UA80682C2 - Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition - Google Patents

Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
UA80682C2
UA80682C2 UA2004020879A UA2004020879A UA80682C2 UA 80682 C2 UA80682 C2 UA 80682C2 UA 2004020879 A UA2004020879 A UA 2004020879A UA 2004020879 A UA2004020879 A UA 2004020879A UA 80682 C2 UA80682 C2 UA 80682C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
medicinal substance
amount
agents
thixotropic
group
Prior art date
Application number
UA2004020879A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of UA80682C2 publication Critical patent/UA80682C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується придатних для перорального застосування фармацевтичних композицій, що містять 2 слабко розчинну у воді лікарську речовину, способів лікування, що включають пероральне введення таких композицій в організм пацієнта, який потребує такого лікування, і застосування таких композицій при виробництві лікарських засобів.
Рідкі дозовані лікарські форми, наприклад, розчини, суспензії, еліксири і сиропи, мають велике значення як засоби доставки лікарських речовин в організм пацієнтів. Відомо, що такі лікарські форми забезпечують 70 спрощення прийняття всередину для деяких пацієнтів, які відчувають утруднення при ковтанні твердих лікарських форм, і сприяють суворішому дотриманню режиму приймання ліків деякими категоріями пацієнтів за рахунок поліпшення смаку та/або структури лікарських препаратів, що належить приймати. Додатковою перевагою рідких лікарських форм є можливість плавної зміни дозованого об'єму, що забезпечує необмежене регулювання дозування. Переваги, пов'язані з простотою приймання і плавним регулюванням дозування, мають 72 особливе значення для лікування дітей і пацієнтів похилого віку.
В деяких випадках доцільно застосовувати суспензії як рідкі дозовані лікарські форми. Наприклад, деякі лікарські речовини хімічно нестійкі в розчинах, але стійкі в суспендованому стані. Крім того, деякі лікарські речовини в розчинах мають неприємний смак, але при прийманні у вигляді нерозчинених частинок приємні на смак.
На жаль, багато корисних лікарських речовин є гідрофобними, мають низьку розчинність у водних середовищах, і тому виготовлення їхніх лікарських форм у вигляді суспензій у водному носії утруднене.
Конкретно, унаслідок згаданих властивостей лікарських речовин, для полегшення суспендування частинок гідрофобних речовин у водних середовищах часто необхідно застосовувати змочувальні агенти. Відомо, що поверхнево-активні змочувальні агенти (тобто поверхнево-активні речовини, ПАР), наприклад, лаурилсульфат с натрію, щонайменше частково підвищують здатність до суспендування гідрофобних лікарських речовин у водних (У середовищах унаслідок пониження поверхневого натягу на межі частинок лікарської речовини і суспензійного середовища, тим самим забезпечуючи можливість проникнення носія суспензії в агрегати частинок лікарського засобу та/або в пори цих частинок. Проте, крім сприятливого впливу на суспендування лікарських речовин, застосування поверхнево-активних речовин в суспензіях часто призводить до небажаного результату, яким є с присутність солюбілізованої та/або розчиненої вільної лікарської речовини. Оскільки солюбілізовані талабо с розчинені лікарські речовини здатні до хімічного розкладання та/або взаємодії з іншими інгредієнтами, суспензії, що містять вільну лікарську речовину, можуть бути хімічно нестійкими. ее,
Іншим небажаним результатом застосування відносно великих кількостей поверхнево-активних речовин для о полегшення суспендування слабко розчинних лікарських речовин є те, що, оскільки поверхнево-активні речовини 3о стабілізують повітряні бульбашки, то повітря, захоплене суспензією в процесі її гомогенізації або со збовтування, утримується в ній. Оскільки кількість цього захопленого повітря змінюється залежно від інтенсивності перемішування, його тривалості і часу, що пройшов після перемішування, то об'єм суспензії неминуче змінюється, що утруднює або робить взагалі неможливим відбір рівномірних доз за об'ємом в часі. «
Якщо лікарську речовину, слабко розчинну у воді, необхідно застосовувати у формі суспензії, то з погляду З 70 забезпечення рівномірного дозування бажано, щоб суспензія осідала поволі. Інакше, якщо осідання відбувається с швидко, як, наприклад, у разі неструктурованого носія суспензії, суспензію необхідно з метою забезпечення
Із» рівномірності дозування збовтувати перед кожним прийманням ліків. При інших рівних умовах (наприклад, величині, однорідності за розміром і густиною частинок лікарської речовини) швидкість осідання частинок лікарської речовини зменшується із збільшенням в'язкості конкретного суспензійного середовища. Тому бажано, щоб суспензія мала в'язкість, достатню для запобігання або уповільнення осідання частинок лікарської бо речовини. Проте таке підвищення в'язкості, сприяючи фізичній стійкості, може одночасно утрудняти переливання ав! або приймання всередину суспензії. У багатьох суспензіях, відомих в цій галузі, не досягається цей явний компроміс між задовільною фізичною стійкістю і відповідною плинністю. б У Іпатенті США Мо5,112,604 на ім'я Бьюрлайна (Веашгіпе) описана суспензійна лікарська форма для о 20 перорального вживання, що забезпечує однорідність дози протягом періоду приблизно 90 діб. Проте у вказаному документі не розкриті дані, що відносяться до реології або плинності суспензії. із У багатьох випадках бажаними є також дефлокульовані суспензії. У структурованому носії суспензії крупніші частинки, як правило, осідають швидше дрібних. Тому дефлокульована суспензія, в якій частинки лікарської речовини існують у вигляді окремих об'єктів (на відміну від рихлих агрегатів або пластівців), є бажаною з 29 огляду на малу швидкість осідання. Додатковою перевагою дефлокульованих суспензій є відсутність
ГФ) необхідності введення в них коагулювальних агентів. Звичайні коагулянти, наприклад, електроліти (наприклад, алюмосилікат магнію або хлорид алюмінію) можуть діяти як каталізатори хімічних реакцій і подальшого о розкладання лікарської речовини або інших інгредієнтів. Тому дефлокульована суспензія є бажанішою, ніж флокульована, з огляду як на знижену швидкість осідання, так і хімічну стійкість. 60 Відповідно, в галузі є потреба в суспензійних лікарських формах лікарських речовин, слабко розчинних у воді, в яких суспензії були б хімічно і фізично стійкі і мали б реологічні властивості, придатні для переливання і застосування.
Як приклад класу лікарських речовин, відносно яких ця потреба є очевидною, можна згадати клас слабко розчинних у воді селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (СОХ-2). Описані численні сполуки, що мають бо терапевтично та/або профілактично корисний ефект інгібування циклооксигенази-2 (СОХ-2), і продемонстрована корисність таких сполук при лікуванні або профілактиці конкретних розладів, опосередкованих СОХ-2, або розладів такого роду загалом. До таких сполук відносяться численні заміщені піразолілбензолсульфаміди, описані в (Іпатенті США Мо5,760,068 на ім'я Теллі і інших. (ТаПеу еї аЇ)), в тому числі, наприклад, 4-(5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензол-сульфамід, згадуваний в цьому документі також під назвою целекоксиб (І), і 4-(5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід, згадуваний в цьому документі також під назвою деракоксиб (І). шк ще Я 2 ба ; у -М сен ' У СЕЗ й
Сон, ньо. 75 о (0) Е а
Іншими сполуками, що мають терапевтично та/або профілактично корисний ефект інгібування СОХ-2, є заміщені ізоксазолілбензолсульфаміди, описані в (патенті США Мо5,633,272 на ім'я Теллі і інших), в тому числі 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід, згадуваний в цьому документі також під назвою вальдекоксиб (ЇЇ). нм о меч й р. в)
Ф ре
Ша с в!
С
(по с
Далі, сполуками, що мають терапевтично та/або профілактично корисний ефект селективного інгібування со
СОХ-2, є заміщені (метилсульфоніл)фенілфуранони, описані в |(патенті США Моб5,474,995 на ім'я Дюшарма інших «о (Юиспапте сеї аїЇ.)), в тому числі З-феніл-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-ХН-фуран-2-он, згадуваний в цьому документі також під назвою рофекоксиб (ІМ). о
Нас. (в)
Є й г)
АЙ і Ф | о ші с (о
Го! У (патенті США Мо5,981,576 на ім'я Беллі і інших (Вейеу еї аїЇ)| описана інша серія (метилсульфоніл)фенілфуранонів, що характеризуються як лікарські речовини, корисні як селективні інгібітори о СОХ-2, зокрема, наприклад, 3-(1-циклопропілметокси)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-5Н-фуран-2-он і
Ге» 3-(1-циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-5Н-фуран-2-он.
