UA77657C2

UA77657C2 - Non-steroidal inflammation inhibitors

Info

Publication number: UA77657C2
Application number: UA2003021765A
Authority: UA
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2007-01-15
Also published as: US6777409B2; EA200300105A1; US20020077356A1; NZ523822A; EE200300043A; EA005926B1; NO20030406D0; US20060040933A1; IL154143A0; DE10038639A1; JP2004505068A; CZ2003216A3; CN1915231A; AU8200901A; EP1309571A1; US20040254249A1; AU2001282009B2; CA2417444A1; PE20020230A1; BG107488A

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується застосування нестероїдних сполук для одержання лікарських засобів, призначених 2 для лікування запалень, деяких сполук, вибраних із групи сполук такого типу, і способу їх одержання.

Поряд з багатьма стероїдними сполуками, які ефективно зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором і які мають протизапальну дію (глюкокортикоїди), відомі нестероїдні сполуки, які хоч і зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором, однак здатність яких пригнічувати запалення дотепер не була виявлена (порівн.

Майте Меадісіп 4 (1998), стор.92, Мої. РІаптасоЇї. 52 (1997), стор.571|)|. Крім того, є опис нестероїдних 70 сполук, які представляють собою похідні стероїдних сполук, що мають спорідненість (афінність) до глюкокортикоїдного рецептора і що виявляють, як припускають, опосередковану рецептором протизапальну дію

МЮошигп. Мед. Спет. 36 (1993), стор.3278-3285). Разом з тим слід зазначити, що в експериментах на тварин ці сполуки не виявили ніяких переваг у порівнянні зі стероїдними глюкокортикоїдами, іншими словами, не було можливим провести чіткі відмінності між протизапальною дією і метаболічними ефектами, наприклад супресією 12 функції наднирникових залоз.

З Ізаявки УМО 98/54159) відомі нестероїдні сполуки, які мають високу гестагенну активність. У цій заявці стверджується, що пропоновані сполуки частково також виявляють свою дію по відношенню до глюкокортикоїдного і/або мінералокортикоїдного рецептора, однак які конкретно сполуки мають таку здатність, не вказується і які-небудь дані тестування не наводяться. Це означає, що з усієї групи заявлених |в УМО 98/54159| сполук не виділені і більш докладно не охарактеризовані і тому не можуть розглядатися як відомі сполуки, які мають як високу гестагенну активність, так і дію по відношенню до глюкокортикоїдного рецептора.

З урахуванням же промислової застосовності переважними є сполуки, що відрізняються вибірністю названих дій.

З Ізаявки МО 00/32584| відомі також фенольні похідні, які представляють собою нестероїдні інгібітори запалень, що характеризуються відмінами в їх дії щодо протизапальної активності і небажаних метаболічних с побічних ефектів. о

Таким чином, очевидна необхідність подальшого удосконалення відомих з рівня техніки сполук, які мали би протизапальну дію, відмінну від дії, що викликає небажані побічні ефекти.

З урахуванням вищевикладеного в основу даного винаходу була покладена задача одержати нові нестероїдні інгібітори запалень, механізм дії яких у відношенні вказаних відмін принаймні був би таким же або більш - досконалим у порівнянні зі сполуками з рівня техніки. ю

Відповідно до поставленої задачі були отримані нестероїдні сполуки, які ефективно зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором і, опосередковано через цей зв'язок, активно впливають на пригнічення запалень. о

Результати проведених експериментів показали, що ці сполуки виявляють значно більш чіткі або принаймні такіж ча відміни між протизапальною дією і дією, яка зумовлює небажані ефекти, і перевершують тим самим описані 325 дотепер нестероїдні глюкокортикоїди. -

Згідно із даним винаходом для одержання лікарських засобів, які мають протизапальну дію, можуть застосовуватися наступні сполуки загальної формули І: 1 2 3 () їх

Ву В'нО в ше с М, і» Ф, у якій - В ї В? мають ідентичні або різні значення і означають атом водню, С 4-Свалкільну групу або разом із -І С-атомом ланцюга утворюють 3-7-членне кільце,

ВЗ означає прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну групу або прямоланцюгову або розгалужену, б частково або повністю фторовану С.і-Свалкільну групу, сл 20 А означає групу

Що. ву Ї и « (переривчаста лінія означає місце приєднання),

Ф, у якій ко 27-88 мають ідентичні або відмінні один від одного значення і означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, групу СООКУ, 60 де

ВЕ? являє собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С 4-Свалкільну групу або бензильну групу, групу СОМ 9, де в5 ВО являє собою атом водню або прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну групу,

Групу МНЕ",

де

В" може являти собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С.-Свалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю фторовану С.і-Свалкільну групу, С./-Свацильну групу, -502-(С1-Св)алкільну групу або необов'язково заміщену галогеном або С /-Свалкільною групою -5О025-фенільну групу, прямоланцюгову або розгалужену С.1-Свалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену Со-Свалкенільну групу, прямоланцюгову або розгалужену Со-Свалкінільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю заміщену атомами фтору С.і-Свалкільну групу, С4-Свсацильну групу, арильну групу або гетероарильну групу,

В і В5 разом з обома атомами вуглецю кільця А утворюють насичене або ненасичене 5-7-ч-ленне карбоциклічне кільце, і

Аг означає циклічну систему, вибрану з групи загальних субформул 1 і 2 их за т ж що с. Кен хе Бо хо то 1 2 де радикали Ха, ХВ, ХХ, ХХ" (у субформулі 1) і 7, м2, У", У8 (у субформулі 2) мають ідентичні або різні 2о значення і означають атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну групу або прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю фторовану С.-Свалкільну групу, а радикали Х", Х5, Х" (у субформулі 1) або У, м", 8 (у субформулі 2) мають, крім того, ідентичні або різні значення і означають атом водню, атом галогену, сгідроксильну групу, С 4-Свалкоксигрупу або

С.-Свалканоїлоксигрупу, Ге а також їх рацемати або розділені стереоізомери і відповідно їх фізіологічно прийнятні солі. (5)

Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І завдяки наявності асиметричних центрів можуть бути представлені у вигляді різних стереоізомерів. Як рацемати, так і розділені стереоїзомери є об'єктом даного винаходу.

Особливим об'єктом даного винаходу є ізомери, які обертають площину поляризації таким чином, що їх - позначають як ()-Сполуки. ю

Вказані як групи або радикали замісники в сполуках загальної формули | можуть мати відповідно наступні значення. (Се)

С.-Свалкільні групи В", В, КЗ, 7, В», В2, Х" і МО можуть мати прямий або розгалужений ланцюг і являти м собою метальну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, трет-бутильну, н-пентильну, 2,2-диметилпропільну, 2-метилбутильну або З-метил бути льну групу. Переважні з них метильна або етильна /-ї- група.

Якщо В і В2 разом із С-атомом ланцюга утворюють 3-7-членне кільце, то це кільце за певних умов може бути заміщене 1-2 атомами кисню і являти собою циклопропільне, -бутильне, -пентильне, -гексильне або -гептильне «Ф кільце.

Як частково або повністю фторована С1-Свсалкільна група можуть розглядатися вказані вище частково або - с повністю фторовані алкільні групи. Переважні з них трифторметильна або пентафторетильна група, а як частково у» фторовані алкільні групи переважні, наприклад, 5,5,5,4,4-пентафторпентильна або 5,5,5,4,4,3,3-гептафторпентильна група. До найбільш переважних належать трифторметильна група і пентафторетильна група.

Замісники у фенільному кільці А незалежно один від одного можуть мати значення, вказані у формулі - винаходу, і означати, наприклад, атом водню, атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, групу НМЕ", де В"! може -І являти собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю фторовану С.і-Свсалкільну групу, Сі-Свацильну групу, -505-(С4-Св)алкільну

Ф групу або необов'язково заміщену галогеном або С.1-Свалкільною групою -5О05-фенільну групу, прямоланцюгову 1 90 або розгалужену Сі-Ссалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену Со-Свалкенільну групу, прямоланцюгову . або розгалужену Со-Свалкінільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю заміщену і атомами фтору С.і-Свалкільну групу, С--Свацильну групу, арильну групу або гетероарильну групу.

Переважні фенільні кільця А, які несуть від 1 до З замісників, відмінних від водню.

Крім того, В ї В? разом з обома атомами вуглецю кільця А можуть утворювати насичене або ненасичене 5-7--ленне карбоциклічне кільце, таке, наприклад, як індан, нафталін, тетрагідронафталін або бензоциклогептан. (Ф, Об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули І, у якій 2 7-88 мають ідентичні або відмінні ко один від одного значення і означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, групу СООВ У, де ВЗ являє собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С.-Свалкільну групу або бензильну групу, групу СОМАК во 79, де В" являє собою атом водню або прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну групу, групу МНЕ 1", де К 1! може являти собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С.4-Свалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю фторовану С.і-Свалкільну групу, С./-Свацильну групу, -5025-(С4-Св)алкільну групу або необов'язково заміщену галогеном або С /-Свалкільну групою -505-фенільну групу, прямоланцюгову або розгалужену С.1-Свалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену Со-Свалкенільну б5 групу, прямоланцюгову або розгалужену Со-Свалкінільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю заміщену атомами фтору С.і-Свалкільну групу, С4-Свсацильну групу, арильну групу або гетероарильну групу.

Поняттям "атом галогену" або "галоген" позначають атом фтору, хлору, брому або йоду. Переважними є атом фтору, хлору або брому.

Як Со-Свалкенільна група можуть розглядатися серед інших вінільна, двозаміщена вінільна, 1-пропенільна, 2-пропенільна, дво- або тризаміщена /2-пропенільна, 1-бутенільна, 2-бутенільна, З-бутенільна, 1-метил-2-пропенільна, 2-метил-2-пропенільна, 1-пентенільна, 1-метил-1-бутенільна, 2-метил-1-бутенільна і

З-метил-1-бутенільна група. Переважні алкенільні групи, які у положенні 1 або 2 несуть подвійний зв'язок. Як замісники вінільної групи або пропенільної групи прийнятні насамперед метильна або етильна група. 70 Під Со-Свалкінільною групою маються на увазі, наприклад, етинільна, 1-пропінільна, 2-пропінільна, 1-бутинільна, 2-бутинільна, З-метил-1-бутинільна, 4-метил-1-бутинільна і 1-пентинільна група. Переважні алкінільні групи, які у положенні 1 або 2 несуть потрійний зв'язок.

Під С--Свсацильною групою маються на увазі, наприклад, формільна, ацетильна, пропіонільна, н-бутироїльна, 2-метилпропіонільна, н-валероїльна, 2-метилбутироїльна, З-метилбутироїльна і півалоїльна група.

Під сульфоніл(Сі-Св)алкільною групою В"! маються на увазі серед інших метилсульфонільна і етилсульфонільна група.

Як необов'язково заміщену галогеном або С 1-Свалкільною групою сульфонілфенільної групи Б!! можна назвати, наприклад, 2-хлор(фенілсульфоніл), З-хлор(фенілсульфоніл), 4-хлор(фенілсульфоніл), 2-метил(фенілсульфоніл), З-метил(фенілсульфоніл) і 4-метил(фенілсульфоніл). Сульфонільна група своєю вільною валентністю зв'язана з атомом азоту групи МНЕ 7.

Поняттям "арил" позначають фенільну групу або заміщену фенільну групу.

Як замісники арильної групи можуть розглядатися атоми галогену, ціано-, нітро-, С 4-Свалкокси-, аміно-, гідрокси-, карбокси- і С.і-Свалканоїльні групи, розгалужені і прямоланцюгові С .-Свалкільні групи, розгалужені і прямоланцюгові С.4-Свалкільні групи, які можуть бути частково або повністю фторовані. с

Поняття "гетероарил" включає 5- і б--ленні ароматичні гетероциклічні кільця, які можуть містити в кільці о ще від 1 до З гетероатомів із групи, яка включає кисень, азот і сірку. Переважними є 5-членні гетероциклічні кільця. У першу чергу слід назвати фурил, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл і імідазоліл.

Гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені розгалуженими або прямоланцюговими

Сі-Свалкільними групами, розгалуженими або прямоланцюговими С .-Свалкільними групами, які можуть бути в. фторовані, і/або атомами галогену. ю

Можливі для використання як радикали Х" і 9 гідроксильні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді пояснених нижче простих або складних ефірів. ікс,

Як С.і-Свалкільна група, що використовується для етерифікації гідроксильних груп з утворенням простих ч- ефірів, можуть розглядатися вказані вище алкільні групи, насамперед метильна або етильна група. 3о Як С.-Свалканоїльна група, що використовується для етерифікації гідроксильних груп з утворенням складних - ефірів, можуть розглядатися формільна, ацетильна, пропіонільна, бутирильна, ізобутирильна, валерильна або ізовалерильна і півалоїльна група, переважна з яких ацетильна група.

Як С1-Свацильна група, що використовується для етерифікації гідроксильних груп з утворенням складних « ефірів, можна назвати, наприклад, вказані вище алканоїльні групи, переважно вже згадану ацетильну групу, або бензоїльну, толуоїльну, фенілацетильну, акрилоїльну, цинамоїльну і циклогексилкарбонільну групу. но) с Як С.-Свалканоїлоксигрупа, вказана як одне зі значень Х7, ХУ, Х", М, 5, У! або 8, може розглядатися у» формілокси-, ацетокси-, пропіонілокси-, бутирилокси-, ізобутирилокси-, валерилокси- або ізовалерилоксигрупа, переважна з них ацетоксигрупа.

До переважних належать сполуки, де Аг являє собою сполуку субформули 2, а У означає метильну групу. - 35 Особливо переважні сполуки, у яких Аг являє собою сполуку субформули 2, МУ означає метильну групу, а інші замісники У, У" | 8 означають водень. - Нестероїдні сполуки як такі зі змішаним профілем гестагенної і андрогенної активності з різним ступенем

ФО прояву кожної з цих властивостей є об'єктом винаходу в заявці УУО 98/54159. Застосовувані відповідно до даної

Заявки для одержання лікарських засобів із протизапальною дією сполуки загальної формули І за п. 1 підпадають 1 під обсяг |представленої в УМО 98/54159| загальної формули, однак у вказаній заявці вони не виділені як «М переважна група і не розкриті. Тим самим відповідно до даної заявки вони є новими і завдяки їх, як було встановлено, вираженій протизапальній дії, відмінній від дії, що зумовлює небажані метаболічні й інші ефекти, відповідають вимогам винахідницької діяльності.

Згідно із даним винаходом під небажаною дією, відповідно небажаними ефектами маються на увазі дія, пов'язана з метаболізмом, а також зв'язування з іншими стероїдними рецепторами.

