як інгібітори ММР-2 (матриксної металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матриксної металопротеїнази 9) та інгібітори СОХ-11 (циклооксигенази 11), можна застосовувати в комбінації зі сполукою за даним винаходом та фармацевтичними композиціями, описаними в даному документі.

   Антиангіогенні засоби включають, наприклад, рапаміцин, темсиролімус (ССІ-779), еверолімус (КАБОО1), сорафеніб, сунітиніб та бевацизумаб.

   Приклади придатних інгібіторів СОХ-ЇЇ включають алекоксиб, валдекоксиб та рофекоксиб.

   Приклади застосовних інгібіторів матриксної металопротеїнази описані у УМО 96/33172, УМО 96/27583, публікації заявки на європейський патент ЕРО818442, публікації заявки на європейський патент ЕРТ004578, УМО 98/07697, УМО 98/03516, УМО

   98/34918, УМО 98/34915, УМО 98/33768, УМО 98/30566, публікації заявки на європейський патент 606046, публікації заявки на європейський патент 931788, УМО 90/05719, УМО 99/52910, УМО 99/52889, МО 99/29667, М/О1999007675, публікації заявки на європейський патент ЕР1786785, публікації заявки на європейський патент Мо ЕР1181017, публікації заявки на патент США Мо 0О520090012085, публікації заявки на патент США О55863949, публікації заявки на патент США 55861510 та публікації заявки на європейський патент ЕРО780О38б, усі з яких включені в даний документ у всій своїй повноті за допомогою посилання.

   Переважними інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є такі що мають невелику активність інгібування ММР-1 або не мають її.

   Більш переважними є інгібітори, які селективно інгібують ММР-2 та/або АМР-9 порівняно з іншими матриксними металопротеїназами (тобто МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6б, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 ії ММР-13). Деякими конкретними прикладами інгібіторів ММР, придатних у даному винаході, є АС-3340, КО 32-3555 і К5 13-0830.

   Сполуки за даним винаходом також можна застосовувати у варіантах спільної терапії з іншими протипухлинними засобами, такими як ацеманан, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміфостин, амінолевулінова кислота, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, анастрозол, АМСЕК, анцестим, арглабін, триоксид миш'яку, ВАМ 002 (Момеїо5), бексаротен, бікалутамід, броксуридин, капецитабін, целмолейкін, цетрорелікс, кладрибін, клотримазол, цитарабіну окфосфат, БА 3030 (бопод-А), даклізумаб, денілейкіну дифтитокс, деслорелін, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубіцин, бромокриптин, кармустин, цитарабін, фторурацил, НІТ-диклофенак, інтерферон альфа, даунорубіцин, доксорубіцин, третиноїн, едельфозин, едреколомаб, ефлорнітин, емітефур, епірубіцин, епоетин бета, етопозиду фосфат, екземестан, екзисулінд, фадрозол, філграстим, фінастерид, флударабіну фосфат, форместан, фотемустин, нітрат галію, гемцитабін, гемтузумаб зогаміцин, комбінація гімерацил/отерацил/тегафур, глікопін, гозерелін, гептаплатин, хоріонічний гонадотропін людини, зародковий альфа-фетопротеїн людини, ібандронова кислота, ідарубіцин (іміквімод, інтерферон альфа, інтерферон альфа, природний, інтерферон альфа-2, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2Б, інтерферон альфа-М1, інтерферон альфа-п3, інтерферон альфакон-ї1, інтерферон альфа, природний, інтерферон бета, інтерферон бета-1а, інтерферон бета-160, інтерферон гамма, природний інтерферон гамма-1а, інтерферон гамма-1б, інтерлейкін-1 бета, йобенгуан, іринотекан, ірсогладин, ланреотид, І С 9018 (Уакию, лефлуномід, ленограстим, лентинану сульфат, летрозол, лейкоцитарний альфа-інтерферон, лейпрорелін, левамізол - фторурацил, ліарозол, лобаплатин, лонідамін, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамід, міфепристон, мілтефозин, міримостим, некомплементарна дволанцюгова РНК, »мітогуазон, мітолактол, мітоксантрон, молграмостим, нафарелін, налоксон «т пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нілутамід, носкапін, новий еритропоез- стимулювальний білок, октреотид МС 631570, опрелвекін, озатерон, оксаліплатин, паклітаксел, памідронова кислота, пегаспаргаза, пегінтерферон-альфа-2о0, натрію пентозану полісульфат, пентостатин, піцибаніл, пірарубіцин, антитимоцитарне поліклональне антитіло кролика, поліетиленгліколь інтерферон-альфа-2а, порфімер натрію, ралоксифен, ралтитрексед, разбуриказа, ренію Ке 186 етидронат, КІЇ ретинамід, ритуксимаб, ромуртид, самарію (153 т) лексидронам, сарграмостим, сизофіран, собузоксан, сонермін, стронцію-89 хлорид, сурамін, тазонермін, тазаротен, тегафур, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тетрахлордекаоксид, талідомід, тимальфазин, тиротропін альфа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб-йод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, триметрексат, трипторелін, фактор некрозу пухлини альфа, природний, убенімекс, вакцина від раку сечового міхура, вакцина Маруями, вакцина на основі лізату меланоми, валрубіцин, вертепорфін, вінорелбін, вірулізин, зиностатин стималамер або золедронова кислота; абарелікс; АЕ 941 (Аеїегпа), амбамустин, антисенсовий олігонуклеотид, Ббсі-2 (Сепіа),) АРС 8015 (Оеєпагеоп), цетуксимаб, децитабін, дексаміноглутетімід, діазиквон, ЕІ 532 (ЕІап), ЕМ 800 (Епдогеспегспе), енілурацил, етанідазол, фенретинід, філтрастим 5001 (Атдеп), фулвестрант, галоцитабін, гастрин 17 імуноген, НГА-В7 для генної терапії (Місаї), гранулоцитний макрофаговий колонієстимулювальний фактор, гістаміну дигідрохлорид, ібритумомаб тіуксетан, іломастат, ІМ 862 (Суїгап), інтерлейкін-2, іпроксифен, Г0І 200 (Міїкнаєз), леридистим, лінтузумаб, моноклональне антитіло СА 125 (Віотіга), протиракові моноклональні антитіла (арап РНапгтасецііса! ОемеІорітепі), моноклональні антитіла НЕК-2 ї Ес (Меаагех), ідіотипічне моноклональне антитіло 105АЮБУ (СКС ТеспПпоїіоду), ідіотипічне моноклональне антитіло СЕА (Тпйех), моноклональне антитіло ГММ-1-йод 131 (ТеспПпісіопе), моноклональне антитіло до поліморфного епітеліального муцину, мічене ітрієм 90 (Апіїзота), маримастат, меногарил, мітумомаб, мотексафін гадоліній, МХ 6 (СаЇдегта), неларабін, нолатрексед, білок Р 30, пегвізомант, пеметрексед, порфіроміцин, приномастат, Кі 0903 (5Пігє), рубітекан, сатраплатин, фенілацетат натрію, спарфозинова кислота, ЗК. 172 (ЗК РПапта), 5) 5416 (БОСЕМ), ТА 077 (Тапабе), тетратіомолібдат, талібластин, тромбопоетин, етилетіопурпурин олова, тирапазамін, протиракова вакцина (Віотіга), протимеланомна вакцина (Нью-Йоркський університет), протимеланомна вакцина (інститут Слоуна-Кетеринга), вакцина на основі онколізату меланоми (Нью-

   Йоркський медичний коледж), вакцина на основі лізатів клітин вірусної меланоми (Королівська лікарня Ньюкасла) або валсподар.

   Сполуки за даним винаходом можна додатково застосовувати з інгібіторами МЕСЕНК.

   Інші сполуки, описані в наступних патентах і заявках на патенти, можна застосовувати в комбінованій терапії: О5 6258812, 05 2003/0105091, УМО 01/37820, 005 6235764, УМО 01/32651, О5 6630500, 005 6515004, 05 6713485, 05 5521184, 05 5770599, 005 5747498, МО 02/68406, УМО 02/66470, УМО 02/55501, УМО 04/05279, УМО 04/07481, УМО 04/07458, УМО 04/09784, УМО 02/59110, МО 99/45009, УМО 00/59509, УМО 99/61422, 5 5990141, МО 00/12089 та УМО 00/02871.

   У деяких варіантах здійснення комбінація передбачає композицію за даним винаходом у комбінації із щонайменше одним антиангіогенним засобом.

   До таких засобів належать без обмеження одержані іп міго синтетичним шляхом хімічні композиції, антитіла, антигензв'язувальні ділянки, радіонукліди, а також їх комбінації та кон'югати.

   Засіб може являти собою агоніст, антагоніст, алостеричний модулятор, токсин або більш широко може здійснювати інгібіторний або стимулювальний ефект на свою мішень (наприклад, активацію або інгібування рецептора або ферменту) і у такий спосіб сприяє загибелі клітин або зупиняє клітинний ріст.

   Ілюстративні антиангіогенні засоби включають ЕКВІТОХ м (ІМО-С225), засоби, що інгібують КОК (рецептор домену кінази) (наприклад, антитіла та антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з рецептором домену кінази), засоби, що являють собою антитіла до МЕСЕ (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з МЕСЕ, або розчинні рецептори МЕСЕ або їхня лігандзв'язувальна ділянка), такі як АМАБТІМ'"М або МЕСЕ-ТКАР'М, і засоби, що являють собою антитіла до рецептора УМЕСЕ (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з ним), засоби, що інгібують ЕСЕК (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з ним), такі як вектибікс (панітумумаб), ІКНЕБ5ЗА М (гефітиніб), ТАКСЕМА "М (ерлотиніб), засоби, що являють собою антитіла до Апо1 і Апд2 (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з ним або з їхніми рецепторами, наприклад Тіє2/Тек), а також інгібувальні засоби, що являють собою антитіла до Тіє2- кінази (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з нею). Фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть містити один або декілька засобів (наприклад, антитіла, антигензв'язувальні ділянки або розчинні рецептори), які специфічно зв'язуються та інгібують активність факторів росту, таких як антагоністи фактора росту гепатоцитів (НСБ, також відомого як фактор розсіювання) та антитіла або антигензв'язувальні ділянки, які специфічно зв'язуються з його рецептором "с-ітеї".

   Інші антиангіогенні засоби включають кампат, ІІ -8, В-ЕСЕ, антагоністи Тек (Сегейі єї аї!., публікація заявки на патент США Мо 2003/0162712, патент США Мо 6413932), засоби, що являють собою антитіла до ТМ/ЕАК (наприклад, антитіла, що специфічно зв'язуються, або антигензв'язувальні ділянки, або антагоністи розчинного рецептора ПЛ/ЕАК, див.

   УМіеу, патент США Мо 6727225), домен дезінтегрину АРВАМ як антагоніст зв'язування інтегрину з його лігандами (Рапвіомуу єї а!., публікація заявки на патент США Мо 2002/0042368), антитіла до ерп-рецептора та/або антитіла до ефрину або антигензв'язувальні ділянки, що специфічно зв'язуються (патенти США Мо 5981245, 5728813, 5969110, 6596852, 6232447, 6057124 та члени їхньої патентної родини), та антагоністи, які являють собою антитіла до РОСЕ-ВВ (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, що специфічно зв'язуються), а також антитіла або антигензв'язувальні ділянки, що специфічно зв'язуються з РОСЕ-ВВ-лігандами, і засоби, які являють собою інгібітори РОСЕК-кінази (наприклад, антитіла або антигензв'язувальні ділянки, що специфічно зв'язуються з нею).

   Додаткові антиангіогенні/протипухлинні засоби включають: 50-7784 (Ріїгег, США); циленгітид (Мегск КсаА, Німеччина, ЕРО 770622); пегаптаніб октанатрію (Сіеад Зсіепсез5, США); альфастатин (ВіоАсіа, Велика Британія); М-РОА (СеІдепе, США, ОЗ 5712291); іломастат (Агтіма, США, О5 5892112); емаксаніб (Ріїгег, США, 05 5792783); ваталаніб (Момагпівз, Швейцарія); 2-метоксиестрадіол (ЕпігеМеа, США); ТІ С ЕІ -12 (Еап, Ірландія); анекортав ацетат (АІсоп, США); моноклональне антитіло альфа- 0148 (Атдеп, США); СЕР-7055 (Серпаіюп, США); моноклональне антитіло до Мп (СтисеїЇ, Нідерланди) рАсС:антиангіоген (Соп|іиСпет, Канада); ангіоцидин (ІпКіпе Рпаптптасешіса!, США); КМ-2550 (Куожша Накко, Японія); 50-0879 (Ріїгет, США); СОР-79787 (Момапібх, Швейцарія, ЕР 970070); технологія АКСЕМТ (Агпайдй, США); МІС5К-5іеайнй, (доппзоп 4 доппзоп, США); фрагмент фібриногену-Е (ВіодАсіа, Велика Британія); інгібітор ангіогенезу (Тгідеп, Велика Британія); ТВС-1635 (Епсузіме Рпагтасеціїса!5, США); 560-236 (Ріїгег, США); АВТ-567 (АБрой, США); метастатин (ЕпігеМейд, США); інгібітор ангіогенезу (Тпірер, Швеція); маспін (Зозеї, Японія); 2-метоксиестрадіол (ОпсоЇоду 5сіепсез Согрогайоп, США); ЕК- 68203-00 (МАХ, США); бенефін (апе арх, США); 12-93 (Твутига, Японія); ТАМ-1120 (ТаКеаа, Японія); ЕК-111142 (Еціізамжма, Японія, УР 02233610); тромбоцитарний фактор 4 (Керіїбеп, США, ЕР 407122); антагоніст фактора росту судинного ендотелію (Вогеап, Данія); бевацизумаб (ріммМ), (Сепепіесп, США); інгібітори ангіогенезу (6ОСЕМ, США); ХІ 784 (Ехеїїхіз, США); ХІ 647 (Ехеїїхів, США); моноклональне антитіло, альфаббетаЗз інтегрин другого покоління (Арріїед Моїесшіаг ЕмоїЇшіоп, США, і Медіттипе, США); засіб для генної терапії ретинопатії (Охіога ВіомМедіса, Велика Британія);

   ензастаурину гідрохлорид (БАМ), (ШУ, США); СЕР 7055 (Серпаюп, США, і бапоїї-5упіпеїаро, Франція); ВС 1 (Інститут дослідження раку в Генуї, Італія); інгібітор ангіогенезу (АІспетіа, Австралія); антагоніст МЕСЕ (Кедепегоп, США); антиангіогенні препарати на основі гВРІ 21 і ВРІ (ХОМА, США); РІ 88 (Ргодеп, Австралія); циленгітид (ріМмМ), (МегскК КОСадА, Німеччина; Мюнхенський технічний університет, Німеччина, Зсгірр5 Сіїпіс апа Кезеагспй ЕРойпадайоп, США); цетуксимаб (ІММ), (Амепіїв, Франція); АМЕ 8062 (Аііпотоїо, Японія); А5 1404 (Сапсег Кезеагсі І абогафгу, Нова Зеландія); 50 292 (Теїоз, США); ендостатин (Бостонський дитячий шпиталь, США); АТМ 161 (АМйепиоп, США); ангіостатин (Бостонський дитячий шпиталь, США); 2-метоксиестрадіол (Бостонський дитячий шпиталь, США); 20 6474 (Авіга7епеса, Велика Британія); 20 6126 (Апдіодепе Рпагтасецііса!5, Велика Британія); РРІ 2458 (Ргаесіз5, США); А2О 9935 (Азіга7епеса, Велика Британія); А2О 2171 (Авіга7/епеса, Велика Британія); ваталаніб (ріММ), (Момагпів, Швейцарія і 5спегіпд Ас, Німеччина); інгібітори шляху тканинного фактора (ЕпігемМеа, США); пегаптаніб (Ріпп), (Ссійеайд бсіеєпсе5, США); ксанторизол (Уопзеї Опімегейу, Південна Корея); генноінженерна вакцина, МЕСЕ-2, (Зсгіррз Сіїпіс апа Кезеагсп Еоимпаацйоп, США); 5РМ5.2 (Зиргаїек, Канада); 50Х 103 (Каліфорнійський університет у Сан-Дієго, США); РХ 478 (РгоЇХ, США); метастатин, (ЕпігемМед, США); тропонін І, (Гарвардський університет, США); 5 6668 (ЗОСЕМ, США); ОХІ 4503 (ОХІСЕМЕ, США); о-гуанідини (Оітепвзіопа! РПНагтасеціїсаіїє, США); мотупорамін С (Університет Британської Колумбії, Канада); СОР 791 (СеШесп Огоир, Велика Британія); атипримод (ріММ), (СіахобтіїйКіїпе, Велика Британія); Е 7820 (Еїзаї, Японія); СУС 381 (Гарвардський університет, США); АЕ 941 (Аеїепа, Канада); вакцина від ангіогенезу (ЕпігеМей, США); інгібітор активатора плазміногену урокінази (ЮОепагеоп, США); оглуфанід (ріМмМ), (МеіІтойе, США); інгібітори НІЕ-1 альфа (Хепома, Велика Британія); СЕР 5214 (Серпаіп, США); ВАУ КЕ5 2622 (Вауег, Німеччина); ангіоцидин (ІпКіпе, США); Аб (Апозігот, США); КК 31372 (Корейський дослідний інститут хімічної технології, Південна Корея); СУМ 2286 (Сіахоз тйНКіїпе, Велика Британія); ЕНТ 0101 (Ехопнії, Франція); СР 868596 (Ріїге, США); СР 564959 (О5І, США); СР 547632 (Ріїгег, США); 786034 (СіахобіпйНКіїпе, Велика Британія); КАМ 633 (Кіпїп Вгеуегу, Японія); система внутрішньоочної доставки лікарських засобів, 2-метоксиестрадіол (ЕпігеМед, США); ангінекс, (Маастрихтський університет, Нідерланди, і Міннесотський університет, США); АВТ 510 (Аррой, США); ААЇ 993 (Момапіх, Швейцарія); МЕССІ (РгоїеоттТесі, США); інгібітори фактору некрозу пухлини альфа (Національний інститут старіння, США); БО 11248 (Ріїгет, США і БОСЕМ, США); АВТ 518 (АБрой, США); УНІ16 (Уапіаії Копдспапд, Китай); 5-ЗАРО (Бостонський дитячий шпиталь, США, і ЕпігеМеа, США); моноклональне антитіло, КОК (ІтптСіопе Зувзієт5, США); моноклональне антитіло, альфаббета1 (Ргоїєїп Оєвзідп, США); інгібітор кінази КОК (СеШесп Сгоир, Велика Британія, і допп5оп 5 доппзоп, США); СЕВ 116 (Південно-Флоридський університет, США, та Єльський університет, США); С5 706 (ЗапКуо, Японія); проліки комбретастатин А4 (Університет штату Аризона, США); хондроїтиназа АС (ІВЕХ, Канада); ВАХ КЕ5 2690 (Вауег, Німеччина); АСМ 1470 (Гарвардський університет, США; Такеда, Японія, і ТАР, США); АО 13925 (Адоийгоп, США); тетратіомолібдат (Мічиганський університет, США); 55 100 (Університет Уейна, США), СМ 247 (Іму МедісаїЇ, Велика Британія); СКО 732 (Спопд Кип Оапод, Південна Корея); моноклональне антитіло, фактор росту судинного ендотелію (Хепома, Велика Британія); ірсогладин (ІММ), (Мірроп Зпіпуаки, Японія); КО 13577 (Амепіїз, Франція); М/УХ 360 (УМіех, Німеччина); скваламін (ріМмМ), (сепаєга, США); КРІ 4610 (бігпа, США); засіб терапії раку (Магіпома, Австралія); інгібітори гепаранази (Іпбідні, Ізраїль); КІ 3106 (Коїоп, Південна Корея); хонокіол (Університет Еморі, США); 2К СОК (Зспеппуд АС, Німеччина); 24К Апдіо (Зспегіпд Ас, Німеччина); 2К 229561 (Момапіз, Швейцарія, та Зспегіпд АС, Німеччина); ХМР 300 (ХОМА, США); МОА 1102 (Таізпо, Японія); модулятори рецепторів МЕСЕ (Рпагтасореїа, США); антагоністи МЕ-кадгерину-2 (ІтСіопе Зузіет5, США); вазостатин (Національний інститут здоров'я, США); вакцина РІК-1 (ІтСіопе Зузіет5, США); Т2 93 (Твитига, Японія); тумстатин (Веїйй Ізгає! Нозріїза!І, США); укорочений розчинний ЕТ 1 (рецептор 1 фактора росту судинного ендотелію), (МегсК « Со, США); ліганди Тіеє-2 (Кедепегоп, США) та інгібітор тромбоспондину 1 (АПедпепу Неакй, Едисайоп апа Кезеагсі Еоцпадаїйоп, США).

   Інгібітори автофагії включають без обмеження хлорохін, З-метиладенін, гідроксихлорохін (Ріадинепі! М), бафіломіцин Ат, 5-аміно-4-імідазолкарбоксамідрибозид (АІСАК), окадаїкову кислоту, токсини водоростей, що пригнічують автофагію та які інгібують протеїнфосфатази типу 2А або типу 1, аналоги САМР та лікарські засоби, які підвищують рівні САМР, такі як аденозин, І 204002, Мб- меркаптопуринрибозид та вінбластин.

   Крім того, також можна застосовувати антисенсову зікМА або 5ІКМА, яка інгібує експресію білків, у тому числі без обмеження АТО5 (які залучені в автофагію).

   Додаткові фармацевтично активні сполуки/засоби, які можна застосовувати в лікуванні видів раку та які можна застосовувати в комбінації з однією або декількома сполуками за даним винаходом, включають: епоетин-альфа, дарбепоетин-альфа, панітумумаб, пегфілграстим, паліфермін, філграстим, деносумаб, анцестим, АМО 102, АМО 386, АМО 479, АМО 655, АМО 745, АМО 951 та АМО 706 або їхню фармацевтично прийнятну сіль.

   У певних варіантах здійснення композицію, представлену в даному документі, вводять разом із хіміотерапевтичним засобом.

   Придатні хіміотерапевтичні засоби можуть включати природні продукти, такі як алкалоїди барвінка (наприклад, вінбластин, вінкристин та вінорелбін), паклітаксел,

   епідиподофілотоксини (наприклад, етопозид та теніпозид), антибіотики (наприклад, дактиноміцин (актиноміцин 0), даунорубіцин, доксорубіцин та ідарубіцин), антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин), мітоміцин, ферменти (наприклад, І -аспарагіназа, яка системно метаболізує І - аспарагін та забирає його з клітин, які не мають здатності синтезувати власний аспарагін), антитромбоцитарні засоби, антипроліферативні/антимітотичні алкілувальні засоби, такі як азотисті іприти (наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід та аналоги, мелфалан та хлорамбуцил), етиленіміни та метилмеламіни (наприклад, гексаметилмеламін та тіотепа), інгібітори СОК (наприклад, селіцикліб, ОСМ-01, Р1І446А-05, РО-0332991, динацикліб, Р27-00, АТ-7519, КОВ286638 і 5СН727965), алкілсульфонати (наприклад, бусульфан), нітрозосечовини (наприклад, кармустин (ВСМИ) та аналоги, а також стрептозоцин), тразенес-дакарбазинін (ОТІС), антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат), піримідинові аналоги (наприклад, фторурацил, флоксуридин і цитарабін), пуринові аналоги та споріднені інгібітори (наприклад, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин і 2-хлордезоксиаденозин), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, екземестан і летрозол) та координаційні комплекси платини (наприклад, цисплатин і карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан, аміноглутетимід, інгібітори гістондезацетилази (НОАС) (наприклад, трихостатин, бутират натрію, апіцидан, субероїланілідгідроамінова кислота, вориностат, ВН 589, ромідепсин, АСУ-1215 і панобіностат), інгібітори ттТог (наприклад, темсиролімус, еверолімус, ридафоролімус і сиролімус), інгібітори К5Р(Е95) (наприклад, Агтау 520), засоби, що зв'язуються з ДНК (наприклад, 7аїурзів), інгібітор РІЗК дельта (наприклад, (35-1101 і ТОК-1202), інгібітор РІЗК дельта та гамма (наприклад, САЇ-130), інгібітор мультикінази (наприклад, 1502 і сорафеніб), гормони (наприклад, естроген) та агоністи гормонів, такі як агоністи рилізинг-фактора лютеїнізувального гормону (-НЕКН) (наприклад, гозерелін, лейпролід і трипторелін), ВАЕЕ-нейтралізувальне антитіло (наприклад, І У2127399), інгібітори ІКК, інгібітори рЗ38МАРК, антитіла до 1-6 (наприклад, СМТОЗ28), інгібітори теломерази (наприклад, СКМ 1631), інгібітори авроракінази (наприклад, М М8237, АМО 900, А2О-1152), моноклональні антитіла поверхні клітин (наприклад, антитіла до СО38 (НОМАХ-СОЗ38), антитіла до С51 (наприклад, елотузумаб), інгібітори НЗРОО (наприклад, 17 ААС і КО5 953), інгібітори РІЗК/АКІ (наприклад, перифозин), інгібітор АК (наприклад, О5К-2141795), інгібітори РКС (наприклад, ензастаурин), різновиди ЕТІ (наприклад, 2агпезіга М), антитіла до СЮО138 (наприклад, ВТО62), інгібітор специфічної кінази Тогс1/2 (наприклад, ІМК128), інгібітор кінази (наприклад, 55-1101), ЕК/ОРК таргетинговий засіб (наприклад, МКО-3946), інгібітор СЕМ5 (наприклад, АККУ-382), інгібітор УХАК1/2 (наприклад, СУТ387), інгібітор РАКР (наприклад, олапариб, талазопариб, нірапариб, веліпариб (АВТ-888)), антагоніст ВСІ -

   2. Інші хіміотерапевтичні засоби можуть включати мехлоретамін, камптотецин, іфосфамід, тамоксифен, ралоксифен, гемцитабін, навелбін, сорафеніб або будь-який аналог або похідний варіант вищевказаних. Сполуки за даним винаходом також можна застосовувати в комбінації із променевою терапією, гормональною терапією, хірургією та імунотерапією, при цьому такі види терапії широко відомі фахівцям у даній галузі техніки. У певних варіантах здійснення фармацевтичну композицію, представлену в даному документі, вводять спільно зі стероїдом. Придатні стероїди можуть включати без обмеження 21- ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонід, беклометазон, бетаметазон, будесонід, хлорпреднізон, клобетазол, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифупреднат, еноксолон, флуазакорт, флуклоронід, флуметазон, флунізолід, флуоцинолон-ацетонід, флуоцинонід, флуокортин-бутил, флуокортолон, флуорометолон, флуперолону ацетат, флупреднідену ацетат, флупреднізолон, флурандренолід, флутиказону пропіонат, формокортал, галцинонід, галобетазол пропіонат, галометазон, гідрокортизон, лотепреднол-етабонат, мазипредон, медризон, мепреднізон, метилпреднізолон, мометазону фуроат, параметазон, преднікарбат, преднізолон, преднізолон-25- діетиламіноацетат, преднізолон-фосфат натрію, преднізон, преднівал, предніліден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолон-ацетонід, триамцинолон-бенетонід, триамцинолон- гексацетонід, а також їхні солі та/або похідні. У конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом також можна застосовувати у комбінації з додатковими фармацевтично активними засобами, які лікують нудоту. Приклади засобів, які можна застосовувати для лікування нудоти, включають дронабінол, гранісетрон, метоклопрамід, ондансетрон та прохлорперазин або їхню фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки або фармацевтичні композиції за даним винаходом також можна застосовувати у комбінації з однією або декількома речовинами, вибраними з інгібіторів ЕСЕК, інгібіторів МЕК, інгібіторів РІЗК, інгібіторів АКТ, інгібіторів ТОК та імунних терапевтичних препаратів, у тому числі засобів, що являють собою антитіла до РО-1, антитіла до РОЇ -1, антитіла до СТІ А4, антитіла до | АсС1 й антитіла до ОХ40, агоністи СІТЕК, клітини САК-Т і різновиди ВІТЕ, у певній кількості. Інгібітори ЕСЕК включають без обмеження низькомолекулярні антагоністи, інгібітори на основі антитіл або специфічний антисенсовий нуклеотид або 5ікМА. Застосовувані інгібітори ЕСЕК на основі антитіл включають цетуксимаб (ербітукс), панітумумаб (вектибікс), залутумумаб, німотузумаб і матузумаб. Низькомолекулярні антагоністи ЕСЕК включають гефітиніб, ерлотиніб (тарцева) і зовсім недавно розроблений лапатиніб (тайкерб). Див., наприклад, МХап Ї, еї. аіІ., Рнагтасодепеїїс5 апа РПпаптасодепотісв Іп ОпсоІоду Тпегареціїс Апіїбоду ЮОемеІортепі, ВіоТесппіднез 2005; 39(4): 565-8 і Рає? У С, єї. аі., ЕСЕК Миайопз Іп Гипд Сапсег СогтеїЇайоп УА Сіїпіса! Кезропзе То Сеййпір Тпегару, Зсіепсе 2004; 304(5676): 1497-5000. Необмежувальні приклади низькомолекулярних інгібіторів ЕСЕК включають будь-який з інгібіторів ЕСЕРЕ, описаних у наступних патентних публікаціях, і всі фармацевтично прийнятні солі та сольвати вказаних інгібіторів ЕСЕК: заявка на європейський патент ЕР 520722, опублікована 30 грудня 1992 р.; заявка на європейський патент ЕР 566226, опублікована 20 жовтня 1993 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 96/33980, опублікована 31 жовтня 1996 р.; патент США Мо 5747498, виданий 5 травня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 96/30347, опублікована З жовтня 1996 р.; заявка на європейський патент ЕР 787772, опублікована 6 серпня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/30034, опублікована 21 серпня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/30044, опублікована 21 серпня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 97/38994, опублікована 23 жовтня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/49688, опублікована 31 грудня 1997 р.; заявка на європейський патент ЕР 837063, опублікована 22 квітня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 98/02434, опублікована 22 січня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 97/38983, опублікована 23 жовтня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки МО 95/19774, опублікована 27 липня 1995 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки МО 95/19970, опублікована 27 липня 1995 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки МО 97/13771, опублікована 17 квітня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 98/02437, опублікована 22 січня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 98/02438, опублікована 22 січня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/32881, опублікована 12 вересня 1997 р.; заявка на патент Німеччини ОЕ 19629652, опублікована 29 січня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 98/33798, опублікована Є серпня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/32880, опублікована 12 вересня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 97/32880, опублікована 12 вересня 1997 р.; заявка на європейський патент ЕР 682027, опублікована листопада 1995 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/02266, опублікована 23 січня 197 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 97/27199, опублікована 31 липня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 98/07726, опублікована 26 лютого 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 97/34895, опублікована 25 вересня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 96/31510", опублікована 10 жовтня 1996 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 98/14449, опублікована 9 квітня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 98/14450, опублікована 9 квітня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УУО 98/14451, опублікована 9 квітня 1998 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 95/09847, опублікована 13 квітня 1995 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 97/19065, опублікована 29 травня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 98/17662, опублікована 30 квітня, 1998 р.; патент США Мо 5789427, виданий 4 серпня 1998 р.; патент США Мо 5650415, виданий 22 липня 1997 р.; патент США Мо 5656643, виданий 12 серпня 1997 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 99/35146, опублікована 15 липня 1999 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 99/35132, опублікована 15 липня 1999 р.; публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки М/О 99/07701, опублікована 18 лютого 1999 р.; і публікація поданої згідно з РСТ міжнародної заявки УМО 92/20642, опублікована 26 листопада 1992 р. Додаткові необмежувальні приклади низькомолекулярних інгібіторів ЕСЕК включають будь-який з інгібіторів ЕСЕК, описаний у Тгахіег, Р., 1998, Ехр. Оріп. Тег. Рагепів 8(12):1599-1625. Інгібітори ЕСЕК на основі антитіл включають будь-яке антитіло до ЕСЕК або фрагмент антитіла, які можуть частково або повністю блокувати активацію ЕСЕК за допомогою його природного ліганду. Необмежувальні приклади інгібіторів ЕСЕК на основі антитіл включають такі, описані в Мофіанеаі, Н., еї аї!., 1993, Вг. У. Сапсег 67:247-253; Тегатоїйо, Т., еї аіІ.,, 1996, Сапсег 77:639-645; Соавівїп еї аї., 1995, Сііп. Сапсег Кез. 1:1311-1318; Ниапо, 5. М., еї аї.,, 1999, Сапсег Кев. 15:59(8):1935-40 і Мапо, Х., еї аї., 1999, Сапсег Кевз. 59:1236-1243. Отже, інгібітор ЕСЕК може являти собою моноклональне антитіло Маб Е7.6.3 (Уапо, 1999 вище) або Мар С225 (Ме доступу АТСС НВ-8508), або антитіло, або фрагмент антитіла, що характеризуються специфічністю зв'язування з ним. Інгібітори МЕК включають без обмеження СІ-1040, А2О6244, РОЗ1І8088, РОО80О59, РОЗ34581, КОЕАТ119, АККУ-142886, АККУ-438162 і РО-325901. Інгібітори РІЗК включають без обмеження вортманін, 17-гідроксивортманінові аналоги, описані у МО 06/044453, 4-(2-(1Н-індазол-4-іл)-6-((4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|метилігієноїЇЗ3,2-4|Іпіримідин- 4 іл|Іморфолін (також відомий як ОС 0941 та описаний у публікаціях згідно з РСТ Мо М/О 09/036082 та