У ЦІпатенті США Мо5,861,419 на ім'я Дьюба і інших (Юре еї аїЇ.))| описані заміщені піридини, що со характеризуються як лікарські речовини, корисні як селективні інгібітори СОХ-2, в тому числі, наприклад,
Ге 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл)-піридин (М), згадуваний в цьому документі також під назвою еторикоксиб. (6) не. з Кк
Ф) сі
Ге д- с 60 с
ОН
-- не М (ХО
У І|документі ЕР. Мо0863134| описаний 2-(3,5-дифторфеніл)-3-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-циклопентен-1-он, бо що характеризується як лікарська речовина, корисна як селективний інгібітор СОХ-2.
У |патенті США Моб,034,256) описана серія бензопіранів, що характеризуються як лікарські речовини, корисні як селективні інгібітори СОХ-2, в тому числі (5)-6,8-дихлор-2-«-трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота (МІ). 9 о с хе он 70 (в) СЕЗ ! (У)
Описані рідкі дозовані лікарські форми, що містять селективні інгібітори СОХ-2, слабко розчинні у воді.
Наприклад, у вищезазначеному |патенті США Мо5,760,068)| вказано, що піразолілбензолсульфаміди, що є 75 предметом винаходу, прикладами яких є целекоксиб і деракоксиб, можна вводити в організм парентерально у формі ізотонічних розчинів у різних розчинниках, в тому числі в поліетиленгліколі і пропіленгліколі.
У вищезазначеному |патенті США Мо5,633,2721 вказано, що ізоксазолілбензолсульфаміди, що є предметом винаходу, прикладом яких є вальдекоксиб, можна вводити в організм парентерально у формі ізотонічних розчинів в різних розчинниках, в тому числі в поліетиленгліколі і пропіленгліколі.
У вищезазначеному (|патенті США Мо5,474,995| вказано, що (метилсульфоніл)фенілфуранони, що є предметом винаходу, прикладом яких є рофекоксиб, можна вводити в організм парентерально у формі ізотонічних розчинів в 1,3-бутандіолі. У (|патенті США Мо5,474,995)| описані також сиропи і еліксири для перорального застосування, приготовані з використанням пропіленгліколю як підсолоджуючого агента.
Крім того, суспензія дрібнодисперсного целекоксибу в неструктурованому носії на основі яблучного соку с була описана в спільно переданій |міжнародній заявці МО 00/32189). Цей документ не містить інформації про о хімічну або фізичну стійкість такої композиції.
Як вказано нижче, лікування інгібіторами СОХ-2, слабко розчинними у воді, показане при надзвичайно численних розладах і станах, опосередкованих циклооксигеназою-2. Таким чином, можливість приготування придатної для перорального вживання, фізично і хімічно стійкої але такої що ще легко піддається сем переливанню, водної суспензії слабко розчинного лікарського засобу, наприклад, селективного інгібітора СОХ-2, забезпечила б значний прогрес в лікуванні багатьох патологічних станів і розладів, особливо у випадках, коли со бажане застосування дозованих лікарських форм різних лікарських речовин, що легко ковтаються. (Се)
Пропонується придатна для перорального застосування фармацевтична композиція, що містить слабко розчинну у воді лікарську речовину і рідкий носій на водній основі, що містить (а) фармацевтично прийнятний о змочувальний агент, (Б) фармацевтично прийнятний тиксотропний загусник і (с) фармацевтично прийнятний (ее) неорганічний суспендувальний агент, причому щонайменше значна частина згаданої лікарської речовини суспендована у формі дрібних частинок в згаданому носії, утворюючи суспензію, і згадані змочувальний агент, загусник і суспендувальний агент присутні в таких сумарних і відносних кількостях, що згадана суспензія є « тиксотропною, практично дефлокульованою і практично фізично стійкою.
У варіанті здійснення винаходу, якому віддається перевага, згаданою лікарською речовиною є слабко - с розчинний у воді селективний інгібітор СОХ-2. а Термін "практично фізично стійка", використовуваний в цьому описі стосовно суспензії, означає, що (а) "» частинки лікарської речовини залишаються завислими в носії суспензії таким чином, що рівномірність дозування, визначена, наприклад, за характеристиками двох або більш аліквотних частин, відбираних за об'ємом, забезпечується протягом періоду зберігання в стаціонарних умовах при кімнатній температурі не менше 48год (ее) після приготування суспензії, та/або (5) в суспензії зберігається практично однорідний ступінь дисперсності о частинок лікарської речовини і практична відсутність розділення фаз протягом періоду зберігання в стаціонарних умовах при кімнатній температурі не менше 48год після її приготування. (о) Термін "рівномірність дозування" в цьому описі означає, що при відборі двох або більш аліквотних часток бо 50 за об'ємом із тієї самої суспензії одночасно або в різні моменти часу з того самого місця або з різних місць в об'ємі суспензії, всі аліквотні частки містять практично аналогічні (тобто в межах 41590) кількості суспендованої
Ко) лікарської речовини і практично аналогічні кількості вільної лікарської речовини. Кількість лікарської речовини в даному об'ємі суспензії можна вимірювати будь-яким відповідним способом, наприклад, із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії.
Термін "тиксотропний" стосовно суспензії в цьому описі означає суспензію, в'язкість якої значно о знижується при постійній дії та/або збільшенні прикладеного напруження. Це визначення охоплює суспензії, визначувані в інших джерелах як псевдопластичні або такі, що розріджуються під дією зсуву. ко Термін "флокульований" в цьому описі відноситься до частинок лікарської речовини в суспензії, які коагулюють та/або агломеруються між собою з утворенням рихлих агрегатів або пластівців. Термін 60 "флокульована суспензія" означає суспензію, в якій щонайменше видима частка всіх частинок лікарської речовини є флокульованими частинками. Термін "практично дефлокульовані" в цьому описі стосується частинок лікарської речовини в суспензії, які не коагулюють та/або не агломеруються між собою із утворенням рихлих агрегатів або пластівців. Термін "дефлокульована суспензія" означає суспензію, в якій видима частка частинок лікарської речовини практично не містить флокульованих частинок. 65 Як правило, якщо у флокульованій суспензії і дефлокульованій суспензії однакові розподіл частинок лікарської речовини за розміром, форма частинок, густина частинок і в'язкість носія, то частинки лікарської речовини в дефлокульованій суспензії осідають більш поволі, ніж такі самі частинки у флокульованій суспензії.
Крім того, будучи поміщені в суспензійне середовище низької в'язкості, наприклад, в неструктурований носій, дефлокульовані частинки лікарської речовини при осіданні утворюють, як правило, щільно упакований шар осаду, який важко диспергується при помірному збовтуванні, тоді як флокульовані частинки, як правило, осідають з утворенням рихлого шару осаду, який можна знов диспергувати шляхом помірного збовтування.
Термін "структурований носій" в цьому описі означає носій, що містить один або декілька суспендувальних агентів, що сприяють підвищенню в'язкості, які істотно знижують швидкість осідання диспергованих частинок.
Цей винахід пропонує також способи застосування композицій відповідно до цього винаходу в терапевтичних 70 та/(або профілактичних цілях, а також спосіб застосування композиції відповідно до винаходу при виготовленні лікарського засобу, корисного для лікування та/або профілактики захворювання або розладу, опосередкованого
СоХх-2.
Знайдено, що композиції відповідно до цього винаходу забезпечують несподівано ефективне усунення принаймні деяких вищезазначених утруднень. По-перше, композиції відповідно до цього винаходу практично фізично стійкі. По-друге, композиції відповідно до цього винаходу є тиксотропними і тому легко піддаються переливанню і можуть бути введені в організм при легкому перемішуванні. По-третє, композиції відповідно до цього винаходу мають підвищену хімічну стійкість, щонайменше частково унаслідок зниженої концентрації вільної лікарської речовини.
Інші відмітні ознаки цього винаходу частково є очевидними, а частково вказані в нижченаведеному 2о докладному описі.
На Фіг.1 показаний об'єм осаду, що утворюється при центрифугуванні суспензій целекоксибу 51-53 за прикладом 1 при 1500об/хв протягом 5хв, 1Охв і ЗОхв, як описано в Прикладі 3.