ІФ, Хоча представлені нижче "поіменно" сполуки загальної формули І і підпадають, як вказано вище, під обсяг

ГІ наведеної |в заявці УУО 98/54159) загальної формули, проте вони конкретно в ній не описані і не розкриті. Тим самим вони є новими і завдяки їх, як було встановлено, вираженій протизапальній дії, відмінній від дії, що бо Зумовлює небажані побічні ефекти, відповідають вимогам винахідницької діяльності. Тому дані сполуки як такі також є об'єктом даного винаходу, і їх перелік наводиться нижче.

Назву цих сполук можна пояснити на наступному прикладі: б5 ій Ї Е вію вв 5 Я з 2 Д се з ве: тв 7 1 72 її 6-(4-(2-хлор-3-85-4-85-5-87-6-88 -феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. 70 Об'єктом даного винаходу є, зокрема, такі конкретні сполуки: 5-(4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(-2-хлор-Б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-(4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-(4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о о н, (я)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1- он, 6-І4--2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о їч- н,

Зо (-)-6-(4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- іс) 1-он, «со (33-6-І4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, ї- 6-І4--3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, їч- (-)-6-(4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(2-ціано-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(2-етеніл-б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, « 20 6-І4--2-етил-Б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, шо! 6-І4-(5-фтор-2-фенілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, с 6-І4--5-фтор-2-(фуран-2"-іл)феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин 1» -1-он, 6-І4--2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, - 175 6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, - (я)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, б 6-І4--2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о (33-6-І4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, «м 6-І4-(-2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 25 6-І4-(-2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (Ф) (-)-6-І4-(-2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

ГІ (33-6-І4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он во 6-І4-(-2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 6-І4--2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 65 (-)-6-(4--2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (3)-6-І4-(-2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

6-І4--2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (3)-6-І4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (3)-6-І4--2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4--4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 70 (33-6-І4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлІаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (3)-6-І4-(-2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, 9 6-І4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, (33-6-І4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- он, 6-І4-(-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (13-6-І4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифтормєтилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, сч (-)-6-(4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о); (-)-6-(4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, М зо (-)-6-(4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о 6-І4--2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, Ге (-)-6-(4-(-2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4--2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- 6-І4--2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- (-)-6-(4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, « (33-6-І4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, шв с 6-І4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, )» (43)-6-І4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(3З-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, -І (33-6-І4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Ш- 6-І4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

Ге» (-)-6-(4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, сл 50 (33-6-І4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он "М 6-І4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он (-)-6-(4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, о 59 (33-6-І4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, ка 6-І4--2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, во (1)-6-І4-(-2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, (1)-6-І4-(-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1- б5 он, 6-І4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, (33-6-І4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензокс 70 азин-1-он, (33-6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, (33-6-І4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіонілІаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-хлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, сч 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-хлорфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о); (33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, 6-І3-711-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- М 1-он, що (-3-6-(3-41-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса о зин-1-он, Ге (33-6-І3-71-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, в. 6-І3-71-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 ї- -он, (-)-6-(3-11-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, (3)-6-І3-71-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксаз « ин-1-он, шв с 6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, )» (-)-6-І3-41-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, (33-6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса -І зин-1-он, -1 6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он,

Ге» (-)-6-(3-11-(2-хлор-Б5-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, о (3)-6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксаз "М ин-1-он, 6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, (-3-6-І3-41-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, іФ, ()-6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|іаміно-4-метил-2,3-бензоксазин ка -1-он, 6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, во (-)-6-(3-11-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, (3)-6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіонш|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, 6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксази 65 н-1-он, (-)-6-(3-41-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіонілІаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, (33-6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, (-)-6-(3-41-(2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, (33-6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензокса 70 зин-1-он, 6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(3-41-(2-трифторметилфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, (33-6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І3-71-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бен зоксазин-1-он, (-)-6-(3-11-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3- бензоксазин-1-он, (1)-6-І3-41-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3- бензоксазин-1-он, 6-І3-71-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бенз оксазин-1-он, сч (-)-6-(3-41-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл)аміно-4-метил-2,3-6 ензоксазин-1-он, іо) (33-6-І3-71-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-6 ензоксазин-1-он, 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, М зо (-)-6-(3-11-(2-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, Ге (-)-6-(3-41-(2-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- (-)-6-(3-41-(2-фторфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, « (-)-6-(3-11-(2-фторфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, шв с (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, : 6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о » н, (-)-6-(3-41-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он ' -І (3)-6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он,

Ш- 6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Ге»! , сл 50 (-)-6-(3-41-(2,3-дифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, "М (1)-6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, 6-І3-71-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о 55. М (-)-6-(3-41-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин

Ф) -1-он, ка (33-6-І3-71-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, во 6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, (-3-6-(3-11-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, (3)-6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензокса 65 зин-1-он, 6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1

-он, (-)-6-(3-11-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, (3)-6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, 6-І3-71-(2-бромфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-бромфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-бромфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 70 6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1- он, (1)-6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1- он, 5-І4--2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (-)-5-(4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (1-5-І4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(-2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-І4--2-аміно-Б5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, 7 (1)-6-І4-(2-аміно-Б5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, 6-4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, сч (-)-6-(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, іо) (4)-6-І(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, 5-(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, М зо (-)-5-І4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (я3-5-І4-(-2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, о 5-(4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, Ге (-)-5-І4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (т)-5-І4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, ї- 6-І4--2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- (-)-6-(4-(-2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (33-6-І4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 « -он, 6-І4-(-2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, шв с (-)-6-(4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, )» (43-6-І4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, 6-І4-(-2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, -І (-)-6-(4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он,

Ш- (3)-6-І4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-

Ге» 1-он, 6-І4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о (-)-6-(4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, "М (1)-6-І4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бен

Ф) зоксазин-1-он, ка (-)-6-13-(4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он, во (1)-6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он.

Особливо слід відзначити згідно із даним винаходом вищенаведені 2,3-бензоксазин-1-они. Ще одним об'єктом даного винаходу є вищенаведені сполуки, 2,3-бензоксазин-1-он яких несе в положенні З метальну групу.

У тих випадках, коли сполуки загальної формули І представлені у вигляді солей, такими солями можуть бути, 65 наприклад, гідрохлориди, сульфати, нітрати, фосфати, півалати, малеати, фумарати, тартрати, бензоати, мезилати, цитрати або сукцинати.

Якщо сполуки за винаходом представлені у вигляді рацемічних сумішей, то їх за допомогою добре відомих фахівцям методів розділення рацематів можна розділяти з одержанням чистих, оптично активних форм. Так, наприклад, рацемічні суміші можна розділяти на чисті ізомери хроматографією на носії, який сам є оптично активним (СНІКАГРАК АРрЗ), Можливий і інший підхід, а саме, вільну гідроксильну групу в рацемічній сполуці загальної формули | можна етерифікувати оптично активною кислотою й отримані складні діастереоізомерні ефіри розділяти шляхом фракціонованої кристалізації або хроматографічним шляхом і розділені ефіри омилювати відповідно до оптично чистих ізомерів. Як оптично активну кислоту можна використовувати, наприклад, мигдалеву кислоту, камфорсульфонову кислоту або винну кислоту.

Спосіб одержання сполук за винаходом

Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати, якщо виходячи з комерційно доступної або одержуваної за відомими методами фенільної сполуки вбудовувати ланцюг С(В7)(82)-СНо-С(ОНХЕЗ)-В-МН-Аг, при цьому на останній стадії вводять радикал КЗ або при утворенні амідного зв'язку В-МН-Аг уводять циклічну систему формул (1) або (2) (тобто Аг).

При необхідності сполуки, які одержували за допомогою одного з описаних нижче способів і в яких А являє собою заміщене ароматичне кільце, можуть вибірно заміщатися біля цього ароматичного залишку. Як приклади здійснення вказаного способу можна назвати каталітичне гідрування багатократних зв'язків, нітрування і галогенування. Галогено- і нітрозаміщення створюють, крім того, можливість для одержання інших модифікацій.

Так, зокрема, арилброміди за відомою фахівцях технологією можна піддавати в присутності паладієвих каталізаторів взаємодії з реагентами бору, олова або цинку. Нітросполуки можна відновлювати до анілінових похідних, наприклад, шляхом гідрогенолізу або за допомогою металів, таких, як залізо або цинк. Анілінові похідні після діазотування можна піддавати відомим способом подальшому перетворенню, наприклад за реакцією

Зандмейєра. (А) х-Кетокарбонову кислоту загальної формули ІІ с о вх во (1)

М

А соон аю, ча у якій А, В! і В? мають значення, вказані для формули І, або в необов'язково етерифікованому вигляді ю піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ПІ (Се) (знвів! апу 9 ї- - у якій ЕЗ має значення, вказані для загальної формули І, а В 72 означає С.-Свалкільну групу, у присутності відповідного каталізатора або з алкілметалевою сполукою, наприклад реактивом Грин'яра або алкілітієм, з одержанням сполуки формули ІМ « ві в? он (М - с ан у» У» при цьому як каталізатор можуть використовуватися фторидні солі або основні сполуки, такі як карбонати -І лужних металів ЮМоигп. Ат. Спет. ос. ІІІ (1989), стор.393), при необхідності складний ефір знову розщеплюють і потім здійснюють взаємодію зі сполукою загальної формули М -І (с) АМНА у» М с 50 у якій ВЗ означає атомводню або Сі-Свацильну групу, а Аг має значення, вказане для формули І, після чого "М радикал КЕ "З віддеплюють, одержуючи в результаті сполуку формули І, або безпосередньо піддають взаємодії зі сполукою загальної формули У 52 АкМН-В" хх У

Ф) г у якій В З означає атом водню або С.-Свацильну групу, а Аг має значення, вказане для формули І, при необхідності після активування кислотної функціональної групи, наприклад шляхом переведення в хлорангідрид бо Кислоти, після чого в будь-якій послідовності відщеплюють К 13 | здійснюють взаємодію зі сполукою загальної формули ПІ срвів? апу о бо у якій К і К мають вказані вище значення, з одержанням у результаті сполуки формули І. (Б) Сполуку загальної формули МІ в! «но в що у якій А, В, В", 22 ії ВЗ мають значення, вказані для формули І, а С являє собою будь-яку групу, що вилучається, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули У то АсМН-Е с, І у якій ВЗ означає атом водню або С.-Свацильну групу, а Аг має значення, вказане для загальної формули І, після чого радикал ВЗ відщеплюють, одержуючи в результаті сполуку формули І.

Сполуку загальної формули МІ можна при цьому необов'язково утворювати також тільки у вигляді проміжного продукту, який у разі потреби можна виділяти або одержувати його також лише іп зи. Мова при цьому може йти, наприклад, про хлорангідрид кислоти, утворений як проміжний продукт із відповідної карбонової кислоти. Як групи, що вилучаються, в цих цілях можна назвати, зокрема, атом фтору, хлору або брому або ж, якщо проміжний хлорангідрид не утворюється, мезилат або тозилат.

Зв'язування сполук із глюкокортикоїдним рецептором (ГР) аналізують за допомогою рецептора, отриманого рекомбінантним шляхом. У дослідженнях зв'язування використовують препарати цитозолю з клітин 509, інфікованих рекомбінантними бакуловірусами, які кодують ГР. У порівнянні з контрольною субстанцією

І-НІ-дексаметазоном спорідненість сполук за винаходом до ГР можна оцінити як від високого до винятково високого. с

Крім того, ці сполуки в тесті на зв'язування з мінералокортикоїдним рецептором (МР) з використанням Ге) препаратів цитозолю з клітин 509, інфікованих бакуловірусами, які кодують МР, і | НІ-альдостерону як контрольної субстанції виявляють спорідненість до МР.

Як суттєвий молекулярний механізм протизапальної дії глюкокортикоїдів розглядається опосередковане рецептором ГР пригнічення транскрипції цитокінів, адгезійних молекул, ферментів і інших факторів, які т сприяють запальним процесам. Це пригнічення ініціюється взаємодією ГР з іншими факторами транскрипції, юю наприклад АР-1 і МЕ-К-В Івідповідну інформацію див. у роботі Сай, АСВ і М/аде Е., Віогззауз 18 (1996), стор. 371-378). і

Запропоновані у винаході сполуки загальної формули | пригнічують індуковану ліпополісахаридом (ЛПС) їж секрецію цитокіну ІЇ/-8 у людських моноцитах лінії ТНР-1. Концентрацію цитокінів визначали за допомогою комерційно доступного набору для твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГ ІА). -

Протизапальну дію сполук загальної формули | випробували в експерименті на тварин - щурах і мишах - тестуванням при індукованому в них кротоновим маслом запаленні оцигп. Ехр. Мед. 182 (1995), стор.99-108). З цією метою вуха тварин обробляли кротоновим маслом в розчині етанолу (місцеве застосування). Тестовані « дю сполуки також при місцевій або системній обробці застосовували або одночасно з уведенням кротонового масла, З або за дві години до цього. Через 16-24 годин вимірювали вагу вух як показник утвореного запального набряку і с визначали активність пероксидази як показник міграції гранулоцитів і активність еластази як показник міграції 1» нейтрофільних гранулоцитів. Сполуки загальної формули І! пригнічують, як було встановлено в цьому тесті, усі три вищезгаданих параметри запалень як при місцевому, так і при системному застосуванні.

Одним з найбільш частих небажаних ефектів, які виникають при глюкокортикоїдній терапії, є так званий у пошеш й с, ! й - стероїдний діабет" (пор. Н.). Наї7, СІисосопісоіїде: Іттипоіодізсйе Сгипаіадеп, РІаптакКкоіодіе па

ТпегаріегіспцЦіпіеп, вид-во УУіззепзспайспе Мегіадздезеївспапй трнН, 5ішнодагі (1998)). Причина такого явища -і зумовлена стимуляцією глюконеогенезу в печінці, що виникає в результаті індукції ферментів, які за це б відповідають, і дії вільних амінокислот, які утворюються при розпаді білків (катаболічна дія глюкокортикоїдів). Ключовим ферментом катаболізму в печінці є тирозинамінотрансфераза (ТАТ). Активність 1 20 цього ферменту можна виявити фотометричним шляхом на гомогенатах печінки і вона може служити наочним -ч показником небажаних метаболічних ефектів, зумовлених глюкокортикоїдами. Для виявлення індукції ТАТ тварин через 8 годин після введення тестованих сполук умертвляють, печінку видаляють і активність ТАТ визначають на гомогенаті. Як було встановлено при проведенні вказаного тесту, сполуки загальної формули І при застосуванні в дозах, у яких вони виявляють протизапальну дію, не інгібують тирозинамінотрансферазу або лише незначно Її інгібують. гФ) Резюмуючи сказане, слід зазначити, що нові сполуки загальної формули | у порівнянні з стероїдними 7 глюкокортикоїдами, що використовуються на сьогоднішній день, мають такі важливі властивості, як: - нестероїдна структура (тобто сполуки не втратили ефективності для пацієнтів, яких внаслідок їх алергічної реакції на основні стероїдні структури звичайних глюкокортикоїдів неможливо піддавати терапії з 60 використанням таких глюкокортикоїдів (пор. М.Е. І ші, К.А. еІ-АгНагу, Мауо Сіїп. Ргос. 72 (1997), стор.1141-11441;, - приблизно така ж протизапальна ефективність при значно менш вираженій метаболічній дії.