   МО 09/055730), 2-метил-2-І4-ІЗ-метил-2-оксо-8-(хінолін-3-іл)-2,3-дигідроїмідазої|4,5-с|хінолін-1- іл|ІфенілІпропіонітрил (також відомий як ВЕ2 235 або ММР-ВЕ7 235 та описаний у публікації згідно з РСТ Мо УМО 06/122806), (5)-1-(4-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)-7-метил-4-морфолінотієноїЇЗ,2-4|Іпіримідин- б-іл)уметил)піперазин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он (описаний у публікації згідно з РОСТ Мо УМО 2008/070740), 1294002 (2-(4-морфолініл)-8-феніл-4Н-1-бензопіран-4-он, доступний від Ахоп Меаспет), РІ 103 гідрохлорид (3-І4-(4-морфолінілпіридо-І3'27:4,5|фуроїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-2-ілІренолу гідрохлорид, доступний від Ахоп Меайспет), РІК 75 (М-(1Е)-(б-бромімідазо|1,2-а|піридин-3- іл)метилен|-М, 2-диметил-5-нітробензолсульфоногідразиду гідрохлорид, доступний від Ахоп Меаспет), РІК 90 (М-(7,8-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід, доступний від Ахоп Медспет), 5600-0941 біс-мезилат (2-(1Н-індазол-4-іл)-6-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)- 4 морфолін-4-ілтієноЇ3,2-4|Іпіримідину біс-мезилат, доступний від Ахоп Медспет), А5-252424 (5-(1-(5- (4-фтор-2-гідроксифеніл)-фуран-2-іл|мет-(7)-илідені|тіазолідин-2,4-діон, доступний від Ахоп Медспет) та тТОоХ-221 (7-метил-2-(4-морфолініл)-9-1-(феніламіно)етил|-4Н-піридо-(1,2-а|Іпіримідин-4-он, доступний від Ахоп Меаспет), ХІ-765 і ХІ-147. Інші інгібітори РІЗК включають деметоксивіридин, перифосин, СА 101, РХ-866, ВЕ2235, ЗЕ1126, ІМК1117, ІРІ-145, ВКМ120, ХІ 147, ХІ 765, паломід 529, О5К1059615, 75Т1К474, РУУТ33597, ІС87114, Т0100-115, СА 263, РІ-103, ОМЕ-477, СОЮС-907 та АЕ75-136. Інгібітори АКТ включають без обмеження АКІ-1-1 (інгібує АКИ) (Вагпей еї аї. (2005) Віоспет. .., 385

   (РІ. 2), 399-408); АКІ-1-1,2 (інгібує АК! і 2) (Ватеїй еї аї. (2005) Віоспет. 9. 385 (РІ. 2), 399-408); АРІ- 59С)-Оте (наприклад, іп еї аї. (2004) Вг. 93. Сапсег 91, 1808-12); 1-Н-імідазо|4,5-с|Іпіридинілові сполуки (наприклад, М/О 05011700); індол-3-карбінол та його похідні (наприклад, патент США Мо 6656963; Загкаг апа Гі (2004) ) Миїг. 134(12 Биррі), 34935-34985); перифосин (наприклад, заважає мембранній локалізації АКС Оазітапарайа сеї аї. (2004) Сіп. Сапсег Ке5. 10(15), 5242-52, 2004); етер фосфатидилінозитолу, ліпідні аналоги (наприклад, Сі апа Оеппіз (2004) Ехреїті. Оріп. Іпмезіїд. Огиде 13, 787-97) і трицирибін (ТОМ, або АРІ-2, або МС, ідентифікатор: М5С 154020; Уапод еї аї. (2004) Сапсег Кез. 64, 4394-9). Інгібітори ТОК включають без обмеження інгібітори, які включають АР-23573, ССІ-779, еверолімус, ЕАО-001, рапаміцин, темсиролімус, АТР-конкурентні інгібітори ТОКС1/ТОКС2, у тому числі РІ-103, РР242, РРЗО і Тогіп 1. Інші інгібітори ТОК в енхансері ЕКВР12; рапаміцини та їхні похідні, у тому числі: ССІ-779 (темсиролімус), КАБООЇ (еверолімус; УМО 9409010) та АР23573; рапалоги, наприклад, розкриті у УМО 98/02441 і УМО 01/14387, наприклад АР23573, АР23464 або АР23841; 40-(2- гідроксиетил)рапаміцин, 40-|З-гідрокси(гідроксиметил)метилпропаноат|Ірапаміцин (також називаний СС1779), 40-епі(«тетразолітурапаміцин (також називаний АВТ578), 32-деоксорапаміцин, 16- пентинілокси-32(5)-дигідрорапаміцин та інші похідні, розкриті у М/О 05005434; похідні, розкриті в патенті США Мо 5258389, МО 94/090101, УМО 92/05179, в патенті США Мо 5118677; патенті США Мо 5118678; патенті США Мо 5100883; патенті США Мо 5151413; патенті США Мо 5120842, МО 93/111130, МО 94/02136, МО 94/02485, МО 95/14023, МО 94/02136, УХО 95/16691, УУО 96/41807, УМО 96/41807 і в патенті США Мо 5256790; фосфоровмісні рапаміцинові похідні (наприклад, ММО 05016252); 4Н-1- бензопіран-4-онові похідні (наприклад, попередня заявка на патент США Мо 60/528340). Імунні терапевтичні препарати включають без обмеження засоби, що являють собою антитіла до РО-1, засоби, що являють собою антитіла до РОЇ -1, засоби, що являють собою антитіла до СТІ А-4, засоби, що являють собою антитіла до ГАС1, і засоби, що являють собою антитіла до ОХ40. Ілюстративні антитіла до РО-1 і способи їх застосування описані СоїЇдьегод еї аї!., Віоса 110(1):186-192 (2007), ТПпотрзоп еї аї., Сііп. Сапсег Кев. 13(6):1757-1761 (2007) і Коптап еї аІ., міжнародна заявка Мо РСТ/ІР2006/309606 (публікація Мо МУО 2006/121168 АТ), кожне з яких прямо включене за допомогою посилання в даному документі. Включають: Уегмоу"мМ (іпілімумаб) або тремелімумаб (до СТІ А-4), галіксимаб (до В7.1), ВМ5-936558 (до РО-1), МК-3475 (до РО-1), АМР224 (до В70С), ВМ5-936559 (до В7-НІ), МРОЇ 3280А (до В7-НІ), МЕОІ-570 (до ІСО5), АМО557 (до В7Н2), МОА?271 (до В7НЗ), ІМР321 (до ГАС-3), ВМ5-663513 (до СО137), РЕ-05082566 (до СО137), СОХ-1127 (до СО27), антитіла до ОХ40 (Ргомідепсе Неакй Зегуісез), ПИМАБОХ40ї (до ОХ401І), атацицепт (до ТАСІ), СР-870893 (до СО40), лукатумумаб (до СО40), дацетузумаб (до СО40), муромонаб-СОЗ (до СОЗ3), іпілумумаб (до СТІ А-4). Імунні терапевтичні препарати також включають генетично сконструйовані Т-клітини (наприклад, клітини САК-Т) і біспецифічні антитіла (наприклад, ВІіТЕ). Агоністи СІТК включають без обмеження злиті білки СІТК та антитіла до СІТК (наприклад, бівалентні антитіла до СІТК), такі як злитий білок СІТК, описаний у патенті США Мо 6111090бБох.с, в європейському патенті Мо 09050581, у патенті США Мо 8586023, публікаціях згідно з РСТ Мо М/О 2010/003118 ї 2011/090754, або антитіло до СІТК, описане, наприклад, у патенті США Мо 7025962, в європейському патенті Мо 19471838В81, у патенті США Мо 7812135, у патенті США Мо 8388967, у патенті США Мо 8591886, в європейському патенті Мо ЕР 1866339, публікації згідно з РСТ Мо М/О 2011/028683, публікації згідно з РСТ Мо УМО 2013/039954, публікації згідно з РСТ Мо МО 2005/007190, публікації згідно з РСТ Мо МО 2007/133822, публікації згідно з РСТ Мо УМО 2005/055808, публікації згідно з РСТ Мо УМО 99/40196, публікації згідно з РСТ Мо УМО 2001/03720, публікації згідно з РСТ Мо М/О 99/20758,

   публікації згідно з РСТ Мо УМО 2006/083289, публікації згідно з РСТ Мо УМО 2005/115451, у патенті США Мо 7618632 і публікації згідно з РСТ Мо УМО 2011/051726.

   Сполуки, описані в даному документі, можна застосовувати в комбінації із засобами, розкритими в даному документі, або з іншими придатними засобами залежно від стану, лікування якого здійснюють.

   Отже, у деяких варіантах здійснення одну або декілька сполук за даним винаходом будуть вводити разом з іншими засобами, описаними вище.

   У разі застосування у комбінованій терапії сполуки, описані в даному документі, вводять одночасно або роздільно із другим засобом.

   Дане введення в комбінації може включати одночасне введення двох засобів у тій самій лікарській формі, одночасне введення в окремих лікарських формах і роздільне введення.

   Тобто сполука, описана в даному документі, і будь-який із засобів, описаних вище, можуть бути складені разом у тій самій лікарській формі та введені одночасно.

   Альтернативно сполуку за даним винаходом та будь-який із засобів, описаних вище, можна вводити одночасно, при цьому обидва засоби наявні в окремих складах.

   В іншому альтернативному варіанті після введення сполуки за даним винаходом може відразу відбуватися введення будь-якого із засобів, описаних вище, або навпаки.

   У деяких варіантах здійснення протоколу роздільного введення сполуку за даним винаходом і будь-який із засобів, описаних вище, уводять із інтервалом, що становить декілька хвилин, або з інтервалом, що становить декілька годин, або з інтервалом, що становить декілька днів.

   Оскільки в одному аспекті даного винаходу передбачене лікування захворювання/станів за допомогою комбінації фармацевтично активних сполук, які можна вводити роздільно, даний винахід додатково стосується об'єднання окремих фармацевтичних композицій у формі набору.

   Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку за даним винаходом і другу фармацевтичну сполуку.

   Набір містить контейнер для утримання окремих композицій, такий як розділений на частини флакон або пакет із фольги, розділений на частини.

   Додаткові приклади контейнерів включають шприци, коробки та м'які резервуари.

   У деяких варіантах здійснення набір містить інструкції із застосування окремих компонентів.

   Форма набору є особливо переважною, якщо окремі компоненти переважно вводять у різних лікарських формах (наприклад, перорально та парентерально), вводять із різними інтервалами між введенням лікарського засобу, або якщо вибір дози окремих компонентів комбінації буде визначатися фахівцем у галузі охорони здоров'я, який призначає лікування.

   ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

   Абревіатури.

   У даному документі можуть застосовуватися наступні абревіатури. рац-((ЗЕ, 5Р, 7К)-адамантан-1-ілу(35, 55, 75)-адамантан-

   1-ілубутил)фосфан аддукт 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октан-біс(діоксид сірки) 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан ВА 1--(бісі(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5- НАТО ; ій

   БІпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат

   (наприклад, МОХ, 2пХ, ЗпЕз, ЗіВз, В(ОК2) трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) П1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладійції),

   комплекс із дихлорметаном тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)

   фазою (2-дициклогексилфосфіно-2'6-диметоксибіфеніл) (2-(2--

   аміно-1,1-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат триоксид 4,5-бісі(ідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен дифтор(морфоліно)сульфонію тетрафторборат

   Якщо не вказано інше, то всі матеріали одержані від комерційних постачальників |і застосовувалися без додаткового очищення.

   Усі частини представлені за вагою, а значення температури представлені в градусах Цельсія, якщо не вказано інше.

   Усі реакції під впливом мікрохвильового випромінювання проводили за допомогою ЗІтпйй БЗупіпевзігег"М від Віоїаде"М.

   Усі сполуки показали спектри ЯМР, які узгоджуються з їхніми структурами.

   Значення точки плавлення визначали на приладі Бучі, і вони є нескоректованими.

   Мас-спектральні дані визначали з використанням методики іонізації електророзпиленням.

   Усі речовини із прикладів очищали до » 90 95 чистоти, як визначено за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.

   Якщо не вказано інше, то реакції здійснювали за кімнатної температури.

   Під час синтезу сполук за даним винаходом може бути потрібно використання деяких відхідних груп.

   Термін "відхідні групи" ("0"), як правило, стосується груп, які можуть бути заміщені нуклеофілом.

   Такі відхідні групи відомі з рівня техніки.

   Приклади відхідних груп включають без обмеження галогеніди (наприклад, І, Вг, Е, СІ), сульфонати (наприклад, мезилат, тозилат), сульфіди (наприклад, СН»), М-гідроксисукцинімід, М-гідроксибензотриазол тощо.

   Приклади нуклеофілів включають без обмеження аміни, тіоли, спирти, реактиви Гріньяра, аніонні форми (наприклад, алкоксиди, аміди, карбаніони) тощо.

   Представлені нижче приклади ілюструють конкретні варіанти здійснення даного винаходу.

   Такі приклади призначені для ілюстрації і не призначені для обмеження будь-яким чином обсягу формули винаходу.

   Слід зазначити, що якщо відсоток (95) застосовують щодо рідини, то він являє собою відсоток за об'ємом відносно розчину.

   У випадку його застосування щодо твердої речовини він являє собою відсоток відносно композиції твердих речовин.

   Матеріали, одержані від комерційних постачальників, як правило, застосовують без додаткового очищення.

   Реакції, що передбачають чутливі до повітря або вологи реагенти, як правило, здійснювали в атмосфері азоту або аргону.

   Чистоту вимірювали із застосуванням системи високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) з УФ-виявленням за 254 нм і 215 нм (система А: Адіепі 2ограх Есіїрзсе ХОВ-С8 4,6 х 150 мм, 5 мкм, 5-100 95 СНзЗСМ в НгО з 0,1 95 ТЕА протягом 15 хв. за 1,5 мл/хв.; система В: 2ограх 58-С8, 4,6 х 75 мм, 10-90 95 СНзЗСМ в НгО з 0,1 95 мурашиної кислоти протягом 12 хв. за 1,0 мл/хв.) (Адіїепі ТесппоІодіеєз, Санта-Клара, штат Каліфорнія, США). Хроматографію на силікагелі, як правило, здійснювали з попередньо завантаженими картриджами із силікагелем (Віоїаде, Упсала, Швеція або ТеІєдупе-І5со, Лінкольн, штат Небраска, США). "Н ЯМР-спектри записували на спектрометрі Вгикег АМ-400 (400 МГц) (ВгиКкег Согрогаїйоп, Медісон, штат Вісконсин, США) або спектрометрі Мапап (Адіепі ТесппоЇодієх, Санта-Клара, штат Каліфорнія, США) 400 МГц за температури навколишнього середовища.

   Усі спостережувані протони наведені в частинах на мільйон (ррт) у слабкому полі від тетраметилсилану (ТМ5) або іншого внутрішнього еталона у відповідному вказаному розчиннику.

   Дані наведені наступним чином: хімічний зсув, мультиплетність (5 - синглет, й - дублет, Її - триплет, 4 - квартет, бг - широкий, т - мультиплет), константи взаємодії і число протонів.

   Мас-спектральні (М5) дані низької роздільної здатності визначали на Адіїепі 1100 Зепез (Адііїепі ТесппоІодіе5, Санта-Клара, штат Каліфорнія, США) для І! С/М5 з УФ-виявленням за 254 нм і 215 нм і в режимі електророзпилення з низьким резонансом (Е5І).

   Для цілей ясності в даному розділі загального синтезу сполуки формули (І), які визначені в стислому описі винаходу, можна схематично зобразити як такі, що містять кільце Аг' і кільце Аг наступним чином:

   в? в? М о вх Аг Ж в" Кк Х М а в в" 8 й (0;

   де група -МКЗ-(С-0)- являє собою лінкер, кільце Аг" розташоване зліва від лінкера, і кільце Аг? розташоване справа від лінкера.

   Загалом сполуки формули (І) можна синтезувати за допомогою трьох загальних стадій, наведених нижче.

   Стадія 1. Одержання сполуки, що містить кільце Аг.

   Стадія 2. Одержання сполуки, що містить кільце Аг".

   Стадія 3. Сполучення сполуки, що містить кільце Аг, і сполуки, що містить кільце Аг.

   Загальні схеми А-Е, наведені нижче, призначені для того, щоб надати настанови для рядових кваліфікованих фахівців у галузі хімічного синтезу, які легко зрозуміють, що розчинник, концентрація, реагент, захисна група, порядок стадій синтезу, час, температура і подібне можуть бути модифіковані за необхідності, при цьому все вищеописане повною мірою знаходиться в межах кваліфікації та розсуду рядових фахівців у даній галузі.

   СХЕМА А

   Згідно зі схемою А в одному варіанті здійснення сполуку формули (І), яка розкрита у даному документі, можна синтезувати наступним чином.

   Стадія Та.

   Одержання сполуки, що містить кільце Аг!"

   в? в? в? реагент, що містить К? в? й й М ------- М основа КУ ж У Х МН, Кк Х МНЬ А-1 А-2 Стадія Та. Одержання сполуки, що містить кільце Аг. Сполуку А-1, де М/" являє собою галоген, наприклад фтор або хлор, можна вводити в реакцію із засобом, що містить групу Б, у присутності придатної основи в придатному органічному розчиннику, такому як ММР, діоксан, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид тощо, з одержанням сполуки А-2. Сполука А-1 комерційно доступна, або її може синтезувати фахівець у даній галузі за допомогою відомих способів. Приклади сполуки А-1 включають без обмеження 2-хлорпіримідин-4-амін, 2-хлор-6-метилпіримідин-4-амін, 2- фтор-6-метилпіридин-4-амін, 2-хлорпіридин-4-амін, 2-хлор-6-метилпіридин-4-амін, 2-хпор-6- етилпіримідин-4-амін або 2-хлор-6-циклопропілпіримідин-4-амін. Приклади реагентів, що містять В, включають без обмеження (1) (К)-2-метилморфолін, (2) 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид, (3) 3,3- дифторазетидину гідрохлорид або (4) 3,3,3-трифторпропан-1-ол. Приклади основ включають без обмеження діїзопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію. Стадія 15. Одержання сполуки, що містить кільце Аг! в" в" в? 1. ре-ву,/Ра каталізатор та основа в? "Ж ---- А - -- --5-4633.447

   2. Відновлення КУ щУ У Х МН. Кк Х МН. А-1 А-2 Альтернативно сполуку А-1, визначену на стадії Та, можна перетворювати на сполуку А-2, визначену на стадії Та, за допомогою реакції перехресного сполучення Судзукі з придатним органоборановим реагентом, що містить ЕК? (К2-ВУ?2, де У являє собою органічну функціональну групу), таким яко 2-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан або -2-(4- фторциклопент-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, і придатними паладієвим каталізатором й основою, такими як аддукт Расіхжаррі)-ОСМ ї трьохосновний фосфат калію. За даною стадією йде відновлення за допомогою придатних паладієвого каталізатора й джерела водню, таких як Ра/С у присутності водневого газу, з одержанням сполуки А-2. Дану альтернативну реакцію Судзукі можна застосовувати, коли група ВЗ з'єднана з кільцем Аг" за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку. Стадія 2а. Одержання сполуки, що містить кільце Аг? о м? о Ех

   ВЗ . в" но реагент, що містить КХ /нОо -Н-- ( т 5 (х' ж ('- основа з в ми в М в ве А-3 А-А На стадії 2а сполуку А-3, де кожний з МУ? ії МУЗ незалежно являє собою галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод, можна вводити в реакцію з реагентом, що містить КХ, таким як (1) 6- азаспіро|2.5|октану гідрохлорид, (2) 4,4-диметилпіперидину гідрохлорид, (3) 3,4,4-триметилпіперидину гідрохлорид, (4) 4-метил-б-азаспіро|(2.5|октану гідрохлорид або (5) 7-азаспіро|3.5|нонану гідрохлорид, у придатному органічному розчиннику, такому як ММР, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид, ОМ5О тощо, з одержанням сполуки А-4. Стадія За. Сполучення сполуки, що містить кільце Аг, зі сполукою, що містить кільце Аг", із наступним введенням К'

   в? х в" Ї Ї 9 й в. о вх в5 но Кк Активувальний М --- 5» А в? Ж в х М А в щі в х мн, і е в мії д-2 д-А А-5 ВЗ в? во М о вх реагент, що містить К! АЖ | 9 - Д - - 8 -- - - - - -» КУ в в х М Н в в' () З На стадії За сполуку А-4, яку одержували на стадії 2а, можна вводити в реакцію з активувальним засобом, таким як хлорангідрид (СОСІ)» або БОС», у придатному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метиленхлорид тощо, з одержанням похідного хлорангідриду, який потім можна вводити в реакцію зі сполукою А-2 з одержанням сполуки А-5. Альтернативно сполуку А-2 можна безпосередньо сполучати зі сполукою А-4, яку одержували на стадії 2а, у придатному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид тощо, в присутності зв'язувального реагенту, такого як М, М'-дізопропілкарбодіїмід, М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїмід, бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат, О-(бензотриазол- 1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, карбонілу діїмідазол і поліфосфоновий ангідрид.

   Рядові кваліфіковані фахівці в галузі хімічного синтезу легко зрозуміють, що можна застосовувати інші зв'язувальні засоби.

   Додаткова маніпуляція з галогеновою групою М/? шляхом реакцій перетворення, таких як каталізоване металом сульфоамідування, сульфінування або сульфонілування, у придатному органічному розчиннику, такому як ОМ50О, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ тощо, у присутності металевого каталізатора і реагенту, що містить КЕ", такого як (1) 1-метилциклопропан- 1- сульфонамід, (2) З-метилоксетан-3-амін, (3) трет-бутил-3-меркаптоазетидин-1-карбоксилат, (4) етил-2- сульфамоїлпропаноат, (5) 2-гідроксипропан-1-сульфонамід, (6) 2-гідроксиетан-1-сульфонамід, (7) етилиодацетат, (8) 2-меркаптопропан-1-ол, (9) 2-меркапто-2-метилпропан-1-ол, (10) 2-аміноетан-1-ол або (11) циклопропантіол, можна застосовувати для одержання сполуки (І). Рядові кваліфіковані фахівці в галузі хімічного синтезу легко зрозуміють, що реакцію сполучення, таку як показана на стадії За, можна виконати за різних відомих умов.

   СХЕМА В Стадія Та або 16. Одержання сполуки, що містить кільце Аг'": див.

   СХЕМУ А вище Стадія 205. Одержання сполуки, що містить кільце Аг?

   о мії Овес! му" ОРОС! вх в? Захисна в? в? но група о реагент, що містить КхХ о -- -ях - «( - - - - - - в ми? в ми? в ми? З З ві в-1 в-2 в-3 ОРС! вх ОН в реагент, що в Засіб для зняття во містить К! о захисту о ---тхтлт я -Ь У --- ь Яяюя- в в' в в' ВЗ ВЗ в-4 в-5 На схемі В представлений альтернативний спосіб одержання сполук формули (І), які розкриті у даному документі.

   Після стадії Та або стадії 16, які описані для схеми А, групу В' альтернативно можна вводити в кільце Аг": на стадії 26, а не на стадії За, як на схемі А.

   Згідно зі стадією 26 сполуку В- 1, де кожний з М/" ї М» незалежно являє собою галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод, можна вводити в реакцію з придатною захисною групою карбонової кислоти (реагент Ро), як, наприклад, метилийодид у присутності основи, такої як карбонат калію, з одержанням метилового естеру або іншою придатною захисною групою для одержання іншого естеру, такого як бензиловий естер, у придатному органічному розчиннику, такому як ММР, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид тощо, з одержанням сполуки В-2, де кожний з М/" ії М/? визначений для сполуки В-1. Сполуку В-2 потім можна вводити в реакцію з реагентом, що містить ЕХ, таким як б-азаспіро|2.5|октан, у придатному органічному розчиннику, такому як ММР, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид, ОМ5О тощо, з одержанням сполуки В-3, де Му? визначений для сполуки В-1. Сполуку В-3 потім можна вводити в реакцію з реагентом, що містить В", шляхом реакції перетворення, такої як каталізоване металом сульфоамідування, сульфінування або сульфонілування, у придатному органічному розчиннику, такому як ОМ5О, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ тощо, у присутності металевого каталізатора, такого як йодид міді, Разхава)з, з одержанням сполуки В-4, яку потім можна додатково вводити в реакцію з придатним засобом для зняття захисту з карбонової кислоти з одержанням сполуки В-5. Придатні захисні групи карбонової кислоти і засоби для зняття захисту з карбонової кислоти відомі фахівцям у даній галузі, наприклад, як описано в Сгеепе'5 Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс 5упіпевів.

   Стадія ЗБ.

   Сполучення сполуки, що містить кільце Аг", зі сполукою, що містить кільце Аг? в" в" ї М Активувальний в? Ос в? засіб М о вх я но --ШШ3Ш3 А | А в? с Кк Х М в х МН. ве в! Н еЗ в в" А-2 в в-5 ве () Стадія ЗБ подібна до реакції сполучення, яка описана вище для стадії За.

   СХЕМА С На схемі С представлений ще інший альтернативний спосіб одержання сполук формули (І), які розкриті у даному документі.

   Згідно зі схемою С стадію Та можна виконувати, як описано для схеми А, з наступною стадією 25, описаною для схеми В.

   Стадія Зс.

   Сполучення сполуки, що містить кільце Аг, зі сполукою, що містить кільце Аг?

   в? в? о Ех я Активувальний в5 засіб Кк 9 т х ч- е лю М о є я но 9 в що М М М М М Мн, в в! Н ве в в' А-1а 8 в-5 Кк б-1 в? в5 М | о вх еагент, що містить К2 р Щ А в? Кк М М Н в в! 8 Кк (І)

   На стадії Зс сполуку А-1а, яка являє собою сполуку А-1 схеми А, де Х' являє собою М, і М/! являє собою галоген, наприклад фтор або хлор, можна вводити в реакцію зі сполукою В-5, одержаною на стадії 265 схеми В, у присутності активувальних засобів в умовах, подібних до таких на стадії За і 356 вище, з одержанням сполуки С-1, де М/! визначений для сполуки А-Та, яку потім можна вводити в реакцію із засобом, що містить групу КЕ, таким як (1) (2)-2-метилморфолін, (2) 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид, (3) 3,3-дифторазетидину гідрохлорид або (4) 3,3,3-трифторпропан-1-ол, у присутності придатної основи, такої як діїізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію, у придатному органічному розчиннику, такому як ММР, діоксан, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид тощо, з одержанням сполуки формули (1).

   СХЕМА ОЮ

   На схемі О представлений ще інший альтернативний спосіб одержання сполук формули (1), які розкриті у даному документі.

   Згідно зі схемою О стадію 1а або 165 можна виконувати, як описано для схеми А, із наступною стадією 2Бб, описаною для схеми В.

   Стадія За.

   Сполучення сполуки, що містить кільце Аг", зі сполукою, що містить кільце Аг?

   4 в" Кк х . о Кк Активувальний в? - во во засіб 2-4 о вх А, | З в КУ М, М М ши Мн, в Мі Н в 8 в МУ з А-а в в-5 Кк р-1 в" в" в? в? реагент, що Гей о вх . і М о вх містить Б? | реагент, що містить К -- 5 -- -» А во З -- : Щ Ж; - 5 - - к А в? в М М в М М Н Н в м? е в' З в? А-Ба ()

   На стадії За сполуку А-1а, яка являє собою сполуку А-1 схеми А, де Х' являє собою М, і М/! являє собою галоген, наприклад фтор або хлор, можна вводити в реакцію зі сполукою В-5, одержаною на стадії 2а схеми А, у присутності активувального засобу в умовах, подібних до таких для стадії За і 36 вище, з одержанням сполуки 0-1, де М/! визначений для сполуки А-1а, і М" визначений для сполуки В- 5, яку потім можна вводити в реакцію із засобом, що містить групу БК, таким як (1) (К)-2- метилморфолін, (2) 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид, (3) 3,3-дифторазетидину гідрохлорид або (4) 3,3,3-трифторпропан-1-ол, необов'язково в присутності придатної основи, такої як діззопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію, у придатному органічному розчиннику, такому як ММР, діоксан, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ, метиленхлорид тощо, з одержанням сполуки А-5а, яка являє собою сполуку А-5, де Х' являє собою М, і МУ визначений для сполуки В-5, яку потім можна вводити в реакцію із засобом, що містить групу ЕК", шляхом реакції перетворення, такої як каталізоване металом сульфоамідування, сульфінування або сульфонілування, у придатному органічному розчиннику, такому як ОМ5О, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ тощо, у присутності металевого каталізатора з одержанням сполуки формули (І). СХЕМА Е На схемі Е представлений ще інший альтернативний спосіб одержання сполук формули (1), які розкриті у даному документі.

   Згідно зі схемою Е стадію 1а або 165 можна виконувати, як описано для схеми А з одержанням сполуки А-2. Сполука Е-1, де М/Є являє собою галоген, наприклад фтор або хлор, що включає без обмеження 2-фтор-4-нітробензойну кислоту, 2,5-дифтор-4-нітробензойну кислоту або 2,6-дифтор-4-нітробензойну кислоту, комерційно доступна, або її може синтезувати фахівець у даній галузі згідно з відомими способами.

   Стадія Зе.

   Сполучення сполуки, що містить кільце Аг", і сполуки, що містить кільце Аг? 4 в в" о мі? Активувальний в? в ту в в? засіб М о М М я но ----8я | а з в ХУ в х М в х МН, в мо, Н в? в МО, А-2 ЕІ Е-2 в? в" в" в? в? реагент, що М о вх М о вх містить К? | Відновлення | з -- 656 :4-- - 5 хо в? -- ,ЙпууУЧАДА4 Ж хо в в х М в х М Н Н в Мо, в Мн, в? З Е-з Е-4 в? во реагент, що М о вх містить ЕК! ------ ХУ в" в х М н в в 8 в (0) На стадії Зе сполуку А-2 можна вводити в реакцію зі сполукою Е-1 у присутності реагенту активації в умовах, подібних до таких для стадії За і ЗБ вище, з одержанням сполуки Е-2, яку потім можна вводити в реакцію з реагентом, що містить КХ, таким же чином, як описано для стадії 2а, з одержанням сполуки Е-3. Нітрогрупу сполуки Е-4 потім можна перетворювати на аміногрупу шляхом введення в реакцію з відновником, який включає без обмеження паладій на вуглеці і водневий газ, з одержанням сполуки Е-4, яку потім можна вводити в реакцію з реагентом, що містить ЕК", таким як (1) 1-метилциклопропан-1-сульфонамід, (2) З-метилоксетан-3-амін, (3) трет-бутил-3-меркаптоазетидин-1- карбоксилат, (4) етил-2-сульфамоїлпропаноат, (5) 2-гідроксипропан-і-сульфонамід, (6) 2- гідроксиетан-1-сульфонамід, (7) етилийодацетат, (8) 2-меркаптопропан-1-ол, (9) 2-меркапто-2- метилпропан-1-ол, (10) 2-аміноетан-1-ол або (11) циклопропантіол, шляхом реакції перетворення, такої як каталізоване металом сульфоамідування, сульфінування або сульфонілування, у придатному органічному розчиннику, такому як ОМ5О, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ОМЕ тощо, у присутності металевого каталізатора з одержанням сполуки (1).