На Фіг.2 показаний об'єм осаду, що утворюється при центрифугуванні суспензій целекоксибу 51 і 53 за прикладом 1 при 2500об/хв протягом ЗОхв, бОхв і 9Охв, як описано в Прикладі 3. сч
На Фіг.3 показаний об'єм осаду, що утворюється при центрифугуванні суспензій целекоксибу 51-53 за прикладом 1 при З0Обоб/хв протягом 5хв, 1Охв і 20хв, як описано в Прикладі 3. (8)
Нові фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу містять одну або декілька одиничних доз, придатних для пероральної доставки. Термін "придатний для пероральної доставки" означає придатність для перорального введення. Термін "пероральне введення" в цьому описі охоплює будь-який вид доставки с зо терапевтичного засобу або композиції в організм пацієнта, при якому згадану речовину або композицію поміщають в порожнину рота пацієнта, як із подальшим проковтуванням, так і без проковтування речовини або со композиції. Таким чином, термін "пероральне введення" охоплює суббукальне і сублінгвальне, а також Ге стравохідне введення. Всмоктування лікарської речовини може відбуватися в будь-якій частині або декількох частинах шлунково-кишкового тракту, зокрема в порожнині рота, стравоході, шлунку, дванадцятипалій кишці, о порожній кишці, тонкій кишці і товстій кишці. Термін "одинична доза" означає дозу фармацевтичної композиції, со що містить кількість терапевтичного засобу, придатну для одноразового перорального введення з метою - забезпечення терапевтичного ефекту. Як правило, кількість лікарської речовини, що забезпечує досягнення бажаного ефекту, міститься в одній одиничній дозі або в невеликій сукупній кількості (приблизно до 4) одиничних ДОЗ. «
Лікарські речовини, слабко розчинні М воді з с Кожна одинична доза або невелика сукупна кількість одиничних доз містить лікарську речовину, слабко розчинну у воді, в терапевтично та/або профілактично ефективній кількості. Термін "лікарська речовина, слабко ;» розчинна у воді" або "погано розчинна у воді лікарська речовина" в цьому описі відноситься до будь-якої лікарської речовини або сполуки, що має розчинність у воді, визначену при 372С, не вище ніж приблизно
Омг/мл, у варіанті, якому віддається перевага, не вище ніж приблизно 1мг/мл. Мається на увазі, що композиції о відповідно до цього винаходу забезпечують особливі переваги відносно лікарських речовин, що мають розчинність у воді, визначену при 372С, не вище ніж приблизно 0,мг/мл. о Розчинність багатьох лікарських речовин у воді легко визначити за стандартними фармацевтичними
Ге») довідниками, до яких відносяться, наприклад, ("Те МегскК Іпдех", видавництво 11, 1989 (видання Мегск 5. сСо., пс. Капйжшау, МУ); Фармакопея США (Ше пйей Біаїез РНаптасороєїа, 24(ШЩ Б а. (ОБР 24), 2000); бо "Екстра-фармакопея" (Те Ехіга Рпагтасороеєїа, 29 Ед., 1989, видання РІагтасеціїса| Ргезв, Іопаоп); і
Кз "Настільний довідник лікаря" (РНузісіапз ОезК Кетегепсе (РОК), 2001, видання Меадіса! Есопотісв Со., Мопімаїе,
МУ), кожний з яких окремо включений до цього опису вказаним посиланням.
До окремих слабко розчинних лікарських речовин, що відповідають вищенаведеному визначенню,
Відносяться лікарські засоби, віднесені, згідно (ОР 24, с.2254-2298), до категорій "малорозчинні", "вельми мало розчинні", "практично нерозчинні" і "нерозчинні"; і лікарські речовини, що характеризуються, згідно (О5Р
Ф, 24, с.2299-23041, як такі, що вимагають 100мл води або більш для розчинення 1г лікарської речовини. ко До відповідних лікарських речовин, слабко розчинних у воді, відносяться (перелічені як необмежувальна ілюстрація) лікарські речовини з таких класів: засоби, що викликають аборт, інгібітори ацетилхолінестерази 6бо (АСІ), оа- і р-адренергічні агоністи, о- і р-адренергічні блокатори, засоби гальмування надниркових залоз, адренокортикотропні гормони, інгібітори дії алкоголю, інгібітори альдозаредуктази, антагоністи альдостерону, анаболічні засоби, аналгетики (зокрема наркотичні і ненаркотичні аналгетики), андрогени, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, анорексигенні засоби, антациди, протигельмінтозні засоби, засоби проти вугрів, протиалергічні засоби, засоби проти облисіння, протиамебні засоби, антиандрогенні засоби, антиангінальні 65 засоби, протиаритмічні засоби, засоби проти артеріосклерозу, протиартритні і протиревматичні засоби (в тому числі селективні інгібітори СОХ-2), протиастматичні засоби, антибактеріальні засоби, допоміжні антибактеріальні речовини, антихолінергічні засоби, антикоагулянти, протисудомні засоби, антидепресанти, протидіабетичні засоби, засоби проти діареї, протидіуретичні засоби, антидоти, протидискінетичні засоби, протиекземні засоби, протиблювотні засоби, антиестрогенні засоби, протифіброзні засоби, засоби проти
Метеоризму, протигрибкові засоби, засоби проти глаукоми, антигонадотропні засоби, протиподагричні засоби, антигістаміни, засоби проти гіперактивності, засоби проти гілерліпопротеїнемії, засоби проти гіперфосфатемії, протигіпертензивні засоби, протигіпертироїдні засоби, протигіпотензивні засоби, протигіпотироїдні засоби, протизапальні засоби, протималярійні засоби, засоби проти маній, засоби проти метгемоглобінемії, засоби проти мігрені, мускаринові холіноблокатори, антимікобактеріальні засоби, протипухлинні засоби і допоміжні речовини, 70 засоби проти нейтропенії, засоби проти остеопорозу, засоби проти хвороби Педжета, протипаркінсонічні засоби, засоби проти феохромоцитоми, засоби проти пневмоцистозу, засоби проти гіпертрофії простати, протипротозойні засоби, засоби проти свербежу, засоби проти псоріазу, протипсихотичні засоби, жарознижувальні засоби, антирикетсіозні засоби, антисеборейні засоби, антисептики і дезінфекційні засоби, протиспазматичні засоби, протисифілітичні засоби, засоби проти тромбоцитемії, протитромбозні засоби, /5 протикашльові засоби, противиразкові засоби, протиуролітичні засоби, протитоксичні засоби, противірусні засоби, заспокійливі засоби, інгібітори ароматази, в'яжучі засоби, антагоністи бензодіазепіну, інгібітори резорбції кісток, брадикардичні засоби, антагоністи брадикініну, бронходилатори, блокатори кальцієвих каналів, регулятори кальцію, інгібітори карбонової ангідрази, кардіотонічні засоби, антагоністи - ССК, хелатотвірні агенти, холелітолітичні засоби, холеретики, холінергічні засоби, інгібітори холінестерази, 2о реактиватори холінестерази, стимулятори центральної нервової системи, контрацептиви, засоби очищення ран, протинабрякові засоби, депігментуючі засоби, засоби для пригнічення герпетиформного дерматиту, засоби для сприяння травленню, діуретики, агоністи рецепторів допаміну, антагоністи рецепторів допаміну, ектопаразитоцидні засоби, блювотні засоби, інгібітори енкефалінази, ензими, кофактори ензимів, естрогени, відхаркувальні засоби, антагоністи рецепторів фібриногенів, фторвмісні допоміжні речовини, секреторні сч об стимулятори шлунка і підшлункової залози, засоби захисту клітин шлунка, інгібітори протонового шлункового насоса, інгібітори шлункової секреції, гастропрокінетики, глюкокортикощи, інгібітори о-глюкозидази, стимулятори і) діяльності статевих залоз, інгібітори гормонів росту, фактори виділення гормону росту, стимулятори росту, засоби для підвищення вмісту гемоглобіну в крові, кровотворні засоби, гемолітичні засоби, гемостатичні засоби, антагоністи гепарину, індуктори гепатичних ензимів, гепатопротектори, антагоністи рецепторів с 3о гістаміну Н», інгібітори ВІЛ-ПРОТЕАЗИ, інгібітори НМО-СоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим-А-редуктази), імуномодулятори, імунодепресанти, сенсибілізатори до со інсуліну, іонообмінні смоли, кератолітичні засоби, гормони стимулювання лактації, проносні засоби, Ге) антагоністи лейкотрієну, агоністи гормону виділення лютеїнізуючого гормону, ліпотропні засоби, інгібітори
Б-ліпоксигенази, засоби пригнічення Червоного вовчака, інгібітори матричних металопротеаз, - Мінералокортикоїди, міотичні засоби, інгібітори моноамінооксидази, муколітичні засоби, м'язові релаксанти, Ге) мідріатичні засоби, антагоністи наркотиків, нейропротектори, ноотропні засоби, гормони яєчників, засоби стимуляції пологової діяльності, інгібітори пепсину, пігментуючі засоби, засоби збільшення об'єму плазми, засоби активації або розкриття калієвих каналів, прогестогени, інгібітори пролактину, простагландини, інгібітори протеаз, засоби, що застосовуються при радіотерапії, інгібітори Бо-редуктази, стимулятори дихальної « діяльності, інгібітори зворотної транскриптази, седативні і снодійні засоби, заспокійливі засоби, - с серотонінові інгібітори повторного поглинання норадреналіну, агоністи рецепторів серотоніну, антагоністи ц рецепторів серотоніну, інгібітори поглинання серотоніну, аналоги соматостатинів, тромболітичні засоби, "» антагоністи рецепторів тромбоксану А», тироїдні гормони, тиротропні гормони, токолітичні засоби, інгібітори топоіїзомераз | і І, засоби, що сприяють виведенню сечової кислоти, вазомодулятори, в тому числі судинорозширювальні і судинозвужувальні засоби, вазопротектори, інгібітори ксантин-оксидаз і поєднання (ее) вищезазначених засобів.