Запропоновані у винаході сполуки загальної формули | завдяки їх протизапальній дії в сполученні з протиалергічною, імуносупресорною і антипроліферативною дією можуть застосовуватися як медикаменти для лікування або попередження наступних хворобливих станів у ссавців і людини. При цьому під поняттям бо "захворювання" маються на увазі наступні показання до застосування цих медикаментів:

1) захворювання легень, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - хронічні обструктивні захворювання легень будь-якого генезу, насамперед бронхіальна астма, - бронхіт різного генезу, - усі форми рестриктивних захворювань легень, насамперед алергічний альвеоліт, - усі форми набряку легень, насамперед токсичний набряк легень, - саркоїдози і гранулематози, насамперед хвороба Бека, 2) ревматичні захворювання/аутоїмунні захворювання/захворювання суглобів, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: 70 - усі форми ревматичних захворювань, насамперед ревматоїдний артрит, гостра ревматична гарячка, ревматична поліміалгія, - реактивний артрит, - запальні захворювання м'яких тканин іншого генезу, - симптоми артриту при дегенеративних захворюваннях суглобів (артрози), - травматичні артрити, - колагенози будь-якого генезу, наприклад системний еритематозний вовчок, склеродермія, поліміоліт, дерматоміозит, синдром Шегрена, синдром Стіла, синдром Фелті, 3) алергія, які супроводжується запальними і/або проліферативними процесами: - усі форми алергічних реакцій, наприклад набряк Квінке, сінний нежить, укус комахи, алергічні реакції на

Ліки, препарати крові, контрастні речовини і т.д., анафілактичний шок, кропивниця, контактний дерматит, 4) запалення стінок кровоносних судин (васкуліт): - панартерит нодозний, артеріїт темпоральний, еритема нодозна, 5) шкірні захворювання, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - атопічний дерматит (насамперед у дітей), сч - псоріаз, - червоний волосяний лишай, іо) - еритематозні захворювання, які викликаються різними патогенними факторами, наприклад опроміненням, хімікаліями, опіками і т.п., - бульозні дерматози, ї- зо - захворювання з ліхеніфікацією, - сверблячка (наприклад алергічного генезу), о - себорейна екзема, «о - розацеа, - звичайна пухирчатка, - - багатоформна ексудативна еритема, ча - баланіт, - вульвіт, - випадання волосся, наприклад алопеція гніздова, - шкірна Т-клітинна лімфома, « 6) захворювання нирок, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: шв с - нефротичний синдром, - усі нефрити, )» 7) захворювання печінки, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - гострий цироз печінки, - гострий гепатит різного генезу, наприклад вірусний, токсичний, інфікований лікарськими засобами, -І - хронічний агресивний і/або хронічний інтермітуючий гепатит, 8) захворювання шлунково-кишкового тракту, які супроводжуються запальними, алергічними і/або

Ш- проліферативними процесами:

Ге» - регіональний ентерит (хвороба Крона), - виразковий коліт, о - гастрит, "М - рефлюкс-езофагіт, - гастроентерити іншого генезу, наприклад спру місцевого походження, 9) проктологічні захворювання, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - анальна екзема, іФ, - тріщини, ка - геморой, - ідіопатичний проктит, во 10) захворювання очей, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - алергічний кератит, увеїт, ірит, - кон'юнктивіт, - блефарит, - неврит зорового нерва, 65 - хоріодит, - симпатична офтальмія,

11) захворювання вуха, горла, носа, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліфреративними процесами: - алергічний риніт, сінний нежить, - зовнішній отит, наприклад зумовлений контактною екземою, інфекцією і т.п., - середній отит, 12) неврологічні захворювання, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - набряк головного мозку, насамперед набряк, зумовлений пухлиною, 70 - множинний склероз, - гострий енцефаломієліт, - менінгіт, - різні форми судорожних нападів, наприклад блискавичні кивальні (салаамові) судороги, 13) гематологічні захворювання, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними /5 процесами: - набута гемолітична анемія, - ідіопатична тромбоцитопенія, 14) онкологічні захворювання, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: - гострий лімфолейкоз, - злоякісна лімфома, - лімфогранулематоз, - лімфосаркома, - множинне метастазування, насамперед при рацімолочної залози, бронхів і простати, с 15) ендокринні захворювання, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: іо) - ендокринна орбітопатія, - тиреотоксичний криз, - тиреоїдит де Кервена, М зо - тиреоїдит Хашимото, - базедова хвороба, що) 16) трансплантація органів і тканин, реакція "трансплантат проти хазяїна", Ге 17) важкі шокові стани, наприклад анафілактичний шок, синдром системної запальної відповіді (ССЗВ), в. 18) замісна терапія при: ї- - вродженій первинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад, вродженому адреногенітальному синдромі, - набутій первинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад хвороби Аддісона, аутоїмунному адреналітиті, постінфекції, пухлинах, метастазах і т.п., « - вродженій вторинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад вродженому гіпопітутитаризмі, шв с - набутій вторинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад постінфекційній, пухлинах і т.п., 19) блювота, яка супроводжується запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: )» - наприклад блювота, зумовлена застосуванням цитостатиків у сполученні з антагоністом 5-НТ»з, 20) болі запального генезу, наприклад люмбаго.

Крім того, запропоновані у винаході сполуки загальної формули | можуть застосовуватися для терапії і -І профілактики не вказаних вище хворобливих станів, при яких у даний час використовують синтетичні глюкокортикоїди |див. Н.)У. Наїй, СіІисосопісоіїде: Іттипоіодізсйе Сгипаїадеп, РІагтакоіодіе па

Ш- ТНнегаріегіснііпіеп, вид-во У/іззепзспайіснпе Мепадздезеїїзснай трнН, 5ішоаг (1998).

Ге» Усі вищезгадані показання 1)-20) докладно описані |в публікації Н.). Наї7, СІисосопісоіде: во Іттипоіодізспе Сгипаїадеп, РПаптакоїюодіе опа ТНегаріегіспйпіеп, вид-во Ууіззепзспайіспе Мегіадздезеївснай о тьн, Зщшидаг (1998). "М Для досягнення необхідного терапевтичного ефекту при лікуванні і попередженні вищезгаданих хворобливих станів дозування препарату слід відповідним чином змінювати залежно, наприклад, від ефективності сполуки загальної формули І, від індивідуальних особливостей пацієнта, від методики введення, від типу і ступеня в тяжкості захворювання, для якого призначене дане лікування, а також залежно від того, застосовується засіб з профілактичною чи з терапевтичною метою.

Ф) Об'єктами винаходу є далі наступні: ка 1) застосування однієї з запропонованих сполук формули І або їх суміші для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування відповідного захворювання; во 2) спосіб лікування відповідного захворювання, який полягає в тому, що пацієнту вводять потрібну для нього кількість сполуки за винаходом, що пригнічує дане захворювання;

З) фармацевтична композиція для лікування відповідного захворювання, яка містить у своєму складі одну зі сполук за винаходом або їх суміш і принаймні одну фармацевтичну допоміжну речовину і/або носій.

Позитивних результатів при застосуванні на тваринах можна очікувати в принципі, якщо вводити 1М сполуку 65 за винаходом в добовому дозуванні від їмкг до 10000Омкг на кг ваги тіла. Для людини також рекомендується добова доза від 1мкг до 10000Омкг на кг ваги тіла. Переважна доза від 10 до З000Омкг, більш переважна доза від 10 до 1000Омкг на кг ваги тіла. Доцільно цю дозу призначати з розрахунку на декілька прийомів у день. При лікуванні гострого шоку (наприклад анафілактичного шоку) можна вводити разові дози, які значно перевищують вказані вище дози.

Фармацевтичні препарати на основі нових сполук виготовляють за звичайною технологією, а саме: діючу речовину піддають відповідній переробці разом з використовуваними в галеніці носіями, наповнювачами, засобами, що сприяють розпаду, зв'язуючими, змочувачами, змащувальними речовинами, абсорбентами, розріджувачами, смаковими добавками, барвниками і т.д. і переводять у потрібну лікарську форму. У цьому відношенні можна послатися (на Кетіпдіюоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсе, 15-е вид., вид-во Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 7/о Базі Реппвуїмапіа (1980)1.

Для перорального застосування можуть призначатися таблетки, драже, капсули, пілюлі, порошки, гранули, пастилки, суспензії, емульсії або розчини.

При парентеральному введенні можливі композиції для ін'єкції і інфузії.

Для внутрішньосуглобової ін'єкції можуть використовуватися приготовлені відповідним чином кристалічні /5 буспензії.

Для внутрішньом'язової ін'єкції можуть застосовуватися водні і масляні ін'єкційні розчини або суспензії і відповідні препарати у формі депо.

Для ректального застосування нові сполуки можуть призначатися у вигляді супозиторіїв, капсул, розчинів (наприклад у вигляді клізм) і мазей, при цьому можлива як системна, так і місцева терапія.

Для пульмонального введення нових сполук останні можуть застосовуватися у вигляді аерозолів або інгаляційних засобів.

Для місцевого застосування на очах, а також у слуховому проході, середньому вусі, носовій порожнині й навколоносових пазухах нові сполуки можуть використовуватися у вигляді крапель, мазей і настойок у відповідних фармацевтичних композиціях. сч

Для зовнішнього нанесення можуть застосовуватися композиції у вигляді гелів, мазей, жирних мазей, кремів, паст, пудри,молочка і настойок. Для досягнення задовільного фармакологічного ефекту частка сполук загальної о); формули І у цих композиціях повинна становити від 0,01 до 2095.

Об'єктом даного винаходу є також запропоновані сполуки загальної формули | як терапевтично активна речовина. Об'єктом винаходу є далі запропоновані сполуки загальної формули | як терапевтично активна М зо речовина разом з фармацевтично сумісними і прийнятними допоміжними речовинами і носіями. Об'єктом винаходу є також фармацевтична композиція, яка містить у своєму складі одну з фармацевтично активних юю запропонованих сполук або їх суміш і фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятні допоміжні Ге речовини і носії.

Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах, які не обмежують його обсяг. Синтез важливих - вихідних продуктів, який не розглянутий в експериментальній частині, стосується рівня техніки й (описаний, ї- наприклад, у заявці УУО 98/54159).

Експериментальна частина

Приклад 1 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он «

Приклад 2 шв с 5-(4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)| фталід

Одержання сполук-попередників )» 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрил 5,25г (5-фтор-2-метилфеніл)ацетонітрилу і 5,25мл метилиодиду розчиняють у 7Омл диметилформаміду і протягом 2,5год. змішують при охолодженні льодом з 2,7г гідриду натрію (8095-ного). Після З-годинного -І витримування при 02С і 16-годинного витримування при кімнатній температурі змішують із сумішшю льоду з водою - і етилацетатом, підкисляють 1М соляною кислотою і етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Ма»зО)) і концентрують. Таким шляхом одержують 6,1г 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу у вигляді масла.

Ге»! 2-(Б-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіоновий альдегід б.1го 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, розчиненого в бОмл толуолу, змішують при -709С і-й протягом 45Ххв. із 44мл 1,2-молярного розчину діізобутилалюмогідриду в толуолі. Після 4-годинного витримування "і при -782С по краплях додають 120мл етилацетату. Далі суміш нагрівають до кімнатної температури і тричі промивають 2н. сірчаною кислотою й однократно водою. Етилацетатну фазу сушать (Ма»зЗО)) і концентрують.

Після перегонки одержують 5,Зг 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду з їип 1209 при тиску 22 0,031гПа. о 4-(Б-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота

Розчин 8,04мл етилового ефіру 2-діегилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в 40мл тетрагідрофурану змішують ю при охолодженні льодом протягом 20хв. із 1б,5мл 2-молярного розчину діїзопропіламіду літію в суміші тетрагідрофурану з гептаном і толуолом і протягом ЗОхв. перемішують при 02С. Далі при 02 протягом ЗОхв. по 60 краплях додають розчин 5,2г 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду в ЗОмл тетрагідрофурану.

Після 20-годинного витримування при кімнатній температурі додають 2н. сірчану кислоту, екстрагують етилацетатом, сушать (Ма»зО)) і концентрують. Сирий продукт омиляють 100мл 2М їдкого натрію. Таким шляхом одержують 5г кислоти, яку протягом декількох годин при інтенсивному перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником з 45Омл 2н. сірчаної кислоти. Після екстракції етилацетатом і промивання водою одержують 4г бо /4-(Б-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти у вигляді жовтуватого масла.

5-(4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталід 950мг 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти в 15мл диметилацетаміду змішують при -10205 з 0,322мл тіонілхлориду, протягом ЗОхв. перемішують при -102С і протягом год. при 09С і об'єднують з 750мг 5-амінофталіду. Після 16-годинного витримування при кімнатній температурі змішують з 2М соляною кислотою і етилацетатом, органічну фазу промивають водою до одержання нейтрального середовища, сушать (Ма»5зО)) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 3:2) і перекристалізації з діізопропілового ефіру одержують 48бмг 5-І4-«-5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталіду з (дл 153960. 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Вказану сполуку одержують аналогічно 5-І(4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталіду з використанням 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти і б-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону,

Ілл18626.

Одержання кінцевих сполук 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он в.о У

Е о 514мг /6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону в 1Омл диметилформаміду при 02С об'єднують з 192мг карбонату цезію і 0,44мл трифторметил(триметил)силану. Після 1-годинного витримування при 02 і 16-годинного витримування при кімнатній температурі суміш знову охолоджують до 02 і змішують з 1,3мл 1-молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Після

З0-хвилинного витримування при 02С додають 2н. сірчану кислоту і етилацетат, етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Ма»ЗО);) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням с 29 гексану/етилацетату (у співвідношенні 3:2) одержують 220мг.ї ЗО 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, дл 175-17696. 5-(4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіноіфталід М

Ме он н

ПК й о здинео, ю

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1 Кк! що 5-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталіду, (дл 165-168260. -

Розділення енантіомерів, отриманих у прикладі 1 їм

Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 1, розділлють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБВАГ РАК АСУ, фірма ОАЇІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 9:1). Таким шляхом з 140мг рацемату одержують: (-)-6-І4-(5-фтор-2-толіл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як « першу фракцію: 57мг (рл 203-2042С, жр--92,179 (с-0,5 у тетрагідрофурані)| і ш с (13-6-І4-(5-фтор-2-толіл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як другу фракцію: 5бмг Клл 202-2032С. і» Приклад З 6-/4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Одержання сполук-попередників -і 2-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил - Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, синтезують 2-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил, (ип1002С при 0,04гПа. (о) 2-(2-хлор-Б-фторфеніл)-2-метилпропіоновий альдегід сл 50 Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-метилпропіоновий альдегід, (уп 1202С при 0,04гПа. "м 4-(2-хлор-Б-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, одержують 4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанову кислоту у вигляді масла. 29 6-І4-(-2-хлор-Б5-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

ГФ) Вказану сполуку одержують аналогічно до 5-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталіду з 4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти і б-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, (ул 198-19996. о Одержання кінцевої сполуки 6-І4-(-2-хлор-Б5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2.3-бензоксазин-1-он 7 СРефр ст то о о

Е о

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1 Кк! б 6-І4-(2-хлор-Б-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-2,3-бензоксазин-1-ону, їдл 201 -20326.