   ПРИКЛАДИ ОДЕРЖАННЯ СИНТЕТИЧНИХ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, ЩО МІСТЯТЬ КІЛЬЦЕ АК! Проміжна сполука 1. (К)-2-(2-Метилморфоліно)піримідин-4-амін о МН я Сх ПІРЕА, ММР, 150 ті Ж их об, 36 год. | мк М Мн, ХХ ря 5 сі М МН. Проміжна сполука 1 Суміш 2-хлорпіримідин-4-аміну (60,0 г, 463 ммоль, Сотрбрі-ВіІоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США), (К)-2-метилморфоліну (65,6 г, 648 ммоль, Михі Арріес) і ОІРЕА (243 мл, 1389 ммоль) у ММР (600 мл) поміщали в автоклав і нагрівали за 150 "С протягом 36 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і гасили водою (1 л), й екстрагували за допомогою етилацетату (3 х 500 мл). Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (500 мл), висушували (Ма»зОа), фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу у вигляді коричневого масла. Неочищений матеріал адсорбували на пробку із силікагелю й очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (600-420 меш) з елююванням за допомогою градієнта 50 95 - 100 95 етилацетату в гексанах з одержанням жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину додатково розтирали з гексанами (300 мл), фільтрували і висушували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (70 г, вихід: 78 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 7,75 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 6,42 (5, 2Н), 5,75 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,26 - 4,49 (т, 2Н), 3,83 (дай, 9-11,4, 3,6, 1,4 Гц, 1Н), 3,31 - 3,50 (т, 2Н), 2,78 (ада, 9-13,2, 11,8, 3,5 Гц, 1Н), 2,42 - 2,48 (т, 1Н), 1,11 (а, 9-62 Гц, ЗН). маса/заряд (Е51І): 195,2 (МАН). Проміжна сполука 2. (К)-6-Метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-амін о МН АД ОІРЕА, пі, Ж М" се 150 С, 12 год. г М МН; ХХ й 5 сі М МН. Проміжна сполука 2 Суміш 2-хлор-б-метилпіримідин-4-аміну (30,0 г, 209 ммоль, СотрБі-ВіІоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США), (К)-2-метилморфоліну (40,3 г, 293 ммоль, Михі Арріес, РК Спіпа) і ОІРЕА (109 мл, 627 ммоль) поміщали в автоклав (600 мл) і нагрівали за 150 "С протягом 12 год. Реакційну суміш гасили водою (500 мл) й екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 1500 мл). Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (500 мл), висушували (Ма»5О4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш) з використанням 50 95 етилацетату в гексанах як елюента з одержанням указаної в заголовку сполуки (25,0 г, вихід: 57 90) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б 6,28 (5, 2Н), 5,62 (5, 1Н), 4,45 - 4,31 (т, 2Н), 3,83 (дай, 9У-11,4, 3,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,42 (ад, 0-14,4, 9,7, 2,68 Гц, 2Н), 2,78 - 2,70 (т, 1Н), 2,43 (да, 9-13,0, 10,3 Гц, 1Н), 2,05 (5, ЗН), 1,11 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). маса/заряд (ЕБ51І): 209,2 (МАН). Проміжна сполука 3. 2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-амін

   Е МН Не Е - М М | ОІРЕА, ММР, ро АД 200 оС, 1 год.

   М М Мн. -н----» сі М МН.

   Е Е Проміжна сполука З У скляну посудину для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання послідовно завантажували 2-хлор-4-амінопіримідин (1,0 г, 7,7 ммоль, Сотрі-Віоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США), 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид (1,82 г, 11,58 ммоль, Сотрбі-Віоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) і ОІРЕА (4,04 мл, 23,2 ммоль) в ММР (12 мл). Реакційну суміш перемішували і нагрівали в умовах мікрохвильового випромінювання за 200 "С протягом 1 год.

   Реакційну суміш розводили водою (50 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (30 х 2 мл). Органічний екстракт промивали за допомогою сольового розчину (30 х мл), висушували над Ма?25О54, концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу у вигляді коричнюватої клейкої рідини.

   Неочищений матеріал абсорбували на пробці із силікагелю й очищали за допомогою флеш-хроматографії через попередньо завантажену колонку із силікагелем Кеді-5ер (40 г) з елююванням за допомогою 0 95 - 100 95 етилацетату в гептані з одержанням указаної в заголовку сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (6,02 г, 91 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 7,21 (а, 9У-5,6 Гц, 1Н), 6,46 (Бг 5, 2Н), 5,77 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 3,80 (І, 9-5,6 Гц, 4Н), 1,85-1,90 (т, 4Н). маса/заряд (ЕБ51І): 215,2 (МАН). Проміжна сполука 4. 2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-амін Е МН Неї Р 5 М ЇЇ в: ПІРЕА, ММР, ЖД ра т 180 2С, 30 год.

   М М Мн. -н--- сі М МН, Е Е Проміжна сполука 4 Суміш 2-хлор-б6-метилпіримідин-4-аміну (46 г, 320 ммоль, СотрБрі-ВіоскК5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США), 4,4-дифторпіперидину гідрохлориду (76 г, 481 ммоль, Сотрі-Віоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) і ОІРЕА (166 мл, 961 ммоль) в ММР (460 мл, 10,00 мл/г) поміщали в автоклав (1 л) і нагрівали за 180 "С протягом 30 год.

   Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою (500 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 1000 мл). Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (500 мл), висушували (Ма»5О4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений матеріал адсорбували на пробці із силікагелю й очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (660-420 меш) з елююванням за допомогою 50 95 - 100 95 етилацетату в гексанах як елюента з одержанням продукту.

   Даний продукт повторно розчиняли в етилацетаті (500 мл), промивали водою (2 х 500 мл). Органічний шар висушували (Ма»5О54), фільтрували і концентрували за зниженого тиску.

   Жовту тверду речовину знову суспендували в гексанах (400 мл) і перемішували протягом 30 хв.

   Завись фільтрували, промивали за допомогою гексанів (100 мл), висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (58 г, вихід: 79 90) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 6,33 (5, 2Н), 5,63 (5, 1Н), 3,80 - 3,78 (аа, 9-6,8, 4,7 Гц, 4Н), 2,06 (5, ЗН), 1,95 - 1,85 (6, 9У-14,2, 5,7 Гц, 4Н). маса/заряд (ЕБ51): 229,2 (МАН). Проміжна сполука 5. 2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)піримідин-4-амін

   Е тн МН НС ч- М | КоСО,, діоксан, ЖД АД 95 оС, 16 год.

   М М МН. сі М МН. пн Б- / Е Проміжна сполука 5

   Суміш 2-хлор-4-амінопіримідину (5,0 г, 38,6 ммоль, Сотрі-ВіосК5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США), 3,3-дифторазетидину гідрохлориду (7,50 г, 57,9 ммоль, Сотрі-ВіІоскК5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) і карбонату калію (5,33 г, 38,6 ммоль) у діоксані (25 мл) нагрівали за 95 "С протягом 16 год.

   Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і суспензію фільтрували.

   Неочищений матеріал абсорбували на пробці із силікагелю й очищали за допомогою флеш- хроматографії через попередньо завантажену колонку із силікагелем Кеді-зер (40 г) з елююванням за допомогою 10 95 МеонН у ОСМ з одержанням указаної в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини (6,1 г, 85 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 8,29-8,66 (т, 2Н), 7,81 (й, 9У-7,05 Гц, 1Н), 6,22 (а, 9-7,26 Гц, 1Н), 4,61 (Ії, 2-12,23 Гц, 4Н). маса/заряд (Е51І): 187,2 (МАН).

   Проміжна сполука 6. 2-(4,4-Дифторциклогексил)-б-метилпіримідин-4-амін

   - В(Ріп)» Е Мо РаСІдррі), КеРО, г З ж діоксан, Н.О, 100 | Ра-С, ЕЮН - г ос, 16 год.

   М МН Н., (1 атм.) кл., 16 год. ро МН.

   Ж -Е Ж-- 33203 2 Е сі М Мн, Стадія 1 -Ї ) Стадія 2 Е Е Проміжна сполука 6

   Стадія 1. До розчину 2-хлор-б6-метилпіримідин-4-аміну (70,0 г, 488 ммоль, Сотрбі-Віоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) в 1,4-діоксані (560 мл) і воді (210 мл) додавали 2-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1- іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (119 г, 488 ммоль, Сотрі-ВіоскК5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) і трьеохосновний фосфат калію (310 г, 1463 ммоль). Реакційну суміш дегазували і продували за допомогою азоту протягом 5 хв.

   Аддукт Расіхаррі)-ОСМ (39,8 г, 48,8 ммоль) додавали до реакційної суміші і перемішували за 100 "С протягом 16 год.

   Темну неоднорідну суміш фільтрували через подушку СЕГІТЕЄ і залишок на фільтрі промивали за допомогою етилацетату (2 х 1000 мл). Фільтрат промивали за допомогою 1 н. розчину Маон (300 мл), а потім водою (500 мл). Органічний шар висушували (Ма5О4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений залишок адсорбували на пробці із силікагелю й очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (660-120 меш) з елююванням за допомогою градієнта 5095 - 6095 етилацетату в гексанах з одержанням 2-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-аміну (70 г, вихід: 64 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 6,85 (Брг 5, 1Н), 6,59 (рг 5, 2Н), 6,13 (5, 1Н), 2,62 - 2,80 (т, 4Н), 2,19 (5, ЗН), 2,04 - 2,17 (т, 2Н). маса/заряд (Е5І): 226,2 (МАН).

   Стадія 2. До розчину 2-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-б-метилпіримідин-4-аміну (70,0 г, 311 ммоль) в ЕЮН (700 мл) додавали 10 95 Ра на вуглеці (33,1 г, 155 ммоль) в атмосфері азоту.

   Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури під тиском водню (1 атм.) протягом 16 год.

   Реакційну суміш фільтрували через подушку СЕГІТЕФ і промивали за допомогою суміші етилацетату й етанолу (1:11, 500 мл). Фільтрат концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш) із застосуванням 50 95 етилацетату в гексанах з одержанням вказаної в заголовку сполуки (58,5 г, вихід: 83 90) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 6,61 (5, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 2,56 - 2,67 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 1,72 - 2,10 (т, 8Н). маса/заряд (ЕБ51): 228,1 (МАН).

   Проміжна сполука 7. 2-Метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)піридин-4-амін

   ЕС Ї й | вай рх - --- гзС хх Ман, тнЕ, 652С ль й МН Е МН. 2 Проміжна сполука 7 До розчину 3,3,3-трифторпропан-1-олу (1,99 г, 17,44 ммоль, Сотбрі-ВіоскК5) у 30 мл ТНЕ за 0" додавали гідрид натрію (60 ваг. 95 у мінеральному маслі, 0,79 г, 19,82 ммоль). Суміш перемішували за ЕТ протягом 30 хв., потім обробляли 2-фтор-б-метилпіридин-4-аміном (1,00 г, 7,93 ммоль, АвіаТесп Іпс). Суміш нагрівали за 65 "С на масляній бані протягом 5 год.

   Її охолоджували до КТ, гасили водою (10 мл) й екстрагували за допомогою Е(дс (2 х 50 мл). Органічний розчин висушували над Ма?зоа, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу у вигляді жовтого масла.

   Неочищений матеріал абсорбували на пробці із силікагелю й очищали на колонці із силікагелем (15 95 - 30 96 ЕЮдДс у гептані) з одержанням 2-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)піридин-4- аміну (0,47 г, 2,13 ммоль, вихід: 27 95) у вигляді світло-жовтого масла. маса/заряд (ЕБ51І): 221,1 (МАН). Таблиця 1 Проміжну сполуку, вказану нижче, одержували згідно з подібною процедурою, описаною для проміжної сполуки 7 І КМ: (Е5І, режим реєстрації Мо пр. спол.

   Хімічна структура Назва позитивно заряджених іонів) маса/заряд 71 М" 6-Метил-2-(3,3,3- | | | 222,0 Ж р трифторпропокси)піримідин-4-амін по уито м Мн, Проміжна сполука 8. 2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-амін МН Е М М Е сх що ПІРЕА М МН, сі МН, 2220000 Е ММР, 200 2С, 6 год.

   Е Проміжна сполука 8 Суміш 2-хлорпіридин-4-аміну (2,00 г, 15,56 ммоль, Сотбрі Віоск5), СІРЕА (6,03 г, 46,70 ммоль, Зідта-Аїагісі) і 4,4-дифторпіперидину (2,45 г, 20,22 ммоль, енамін) в ММР (6 мл) нагрівали в умовах мікрохвильового випромінювання за 200 "С протягом Є год.

   Реакційну суміш розводили водою (20 мл) й екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 50 мл). Органічні екстракти концентрували.

   Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20 95 - 70 956 Ес у гептані) з одержанням 2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-аміну (2,91 г, 13,65 ммоль, вихід: 8895) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. маса/заряд (ЕІ): (МАН) 214 1. Таблиця 2 Проміжні сполуки, вказані нижче, одержували згідно з подібною процедурою, описаною для проміжної сполуки 8 І КМ: (Е5І, режим Ме пр. Хімічна структура Назва реєстраці! позитивно спол. заряджених іонів) маса/заряд м" 81 | жд сет Лифторпіперидин- Тл) 2282 М Мн, -метилпіридин-4-амін Е Е М сх . . 82 | 2-(4,4-Дифторпіперидин-1 -іл)- 243, й б-етилпіримідин-4-амін М М МН. Е Е Мо 6-Циклопропіл-2-(4,4- 8-3 Ж дифторпіперидин-1- 255,1 - іл)упіримідин-4-амін М М МН, Е Е Проміжна сполука 9. 2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-3-фтор-б6-метилпіридин-4-амін ОА, 1, -78 С РМВМН,, Хапірпоз, С5.СО д М ТНЕ Га | Ра(аБа)у, діоксан, пе т --ШВ3х - 6 - -тхх чі РМ Ві Ж Стадія 1 Ві ж І Стадія 2 Вг М Е Е Е

   МН.НСЇ Е Е 2 "2 Хапірноз, Се,СО, Рах(аба)», | ТРА, анізол, ОСМ діоксан, 100 оС, 16 год. хо РМВ 50 оС, 2,5 год. М не МН ---- М й - 5 --2 -2ик 2 Стадія З Е Е Стадія 4 Е Е Р Е Проміжна сполука 9 Стадія 1. До розчину діїзопропіламіну (5,85 мл, 41,0 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) по краплях за -60 "С додавали н-бутиллітій (2 М розчин у гексанах, 20,52 мл, 41,0 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до 0 "С і перемішували за такої самої температури протягом 45 хвилин. В іншій круглодонній колбі до розчину 2-бром-3-фтор-б-метилпіридину (3,9 г, 20,52 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) по краплях за -78 "С додавали одержаний вище розчин ОА. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин за такої самої температури і потім по краплях додавали йод (10,42 г, 41,0 ммоль) у ТНЕ (40 мл). Реакційну суміш перемішували за такої самої температури протягом 1 год. Після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували в етилацетаті. Органічний шар промивали розчином тіосульфату натрію, водою й сольовим розчином, висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували з одержанням 2-бром-3- фтор-4-йод-б-метилпіридину (б г, 18,99 ммоль, вихід: 93 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "НН ЯМР (400 МГЦ, Хлороформ-4) 6 ррт 7,53 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 2,52 (5, З Н). маса/заряд (Е51І): 315,8, 317,8 (МАН). Стадія 2. Суміш 2-бром-3-фтор-4-йод-б-метилпіридину (1,5 г, 4,75 ммоль), (4- метоксифеніл)метанаміну (0,782 г, 5,70 ммоль), карбонату цезію (4,64 г, 14,24 ммоль), Хапірпоз (0,549 г, 0,950 ммоль) і Рах(абва)з (0,065 г, 0,071 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) перемішували за температури навколишнього середовища протягом 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували через пробку СЕПТЕФ і фільтрат розводили за допомогою Е(Ас. Одержаний розчин промивали водою, сольовим розчином, висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Концентрат очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 0-18 95 етилацетату в петролейному етері з одержанням 2-бром-3-фтор-М-(4-метоксибензил)-б-метилпіридин-4-аміну (0,7 г, 2,15 ммоль, вихід: 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 7,38 (5, 1 Н), 7,21- 7,31 (т, 2 Н), 6,84 - 6,95 (т, 2 Н), 6,52 (й, 9-6,0 Гц, 1 Н), 4,32 (а, 9-6,3 Гц, 2 Н), 3,72 (5, З Н), 2,20 (5, З

   Н). маса/заряд (Е51І): 325,0, 327,0 (МАН). Стадія 3. Суміш 2-бром-3-фтор-М-(4-метоксибензил)-6б-метилпіридин-4-аміну (0,7 г, 2,153 ммоль), 4,4-дифторпіперидину гідрохлориду (0,407 г, 2,58 ммоль), карбонату цезію (2,81 г, 8,61 ммоль), Хапірпоз (0,249 г, 0,431 ммоль) і Рахава)з (0,030 г, 0,032 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) перемішували в запаяній трубці за 100 "С протягом 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували через пробку СЕІТЕФ і фільтрат розводили за допомогою ЕІАс. Одержаний розчин промивали водою, сольовим розчином, висушували над Маг50О54, фільтрували і концентрували. Концентрат очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 0-6б95 етилацетату в петролейному етері з одержанням 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-фтор-М-(4-метоксибензил)-б-метилпіридин-4-аміну (0,67 г, 1,83 ммоль, вихід: 85 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-4дв) 6 ррт 7,19 - 7,29 (т, 2 Н), 6,83 - 6,93 (т, 2 Н), 6,75 (т, 1Н), 6,13 (а, 9У-5,4 Гц, 1 Н), 4,26 (а, 9-63 Гц, 2 Н), 3,72 (5, З Н), 3,40 (а, 9У-11,5 Гц, 4 Н), 1,92 - 2,14 (т, 7 Н). маса/заряд (Е5І): 366,1 (МАН). Стадія 4. До розчину 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-фтор-М-(4-метоксибензил)-б-метилпіридин-4- аміну (0,3 г, 0,821 ммоль) у дихлорметані (З мл) додавали анізол (0,179 мл, 1,642 ммоль) і ТЕА (1,5 мл, 19,47 ммоль) за температури навколишнього середовища і реакційну суміш перемішували за "С протягом 2,5 год. Потім реакційну суміш гасили водою і рН коректували до 8 за допомогою 10 95 розчину бікарбонату натрію, після чого її екстрагували за допомогою етилацетату. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Концентрат очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 20 95 етилацетату в петролейному етері з одержанням /2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-фтор-6- метилпіридин-4-аміну (0,17 г, 0,69 ммоль, вихід: 84 95) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-йдв) б ррт 6,15 (й, 9-5,5 Гц, 1 Н), 5,79 (5,2 Н), 3,40 (І, 9-56 Гц, 4 Н), 2,13 (5, З Н), 2,02 (К, 9-14,2, 5,6 Гц, 4 Н). маса/заряд (ЕІ): 246,2 (МАН). Проміжна сполука 10. 2-(6-Аміно-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)упропан-2-ол на цк ло о МН.НСЇІ Е то о о ло Е Ж о ПІРЕА, ОМЕ ОІРЕА, к.т., 16 год. с М М - 90 оС, 16 год. М" ; " Н : " Стадія 1 Стадія 2 Ж 8 сі М сі о

   Я о ло о А А Ж о Н»О,, відО оС до к.т., 2 год.

   Ж М М М то ----- 8:37 М М Мн, Е Стадія З Е Е Е ло он МемовВг, ТНЕ, 09 Х -н 5 оЗАЗТ2РУ ЯЬПїД---7-Д-- 0. Стадія 4 Же МН.

   Е Е Проміжна сполука 10

   Стадія 1. До розчину метил-2,6-дихлорпіримідин-4-карбоксилату (20,00 г, 97 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл) додавали (3,5-диметоксифеніл)метанамін (19,39 г, 116 ммоль) і ПІРЕА (33,7 мл, 193 ммоль) за 0"С.

   Потім реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 16 год., після чого її гасили водою й екстрагували за допомогою ЕАс.

   Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину і висушували над Ма»5О54, фільтрували і концентрували.

   Концентрат розтирали в порошок із ОСМ і гексаном з одержанням метил-2-хлор-6- ((3,5-диметоксибензил)аміно)піримідин-4-карбоксилату (19,5 г, 57,7 ммоль, вихід: 59,8 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР(400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,52 (ї, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 7,16 (а, 20-8,9 Гц, 2 Н), 6,59 (а, 9-24 Гц, 1 Н), 6,50 (да, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1 Н), 4,40 (а, 9-5,4 Гц, 2 Н), 3,82 (й, 9У-14,5 Гц, 6 Н), 3,75 (а, 95,8 Гц, З Н). маса/заряд (Е51І): 338,1 (МАН).

   Стадія 2. Розчин метил-2-хлор-6-((2,4-диметоксибензил)аміно)піримідин-4-карбоксилату (З г, 8,88 ммоль), 4,4-дифторпіперидину гідрохлориду (2,10 г, 13,32 ммоль) і СІРЕА (3,44 г, 26,6 ммоль) у ОМЕ (30 мл) перемішували в запаяній трубці за 90 "С протягом 16 год.

   Потім реакційну суміш гасили водою й екстрагували за допомогою етилацетату.

   Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Маг250О4, фільтрували і концентрували.

   Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 50 95 - 60 95 етилацетату в петролейному етері З одержанням метил-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6-((2,4- диметоксибензил)аміно)піримідин-4-карбоксилату (2,6 г, 6,15 ммоль, вихід: 69,3 95) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) 6 ррт 7,74 (5, 1 Н), 7,13 (9, 9-8,3 Гц, 1 Н), 6,55 (а, 9-2,4 Гц, 1 Н), 6,47 (ад, 9-8,3, 2,4 Гц, 2 Н), 4,39 (5, 2 Н), 3,82 (5, З Н), 3,79 (5, З Н), 3,73 (5, З Н), 3,33 (т, 4 Н), 1,85 - 2,00 (т, 4 Н).

   Стадія 3. До розчину метил-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6-((2,4- диметоксибензил)аміно)піримідин-4-карбоксилату (1 г, 2,367 ммоль) у ЮОСМ (10 мл) по краплях додавали сірчану кислоту (0,126 мл, 2,37 ммоль) за 0 "С.

   Потім суміші дозволяли нагрітися до КІ і перебіг реакції відстежували за допомогою ТІ С.

   У разі повного використання вихідного матеріалу реакційну суміш гасили льодяною водою й рН коректували до 9 з використанням 10 95 розчину Мансаоз.

   Потім реакційну суміш екстрагували за допомогою етилацетату й органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували з одержанням метил-б-аміно-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)упіримідин-4-карбоксилату (0,45 г, 1,653 ммоль, вихід: 69,8 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-йв) 5 ррт 6,90 (Ьг 5, 2 Н), 6,39 (5, 1 Н), 3,85 - 3,83 (т, 4 Н), 3,79 (5, З Н), 1,99-1,35 (т, 4 Н). маса/заряд (Е51І): 273,1 (МАН).

   Стадія 4. До розчину метил-б-аміно-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)/піримідин-4-карбоксилату (0,45 г, 1,653 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали бромметилмагній (2,0 М діетиловий етер) (2,07 мл, 4,13 ммоль) за 0 "С і перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.

   Після витрати вихідного матеріалу реакційну суміш гасили льодяною водою й екстрагували за допомогою етилацетату.

   Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Ма25054, фільтрували і концентрували.

   Концентрат очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії із застосуванням градієнта 095 - 9095 етилацетату в петролейному етері з одержанням 2-(б-аміно-2-(4,4-

   дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)упропан-2-олу (0,35 г, 1,28 ммоль, вихід: 78 95) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. маса/заряд (Е51І): 273,1 (МАН). Таблиця З Проміжну сполуку, вказану нижче, одержували згідно з подібною процедурою, описаною для проміжної сполуки 10 КМ: (ЕБІ, режим реєстрації Мо пр. спол. Хімічна структура Назва позитивно заряджених іонів) маса/заряд ОН ме (К)-2-(6-Аміно-2-(2- 10-1 | метилморфоліно)піримідин-4- 252,2 п ХХ р іл)пропан-2-ол то М мн, Проміжна сполука 11. 2-(4-Аміно-б6-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-ол о роя г РМВ.МН, КСО» С о Її хх нвктадо нн а ке сі ши ке м РОСІ(РРт»» чо х Стадія 1 М мВ арро, ЕОН о РМВ Стадія 2 МемовВг М ТЕА ТЇ Те вм -

   й . Стадія З М Стадія 4 М МН, он РМВ он Проміжна сполука 11 Стадія 1. Суміш 2,4-дихлор-б-метилпіримідину (3,0 г, 18,40 ммоль, Айдгісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), біс(4-метоксибензил)-аміну (7,10 г, 27,6 ммоль, Сотрбі-Віоск5 Іпс., Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) і карбонату калію (7,63 г, 55,2 ммоль, Аїагісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США) в тетрагідрофурані (100 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Потім суміш розводили водою (50 мл) й потім екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Мд5оО5 і концентрували під вакуумом. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 0 95 - 100 95 суміші ЕАс/гептан) одержували 2-хлор-М, М-біс(4-метоксибензил)- б-метилпіримідин-4-амін (3,11 г, 8,10 ммоль, вихід: 44,0 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-46) б ррт 7,16 (Бг а, 9У-6,2 Гц, 4Н), 6,89 (а, 9-8,7 Гц, 4Н), 6,60 (5, 1Н), 4,39-4,84 (т, 4Н), 3,73 (5, 6Н), 2,20 (5, ЗН). маса/заряд (Е5І): 384,2 (М.Н) к. Стадія 2. Суміш 2-хлор-М, М-біс(4-метоксибензил)-б6-метилпіримідин-4-аміну (1,0 г, 2,61 ммоль), 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану (64,5 мг, 0,156 ммоль, АїЇдгісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), діетилоксалату (0,529 мл, 3,91 ммоль, АЇайгпісй, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), транс- дихлорбіс(трифеніл-фосфін)паладіюції) (54,9 мг, 0,078 ммоль, б5ігет Спетіса!5 Іпс., Ньюберіпорт, штат Массачусетс, США) і 4-(диметиламіно)піридину (477 мг, 3,91 ммоль, АПагісн, Сент-Луїс, штат Міссурі, США) в етанолі (0,5 мл) піддавали впливу мікрохвильового випромінювання за 140 "С протягом 20 хв. Потім суміш розводили водою (50 мл) й потім екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Мд5О4 і концентрували під вакуумом. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 0 95 - 100 95 суміші Е(ЮдАс/гептан) одержували етил-4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-метилпіримідин-2-карбоксилат (274 мг, 0,650 ммоль, вихід: 24,95 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (Метанол-а4) 5 ррт 7,29 (біг 5, 4Н), 6,97 (й, 3-8,5 Гц, 4Н), 6,68 (5, 1Н), 4,78-4,93 (т, 4Н), 4,54 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,68 (5, 6Н), 2,43 (5, ЗН), 1,53 (ї, 9У-7,0 Гц, ЗН). маса/заряд (Е51): 422,1 (МАН) к.

   Стадія 3. До розчину етил-4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-б6-метилпіримідин-2-карбоксилату (396 мг, 0,940 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (/ мл) за 0"С в умовах Мо» по краплях додавали бромметилмагній, 3,4 М у 2-метилтетрагідрофурані (0,829 мл, 2,82 ммоль, Аїагісй, Сент-Луїс, штат Міссурі, США). Після додавання суміш потім перемішували за 0 "С протягом 3,5 години.

   Потім суміш гасили насиченим МНАСІ (10 мл) і потім екстрагували за допомогою Е(Ас (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над М95О4 і концентрували під вакуумом.

   За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 0 95 - 100 95 суміші Е(ОАс/гептан) одержували 2-(4- (біс(4-метоксибензил)аміно)-6-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-ол (307 мг, 0,753 ммоль, вихід: 80 95) у вигляді жовтої твердої речовини. маса/заряд (ЕІ): 408,2 (МАН) к.

   Стадія 4. Розчин 2-(4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-б6-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-олу (300 мг, 0,736 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (10 мл, АїЇдгісй, Сент-Луїс, штат Міссурі, США) піддавали впливу мікрохвильового випромінювання за 110 "С протягом ЗО хв.

   Потім суміш концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений матеріал потім розчиняли в ОСМ (10 мл) і потім гасили за допомогою насиченої Маг2СбОз (15 мл). Суміш потім екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над М95О4 і концентрували під вакуумом.

   За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 0 95 - 10095 суміші ЕЮАс: ЕЮН (3:1)/гептан) одержували 2-(4-аміно-б6-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-ол (123 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. маса/заряд (ЕЗІ): 168,2 (М.Н) к.

   ОДЕРЖАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК, ЩО МІСТЯТЬ КІЛЬЦЕ АК?

   Проміжна сполука 12. 4-Йод-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойна кислота о Е Ко со» но - 6 - 2 27 о М ОоМ5О, 1402С М Ї но Нонеї Ї Проміжна сполука 12

   До розчину 2-фтор-4-йодбензойної кислоти (300 г, 1,13 моль, СотрбБі-Віоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) в ОМ5О (2,10 л) додавали б-азаспіро|2.5|октану гідрохлорид (216 г, 1,47 моль, УМихі АрртТес) за 20 "С.

   Потім додавали КоСО»з (468 г, 3,38 моль) і реакційний розчин перемішували за 140 "С протягом 48 годин в умовах М». Реакційний розчин повільно виливали в льодяну воду (4,20 л), потім екстрагували за допомогою гексанів (2,00 л х 3). Водну фазу розділяли й коректували до рН-б за допомогою НСІ (2,00 моль/л, водн.). Тверду речовину осаджували і збирали.

   Тверду речовину промивали водою (700 мл х 3) і фільтрували.

   Вологу тверду речовину розподіляли на великому предметному склі й висушували на повітрі за 25 "С протягом 72 годин. 4-Йод-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-6- іл)бензойну кислоту (280 г, 777 ммоль, вихід: 68,9 90) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 400 МГц ОМ50-йв 6 ррт 8,07 (5, 1Н), 7,76-7,66 (т, 2Н), 3,10 (І, 9-5,2 Гц, 4Н), 1,55 (Бг 5, 4Н), 0,41 (5, АН).

   Таблиця 4 Проміжні сполуки, вказані нижче, одержували згідно з подібною процедурою для проміжної сполуки 12 І КМ: (Е5І, режим Ме пр.