До відповідних лікарських засобів, слабко розчинних у воді, відносяться (перелічені як необмежувальна о ілюстрація) ацетогексамід, ацетилсаліцилова кислота, алклофенак, алопуринол, атропін, бензтіазид, карпрофен,
Ге») целекоксиб, хлордіазепоксид, хлорпромазин, клонідин, кодеїн, кодеїнфосфат, кодеїнсульфат, деракоксиб, діацереїн, диклофенак, дилтіазем, естрадіол, етодолак, етопозид, еторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, со фенпрофен, фентіазак, флурбіпрофен, гризеофульвін, галоперидол, ібупрофен, індометацин, індопрофен, з кетопрофен, лоразепам, медроксипрогестерон-ацетат, мегестрол, метоксален, метилпреднізон, морфін, морфінсульфат, напроксен, ніцерголін, ніфедипін, ніфлумік, оксапрозин, ооксазепам, оксифенбутазон, паклітаксел, феніндіон, фенобарбітал, піроксикам, пірпрофен, преднізолон, преднізон, прокаїн, прогестерон, Піриметамін, рофекоксиб, сульфадіазин, сульфамеразин, сульфізоксазол, суліндак, супрофен, темазепам, тіапрофенова кислота, тіломізол, толметик, вальдекоксиб тощо. о Кількість лікарської речовини, введеної в дозовану лікарську форму відповідно до цього винаходу, можна ко вибирати згідно відомим принципам фармації. Конкретно, мається на увазі терапевтично ефективна кількість лікарської речовини. Термін "терапевтично та/або профілактично ефективна кількість" в цьому описі стосується бо кількості лікарської речовини, достатньої для досягнення необхідної або бажаної терапевтичної та/або профілактичної реакції. У варіанті, якому віддається перевага, лікарська речовина присутня в суспензії в концентрації від не менше приблизно 0,0195, не менше приблизно 0,195, не менше приблизно 195 або не менше приблизно 1095 до концентрації, у варіанті, якому віддається перевага, не більше ніж приблизно 9095, не більше ніж приблизно 7595, не більше ніж приблизно 5095, або не більше ніж приблизно 3595 (у масовому 65 співвідношенні). Якщо не обумовлене протилежне, всі процентні значення співвідношень в цьому описі розраховані із масових співвідношень.
У варіанті здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, лікарською речовиною є селективний інгібітор СОХ-2, слабко розчинний у воді. Можуть бути використані будь-які відомі в галузі селективні інгібітори СОХ-2 такого типу, зокрема (але не тільки) сполуки, описані в патентах і публікаціях, перелічених
Нижче. (Патенти США Мо5,344,991; Мо5,380,738; Мо5,393,790; Мо5,401,765; Мо5,418,254; Мо5,420,343; Мо5,434,178;
Мо5,436,265; Мо5,466,823; Мо5,474,995; Мо5,475,018; Мо5,486,534; Мо5,510,368; Мо5,521,213; Мо5,536,752;
Мо5,543,297; Мо5,547,975; Мо5,550,142; Мо5,552,422; Мо5,585,504; Мо5,593,992; Мо5,596,008; Мо5,604,253;
Мо5,604,260; Мо5,616,458; Мо5,616,601; Мо5,620,999; Мо5,633,272; Мо5,639,780; Мо5,643,933; Мо5,658,903; 7/0 Ме5,668,161; Мо5,670,510; Мо5,677,318; Мо5,681,842; Мо5,686,460; Мо5,686,470; Мо5,696,143; Мо5,710,140;
Мо5,716,955; Мо5,723,485; Мо5,739,166; Мо5,741,798; Мо5,756,499; Мо5,756,529; Мо5,776,967; Мо5,783,597;
Мо5,789,413; Мо5,807,873; Мо5,817,700; Мо5,830,911; Мо5,849,943; Мо5,859,036; Мо5,861,419; Мо5,866,596;
Мо5,869,524; Мо5,869,660; Мо5,883,267; Мо5,892,053; Мо5,922,742; Мо5,929,076; Мо5,932,598; Мо5,935,990;
Мо5,945,539; Мо5,958,978; Мо5,968,958; Мо5,972,950; Мо5,973,191; Мо5,981,576; Мо5,994,381; Моб,002,014; 7/5 Мо6,004,960; Моб,005,000; Моб,020,343; Моб,020,347; Моб,034,256; Моб,040,319; Моб,040,450; Моб,046,208;
Моб,046,217; Моб,057,319; Моб,063,804; Моб,063,807; Моб,071,954; Моб,077,868; Моб,077,869; Моб,083,969;
Моб,096,753; Моб,133,292.
Публікації РСТ заявок УМО 94/15932; МО 96/19469; УМО 96/26921; УМО 96/31509; УМО 96/36623; МО 96/38418;
МО 97/03953; УМО 97/10840; УМО 97/13755; МО 97/13767; МО 97/25048; МО 97/30030; УМО 97/34882; МО 97/46524; МО 98/04527; МО 98/06708; МО 98/07425; УМО 98/17292; МО 98/21195; УУО 98/22457; МО 98/32732;
МО 98/41516; УУО 98/43966; МО 98/45294; МО 98/47871; МО 99/01130; УМО 99/01131; УМО 99/01452; МО 99/01455; МО 99/10331; МО 99/10332; МО 99/11605; МО 99/12930; МО 99/14195; МО 99/14205; МО 99/15505;
УМО 99/23087; УУО 99/24404; МО 99/25695; МО 99/35130; МО 99/61016; УМО 99/61436; УМО 99/62884; МО 99/64415; МО 00/01380; МО 00/08024; МО 00/10993; МО 00/13684; МО 00/18741; МО 00/18753; МО 00/23426; с
МО 00/24719; УУО 00/26216; МО 00/31072; МО 00/40087; УУО 00/56348.
Заявки на європейські патенти Мо0799823; Мо0846689; Мо0863134; Мо09856661. о
Композиції відповідно до цього винаходу застосовні, зокрема, для сполук, що мають формулу (МІЇ) м , гі сч зо З
У р дО (ге) 5
У | т.) о Х й: | «в) є (М), (ее) де ВЗ - метил або аміногрупа, В - водень або С.1-С,-алкіл або -алкоксигрупа, Х - М або СЕ», де В? - водень або галоїд, а М і 7 - незалежно один від одного атоми вуглецю або азоту, що визначають прилеглі атоми 5-6--ленного циклу, незаміщеного або заміщеного в одному або декількох положеннях оксогрупами, галоїдами, « дю метальними або галоїдметильними групами. Такими 5-б6--ленними циклами є у варіанті, якому віддається з перевага, циклопентеноновий, фураноновий, метилпіразольний, ізоксазольний і піридиновий цикли, заміщені не с більше ніж в одному положенні. :з» Прикладами сполук, застосовних в композиціях відповідно до цього винаходу, є целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, 2-(3,5-дифторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-циклопентен-1-он, (5)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота і бо 15 2-(3,4-дифторфеніл)-4-(3-гідрокси-3-метил-1-бутокси)-5-(4--"метилсульфоніл)феніл/)|-3-(-2Н)-піридазинон, більш конкретно целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб і еторикоксиб, ще більш конкретно целекоксиб і вальдекоксиб. (ав) Винахід ілюстрований в цьому описі конкретно стосовно целекоксибу, і слід мати на увазі, що в описуваних б композиціях целекоксиб може бути за необхідності частково або повністю замінений будь-якою іншою лікарською речовиною, слабко розчинною у воді. (ее) 20 У випадку, якщо лікарською речовиною є целекоксиб, згадана композиція містить, як правило, целекоксиб в "з терапевтично та/або профілактично ефективній загальній кількості від приблизно 2мг до приблизно 100Омг в одиничній дозі. Якщо лікарською речовиною є відмінний від целекоксибу селективний інгібітор СОХ-2, то кількість цієї лікарської речовини в одиничній дозі терапевтично еквівалентна кількості целекоксибу від приблизно 2мг до приблизно 100Омг.
Слід мати на увазі, що терапевтично та/або профілактично ефективна кількість лікарської речовини для
ГФ) пацієнта залежить, крім інших чинників, від маси тіла пацієнта. У цьому описі термін "пацієнт", якому може 7 бути введена терапевтична речовина або її композиція, охоплює людину будь-якої статі і віку, а також тварин, зокрема, домашніх або сільськогосподарських тварин, наприклад, кішок, собак або коней.