Розділення енантіомерів. отриманих у прикладі З

Суміш енантіомерів, отриману в прикладі З, розділлють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБАГ РАК АСУ, фірма ОАЇІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 19:1). Таким шляхом з 190мг рацемату одержують: (-)-6-І4-(-2-хлор-Б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як першу фракцію: б1мг (дл 247-2499С, ср--74,29 (с-0,5 у тетрагідрофурані)) і (43-6-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як другу фракцію: 74мг (дл 247-2492С.

Аналогічно до прикладу З одержують також сполуки, представлені нижче в таблицях 1-3.

Хлорзаміщені сполуки: в - ве Що ц шк й ї сполука вне Гн не Кит ни Го | помер аятов іо 2 з С |ю нон свою ва о зеніт зе воніснвов 5 і » ою о ін з м « о - с

І» ші

В

-І

Ф Фторзаміщені сполуки: сл 20 чи их І о Сполука| н5 |не/нт яв ял/на іп 'СІ ізомерія, відпов. (вів, ю во й 33 Но |Нів|Н| СНУ 0174 -81,5 ю

Бромзаміщені сполуки: : о в у | Й Ї це в ; є в Кі

Сполука НЕ НЄ ВТ В/Н пи РОЇ ізомерія, відпов. Гір, сч о

Приклад 4 о 5-(4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіноіфталід ю

Одержання сполук-попередників 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил ре)

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, синтезують їм- 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил, (уп 102-1032С при 0,029гПа. 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіональдегід -

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіональдегіда, одержують 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіональдегід, (ип 1202С при 0,04гПа. 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота «

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, З т0 одержують 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанову кислоту у вигляді масла. с Етиловий ефір 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти у» 5,бг. 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти і 0,197мл сірчаної кислоти в 150мл етанолу протягом Згод. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього розчинник відганяють. Залишок розчиняють у етилацетаті, промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать (Ма»5ЗО)) і концентрують. Після перегонки в трубці з кульовим розширенням одержують 5,бг етилового ефіру 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти з уп 1302С при 0,04гПа. -і Етиловий ефір 4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти б 5,3г етилового ефіру 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти в ббмл диметилформаміду при 02С об'єднують з 3,25г карбонату цезію і 4,63мл трифторметил(триметил)силану. Після 1-годинного витримування при о 02С ії 16-годинного витримування при кімнатній температурі знову охолоджують до 09С і змішують з 20мл

І 1-молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Після З0-хвилинного витримування при 02 додають 2н. сірчану кислоту і етилацетат, етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Ма»5О)) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 20:1) і перегонки в трубці з кульовим розширенням одержують 4,45г етилового ефіру 4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти (уп 1002С при 0,04гПа). іФ) Етиловий ефір 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і ко Етиловий ефір 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти

З,Зг етилового ефіру 4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти розчиняють у 60 2Омл трифтороцтової кислоти і при 092 змішують з 0,84мл 100905-ної азотної кислоти. Після З-годинного витримування при 09 і 16-годинного витримування при кімнатній температурі суміш зливають на лід, кристалізат відділяють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать. Шляхом перекристалізації з гексану одержують 2,5г етилового ефіру 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти

З дл 66-6726. бо З маточного розчину після його хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 81) як першу фракцію додатково одержують 50О0мг етилового ефіру

4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і як другу фракцію одержують 80Омг етилового ефіру 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти у вигляді масла. 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота 2,4г етилового ефіру 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти розчиняють у ЗОмл етанолу і об'єднують з бОмл 1М їдкого натрію. Після 2-денного витримування при кімнатній температурі суміш концентрують, залишок розчиняють у воді, підкисляють при 02С і екстрагують етилацетатом.

Етилацетату фазу промивають водою до одержання нейтрального середовища, сушать (Ма 25504) і 70 концентрують. Після кристалізації З діізопропілового ефіру одержують 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанову кислоту з (дл 130-131260.

Одержання кінцевих сполук 5-(4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід

Ів ва;

Е о 255МГ 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти в Змл диметилацетаміду при 02 змішують з 0,105мл тіонілхлориду, протягом ЗОхв. перемішують при 02С, а потім протягом 45хв. перемішують при кімнатній температурі і об'єднують з З0Омг 5-амінофталіду. Після 16-годинного витримування при кімнатній температурі змішують з 2М соляною кислотою і етилацетатом, органічну фазу промивають водою до одержання нейтрального середовища, сушать (Ма 2503) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 3:2) і перекристалізації з діізопропілового ефіру одержують 8Омг 5-І4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду, (дл 200-201260. с 29 6-І4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он ге) ой у

Е Ге)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4 Кк! - 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і юю б-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, їдл 208-21096. п 6 і риклад 5-(4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід ї- 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота

Вказану сполуку одержують за методикою, описаною в прикладі 4 для ге 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти, з етилового ефіру 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти у вигляді масла. 5-(4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід « он зо родео, З с Ге го у 1» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4 Кк! 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 5-амінофталіду, (пл 188-189260. 415 Приклад 7 -1 6-І4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он он н ее довоє б Ге т сл 50 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4 З 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і "м б-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, (пл 236-23726.

Приклад 8 6-І4--2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 29 Одержання сполук-попередників

ГФ) (4-фторфеніл)амід З-метил-2-бутенової кислоти

Розчин 10,0г (О0,Тмоля) З-метил-2-бутенової кислоти в 200мл ТГФ при 02С змішують з 9,4мл (0,Тмоля) о етилового ефіру хлормурашиної кислоти і 14, 1мл (0,Тмоля) триетиламіну. Після 10-хвилинного витримування при кімнатній температурі додають 10,бмл (0,11моля) 4-фтораніліну. Суміш перемішують протягом год. при кімнатній 60 температурі, розбавляють водою й екстрагують етилацетатом (1л). Органічну фазу промивають насиченим Масі, сушать (Ма».5О)) і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату.

Вихід: 18,8г.

ТН-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,92 (а, ЗН), 2,25 (а, ЗН), 5,71 (вер, 1Н), 7,02 (5 2Н), 7,13 (шир., 69 1Н), 7,50 (шир., 2Н).

3,4-дигідро-4,4-диметил-б-фтор-2-хінолон 9,4г (48,7ммоля) (4-фторфеніл)аміду З-метил-2-бутенової кислоти нагрівають до 130-1402С і змішують з 9,бг (73,5ммоля) трихлориду алюмінію, який додається порціями. Після завершення цього додавання температуру ще протягом ЗОхв. підтримують на рівні 802С. Далі суміші дають охолонути до кімнатної температури, після чого обережно обробляють бОмл суміші води з льодом. Після додавання 150мл хлороформу суміш перемішують протягом 15хв., підкисляють розведеною соляною кислотою й екстрагують хлороформом (З х15Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим Масі, сушать (Ма».5О)) і концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 6,0г продукту. "Н-ЯМР (СОСІ»з), 5 (част./млн)-1,34 (в, ВН), 2,48 (в, 2Н), 6,80 (ад, 1Н), 6,88 (Ід, 1Н), 7,02 (ад, 1Н), 9,02 (шир, 1Н). 1-трет-бутоксикарбоніл-3,4-дигідро-4,4-диметил-6б-фтор-2-хінолон

Розчин 6,0г (30, 9ммоля) 3,4-дигідро-4,4-диметил-б-фтор-2-хінолону в 200мл ТГФ змішують з 8,8г (40, 2ммоля) ди-трет-бутилдикарбонату і 4,9г (40,2ммоля) ДМАП. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі суміш концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 75 тексану/етилацетату.

Вихід: 9,Ог. 7Н-ЯМР (СОСІ»), 5 (част./млн) - 1,34 (в, 6Н), 1,61 (5, 9Н), 2,50 (в, 2Н), 6,91 (т, 2Н), 7,03 (да, 1). 3-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-5-фторфеніл)-3-метил-1-бутанол

До розчину 44г (0,1бмоля) 1-трет-бутоксикарбоніл-3,4-дигідро-4,4-диметил-б-фтор-2-хінолону віл. ТГФ додають З375мл (0,75моля) водного 2-молярного розчину гідроксиду літію. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі суміш концентрують, значення рН за допомогою 10965-ної лимонної кислоти встановлюють на 4 і екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим Масі, сушать (Ма»б5О)) і концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії залишку на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 34,0г 3-(2-трет-бутоксикарбоніл аміно-5-фторфеніл)-3-метилмасляної кислоти сч » Г'Н-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн) - 1,62 (шир. 5, 15Н), 2,77 (в, 2Н), 6,41 (шир., 1Н), 6,93 (14, 1Н), 7,07 (о, (ад, 1), 7,20 (шир. 1Н)), яку розчиняють у Тл ТГФ і при 02С змішують з 17мл (121ммоль) триетиламіну і 11,5мл (121ммоль) етилового ефіру хлормурашиної кислоти. Після 10-хвилинного витримування при 02С додають 20,7г (54бммолів) борогідриду /-|чш натрію і по краплях повільно додають 1їл Меон. Суміш перемішують ще протягом ЗОхв. при 02С, концентрують і розбавляють етилацетатом. Далі промивають насиченим Масі, сушать над Ма»5О, і очищають колонковою ю хроматографією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату. (Се)

Вихід: 6,7г. м 7"Н-ЯМР (СОСІЗз), 5 (част./млн)-1,40 (в, 6Н), 1,51 (в, 9Н), 2,06 (ї, 2Н), 3,49 (д, 2Н), 6,32 (шир. в, 1Н), 8,91 (даа, 1Н), 7,05 (ад, 1Н), 7,28 (шир., 1Н). -

ІЗ-(2-аміно-Б-фторфеніл)-3-метил|бутиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти

Розчин 6,7г (22,7ммоля) 3-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-5-фторфеніл)-3-метил-1-бутанолу в 200мл піридину при 02С змішують з 5,бмл півалоїлхлориду. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі додають « воду і протягом 2год. перемішують при кімнатній температурі. Далі суміш розбавляють етилацетатом, промивають 1096-ною лимонною кислотою, водою, насиченим Мансо» і насиченим Масі, сушать (Ма»зО)) і концентрують у З с вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують

І» 9,0г. І3-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-5-фторфеніл)-3-метил|Ібутилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти. б.1г (1бммолів) цього продукту розчиняють у 100мл дихлорметану і змішують з ЗОмл трифтороцтової кислоти.

Після З0-хвилинного витримування при кімнатній температурі суміш розбавляють етилацетатом, промивають - 45 водою, насиченим Мансо»,» і насиченим Масі, сушать (Ма»зО)) і концентрують у вакуумі. У результаті очищення колонковою хроматографією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 4,0г продукту. -і ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-1,15 (в, 9Н), 1,46 (з, 6Н), 2,15 ( 2Н), 3,67 (шир., 2Н), 3,92 (ї, 2Н),

Фу 6,57 (аа, 1Н), 6,75 (ааа, тн), 6,92 (аа, 1Н).

ІЗ-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метил|бутиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти 1 Розчин 1,9г (8,5ммоля) броміду міді() і 1,4мл (7,О0ммолів) трет-бутилнітриту в 1Омл ацетонітрилу «м нагрівають до 6530 і протягом 10хв. змішують з розчином 2,0г (7,Іммоля)

ІЗ-(2-аміно-5-фторфеніл)-3-метил|бутилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти в 1Омл ацетонітрилу. Після 5-хвилинного витримування при 659 суміші дають охолонути до кімнатної температури, після чого її дв Концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату.

Ф) Вихід: 1,6г. іме) ТН-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,12 (в, 9Н), 1,52 (в, 6Н), 2,41 ( 2), 3,88 (5 2Н), 6,79 (дача, 1н), 7,12 (ад9, тн), 7,53 (да, 1Нн). 60 3-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метилбутанол

Розчин 1,97г (5,7ммоля) ІЗ-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метил|бутилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти в 20мл толуолу при -202С змішують з 11,9мл (14,3ммоля) 1,2-молярного розчину діїізобутилалюмогідриду в толуолі.

Після ЗО-хвилинного витримування при -202С суміш охолоджують до -702С і змішують з 4мл ізопропанолу і бмл води. Після 2-годинного витримування при кімнатній температурі суміш фільтрують і фільтрат концентрують у бо вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 1,25г продукту.

"Н-ЯМР (СОСІ»з), 5 (част./млн)-1,52 (в, ВН), 2,37 (5 2Н), 3,45 (д, 2Н), 6,80 (даа, 1), 7,12 (да, 1Н), 7,54 (ад, 1Н). 2-(1-бензоїл-3-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метилбутил|фуран

Розчин 1,0г (3,вммоля) 3-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метилбутанолу в 24мл дихлорметану обробляють 8,5мл ДМСО, 2,6бмл (19,2ммоля) триетиламіну і 1,23г (7,7ммоля) комплексу піридину з триоксидом сірки. Після 1-годинного витримування при кімнатній температурі суміш змішують з ЗОмл насиченого МН СІ і через 15хв. екстрагують 400мл простого ефіру. Екстракт промивають насиченим Масі, сушать (Ма»5О4) і концентрують у вакуумі. Залишок (1,1г) розчиняють у вмл ТГФ і при -702С протягом ЗОхв. додають до розчину 2-фуриллітію в Звмл

ТГФ, що одержують з 0,85мл фурану (11,5ммоля) і 7,7мл (12,3ммоля) 1,6-молярного розчину н-бутиллітію (н-Виї ії) 70 у гексані за методом, |описаним в А. Юопаопі і ін., У. Огуд. Спет. 62 (1997), стор.5484). Після 1,5-годинного витримування при -702С суміш зливають у 5Омл насиченого МНАСІ і екстрагують 400мл МТБЕ. Органічну фазу сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі. Залишок (1,1г) розчиняють у 40мл піридину і спочатку при 02 змішують з 0,Омл (7,7ммоля) бензоїлхлориду. Після 2-годинного витримування при 0 9 їі 2-годинного витримування при кімнатній температурі додають ЗОмг ДМАП і після витримування ще протягом 2год. при 79 кімнатній температурі повторно додають О,У9мл (7,7ммоля) бензоїлхлориду. Після 18-годинного витримування при кімнатній температурі суміш змішують з Змл води і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 400мл МТБЕ й отриманий розчин промивають 1095-ною лимонною кислотою і насиченим Масі, сушать (Ма»зО)) і концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 1,46г продукту.