   Хімічна структура Назва реєстрації позитивно спол. заряджених іонів) маса/заряд

   12.4 о М 4-Бром-2-(6-азаспіро(2.5|октан-6- 310,2/3122 іл)бензойна кислота но Вг 12-2 о 00тм Метил-4-бром-2-(67 324,0/326,0 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензоат Мео Вг

   12.3 о ; М ; 4-Мод-2-(7-азаспіро|3.5|нонан-7- 372,0 іл)бензойна кислота «су, Ї 12-4 о М 2-(4,4-Диметил піперидин-1-іл)-4- 360,0 йодбензойна кислота «с, Ї Проміжна сполука 13. 4-"Метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойна кислота ВиВг, о Е М о Е масо, н ОМЕ, від О С до кт. ОРІРЕА, ОМ5О но 12 год. С 100 С, 24 год. ---ьлззв - » . У . в Стадія 1 /Х Стадія 2 шх о о о о о М со 1 н. мМаон, о М С ТНЕ, меон 60 ----х но Стадія З со 07 Хо 50 07 хо Проміжна сполука 13

   Стадія 1. До розчину 2-фтор-4-(метилсульфоніл)бензойної кислоти (90,0 г, 412,1 ммоль) в М, М- диметилформаміді (1,0 л) додавали бромистий бензил (78,1 г, 454,0 ммоль) і карбонат натрію (52,5 г, 495 ммоль) за 0"С.

   Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. за кімнатної температури.

   Реакційну суміш гасили водою (1 л) й екстрагували за допомогою МТВЕ (3 х 1 л). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (1 л), висушували над Ма»5охм, фільтрували і концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 0-30 95 етилацетату в гексанах як елюента з одержанням бензил-2-фтор-4-(метилсульфоніл)бензоату (100 г, вихід: 79 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,16 (да, 9-82, 6,9 Гц, 1Н), 7,98 - 7,86 (т, 2Н), 7,48 - 7,31 (т, 5Н), 5,40 (5, 2Н), 3,33 (5, ЗН).

   Стадія 2. До розчину бензил-2-фтор-4-(метилсульфоніл)бензоату (55 г, 178 ммоль) у диметилсульфоксиді (550 мл) додавали ОПІРЕА (57,6 г, 446 ммоль), а потім б-азаспіро(2.5|октан (29,8 г, 268 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 24 год.

   Реакційну суміш гасили водою (1 л) й екстрагували за допомогою МТВЕ (3 х 1 л). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (1 л), висушували над Ма25О4, фільтрували і концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (230-400 меш) із застосуванням 0-10 95 етилацетату в гексанах як елюента з одержанням бензил-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензоату (55 г, вихід: 77 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 7,76 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,52 - 7,45 (т, 4Н), 7,43 - 7,35 (т, ЗН), 5,35 (5, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 3,05 (І, 9У-5,3 Гц, 4Н), 1,36 (Її, 9У-5,3 Гц, 4Н), 0,30 (5, 4Н). маса/заряд (Е51): 400,1 (МАН).

   Стадія 3. До розчину бензил-4-(метилсульфоніл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензоату (65 г, 163 ммоль) у тетрагідрофурані (108 мл) і метанолі (36 мл) додавали 1 н. водний розчин гідроксиду натрію (407 мл, 407 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 12 год. за 60 "С.

   Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням ТНЕ і метанолу.

   Решту водного розчину підкислювали до рН -2 за допомогою 1,5 н. розчину НСІ.

   Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали водою (200 мл), а потім гексанами (200 мл), висушували під вакуумом протягом 12 год. з одержанням 4-(метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензойної кислоти (42 г, вихід: 83 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 16,13 (5, 1Н), 8,04 (а, 9У-8,0 Гц, ТН), 7,99 (5, 1Н), 7,75 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 3,17 (Ь 5, 4Н), 1,55 (Ь 5, 4Н), 0,41 (5, 4Н). маса/заряд (ЕБ51): 310,1 (МАН).

   Проміжна сполука 14. 4-(1-Метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б- іл)бензойна кислота

   2 с ) хх о Е о й М о | м ) нм ху ВивВг, Ма»Со,, Ра, (дра),

   но ОМЕ ПІРЕА, ОМБО Хапірпов

   ВпОо - ю К(КмВ У, ВПО ж о Стадія 1 со Стадія 2 шо Стадія З Вг Вг о і Ра-с, Н. о 7 Стадія 4 в ка4 в к24 их м Проміжна сполука 14 Стадія 1. До розчину 4-бром-2-фторбензойної кислоти (50,0 г, 228 ммоль, Е СПпетісаї5, Китай) у ОМЕ (500 мл) додавали карбонат натрію (31,5 г, 297 ммоль), а потім бромистий бензил (43,0 г, 251 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш гасили водою (1000 мл) й екстрагували за допомогою етилацетату (З х 2000 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 95 етилацетату в гексанах як елюента з одержанням бензил-4-бром-2-фторбензоату (65 г, вихід: 92 95) у вигляді безбарвного в'язкого масла. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 5 ррт 7,91 (ї, 9-8,4 ГЦ, 1Н), 7,47 (ак 9-6,0, 1,5 Гц, 2Н), 7,43 (ад, 9У-6,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,39 - 7,35 (т, 1Н), 7,02 (ад, 9д-8,7, 21 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 5,38 (5, 2Н). маса/заряд (ЕБ5І): 310,2 (МН. Стадія 2. До розчину бензил-4-бром-2-фторбензоату (60,0 г, 194 ммоль) у ЮОМ5О (200 мл) додавали б-азаспіро|2.5|октан (32,4, 291 ммоль, Михі Аррес) у ОМ5О (200 мл) і ПІРЕА (30 г, 291 ммоль) і перемішували за 100 С протягом 12 год. Реакційну суміш гасили водою (2000 мл) й екстрагували за допомогою етилацетату (З х 2000 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 10 95 етилацетату в гексанах з одержанням бензил-4-бром-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензоату (70 г, вихід: 90 95) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б ррт 7,60 (аа, 9У-8,4, 1,9 Гц, 1), 7,50 - 7,45 (т, 2Н), 7,49 - 7,28 (т, ЗН), 7,20 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,07 (ад, 9-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,36 (5, 2Н), 3,12 - 3,02 (т, 4Н), 1,47 (ї, 95,3 Гц, 4Н), 0,33 (а, 9У-1,8 Гц, 4Н). маса/заряд (Е5І): 398,1, 4001 (МАН). Стадія 3. У 250-мл запаяну трубку додавали бензил-4-бром-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензоат (9 г, 22,48 ммоль), 1-метилциклопропан-1-сульфонамід (3,95 г, 29,ж2 ммоль, Сотрі-Віоск5, Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) і К»СОз (6,21 г, 45,0 ммоль) в 1,4-діоксані (90 мл) і реакційну суміш дегазували і продували за допомогою азоту протягом 5 хв. До даної реакційної суміші додавали Хапірпоз (1,301 г, 2,248 ммоль), а потім Рах(ава)з (1,03 г, 1,12 ммоль) і запаяну трубку закривали і вміст перемішували за 110 С протягом 18 год. Реакційну суміш гасили водою (250 мл) й екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 150 мл). Органічний шар промивали водою (100 мл), висушували над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою градієнта 0 95 - 1595 ЕЮАс у гексанах з одержанням бензил-4-((1-метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензоату (6,1 г, вихід: 59 95) у вигляді оранжевого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав) б ррт 10,06 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,48 - 7,31 (т, 5Н), 6,98 (5, 1Н), 6,81 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,27 (5, 2Н), 2,92 (ї, 3-4,96 Гц, 4Н), 1,40 - 1,30 (т, 7Н), 1,16 (ад, 9У-6,4, 4,7 Гц, 2Н), 0,81 (да, 9-6,4, 4,7 Гц, 2Н), 0,28 (5, 4Н). маса/заряд (ЕБ51): 455,2 (МАН). Стадія 4. До розчину бензил-4-((1-метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б- іл)бензоату (2,1 г, 4,62 ммоль) у метанолі (20 мл) й етилацетаті (10 мл) додавали 10 95 Ра-С (1,05 г, 95 вага/вага) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазували і перемішували під тиском водню (1 атм., балонний тиск) протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через подушку СЕПІТЕЄФ і промивали за допомогою метанолу (20 мл). Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок з ЕСО (50 мл) з одержанням 4-((1-метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойної кислоти (1,2 г, вихід: 71 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йв) б ррт 13,20 (5, 1Н), 10,33 (з, 1Н), 7,95 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,20 (а, 98,6 Гц, 1Н), 2,99 (в, 4Н), 1,56 (5, 4Н), 1,39 (5, ЗН), 1,18 (ї, 2-48 Гц, 2Н), 0,83 (1, 920-4,7 Гц, 2Н), 0,42 (5, 4Н). маса/заряд (Е5І): 363,2 (М-Н). Проміжна сполука 15. 4-(М-(3-Метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензойна кислота

   7 й і "ох МН. ПСІРЕА п Й ПІРЕА МеО ром 1,4-діоксан Ж -- з 6 фДБ'Мео 100 С 877 но Стадія 1 со М - --к йо о ще й Стадія 2 осо р в о о о о М Пон, но о - Меон-тНнЕ бо Н Стадія З но М Н 87 М 07 Хо в 2 А оо о Проміжна сполука 15 Стадія 1. До розчину З-метил-3-оксетанаміну гідрохлориду (5,50 г, 44,5 ммоль) і М,М- дізопропілетиламіну (23,26 мл, 134 ммоль) у ОСМ (200 мл) за 0 "С додавали метил-4- (хлорсульфоніл)-2-фторбензоат (12,37 г, 49,0 ммоль) і суміш перемішували під час нагрівання від 0 С до кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розводили за допомогою 1,0 н. НСІ (200 мл) й екстрагували за допомогою дихлорметану (150 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонки на 100 г Віоїаде 5МАР з елююванням за допомогою 0-30 95 суміші 3:1 ЕЮАс-ЕЮН у гептані з одержанням метил-2-фтор-4-(М-(3-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)бензоату (13,59 г, 44,8 ммоль, вихід: 100 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 8,67 (5, 1Н), 8,11 (, 9 - 7,37 Гц, 1Н), 7,76-7,82 (т, 1Н), 7,69-7,76 (т, 1Н), 4,56 (а, У - 6,23 Гц, 2Н), 4,18 (а, 9 - 6,75 Гц, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 1,42 (5, ЗН). Стадія 2. Суміш М,М-діїізопропілетиламіну (16,23 мл, 93 ммоль), б-азаспіро|2.5|октану (6,22 г, 55,9 ммоль) ії метил-2-фтор-4-(М-(3-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)бензоату (14,13 г, 46,6 ммоль) у безводному 1,4-діоксані перемішували за 100 "С протягом 20 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили водою й екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, висушували і випарювали до сухого стану за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали з використанням колонки на 340 г Віоїаде 5МАР з елююванням за допомогою 0-40 95 суміші 3:1 ЕЮДАсС-ЕЮН у гептані з одержанням метил-4-(М-(3З-метилоксетан-3- іл)усульфамоїл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)/бензоату (14,15 г, 35,9 ммоль, вихід: 77 905) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 8,42 (5, 1Н), 7,72 (а, 9 - 8,04 Гц, 1Н), 7,47 (а, У - 1,56 Гц, 1Н), 7,36 (да, У - 1,82, 8,04 Гц, 1Н), 4,55 (9, 9 - 5,97 Гц, 2Н), 4,14 (а, у - 6,49 Гц, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,02-3,09 (т, 4Н), 1,44-1,50 (т, АН), 1,42 (5, ЗН), 0,35 (5, 4Н). Стадія 3. Суміш метил-4-(М-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)бензоату (14,15 г, 35,9 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (22,58 г, 538 ммоль) у суміші ТНЕ-вода- Меон (1:1:1, 300 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш концентрували за зниженого тиску з частковим видаленням органічного розчинника. Розчин підкислювали за допомогою

   2 н. НСІ з досягненням рН « 3. Осаджену тверду речовину фільтрували і висушували на повітрі з одержанням /-4-(М-(3-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)убензойної кислоти (9,94 г, 26,1 ммоль, вихід: 72,8 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-йв) б ррт 8,51 (5, 1Н), 8,04 (а, 9-8,04 Гц, 1Н), 7,89 (а, 9-1,30 Гц, 1Н), 7,66 (аа, 9У-1,69, 8,17 Гц, 1Н), 4,55 (а, 9-6,23 Гц, 2Н), 4,09-4,17 (т, 2Н), 3,06-3,19 (т, 4Н), 1,56 (Її, 9У-5,19 Гц, 4Н), 1,40 (5, ЗН), 0,36-0,46 (5, 4Н). Проміжна сполука 16. 4-((1-(трет-Бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)сульфоніл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойна кислота

   : ; Рах(ава І ким ; МВос : о М ес, сови т Деквну -З-- Мео МВос - 5 5 Вг Стадія 1 Ж, Стадія 2

   Ом Пон, но о з мМеон-тне ес, и Стадія З а пи 5 07 Хо ХХ о о Проміжна сполука 16

   Стадія 1. Суміш метил-4-бром-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензоату (10,50 г, 32,4 ммоль, пр. спол. 12-2), ВОІРЕА (8,37 мл, 64,8 ммоль), Хапірноз (1,874 г, 3,24 ммоль) і Рахава)з (2,97 г, 3,24 ммоль) в 1,4- діоксані барботували потоком аргону, потім додавали трет-бутил-3-меркаптоазетидин-1-карбоксилат (7,66 мл, 40,5 ммоль). Суміш перемішували за 100 "С протягом 18 год.

   Суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та очищали за допомогою Віоїаде ЗМАР з елююванням за допомогою градієнта О 95 - 25 95 суміші 3:1 ЕТДАсС-ЕЮН у гептані з одержанням трет-бутил-3-((4- (метоксикарбоніл)-3-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)феніл)тіо)дазетидин-1-карбоксилату (13,85 г, 32,0 ммоль, вихід: 99 95) у вигляді світло-жовтої клейкої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 7,55 (а, 9 - 8,04 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,76 (а, 9 - 8,14 Гу, 1Н), 4,34-4,43 (т, 2Н), 4,27-4,34 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,70 (аа, У - 4,67, 8,56 Гц, 2Н), 2,97-3,04 (т, 4Н), 1,41-1,51 (т, 4Н), 1,38 (5, 9Н), 0,29-0,37 (т, 4Н).

   Стадія 2. До розчину трет-бутил-3-((4-(метоксикарбоніл)-3-(б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)феніл)тіо)дазетидин-1-карбоксилату (13,85 г, 32,0 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) додавали оксону моноперсульфат (39,4 г, 64,0 ммоль) у 150 мл води.

   Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 год., і додавали 150 мл етилацетату і 150 мл води, і суміш перемішували протягом 10 хвилин.

   Органічний шар розділяли, водний шар екстрагували за допомогою етилацетату.

   Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, висушували, фільтрували і концентрували.

   Неочищений матеріал очищали за допомогою колонки на 340 г Віоїаде 5МАР з елююванням за допомогою градієнта 0 95 - 25 95 суміші ЕЮДсС-ЕЮН (3:1) у гептані з одержанням трет- бутил-3-((4-(метоксикарбоніл)-3-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)уфеніл)сульфоніл)азетидин-1-карбоксилату (12,77 г, 27,5 ммоль, вихід: 86 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- ав) 6 7,75 (а, У - 8,04 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (т, 2 Н), 4,48-4,55 (т, 1 Н), 4,09 (Біг 5, 2 Н), 3,97-4,02 (т, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,04-3,17 (т, 4 Н), 1,42-1,51 (т, 4 Н), 1,38 (5, 9 Н), 0,35 (5, 4 Н).

   Стадія 3. Суміш трет-бутил-3-((4-(метоксикарбоніл)-3-(б-азаспіро(2.5|октан-б- іл)феніл)сульфоніл)азетидин-1-карбоксилату (12,77 г, 27,5 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (11,53 г, 275 ммоль) у суміші ТНЕ-вода-МеОнН (1:1:1, 230 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 год.

   Суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням деякої кількості органічного розчинника.

   Розчин підкислювали за допомогою 2 н.

   НСІ до рН « 3. Осаджену тверду речовину фільтрували і висушували з одержанням 4-((1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)усульфоніл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойної кислоти (10,6 г, 23,53 ммоль, вихід: 86 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ає) б ррт 8,03 (й, У - 8,30 Гц, 1Н), 7,93 (й, У - 1,82 Гц, 1Н), 7,72 (ад, о - 1,69, 8,17 Гц, 1Н), 4,48-4,60 (т, 1Н), 4,10 (Бг. 5., 2Н), 3,99-4,06 (т, ЗН), 3,14-3,22 (т, 4Н), 1,49-1,59 (т, 4Н), 1,38 (5, 9Н), 0,41 (5, АН).

   ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, ЩО МІСТЯТЬ КІЛЬЦЯ АК" І АВ?

   Проміжна сполука 17. М-(2-Хлор-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід о і ТР (2,5 екв.) : : ЕБМ ОБ екв.) м | о З М" с ж А но Й Ж - ОСЕ,85оС,оагод СІ М М сі М Мн, ! ! Проміжна сполука 17 2,4,6-Трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан-2,4,6-триоксид (50 ваг. 95 розчину в ЕОАс, 12,50 мл, 21,00 ммоль) і триетиламін (2,93 мл, 21,00 ммоль) додавали до суспензії 4-йод-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойної кислоти (3,0 г, 8,40 ммоль, пр. спол. 12) і 2-хлор-6-метилпіримідин-4- аміну (1,45 г, 10,08 ммоль, Аигит РПагтіесі Іпс.) у ОСЕ (20 мл). Суміш нагрівали до 85 "С протягом 24 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (10 мл), шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (їх 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним Ма5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням твердої речовини. Тверду речовину суспендували в суміші 1:11 ЕЮАс/гептан і фільтрували з одержанням М-(2-хлор-6- метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (3,61 г, 7,48 ммоль, вихід: 89 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-с9) 5 ррт 13,53 (Бг 5, 1 Н) 8,11 (5,1 Н) 7,92 (9,7 - 8,29 Гц, 1 Н) 7,70 (в, 1 Н) 7,65 - 7,69 (т, 1 Н) 3,05 (Її, У - 5,39 Гц, 4 Н) 2,53 (5, З Н) 1,61 - 1,88 (т, 4 Н) 0,44 (5, 4 Н). маса/заряд (ЕІ): 483,0 (МАН). Проміжна сполука 18. (К)-4-Бром-М-(б-метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід о вч Е Е Е Е

   Е

   1. Піридин, ОСМ - н Н 5 '(Я- о м 2. Ман, ОМЕ, ВТ, 2 год. с | о М т, А ох й М М М М ? Вг Вг АД "і, с то М Мн, Проміжна сполука 18 Стадія 1. У 100-мл круглодонну колбу додавали 4-бром-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензойну кислоту (0,9 г, 2,90 ммоль, пр. спол. 12-1), піридин (0,657 мл, 8,12 ммоль) і перфторфеніл-2,2,2- трифторацетат (0,717 г, 3,77 ммоль) у ОСМ (8 мл). Одержану суміш перемішували за к. т. протягом 16 год. і розчинник видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без очищення. Маса/заряд (Еб51І): 476 і 478 (М.-1). Стадія 2. У 50-мл круглодонну колбу додавали (К)-2-метил-4-(4-метилпіримідин-2-іл)уморфолін (0,223 г, 1,15 ммоль, пр. спол. 2), розчинений у М,М-диметилформаміді (6 мл), а потім гідрид натрію (0,084 г, 2,1 ммоль) за к. т. в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. і потім її обробляли перфторфеніл-4-бром-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензоатом (0,5 г, 1,050 ммоль) за КТ в атмосфері азоту. Одержану реакційну суміш перемішували за к. т. протягом додаткових 2 год. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 30 мл), розділяли, висушували над безводним сульфатом натрію і випарювали до сухого стану з одержанням неочищеного матеріалу. Його потім абсорбували на пробці із силікагелю й очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 3095 - 5095 суміші Е(ОАс/гексани з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,20 г, 0,40 ммоль, вихід: 38 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-йдв) б ррт 13,19 (5, 1Н), 7,99 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,55 (9,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 4,45 (1, 9 - 12 Гц, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 3,52-3,48 (т, 2Н) 3,10-2,90 (т, 6Н), 2,30 (5, ЗН), 1,71-1,62 (т, 4Н), 1,14 (а, У - 6 Гу, ЗН), 0,36 (5, 4Н). маса/заряд (Е51): 500 та 502 (М'-1). Проміжна сполука 19. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід МЕ Ж | о М 1. вОСІ,, кат. ОМЕ "т | о М г М мн, Т- « «5 «ИО СОТ АЖ

   2. ОІРЕА, К»РО,, ОСМ М М М Е но Н Е со 0 ох І Е ! Проміжна сполука 19 4-Йод-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-ілубензойну кислоту (150,0 г, 420 ммоль, пр. спол. 12) суспендували в дихлорметані (1000 мл) в атмосфері аргону. Додавали каталітичний ОМЕ (1,0 мл), а потім додавали по краплях розчин хлориду тіонілу (54,6 г, 28 мл, 459 ммоль, Зідта-Аїагіспй Согрогаїйіоп) у дихлорметані (500 мл) протягом 10 хвилин. Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом 30 хвилин суміш випарювали до сухого стану за зниженого тиску. Неочищений матеріал піддавали азеотропній перегонці з толуолом (2 х 300 мл) і суспендували в дихлорметані (300 мл) в атмосфері аргону. Додавали трьохосновний фосфат калію (267 г, 1,26 моль, Зідта-Аїагісп Согрогайоп), а потім розчин 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-аміну (100 г, 438 ммоль,

   пр. спол. 4) і М.М-діїізопропілетиламіну (200 мл, 1,14 моль, бідта-Аїагіспй Согрогайоп) у ОСМ (300 мл, додавали протягом 5 хвилин). Жовту суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом З годин, потім випарювали до сухого стану за зниженого тиску. Неочищені тверді речовини суспендували в дихлорметані (1 л) і перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували через фриту і тверді речовини промивали за допомогою додаткової кількості дихлорметану (2 х 100 мл). Тверді речовини відкидали і фільтрат випарювали до сухого стану за зниженого тиску. Неочищений залишок суспендували в ацетонітрилі (750 мл) і перемішували за температури навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суспензію фільтрували через скляну фриту і тверді речовини промивали за допомогою додаткової кількості ацетонітрилу (75 мл). Тверді речовини висушували в потоці азоту з одержанням М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин- 4-іл)-4-йод-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (186 г, 328 ммоль, вихід: 78 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-йдв) 6 ррт 13,38 (Бг 5, 1 Н) 7,72 - 7,87 (т, З Н) 7,39 (5, 1 Н) 3,91 (Бг 5, 4 Н) 2,99 - 3,06 (т, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,92 -2,07 (т, 4 Н) 1,62 - 1,85 (т, 4 Н) 0,38 (5, 4 Н). маса/заряд (Е51): 568,0 (М-Н)". Проміжна сполука 20. 4-Бром-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-фтор-6-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід д ГІ Й 1. вик ду о Е М кат.

   Ж | «г, 2. Піридин, ОСМ, к. т. лк М їм М МН, Е ВІ Стадія 1 Е Я Е Е Р Вг Е : 5 ду о М ОІРЕА А, м В МО, 100 оС, 8 год но Стадія 2 Е Й що Проміжна сполука 20

   Стадія 1. До розчину 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти (3,0 г, 12,7 ммоль, Ароїо бсіепійс а.) у ТНЕ (50 мл) додавали хлорид оксалілу (1,7 мл, 19,0 ммоль), а потім ї краплю ОМЕ.

   Суміш перемішували протягом 1 год., потім розчинник видаляли під вакуумом з одержанням твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової характеристики.

   Тверду речовину розчиняли в ЮОСМ (50 мл) і безводному піридині (4,31 мл, 50,6 ммоль), а потім додавали 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-амін (2,89 г, 12,7 ммоль, пр. спол. 4) |і суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури.

   Додавали Е(ОАс (200 мл) і суміш промивали насиченим МНАСІ (1х), водою (їх), сольовим розчином (їх), висушували над безводним МаБО», фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням масла.

   Масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 0-40 95 суміші Е(Ас/гептан з одержанням 4-бром-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2,6-дифторбензаміду (1,36 г, 3,04 ммоль, вихід: 24 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йв) б ррт 11,24 (5, 1 Н) 7,64 (а, 9-7,05 Гц, 2 Н) 7,19 - 7,37 (т, 1 Н) 3,86 (рг 5, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,98 (Бг а, 9У-11,40 Гу, 4 Н). маса/заряд (ЕБІ): 447,0, 449,0 (МАН).

   Стадія 2. Суміш 4-бром-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-2,6- дифторбензаміду (0,65 г, 1,45 ммоль), б-азаспіро|(2.5|октану (0,18 г, 1,60 ммоль, Умихі Арр Тесі) і ПІРЕА (0,31 мл, 1,74 ммоль) у ОМ5О (2,5 мл) нагрівали до 100 "С протягом 8 год.

   Потім охолоджували до кімнатної температури.

   Додавали воду, й одержану суспензію фільтрували, й одержану тверду речовину висушували.

   Дану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 0-15 95 суміші ЕфАс/гептан з одержанням 4-бром-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-фтор-6-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,23 г, 0,43 ммоль, вихід: 28,2 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4двє) б ррт 10,86 (Бг 5, 1 Н) 7,30 (ріг 5, 1 Н) 7,21 (Бг а, 9У-9,12 Гц, 1 Н) 7,10 (Бг 5, 1 Н) 3,88 (Бг 5, 4 Н) 3,05 (Бг 5, 4 Н) 2,32 (рг 5, З Н) 1,77 - 2,04 (т, 4 Н) 1,36 (Біг 5, 4 Н) 0,27 (5, 4 Н). ЕЕ ЯМР (376 МГц, ОМ50О-йв) б ррт -94,88 (5, 1 Е) -113,60 (5, 1 Р). маса/заряд (Е51): 538,2, 540,2 (МАН.

   Проміжна сполука 21. 4-Аміно-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   Мм7о Хо м М Мн, ОО су (9) Е о г Е Ра-С ТаР, БМ вч М Мн,нСО, но ------ж Ьж- Н - 565 ОСЕ, 859С, 2 год Е МО Вон, 75 мо, Стадія 1 й / 7 Стадія? Е ду о Е й ду о 7 ОСІРЕА лк М -- т тх --л - - А, М Н ММР, 200 оС, 4 год., МкКВт що Н Е Е Р Мн, Стадія З є Мн, Е Е Проміжна сполука 21 Стадія 1. Триетиламін (3,11 мл, 22,2 ммоль) і 2,4,б-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан- 2,4,6-триоксид (50 ваг. 95 в ЕАс, 13,2 мл, 22,2 ммоль) додавали до розчину 2,5-дифтор-4- нітробензолкарбонової кислоти (1,5 г, 7,39 ммоль, Сотрбі-Віоск5 Іпс.) і 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-аміну (1,69 г, 7,39 ммоль, пр. спол. 4) у ОСЕ (15 мл) і суміш нагрівали до 85 С протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (15 мл), одержану двофазну суміш розділяли і органічний шар висушували над безводним МдзО», фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням твердої речовини. Тверду речовину суспендували в ОСМ (15 мл), фільтрували і висушували з одержанням М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4- іл)-2,5-дифтор-4-нітробензаміду (3,05 г, 4,55 ммоль, вихід: 62 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) 5 ррт 11,15 (5, 1 Н) 8,27 (да, 2-8,81, 5,91 Гц, 1 Н) 7,99 (ад, 9У-10,57, 5,39 Гц, 1 Н) 7,23 (Біг 5, 1 Н) 3,85 (Біг 5, З Н) 2,33 (5, 4 Н) 1,89 - 2,05 (т, 4 Н). ЗЕ ЯМР (376 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт -95,11 (5, 1 Р) -123,35 (5, 1 Є) -123,40 (5, 1 Є). маса/заряд (Е51І): 414,2 (МАН). Стадія 2. Суміш М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2,5-дифтор-4- нітробензаміду (1,0 г, 2,42 ммоль) і паладію (10 ваг. 95 на активованому вугіллі, 0,45 г, 0,42 ммоль) поміщали в атмосферу аргону і потім додавали ЕЮН (15 мл), а потім форміат амонію (0,76 г, 121 ммоль). Суміш перемішували за 75 "С протягом 10 хв., потім охолоджували до кімнатної температури. Паладій відфільтровували з використанням СЕЇІТЕФ і фільтрат концентрували під вакуумом. Одержаний осад розчиняли в ЕТОАс (10 мл) і розчин промивали водою (2 х 10 мл), сольовим розчином (1 х 10 мл), висушували над безводним МазоО, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням 4-аміно-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2,5-дифторбензаміду (0,93 г, 2,19 ммоль, вихід: 91 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 9,68 - 9,80 (т, 1 Н) 7,40 (аа, У - 11,61, 6,84 Гц, 1 Н) 7,28 (5, 1 Н) 6,54 (аа, У - 13,48, 7,26 Гц, 1 Н) 6,26 (5, 2 Н) 3,83 - 3,90 (т, 4 Н) 2,30 (5, З Н) 1,92 - 2,05 (т, 4 Н). "Е ЯМР (376 МГц, ОМ50-ав) б ррт -95,07 (5, 1 Е) -116,10 (5, 1 Р) -140,24 (5, 1 Р). маса/заряд (Е51І): 384,2 (МАН). Стадія 3. Суміш 4-аміно-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2,5- дифторбензаміду (0,80 г, 2,09 ммоль), б-азаспіро|(2.5|октану (0,70 г, 6,26 ммоль, УМихі Арр Тесі) і ПІРЕА (1,1 мл, 6,26 ммоль) в ММР (4 мл) нагрівали до 200 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 4 год. Додавали воду (4 мл) та одержану суспензію перемішували протягом 30 хв., фільтрували і зібрану тверду речовину висушували з одержанням білої твердої речовини. Дану тверду речовину розчиняли в ОСМ, конденсували із силікагелем та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 0-50 95 суміші Е(Ас/гептан з одержанням 4-аміно-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (702 мг, 1,48 ммоль, вихід: 70,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 13,77 (5, 1 Н) 7,64 (й, У - 12,85 Гц, 1 Н) 7,38 (5, 1 Н) 6,83 (й, 9 - 8,09 Гц, 1 Н) 6,04 (5, 2 Н) 3,90 (Бі, У - 5,39 Гц, 4 Н) 2,91 (Бг 5, 4 Н) 2,29 (5, З Н) 1,88 - 2,04 (т, 4 Н) 0,37 (5, 4 Н). (Примітка: 4 протони не спостерігали). ЕЕ ЯМР (376 МГц, ОМ5О-йв) б ррт -94,73 (5, 1 Р) -138,31 (5, 1 Є). маса/заряд (Е5І): 475,2 (МАН). Таблиця 5 Проміжні сполуки з 21-1 до 21-20 одержували згідно з подібними процедурами для пр. спол. 17 - 21 І КМ: (ЕІ, Меп режим реєстрації споі Хімічна структура Назва позитивно І заряджених іонів) маса/заряд (К)-4-Бром-М-(2-(2- о "ЕЕ о М метилморфоліно)піримідин-4- 2171 Кї іл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-6- 486, 14881 ша Бе М іл/убензамід І Вг (2)-4-Йод-М-(б-метил-2-(2- Й "Ех о М метилморфоліно)піримідин-4- 212 АХ | іл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-6- 548,2 тя ве М іл)бензамід

   ! 4-Бром-М-(2-(4,4- д дифторпіперидин-1-іл)-6- 21-3 т | пот метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 520,1/5221 Ак м азаспіро|2.5|октан-б- щ Н іл)бензамід Е Вг Е он 4-Бром-М-(2-(4,4- д дифторпіперидин-1-іл)-6-(2- 21-4 т | 7 т гідроксипропан-2-іл)піримідин- 5641/5661 А, м 4-іл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- що Н іл)бензамід г Вг Е 4-Бром-М-(2-(4,4- д дифторпіперидин-1-іл)-6- 21-5 | От етилпіримідин-4-іл)-2-(6- 5342/5362 А м азаспіро|2.5|октан-б- що Н іл)бензамід г Вг Е