Якщо пацієнтом є дитина молодшого або середнього віку або невелика тварина (наприклад, собака), то 60 імовірне досягнення терапевтичної ефективності при застосуванні відносно невеликої кількості целекоксибу в межах діапазону, якому віддається перевага, від приблизно 2мг до приблизно 1000Омг. Якщо пацієнтом є доросла людина або велика тварина (наприклад, кінь), то для досягнення терапевтичної ефективності, ймовірно, будуть потрібні одиничні дози, що містять відносно велику кількість целекоксибу. Для дорослої людини терапевтично ефективна кількість целекоксибу в одиничній дозі композиції відповідно до цього винаходу становить, як бо правило, від приблизно 5О0мг до приблизно 400мг. Особлива перевага віддається кількостям целекоксибу в одиничній дозі від приблизно 10Омг до приблизно 200Омг.
Що стосується інших селективних інгібіторів СОХ-2, та кількість лікарської речовини в одиничній дозі може лежати в межах відомого терапевтично ефективного діапазону доз цієї лікарської речовини. У варіанті, якому Віддається перевага, ця кількість в одиничній дозі лежить в межах діапазону, що забезпечує терапевтичну еквівалентність целекоксибу у вищезгаданому діапазоні доз.
Суспензійна композиція целекоксибу відповідно до цього винаходу у варіанті, якому віддається перевага, містить целекоксиб в кількості від приблизно 0,0195 до приблизно 1595, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 0,0195 до приблизно 1095 і у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від 76 приблизно 0,01956 до приблизно 595 від загальної маси. У загальному випадку ці концентрації відповідають кількості целекоксибу від приблизно 195 до приблизно 9095, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 195 до приблизно 7595, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 195 до приблизно 5095 і у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 195 до приблизно 35905 (у масовому співвідношенні) від сумарної маси всіх сухих, не рідинних компонентів.
Якщо лікарською речовиною є селективний інгібітор СОХ-2, відмінний від целекоксибу і терапевтично ефективний в менших дозах, ніж целекоксиб, то мінімальна кількість селективного інгібітора СОХ-2 в суспензії може бути менше вищезгаданої кількості для целекоксибу; наприклад, у разі вальдекоксибу лікарська речовина може бути присутньою в композиції в кількості приблизно 0,195 від загальної маси.
У варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 5095 до 10095, у варіанті, якому віддається більша 2о перевага, від приблизно 7595 до 10095, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 8595 до 10095, і у варіанті, якому віддається ще більша перевага, практично вся кількість целекоксибу, присутнього в композиціях відповідно до цього винаходу, суспендована в дрібнодисперсній формі. Крім того, в розчиненій та/або солюбілізованій формі у варіанті, якому віддається перевага, знаходиться менш ніж приблизно 2595, у варіанті, якому віддається більша перевага, менш ніж приблизно 1095, у варіанті, якому віддається ще більша с ов перевага, менш ніж приблизно 595 целекоксибу, ще більша перевага віддається практичній відсутності целекоксибу в розчиненій та/або солюбілізованій формі. і)
Дрібнодисперсний целекоксиб, присутній в суспензійних композиціях відповідно до цього винаходу, У варіанті, якому віддається перевага, має показник розміру частинок О оо від приблизно О,5мкм до приблизно
БОмкм, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно О,5мкм до приблизно 4Омкм і у варіанті, с зо якому віддається ще більша перевага, від приблизно 0,5мкм до приблизно ЗОмкм. Показник О 99 в цьому описі визначається як лінійна характеристика діаметра, що має таке значення, що 9095 (мас.) частинок в композиції со мають найбільший розмір менше, ніж вказаний діаметр. «о
Змочувальний агент
У суспензійних композиціях відповідно до цього винаходу присутні один або декілька змочувальних агентів. о з5 Вважається, що згадані один або декілька змочувальних агентів полегшують суспендування частинок со лікарського засобу, слабко розчинного у воді, але вони можуть виконувати і інші функції.
Як змочувальні агенти для сприяння суспендуванню гідрофобної лікарської речовини, наприклад, целекоксибу, можуть бути застосовані поверхнево-активні речовини, гідрофільні полімери і деякі глини.
Змочувальними агентами, яким віддається перевага, в суспензійних композиціях відповідно до цього винаходу є « поверхнево-активні речовини (ПАР), зокрема неіоногенні, аніоноактивні, катіоноактивні і цвіттеріонні ПАР. До У с необмежувальних прикладів поверхнево-активних речовин, які можуть бути застосовані як змочувальні агенти в . композиціях відповідно до цього винаходу, відносяться Ччетвертинні амонієві сполуки, наприклад, и?» бензалконій-хлорид, бензетоній-хлорид і цетилпіридиній-хлорид, діоктилсульфосукцинат натрію, алкілфенілові прості ефіри поліоксіетиленів, наприклад, ноноксинол 9, ноноксинол 10 і октоксинол 9, полоксамери (блок-співполімери поліоксіетиленів і поліоксипропіленів), гліцериди і масла на основі поліоксіегиленжирних
Го! кислот, наприклад, моно- і дигліцериди поліоксіетилен-(8)-каприлової і капринової кислот (наприклад, І абгазвоїтм фірми Сацегоззе), поліоксіетилен-(35)-рицинова олія і поліоксіетилен-(40)-гідрована рицинова олія; прості о алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, поліоксіетилен-(20)-цетостеариловий простий ефір, складні ефіри б поліоксіетилену і жирних кислот, наприклад, поліоксіетилен-(40)-стеарат, складні сорбітанові ефіри 5р поліоксіетилену, наприклад, полісорбат-20 і полісорбат-80 (наприклад, Тмеєптм 80 фірми ІСІ), складні ефіри со пропіленгліколю і жирних кислот, наприклад, пропіленгліколь-лаурат (наприклад, Іаигодіусоїтм фірми що) Сацегоззе), лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їхні солі, наприклад, олеїнова кислота, олеат натрію і триетаноламінолеат, гліцерилові ефіри жирних кислот, наприклад, гліцерилмоностеарат, складні ефіри сорбіту, наприклад, сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмітат і сорбітанмоностеарат, тілоксалол і їхні суміші. Класом змочувальних агентів, якому віддається перевага, є складні сорбітанові ефіри поліоксіетилену. о Змочувальними агентами, яким віддається перевага, є бензалконій-хлорид, бензетоній-хлорид, ко цетилпіридиній-хлорид, діоктилсульфосукцинат натрію, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, моно- і дигліцериди поліоксіетилен-(8)у-каприлової і капринової кислот, поліоксіетилен-(35)-рицинова олія, 60 поліоксіетилен-(20)-цетостеариловий простий ефір, поліоксіетилен-(40)-гідрована рицинова - олія, поліоксіетилен-(10)-олеїловий простий ефір, поліоксіетилен-(40)-стеарат, полісорбат-20, полісорбат-40, полісорбат-60О, полісорбат-80, пропіленгліколь-лаурат, лаурилсульфат натрію, сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат і тілоксапол. Змочувальним агентом, якому віддається особлива перевага, є полісорбат-80. 65 Надмірна кількість або невідповідний вибір змочувального агента, наприклад, поверхнево-активної речовини, може виявитися небажаним із різних причин. Висока концентрація вільної поверхнево-активної речовини може призвести до утворення флокульованих частинок лікарської речовини, що осідають швидше за дефлокульовані частинки. Висока концентрація вільної поверхнево-активної речовини може призвести також до утворення розчиненої та/або солюбілізованої лікарської речовини, яка може бути більш схильною до хімічного розкладання
В порівнянні з тією самою лікарською речовиною в дрібнодисперсній формі і погіршити смак лікарського препарату. Тому в варіанті здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, один або декілька змочувальних агентів присутні в сумарній кількості, достатній для спрощення суспендування частинок лікарської речовини, але такій, що практично не забезпечує солюбілізацію і розчинення лікарської речовини.
У іншому варіанті здійснення винаходу, якому віддається перевага, один або декілька змочувальних агентів /о присутні в сумарній і відносних кількостях, достатніх для суспендування в дрібнодисперсній формі, щонайменше приблизно 7590 лікарської речовини, у варіанті, якому віддається більша перевага, щонайменше приблизно 8590, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, всієї лікарської речовини, проте в сумарній і відносних кількостях, менших, ніж ті, які викликають солюбілізацію та/або розчинення приблизно 2595 або більш, у варіанті, якому віддається перевага, приблизно 1095 або більш, у варіанті, якому віддається ще більша /5 перевага, будь-якої частки кількості лікарської речовини, присутньої в композиції.