ТН-ЯМР (СОСІЗ8), 5 (част./млн)-1,52 (в, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 2,53 (ад, 1Н), 3,33 (да, 1), 6,10 (аа, тн), 6,26 (т, 2Н), 6,49 (ада, 1н), 6,97 (аа, 1Н), 7,34 (го, 4Н), 7,48 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н).

Метиловий ефір 2-бензоїл-4-(2-бром-5-фторфеніл)-4-метилвалеріанової кислоти

Суспензію 10,9г (50,вммоля) перйодату натрію в 140мл суміші води з ацетонітрилом і тетрахлорметаном (у ов співвідношенні 4:2:1) змішують з 45мг (0,34ммоля) гідрату оксиду рутенію(М). Через 1Охв. додають розчин 2-(/1-бензоїл-3-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метилбутил|фурану в 40мл ацетонітрилу, перемішують протягом наступних (Фо) 10хв. і суміш зливають у 400мл насиченого Ма».5О3. Значення рН за допомогою 1090-ної лимонної кислоти встановлюють на 5 і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у Змл ДМФ і обробляють 0,42мл (6б,9ммоля) метилиодиду і 2,21г (6б,8ммоля) їм карбонату цезію. Після 5-годинного витримування при кімнатній температурі суміш розбавляють ббОомл МТБЕ, промивають 1095-ною сірчаною кислотою і насиченим Масі, сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі У М результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 0,9г продукту. с "НА-ЯМР (СОСІ8), б (част./млн)-1,58 (в, ЗН), 1,62 (8, ЗН), 2,55 (да, тн), 3,10 (ад, їн), 3,72 (в, ЗН), 5,21 (аа, 1н), 6,58 (дач, 1н), 7,03 (да, 1Н), 7,35-7,47 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н), 7,83 (т, 2Н). ї-

Метиловий ефір 4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилвалеріанової кислоти ча

Розчин 0О,9г (2,13ммоля) метилового ефіру 2-бензоїл-4-(2-бром-5-фторфеніл)-4-метилвалеріанової кислоти в 5Омл Меон змішують з 1,47г (10,бммоля) карбонату калію і протягом Згод. перемішують при кімнатній температурі. Далі суміш підкисляють 1090-ною сірчаною кислотою (рН3З) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають насиченим Масі, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у мл « 70 ДМФ ї протягом Згод. перемішують з 1,92г (5,;9ммоля) карбонату цезію і 0,38мл (5,9ммоля) метилиодиду при шо с кімнатній температурі. Потім суміш змішують з 1095-ною лимонною кислотою й екстрагують МТБЕ. Органічну фазу промивають насиченим МасСі, сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі У результаті колонкової )» хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 250мг продукту.

ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част/млн)-1,57 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 2,10 (ад, 1), 2,51 (а, 1Н), 2,82 (да, 1Н), 3,14 (в, ЗН), 3,96 (дай, 1Н), 6,81 (ааа, 1н), 7,22 (аа, 1), 7,55 (д49, 2Н). - І 6-І4--2-бром-5-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

До розчину 250мг (0,78ммоля) метилового ефіру 4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилвалеріанової кислоти в 10мл дихлорметану додають 66бЗмг (1,5бмоля) 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензодіоксол-З3(1Н)-ону (є) Іперйодинан Десса-Мартіна, див. Ю.В. Оевзв, УС. Магпіп, У. Ат. Спет. бос. 113 (1991), стор.7277)|. Після 1,5-годинного витримування при кімнатній температурі суміш розбавляють 150мл МТБЕ, промивають розчином і-й 1,2г Мансо» і 4,0г Ма»5О»з у 50мл води, насиченим Мансо»)» і насиченим Масі, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують у "і вакуумі. Залишок (250мг) розчиняють у 1бмл суміші ТГФ із ЕЮН (у співвідношенні 1:1) і змішують з З, 9мл (3, 9ммоля) 1М їдкого натрію. Через ЗОхв. суміш концентрують у вакуумі, розбавляють 20мл води і промивають

МТБЕ. Водну фазу підкисляють 10956-ною сірчаною кислотою (рН2) і екстрагують 100мл етилацетату і 100мл дихлорметану. Об'єднані екстракти сушать (Ма5зоО)) і концентрують у вакуумі. До розчину залишку (23Омг) у бмл о диметилацетаміду при -69С по краплях додають О0бмл (0,92ммоля) тіонілхлориду. Після 20-хвилинного витримування при -6 «С додають 201мг (1,14ммоля) б-аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону. Далі суміш ю перемішують протягом 15год. при кімнатній температурі, підкисляють 5Омл 1090-ної лимонної кислоти і струшуванням екстрагують 150мл МТБЕ. Органічну фазу промивають насиченим Масі, сушать (Ма 2504) і 60 концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 290мг продукту. 7Н-ЯМР (ІФІ-ДМСО), 5 (част./млн)-1,57 (в, 6Н), -2.5 (в, ЗН; під піком, що відповідає сигналу від ДМСО), 3,89 (в, 2Н), 7,03 (ада, 1н), 7,34 (ад, 1нН), 7,62 (ад, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,33 (т, 2Н), 11,03 (шир, 1Н).

МО (СІ) т/2-461, 463 (М). бо Одержання кінцевої сполуки

6-І4--2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно1-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Вг он одонее

Е о

До розчину 290мг (0,6Зммоля) 6-І4-(2-бром-5-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону в 7мл ДМФ при 09С додають 0,2Змл (1,25ммоля) трифторметилі(триметил)силану і 256мг (0,79ммоля) карбонату цезію. Через 24год. у тих же кількостях знову додають силан і основу і перемішують ще протягом 24год. при кімнатній температурі. 70 Далі суміш розбавляють 150мл етилацетату, промивають водою і насиченим Масі, сушать (Ма 2550)) і концентрують у вакуумі. У результаті очищення залишку колонковою хроматографією на силікагелі одержують 23Омг продукту. "Н-ЯМР (СОСІз), 5 (част/млн)-1,55 (в, ЗН), 1,63 (в, ЗН), 2.58 (в, ЗН), 3,10 (шир. в, 1Н), 6,63 (ава, 75 19, 7,11 (ад, 1н), 7,40 (аа, 1н), 7,62 (ад, 1н), 8,14 (а, 1Нн), 8,33 (а, 1Н), 8,52 (іїгпр.в, 1Н).

МО (СІ) т/2-531, 533 (М).

Приклад 9 6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Одержання сполук-попередників 20 4-(1-гідрокси-1-метилетил)індан

До розчину 1,6бг (1Оммолів) 4-ацетиліндану |Е. ОаїІасКег, У. Мап УУегесп, Спет. Вег. 105 (1972), стор.2565) у 40мл ТГФ при 02С по краплях додають 10мл (14ммолів) 1,4-молярного розчину метилмагнійброміду в суміші толуолу з ТГФ (у співвідношенні 3:1). Після ЗО-хвилинного витримування при 02 і 1,5-годинного витримування при кімнатній температурі суміш розбавляють 200мл етилацетату, промивають 1М соляною кислотою і насиченим Га 25 Масі, сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії залишку на силікагелі о з використанням гексану/етилацетату одержують 0,64г продукту. "НА-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,64 (в, бН), 1,74 (в, 1Н), 2,07 (реп, 2Н), 2,90 (5 2Н), 316 (5 2Н), 7,11-7,19 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н). 6-(4-(індан-4"-іл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота в. 30 0,63г (3, 4ммоля) 4-(1-гідрокси-1-метилетил)індану попередньо поміщають у реакційну посудину разом з 0,96г ю (5,1ммоля) етилового ефіру 2-триметилсилоксіакрилової кислоти ІН. Зидітига, К. Мозпіда, Ви. Спет. 5ос. Урп. 65 (1992), стор.3209| у 20мл дихлорметану і при -702С обробляють 0,31мл (2,бммоля) хлориду олова(ІМ). Після (Се) 20-хвилинного витримування при -70 «С суміш зливають у напівконцентрований розчин карбонату калію й ча екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають насиченим Масі, сушать (Ма»зЗО)) і концентрують у 35 вакуумі. У результаті одержують 0,89г масла, яке розчиняють у ЗОмл суміші ЕН із ТГФ (у співвідношенні 2:1) - і піддають взаємодії з 12,8мл (12,вммоля) 1М Маон. Після 2-годинного витримування при кімнатній температурі суміш концентрують у вакуумі і залишок розчиняють у ЗОмл води. Водну фазу промивають простим ефіром і підкисляють 5О0мл 1М соляної кислоти. У результаті екстракції етилацетатом, сушіння (Ма25О04) і концентрування « одержують 0,64г кислоти. З 70 "НА-ЯМР (СОСІ8), 5 (част./млн)-1,52 (в, 6Н), 2,07 (репі 2Н), 2,85 ( 2Н), 3,08 ( 2Н), 3,42 (в, 2Н), с 5,02 (шир.), 7,04-7,17 (т, ЗН). 1» 6-І4-(індан-4"-іл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

О,бЗг (2,бммоля) 6-(4-(індан-4-іл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти і 0,69г (3, 9ммоля) б-аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону переводять за описаною у прикладі 1 методикою в 0,31г потрібного -1 продукту. "НА-ЯМР (СОСІ8), 5 (част./млн)-1,56 (в, 6Н), 2,08 (репі, 2Н), 2,59 (в, ЗН), 2,83 (5 2Н), 3,12 (6 2Н), це. 3,52 (в, 2Н), 7,07-7,17 (т, ЗН), 7,72 (да, 1н), 8,20 (а, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,87 (шир. 5, 1Н).

Ф Одержання кінцевої сполуки 6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он ло от "А ше о (о)

Відповідно до описаної в прикладі 1 методики 0,31г (0,77ммоля) 6-І4-(індан-4-іл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону піддають взаємодії з 0,5бмл (З. Тмоля) трифторметил(триметил)силану і 62б6мг (1,9ммоля) карбонату цезію в Умл ДМФ. Після колонкової

Ф; хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 9Омг продукту. іме) 7ТН-ЯМР (СОСІЗз), 5 (част./млн)-1,47 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 2,11 (т, 2Н), 2,62 (в, ЗН), 2,76-2,92 (т, 4Н), 2,96 (8, 1Н), 3,17 (5 2Н), 7,14 (т, 4Н), 7,63 (да, 1), 8,28 (д, 1Н), 8,35 (4, 1Н), 8,88 (шир. 5, 1Н). 60 МС (СІ) т/2-475 (МН).

Розділення енантіомерів. отриманих у прикладі 9

Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 9, розділлють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБВАГ РАК АОС, фірма ОАІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 95:5). Таким шляхом з 830мг рацемату одержують: бо (-)-6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як першу фракцію: 31Омг (МС (СІ) т/2-475 (МН, ор, (с-0,5 у тетрагідрофурані)) і (13-6-(4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як другу фракцію: 280мг Плл 196-1972С ор-о5,72 (с-0,5 у тетрагідрофурані)).

Приклад 10 6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Метиловий ефір 2-бензоїл-4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-4-метилвалеріанової кислоти

Розчин 0,53г (1,25ммоля) метилового ефіру 2-бензоїл-4-(2-бром-5-фторфеніл)-4-метилвалеріанової кислоти і 77мг (0,07ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)упаладію в 4О0мл толуолу протягом 8 год кип'ятять зі зворотним 70 холодильником з вініл(трибутил)стананом. Після цього концентрують і очищають колонковою хроматографією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату, одержуючи 320мг продукту.

ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-1,51 (з, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,44 (ай, 1Н), 2,66 (да, 1), 3,70 (з, ЗН), 5,14 (аа, тн), 5,33 (да, тн), 5,43 (да, 1), 6,77 (да, їн), 6,97 (аа, їн), 7,22-7,33 (т, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,80 (а, 2Н).

Метиловий ефір 4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метилвалеріанової кислоти

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8.

ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-1,48 (в, ЗН), 1,53 (з, ЗН), 1,98 (ай, 1Н), 2,46 (аа, 1), 2,50 (4, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,96 (ааа, 1Н), 5,28 (ад, 1Н), 5,41 (аа, 1н), 6,90 (а, 1), 7,12 (аа, 1нН), 7,25 (аа, 1н), 7,33 (аа, 1Н). 6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно1-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8. "НА-ЯМР (СОСІ8), 5 (част./млн)-1,56 (в, 6Н), 2,58 (в, ЗН), 3,65 (з, 2Н), 5,28 (да, 1Н), 5,34 (да, тн), 6,91 (Ід, 1), 7,13 (аа, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,78 (да, 1Н), 8,22 (а, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 8,98 (шир., 1Н). 6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он сч

Ше:

Ре щ іо) со о

Е Ге

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8. "НА-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,47 (в, ЗН), 1,54 (в, ЗН), 2,60 (в, ЗН), 2,87 (т, ЗН), 5,45 (ай, 1Н), т 3о 5,50 (аа, 1Н), 6,85 (а, 1Нн), 7,06 (ад, 1Н), 7,25-7,37 (т, 2Н), 7,67 (ад, 1н), 8,18 (й, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 8,73 (шир.в, 1Н). ІС)

МС (ЕБЮ) т/2-479 (МН). с

Приклад 11 6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он - 2-метил-2-(4-трифторметилфеніл)пропіонітрил М

Розчин 6,80г (41,4ммоля) 4-фторбензотрифториду в 250мл толуолу при 02С змішують з 124мл (б2ммоля) 0,5-молярного розчину гексаметилдисилазиду калію в ТГФ і 9,44г (137ммолів) нітрилу ізомасляної кислоти. Суміш перемішують протягом 4 год при 602 і після охолодження розбавляють водою і етилацетатом. Органічну фазу відділяють, промивають 1095-ною Н 250, і насиченим Масі, сушать (Ма».5О)) і концентрують у вакуумі. У « результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 7,68г ш

Гаші продукту. 7Н-ЯМР (СОСІ»), 5 (част./млн)-1,76 (з, 6Н), 7,62 (а, 2Н), 7,68 (4, 2Н). )» Етиловий ефір 4-метил-4-(4-трифторметилфеніл)-2-пентенової кислоти

Розчин 7,6бг (Збммолів) 2-метил-2-(4-трифторметилфеніл)пропіонітрилу в 250мл толуолу при -702С змішують з 5'/мл (бвммолів) 1,2-молярного розчину діїізобутилалюмогідриду в толуолі. Після 1-годинного витримування при - -109С; по краплях додають 1095-ну винну кислоту і протягом 15хв. перемішують при кімнатній температурі. Далі -І суміш розбавляють простим ефіром, органічну фазу відділяють і промивають насиченим Масі, сушать (Ма25О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 7,96г сирого 2-метил-2-(4--трифторметилфеніл)пропіонового альдегіду. 2,05г

Ме (9,ж25ммоля) цього продукту розчиняють у бмл ДМЕ і по краплях додають до розчину, приготовленому з З3,10г г 20 (13,9ммоля) триетилового ефіру фосфонооцтової кислоти і 0,55г (13,9ммоля) 6б095-ного гідриду натрію в 12мл

ДМЕ. Після 1-годинного витримування при кімнатній температурі суміш змішують з насиченим МНАСІ і "М розбавляють етилацетатом і водою. Фази розділяють, водну фазу екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні екстракти промивають насиченим Масі, сушать (Ма»5О)5) і концентрують у вакуумі. Залишок очищають на силікагелі з використанням гексану/етилацетату, одержуючи 1,72г продукту. 25 ТН-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,30 (Її, ЗН), 1,49 (в, 6Н), 4,21 (ад, 2Н), 5,82 (4, 1), 7,10 (4, їн), 7,43 гФ) (а, 2Н)У, 7,59 (а, 2Н). т Етиловий ефір 2-гідрокси-4-метил-4-(4-трифторметилфеніл)валеріанової кислоти 1,72г (б,Оммолів) етилового ефіру 4-метил-4--4--рифторметилфеніл)-2-пентенової кислоти протягом 15 год перемішують в атмосфері водню (Татм.) у етилацетаті в присутності 0,17г 1095-ного паладію на активованому 60 вугіллі як каталізатора. Далі суміш фільтрують через целіт і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,72г етилового ефіру 4-метил-4-(4--рифторметилфеніл)валеріанової кислоти. 0,57г (2,0ммоля) цього продукту розчиняють у 7мл ТГФ і при -782С обробляють 5,бмл (2,8ммоля) розчину гексаметилдисилазиду калію в толуолі.