   4-Бром-М-(б-циклопропіл-2-(4,4- д дифторпіперидин-1- 21-6 т | тт іл)упіримідин-4-іл)-2-(6- 546,1/5481 вч М азаспіро|2.5|октан-б- ФО Н іл)бензамід г Е Вг 4-Бром-5-хлор-М-(2-(4,4- р р МЕ о М дифторпіперидин-1-іл)-6- 21-7 А | метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 553,0/555,0 М М М азаспіро|2.5|октан-б- в Н іл)бензамід Вг Е СІ 4-Бром-М-(2-(4,4- Ж о М дифторпіперидин-1-іл)-6- 21-8 Ж | метилпіримідин-4-іл)-5-метил- 534,2/536,2 м Зм М 2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- в Н іл)бензамід Вг Е і ) (К)-4-Аміно-5-фтор-М-(2-(2- Фе б метилморфоліно)піримідин-4- 21-9 п АЖ іл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-6- 441,2 г " Н іл)бензамід І Мн, Е (К)-4-Аміно-5-фтор-М-(б-метил- М о М 2-(2- 21710 |, А | метилморфоліно)піримідин-4- 455,2 ще М М М іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-6-

   Н . . І іл)бензамід Мн, Е 4-Аміно-М-(2-(4,4- «2 о м дифторпіперидин-1 -іл)-6- 21-11 Д | метилпіримідин-4-іл)-5- 4874 хх метокси-2-(6- т " Н азаспіро|(2.5|октан-6б- Е МН іл)бензамід Е 2 ОМе

   4-Бром-М-(2-(4,4- д дифторпіперидин-1-іл)-3-фтор- 21-12 т тт б-метилпіридин-4-іл)-2-(6- 5371/5391 М хх м азаспіро|2.5|октан-б- ФО Н іл)бензамід Е Е Е Вг 4-Бром-М-(2-(4,4- д дифторциклогексил)-6- 21-13 т тт метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 5191/5211 Б м азаспіро|(2.5|октан-6б- Н іл)бензамід г Е Вг М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- о М о М іл)упіридин-4-іл)-4-йод-2-(6- 21714 С азаспіро|2.5|октан-б- 553 ну М іл)бензамід Е 7 4-Бром-М-(2-(4,4- д дифторпіперидин-1-іл)-6- - метилпіридин-4-іл)-2-(6- ; ; 21-15 т | тт і 4-іл)-2-(6 5191/5211 М хх м азаспіро|(2.5|октан-6б- ФО Н іл)бензамід г Е Вг 4-Йод-М-(б-метил-2-(3,3,3- о ЕЕ о М трифторпропокси)піримідин-4- 21-16 А | іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-6- 961,0 битою и іл)бензамід Н І 4-Бром-М-(2-хлор-6- Й чт о М метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 21717 | азаспіро|(2.5|октан-6б- 435,0/437,0 Що іл)бензамід СІ М М Н Вг

   М-(2-Хлор-6-метилпіримідин-4- 21-18 М ом іл)-4-нітро-2-(6- 402,2 азаспіро|(2.5|октан-6б- с іл)бензамід СІ М М Н мо, М-(2-Хлор-6-метилпіримідин-4- 21-19 - о М іл)-4-(метилсульфоніл)-2-(6- 434 4 АД | азаспіро|(2.5|октан-6б-

   с . . сі М м іл)бензамід Н 50,Ме М-(2-Хлор-6-метилпіримідин-4- Ех | о М іл)-4-(М-(З-метилоксетан-3- 21-20 іл)усульфамоїл)-2-(6- 506,1 аль, М азаспіро|2.5|октан-б- Н У іл)бензамід в7 с, о Проміжна сполука 22. Етил-2-сульфамоїлпропаноат о Кри о С пувиш, ТНЕ, Поло Й ло Ї

   РМ. Де від -78 С до -20 ОС, 1 год. МВ. ик дач ТРА, анізол на о 7 З Стадія 1 | Стадія 2 РМВ РМВ Проміжна сполука 22 Стадія 1. До розчину М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду (200,0 г, 572,0 ммоль) у тетрагідрофурані (4000 мл) повільно додавали пВигГ і (1,6 М у гексані, 608,0 мл, 973,0 ммоль) за -78 С і перемішували протягом 30 хв. Етилкарбонілхлорид (92,0 мл, 973,0 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додавали до реакційної суміші і перемішували за -78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили за допомогою НСІ (1,5 н., 3000 мл) й екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 3000 мл). Органічний екстракт висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу етил-2-(М,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)пропаноату (250,0 г, чистота 60 95) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР показав необхідні піки, і перейшли до наступної стадії без жодного очищення. Стадія 2. До розчину етил-2-(М,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)пропаноату (600,0 г, 1,4 моль) у трифтороцтовій кислоті (2,50 л, 32,45 моль) додавали анізол (500,0 мл, 4,57 моль) і перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, гасили за допомогою 10 95 холодного водного розчину МанНсСоО»з (З л) й екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х З л). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 25 95 етилацетату в гексанах з одержанням блідо-жовтої твердої речовини (168 г), яку розчиняли в ЮСМ (1 л) й осаджували шляхом додавання гексанів (3000 мл). Тверду речовину фільтрували, висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (109,0 г, вихід: 42 о) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 7,14 (5, 2Н), 4,15(д, 9 - 7,1 Гц,

   2Н), 3,98 (4, У - 7,0 Гц, 1Н), 1,45 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,21 (У 2 7,1 Гц, ЗН). маса/заряд (ЕБ51І): 180,1 (М-

   ну. Проміжна сполука 23. 2-Гідроксипропан-1-сульфонамід оо М КО М5СІ, БМ МВ. и, - й ОСМ, к. т., 2 год. о 9 Стадія 1 РМВ М МИ п-Вшсі, СНЗСОН "МВ он Анізол ре ТНЕ, -78 9С, 15 | ТЕА, к. т.,2 го, и щ 7 , хв. РМ КК. т, д. Стадія 2 Стадія З Проміжна сполука 23 Стадія 1. Метансульфонілхлорид (1,73 мл, 22,3 ммоль) додавали по краплях протягом 5 хв. до розчину біс(4-метоксилбензил)аміну (5,0 г, 19,4 ммоль, Сотрбі-Віоскз Іпс.) і триетиламіну (8,12 мл, 58,3 ммоль) за 0 "С у ОСМ (40 мл). Суміш потім перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури і потім додавали 1н. НСІ (50 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (1 х 50 мл), висушували над безводним Мд5Оа, фільтрували і потім концентрували під вакуумом з одержанням коричневого масла. Масло розчиняли в МеонН (50 мл) і частково концентрували під вакуумом до утворення густої суспензії. Суспензію перемішували протягом 30 хв., фільтрували і збирали тверду речовину, висушували під вакуумом з одержанням М,М-біс(4- метоксибензил)метансульфонаміду (5,11 г, 15,2 ммоль, вихід: 78 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 7,19 (й, 9У-8,50 Гц, 4 Н) 6,90 (й, 9-8,50 Гц, 4 Н) 4,19 (5, 4 Н) 3,75 (5, 6 Н) 2,89 (5, З Н). Стадія 2. н-Бутиллітій (4,10 мл, 6,56 ммоль) додавали по краплях до розчину М,М-біс(4- метоксибензил)метансульфонаміду (2,0 г, 5,96 ммоль) у ТНЕ (15 мл) за -78 "С. Суміш перемішували протягом 10 хв., після чого до неї по краплях додавали ацетальдегід (0,37 мл, 6,56 ммоль). Дану суміш перемішували за -78 "С протягом 5 хв. і потім баню за -78 "С заміняли на баню за 0 "С. Суміш перемішували протягом 15 хв. і потім реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ. Додавали ЕЮАс, одержану двофазну суміш розділяли й органічний шар висушували над безводним Мабоа, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням масла. Масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 0-70 95 градієнта суміші ЕЮАс/гептан з одержанням 2-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-1-сульфонаміду (1,84 г, 4,85 ммоль, вихід: 81 95) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 7,16 (а, 9У-8,50 Гц, 4 Н) 6,80 - 6,92 (т, 4 Н) 4,99 (а, 9У-5,18 Гц, 1 Н) 4,15 - 4,28 (т, 4 Н) 4,01 - 4,13 (т, 1Н) 3,74 (5, 6 Н) 3,16 (да, 9-13,99, 6,53 Гц, 1 Н) 3,04 (ад, 9д-13,89, 5,39 Гц, 1 Н) 1,12 - 1,27 (т, З Н). маса/заряд (Е5І): 402,2 (Ма-Ма)". Стадія 3. Суміш 2-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-1-сульфонаміду (1,84 г, 4,85 ммоль) та анізолу (1,06 мл, 9,70 ммоль) у ТЕА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год., потім леткі речовини видаляли під вакуумом. Одержане масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 0-100 95 градієнта суміші ЕЮАс/гептан з одержанням 2- гідроксипропан-1-сульфонаміду (592 мг, 4,25 ммоль, вихід: 88 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 6,70 (5,2 Н) 4,02 - 4,13 (т, 1 Н) 3,50 - 3,25 (ріг 5, 1Н) 3,07 - 3,15 (т, 1 Н) 2,98 - 3,06 (т, 1 Н) 1,20 (а, 9У-6,22 Гц, З Н). Приклад 1. М-(2-«1-Гідрокси-2-метилпропан-2-іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   ГЗК - ; МН м | о й ту М о М ОІРЕА, ММР, 130 9С а, то ню.

   АД, со Ц М М М Н Н й-КЖХ йЖх ПА ІХ оо о Суміш М-(2-хлор-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(метилсульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (200 мг, 0,46 ммоль, пр. спол. 21-19), 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (180 мкл, 1,80 ммоль, Зідта- Аїдгісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США) і ОІРЕА (200 мкл, 1,14 ммоль) в ММР (1 мл) нагрівали за 130 С протягом 60 год.

   Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою (10 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 10 мл). Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (500 мл), висушували (Маг5О4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску.

   Неочищений матеріал адсорбували на пробці із силікагелю та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (660-120 меш) з елююванням за допомогою 0 95 - 70 95 етилацетату в гептані з одержанням указаної в заголовку сполуки (111 мг, 49 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йдв) 6 ррт 11,65-11,96 (т, 1Н), 8,07-8,25 (т, 1Н), 7,82-7,87 (т, 1Н), 7,15-7,81 (т, 1Н), 7,32-7,41 (т, 1Н), 6,13-6,24 (т, 1Н), 4,73-4,91 (т, 1Н), 3,42-3,54 (т, 2Н), 3,30-3,33 (т, ЗН), 3,01-3,16 (т, 4Н), 2,18-2,28 (т, ЗН), 1,55-1,75 (т, 4Н), 1,25-1,42 (т, 6Н), 0,27-0,40 (т, 4Н). маса/заряд (Е5І): 487,4 (МАН). Таблиця 6 Сполуки прикладів із 1-1 до 1-7 одержували згідно з подібною процедурою, описаною для сполуки прикладу 1 І КМ: (Е5І, режим реєстрації Мо г.

   Хімічна структура Назва позитивно прикл. заряджених іонів) маса/заряд (К)-Мм-(2-(1-Гідроксипропан-2- М о М іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4- 17 юю ХМ Ж | (метилсульфоніл)-2-(6- 474,0 в азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід в 97 Хо (5)-М-(2-«(1-Гідроксипропан-2- : М о М іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4- 1-2 ноу ик Ж | (метилсульфоніл)-2-(6- 474,0 ОМ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід в й о о

   М-(2-(2-Гідроксиетил)аміно)-6- М о М метилпіримідин-4-іл)-4- 13 ник Ж | (метилсульфоніл)-2-(6- 460,4 в азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід в 97 Зо (К)-м-(2-(2-Гідроксипропіл)аміно)-6- М о М метилпіримідин-4-іл)-4- Я го Ж | (метилсульфоніл)-2-(6- 4144 т М азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід в 97 то (5)-М-(2-(2-Гідроксипропіл)аміно)-6- М о М метилпіримідин-4-іл)-4- ни А | (метилсульфоніл)-2-(6- 4144 ОК азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід : в йЖх о о ( ) М-(6-Метил-2-(3,3,3- в су ок трифторпропокси)піримідин-4-іл)-4-

   1-6. | | (М-(З-метилоксетан-3- 584,2 Ро М іл)усульфамоїл)-2-(6- М азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамі 2 роїе. А о о о ) М-(2-(1-Гідрокси-2-метилпропан-2- ду оч іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4- 1-7 | (М-(З-метилоксетан-3- 559,4 А, со іл)усульфамоїл)-2-(6-

   Н . . . ки азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду 97 Хо о Приклад 2. М-(2-(2-Гідроксипропан-2-іл)піримідин-4-іл)-4-(М-(3-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід С о і ТР С о і вх ох ПІРЕА, ОСЕ вх ох М Мн, НО М М М М р ш-ш- 07 о в оз в До розчину 4-(М-(3З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензойної кислоти (150 мг, 0,394 ммоль, пр. спол. 15) і 2-(4-амінопіримідин-2-ілупропан-2-олу (91 мг, 0,591 ммоль, АвіаТесі, Бристоль, штат Пенсильванія, США) в дихлорметані (2,6 мл) за 0 "С додавали 1- пропанфосфоновий ангідрид (50 95 в етилацетаті, 0,469 мл, 0,789 ммоль, Аїагісп), а потім СІРЕА (0,207 мл, 1,18 ммоль, Аїйгісй). Одержану суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Потім суміш згодом розводили насиченим Мансо»з (2 мл), а потім насиченим МНАСІ (7 мл). Суміш потім екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над М95О4 і концентрували.

   За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 0 95 - 100 95 суміші ЕЮдАс/гептан) одержували М-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-4-іл)- 4-(М-(3-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід (45 мг, 0,087 ммоль) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-4в) б ррт 13,52 (Ббг 5, 1Н), 8,76 (й, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,54 (га, у - 3,5 Гц, 1Н), 8,24 (а, - 8,1 Гц, 1Н), 8,08 (Ьг а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 7,86 (а, У - 1,0 Гц, 1Н), 7,74 (да, - 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,55 (а, -6,0 Гц, 2Н), 4,13 (а, 9 - 6,4 Гц, 2Н), 3,08 (гі, У 5,2 Гц, 4Н), 1,70 (Біг 5, 4Н), 1,51 (5, ЄН), 1,41 (5, ЗН), 0,38 (5, 4Н). маса/заряд (Е5І): 516,2 (МАН) к.

   Таблиця 7 Сполуки прикладів із 2-1 до 2-8 одержували згідно з подібною процедурою, описаною для сполуки прикладу 2 І КМ: (Е5І, режим Мо реєстрації . Хімічна структура Назва позитивно прикл. о. заряджених іонів) маса/заряд М-(2-(2-Гідроксипропан-2-іл)- б-метилпіримідин-4-іл)-4-(М- 2-А м | от (З-метилоксетан-3- 5302 но ХУ іл)усульфамоїл)-2-(6- ' " Н Н азаспіро|2.5|октан-б- о іл)бензамід ХХ о о о (К)-М-(2-(2- Метилморфоліно)піримідин- "7 ом 4-іл)-4-(«М-(З-метилоксетан-3- 22 па ДА іл)усульфамоїл)-2-(6- 551,2 Ф Н Н азаспіро|(2.5|октан-6б- о о іл)бензамід Йх о о о (К)-М-(6-Метил-2-(2- Фі метилморфоліно)піримідин- й ом 4-іл)-4-(«М-(З-метилоксетан-3- 2-3 пк к з | м іл)сульфамоїл)-2-(6- 571,2 Ф Н Н азаспіро|(2.5|октан-6б- о зо іл)бензамід о о о М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1 іл)піридин-4-іл)-4-(М-(3- чт от метилоксетан-3- 24 ЖД іл)усульфамоїл)-2-(6- 916,2 ОО Н н азаспіро|(2.5|октан-6б- е Я в іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1 А іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- 7 от (М-(З-метилоксетан-3- 2-5 А м іл)усульфамоїл)-2-(6- 591,2 ОО Н н азаспіро|(2.5|октан-6б- е ре а іл)бензамід о о о

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1 м о М іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- 2-6 А | (метилсульфоніл)-2-(6- 520,0 г 5 то азаспіро|2.5|октан-6б- Н іл)бензамід й ХО Е йХх о о (К)-М-(2-(2- м о М Метилморфоліно)піримідин- 2-1 ре 4-іл)-4 (метилсульфоніл)-2- 486,1 шк Б Со (б-азаспіро|2.5|октан-6б- й п іл)бензамід о ра Йх о о М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1 Фі іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- "й от ((1-метилциклопропан)-1- 2-8 ль | м сульфонамідо)-2-(6- 915,4 г Н М азаспіро|2.5|октан-6- Й 7 іл)/бензамід Е Н Приклад 3. (К)-4-«(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)- 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід 25 вх ра З нм М ( ) - о м (в) М і о М " | СМ, КоРО, п, ра ери М Саркозин, ОМЕ г 7 Н Ко ль | ях, Трьохосновний фосфат калію (9,89 г, 46,6 ммоль, Зідта-ЛАіагісі), йодид мідікІ) (0,710 г, 3,73 ммоль, Зідта-Аїагісп), 2-гідроксиетан-1-сульфонамід (1,166 г, 9,532 ммоль, УМихі Арріес, Китай), саркозин (0,830 Г, 9,32 ммоль) і (К)-4-йод-М-(б-метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід (5,1 г, 9,532 ммоль, пр. спол. 21-2) об'єднували в тригорлій колбі в атмосфері аргону.

   Додавали сухий дегазований ЮОМЕ (20 мл) і суміш нагрівали до 110 "С з перемішуванням у верхній частині протягом 45 хвилин.

   Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали насичений хлорид амонію (75 мл), воду (200 мл) та етилацетат (200 мл). Фази змішували і розділяли й органічну фазу висушували за допомогою сольового розчину (75 мл), після чого її випарювали до сухого стану за зниженого тиску.

   Неочищені тверді речовини перемішували в киплячому етанолі (15 мл) протягом 10 хвилин, потім охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували через фриту зі спеченого скла.

   Тверді речовини висушували на фриті, потім суспендували у воді (75 мл) і нагрівали до 80 "С.

   Через 10 хвилин суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували через фриту зі спеченого скла.

   Тверді речовини висушували в потоці азоту з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,3 г, 6,06 ммоль, вихід: 65,0 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, РМ5О-йдв) б ррт 13,23 (р5, 1Н), 10,26 (Б5, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 4,95 (5, 1Н), 4,50-4,42 (т, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 3,76-3,74 (т, 2Н), 3,51-3,45 (т, 2Н), 3,00-2,82 (т, ЄН), 2,61-2,58 (т, 2Н), 2,31 (5, ЗН), 1,91-1,65 (т, 4Н), 1,17 (а, У - 6,0 Гц, ЗН), 0,39 (5, 4Н). маса/заряд (Е5І): 545,2 (МАН) к.

   Приклад 4. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід а НАЙ оН Си, саркозин чи ГІ її 4 о тм Кк Д Ж - 6 :А:АЯЯ(- Я - М М М М оо З М о ОМЕ, 1009С, 2 год. З Н Ж Е 7 и он Е ! Е н Суміш 2-гідроксиетан-1-сульфонаміду (1,28 г, 10,3 ммоль, Ууихі АррТес), йодиду міді(І) (0,49 г, 2,56 ммоль), трьеохосновного фосфату калію (5,44 г, 25,6 ммоль) і саркозину (0,48 г, 5,13 ммоль) поміщали в 100-мл круглодонну колбу в атмосфері аргону. Додавали безводний ОМЕ (20 мл) і суміш нагрівали до 50 "С протягом 5 хвилин. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід (2,91 г, 5,13 ммоль, пр. спол. 19) додавали у вигляді твердої речовини і суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕІЮдАс (20 мл) і воду (20 мл), одержану двофазну суміш розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти потім промивали водою (2х), сумішшю 9:1 МНАСІ/МНАОН (водн.), сольовим розчином, висушували над безводним Ма5оа, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням масла. Масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 0-50 95 градієнта суміші ЕЮАс/гептан, потім піддавали ізократичному елююванню 50 95 суміші ЕЮАс/гептан з одержанням брудно-білої твердої речовини. Дану тверду речовину суспендували в метанолі, фільтрували і висушували з одержанням білої твердої речовини. Дану тверду речовину потім суспендували у воді, перемішували протягом 24 год., фільтрували і висушували під вакуумом з одержанням М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (1,55 г, 2,75 ммоль, вихід: 54 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 13,37 (5, 1 Н) 10,03 - 10,52 (т, 1 Н) 8,06 (а, 9 - 8,71 Гц, 1 Н) 7,41 (5, 1 Н) 7,28 (й, 9 - 1,87 Гц, 1 Н) 7,15 (ай, 9 - 8,71,1,87 Гц, 1 Н) 4,73-5,14 (т, 1 Н) 3,92 (бгі,9У -5,39 Гц, 4 Н) 3,77 (І, - 6,43 Гц, 2 Н) 3,34 - 3,40 (т, 2 Н) 2,98 (Бгї, У - 4,56 Гц, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,93 - 2,07 (т, 4 Н) 1,58 - 1,85 (т, 4 Н) 0,40 (5, 4 Н). ЖЕ ЯМР (376 МГц, ОМ50-4в) 5 рріт -94,74 (5, 1 Е). маса/заряд (Е51): 565,2 (МАН). Приклади 5-1 і 5-2. (К)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід і (5)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)- б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід йо о нм ов ч о З См, саркозин г 9 М Ак | ох ----- - М м со о о009 що М М ОМЕ, 100 С, З год. ОО ре Е Стадія 1 "7 ок Е І Е Н іівН, 25 Фі 25 ТНЕ/МеОН, к. т., 0,5 год. М о М . "й т т Стадія 2 АЖ | АЖ М М М оо М М М оо ж юю м Е С тре Е Н : он Стадія 1. Суміш етил-2-сульфамоїлпропаноату (1,44 г, 7,93 ммоль, пр. спол. 22), йодиду мідіксІ) (0,503 г, 2,64 ммоль, 5ігет), саркозину (0,47 г, 5,29 ммоль, зідта-Аїагіспй Согрогайоп) і фосфату калію (4,49 г, 21,2 ммоль) у ОМЕ (15 мл) поміщали в атмосферу аргону й нагрівали до 50 "С протягом 5 хв. Додавали М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)бензамід (3,0 г, 5,29 ммоль, пр. спол. 19) і суміш нагрівали до 100 "С протягом 3 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮдДс (50 мл), ІРА (5 мл) і воду (50 мл) і суміш енергійно перемішували протягом 5 хв. Одержану двофазну суміш переносили в ділильну лійку і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 20 мл) та об'єднані екстракти потім промивали водою (2 х 50 мл), сумішшю 9:1 МНАСІИМНАОН (1 х 50 мл), висушували над безводним Мазо, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням масла. Неочищене масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням попередньо завантаженої колонки із силікагелем Кеаі-Зер (80 г) з елююванням за допомогою 0-50 95 градієнта суміші Е(Ас/гептан з одержанням етил-2-(М-(4-((2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-3-(6- азаспіро|2.5|октан-б-ілуфеніл)сульфамоїл)пропаноату (2,76 г, 4,45 ммоль, вихід: 84 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-вдв) б ррт 13,35 (5, 1 Н) 10,69 (Бг 5, 1 Н) 8,07 (а, 9У-8,71 Гц, 1 Н) 7,40 (5, 1 Н) 7,31 (а, 20-1,87 Гц, 1 Н) 7,17 (аа, о - 8,60, 1,97 Гц, 1 Н) 4,06 (да, У-7,08, 4,87 Гц, 2 Н) 3,92 (Бгї, 925,49 Гц, 4 Н) 2,98 (Бгї, 9-4,77 Гц, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,85 - 2,06 (т, 5 Н) 1,73 (Бг5, 4 Н) 148 (а, У-6,84 Гц, З Н) 1,14 (ї, 9-7,05 Гц, З Н) 0,39 (з, 4 Н). ЕЕ ЯМР (376 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт -94,75 (5, 1

   Е). маса/заряд (Е5І): 621,2 (МАН). Стадія 2. У 250-мл круглодонну колбу додавали етил-2-(М-(4-((2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-3-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)уфеніл)усульфамоїл)иіпропаноат (10,39 г, 16,74 ммоль) і розчин борогідриду літію (2,0 М у ТНЕ, 16,7 мл, 33,5 ммоль, б5ідта-АїЇдгісп Согрогаїйоп) у ТНЕ (100 мл). Повільно додавали метанол (4,29 мл, 134 ммоль) протягом 5 хв. та одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Повільно додавали 1 н. НСІ (20 мл), а потім Ес (20 мл) й одержану двофазну суміш переносили в ділильну лійку і фази розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою Ес (1 х 25 мл) та об'єднані екстракти промивали насиченим Мансо з (1 х 50 мл), сольовим розчином (1 х 50 мл), висушували над безводним Маоа5О»4, фільтрували і концентрували з одержанням 8,9 г рацемічної суміші. Даний матеріал розділяли за допомогою препаративної 5ЕС з використанням колонки Спіга! Тесп АО (250 Х 30 мм, 5 мм) із рухомою фазою із 85 95 рідкого СО» і 15 95 Меон з 0,2 95 ТЕА з використанням швидкості потоку, що становить 150 мл/хв., з одержанням наведеного нижче. Приклад 5-1. (К)-мМ-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід. Перший пік елюювання (3,50 г, 6,05 ммоль, вихід: 36,1 95, » 99 95 ее). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 13,36 (5, 1 Н) 8,05 (а, У - 8,50 Гц, 1 Н) 7,40 (5, 1 Н) 7,31 (й, У - 1,87 Гц, 1 Н) 7,17 (да, 9 - 8,71, 2,07 Гц, 1Н) 3,88 - 3,97 (т, 4 Н) 3,84 (да, уУ-10,99, 4,35 Гц, 1 Н) 3,37 - 3,54 (т, 1 Н) 3,25 - 3,30 (т, 1 Н) 2,97 (Бгії, у 2 4,77 Гц, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,84 - 2,06 (т, 4 Н) 1,57 - 1,84 (Брг 5, 4 Н) 1,30 (а, 9-6,84 Гц, З Н) 0,39 (5, 4 Н). 2 взаємозамінних протони не спостерігали. "Є ЯМР (376 МГц, ОМ5О-дв) б ррт -94,74 (5, 1 РЕ). маса/заряд (ЕБ5І): 579,2 (М.Н). Приклад 5-2. (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід. Другий пік елюювання (2,66 г, 4,60 ммоль, вихід: 27,5 95, 98,9 95 еє). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 13,35 (з, 1 Н) 8,05 (а, 9-8,50 Гц, 1 Н) 7,40 (5, 1 Н) 7,31 (а, 9-2,07 Гц, 1 Н) 7,17 (да, 9-8,60, 1,97 Гц, 1Н) 3,88 - 3,97 (т, 4 Н) 3,84 (ав, 210,99, 4,35 Гц, 1 Н) 3,50 (ай, 9-10,99, 7,46 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,32 (т, 1 Н) 2,97 (Бгї, 9У-4,77 Гц, 4 Н) 2,31 (5, ЗН) 1,83 - 2,06 (т, 4 Н) 1,73 (Біг 5, 4 Н) 1,30 (а, 2-6,84 Гц, З Н) 0,39 (5, 4 Н). 2 взаємозамінних протони не спостерігали. "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ОМ5О-дв) б ррт -94,75 (5, 1 Є). маса/заряд (Е5І): 579,2 (МаНУ. Стереохімію призначали довільно. Таблиця 8 Сполуки прикладів із 6-1 до 6-40 одержували згідно з подібною процедурою для сполук прикладів із З до 5-2 І КМ: (Е5І, режим реєстрації Мо г. Хімічна структура Назва позитивно прикл. заряджених іонів) маса/заряд 4-(Фторметил)сульфонамід 0)-М-(2- М о тм (4-фторпіперидин-1-іл)-6- 67 Ж | метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 535,3 г в о 79 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е м Й

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- й о тм метилпіримідин-4-іл)-4- 6-2 АЖ | (фторметил)сульфонамідо)-2-(6- 553,3 Ов о5,2 |азаспіро|2.5|октан-б-ілубензамід г ми Е Н (К)-4-(Фторметил)сульфонамідо)- й о тм М-(б-метил-2-(2- 63 т АЖ | метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- 533,2 го в 057 (б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід о и М (к)-4-(2- - Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2- 6-4 ро пої (2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)- 531,2 тт ек шо о 2-(6-азаспіро(2.5|октан-6б- й й - б Мито іл)бензамід (К)-М-(6-Метил-2-(2- Й "Ж о тм метилморфоліно)піримідин-4-іл)-4- 65 п А | (метилсульфонамідо)-2-(6- 915,2 то ме о, о |азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід МА с м Н (К)-4--Етилсульфонамідо)-М-(6- й о тм метил-2-(2- 5292 т, чим | м о (б'язастіро? віотан біп)бензанід ' Н о -азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамі АК Р А Н М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Й "Ж о См метилпіримідин-4-іл)-4- 6-7 Ж | (етилсульфонамідо)-2-(6- 549,2 г ме 95,6 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід г м Е Н (к)-4-(3- й Пдроксипропіл)сульфонамідо)-ІМ-(6- Ж й метил-2-(2- 5592 ша Зк М оо метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- у а (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ща о З М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Д | метилпіримідин-4-іл)-4-(3,3- 5772 мк м о діоксидо-1,3,4-оксатіазинан-4-іл)-2- ' Е й ра (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М

   Фі 4-(Циклопентансульфонамідо)-М-(2- М о М : ї Й | (4,4 -дифторпіперидин-1-іл)-6- 6-10 вч М метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 589,3 Е " ва азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Со ФІ 4-(Циклобутансульфонамідо)-М-(2- м оте (4,4 -дифторпіперидин-1-іл)-6- 6-11 вч | м метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 515,2 ЩО Н ва азаспіро|2.5|октан-б-іл)убензамід Фі М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- й От метилпіримідин-4-іл)-4-(оксетан-3- 6-12 ль | м сульфонамідо)-2-(6- 511,2 ОЗ п ва азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід а ФІ 4-(Циклобутансульфонамідо)-М-(2- т а (3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- 6713 ль м метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 547,2 Ж Н ща азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е М "ча з М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- чи От метилпіримідин-4-іл)-4-((1,1- 6-14 вч | м диметилетил)сульфонамідо)-2-(6- 571,3 що Н ва азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ) М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Й "7 о м метилпіримідин-4-іл)-4-((3- 6715 ре гідроксипропіл)усульфонамідоо)-2-(6- 919,2 ОЗ Н ох и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Її рити Фі 4-(Циклопропансульфонамідо)-ІМ-(2- ми ом (4,4 -дифторпіперидин-1-іл)-6- 65716 в | м метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 961,2 Н ох азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е З Р и у М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Й "Ж о м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-17 Іл | метоксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 919,9 що пон ох, азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е Мом

   Ф А й (Циклопропілметил)сульфонамідо) 6-18 Ж ДЯ М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)-6- 575,2 г й со оо метилпіримідин-4-іл)-2-(6- Е ї о азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- й метилпіримідин-4-іл)-4-(((3- 6-19 ХК й гідроксиоксетан-3- 607,2 мм м о 0о«7х | іл)метил)сульфонамідо)-2-(6- Е з азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е н он А М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- м о метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси- 6-20 щч | м 1,1-диметилетил)сульфонамідо)-2- 593,2 о Н и (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М ен Е Нн М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- "Ж о м метилпіримідин-4-іл)-4- 6-21 А | (метилсульфонамідо)-2-(6- 535,2 т м о, о | азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е КК, Е Н Фі М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- чи оті метилпіримідин-4-іл)-4-((1- 6-22 А | м метилетил)сульфонамідо)-2-(6- 563,2 що н а азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Ї г і З 4-((5)-2-Гідрокси-1- м ок метилетил)сульфонамідо)-М-(6- 6-2341), Ж | метил-2-((К)-2- 559,2 тя кв 0570 метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- мит он | (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід но: ( 3 4-((К)-2-Гідрокси-1- м ке метилетил)сульфонамідо)-М-(6- 6-23-2 |), Ж | метил-2-((К)-2- 559,2 пт» кв 0570 метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- 5 тре (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ( З 4-((5)-2-Гідрокси-1- 2 ом метилетил)сульфонамідо)-М-(2-((К)- 6-2471|,, ра | 2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)- 545,2 я М: с5 2-(6-азаспіро|2.5|октан-6б- с мит он | іл)бензамід Н :

   ( З 4-((К)-2-Гідрокси-1- м ше метилетил)сульфонамідо)-М-(2-((К)- 6-242|, АЖ | 2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)- 545,2 я му си? 2-(6-азаспіро|2.5|октан-6б- тре іл)бензамід Н А (5)-М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-6- ми от метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси- 6-2571 А ц 1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6- 961,2 н о о - . - З азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід А (8)-М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-6- й ті метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси- 6-25-2 щч ц 1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6- 961,2 г В ща азаспіро|2.5|октан-б-іл)убензамід ох (5)-М4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- м ом іл)піримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1- 6-2671 Ді метилетил)сульфонамідо)-2-(6- 965,2 шо й З азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- "й ом іл)піримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1- 6-26-2 А метилетил)сульфонамідо)-2-(6- 965,2 -О в ЗИ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ; ее А-((К)-2- й Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(6- 6-27-1 Х й метил-2-((8)-2- 559,2 ша м м оо метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- 5 в (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід 4-((5)-2- й Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(6- 6-27-2 Ж й п метил-2-((8)-2- 559,2 тт жк м оо метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- 5 Ко (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід (к)-4-(2- й Гідроксипропіл)усульфонамідо)-ІМ-(6- 6281 Ж ДО метил-2-(3,3,3- 572,2 бите м п о трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2- «Я - . - А (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   (5)-4-(2- й Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(6- 6-28-2 Ж й метил-2-(3,3,3- 572,2 битою я сої бу: трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2- Ци он (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- Й "7 о м іл)піридин-4-іл)-4-(2- 6-29 ХХ гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 950,2 -О й ох и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ; 7 он М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Й "Ж о м метилпіридин-4-іл)-4-((2- 6-30 аз | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 564,2 - й ох и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ; 7 он ( , (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- м оч іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-(1- 6-31-1 А | гідроксиетил)циклопропан)-1- 605,2 нд м: о. /о сульфонамідо)-2-(6- ЩІ Ре азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ; (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- м о б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-(1- 6-31-2 АЖ | гідроксиетил)циклопропан)-1- 605,2 г ми 95,6 1 | сульфонамідо)-2-(6- ЩІ те азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-

   пз. "Ж 9 м іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-327 Ж | гідроксипропіл)усульфонамідоо)-2-(6- 919 С п ох Г азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ; те (5)-4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-

   пз. "- о См б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-32-2 А | гідроксипропіл)усульфонамідоо)-2-(6- 919 ОЗ пов ом азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ; Дон 4-((5)-2- й Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(2- 6-33-1 ро пої (К)-2-метилморфоліно)піримідин-4- 545,2 тт жк о оо: іл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-

   хи. й .