Дуже велика кількість поверхнево-активної речовини може сприяти також утримуванню захопленого повітря в об'ємі суспензійної композиції відповідно до цього винаходу. Як правило, при гомогенізації суспензії в процесі її приготування вона захоплює повітря. Незалежно від теоретичних міркувань, вважається, що поверхнево-активні речовини і інші змочувальні агенти стабілізують повітряні бульбашки, щонайменше частково, 2о унаслідок пониження поверхневого натягу на поверхні бульбашок. Таким чином, вважається, що в суспензії із меншою концентрацією вільної поверхнево-активної речовини повітряні бульбашки менш стійкі, ніж в суспензії, що містить відносно велику кількість вільної поверхнево-активної речовини і, отже, забезпечує підвищену рівномірність дози при дозуванні за об'ємом.
Як правило, згадані один або декілька змочувальних агентів становлять в сумі від приблизно 0,0195 до с приблизно 2595, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 0,195 до приблизно 1,595 і у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 0,2595 до приблизно 0,7595 сумарної маси композиції. о
Тиксотропний загусник
Композиції відповідно до цього винаходу містять один або декілька тиксотропних загусників. Придатними для цієї мети тиксотропними загусниками є природні або синтетичні полімери, які, будучи введені у водне с зо середовище, надають останній тиксотропні властивості. Тиксотропними загусниками, яким віддається перевага, є целюлозні полімери, наприклад, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісе! фірми ЕМС со
Согр.), полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза тощо. В композиціях відповідно до цього винаходу у Ге варіанті, якому віддається більша перевага, як тиксотропні загусники застосовують полісахаридні камеді.
Необмежувальними прикладами придатних для цієї мети полісахаридних камедей є ксантанова, гуарова, о акацієва і трагакантова камеді. со
Тиксотропні загусники у варіанті, якому віддається перевага, присутні в композиціях відповідно до цього винаходу в сумарному масовому співвідношенні від приблизно 0,2595 до приблизно 295, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 0,395 до приблизно 295, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 0,496 до приблизно 2905. Хоча в цьому описі для позначення тиксотропного загусника іноді « застосовується термін "полісахаридна камедь/", ці агенти не обмежені полісахаридними камедями. з с Неорганічний суспендувальний агент
У композиціях відповідно до цього винаходу можна застосовувати будь-який фармацевтично прийнятний ;» неорганічний суспендувальний агент. Необмежувальними ілюстративними прикладами неорганічних суспендувальних агентів є діоксид кремнію, бентоніт, гідратований силікат алюмінію (наприклад, каолін) і їхні суміші. Неорганічним суспендувальним агентом, якому віддається особлива перевага, є діоксид кремнію. Хоча в
Го! цьому описі для позначення неорганічного суспендувального агента іноді застосовується термін "колоїдний діоксид кремнію", неорганічні суспендувальні агенти не обмежені колоїдним діоксидом кремнію. о Хоча відомо, що колоїдний діоксид кремнію у відносно високих концентраціях (наприклад, від приблизно 595
Ф до приблизно 1595) надає тиксотропні характеристики деяким гелеподібним і напівтвердим препаратам, нами несподівано виявлено, що невеликі кількості (наприклад, приблизно 295 або менш) колоїдного діоксиду кремнію, со в поєднанні із полісахаридними камедями виявляють синергічний ефект, підвищуючи тиксотропні характеристики
Ге композицій відповідно до цього винаходу. Конкретно, присутність як колоїдного діоксиду кремнію, так і полісахаридної камеді в композиціях відповідно до цього винаходу забезпечує вищі тиксотропні характеристики в порівнянні з очікуваними на підставі підсумовування тиксотропних ефектів кожного з обох компонентів окремо.
Нами несподівано виявлено також, що додавання невеликої кількості колоїдного діоксиду кремнію до суспензійних композицій відповідно до винаходу забезпечує підвищення хімічної стійкості присутньої в останніх
Ф) лікарської речовини. Незалежно від конкретних теоретичних міркувань, в даний час вважається, що колоїдний ка діоксид кремнію в композиціях відповідно до цього винаходу адсорбує змочувальний агент, що призводить до пониження концентрації вільного змочувального агента в порівнянні з аналогічними в інших відношеннях бо Композиціями, що не містять колоїдного діоксиду кремнію; вважається, що знижена концентрація вільного змочувального агента, у свою Чергу, сприяє пониженню концентрації вільної лікарської речовини і, отже, підвищенню частки лікарської речовини, присутньої в дрібнодисперсній формі, яка менш схильна до хімічного розкладання, ніж вільна лікарська речовина.
Колоїдний діоксид кремнію в композиціях відповідно до цього винаходу забезпечує також несподівану 65 перевагу ослабленого утримування захопленого повітря і, отже, підвищеної рівномірності дозування. Як описано вище, вільний змочувальний агент може стабілізувати бульбашки захопленого повітря в об'ємі суспензії.
Незалежно від теоретичних міркувань, вважається, що адсорбція вільного змочувального агента колоїдним діоксидом кремнію, присутнім в композиціях відповідно до цього винаходу, призводить до пониження концентрації вільного змочувального агента і, отже, до зниженої стійкості захоплених бульбашок повітря.
У композиціях відповідно до цього винаходу можна використовувати будь-яке фармацевтично прийнятне джерело колоїдного діоксиду кремнію. Необмежувальними синонімами і прикладами придатних для цієї мети колоїдних діоксидів кремнію є Аеговіїїм фірми Юедивзза, Сар-О-5іїтїм фірми Саброї Согр., сублімований діоксид кремнію, легка безводна, кременева кислота, кременевий ангідрид, діоксид кремнію аерозольний, колоїдний діоксид кремнію тощо. 70 У варіанті здійснення винаходу, якому в даний час віддається перевага, згаданий колоїдний діоксид кремнію має питому поверхню від приблизно 5Ом2/г до приблизно 400м2/г, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 100м?/г до приблизно 400м/г і у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 150м2/г до приблизно 400м2/г. Типи колоїдного діоксиду кремнію, яким віддається перевага, також мають середньозважений діаметр частинок від приблизно 7нм до приблизно 4Онм, у варіанті, якому віддається 72 більша перевага, від приблизно їОнм до приблизно 25нм. Колоїдним діоксидом кремнію, якому віддається особлива перевага для застосування в композиціях відповідно до цього винаходу є Сар-О-5нН м,
Один або декілька неорганічних суспендувальних агентів присутні в композиціях відповідно до цього винаходу в сумарному масовому співвідношенні від приблизно 0,0195 до приблизно 3,095, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 0,195 до приблизно 2,095, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 0,25965 до приблизно 1,096.
Тиксотропні характеристики
Позитивною відмінною рисою композицій відповідно до цього винаходу є те, що вони практично фізично стійкі, проте при помірному перемішуванні легко піддаються переливанню. Термін що "легко піддається переливанню" ("легко переливна") в цьому описі означає, що композицію легко виливати із відповідного с контейнера, наприклад, із банки або флакона. Відносно висока границя плинності композицій відповідно до цього Ге) винаходу сприяє їх фізичній стійкості. Термін "границя плинності" (званий також максимальною в'язкістю) в цьому описі відноситься до міри початкового опору суспензії плинності під напруженням.
Фахівець може легко оптимізувати сумарні і відносні кількості змочувального агента, неорганічного суспендувального агента і тиксотропного загусника в межах вказаних в цьому описі діапазонів із метою с забезпечення відповідних реологічних характеристик, дефлокуляції частинок лікарської речовини і мінімальної со концентрації вільної лікарської речовини. При такій оптимізації беруться до уваги інші релевантні чинники, наприклад, конкретна лікарська речовина, величина, рівномірність розмірів і густина його частинок, ікс, концентрація лікарської речовини, додаткові компоненти, бажаний термін зберігання тощо. о
Для практичних цілей тиксотропність конкретної композиції можна визначити за методикою випробування |. 3о Випробування І со
Після стояння протягом не менше 60 хв відбирають пробу випробовуваної суспензії об'ємом 1мл і поміщають в чашку Р45 віскозиметра НААКЕ СМ 100 (спорядженого шпинделем РКЗО-4), температуру якої під час випробування підтримують рівною 2526. «
До проби прикладають напруження зсуву і збільшують його в ступінчастому режимі для підвищення З 70 швидкості зсуву від Ос"! до Зс протягом Зхв, а потім зменшують в ступінчастому режимі для пониження с швидкості зсуву від Зс7! до Ос"! протягом подальших Зхв. Динамічну в'язкість вимірюють при швидкості зсуву :з» 2с7, коли досягається стаціонарний стан. Границю плинності розраховують із застосуванням лінійної регресії за даними в межах від 2с7 до Зс".
Якщо протягом випробування проба має максимальну в'язкість від приблизно 5Па .с до приблизно 50Па-с і (ее) динамічну в'язкість, виміряну при швидкості зсуву 2с -. від приблизно 0,3Па.с до приблизно 20Па.с, то о композиція вважається тиксотропною.