Через 25хв. по краплях додають 0,7Зг (2,8ммоля) З-феніл-2-фенілсульфонілоксазиридину (Г.А. Юамів, 5. б Спанораднуау, 9У.С. Томувоп, 5. І аі, Т. Кедау, У. Огд. Спет. 53 (1988), стор.2087| у 7мл ТГФ і протягом ЗОхв. перемішують при -782С. Потім суміш змішують з насиченим МНАСІ і протягом год. нагрівають до кімнатної температури. ТГФ видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у простому ефірі, тверду речовину відфільтровують, фази розділяють і водну фазу екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим масі, сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одержують 0,14г продукту. "Н-ЯМР (СОСІ8), 5 (част./млн)-1,26 ( ЗН), 1,42 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,90 (44, 1Н), 2,10 (шир., 1Н), 2,24 (ад, 1н), 3,94 (да, 1н), 4,15 (т, 2Н), 7,53 (а, 2Н), 7,60 (49, 2Н). 8-(4-метил-2-оксо-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

ТН-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,53 (в, 6Н), 2,58 (в, ЗН), 3,47 (в, 2Н), 7,50 (а, 2Н), 7,58 (а, 2Н), 7,78 (аа, 1Н), 8,21 (4, 1Н), 8,35 (4, 1Н), 8,98 (шир., 1Н).

МС (СІ) т/2-433 (МН). 6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он одонее, ко вс у. о

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8. "Н-ЯМР (СОСІЗ5), 5 (част./млн)-1,47 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 2,53 (4, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 2,91 (в, 1Н), 2,95 (а, 1Н), 7,55 (в, 4Н), 7,62 (да, 1Н), 8,18 (а, 1Н), 8,33 (9, 1Н), 8,73 (ітр.в, 1Н).

МС (ЕВ) т/2-503 (МН).

Приклад 12 6-І4--2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н

Вг он н с шо ноноє о

Е (в)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8. 7ТН-ЯМР (СОСІз8), 5 (част./млн)-1,56 (з, ЗН), 1,64 (з, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 3,00 (а, 1), 3,22 (48, 1Н), 3,31 - (шир. в, 1Н), 6,58 (ід, 1Н), 6,97 (а 1), 7,64 (ад, 1Н), 8,11 (а, 1Н), 8,34 (4, 1Н), 8,43 (шир.в, 1Н). ю

Приклад 13 6-І4--3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он іс), он

Е Кл т во о о їм-

Е о

Сполука в прикладі 13 утворюється як побічний продукт при синтезі сполуки з прикладу 12. "Н-ЯМР (СОСІ»з), 5 (част./млн)-1,41 (в, ЗН), 1,44 (в, ЗН), 2,44 (д, 1Н), 2,60 (в, ЗН), 2,80 (шир. в, 1Н), « 70 2,89 (й, 1Н), 6,53 (КК, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 7,66 (ад, 1Н), 8,24 (й, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 8,70 (шир. в, 1Н). -ш с Приклад 14 їз» 6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он 2-(Б-фтор-2-трифторметилфеніл)ацетонітрил 1,95г (ЗОммолів) ціаніду калію додають до розчину 5,14г (20ммолів) 5-фтор-2-трифторметилбензилброміду в -І суміші з 45мл етанолу і вмл води і протягом 64 год перемішують при кімнатній температурі. Далі реакційний розчин розбавляють етилацетатом і екстрагують насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу і промивають водою, сушать і концентрують. Отриманий залишок очищають шляхом перегонки в трубці з кульовим б розширенням і перекристалізовують.

Вихід: 3,бг (8990). і-й іл 41-4250. що 2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-метил-пропіонітрил

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, одержують 2-(Б-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-метил-пропіонітрил у вигляді безбарвного масла, (уп 902С при 0,04гПа. 2-(Б-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-метилпропіоновий альдегід о Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-(Б-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-метилпропіоновий альдегід у вигляді безбарвного масла, уп 802С при 0,05гПа. о 4-(Б-фтор-2-трифторметилфеніл)-4-метилоксовалеріанова кислота

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-оксовалеріанової кислоти, одержують 60 / 4-(Б-фтор-2-трифторметилфеніл)-4-метилоксовалеріанову кислоту у вигляді в'язкого масла. 6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Аналогічно до методу, описаному для 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, синтезують 6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. бо ТН-ЯМР (СОСІЗАДМСО), 5 (част./млн)-1,47 (в, 6Н), 2,44 (зв, ЗН), 3,59 (з, 2Н), 6,92 (й 1), 7,33 (да,

1Н), 7,61 (аа, 1Н), 8,03 (аа, 1), 8,16 (а, 1Н), 8,30 (а, 1Н), 10,34 (шир. в, 1Н). 6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он

Сус тс д ех

Е (в)

Аналогічно до методу, описаному для 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, 70 синтезують 6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он. 7ТН-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,42 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,56 (д, 1Н), 2,57 (в, ЗН), 2,91 (а, тн), 3,28 (шир. в, 1Н), 6,85 (4, 1Н), 7,32 (да, 1), 7,56-7,66 (т, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,51 (шир. 5, 1Н). 12 МС (ЕІ) т/2-520 (МУ).

Розділення енантіомерів. отриманих у прикладі 14

Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 14, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБВАГ РАК АОС, фірма ОАІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 19:1). Таким шляхом з 100мг рацемату одержують: (-)-6-(4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он як першу фракцію: 40мг (дл 162-1659С, ср--45,59 (с-0,5 у тетрагідрофурані)) і (33-6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он як другу фракцію: З8мг (лл160-1652С1. сч

Аналогічно до прикладу 14 одержують також сполуки, представлені нижче в таблиці 4.

Трифторметилзаміщені сполуки: іо)

Б Ї. ів е Ї й вешінь» с

ІЙ Ї ю (Се) столи вне Кв |К/н Тяк СІ (номері; відпов. іо ін з м « о - с 5 оно|нврсвтют буря

І» з оон|не нон ях вк

Св оонон|е носно волю сур ші з -

Ф Приклад 15 1 50 8-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он -Ч 2-метил-2-(1-нафтил)пропіонітрил

Розчин 16,7г (100ммолів) 1-нафтилацетонітрилу в 200мл ДМФ і 15мл (240ммолів) метилиодиду при 02С змішують з 10,4г (26О0ммолів) гідриду натрію (додавання протягом 2,5год.). Суміш перемішують протягом З год вв при 02 і протягом 18год. при 2520. Далі змішують з льодом і етилацетатом. Органічну фазу підкисляють 1095-ною

НьЗО,, тричі промивають водою, сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі. Продукт піддають грубому очищенню

Ф; шляхом перегонки в трубці з кульовим розширенням (діапазон кипіння 60-130 С) у вакуумі, який створюється ко масляною помпою.

Вихід: 18,8г. бо ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-2,00 (в, 6Н), 7,41-7,60 (т, ЗН), 7,64 (ада, 1), 7,87 (й шир., 1Н), 7,93 (ад, 1), 8,55 (а, 1Нн).

Етиловий ефір 4-метил-4-(1-нафтил)-2-пентенової кислоти

Аналогічно до описаного в прикладі 11 методу одержання етилового ефіру 4-метил-4-(4-трифторметилфеніл)-2-пентенової кислоти з 8,81г (45,1ммоля) 2-метил-2-(1-нафтил)пропіонітрилу 65 одержують 7,62г продукту.

"Н-ЯМР (СОСІ8), 5 (част./млн)-1,25 (Б ЗН), 1,70 (в, 6Н), 4,16 (ад, 2Н), 5,73 (а, 1), 7,38-7,50 (т, 4Н), 7,53 (9, 1), 7,78 (й, 1Н), 7,81-7,89 (т, 1Н), 8,00-8,08 (т, 1Н).

Етиловий ефір 2-гідрокси-4-метил-4-(1-нафтил)валеріанової кислоти

Аналогічно до описаного в прикладі 11 методу одержання етилового ефіру 2-гідрокси-4-метил-4--«4--рифторметилфеніл)валеріанової кислоти з 7,62г (284ммоля) етилового ефіру 4-метил-4-(1-нафтил)-2-пентенової кислоти одержують 3,52г продукту. "НА-ЯМР (СОСІ8), 5 (част./млн)-1,14 (ф ЗН), 1,72 (в, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 2,27 (ад, 1), 2,52 (ад, 1Н), 2,16 (ад, 1н), 3,95-4,08 (т, ЗН), 7,38-7,51 (т, ЗН), 7,57 (д, 1), 7,75 (4, 1Нн), 7,88 (да, 1н), 8,40 (а, 1Н). 8-(4-метил-2-оксо-4-(1-нафтил)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11. Вихід продукту становить 861мг. "Н-ЯМР (СОСІЗз), 5 (част./млн)-1,59 (в, ЗН), 1,78 (зв, 6Н), 2,57 (в, ЗН), 3,88 (5, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,69 (ад, 1Н), 7,75 (а шир., 1Н), 7,87 (да, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 8,32 (4, 1Н), 8,46 (а шир., 1Н).

ІЙ 8-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Ася у 5 о

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8. Вихід продукту складає 77,1мг. "Н-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-1,57 (в, ЗН), 1,67 (в, ЗН), 1,78 (8, ЗН), 2,54 (в, 2Н), 310 (а, тн), 3,23 (д, 1), 5,30 (в, 2Н), 7,25-7,38 (т, 2Н), 7,46 (ад, 1нН), 7,51 (а, 1), 7,60 (т, 2Н), 7,76 (а, 1Н), 7,97 (шир. а, 1н), 8,24 (а, 1н), 8,42 (а, 1Н).

Приклад 16 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он сч

Одержання сполук-попередників 1-«-2-хлорфеніл)циклопропанкарбонітрил (Фо)

Розчин 13,1г 2-хлорфенілацетонітрилу і 20,3г 1,2-дибромпропану в 142мл ДМФ при кімнатній температурі змішують з 9г гідриду натрію (55-6595-ного в масла). Отриману суміш перемішують протягом декількох годин і обережно зливають у воду. Після екстракції етилацетатом і фільтрації через силікагель одержують необхідний чн зо продукт із виходом 13,1г.

Ме(Е):М 2-177. юю 1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропанкарбальдегід «я 13,1г 1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропанкарбальдегіду в 11бмл толуолу при -702С змішують по краплях з 64,5мл діізобутилалюмогідриду. Після 4-годинного витримування при -70 оС додають 34Змл етилацетату. Суміш - залишають на ніч, даючи їй нагрітися до кімнатної температури. Далі додають воду і етилацетат, фільтрують ч- через кізельгур, етилацетатний розчин промивають водою, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують. У результаті експрес-хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 8:2) одержують необхідний продукт із виходом 9,7г. «

Етиловий ефір 2-етокси-3-(1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропіліакрилової кислоти 14,3г фосфонату в 4О0мл тетрагідрофурану при 02С змішують з 29мл діїзопропіламіду літію. Після цього - с перемішують протягом 20хв. при 020. Потім по краплях додають 9,7г 1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропанкарбальдегіду у» в 4Омл тетрагідрофурану. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі змішують з водою, екстрагують етилацетатом, етилацетатний розчин промивають водою і сушать (Ма»ЗО)). Після концентрування одержують необхідний продукт із виходом 15,5г.

МС (Е): МО -294,

Ше 2-етокси-3-(1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропіл)|акрилова кислота -І 15,4г етилового ефіру 2-етокси-3-(1--2-хлорфеніл)-1-дциклопропіл)їакрилової кислоти в ЗбОмл 1М їдкого натрію (у суміші етанолу з водою в співвідношенні 2:1) перемішують протягом 24год. при кімнатній температурі.

Ме. Потім розчинник відганяють, а залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром, водний розчин підкисляють «сл 20 2н, соляною кислотою й екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання органічної фази водою, сушіння (Ма»зоО),) і концентрування одержують необхідний продукт із виходом 11,2г. тм МС (ЕЇ): МО-266. 3-11-(2-хлорфеніл)-1-циклопропіл|-2-оксопропіонова кислота 11,2г 2-етокси-3-(1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропіл|іакрилової кислоти перемішують протягом 24год. при 11020 у 23Омл 1М сірчаної кислоти і 42мл концентрованої оцтової кислоти. Далі додають воду, екстрагують етилацетатом гФ) і етилацетатний розчин промивають водою. Після сушіння (Ма 5504) і концентрування одержують необхідний з продукт із виходом 10, 7г.

МС(ЕВ:М 200-238. во "Н-ЯМР (СОСІ»), 5 (част./млн)-0,98 (т, 4Н), 3,28 (в, 2Н), 7,13-7,22 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,43-7,49 (т, 1Н) 6-13-(1-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-оксопропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 10,7г 3-(1--2-хлорфеніл)-1-циклопропіл|-2-оксопропіонової кислоти в 175мл диметилацетаміду при -590 змішують з 4,1мл тіонілхлориду і перемішують протягом 20Охв. Потім додають 5,0г твердого МБО. Після 20-годинного витримування при кімнатній температурі додають воду і етилацетат, етилацетатний розчин 65 промивають водою, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (від 0 до 3095) одержують необхідний продукт із виходом 9,6г.

МС (Ед): МО-397.