   5. у хов іл)бензамід А-((К)-2- я Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(2- 6-33-2 г п (К)-2-метилморфоліно)піримідин-4- 545,2 тт жк ої оо іл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-6- хи й . с А іл)бензамід

   Фі 5-Хлор-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- ч7 ом 1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-34 вч | М гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 599,2 ОЗ й Зх, азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е й он сі ( ; М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- м ок метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-35 АЖ | гідроксиетил)сульфонамідо)-5- 579,2 я 05,6 метил-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б- є мот он | іл)бензамід Е Нн ( ; М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- "- ок метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-36 А | гідроксиетил)сульфонамідо)-5- 595,2 п ой метокси-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- г мит он | іл)бензамід г ОМе " он М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- й (2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-4- 6-37 Ж й Я іл)-4-((2- 609,1 г ск о оо гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- Е ї у итон азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Й "Ж о тм етилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-38 А | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 919,2 ЩО пов о, азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід г мон Е н М-(6-Циклопропіл-2-(4,4- й дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4- 6-39 Х й іл)-4-((2- 591,2 мк м оо гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- Е в азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Р М он он (к)-4-(2- й Гідроксиетил)сульфонамідо)-ІМ-(6- 6-40 Х Й 7 (2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2- 589,3 тя Зк о оо метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- й " . в.

   Й б убито (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Приклад 7. М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   МН,НСЇІ Я х : ЕН, ПІРЕА, ОМЕ, 80 С Ее/Ммн, Сі ду о тм А 1 Іл 1 1 ж су о ЗМУ - ж Стадія 1 Стадія 2 аль, Й " А М БЖ в мо, Е мо, Кт о ай т Ух о тм оо д Ж | МЕА, ОСМ с о М М М М Стадія З ще - ' БК шо Зло Е Мн, е ик --к н о о іівн, су о і Стадія 4 ль М Ж й Хе --/ рама Е М но о Стадія 1. Розчин М-(2-хлор-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-нітро-2-(б6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,3 г, 0,747 ммоль, пр. спол. 21-18), 3,3-дифторазетидину гідрохлориду (0,145 г, 1,120 ммоль, Сотрбі- Віоск5) і ОІРЕА (0,261 мл, 1,49 ммоль) у ОМЕ (0,5 мл) та етанолі (1 мл) нагрівали за 80 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш гасили водою (50 мл) й екстрагували за допомогою етилацетату (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину (50 мл), висушували над Ма»25О»4, фільтрували і концентрували. Концентрат очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії з елююванням за допомогою 3095 - 5095 етилацетату в петролейному етері з одержанням /- М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-нітро-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)бензаміду (180 мг, 0,393 ммоль, вихід: 52,6 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 5 ррт 8,47 (й, 9-8,7 Гу, 1 Н), 8,25 (а, 9-2,2 Гц, 1 Н), 8,17 (ад, 9-8,7, 2,2 Гц, 1 Н), 7,68 (5, 1 Н), 3,79 - 3,66 (т, 4 Н), 3,17 (І, 9У-5,4 Гц, 4 Н), 2,60 (5, З Н), 1,28 (5, 4 Н), 0,50 (5, 4 Н). маса/заряд (Е5І): 459,2 (МАНІ. Стадія 2. До розчину /М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-нітро-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,18 г, 0,39 ммоль) в етанолі (8 мл) і воді (8 мл) додавали залізний порошок (0,066 г, 1,18 ммоль) і хлорид амонію (0,063 г, 1,18 ммоль). Потім суміш нагрівали за 907 протягом З год., після чого її фільтрували через подушку СЕ ІТЕФ і промивали за допомогою етилацетату (3 х 100 мл). Фільтрат промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Ма»25О»4, фільтрували і концентрували з одержанням 4-аміно-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,12 г, 0,280 ммоль, вихід: 71,3 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Її застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд (Е5І): 429,2 (МАН). Стадія 3. До розчину 4-аміно-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,120 г, 0,280 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали ЕїЇїзМ (0,078 мл, 0,560 ммоль) і метил-2-(хлорсульфоніл)ацетат (0,058 г, 0,336 ммоль, СотБрі-БіоскК5) за 0"С. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год., після чого її гасили водою (50 мл) й екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину (50 мл), висушували над Ма25О4, фільтрували і концентрували з одержанням метил-2-(М-(4-((2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-3-(б-азаспіро|2.5|октан- б-іл)феніл)усульфамоїл)ацетату (140 мг, 0,25 ммоль, вихід: 89 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Її застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд (ЕБ5І): 565,2 (МЕН). Стадія 4. Розчин метил-2-(М-(4-((2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-3- (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/феніл)сульфамоїл)ацетату (130 мг, 0,230 ммоль) у ТНЕ (5 мл) обробляли за допомогою ГіВНа (230 мкл, 0,460 ммоль) за -30 "С.

   Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. за ОС, після чого її гасили насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл) за 0 "С й екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину (5 мл), висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували.

   Концентрат очищали за допомогою колонкової фрлеш-хроматографії з елююванням за допомогою градієнта 20 95 - 100 95 Ес у гексанах З одержанням М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (60 мг, 0,112 ммоль, вихід: 48,6 95) у вигляді білої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 13,55 (5, 1 Н), 10,28 (5, 1 Н), 8,05 (а, 98,7 ГЦ, 1 Н), 7,51 (5, 1 Н), 7,28 (а, 9-22 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 9-8,6, 2,2 Гц, 1 Н), 4,95 (5, 1 Н), 4,45 (а, 212,3 Гц, 4 Н), 3,76 (Її, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,64 (5, 1 Н), 3,57 (5, 1 Н), 2,97 (І, 925,4 Гц, 4 Н), 2,34 (5, З Н), 1,74 (рг 5, 4 Н), 0,40 (5, 4 Н). маса/заряд (Е51І): 537,2 (МАН).

   Приклади 8-1 і 8-2. (К)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-(2- гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід і (5)-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-(2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6- азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ой о Ф «рев ( , Ж о М ЕБМ М о М с ОСМ, 1 год. ре но М М Стадія 1 но Н МИ п Е Е р Е Мн, Е М рен Е Е вн, й о З Ка о З ТНЕ/МеОоН, к. т., 0,5 год. ре т с Стадія 2 З й Й г М м 9/Р Е М тре г с МИ он Р Е І

   Стадія 1. Метил-2-(хлорсульфоніл)пропаноат (177 мг, 0,95 ммоль, енамін) додавали до розчину 4- аміно-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-2-(6-азаспіро(2.5|октан-6- іл)бензаміду (0,41 г, 0,86 ммоль, пр. спол. 21) і триетиламіну (0,18 мл, 1,30 ммоль) у ОСМ (3 мл) за 0 "С.

   Суміш перемішували протягом 1 год., потім суміш концентрували під вакуумом і потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням попередньо завантаженої колонки із силікагелем Кеді-5ер (12 г) з елююванням за допомогою 25 95 градієнта суміші ЕЮдАс/гептан з одержанням метил-2-(М-(4-((2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-2-фтор-5- (б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)феніл)сульфамоїл)пропаноату (0,54 г, 0,48 ммоль, вихід: 54,8 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 13,71 (з, 1 Н) 10,66 (рг 5, 1 Н) 7,88 (4, 9-11,61 Гц, 1 Н) 7,60 (а, 9У-7,26 Гц, 1 Н) 7,39 (5, 1 Н) 4,38 (й, 9-7,05 Гц, 1 Н) 3,88-3,96 (т, 4 Н) 3,57 (5, З Н) 2,98 (ргї, 9У-4,56 Гц, 4 Н) 2,33 (5, З Н) 1,92-2,07 (т, 4 Н) 1,57-1,91 (т, 4 Н) 1,52 (а, 9У-6,84 Гц, З Н) 0,40 (5, 4 Н). УЕ ЯМР (376 МГц, ОМ5О-дв) 6 рріт-94,77 (5, 1 Р) -126,39 (5, 1 Р). маса/заряд (Е5І): 625,2 (МАН).

   Стадія 2. Метанол (0,10 мл, 2,52 ммоль) по краплях додавали до розчину метил-2-(М-(4-((2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)/карбамоїл)-2-фтор-5-(6б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)феніл)сульфамоїл)пропаноату (192 мг, 0,31 ммоль) і борогідриду літію (2,0 М у ТНЕ, 0,35 мл, 0,69 ммоль) у ТНЕ (2,5 мл). Суміш перемішували протягом ЗО хвилин і потім додавали водний МНАСІ.

   Продукт екстрагували в ЕОАс (2х) та об'єднані екстракти висушували над безводним М4авбоа, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням рацемічного продукту у вигляді твердої речовини.

   Даний матеріал розділяли за допомогою препаративної 5ЕС з використанням колонки 00 (250 х 21 мм, 5 мм) і колонки ОО (150 х 21 мм, 5 мм) із рухомою фазою з 90 95 рідкого СО» і суміші 1095 ЕТОН/О,2 95 триетиламіну з використанням швидкості потоку, що становить 80 мл/хв., з одержанням наведеного нижче.

   Приклад 8-1. (К)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-(2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід.

   Перший пік елюювання (94 мг, 0,16 ммоль, вихід: 33,2 95, » 99 95 еє). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 13,74 (5, 1 Н) 7,82 (й, 9У-11,82 Гу, 1 Н) 7,58 (а, 9-7,26 Гц, 1 Н) 7,39 (5, 1 Н) 3,77-3,96 (т, 6 Н) 3,37-3,54 (т, 1 Н) 3,22-3,30 (т, 1 Н) 2,88-3,05

   (т, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,92-2,05 (т, 4 Н) 1,73 (Бг 5, 4 Н) 1,31 (а, 9-6,84 Гц, З Н) 0,40 (5, 4 Н). УЕ ЯМР (376 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт-94,77 (5, 1 Р) -127,36 (5, 1 Е). маса/заряд (Е51): 597,2 (МАН).

   Приклад 8-2. (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-(2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід.

   Другий пік елюювання (102 мг, 0,17 ммоль, вихід: 36,1 95, 98,4 95 ее). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 13,74 (5, 1 Н) 7,82 (а, 9-11,82 Гц, 1 Н) 7,58 (а, 9-7,26 Гц, 1 Н) 7,39 (5, 1 Н) 3,77-3,96 (т, 6 Н) 3,37-3,54 (т, 1 Н) 3,22-3,30 (т, 1 Н) 2,88-3,05 (т, 4 Н) 2,32 (5, З Н) 1,92-2,05 (т, 4 Н) 1,73 (рг 5, 4 Н) 1,31 (а, 9-6,84 Гц, З Н) 0,40 (5, 4 Н). УЕ ЯМР (376 МГц, ОМ5О-йє) б ррт-94,76 (5, 1 Р) -127,73 (5, 1 Е). маса/заряд (Е5І): 597,2 (М-Н)". Стереохімію призначали довільно.

   Таблиця 9 Сполуки прикладів із 9-1 до 9-2 одержували згідно з подібною процедурою для сполук прикладів із 8-1 до 8-2 І КМ: (ЕІ, режим Мо реєстрації . Хімічна структура Назва позитивно прикл. заряджених іонів) маса/заряд (К)-5-Фтор-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-М- 9-1 Фе Її (2-е- 549,2 ер м метилморфоліно)піримідин-4-іл)- ' у Н бю 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- М -илтон | іл)бензамід Е (К)-5-Фтор-4-((2- Фі гідроксиетил)сульфонамідо)-М- т бот (б-метил-2-(2- 9-2 зр м метилморфоліно)піримідин-4-іл)- 563,2 Н 5 2-(6-азаспіро|2.5|октан-6б- Щи Тон | іл)бензамід Е

   Приклади 10-1 і 10-2. (К)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід і (5)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1- іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід о Мн хх 2 Д неї -7 нд он М | о М ко, МЕ о м МР А, - 4 « '- 4 -5е р у сі М Й ММР, 90 С, 24 год.

   М Бе М ОМЕ, 100 2еС, 2,5 год.

   Стадія 1 -7 Н Стадія 2 ! є М і о і М | о і

   Р м Р Ми:

   Р М он Р м ит

   Стадія 1. Суміш М-(2-хлор-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (2,0 г, 4,14 ммоль, пр. спол. 17), З,3-дифторазетидину гідрохлориду (1,07 г, 8,29 ммоль, Сотрі-Віоскз Іпс.) і карбонату калію (1,72 г, 12,4 ммоль, Сотрбі-ВіоскК5, Іпс.) в ММР (10 мл) нагрівали до 90 "С протягом 24 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали ЕЮдс (10 мл) і потім суміш промивали водою (1 х 10 мл), 1 н. НСІ (1 х 10 мл) і сольовим розчином (1 х 10 мл). Суміш потім висушували над безводним М95О4, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням твердої речовини. Тверду речовину потім суспендували в МеОН і фільтрували, потім висушували під вакуумом з одержанням М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензаміду (1,16 г, 2,15 ммоль, вихід: 51,9 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 6 ррт 13,53 (Бг 5, 1 Н) 7,79-7,86 (т, 2 Н) 7,73-7,77 (т, 1 Н) 7,49 (5, 1 Н) 4,43 (ї, 9-12,44 Гц, 4 Н) 3,02 (Бгї, 9-5,08 Гц, 4 Н) 2,31-2,38 (т, З Н) 1,65-1,82 (т, 4 Н) 0,39 (5, 4 Н). "Е ЯМР (376 МГц, ОМ50-4дв) 5 рріт-99,09 (5, 1 Е). маса/заряд (Е51): 540,0 (МАН). Стадія 2. Суміш 2-гідроксипропан-1-сульфонаміду (206 мг, 1,48 ммоль, пр. спол. 23), йодиду мідікІ) (71 мг, 0,37 ммоль), саркозину (66 мг, 0,74 ммоль) і фосфату калію (787 мг, 3,71 ммоль) поміщали в атмосферу аргону, поміщали в безводний ЮОМЕ (3 мл) і нагрівали до 50 "С протягом 5 хв. За раз додавали М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензамід (0,40 г, 0,74 ммоль) і суміш нагрівали до 100 "С протягом 2,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду і продукт екстрагували в ЕТОАс (2х). Об'єднані екстракти промивали водою (2х), сумішшю 9:1 насичений МНАСІ/МНАОН (1х), висушували над безводним Мо5оО4, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням рацемічного продукту у вигляді масла. Даний матеріал розділяли за допомогою препаративної ЗЕС з використанням колонки ІБ (250 х 301 мм, 5 мм) із рухомою фазою із 75 95 рідкого СО» і 25 У6 Мен із використанням швидкості потоку, що становить 130 мл/хв., з одержанням наведеного нижче. Приклад 10-1. (К)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)убензамід. Перший пік елюювання (88 мг, 0,16 ммоль, вихід: 21,6 95, » 99 95 еє). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) 6 ррт 13,54 (5, 1 Н) 8,05 (а, 9-8,71 Гц, 1 Н) 7,51 (5, 1 Н) 7,27 (а, 9-1,87 Гц, 1 Н) 7,14 (аа, 9-8,71, 1,87 Гц, 1Н) 4,44 (її, 9-12,44 Гц, 4 Н) 4,07- 4,15 (т, 1 Н) 3,22-3,29 (т, 2 Н) 2,97 (Бгї, 9У-4,87 Гц, 4 Н) 2,34 (5, З Н) 1,74 (ріг 5, 4 Н) 1,19 (а, 9У-6,22 Гц, ЗН) 0,40 (5, 4 Н). 2 взаємозамінних протони не спостерігали. Е ЯМР (376 МГц, ОМ5О-4дв) 6 рріт-99,08 (5, 1 Е). маса/заряд (ЕБ51І): 551 (МАН). Приклад 10-2. (5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід. Другий пік елюювання (89 мг, 0,162 ммоль, вихід: 21,8 95, 99 95 ее). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 13,55 (5, 1 Н) 8,05 (й, 9У-8,71 Гц, 1 Н) 7,51 (5, 1 Н) 7,26 (а, 2-1,87 Гц, 1 Н) 7,14 (да, д-8,71, 1,87 Гц, 1Н) 4,43 (ї, 9У-12,44 Гц, 4 Н) 4,11 (а, 9У-6,01 Гц, 1 Н) 3,21-3,31 (т, 2 Н) 2,97 (Бг Її, 9У-4,87 Гц, 4 Н) 2,34 (5, З Н) 1,53-2,01 (т, 4 Н) 1,19 (а, 5-6,43 Гц, З Н) 0,40 (5, 4 Н). 2 взаємозамінних протони не спостерігали. "Е ЯМР (376 МГц, ОМ5О-йв) б ррт-99,09 (5, 1 Є). маса/заряд (Е51): 551 (МАН). Стереохімію призначали довільно. Таблиця 10 Сполуки прикладів із 11-1 до 11-83 одержували згідно з подібними процедурами для прикладу 10 І КМ: (Е5І, режим Мо що реєстрації Хімічна структура Назва позитивно прикл. заряджених іонів) маса/заряд (5)-4-(2- я Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2- 11-1 г по (2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)- 531,2 я ще о у й 2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б- у КО іл)бензамід

   4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- "Ж о м М-(2-ізопропіл-б6-метилпіримідин-4- 112 хо | іл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б- 488,1 М м Зал лен іл)бензамід мм н о М-(2-Диклопропіл-б- о й о тм метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-3 х | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 486,1 М Н Зло азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід м н о М-(2-Циклобутокси-6- о М о тм метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 1 че | м о пдрокоиетипісульфонамідо) 2-6: 916,2 Н Ки азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід М Но М-(2-(3-Фторазетидин-1-іл)-6- Й М о м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-5 ОА | х гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 919,2 о - в. . ви, Н а азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М но М-(2-(3-Фторазетидин-1- Й М о тм іл)піримідин-4-іл)-4-((2- 11-6 Да гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 505,1 Ж Н М лчлен азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М Но М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1- "Ж о См іл)піримідин-4-іл)-4-((2- 11-7 ро гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 523 і г м Хе азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е М х 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- я М-(б-метил-2-(2-окса-6- 11-8 Х | пт азаспіро|3.3З|гептан-б-іл)піримідин-4- 543,2 мм м о іл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-6б- г Жити | іл)бензамід о М н о 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- я М-(б-метил-2-(6-окса-1- 114-917 Д | Пот азаспіро|3.3З|гептан-1-іл)піримідин-4- 543,2 мим о іл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-6б- й Хто ГПіл)бензамід г

   С ( ) М-(2-(3--Дифторметокси)азетидин- . й ЛП 1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-10 де м о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 967,2 о АЛ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М ХА, НЕ о ( ; М-(2-(1,1-Дифтор-5- «2 очи азаспіро|2.3|гексан-5-іл)-6- 11-11 А | метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 563,2 м о, он гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- ра азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е Е н о с ; 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- а вч М-(б-метил-2-(3- 11-12 А | (трифторметил)азетидин-1- 569,2 я 9, он іл)піримідин-4-іл)-2-(6- є ик азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід РЕ но М-(2-(3-Ціаноазетидин-1-іл)-6- о "Й о м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-13 А | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 526,2 ши, пн Зал лон азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Ме м, 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- «2 М-(2-(3-(2-гідроксипропан-2- 11-14 Ж І по іл)азетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин- 559,2 ит о он 4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- ДТ | іл)бензамід но М ху М-(2-(3-Гідрокси-3-метилазетидин-1- о "й о тм іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-15 АЖ | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 531,2 Гн Зх лин. лон | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід но ях М-(2-(3-Диклопропіл-3- й гідроксиазетидин-1-іл)-6-

   - метилпіримідин-4-іл)-4-((2- ; 11-16 Д | пої і і 4-іл)-4-(2 557,2 мм М о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-

   рР-й/ ра азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід но но 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- о "Ж о тм М-(б-метил-2-(5-азаспіро|2.3З|гексан- 11-17 р в-іл)піримідин-4-іл)-2-(6- 521,2 Гн Зх ли». лон | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Х н о

   М-(2-(3-Гідрокси-3- "- ом (трифторметил)азетидин-1-іл)-6- 11-18 А | метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 585,2 що КО о он | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- а азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е їх, Но М-(2-(Азетидин-1-іл)-6- о "Ж о тм метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-19 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 501,2 г м7Отм Ян лен азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ях н о М-(2-(3-Гідроксиазетидин- 1-іл)-6- Й "Й о м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-20 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 517,2 М М М о - ві - ши, Н Ми азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід «Ше (5)-М-(2-(3-(1- що Гідроксиетил)азетидин-1-іл)-6- 11-21 Ж | ОО метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 545,2 од мм о он гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- Ше КТ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід І н о 4-(Циклопропансульфонамідо)-М-(2- Й "Ж о тм (3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- 11-22 А | метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 533,2 М М М ; в: . є Ї / Й А азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід й и, М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- Й й о тм метилпіримідин-4-іл)-4-(оксетан-3- 11-23 А | сульфонамідо)-2-(6- 549,2 р М; азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е м н о М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- М о М метилпіримідин-4-іл)-4- 11-24 Ж | (метилсульфонамідо)-2-(6- 07 / М м Й о азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е М Е м н о 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- . Сай о тм М-(б-метил-2-(5-азаспіро|2.4|)гептан- 11-25 ді в-іл)піримідин-4-іл)-2-(6- 541,2 ОМ М он | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід АОС І М х н о

   4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- "Ж о тм М-(б-метил-2-(піролідин-1- 11-26 Ді ілупіримідин-4-іл)-2-(6- 915,2 с в у діло азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід М но о (К)-Мм-(2-(3-Фтор-3-метилпіролідин- Й "- о тм 1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-27 Е А | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 541,3 7 м о, длчілон азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід я М-(2-(2-Азабіциклої|3.1.О|гексан-2- Й "- о тм іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-28 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 521,2 КЗ мм Зо лен азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід М н о М-(2-((1К, 55)-3- й Азабіцикло!3.1.0|гексан-3-іл)-6- 11-29 Ж ЙО метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 527,2 мим о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- /х й и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід " Фі М-(2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-6- о М ом метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-30 вч | м гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 951,2 Н М глдон азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід я У, 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- "її о тм М-(б-метил-2-(6-азаспіро(2.5|октан- 11-31 р в-іл)піримідин-4-іл)-2-(6- 555,2 но мм М гло азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ях ( З М-(2-(1К)-1-Гідрокси-3- 2 очи азабіцикло!|3.1.0|гексан-3-іл)-6- 11-32 А | метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 543,2 с ДІ мом о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- , АС азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід бн нь М-(2-(4-Ціанопіперидин-1-іл)-6- о "Ж 9 м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-33 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 554,2 г п Мали он азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід з. М м но ду о ( м ) им о метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-34 раз М о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 554,2 й и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід : и см - ( ) (5)-М-(2-(3-Ціанопіперидин-1-іл)-6- ї | ПО метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-35 виз М о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 554,2 й рай азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід У СМ 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- й о тм М-(б-метил-2-(піперидин-1- 11-36 Ді ілупіримідин-4-іл)-2-(6- 529,3 С "їй 9, р азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід м но о 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- о "й 9 м М-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-6- 11-37 Ж | метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 545,2 ді ми ра азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід но м х, М-(2-(4-Гідрокси-4-метилпіперидин- о "Ж 9 м 1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-38 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 559,2 щу Кв ра азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід но у М-(2-(3,3-Дифторпіперидин-1-іл)-6- . М о тм метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-39 А | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 965,2 с в Кк дл оН азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід м КОС но і ; М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- о д метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-40 Фі І гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(7- 919,2 г кт ул азаспіроЇ3.5|нонан-7-іл)бензамід Е си М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- «2 о метилпіримідин-4-іл)-2-(4,4- 11-41 А І ї диметилпіперидин-1-іл)-4-((2- 567,2 мом м о гідроксиетил)сульфонамідо) н х он в КС бензамід Е НЕ о

   М-(2-(1К)-1-Гідрокси-3- м- ом азабіцикло!/4.1.0)гептан-3-іл)-6- 11-42 Ж | метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 557,2 ми о он гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- ; КТ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід тон н о М-(2-«(1К, 6К)-3- я Азабіцикло!/4.1.0|гептан-3-іл)-6- 11-43 ХК ДО метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 541,2 м ми о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- Су й Хе | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід І" М х М-(2-(15, 6К)-2- й Азабіцикло!/4.1.0|гептан-2-іл)-6- 11-44 |. Ж й метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 541,2 ав о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- в дини азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід У (5)-4-(2- я Гідроксиетил)сульфонамідо)-ІМ-(6- 11-45 Ж ДО метил-2-(2- 545,2 зт й м о метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2- М Хитнион | (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ГУ М-(2-(2,2-Диметилморфоліно)-6- о "Ж 9 м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-46 др | к гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 959,3 й н Зх дл соН азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід і я 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- я М-(б-метил-2-(4-окса-7- 11-47 Д ДО азаспіро|2.5|октан-7-іл)піримідин-4- 557,3 падав іл)-2-(6б-азаспіро|2.5)|октан-6- др : з )-2-(6-азаспіро|р. 5) КК іл)бензамід М-(2-((35, 5К)-3,5- я Диметилморфоліно)-6- 11-48) Д ДО т метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 559,3 г ним о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- б щу й и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід но М-(2-((35, 55)-3,5- я Диметилморфоліно)-6- 11-49) Д ПОП метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 559,3 г ним о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- Ж " и азаспіро|2.5|октан-б-іл)убензамід но

   М-(2-((ЗК, 5К)-3,5- я Диметилморфоліно)-6- 11-50 Ж й метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 559,3 м мим о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-

   5. АХ й ЛИ азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід т М н о М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-6- Й "Йї о м метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-51 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 541,2 г в З г». лон|азаспіро|2.5|октан-б-ілубензамід Е м НЕ о М-(2-(4-Фтор-4-метилпіперидин-1- че! о в |з к -2-(6- чо м о ит азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід М н о (5)-4-(2- м ом Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2- 11-53 ра | (З-гідроксипіперидин-1-іл)-6- 545,2 на о, он метилпіримідин-4-іл)-2-(6- о: азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід А, н о (к)-4-(2- 4 ом Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2- 11-54 Ж | (З-гідроксипіперидин-1-іл)-6- 545,2 "м о он метилпіримідин-4-іл)-2-(6- і ща азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід бн т (Кк)-Мм-(2-(3-Фтор-3-метилпіперидин- "7 о тм 1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-55 5 АЖ | гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 961,2 НО ШИ Зх лон | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ях М-(2-(4-Фторпіперидин-1- Й "Й о м іл)піримідин-4-іл)-4-((2- 11-56 С гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 533,2 г Кв ЗМ лин лен | азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е У но о М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- Й "7 9 ТМ іл)піримідин-4-іл)-4-((2- 11-57 Ді гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 951,2 шо Н ра азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е У

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- Й "7 о м метилпіримідин-4-іл)-2-фтор-4-(2- 11-58 Ж | гідроксиетил)сульфонамідо)-6-(6- 583,2 о ши Мило азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Р г У 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- 11-59 "й о м 2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)-М-(2- 5432 Би х (3,3,3-трифторпропокси)піридин-4- 7 й Е р іл)бензамід т 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- "Ж о м М-(2-метил-6-(3,3,3- 11-60 и их | трифторпропокси)піридин-4-іл)-2-(6- 557,2 й н У длчідон азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ШК 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- Ж о м М-(б-метил-2-(3,3,3- 11-61 вим А | трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2- 558,2 в Б дл оН (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ять М-(2-(1-Гідрокси-2-метилпропан-2- Й "7 о м іл)аміно)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4- 11-62 а А | (2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2- 533,2 МОм Молколен (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід що М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-3- 11-63 "Й | о м фторпіридин-4-іл)-4-((2- | 568,2 их гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-

   М . - - шо я и азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Р ЩО М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-3- 11-64 "Ж | о м фтор-б-метилпіридин-4-іл)-4-(2- 5822 що гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- ї й 5 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е Р до рога. Р ЩО ( (5)-4-(2- 11-65 " | о тм Пдроксиетил)сульфонамідо)-М-(2- 530,2 нн хо (2-метилморфоліно)піридин-4-іл)-2- г й ра (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ГУ

   (к)-4-(2- я Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2- 11-66 пе Ним метил-6-(2- 544,3 ша ха м о метилморфоліно)піридин-4-іл)-2-(6- Ли | азаспіро|2.5|октан-6-іл)бензамід ШІ Фі М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- ки я метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-((2- 11-67 А М о гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 583,4 Е Н Жито | азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Р ся Е М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- я метилпіримідин-4-іл)-4-((1- 11-68 Д | йо (гідроксиметил)циклопропан)-1- 563,2 м м о М. сульфонамідо)-2-(6-. є р он |азаспіро|2.5|октан-б-іл)убензамід Е ММ НЕ о М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6- й метилпіримідин-4-іл)-4-((1- 11-69 Д ДО (гідроксиметил)циклопропан)-1- 591,2 ми о М. сульфонамідо)-2-(6- Е Х он |азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е Й о (5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)- я б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 11-70 Ж Й п азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4- 563,2 м м о Го» ((тетрагідрофуран)-3-. Е Же сульфонамідо)бензамід Е ГК н о (Кк)-Мм-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)- я б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 11-71 Ж Й п азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4- 563,2 м м о Сх ((тетрагідрофуран)-3-.