Тиксотропний загусник і неорганічний суспендувальний агент у варіанті, якому віддається перевага, б» присутні в таких сумарних і відносних кількостях, що при випробуванні композиції відповідно до цього винаходу о 50 за методикою випробування | композиція має максимальну в'язкість від приблизно 5Па.с до приблизно 40Па.с, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 5Па «с до приблизно ЗО0Па.с, у варіанті, якому ї» віддається ще більша перевага, від приблизно 5Па.с до приблизно 25Па.с, і при швидкості зсуву 237! композиція має динамічну в'язкість від приблизно О0,3Па.с до приблизно 20Па.с, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 0,4Па.с до приблизно 15Па.с і у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 0,5Па.с до приблизно 7Па.с. (Ф. Як правило, згадані тиксотропний загусник і неорганічний суспендувальний агент присутні в масовому
ГІ співвідношенні від приблизно 10:1 до приблизно 1:10, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 5:1 до приблизно 1:5 і у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 2:1 до приблизно 1:2. во Важливе значення має той факт, що, оскільки композиції відповідно до цього винаходу практично дефлокульовані і практично фізично стійкі збовтування або перемішування перед вживанням із метою повторного диспергування частинок лікарської речовини або перемішування суспензії не є необхідними. Помірне збовтування полегшує переливання композицій відповідно до цього винаходу.
Фармацевтичні допоміжні речовини 65 Композиції відповідно до цього винаходу можуть містити будь-які фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Термін "допоміжна речовина" в цьому описі означає будь-яку речовину, що не є сама по собі лікарською речовиною, яка застосовується як носій для доставки лікарської речовини в організм пацієнта або додається до фармацевтичної композиції з метою полегшення поводження з нею, збільшення терміну зберігання, поліпшення дезінтеграції, диспергування, розчинення, вивільнення лікарської речовини або
Органолептичних властивостей, або з метою забезпечення або спрощення формування одиничних доз композиції у вигляді дискретних виробів, наприклад, капсул, придатних для перорального застосовування.
Необмежувальними ілюстративними прикладами допоміжних речовин є розріджувачі, полімери, речовини, що вводяться з метою приховування неприємного смаку або запаху або протидії такому смаку або запаху, смакоароматичні домішки, фарбники, консерванти, ароматизатори і речовини, що додаються з метою 7/0 поліпшення зовнішнього вигляду композиції.
Композиції відповідно до цього винаходу можна готувати будь-яким відповідним способом, не обмежуваним способами, описаними в цьому документі. Одним із прикладів є спосіб, що включає змішування целекоксибу, одного або декількох змочувальних агентів, полісахаридної камеді і діоксиду - кремнію сумісно із будь-якими бажаними допоміжними речовинами з отриманням порошкоподібної суміші і гомогенізацію цієї порошкоподібної 7/5 буміші з водою з отриманням суспензії.
Корисність композицій відповідно до цього винаходу
Якщо композиції відповідно до винаходу містять слабко розчинний у воді селективний інгібітор СОХ-2, то вони корисні при лікуванні і профілактиці вельми різноманітних розладів, опосередкованих СОХ-2, в тому числі (але не тільки) розладів, що характеризуються запаленням, болем та/або гарячкою. Такі композиції корисні, 2о Зокрема, як протизапальні засоби, наприклад, при лікуванні артриту, причому їх додатковою перевагою є значно слабкіші негативні побічні ефекти в порівнянні із звичайними нестероїдними протизапальними засобами (НСПЗ3), що не мають селективності щодо СОХ-2 в порівнянні із СОХ-1. Зокрема, композиції відповідно до цього винаходу мають, в порівнянні з композиціями, що містять звичайні НСПЗЗ3, меншу токсичність для травного тракту і здатність до його подразнення, зокрема до виразки і провокації кровотеч, слабкішою побічною дією на сч об Нирки, наприклад, на ослаблення функції нирок, що призводить до затримки рідини і посилення гіпертензії, слабкішою дією на час кровотечі, в тому числі на інгібування функції тромбоцитів, і, можливо, меншою і) схильністю до провокації астматичних нападів у чутливих до аспірину хворих. Таким чином, композиції відповідно до цього винаходу особливо корисні як альтернатива звичайним НСПЗ3З у випадках, коли такі НСПЗЗ протипоказані, наприклад, для пацієнтів, що страждають на пептичні виразки, гастрит, регіональний ентерит, с зо виразковий коліт, дивертикуліт або із рецидивними ураженнями шлунково-кишкового тракту в анамнезі; шлунково-кишковими кровотечами, розладами згортання крові, в тому числі анемією, наприклад, со гіпопротромбінемією, гемофілією або іншими порушеннями, пов'язаними із кровотечами; нирковими Ге захворюваннями; або для пацієнтів перед хірургічною операцією або для пацієнтів, що приймають антикоагулянти. о
Дані композиції корисні при лікуванні різноманітних артритичних розладів, в тому числі (але не тільки) со ревматоїдного артриту, спондилоартропатій, подагричного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака і ювенільного артриту.
Такі композиції корисні при лікуванні астми, бронхіту, менструальних спазмів, передчасних пологів, тендиніту, бурситу, алергічного невриту, цитомегаловірусної інфекції, апоптозу, в тому числі апоптозу, « індукованого ВІЛ, люмбаго, захворювань печінки, в тому числі гепатиту, шкірних захворювань, наприклад, пу с псоріазу, екземи, вугрів, опіків, дерматиту і пошкоджень під дією ультрафіолетового опромінення, зокрема сонячних опіків, і післяопераційних запалень, зокрема запалень після офтальмологічних операцій, наприклад, ;» видалення катаракти або імплантації кришталика.
Такі композиції корисні при лікуванні шлунково-кишкових розладів, наприклад, запальних захворювань Кишечнику, хвороби Крона, гастриту, синдрому подразненої товстої кишки і виразкового коліту.
Го! Такі композиції корисні при лікуванні запальних захворювань, наприклад, мігрені, вузликового періартеріїту, тироїдиту, апластичної анемії, хвороби Ходжкіна, склеродоми, ревматичної гарячки, діабету типу о І, захворювань нервово-м'язових синапсів, в тому числі важкої міастенії, захворювань білої речовини мозку, в
Ге» тому числі розсіяного склерозу, саркоїдозу, нефротичного синдрому, синдрому Бехчета, поліміозиту, гінгівіту, 5о нефриту, гіперчутливості, посттравматичних набряків, в тому числі набряку мозку, ішемії міокарда тощо. со Такі композиції корисні при лікуванні офтальмологічних захворювань, наприклад, ретиніту, кон'юнктивіту,
Ге ретинопатій, увеїту, світлобоязні і гострих пошкоджень очних тканин.
Такі композиції корисні при лікуванні запалення легенів, пов'язаного, наприклад, із вірусними інфекціями і кістозним фіброзом, і резорбції кісток, зв'язаної, наприклад, із остеопорозом.
Такі композиції корисні при лікуванні деяких розладів центральної нервової системи, наприклад, кортикальної деменції, в тому числі хвороби Альцгеймера, нейродегенерації і пошкоджень центральної нервової
Ф) системи, пов'язаних з інсультом, ішемією і травмами. Термін "лікування" в даному контексті охоплює часткове ка або повне інгібування деменції, в тому числі хвороби Альцгеймера, судинної деменції, поліінфарктної деменції, пресенільної деменції, алкогольної деменції і старечої деменції. во Такі композиції корисні при лікуванні алергічного риніту, респіраторного дистрес-синдрому, синдрому ендотоксичного шоку і захворювань печінки.
Такі композиції корисні при лікуванні болів, в тому числі (але не тільки) післяопераційних болів, зубного болю, м'язових болів і болів, що виникають при раку. Наприклад, такі композиції корисні для зняття болів, гарячкового стану і запалення при різноманітних патологічних станах, в тому числі при ревматичній гарячці, 65 епідемічному грипі і інших вірусних інфекціях, в тому числі при простуді, поперековому і шийному болі, дисменореї, головному болі, зубному болі, розтягуваннях і деформаціях, міозиті, невралгії, синовіті, артриті,
зокрема при ревматоїдному артриті, дегенеративному захворюванні суглобів (остеоартриті), подагрі і анкілозивному спондиліті, бурситі, опіках і травмах після хірургічних і стоматологічних операцій.