Одержання кінцевої сполуки 6-13-(1-(2-хлорфеніл)циклопропіл)|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 9,5г 6-13-(1-(2-хлорфеніл)циклопропіл)|-2-оксопропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону в 140мл диметилформаміду при 09С змішують з 16,9мл трифторметилтриметилсилану і 9,65г карбонату цезію. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі на кінчику шпателя додають гідрат тетрабутиламонійфториду і перемішують протягом ЗОхв. Далі змішують з водою і етилацетатом, етилацетатний розчин промивають водою, сушать (Ма»зО)) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням 70 гексану/етилацетату (від 0 до 3095) одержують необхідний продукт із виходом 2,98Г.

Ілл 195-19626.

Розділення енантіомерів, отриманих у прикладі 16

Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 16, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБВАГ РАК АОС, фірма ОАІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 19:1). Таким 75 шляхом з 2,68г рацемату одержують: (-)-6-(3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н як першу фракцію: 1,3г дл 233-2359С, ср5--81,49 (с-0,5 у хлороформі) і (33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н як другу фракцію: 20 1,25г пл 238-2402СІ.

Аналогічно до прикладу 16 одержують також сполуки, представлені нижче в таблицях 5-8.

Хлорзаміщені сполуки ду шк ах т й й ЇЇ с - вешіяе о в зо столу НІ НЄ НТ НВ п пп СІ ізомерія, відпов. до, ю

Фо м з Як в (ненні вв во |нЕ ніна рацемат « ю в нік в|норавтзі м З

Є

І» - в.

Ф зо й що

Трифторметилзаміщені сполуки 5 Кий ка їж Ко; й спол в конт квт тях (номери залог 1 вв |н|ну|н н/|2 220-221 -16,4

Фторзаміщені сполуки: 75 ке Я ї в

Сполука/нБ/ Не Ат НВ |п| пп СІ Ізомерія, відпов. до, 7 сч в о ї- зо ю

Те в зв к- «

З с Бромзаміщені сполуки:

І2я Її ж ї» пн ДА. ла ще" но ВЕ: Щі - М В - слогуе| пе конт квт тях (номери залог 15

Ф

Фо" -ч

Приклад 17 6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 59 Одержання сполук-попередників гФ) 2-метил-2-(3-метил-2-нітрофеніл)пропіонітрил

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, синтезують 2-метил-2-(3-метил-2-нітрофеніл)пропіонітрил, (ип 1402С при 0,05гПа. во 2-метил-2-(3-метил-2-нітрофеніл)пропіоновий альдегід

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-метил-2-(3-метил-2-нітрофеніл)пропіоновий альдегід, (ип 1402С при 0,05гПа. 4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-оксовалеріанова кислота

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, ве одержують 4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-оксовалеріанову кислоту. 6-(4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Вказану сполуку одержують аналогічно до 5-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталіду з 4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-оксовалеріанової кислоти і б-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, їдл 184-18726.

Одержання кінцевої сполуки 8-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Ого т оц ев о (9)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1 Кк! 70 8-(4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону. дл 201-20326.

Приклад 18 5-(4-(-2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід мн, он ї

Е, ) зо фо,

У

65,8мг (5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|рталіду в 1бмл метанолу відновлюють воднем при нормальному тиску протягом Згод. у присутності 20мг паладію на вугіллі (1095-ного), фільтрують вакуум-фільтрацією через кізельгур і концентрують. Після перекристалізації з 2о етилацетату/діїзопропілового ефіру одержують 51мг 5-І4--2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду з (дл 17490.

Приклад 19 6-І4-(-2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он одне сч ев о ї іо) 42мг 6-І4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону розчиняють у мл оцтової кислоти і мл тетрагідрофурану, змішують з 22,5мг залізного порошку і протягом 16 че зо год перемішують при кімнатній температурі. Далі фільтрують вакуум-фільтрацією через кізельгур, концентрують, залишок розчиняють у етилацетаті і промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Після хроматографії о на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 1,5:1) і перекристалізації з Ге) діізопропілового ефіру одержують 10мг 6-І4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону з ідл - 20826. у

Приклад 20 6-4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он 4 « о Мн н шв

М Кн с Ес 8 о о і» 9,4мМг 6-І4-(-2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону і 0,б04мл оцтового ангідриду в 0,5мл тетрагідрофурану протягом 2 днів перемішують при кімнатній температурі, а - потім змішують з етилацетатом і розчином гідрокарбонату натрію. Етилацетатний розчин сушать і концентрують. -І Після хроматографії на силікагелі одержують мг 6-4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о

Ме, ну. со 70 МС(ЕЮВ):М 2-510,

Приклад 21 "м 5-(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіноіфталід отв н у

І СУ

ГФ! є

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 20 з іме) 5-І4--2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду, (дл 125960.

Приклад 22 60 5-(4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід "в он Н в) бо 17,7мг 5-І4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду, О4мл піридину і 0,07в8мл мезилхлориду протягом 17 год перемішують при кімнатній температурі, змішують з етилацетатом і тричі промивають ін. соляною кислотою. Етилацетатний розчин сушать і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату/гексану (у співвідношенні 11) одержують 11мг 5-І4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду з (дл 218960.

Приклад 23 6-І4--2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу З Кк! 6-І4--2-бром-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону. 70 МС (ЕБІ): МО-1-543 (79ВГг) і 545 (818Гг).

Розділення енантіомерів. отриманих у прикладі 23

Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 23, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБАГ РАК АСУ, фірма ОАЇІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 93:7). Таким шляхом з 200мг рацемату одержують: (-)-6-(4-(-2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он як першу фракцію: 8бмг дл 233-2352С, ср--81,49 (с-0,5 у хлороформі) і (33-6-І4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он як другу фракцію: 82мг.

Приклад 24 (3)-6-І4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он г он н но М тем о с 7вмг о (33-6-І4-(-2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он у змішують у 1,4мл дихлорметану при 02С з 0,71мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані. Після 2-годинного перемішування при 02С суміш зливають у воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать (Ма»5ЗО)) і упарюють. Після розтирання залишку з гексаном одержують вказану в заголовку сполуку в т кристалічній формі. юю

Іпл 226-23196. ор-91,19 (с-0,5 у хлороформі). і

Приклад 25 ї- (-)-6-(4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2.3-бензоксазин- їч- 1-он

Одно з (в) ша: « 20 Сполуку з прикладу 25 одержують аналогічно до прикладу 24 виходячи з відповідного шо! с (-)-6-(4-(-2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону 1» ідл 227-23126. оро--94,39 (с-0,5 у хлороформі).

Приклад 26 -і 6-І4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно1-4-метил-2.3-бензоксазин-1-он

Одержання сполук-попередників

Ше 2-метил-2-(2,3-дифторфеніл)бутиронітрил і 2-метил-2-(2,6-дифторфеніл)бутиронітрил

Ге) Е Е сі оре до "І Розчин 5,0г (37,8Бммоля) 1,2,3-трифторбензолу, З,3З0г (39,74ммоля) 2-метилбутилнітрилу і 75,7мл біс-триметилсиліламіду калію (0,5-молярний розчин у толуолі) у 182мл толуолу нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом Згод. Далі змішують із сумішшю води з льодом і простим ефіром. Органічну фазу 5Б підкисляють 1095-ною Н 2503, тричі промивають водою, сушать (Ма».5О)) і концентрують у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі з використанням 0-495-ного простого ефіру в гексані одержують З,8г і) 2-метил-2-(2,3-дифторфеніл)бутиронітрилу і 1,6г 2-метил-2-(2,6-дифторфеніл)бутиронітрилу. ко 2-метил-2-(2,3-дифторфеніл)бутиронітрил:

ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-0,88 (Її, ЗН), 1,81 (з, ЗН), 1,95-2,1 (т, 1Н), 2,1-2,25 (т, 1Н), 7,05-72 60 (т, 2Н), 7,3-7,4 (т, 1Н). 2-метил-2-(2,6-дифторфеніл)бутиронітрил:

ТНА-ЯМР (СОСІз), 58 (част./млн)-1,06 (Б ЗН), 1,89 (5 ЗН), 1,95-2,1 (т, Н), 2,15-2,3 (т, Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 7,2-7,3 (т, 1Н). вв 2-(2,3-дифторфеніл)-2-метилмасляний альдегід бус

Е. дО

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-(2,3-дифторфеніл)-2-метилбутиронітрил у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-0,79 ( ЗН), 1,41 (в, ЗН), 1,85-2,0 (т, 71Н), 2,0-2,15 (т, 1), 7,0-7,3 (т, ЗН), 9,68 (4, 1Н). 4-(2,3-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапронова кислота й сон

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, одержують 4-(2,3-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапронову кислоту. "Н-ЯМР (СОСІз), 5 (част/млн)-0,71 (6 ЗН), 1,47 (в, ЗН), 1,7 (т, Н), 2,0 (т, 1), 3,26 (й, 1Н), 3,74 (а, 1н), 6,9-7,1 (т, ЗН). 6-І4--2,3-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он дено і

Аналогічно до методу, описаному для 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, одержують 6-І4--2,3-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. 7ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част/млн)-0,73 ( ЗН), 1,5 (з, ЗН), 1,7 (т, 1Н), 2,05 (т, 71Н), 2,58 (в, ЗН), 3,37. ЦСЄ (0, 1Н), 3,84 (9, 1Н), 7,0 (т, ЗН), 7,72 (449, 1Н), 8,24 (а, 1Н), 8,33 (9, 1Н), 9,0 (шир. в, 1Н). о

Одержання кінцевої сполуки 6-І4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он тек ноо - з (о)

Т ю

Аналогічно до методу, описаному для (Се) 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, одержують - 8-4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. Суміш - діастереомерів розділяють шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 20-10095-ного етилацетату в гексані: діастереомер 1: 1Н-ЯМР (СОСІз3), 5 (част./млн)-0,66 (Б ЗН), 1,39 (в, ЗН), 1,7 (т, 1), 2,1 (т, 1Н), 2,61 « (85, ЗН), 2,7 (т, 2Н), 6,9-7,2 (т, ЗН), 7,67 (ад, 1Нн), 8,31 (а, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 8,8 (в, 1Н); діастереомер 2: 1Н-ЯМР (СОСІз), 5 (част./млн)-0,62 (Її, ЗН), 1,59 (в, ЗН),1,6 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 2,23 - с (д, 1), 2,55 (в, ЗН), 3,07 (а, 1Н), 6,58 (т, 71Н), 6,71 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,46 (аа, їн), 8,01 (49, тн), у» 8,27 (д, 1Н), 8,3 (в, 1Н).

Приклад 27 6-І4--2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Одержання сполук-попередників і 2-(2,6-дифторфеніл)-2-метилмасляний альдегід -і др до (22) са 0 що

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують "І 2-(2,6-дифторфеніл)-2-метилбутиронітрил у вигляді безбарвного масла.

ТН-ЯМР (СОСІ5), 5 (част/млн)-0,83 (Її, ЗН), 1,49 (, ЗН), 1,9-2,1 (т, 2Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 7,2-7,3 (т, 1Н), 9,69 (ї, 1Н). 4-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапронова кислота о 000 дм ке Е

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, бо одержують 4-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапронову кислоту. "Н-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-0,76 (ї ЗН), 1,62 (5 ЗН), 1,7 (т, Н), 1,9, (т, 1), 3,0 (аб МН), 4,0 (49, 1Н), 6,8 (пт, 2Н), 7,13 (т, 1Н). 6-І4--2,6-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он ії н 65 оавнее о

Аналогічно до методу, описаному для 8-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, одержують 6-І4--2,6-дифторфеніл)-4-метил-2-оксокапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. "Н-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-0,81 (ї ЗН), 1,64 (Б ЗН), 1,77 (т, 71Н), 1,96 (т, 1Н), 2,5 (в, ЗН), 3,12 (ак 1н), 4,09 (а, 1Н), 6,68 (т, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,77 (да, 1н), 8,30 (а, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 9,1 (шир. в, 1Н).

Одержання кінцевої сполуки 6-І4--2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

Е н Н й СОЯ Со о

Аналогічно до методу, описаному для 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, одержують 6-(4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 72 у вигляді суміші діастереомерів. "Н-ЯМР (СОСІ5), 5 (част./млн)-0,7 (т, ЗН), 1,4 (т, 1Н), 1,5, 1,7, (25 ЗН), 2,0-3,2 (т, 6Н), 6,4-7,3 (т,

ЗН), 7,4-8,4 (т, ЗН), 8,5, 8,9 (шир. 25, 1Н).

Приклад 28 6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бен 720 зоксазин-1-он

Одержання сполук-попередників 4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-карбонітрил 6,7бг (2-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрилу і 5,/7мл 2,2-дихлордіетилового ефіру розчиняють у 100мл диметилформаміду і протягом 2,5год. змішують при охолодженні льодом з 3З,7г гідриду натрію (6б09о-ного). Після с

З-годинного витримування при 02С і 16-годинного витримування при кімнатній температурі змішують із сумішшю (У води з льодом і етилацетатом, підкисляють 1М соляною кислотою і етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Ма»зО)) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі одержують /-6,2г 4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-піранілкарбонітрилу. ча зо Ілл 91-9396. 4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-карбальдегід т)

Аналогічно до методу, описаному для 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують со 4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-карбальдегід у вигляді безбарвного масла кип 1452С при 0,04гПа. о 3-(4-(2-хлор-Б5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-оксопропіонова кислота ї-

Аналогічно до методу, описаному для 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-оксовалеріанової кислоти, одержують 3-(4-(2-хлор-Б5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-оксопропіонову кислоту.

Ілл 15896. 6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-оксопропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он «

Аналогічно до методу, описаному для ш

Гані 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, синтезують 6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-оксопропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. )» дл 206-2082С.

Одержання кінцевої сполуки 6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бен -І зоксазин-1-он о.

І он д дове

Ме Ї 1 50 Аналогічно до методу, описаному для . 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, з синтезують 6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он. 59 дп 224-2262С. гФ) Розділення енантіомерів, отриманих у прикладі 28 з Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 28, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІБВАГ РАК АСУ, фірма ОАЇІСЕЇ) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 9:1). Таким бо Шляхом з Зб0Омг рацемату одержують: (-)-6-13-(4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он як першу фракцію: 129мг Кл 181-1832С; о--83,22 (с-0,5 у тетрагідрофурані)) і (1)-6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он як другу фракцію: 129мг дл181-1832С. 65 Приклад 29

У досліді із зв'язування з глюкокортикоїдним рецептором (ГР) з використанням препаратів цитозолю з клітин

ЗО, інфікованих рекомбінантними бакуловірусами, які кодують ГР, а також з використанням лОонМ

І"НіІ-дексаметазону як контрольної речовини (|див. іебермге і ін. У. З(егоїд. Віоспет. 33 (1989), стор.557-563) афінність, яка виявляється сполуками формули 1, по відношенню до ГР оцінюється як від високої до дуже високої (див. таблицю 9).