   Е М. сульфонамідо)бензамід Е м н о (5)-4-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- я б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 11-72 Х й азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4- 591,3 мим м о С» (тетрагідрофуран)-3- Е У сульфонамідо)бензамід Е й х (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- я іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 11-73 Д й азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4- 591,3 км м о г (тетрагідрофуран)-3- Е Х, сульфонамідо)бензамід Е ту

   М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- д метилпіримідин-4-іл)-4-((1- 11-74 Д | Й т метилциклопропан)-1- 547,2 пав о сульфонамідо)-2-(6-. Ж й х азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е п н о М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- Й М о м метилпіримідин-4-іл)-4-((1- 11-75 Ж | метилетил)сульфонамідо)-2-(6- 535,2 . Щі; мм УЖ азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е ах н о (Кк)-Мм-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)- я б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-76 Д ЙО гідрокси-1- 551,2 мим м ої метилетил)сульфонамідо)-2-(6- Ж ДТ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е ММ НЕ о (5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)- я б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 11-77 Ж ДО гідрокси-1- 551,2 а М о ХХ. метилетил)сульфонамідо)-2-(6- Ж Х он | азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід й я А я (Циклопропілметил)сульфонамідо)- 11-78 Ж ДО М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- 547,2 мм о о метилпіримідин-4-іл)-2-(6- Ж х азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)- чх о тм М-(2-ізопропокси-б6-метилпіримідин- 11-79 Х Ж | 4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 504,2 77 9, гло іл)бензамід м н о (к)-4-(2- я Гідроксиетил)сульфонамідо)-ІМ-(6- 11-80 ХК й метил-2-((тетрагідрофуран-3- 532,2 з м о іл)окси)піримідин-4-іл)-2-(6- ДТ азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Мох н о М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-6- М о М метилпіримідин-4-іл)-4- 11-81 Ж | (метилсульфонамідо)-2-(6- 917,2 г м Й о, й азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е м н о

   4-(Етилсульфонамідо)-М-(2-(4- о "Ж о тм фторпіперидин-1-іл)-6- 11-82 А | метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 531,2 Он о азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід г Ме» Е ММ НЕ о М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6- о "Ж ом метилпіримідин-4-іл)-4-(1,1- 11-83 Ж | диметилетил)сульфонамідо)-2-(6- 549,2 . Гу ко о, Ж азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е м но Приклад 12. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-«(2-гідроксиетил)сульфоніл)- 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід ) 1) К,8,0., мао;сн С | о М РІ(ОАС),, РР», Реп, Ви, МВг М | о М МБО, 702С долати, Е 2) о Е Н І о г юки й АЛ Стадія 1 о М і о і іівн, на А, Стадія 2 С М М г ве ан й ж оо Стадія 1. Суміш М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (500 мг, 0,881 ммоль, пр. спол. 19), трифенілфосфіну (34,7 мг, 0,132 ммоль, Аїагісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), 1,10-фенантроліну (23,82 мг, 0,132 ммоль, Аїагісн, Сент-Луїс, штат Міссурі, США), ацетату паладію(І!) (9,89 мг, 0,044 ммоль, бігет СПетіса!5, Іпс., Ньюберіпорт, штат Массачусетс, США), форміату натрію (132 мг, 1,939 ммоль, Тпегто Різпег Зсіепійс, Гранд Айленд, штат Нью-Йорк, США) і броміду тетрабутиламонію (426 мг, 1,322 ммоль, Аїдгісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США) в диметилсульфоксиді (З мл) в атмосфері М2 перемішували за 70 "С протягом 45 хв.

   Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилиодацетат (0,157 мл, 1,322 ммоль, Аїйагісй, Сент-Луїс, штат Міссурі, США). Суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв.

   Потім суміш розводили водою (20 мл) і потім екстрагували за допомогою ЕЮдАс (2 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Мд5Ох і концентрували.

   За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 095 - 10095 суміші ЕЮАс/гептан) одержували етил-2-((4-((2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-3-(6- азаспіро|(2.5|октан-б-іл)/феніл)сульфоніл)ацетат (330 мг, 0,558 ммоль) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50-ав) 5 13,14 (рг 5, 1Н), 8,27 (рг а, 9-81 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,84 (Бга, 9-7,7 Гц, ТН), 7,40 (5, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,05 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,92 (Біг 5, 4Н), 3,03-3,13 (т, АН), 2,34 (5, ЗН), 1,90-2,07 (т, 4Н), 1,71 (Ьг 5, 4Н), 1,07 (ї, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,39 (5, 4Н). маса/заряд (ЕІ): 592,3 (МАН) к.

   Стадія 2. До розчину етил-2-((4-((2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)укарбамоїл)-3- (б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)феніл)усульфоніл)ацетату (320 мг, 0,541 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (3,5 мл) в атмосфері М» за 0"С по краплях додавали розчин борогідриду літію (2,0 М у тетрагідрофурані 0,541 мл, 1,082 ммоль, Аїдгісп, Сент-Луїс, штат Міссурі, США). Після додавання суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

   Потім суміш гасили насиченим МНАСІ (18 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв.

   Суміш потім екстрагували за допомогою ЕЮдАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Мд5Ох і концентрували.

   За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, 095 - 10095 суміші ЕЮАс/гептан) одержували /- М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(2-гідроксиетил)сульфоніл)-2- (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід (60 мг, 0,109 ммоль, вихід: 2095), одержували М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(2-гідроксиетил)сульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензамід (60 мг, 0,109 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-ав) 6 ррт 13,17 (Ббг 5, 1Н), 8,25 (Бг а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,93 (ріг 5, 1Н), 7,82 (Бг а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,40 (Бг 5, 1Н), 4,91 (Бгї, 925,0 Гц, 1Н), 3,92 (Ббг 5, 4Н), 3,68-3,77 (т, 2Н), 3,52-3,60 (т, 2Н), 3,09 (Бг 5, 4Н), 2,34 (5, ЗН), 1,87-2,08 (т, АН), 1,70 (рг а, 9-1,0 Гц, 4Н), 0,39 (з, 4Н). "Е ЯМР (ОМ50-йв) б ррт-94,76 (5, 2Е). маса/заряд (Е51І): 550,1 (МАН) к.

   Приклади 13-1 і 13-2. (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід і (К)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   А на | ) у о М смео, 90 с су о М Оксон р о Стадія 1 ру о тНнЕ: НО н Н ро Стадія 2 Е Е он Е ! Е з су о М ль Й С | Й г Ж У Р ух т М сої ро Хіральна ЕС оо г 5 що Стадія З Е ук М оо ду о М р сої . Н Е Е А он с ОО оо

   Стадія 1. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензамід (1,08 г, 1,90 ммоль, пр. спол. 19), 2-меркаптопропан-1-ол (0,48 г, 5,21 ммоль, енамін) і карбонат калію (0,237 мл, 3,91 ммоль) у 4 мл ОМ5О нагрівали за 90 "С у запаяному флаконі протягом 4 год.

   Суміш охолоджували до КТ, додавали 50 мл етилацетату і 10 мл сольового розчину.

   Органічний шар відокремлювали, промивали за допомогою сольового розчину, висушували і випарювали.

   Одержаний продукт адсорбували на пробці із силікагелю та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕОАс в гептані) з одержанням М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4- іл)-4-««1-гідроксипропан-2-іл)тіо)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ррт 0,39-0,44 (т, 4 Н) 1,37-1,43 (т, З Н) 1,55-1,60 (т, 4 Н) 1,96-2,04 (т, 4 Н) 2,35-2,41 (т, З Н) 3,01-3,11 (т, 4 Н) 3,46-3,78 (т, З Н) 3,96-4,05 (т, 4 Н) 7,28- 7,36 (т, 2 Н) 7,48-7,53 (т, 1 Н) 8,12-8,32 (т, 1 Н) 13,01-13,37 (т, 1 Н). маса/заряд (ЕБ51І): 531,4 (МН.

   Стадія 2. До М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідроксипропан-2-іл)тіо)- 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,62 г, 1,17 ммоль) у 15 мл ТНЕ додавали сполуку оксону(г) моноперсульфат (0,72 г, 1,17 ммоль) у 5 мл води.

   Після перемішування протягом 1,5 год.

   Ї СМ5 показала утворення суміші сульфону й сульфоксиду.

   Додатково додавали 0,4 г оксону в З мл води.

   Після перемішування протягом додаткових 2 год.

   ЕОАс (50 мл) і сольовий розчин (20 мл) додавали до реакційної суміші й органічний шар відбирали, промивали за допомогою сольового розчину, висушували і випарювали.

   Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної 5ЕС з використанням колонки (5, 5) М/пеїКк-01 (250 х 21 мм, 5 мм) із рухомою фазою з 60 95 рідкого СО; і

   4095 МеоОнН за швидкості потоку, що становить 80 мл/хв., з одержанням М-(5-хлор-2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(1-гідроксипропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6- азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (337 мг, 0,58 ммоль, вихід: 50 95). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 0,30-0,57 (т, 4 Н) 1,27-1,37 (т, З Н) 1,59-1,72 (т, 4 Н) 1,94-2,10 (т, 4 Н) 2,40-2,54 (т, З Н) 2,55- 2,97 (т, 1 Н) 3,05-3,23 (т, 4 Н) 3,28-3,41 (т, 1 Н) 3,84-4,06 (т, 6 Н) 7,63-7,86 (т, 2 Н) 8,13-8,37 (т, 1 Н) 11,08-11,59 (т, 1 Н). маса/заряд (Е5І): 598,3 (М--Н)". Дану рацемічну суміш розділяли за допомогою препаративної ЗЕС з використанням ОО (250 х 21 мм, 5 мм) із рухомою фазою з 85 95 рідкого СО; і 95 ІРГОН і за швидкості потоку, що становить 90 мл/хв., з одержанням наведеного нижче. Приклад 13-1. (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідроксипропан-2- іл)усульфоніл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід. Перший пік елюювання (85 мг, ее » 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ррт 12,74-13,01 (т, 1 Н), 8,36-8,54 (т, 1 Н), 7,69-8,03 (т, 2 Н), 7,41-7,58 (т, 1 Н), 3,83-4,06 (т, 6 Н), 3,25-3,43 (т, 1 Н), 3,03-3,17 (т, 4 Н), 2,50-2,81 (т, 1 Н), 2,31-2,42 (т, З Н), 1,93-2,10 (т, 4 Н), 1,61-1,90 (т, 4 Н), 1,28-1,36 (т, З Н), 0,35-0,50 (т, 4 Н). маса/заряд (Е5І): 563,2

   (МН. Приклад 13-2. (К)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідроксипропан-2- іл)усульфоніл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід. Другий пік елюювання (84 мг, еє 97 95). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ррт 12,71-13,05 (т, 1 Н), 8,39-8,56 (т, 1 Н), 7,74-8,03 (т, 2 Н), 7,38-7,54 (т, 1 Н), 3,81-4,04 (т, 6 Н), 3,26-3,39 (т, 1 Н), 3,03-3,19 (т, 4 Н), 2,48-2,83 (т, 1 Н), 2,33-2,41 (т, З Н), 1,92-2,10 (т, 4 Н), 1,60-1,90 (т, 4 Н), 1,28-1,33 (т, З Н), 0,36-0,46 (т, 4 Н). маса/заряд (Е5І): 563,2 (МаеНУ. Стереохімію призначали довільно. Приклад 14. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-«(1-гідрокси-2-метилпропан- 2-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Мн 25 н5 Рахава)», Хапірпоз дфсо люто і М Е Е он Е ! Е 5 о М о і това вої ТНнЕ: НО г М Й Стадія 2 Е М он Р ЇХ оо Стадія 1. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензамід (0,55 г, 0,967 ммоль, пр. спол. 19), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,034 г, 0,058 ммоль), аддукт трис(ідибензиліденацетон)удипаладію(0) хлороформу (0,035 г, 0,034 ммоль), ПІРЕА (0,4 мл, 2,29 ммоль) і 2-меркапто-2-метилпропан-1-ол (0,134 г, 1,29 ммоль) у З мл діоксану пропускали через М2 протягом 5 хв. у запаяній трубці. Суміш нагрівали за 90 "С протягом З год. та охолоджували до КТ. Одержаний неочищений продукт адсорбували на пробці із силікагелю й очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-7 95 ЕЮАс у ОСМ) з одержанням М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)тіо)-2-(6- азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 0,38-0,47 (т, 4 Н) 1,25- 1,31 (т, 6 Н) 1,56-1,56 (т, 4 Н) 1,94-2,04 (т, 4 Н) 2,35-2,41 (т, З Н) 3,03-3,12 (т, 4 Н) 3,31-3,38 (т, 2 Н) 3,95-4,04 (т, 4 Н) 7,41-7,47 (т, 2 Н) 7,48-7,52 (т, 1 Н) 8,14-8,32 (т, 1 Н) 12,96-13,41 (т, 1 Н). 4Н перекривався з піком води. маса/заряд (Е5І): 546,2 (МАН). Стадія 2. До М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-«(1-гідрокси-2-метилпропан- 2-іл)тіо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,36 г, 0,66 ммоль) у ТНЕ (15 мл), охолодженого до ОС, додавали сполуку оксону(ї) моноперсульфат (0,52 г, 0,85 ммоль) у воді (5 мл). Суміш перемішували протягом 2,5 год. із нагріванням від 0 "С до КТ. Додатково додавали 0,35 г оксону. Через 1 год. | СМ5 показала, що сульфоксид був майже вичерпаний. Додавали етилацетат (40 мл) і сольовий розчин (20 мл) та органічний шар відокремлювали, висушували і випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної 5ЕС з використанням (5, 5) М/пеїк-01 (250 х 21 мм, 5 мм) із рухомою фазою з 60 95 рідкого СО» і 40 95 Меон із використанням швидкості потоку, що становить 80 мл/хв., з одержанням М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)усульфоніл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ- а) б ррт 8,15-8,73 (т, 1 Н), 7,64-7,90 (т, 2 Н), 7,41-7,52 (т, 1 Н), 3,94-4,07 (т, 4 Н), 3,70-3,83 (т, 2 Н), 3,04-3,20 (т, 4 Н), 2,34-2,47 (т, З Н), 1,96-2,12 (т, 4 Н), 1,47-1,95 (т, 4 Н), 1,30-1,41 (т, 6 Н), 0,37-0,52 (т, 4 Н). УЕ ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-49) б ррт-96,68 (рі 5, 1 Р). маса/заряд (ЕБ5І): 578,2 (МАНІ.

   Таблиця 11 Сполуки прикладів із 14-1 до 14-8 одержували згідно з подібними процедурами для сполук прикладів із 12 до 14 І КМ: (ЕІ, режим реєстрації Мо прикл.

   Хімічна структура Назва позитивно заряджених іонів) маса/заряд З М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- н а б-метилпіримідин-4-іл)-4- 1 вч м ох (оксетан-3-ілсульфоніл)-2-(6- 562,3 Н о | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід о Ки Е лк оо А | М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- ї 9 ї б-метилпіримідин-4-іл)-4- 142 А (етилсульфоніл)-2-(6- 534,2 М М М . . . ЩО Н азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е ви Е Г/л оо зу | М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- ї 9 М б-метилпіримідин-4-іл)-4- 143 А, м (ізопропілсульфоніл)-2-(6- 548,2 що Н Є азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е З Е Г/л оо М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- 2 ок б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 14-4 ЖД | гідрокси-2- 578,2 Ю мом метилпропіл)сульфоніл)-2-(6- Е он | азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід

   А 4-(Циклопропілсульфоніл)-М-(2- ї От (4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- 14-5 ль | м метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 5462 щу Н А азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е ух оо Фі | 4-(трет-Бутилсульфоніл)-М-(2- ї 9 М (4,4 -дифторпіперидин-1-іл)-6- 14-6 Ж | метилпіримідин-4-іл)-2-(6- 562,3 М М М . . . ЩО Н М азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е Е /Х оо М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- "Ж ше б-метилпіримідин-4-іл)-4-((ЗК, 14-7 А | 4К)-4-гідрокситетрагідрофуран- 592,2 м м М 9 |З3-іл)усульфоніл)-2-(6- Е що, азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Е АХ оо он М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- ч- ме б-метилпіримідин-4-іл)-4-((35, 14-8 А | 45)-4-гідрокситетрагідрофуран- 592,2 мм 9 13-іл)сульфоніл)-2-(6- Е С азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід Е /Х 5 оо он М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)- б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1К, 14-9 Й її 22 590,2 вч м гідроксициклопентил)сульфоніл) ' що Н С 2-(6-азаспіро|(2.5|октан-6- / р іл)бензамід оо он Приклад 15. М-(2-(4,4-Дифторциклогексил)-6б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід Кт он М | о М ни Кай | о М в М си, КіРО 0 «С, 16 год.

   Бе М о Е (1в,28)-М,М-Диметил- Є бу он Е Вг 1,2-циклогександіамін Е Й ХУ Суміш 4-бром-М-(2-(4,4-дифторциклогексил)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)бензаміду (0,055 г, 0,106 ммоль, пр. спол. 21-13), 2-гідроксиетан-1-сульфонаміду (0,020 г, 0,159 ммоль, Умихі), трьохосновного фосфату калію (0,045 г, 0,212 ммоль), йодиду міді(!) (0,020 г, 0,106 ммоль) ії (1К, 2К)-М, М'і-диметил-1,2-циклогександіаміну (7,53 мг, 0,053 ммоль, Сотрбрі-Віоск5) у ОМЕ (1,5 мл) нагрівали за 90 С протягом 16 год.

   Потім реакційну суміш фільтрували через подушку СЕПТЕФ і фільтрат розводили за допомогою ЕІАс.

   Одержаний розчин промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг250О4, фільтрували і концентрували.

   Залишок очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С із застосуванням градієнта 60 95 АСМ у воді (0,1 95 ТЕА) з одержанням М-(2- (4,4 дифторциклогексил)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-«(2-гідроксиетил)сульфонамідоо)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,025 г, 0,044 ммоль, вихід: 42 95) у вигляді білої твердої речовини.

   ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йв) б ррт 13,70 (5, 1 Н), 8,04 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,92 (5, 1 Н), 7,25 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,16 - 7,08 (т, 1 Н), 3,75 (І, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 3,03 - 2,85 (т, 6 Н), 2,44 (а, 9-45 Гц, 5 Н), 2,05 (5,5 Н), 1,92 (а, 9-11,7 Гц, 4 Н), 1,72 (5, 4 Н), 0,38 (5, 4 Н). маса/заряд (Е51): 5641 (МАН).

   Приклади 16-1 їі 16-2. 2 (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(2-фтор-1- (гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід і (К)-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1-(гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   У /» ТВАЄ У. т»

   зщ-о -- 3 зт-о тво І Стадія 1 но ЩІ

   ОВп Мн, / : ) г и : ; М о М он М о М сх Си, К;РО й А н Метилгліцин, ОМЕ, 100 С н М Е ; Р З Е І Стадія 2 Е м я он ХіаїІРійог-А М д ЕВМ(НЕ)» М о М см Ж | НІ.

   РАЮ ин но: Стадія З Н М Стадія 4 Е 8 Е ї в Е М і о і С М Я І Й 7 | ГІ М Хіральне Е М Ш "он А, м розділення оо -- Е Е М і о М м М що І м Е З е М я Е

   Стадія 1. До розчину 1-(бензилокси)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропан-2-сульфонаміду (0,803 г, 2,23 ммоль) у ТНЕ додавали розчин фториду тетрабутиламонію (2,75 мл, 2,75 ммоль, 1 М у ТНЕ) за КТ.

   Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і потім концентрували за зниженого тиску.

   Одержаний матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії.

   Стадія 2. У флакон для скидання тиску, завантажений сульфонамідом із попередньої стадії, додавали йодид міді(І) (0,196 г, 1,03 ммоль), метилгліцин (0,128 г, 1,440 ммоль), трьохосновний фосфат калію (0,934 г, 4,40 ммоль) і М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-

   (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензамід (0,975 г, 1,72 ммоль, пр. спол. 19). Флакон запаювали, і вакуумували/заповнювали азотом, і потім додавали ОМЕ (7 мл). Ковпачок закривали і реакційну суміш перемішували на попередньо нагрітій до 100 "С масляній бані протягом 16 год. Реакційну суміш розділяли між сумішшю нас. МНАСІ:МНАОН (9:1) та ЕЮАс. Органічну фазу відокремлювали, промивали за допомогою сольового розчину і концентрували під вакуумом. Матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-100 95 ЕАс в гептані) з одержанням 4-((2-(бензилокси)-1- (гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро(2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,635 г, 0,927 ммоль, вихід: 54,0950)3. "Н ЯМР (400 МГЦ, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 13,11 (г ад, 9-4,66, 2,38 Гц, 1 Н) 8,14 (а, 20-8,50 Гц, 1 Н) 7,49 (Біг 5, 1 Н) 7,31- 7,44 (т, 5 Н) 7,13 (й, 9-1,87 Гц, 1 Н) 6,83 (ай, 9У-8,60, 2,18 Гц, 2 Н) 4,49-4,62 (т, 2 Н) 4,08 (йї, 9-511,77, 5,83 Гц, 1 Н) 3,94-4,03 (т, 5 Н) 3,88-3,93 (т, 1 Н) 3,95 (Бг 5, 1 Н) 3,45-3,55 (т, 1 Н) 2,96 (Бгї, 9-4,98 Гц, 4 Н) 2,29-2,49 (т, 4 Н) 1,95-2,07 (т, 4 Н) 1,57 (Бг 5, 4 Н) 1,18-1,35 (т, 2 Н) 0,85-0,91 (т, 1 Н) 0,40 (5, 4

   Н). маса/заряд (ЕІ, режим реєстрації позитивно заряджених іонів): 683,8 (МАН). Стадія 3. До розчину хіашШиог-т (0,351 г, 1,446 ммоль) у ОСМ (6 мл) у сольовому розчині/на льодяній бані додавали триетиламіну тригідрофторид (0,262 мл, 1,61 ммоль), а потім розчин 4-((2- (бензилокси)-1-(гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин- 4-іл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,55 г, 0,803 ммоль) у ОСМ (10 мл) по краплях через крапельну лійку. Реакційну суміш поступово нагрівали до к. т. і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш гасили насиченим бікарбонатом натрію (водн.) і розводили за допомогою води і ОСМ. Органічну фазу відокремлювали, промивали за допомогою сольового розчину, висушували над сульфатом магнію й концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-100 95 ЕЮАс в гептані) з одержанням суміші 1:0,8 рац-4-(2- (бензилокси)-1-(фторметил)етил)сульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4- іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду і 4-(1-(бензилокси)метил)вініл)усульфонамідо)-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (265 мг). Суміш переносили на наступну стадію без додаткового очищення. Стадія 4. До суспензії 265 мг суміші продукту з попередньої стадії додавали гідроксид паладію на вугіллі (0,135 г, 0,193 ммоль) в ЕЮН (20 мл) та АСсОН (0,033 мл, 0,579 ммоль). Реакційну суміш гідрогенізували за 55 рзі в атмосфері водню за кімнатної температури протягом 24 годин. Після продування реакційної суміші азотом додавали додаткову порцію гідроксиду паладію на вуглеці (0,135 мл, 0,193 ммоль), а потім додаткову кількість АСОН (0,033 мл, 0,579 ммоль). Реакційну посудину продували за допомогою М», після чого заміняли атмосферу на 55 рзі атмосфери водню. Реакцію продовжували за кімнатної температури протягом додаткових 48 годин. Реакційну суміш продували азотом, потім фільтрували на СЕГІТЕФ і фільтрат концентрували під вакуумом. Рацемічну суміш очищали за допомогою препаративної 5ЕС з використанням ІЕ (250 х 21 мм, 5 мм) із рухомою фазою з 80 95 рідкого СО: і 20 95 Меон (швидкість потоку становить 80 мл/хв.) з одержанням наведеного нижче. Приклад 16-1. (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1- (гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід. Перший пік елюювання "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 13,35 (5, 1 Н), 10,21-10,84 (т, 1 Н), 8,06 (а, 9У-8,50 Гц, 1 Н) 7,40 (5, 1 НУ, 7,29 (а, 9-2,07 Гц, 1 Н), 7,16 (аа, 9У-8,50, 2,07 Гц, 1 Н), 5,12-5,38 (т, 1 Н), 4,88-4,97 (т, 1 Н) 4,71-4,84 (т, 1 Н), 3,85-4,01 (т, 5 Н), 3,74 (да, 9-11,30, 7,98 Гц, 1 Н), 3,51-3,63 (т, 1 Н) 2,98 (Бгї, 9-4,77 Гц, 4 Н), 2,32 (5, З Н), 1,93-2,07 (т, 4 Н), 1,51-1,91 (т, 4 Н), 0,40 (5, 4 Н). маса/заряд (ЕбБІ, режим реєстрації позитивно заряджених іонів): 597,2 (МАН). Приклад 16-2. (Кк)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-фтор-1- (гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід. Другий пік елюювання.'Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4а6) 6 ррт 13,35 (5, 1 Н) 10,32-10,70 (т, 1 Н) 8,05 (а, 9-8,71 Гц, 1 Н) 7,40 (5,1 Н) 7,29 (а, 952,07 Гц, 1 Н) 7,16 (аа, 9-8,71, 2,07 Гц, 1 Н) 5,14-5,40 (т, 1 Н) 4,85-4,97 (т, 1 Н) 4,73-4,84 (т, 1 Н) 3,87-3,98 (т, 5 Н), 3,74 (аа, 9-11,09, 7,98 Гц, 1 Н) 3,48. маса/заряд (Е5І, режим реєстрації позитивно заряджених іонів): 597,2 (М.Н). Стереохімію призначали довільно. Приклад 17. М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)/піридин-4-іл)-4-(М-(2-гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід

   ( З 1) РІ(ОДАс),, ЕБМ, ( ) Фе ам сагаСсхішт А ДК от х РАВЗО, ІРОН ХО М М ТИ М М Нн 2) МасСсі, Нн З со Н.МСН,СНІН шо о ! І в7 зи Е Е й он о о Суміш М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (212 мг, 0,384 ммоль, пр. спол. 21-14), аддукту 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан-біс(діоксид сірки) (ПАВЗО) (55 мг, 0,23 ммоль, Зідта-Аїагісі), діацетоксипаладію (13 мг, 0,06 ммоль, 5ігет), рац-(ЗК, 5, 7К)- адамантан-1-іл)((35, 55, 75)-адамантан-1-іл)ух(бутилуфосфану (саїаСХіштФ А) (28 мг, 0,08 ммоль, Бігет) і триетиламіну (107 мкл, 0,77 ммоль) в ІРА (3 мл) у скляній трубці дегазували протягом З хв.

   Трубку запаювали, потім нагрівали за 85 "С на масляній бані протягом З год.

   Неоднорідну суміш охолоджували до к. т. та обробляли 2-аміноетан-1-олом (47 мг, 0,77 ммоль, бідта-АЇагісн), а потім розчином гіпохлориту натрію (10 ваг. 95, 571 мг, 0,77 ммоль, бідта-АЇїагісп) і перемішували за к. т. протягом 18 год.

   Суміш обробляли 2-аміноетан-1-олом (23 мг), а потім розчином гіпохлориту натрію (10 ваг. 95, 275 мг), потім перемішували за к. т. протягом 5 год.

   ЕОдАс (20 мл) і воду (5 мл) додавали до неоднорідної суміші й нерозчинну тверду речовину відфільтровували.

   Залишок на фільтрі промивали водою (2 х 2 мл), а потім ЕЮАс (2 х 4 мл). Органічний розчин відбирали і концентрували під вакуумом.

   Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1095 - 6095 ЕЮАс в гептані) з одержанням М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-іл)-4-(М-(2-гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (100 мг, 0,18 ммоль, вихід: 47 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д»4) 6 ррт 7,99-8,14 (т, 2Н), 7,79 (в, 1Н), 7,68 (а, 9-7,88 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,01 (а, 9-4,77 Гц, 1Н), 3,76 (І, 9У-5,29 Гц, 4Н), 3,58 (І, 95,91 Гц, 2Н), 3,16 (ї, 9-5,08 Гц, 4Н), 3,02 (І, 95,80 Гц, 2Н), 1,98-2,11 (т, АН), 1,62 (5, АН), 0,42 (5, АН). маса/заряд (Е5І): (МАН) 550,1. Таблиця 12 Сполуки прикладів із 17-1 до 17-8 одержували згідно з подібними процедурами для прикладу 17 І КМ: (Е5І, режим Мо реєстрації . Хімічна структура Назва позитивно прикл. с. заряджених іонів) маса/заряд 4-(М-(2- Гідроксиетил)сульфамоїл)- чи ом 2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б- 177 А іл)-М-(2-(3,3,3- 544,2 Н н трифторпропокси) уч и он | піримідин-4-іл)бензамід оо 4-(М-(2- Гідроксиетил)сульфамоїл)- С ом М-(б-метил-2-(3,3,3- 17-2 трифторпропокси) 558,2 я о у піримідин-4-іл)-2-(6- Же» |воспвог віоктане: оо М-(2-(4,4-Дифторпіперидин- А 1-іл)-6-метилпіримідин-4- мя от іл)-4-(М-(2- 173 вч | м гідроксиетил)сульфамоїл)- 965,2 ОО Н у 2-(6-азаспіро|(2.5|октан-6б- Ї Ж ил тон |іл)бензамід

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин- м- ом 1-іл/піримідин-4-іл)-4-(М-(2- 17-4 А | гідроксиетил)сульфамоїл)- 551,2 щф мм 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- н й - Е ра іл)бензамід Е /х оо М-(2-(3,3-Дифторазетидин- пу 1-іл)-6-метилпіримідин-4- чи о тю іл)-4-(М-(2- 1775 А, м гідроксиетил)сульфамоїл)- 531,2 - Н н 2-(6-азаспіро|(2.5|октан-6б- и ак: іл)/бензамід оо (в)-М-(2-(4,4- Дифторпіперидин-1-іл)-6- Ж ом метилпіримідин-4-іл)-4-(М- 17-6 Ж | (1-гідроксипропан-2- 579,4 нак іл)усульфамоїл)-2-(6- Е 5-й он азаспіро|(2.5|октан-6б- Р ОМ, че іл)бензамід (5)-М-(2-(4,4- Дифторпіперидин-1-іл)-6- ч- ом метилпіримідин-4-іл)-4-(М- 17-7 А | (1-гідроксипропан-2- 579,4 м іл)усульфамоїл)-2-(6- в М іро(2.5 -8- 57 ит он азаспіро|(2.5|октан

   Е У. іл)/бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин- Фі 1-іл)-6-метилпіримідин-4- "7 ом іл)-4-(М-(2-гідрокси-2- 17-8 р о метилпропіл)сульфамоїл)- 593,4 Н н 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- г и ки, іл)бензамід оо Приклади 18-1 і 18-2. 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4--К-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4- дифтор-1-піперидиніл)-б-метил-4-піримідиніл)бензамід і 2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4-(5- циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-дифтор-1-піперидиніл)-б6-метил-4-піримідиніл)бензамід но 4 М о М М ї | її Й Д | 1) Рах(аба)», АЖ М в М Хапірнов, діоксан М М Й Е Я 2) (МНІ»СО», РИ(ОАс), Ж З Е їх Е о Мн Стадія 1. У 20-мл посудину для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-йод-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б- іл)бензамід (1,00 г, 1,762 ммоль, пр. спол. 19), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,161 г, 0,176 ммоль) і 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметил-ксантен (0,102 г, 0,176 ммоль), а потім 1,4-діоксан (10 мл). Одержану суміш перемішували і продували азотом протягом 5 хв., після чого додавали 1,1"- диметилтриетиламін (0,616 мл, 3,52 ммоль) в атмосфері азоту, а потім циклопропантіол (0,142 мл,

   1,939 ммоль). Посудину запаювали і піддавали впливу мікрохвильових умов (10 год., 90 "С). Неочищену суміш безпосередньо завантажували на передколонку із силікагелем і піддавали комбінованій колонковій флеш-хроматографії на золотій колонці 40-г ІЗСО з елююванням двічі за допомогою Меон/ОсСМ (5 хв. за 0 9 ї 25 хв. від 0 до 6 95) з одержанням 4-(циклопропілтіо)-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,92 г, 1,791 ммоль, вихід: 102 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») б ррт 13,33 (5, 1Н), 8,15 (а, 9У-8,29 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,22-7,35 (т, 2Н), 3,91-4,09 (т, 4Н), 3,06 (Ьгї, 925,18 Гц, 4Н), 2,35 (5, ЗН), 2,17-2,28 (т, 1Н), 1,62-2,10 (т, 6Н), 1,52 (5, 2Н), 1,13-1,21 (т, 2Н), 0,68-0,76 (т, 2Н), 0,40 (5, АН). маса/заряд (ЕБ51): 514,1 (МАН). Стадія 2. До перемішуваного розчину 4-(циклопропілтіо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензаміду (0,89 г, 1,733 ммоль) і карбонату амонію (0,250 г, 2,60 ммоль) у Меон (4,5 мл) і дихлорметані (9У,0 мл) додавали (ацетилокси)у(феніл)- йоданілацетат (1,284 г, 3,99 ммоль) за один раз у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували на відкритому повітрі за к. т. протягом 18 год. Одержану суміш безпосередньо завантажували на передколонку із силікагелем (25 г) і піддавали комбінованій колонковій флеш- хроматографії на золотій колонці 40-г ІБЄСО з елююванням за допомогою Меон/ОсСмМ (З хв. за 0 9б і 25 хв. від 0 до 14595) з одержанням рацемічної суміші 4-(циклопропансульфонімідоїл)-М-(2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,95 г, 1,744 ммоль, вихід: 101 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Енантіомери розділяли за допомогою препаративної 5ЕС з використанням Кедів (5, 5) УМпеїКк-01 (250 х 21 мм, 5 мм) із рухомою фазою з 5095 рідкого СО і 5095 МеоН з використанням швидкості потоку, що становить 6бО мл/хв., з одержанням наведеного нижче. Приклад 18-1. 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4--К-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-дифтор-1- піперидиніл)-б6-метил-4-піримідиніл)бензамід. Перший пік елюювання, "НН ЯМР (400 МгГу, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 13,20 (Бг да, 9-3,73 Гц, 1Н), 8,44 (а, 2-8,29 Гц, 1Н), 7,96 (а, 9У-1,45 Гц, 1Н), 7,687 (ад, 9-1,66, 8,29 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 4,03 (Бг 5, АН), 3,14 (І, 95,29 Гц, 4Н), 2,53-2,63 (т, 1Н), 2,44 (Ьг 5, ЗН), 1,95-2,10 (т, 4Н), 1,53-1,89 (т, 5Н), 1,45 (ій, 9У-5,08, 6,92, 10,29 Гц, 1Н), 1,20-1,30 (т, 1Н), 1,07- 1,17 (т, 1Н), 0,93-1,03 (т, 1Н), 0,44 (5, 4Н). маса/заряд (Е51І): 545,2 (МАННУ. Приклад 18-2. 2-(6-АзаспіроІ2.5|октан-б-іл)-4--К-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-дифтор-1- піперидиніл)-б6-метил-4-піримідиніл)бензамід. Другий пік елюювання. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ- а)б ррт 13,20 (Бга, 9У-3,73 Гц, 1Н), 8,44 (а, 9У-8,29 Гц, 1Н), 7,96 (а, 9У-1,45 Гц, 1Н), 7,87 (да, 9У-1,66, 8,29 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 4,03 (Ьг 5, 4Н), 3,14 (Її, 9-5,29 Гц, 4Н), 2,53-2,63 (т, 1Н), 2,44 (Брг 5, ЗН), 1,95-2,10 (т, 4Н), 1,53-1,89 (т, 5Н), 1,45 (Юа, 9У-5,08, 6,92, 10,29 Гц, 1Н), 1,20-1,30 (т, 1Н), 1,07-1,17 (т, 1Н), 0,93-1,03 (т, 1Н), 0,44 (5, 4Н). маса/заряд (ЕБ5І): 545,2 (МН). Стереохімічні позначення були довільними. Таблиця 13 Сполуки прикладів із 19-1 до 19-9 одержували згідно з процедурою, описаною для сполук прикладів із 18-1 до 18-2 І КМ: (Е5І, режим Ме Хімічна структура Назва реєстраці! позитивно прикл. заряджених іонів) маса/заряд М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- чм- ок іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- 19-1 АЖ | (оксетан-3-сульфонімідоїл)-2- 561,2 м М М о | (б-азаспіро|2.5|октан-б- ОЗ Ж іл)бензамід Е А о мн

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- МЕЖ о М іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- 19-2 Ж | (метилсульфонімідоїл)-2-(6- 519,2 М М М азаспіро|2.5|октан-б- Е й іл)бензамід Е ХХ о мн Фі | 2-(6-Азаспіро(|2.5|октан-б-іл)- т Ом М-(2-(4,4-дифтор-1-піридиніл)- 19-3 вч | м б-метил-4-піримідиніл)-4-(5- 533,2 щу Н етилсульфонімідоїл)бензамід Е г о У Фі | 2-(6-Азаспіро(|2.5|октан-б-іл)- і Ом М-(2-(4,4-дифтор-1-піридиніл)- 19-4 А, м б-метил-4-піримідиніл)-4-(К- 533,2 З Н етилсульфонімідоїл)бензамід в'я Е 97 М М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1- ЕЕ о М іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- 19-5 ра | (пропан-2-ілсульфонімідоїл)- 547,3 ЩО тм й 2-(6б-азаспіро|2.5|октан-6б- іл)бензамід і Е Ж ! о У А (Циклопропансульфонімідоїл) 19-6 77 | 9 М М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1- 5з00 м Же М іл)піридин-4-іл)-2-(6- ' Н А азаспіро|(2.5|октан-6б- Й в іл)бензамід Е 97 М 2-(6-Азаспіро(|2.5|октан-б-іл)-4- ( ) (5- Ж о М . и.

   Й циклопропілсульфонімідоїл)- 197 | - ві М-(6-мети-2-((28)-2-метил-4- 525,2 ї " й /х морфолініл)-4- в піримідиніл)бензамід о М 2-(6-Азаспіро(|2.5|октан-б-іл)-4- ( ) (К- 2-4 о М . й. о циклопропілсульфонімідоїл)- 19-8 СО М-(б-мети-2-(2К)-2-метил-4- 525,2 Н морфолініл)-4- 5 А піримідиніл)бензамід

   : ) А я (Циклопропансульфонімідоїл)

   19.9 ЖК | о м М-(2-(3,3-дифторазетидин-1- 5173 м - м іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2- Е | / Н А (б-азаспіро(2.5|октан-б- 8 іл)бензамід Р ХХ о мн Приклад 20. (М'-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-6- ілутерефталамід Мб се о і г Гі т Ж - СМ)», РФ(РРПз)у М Ми М М М М 1 ж» є Нн Е Стадія 1 е см Е Вг но, К.сО, С о - Стадія 2 Же м Е Мн, Е о Стадія 1. До розчину 4-бром-М-(2-(44-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (250 мг, 0,48 ммоль, пр. спол. 21-3) в ОМЕ (2,5 мл) додавали РЯ(РРНЗ)»4 (6 мг, 4,8 мкмоль) і 2п(СМ)» (113 мг, 0,961 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 100 С протягом 16 год. Потім реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс і фільтрували через подушку СЕПТЕФ. Фільтрат промивали водою і сольовим розчином, висушували над Ма?5О4, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії із застосуванням градієнта 3095 БАС у опетролейному етері з одержанням 4-ціано-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)/бензаміду (160 мг, 0,343 ммоль, вихід: 71,4 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) 6 ррт 13,20 (5, 1 Н), 8,18 (а, 9-8,1 Гц, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,79 (а, 9-8,1 Гц, 1 Н), 7,39 (5, 1 Н), 4,00 - 3,80 (т, 4 Н), 3,07 (ї, 9-52 Гц, 4 Н), 2,34 (5, З Н), 1,99 (Б 9-13,3, 5,7 Гц, 4 Н), 1,69 (5, 4 Н), 0,38 (5, 4 Н). маса/заряд (ЕІ): 467,2 (МАН). Стадія 2. До розчину 4-ціано-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензаміду (110 мг, 0,236 ммоль) у диметилсульфоксиді (2 мл) додавали КоСОз (6,52 мг, 0,047 ммоль) і Нг2О» (103 мкл, 1,179 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 1 год., після чого її гасили водою та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Ма?»5О»4, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 95 метанолу в дихлорметані з одержанням М'-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)- 2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)утерефталаміду (108 мг, 0,223 ммоль, вихід: 95 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 13,75 (5, 1 Н), 8,26 (т, 1 Н), 8,17 (т, 1 Н), 8,00 (з, 1 Н), 7,89 - 7,78 (т, 1 Н), 7,61 (5, 1 Н), 7,42 (5, 1 Н), 3,94 (а, 9У-5,8 Гц, 4 Н), 3,06 (а, 9-6,0 Гц, 4 Н), 2,34 (а, 9-23 Гц, З Н), 2,01 (ад, 9-8,5, 8,1 Гц, 4 Н), 1,74 (5, 4 Н), 0,41 (а, 9-2,3 Гц, 4 Н). маса/заряд (Е5І): 485,2 (МАН). Приклад 21. 4-(Азетидин-3-ілсульфоніл)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2- (б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід а.

   А М М Мн, о о х Е о М 1. НАТО, ОМЕ сх о М Основа Хуніга о ду Вос -- - ---к ро то Гу 2. ТЕА/ ОСМ Н Му Е хо Е 57 До розчину 4-((1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- іл)бензойної кислоти (2,54 г, 5,64 ммоль, пр. спол. 16) і НАТИи (3,22 г, 8,46 ммоль, СпетРер) у ОМЕ (35 мл) додавали 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-амін (1,93 г, 8,46 ммоль, пр. спол. 4) і ПІРЕА (2,46 мл, 14,09 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год.

   Суміш розводили насиченим Ма2жСОз та Е(ОАс.

   Органічні фази розділяли і промивали за допомогою МаСоОз, води і сольового розчину, висушували над Маг25О4 і концентрували під вакуумом.

   Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі: 0-30 95 - 6095 ЕАс в гептані.

   Маса/заряд (ЕБ5І): 661,3 (МАН). Залишок обробляли за допомогою ЮСМ (8 мл) і ТЕА (4 мл) за кімнатної температури протягом 30 хв. і концентрували під вакуумом.

   Одержану тверду речовину суспендували в Е(ОАс і промивали за допомогою 1 н. розчину Маон і суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс.

   Органічні екстракти промивали водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5О» і концентрували під вакуумом.

   Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі: 0-20 96 Меон у ОСМ із 2 95 МН4АОН з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ррт 8,35 (а, 9-8,09 Гц, 1Н), 7,90 (й, 9-1,24 Гц, 1), 7,81 (аа, 9-1,66, 8,09 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 4,46-4,60 (т, 1Н), 3,97-4,06 (т, 6Н), 3,76-3,86 (т, 2Н), 3,10-3,21 (т, 4Н), 2,37 (5, ЗН), 1,93-2,01 (т, 4Н), 1,73-1,88 (т, 4Н), 0,45 (5, 4Н). маса/заряд (Е5І): 561,2 (МАН). Приклад 22. 4-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(1-метилазетидин-3- іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід С Х : ) с о М н н М о М но М М Мавн(одс)з в М М ра ОО ду Од Е Е Е 57 М, Е 57 ХУ До суміші 4-(азетидин-3-ілсульфоніл)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)/бензаміду (0,045 г, 0,080 ммоль, спол. прикладу 21), МеонН (1 мл) і формальдегіду з 10-15 95 Меон (0,016 г, 0,482 ммоль, Еізпег) додавали АСОН (0,037 мл, 0,642 ммоль, Аїагісі), а потім триацетоксиборогідрид натрію (0,204 г, 0,963 ммоль, Аїдгісп). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. і концентрували під вакуумом.

   Кислоту нейтралізували за допомогою 1 н. розчину Масон і суміш екстрагували за допомогою Е(Ас.

   Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг250О54 і концентрували під вакуумом.

   За допомогою очищення з використанням хроматографії на силікагелі: 0-100 95 суміші ЕТЮАСсС/ЕЮН (3/1) у гептані одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 12,82 (Біг 5, 1Н), 8,44 (а, 9-8,29 Гц, 1Н), 7,82 (а, 9У-1,66 Гц, 1Н), 7,73 (ад, 9-1,76, 8,19 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 3,97-4,11 (т, 5Н), 3,60-3,90 (т, 4Н), 3,12 (Ї, 9-5,29 Гц, 4Н), 2,44-2,57 (т, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,68-2,06 (т, 8Н), 0,43 (5, 4Н). маса/заряд (Е51І): 575,3 (МАН). БІОЛОГІЧНІ ПРИКЛАДИ Наступні аналізи застосовували в тестуванні ілюстративних сполук за даним винаходом.

   Дані для цих прикладів, протестованих згідно з процедурами, описаними нижче, представлені в таблиці А нижче.

   Ферментний аналіз КІЕ18А Аналіз АТфФазної активності, що стимулюється мікротрубочками,

   застосовують для вимірювання ферментної активності КІЕ18А після обробки сполукою. Сполуки серійно розводили в 2 рази в ОМ5О (5ідта Іпс) у межах діапазону концентрацій, що становить 22- точки. Рекомбінантний людський білок КІЕТ8А (1-467 Ніз-мічений) експресували із застосуванням бакуловірусної системи й очищали за допомогою афінної хроматографії компанії Атдеп Іпс. Концентрації білка КІБ18А, мікротрубочок (МТ) та АТФ у реакційній суміші оптимізували для стандартизованого гомогенного ферментного аналізу із застосуванням набору для аналізу кінази/АТФази АЮР-СІо"М (Рготеда Іпс). В аналізі вимірювали кількість АДФ, утворену в результаті АТФазної реакції. Одержували реакційний буфер (15 мМ Трис, рН 7,5 (ТеКпома Іпс), 10 мМ Маосі2 ОТ ВакКег Іпс), 0,01 95 Ріпгопіс Е-68 (Пе Тесппоіодіе5 Іпс), 1 мкМ таксол (СуїфозКеїетоп Іпс) і 30 мкг/мл мікротрубочок свині (СуїозКеЇейоп Іпс)Ї. Додавали сполуку і білок КІЕ1Т8А (30 НМ) до одержаного реакційного буфера й інкубували протягом 15 хвилин за кімнатної температури, потім додавали АТФ (за Кит, 75 мкМ) до реакційної суміші й інкубували протягом додаткових 15 хвилин за кімнатної температури. Змішували 5 мкл реагенту АОР-СІо"М і 2,5 мкл реакційної суміші й інкубували протягом 40 хвилин за кімнатної температури. Додавали 10 мкл реагенту для виявлення АЮР-Сіо"М й інкубували протягом 40 хвилин за кімнатної температури. Зчитували люмінесценцію з використанням зчитувального пристрою для мікропланшетів Епмізіоп із модулем ультра-люмінесценції (РегКкіп ЕІтег Іпс). Припасування кривої концентрація-відповідь і визначення ІСхо проводили з використанням програмного забезпечення Сепедаїйа 5сгеепег (стандарт 15.0.1, сепедаїйа Іпс) з чотирипараметричною моделлю припасування логістичної регресії. У таблиці А представлені дані для сполук, наведених як приклади в даній заявці та її пріоритетному документі, як ілюстративних сполук за даним винаходом, а саме: назва сполуки і біологічні дані. (ІСхо в мкМ, за наявності. Мо прикл. стосується номера прикладу) Таблиця А Біологічні дані прикл. ІСво (мкм М-(2-((1-Гідрокси-2-метилпропан-2-іл)аміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-((1-Гідроксипропан-2-іл)аміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (8)-М-(2-((1-Гідроксипропан-2-іл)аміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(2-Гідроксиетил)аміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-((2-Гідроксипропіл)аміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (8)-М-(2-(2-Гідроксипропіл)аміно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(6-Метил-2-(3,3,3-трифторпропокси)піримідин-4-іл)-4-(М-(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-((1-Гідрокси-2-метилпропан-2-іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-

   1-7. | (М-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- 0,168 іл)бензамід М-(2-(2-Гідроксипропан-2-іл)піримідин-4-іл)-4-(М-(3З-метилоксетан-3- іл)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(2-Гідроксипропан-2-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-(2-Метилморфоліно)піримідин-4-іл)-4-(М-(3-метилоксетан-3- іл)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(6-Метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)-4-(М-(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-іл)-4-(М-(3-метилоксетан-3- іл)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ' М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід ' (Р)-М-(2-(2-Метилморфоліно)піримідин-4-іл)-4-(метилсульфоніл)-2-(6- азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід '

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- 2-8 |метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б- 0,713 іл)бензамід (2)-4-(2-Гідроксиєетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіроЇ2.5|октан-б-іл)бензамід " (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 5-1 |гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б- 0,062 іл)бензамід (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 5-2 |гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б- 0,070 іл)бензамід 4-((Фторметил)сульфонамідо)-М-(2-(4-фторпіперидин- 1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- ((фторметил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро(|2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-4-(Фторметил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(6-Метил-2-(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)-4- (метилсульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " вв (2)-4-(Етилсульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- етилсульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5Іоктан-б-іл)бензамід " вв (2)-4-«(3-Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " ве М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(3,3- діоксидо-1,3,4-оксатіазинан-4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(Циклопентансульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(Циклобутансульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(оксетан-3- сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(Циклобутансульфонамідо)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1,1- диметилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((3- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(Циклопропансульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- метоксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(«(Циклопропілметил)сульфонамідо)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1- іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіроІ2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(((3- 6-19 |гідроксиоксетан-3-іл)уметил)сульфонамідо)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б- 0,039 іл)бензамід а пифторліперидин іл б метилпіримідин люки о доде 1,1-диметилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід ' М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід ' 4-((5)-2-Гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(Б)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід '

   4-((2)-2-Гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-((Б)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід ' 4-((5)-2-Гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-М-(2-(8)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((8)-2-Гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-М-(2-(2)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси- 1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіроЇ2.5)|октан-б-іл)бензамід " (Р)-М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси- 1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2-гідрокси-1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((8)-2-Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(б-метил-2-(Б)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(((5)-2-Гідроксипропіл)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(Р)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-4-(2-Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(б-метил-2-(3,3,3- трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-4-((2-Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(б-метил-2-(3,3,3- трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіридин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-(1- 6-31-1 | гідроксиетил)циклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан- 0,324 б-іл)бензамід (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-(1- 6-31-2 |гідроксиетил)циклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан- 0,281 б-іл)бензамід (2)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(((5)-2-Гідроксипропіл)сульфонамідо)-М-(2-((2)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((8)-2-Гідроксипропіл)усульфонамідо)-М-(2-(Б)-2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 5-Хлор-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-35 |гідроксиетил)сульфонамідо)-5-метил-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 0,144 іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 6-36 |гідроксиетил)сульфонамідо)-5-метокси-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 0,114 іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-4- 6-37 |іл)-4-(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-6б- 0,125 іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-етилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(6-Циклопропіл-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід ' (к)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2- 6-40 |(2-метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- 0,161 іл)бензамід М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-

   8-1. | (2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 0,091 іл)бензамід (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-

   8-2. | (2-гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 0,073 іл)бензамід (2)-5-Фтор-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-5-Фтор-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксипропіл)усульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-ізопропіл-б-метилпіримідин-4- іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-Циклопропіл-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-Циклобутокси-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3-Фторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3-Фторазетидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіроЇ2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2-окса-6- 11-8 |азаспіро|3.3З|гептан-б-іл)/піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- 0,640 іл)бензамід 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(6-окса-1- 11-9 |азаспіро|З3.3З|гептан-1-іл)/піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- 0,128 іл)бензамід М-(2-(3-(Дифторметокси)азетидин- 1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-01,1-Дифтор-5-азаспіро(2.3)гексан-5-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- ((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(3- 11-13 | (трифторметил)азетидин-1-іл)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан- 0,067 б-іл)бензамід М-(2-(3-Ціаноазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(3-(2-гідроксипропан-2- 11-15 |іл)азетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіроІ(2.5|октан-б- 0,935 іл)бензамід М-(2-(3-Гідрокси-3-метилазетидин- 1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3-Диклопропіл-3-гідроксиазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)- 11-17 14-(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- 1,09 іл)бензамід 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(5- 11-18 |азаспіро|(2.3|гексан-5-іл)/піримідин-4-іл)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- 0,064 іл)бензамід М-(2-(3-Гідрокси-3-«(трифторметил)азетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4- 11-19 |іл)-4-(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- 0,205 іл)бензамід М-(2-(Азетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-М-(2-(3-(1-Гідроксиетил)азетидин- 1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-

   0 Т(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід 4-(Циклопропансульфонамідо)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(оксетан-3- сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(5- 11-25 |азаспіро(2.4|Ігептан-5-іл)/піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б- 0,0176 іл)бензамід 4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(піролідин-1- іл)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-(3-Фтор-3-метилпіролідин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(2-Азабіцикло|3.1.0)гексан-2-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-((1К, 55)-3-Азабіциклої/3.1.Ф|гексан-3-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)- 11-29 |4-(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- 0,020 іл)бензамід М-(2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(б-азаспіро|2.5|октан- б-іл)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-((1К)-1-Гідрокси-3-азабіцикло!/3.1.О|гексан-3-іл)-6- 11-32 | метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 0,193 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(4-Ціанопіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіроЇ2.5|октан-б-іл)бензамід " (2)-М-(2-(3-Ціанопіперидин- 1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " (5)-М-(2-(3-Ціанопіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(піперидин-1- іл)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4-Гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(3,3-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(7-азаспіро|3.5|нонан-7-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-4-((2-гідроксиетил)усульфонамідо)бензамід " М-(2-«(1К)-1-Гідрокси-3-азабіцикло|4.1.О|гептан-3-іл)-6- 11-42 | метилпіримідин-4-іл)-4-((2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6- 0,034 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-((1К, 6К)-3-Азабіцикло|4.1.ФО|гептан-3-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)- 11-43 |4-(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- 0,035 іл)бензамід М-(2-((15, 6К)-2-Азабіциклої/4.1.Ф|гептан-2-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)- 11-44 |4-(2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б- 0,033 іл)бензамід (5)-4-((2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(2- метилморфоліно)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід ' М-(2-(2,2-Диметилморфоліно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід ' 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(4-окса-7- 11-47 |азаспіро(2.5|октан-7-іл)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б- 0,095 іл)бензамід

   М-(2-(35, 5К)-3,5-Диметилморфоліно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-48 |. . - : . 0,095 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(35, 55)-3,5-Диметилморфоліно)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-49 |. . - . . 0,245 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(ЗЕ, 5К)-3,5-Диметилморфоліно)-6б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-50 |. . й й . 0,187 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-51 |. . - - . 0,020 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіроЇ2.5|октан-б-іл)бензамід

   11-52 М-(2-(4-Фтор-4-метилпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- 0 063 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   11-53 (5)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(3-гідроксипіперидин-1-іл)- 0 105 б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (к)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(3-гідроксипіперидин-1-іл)-

   11-54 : : : . ; : 0,074 б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід (К)-Мм-(2-(3-Фтор-3-метилпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-55 | . ; й Й 0,041 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід

   11-56 М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2- 0022 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   11-57 М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-((2- 0022 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-фтор-4-((2-

   11-58 |. й - і Й 0,071 гідроксиетил)сульфонамідо)-6-(б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)-М-(2-

   11-59 : - . 0,058 (3,3,3-трифторпропокси)піридин-4-іл)бензамід

   11-60 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-метил-6-(3,3,3- о 084 трифторпропокси)піридин-4-іл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід "

   11-61 4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-(3,3,3- 0 070 трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-((1-Гідрокси-2-метилпропан-2-іл)аміно)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-

   11-62 . : . . . 0,018

   2-гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро/2.5Іоктан-б-іл)бензамід

   11-63 М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-3-фторпіридин-4-іл)-4-((2- 0022 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-3-фтор-б-метилпіридин-4-іл)-4-((2-

   11-64 |. й - . й 0,054 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід

   11-65 (к)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-(2- 0 151 метилморфоліно)піридин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   11-66 (к)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(2-метил-6-(2- 0 148 метилморфоліно)піридин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-5-фтор-4-((2-

   11-67 |. й - і Й 0,034 гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

   11-68 | гідроксиметил)циклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6- 0,053 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

   11-69 |) гідроксиметил)циклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6- 0,099 азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід (5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-

   11-70 |азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4-«(тетрагідрофуран)-3- 0,072 сульфонамідо)бензамід (К)-Мм-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-

   11-71 |азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4-«(тетрагідрофуран)-3- 0,042 сульфонамідо)бензамід (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-

   11-72 |азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4-«(тетрагідрофуран)-3- 0,135 сульфонамідо)бензамід (к)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-

   11-73 |азаспіро|2.5|октан-б-іл)-4-«(тетрагідрофуран)-3- 0,079 сульфонамідо)бензамід М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1-

   11-74 . . 0,094 метилциклопропан)-1-сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-6б-

   0010 фблензамідї////777777777171711111111111111111111111111111111111111Ї11111111сСсСсС М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- метилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   (К)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-76 |гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 0,020 іл)бензамід (5)-М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   11-77 |гідрокси-1-метилетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б- 0,034 іл)бензамід

   4-(«(Циклопропілметил)сульфонамідо)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)- б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   о діпроксметитсульфонамідо) МСнвопропокси б-метилпіримідині 0057 4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (к)-4-(2-Гідроксиетил)сульфонамідо)-М-(б-метил-2-

   11-80 | «тетрагідрофуран-3-іл)окси)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-6б- 0,117 іл)бензамід

   М-(2-(4-Фторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (метилсульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   4-(Етилсульфонамідо)-М-(2-(4-фторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин- 4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1,1- диметилетил)сульфонамідо)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- гідроксипропан-2-іл)сульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   (2)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- гідроксипропан-2-іл)сульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5Іоктан-б-іл)бензамід "

   Усе лифторгігаридин в) о лети піримідин я Я оксиди» 2-метилпропан-2-іл)сульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(оксетан-3- ілсульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (єтилсульфоніл)-2-(6б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4- (ізопропілсульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " усе лифторліперидин іл б метипліримідин ТЯ (проси двоє 2-метилпропіл)сульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(Циклопропілсульфоніл)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 4-(трет-Бутилсульфоніл)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((ЗЕ, 4К)-4-

   14-7 |гідрокситетрагідрофуран-3-іл)сульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б- 0,094 іл)бензамід М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(((35, 45)-4-

   14-8 |гідрокситетрагідрофуран-3-іл)сульфоніл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-б- 0,097 іл)бензамід

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-((18, вм гідроксициклопентил)сульфоніл)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б-іл)бензамід "

   М-(2-(4,4-Дифторциклогексил)-6б-метилпіримідин-4-іл)-4-((2- гідроксиетил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " (Кк)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   16-1 | фтор-1-(гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- 0,089 іл)бензамід (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-((2-

   16-2 | фтор-1-(гідроксиметил)етил)сульфонамідо)-2-(6-азаспіро|2.5|октан-б- 0,096 іл)бензамід

   М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піридин-4-іл)-4-(М-(2- гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   4-(М-(2-Гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(б-азаспіро|2.5|октан-б-іл)-М-(2- 17-1 . . - . 0,027 (3,3,3-трифторпропокси)піримідин-4-іл)бензамід 172 4-(М-(2-Гідроксиетил)сульфамоїл)-М-(б-метил-2-(3,3,3- 0 042 трифторпропокси)піримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 173 М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(2- 0 063 гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)-4-(М-(2- 17-4 |. с . . . 0,023 гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід

   17.5 М-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(2- 0 133 гідроксиетил)сульфамоїл)-2-(6-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід " 17-6 (к)-м-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(1- 0127 гідроксипропан-2-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 17-7 (5)-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б6-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(1- 0147 гідроксипропан-2-іл)усульфамоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(М-(2- 17-8. |гідрокси-2-метилпропіл)сульфамоїл)-2-(6б-азаспіро(2.5|октан-6б- 0,286 іл)бензамід 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4--К-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2- 18-1 - . . 7. : 0,064 (4,4-дифтор-1-піперидиніл)-6-метил-4-піримідиніл)бензамід 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4--5-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(2- 18-2 - . . ОХ. . 0,057 (4,4-дифтор-1-піперидиніл)-6-метил-4-піримідиніл)бензамід

   19.1 М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(оксетан-3- 0 163 сульфонімідоїл)-2-(6б-азаспіро|(2.5|октан-б-іл)бензамід "

   19.
2. 2 М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(5- о 438 метилсульфонімідоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-М-(2-(4,4-дифтор-1-піридиніл)-б6-метил-4- 19-3 . ваш виоія : 0,078 піримідиніл)-4-(З-етилсульфонімідоїл)бензамід 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-М-(2-(4,4-дифтор-1-піридиніл)-б6-метил-4- 19-4 . ваш мн : 0,035 піримідиніл)-4--"К-етилсульфонімідоїл)бензамід

   19.5 М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-4-(пропан-2- 0 175 ілсульфонімідоїл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 19-6 4-(Циклопропансульфонімідоїл)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1- 0 042 іл)піридин-4-іл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " 19-7 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4--5-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(6- 0 195 мети-2-(2К)-2-метил-4-морфолініл)-4-піримідиніл)бензамід " 19-8 2-(6-Азаспіро(2.5|октан-б-іл)-4--К-циклопропілсульфонімідоїл)-М-(6- о 078 мети-2-(2К)-2-метил-4-морфолініл)-4-піримідиніл)бензамід " 4-(Циклопропансульфонімід ооїл)-М-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- 19-9 . : . . . : 0,069 метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід (М'-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-б-метилпіримідин-4-іл)-2-(6-

   20 . . . 0,119 азаспіро(2.5|октан-б-іл)утерефталамід 4-(Азетидин-3-ілсульфоніл)-М-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6- 21 : . й : . . 0,040 метилпіримідин-4-іл)-2-(б-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід 22 4-М-(2-(4,4-Дифторпіперидин-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл)-4-((1- о 406 метилазетидин-3-іл)усульфоніл)-2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)бензамід " Викладений вище винахід був описаний досить докладно за допомогою ілюстрацій і прикладів для цілей ясності та розуміння. Фахівці в даній галузі розуміють, що зміни і модифікації можуть бути здійснені на практиці в межах обсягу доданої формули винаходу. Отже, слід розуміти, що наведений вище опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження. Таким чином, обсяг даного винаходу слід визначати не за посиланням на наведений вище опис, а замість цього слід визначати за посиланням на наступну додану формулу винаходу, разом з повним обсягом еквівалентів, на які така формула винаходу дає право. Усі патенти, заявки на патенти і публікації, наведені у даному документі, таким чином включені шляхом посилання в повному обсязі для всіх цілей тією ж мірою, як якщо б кожний окремий патент, кожна окрема заявка на патент або публікація були позначені таким чином окремо.