Таблиця 9

Дослід із зв'язування з ГР сво (моль/л)

Приклад 38 «3,0х10-10

Приклад 16, сполука 26) 1,6Х10-89

Приклад 16, сполука 33) 1,1Х10-9

Приклад З,сполука9 / «3,0Х10-10

Приклад 16, сполука 16) 6,2х10-10

Приклад 16, сполука 13). «3,0х10-10

Приклад 30

Здатність запропонованих у винаході сполук пригнічувати запалення визначають за інгібуванням секреції цитокіну ІЇ/-8 у досліді на клітинах. Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І! інгібують ініційовану ліпополісахаридом (ЛПС) секрецію цитокіну І/-8 у людських моноцитах лінії ТНР-1. Концентрацію сч ря цитокінів визначали в супернатанті за допомогою комерційно доступного набору для ЕІ ІЗА-аналізу. При цьому здатність інгібувати запалення, що виявляється сполуками формули 1, і ефективність оцінюється як від високої (о) до дуже високої (див. таблицю 10).

Таблиця 10 п т оказники для ІІ -8 0000 Сполуки 00 інгібування секреції 1ІІ--8, ІСво (моль/л Інгібування секреції 1-8, ефективність (901 ІС рі 8, бо «со

Приклад 16, сполука 33 Зоо т

Приклад 16/сполука 13 еко зако « 10 Приклад 31 с Протизапальну дію сполук загальної формули | досліджували в дослідах на тваринах, індукуючи в щурів і 1» мишей запалення за допомогою кротонового масла |У. Ехр. Мед. 182 (1995), стор.99-108). З цією метою кротонове масло у вигляді етанольного розчину локально наносили на вуха тварин. Тестовані сполуки вводили системно за дві години до обробки кротоновим маслом. Через 16-24год вимірювали вагу вух, що служило показником -1 75 запального набряку. У цьому досліді сполуки формули | виявляють порівнянну з контрольною речовиною (преднізолоном), а в деяких випадках і більш високу інгібувальну дію на індуковане кротоновим маслом -і запалення (див. таблицю 11).

Ме Таблиця 11 1 50 Інгібування утворення набряку

Інгібування набряку (25) при введенні в дозі З мг/кг Інгібування набряку (95) при введенні в дозі ЗО мг/кг з Приклад зв г) риклад У 60 Приклад 32

Як параметр, який характеризує побічні дії, які є наслідком індукованого стероїдами катаболічного метаболізму, фотометрично визначали активність ферменту тирозинамінотрансферази (ТАТ) з гомогенатів печінки. Подібна активність є досить наочним показником небажаних метаболічних впливів, які виявляють глюкокортикоїди. Для визначення ступеня індукції ТАТ тварин умертвляли через 8год. після введення 1М бо тестованих речовин, після чого у тварин видаляли печінку і визначали ТАТ-активність у гомогенаті. У цьому досліді сполуки загальної формули І при їх застосуванні в дозах, у яких вони виявляють протизапальну дію, не індукують зовсім або індукують лише в меншому у порівнянні зі стероїдами ступені тирозинамінотрансферазу (таблиця 12).

Коефіцієнт індукції" ТАТ при введенні в дозі Змг/кг | Коефіцієнт індукції ТАТ при введенні в дозі ЗОмг/кг

Пведнавлоно 12611801 " Примітка: коефіцієнт індукції відображає відповідно п-кратне збільшення ферментативної активності тирозинамінотрансферази в оброблених тварин у порівнянні з необробленими тваринами.

Claims

Формула винаходу

1. Фармацевтичний препарат для лікування запалення, який як активний компонент містить сполуку загальної формули І Е! 2 но З ' (у

Я. сч А Аг о у якій В ї В? мають ідентичні або різні значення і означають атом водню, С 4-Свалкільну групу або разом із че С-атомом ланцюга утворюють 3-7-членне кільце, 2 означає прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну ою групу або прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю фторовану С.і-Свалкільну групу, А означає групу (Се) в у Іо - : і - ее ве г ч

Ще . - (переривчаста лінія означає місце приєднання), с у якій 1» 87-88 мають ідентичні або відмінні один від одного значення і означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, групу СООВУ, де КЗ являє собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свалкільну групу або бензильну групу, -І групу СОМ "З, де КО являє собою атом водню або прямоланцюгову або розгалужену С 4-Свалкільну групу, групу МНЕ", -І рупу де ме) В" може являти собою атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С1-Свалкільну групу, прямоланцюгову с 20 або розгалужену, частково або повністю фторовану С.і-Свалкільну групу, Сі-Свацильну групу, -5025-(С4-Св)алкільну групу або необов'язково заміщену галогеном або С 1-Свалкільною групою -5О5-фенільну Ще групу, прямоланцюгову або розгалужену С -Свалкільну групу, прямоланцюгову або розгалужену С »-Свалкенільну групу, прямоланцюгову або розгалужену Со-Свалкінільну групу, прямоланцюгову або розгалужену, частково або 29 повністю заміщену атомами фтору С.--Свалкільну групу, С--Свсацильну групу, арильну групу або гетероарильн 1755 1755 ГФ) групу, В і В? разом з обома атомами вуглецю кільця А утворюють насичене або юю ненасичене 5-7-ч-ленне карбоциклічне кільце, і Аг означає циклічну систему, вибрану з групи загальних субформул1і2 60 б5 е : і Хе ум хв чом, Фе т до Її. о Кй я (8) ' 2 де радикали Ха, ХВ, ХХ, ХХ" (у субформулі 1) і 7, м2, У", У8 (у субформулі 2) мають ідентичні або різні значення і означають атом водню, прямоланцюгову або розгалужену С 1-Свсалкільну групу або прямоланцюгову або розгалужену, частково або повністю фторовану С.-Свалкільну групу, а 19 радикали Х", Х5, Х" (у субформулі 1) або У, м", 8 (у субформулі 2) мають, крім того, ідентичні або різні значення і означають атом водню, атом галогену, сгідроксильну групу, С 4-Свалкоксигрупу або

С.і-Свалканоїлоксигрупу, а також їх рацемати або розділені стереоїзомери і відповідно їх фізіологічно прийнятні солі та фармацевтично прийнятний носій.

2. Сполуки загальної формули І, вибрані із групи, яка включає: 6-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-(4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(-2-хлор-Б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-(4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, сч 29 5-(4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, ге) 6-І4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, т (33-6-І4-(індан-4"-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, юю 6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, і-й (33-6-І4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ч- 6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о - н, (я)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфеніл)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1- он, « ю 6-І4--2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о З н, с (-)-6-(4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- » 1-он, ! (33-6-І4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, 6-І4--3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, -І (1)-6-І4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(2-ціано-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, б 6-І4-(2-етеніл-б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, с 20 6-І4--2-етил-Б-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, . 6-І4-(5-фтор-2-фенілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, і 6-І4--5-фтор-2-(фуран-2"-іл)феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, ря 6-І4--2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, гФ) 6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, юю (-)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (я)-6-(2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 60 (-)-6-(4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(-2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ве (33-6-І4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

6-І4-(-2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он й 6-І4-(-2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

70 6-І4--2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4--2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (3)-6-І4-(-2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

(3)-6-І4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (3)-6-І4--2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

(-)-6-(4--4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлІаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1

-он, (3)-6-І4-(-2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 о -он, 6-І4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, М зо (33-6-І4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- ою 1-он, 6-І4-(-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, Ге (-)-6-(4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї-

6-І4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- (-)-6-(4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, «

6-І4--2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, шв с (-)-6-(4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

)» 6-І4--2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

(1)-6-І4--2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

-І 6-І4--2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

Ш- (1)-6-І4-(-2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

Ге» 6-І4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

(-)-6-(4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

о (33-6-І4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

"М 6-І4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (3)-6-І4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

6-І4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(3З-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

іФ, (33-6-І4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он іме) , 6-І4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

во (-)-6-І4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (43-6-І4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 6-І4-(-2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он

65 (-)-6-І4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1

-он,

(33-6-І4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, 6-І4--2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

(-)-6-(4-(-2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н,

70 (1)-6-І4-(-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-

он, 6-І4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он,

(33-6-І4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он,

6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он,

(-)-6-(4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїлі|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, (33-6-І4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензоксази сч н-1-он,

(-)-6-(4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїліаміно-4-метил-2,3-бензокс о); азин-1-он, (33-6-І4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, М зо 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіонілІаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о (33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, Ге 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-хлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї-

(33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, ї- 6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-хлорфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-хлорфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о «

н, 6-І3-711-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- шв 1-он, - (-3-6-(3-41-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса )» зин-1-он, (33-6-І3-71-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он,

-І 6-І3-71-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он,

Ш- (-)-6-(3-11-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксаз

Ге» ин-1-он,

сл 50 (3)-6-І3-71-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он,

"М 6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он,

(-3-6-(3-41-(2-хлор-Б5-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, (33-6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса Ф) зин-1-он, ка 6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он,

во (-)-6-(3-11-(2-хлор-Б5-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, (3)-6-І3-71-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, 6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о б5 М.

(-)-6-(3-41-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин

-1-он, ()-6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|іаміно-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, 6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-11-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, (3)-6-І3-71-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, 70 6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(3-41-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіонілІаміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, (33-6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокс азин-1-он, 6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, (-)-6-(3-41-(2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, (33-6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, 6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензоксази н-1-он, (-)-6-(3-41-(2-трифторметилфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бензокс сч азин-1-он, (33-6-І3-71-(2-трифторметилфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бензокс о); азин-1-он, 6-І3-71-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-бен зоксазин-1-он, М зо (-)-6-(3-11-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3- бензоксазин-1-он, що) (1)-6-І3-41-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3- Ге бензоксазин-1-он, 6-І3-71-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл|аміно-4-метил-2,3-бенз ї- оксазин-1-он, ї- (-)-6-(3-41-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл)аміно-4-метил-2,3-6 ензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніліаміно-4-метил-2,3-6 ензоксазин-1-он, « 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, шв с (-)-6-(3-11-(2-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, )» 8-І3-41-(2-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, -І 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-фторфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, Ш- (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о (22) Н, 6-І3-71-(2-фторфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, о (-)-6-(3-11-(2-фторфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, "М (33-6-І3-71-(2-фторфеніл)циклогексил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н, (-)-6-(3-41-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он, іФ, (3)-6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин ка -1-он, 6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 60" (-)-6-(3-41-(2,3-дифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, (1)-6-І3-71-(2,3-дифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, 65 6-І3-71-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о н,

(-)-6-(3-41-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он,

(33-6-І3-71-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин -1-он,

й 6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-

1-он, (-3-6-(3-11-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он,

70 (3)-6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензокса зин-1-он, 6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1

-он, (-)-6-(3-11-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, (3)-6-І3-71-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, 6-І3-71-(2-бромфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(3-41-(2-бромфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

(33-6-І3-71-(2-бромфеніл)циклопропіл)-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-

он, (1)-6-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1- сч

ОН, 5-І4--2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, іо) (-)-5-(4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (1-5-І4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 6-І4-(-2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, М зо (-)-6-І4--2-аміно-Б5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о ою н,

(1)-6-І4-(2-аміно-Б5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-о Ге н,

6-4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- ї-

Зв он, ї-

(-)-6-(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он,

(4)-6-І(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксаз ин-1-он, «

5-(4--2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, шв с (-)-5-І4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (я3-5-І4-(-2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід,

)» 5-І4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, (-)-5-І4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід,

(т)-5-І4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід,

-І 6-І4--2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

-1 (-)-6-(4-(-2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он,

Ге» (33-6-І4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он,

о 20 6-І4-(-2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

"М (-)-6-(4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он,

(3)-6-І4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-

1-он, 6-І4-(-2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

іФ, (-)-6-(4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин- ка 1-он, (3)-6-І4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-

во 1-он, 6-І4--2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-(4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4--2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

65 (-)-6-(4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (1)-6-І4-(-2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4-трифторметилкапроїламіно)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,

6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бен зоксазин-1-он, (-)-6-13-(4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он, (1)-6-13-І4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл|-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он.

3. 2,3-бензоксазин-1-они за п. 2.

4. Фармацевтичний препарат за пунктом 1, який відрізняється тим, що як активну сполуку містить принаймні 70 одну сполуку, вибрану з групи сполук, наведених у п. 2.

5. Лікарський засіб для лікування принаймні одного з наступних захворювань, які супроводжуються в більшості випадків запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: 1) захворювання легень, 2) ревматичні захворювання/аутоїмунні захворювання/захворювання суглобів, З) алергія, 4) запалення стінок кровоносних судин (васкуліт) 5) шкірні захворювання, 6) захворювання нирок, 7) захворювання печінки, 8) захворювання шлунково-кишкового тракту, 9) проктологічні захворювання, 10) захворювання очей, 11) захворювання вуха, горла, носа, 12) неврологічні захворювання, сч 13) гематологічні захворювання, 14) онкологічні захворювання, о); 15) ендокринні захворювання, 16) трансплантація органів і тканин, 17) важкі шокові стани, М зо 18) замісна терапія при недостатності кори надниркових залоз, 19) блювання, що) 20) болі запального генезу (наприклад люмбаго), який як активний компонент містить сполуку загальної Ге формули і, як визначено в пункті 1.

6. Спосіб одержання сполук загальної формули І за п. 1, який відрізняється тим, що 2 -кетокарбонову кислоту ї- загальної формули І ї- дове о ; (І) у якій А, В! ї В? мають значення, вказані для формули І, або в необов'язково етерифікованому вигляді шв с піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ПЇ Сі, (ПП) і» у якій ВЗ має значення, вказані для загальної формули І, а В 72 означає С.-Свалкільну групу, у присутності каталізатора, такого, наприклад, як фторидні солі або основні сполуки, такі як карбонати лужних металів, або з алкілметалевою сполукою, наприклад реактивом Грин'яра або алкіллітієм, з одержанням сполуки формули ІМ їв. рі ре ОН М шо б дл сон со ку при необхідності складний ефір знову розщеплюють і потім здійснюють взаємодію зі сполукою загальної "м формули М д-МН-вКІЗ, (М) у якій КВ З означає атом водню або С.--Свацильну групу, а Аг має значення, вказане для формули І, після чого радикал В"? відщеплюють або безпосередньо піддають взаємодії зі сполукою загальної формули М ГФ) АЕМН-КІЯ, (М) ка у якій В З означає атом водню або С.-Свацильну групу, а Аг має значення, вказане для формули І, при необхідності після активування кислотної функціональної групи, наприклад шляхом переведення в хлорангідрид бор кислоти, після чого в будь-якій послідовності відщеплюють радикал К 13 Ї здійснюють взаємодію зі сполукою загальної формули ПІ Сі, (ПП) у якій ВЗ і КЕ? мають вказані вище значення, у присутності каталізатора, такого, наприклад, як фторидні солі або основні сполуки, такі як карбонати лужних металів, або з алкілметалевою сполукою, наприклад бо реактивом Грин'яра або алкіллітієм.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с іо) ча ю (Се) ча м. « но с і» -І -І (22) с 50 що Ф) іме) 60 б5