Такі композиції корисні для лікування і профілактики серцево-судинних розладів, пов'язаних із запальними процесами, в тому числі судинних захворювань, ішемічної хвороби серця, аневризм, відторгнення судин, артеріосклерозу, атеросклерозу, в тому числі атеросклерозу серцевого трансплантата, інфаркту міокарда, емболії, інсульту, тромбозу, в тому числі венозного тромбозу, стенокардії, в тому числі нестійкої стенокардії, запалення, викликаного коронарними бляшками, запалень бактерійного походження, в тому числі запалення, викликаного хламідіями, запалень вірусного походження і запалень, пов'язаних із хірургічними /о втручаннями, наприклад, із пластикою судин, в тому числі із аорто-коронарним шунтуванням, операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою, вставлянням розширювачів, ендартеректомією або іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
Такі композиції корисні при лікуванні розладів організму пацієнта, пов'язаних з ангіогенезом, наприклад, для інгібування пухлинного ангіогенезу. Такі композиції корисні при лікуванні новоутворень, в тому числі /5 метастазів; офтальмологічних патологічних станів, наприклад, відторгнення трансплантата рогівки, окулярної неоваскуляризації, неоваскуляризації сітківки, в тому числі неоваскуляризації після пошкодження або інфекції, діабетичної ретинопатії, дегенерації жовтої плями, ретролентальної фіброплазії і неоваскулярної глаукоми; виразкових захворювань, наприклад, виразки шлунка; патологічних, але не злоякісних станів, наприклад, гемангіом, в тому числі дитячих гемангіом, ангіофіброми носоглотки і безсудинного некрозу кісток; і 2о захворювань жіночої репродуктивної системи, наприклад, ендометриту.
Такі композиції корисні при профілактиці і лікуванні доброякісних і злоякісних пухлин і неоплазм, в тому числі раку, наприклад, раку товстої і прямої кишки, раку мозку, раку кісток, неоплазм, що виникають із епітеліальних клітин (епітеліальних карцином), наприклад, базально-клітинної карциноми, аденокарциноми, раку шлунково-кишкового тракту, наприклад, раку губи, раку порожнини рота, раку стравоходу, раку тонкої кишки, с ов раку шлунка, раку товстої кишки, раку печінки, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку яєчника, о раку шийки матки, раку легенів, раку молочної залози, раку шкіри, наприклад, плоскоклітинного |і базально-клітинного раку, раку простати, карциноми ниркового епітелію і інших відомих видів раку, що уражають епітеліальні клітини у всьому організмі. Новоутвореннями, для лікування яких композиції відповідно до цього винаходу розглядаються як особливо корисні, є рак шлунково-кишкового тракту, Барретів стравохід, рак печінки, с зо рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчника, рак простати, рак шийки матки, рак легенів, рак молочної залози і рак шкіри. Такі композиції можна застосовувати також для лікування фіброзів, що виникають со при радіотерапії. Такі композиції можна застосовувати для лікування пацієнтів, що страждають на аденоматозні Ге поліпи, зокрема на сімейний аденоматозний поліпоз (БАР). Крім того, такі композиції можна застосовувати для профілактики утворення поліпів у пацієнтів групи ризику по ЕГАР. о
Такі композиції інгібують індуковане простаноїдами скорочення гладких м'язів шляхом пригнічення синтезу со скоротливих простаноїдів і, отже, можуть бути застосовані при лікуванні дисменореї, передчасних пологів, астми і розладів, пов'язаних з еозинофілами. Їх можна застосовувати також для ослаблення розрідження кісток, зокрема, у жінок в постклімактеричному періоді (тобто для лікування остеопорозу) і для лікування глаукоми.
Галузями застосування композицій відповідно до винаходу, яким віддається перевага, є лікування « ревматоїдного артриту і остеоартриту, зняття болів (зокрема, болів після стоматологічних операцій, болів з с після загальнохірургічних операцій, болів після ортопедичних операцій і при гострих нападах остеоартриту), лікування хвороби Альцгеймера і хіміопрофілактика раку товстої кишки. ;» Для лікування ревматоїдного артриту або остеоартриту композиції відповідно до цього винаходу можна застосовувати в режимі дозування, що забезпечує введення добових доз целекоксибу від приблизно 50мг до приблизно 100Омг, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 100мг до приблизно бООмг, у варіанті,
Го! якому віддається більша перевага, від приблизно 150мг до приблизно 5ООмг, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 175мг до приблизно 40Омг, наприклад, приблизно 20Омг. При введенні у складі о композиції відповідно до цього винаходу придатною є, як правило, добова доза целекоксибу від приблизно
Ге» О,7мг/кг маси тіла до приблизно 1Змг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 1,Змг/кг маси тіла до приблизно 8мг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно бо 2мг/кг маси тіла до приблизно б,7мг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від
Ге приблизно 2,Змг/кг маси тіла до приблизно 5,3мг/кг маси тіла, наприклад, приблизно 2,7мг/кг маси тіла. Цю добову дозу можна вводити в організм за схемою від однієї до чотирьох доз на добу, у варіанті, якому віддається перевага, за схемою однієї або двох доз на добу.
Для лікування хвороби Альцгеймера або раку композиції відповідно до цього винаходу можна застосовувати в режимі дозування, що забезпечує введення добових доз целекоксибу від приблизно 5О0мг до приблизно (Ф) 100Омг, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 100мг до приблизно 8О0Омг, у варіанті, якому ка віддається більша перевага, від приблизно 150мг до приблизно бООмг, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від - приблизно 175мг до приблизно 40Омг, наприклад, приблизно 40Омг. При введенні у складі бо Композиції відповідно до цього винаходу придатною є, як правило, добова доза целекоксибу від приблизно
О,7мг/кг маси тіла до приблизно 1Змг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 1,3мг/кг маси тіла до приблизно 10,7мг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 2мг/кг маси тіла до приблизно 8мг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 2,Змг/кг маси тіла до приблизно 5,Змг/кг маси тіла, наприклад, приблизно 5,Змг/кг маси тіла. Цю 65 добову дозу можна вводити в організм в схемі від однієї до чотирьох доз на добу, у варіанті, якому віддається перевага, в схемі однієї або двох доз на добу.
Для зняття болів композиції відповідно до цього винаходу можна застосовувати в режимі дозування, що забезпечує введення добових доз целекоксибу від приблизно 5О0мг до приблизно 100Омг, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 100мг до приблизно бООмг, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 15О0мг до приблизно 5ООмг, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 175мМг до приблизно 400мг, наприклад, приблизно 20О0мг. При введенні у складі композиції відповідно до цього винаходу придатною є, як правило, добова доза целекоксибу від приблизно 0,7мг/кг маси тіла до приблизно 1Змг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 1,3мг/кг маси тіла до приблизно вмг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 2мг/кг маси тіла до приблизно 70 б,7мг/кг маси тіла, у варіанті, якому віддається ще більша перевага, від приблизно 2,Змг/кг маси тіла до приблизно 5,З3мг/кг маси тіла, наприклад, приблизно 2,7мг/кг маси тіла. Цю добову дозу можна вводити в організм за схемою від однієї до чотирьох доз на добу. Режимом, якому віддається перевага, є введення в організм за схемою однієї одиничної дози 5Омг 4 рази на добу, однієї одиничної дози 100мг або двох одиничних доз по 5Омг двічі на добу, однієї одиничної дози 200мг, двох одиничних доз по 100мг або чотирьох одиничних /5 ДОЗ по Б5Омг один раз на добу.
Для селективних інгібіторів СОХ-2, відмінних від целекоксибу, відповідні дози можна підібрати згідно інформації із патентних описів, вказаних вище.
Крім корисності для лікування людей, композиції відповідно до цього винаходу корисні у ветеринарії для лікування домашніх тварин, екзотичних тварин, сільськогосподарських тварин тощо, зокрема, ссавців. Більш
Конкретно, композиції відповідно до цього винаходу корисні для лікування опосередкованих СОХ-2 розладів у коней, собак і кішок.
Далі, цей винахід відноситься до способу лікування патологічного стану або розладу, при якому показано лікування інгібітором СОХ-2, що включає пероральне введення композиції відповідно до винаходу в організм пацієнта, що потребує такого лікування. Режим дозування з метою профілактики, полегшення або лікування с ов Згаданого патологічного стану або розладу у варіанті, якому віддається перевага, відповідає одноразовому або двократному введенню згаданої композиції протягом доби, проте він може бути модифікований із урахуванням і) різноманітних чинників. До них відносяться біологічний вид, вік, маса тіла, стать, стан угодованості і медичний стан пацієнта, природа і тяжкість згаданого розладу. Таким чином, реально вживаний режим дозування може варіювати в широких межах і тому відрізнятися від вищенаведених режимів дозування, яким с зо Віддається перевага.
Лікування можна починати в режимі дозування, вказаному вище. Лікування, як правило, продовжують за со потребою протягом періоду від декількох тижнів до декількох місяців або років, до купірування або усунення Ге згаданого стану або розладу. Стан пацієнтів, що проходять лікування, можна систематично контролювати будь-яким відомим в практиці способом із метою визначення ефективності лікування. Безперервний аналіз о з5 даних, одержуваних при такому контролі, дозволяє модифікувати режим лікування в процесі останнього для со забезпечення введення у будь-який момент часу оптимальних ефективних доз лікарського засобу і визначення тривалості лікування. Таким чином, режим лікування і дозування можна раціонально модифікувати в процесі лікування так, щоб вводити в організм мінімальну кількість композиції, що забезпечує задовільну ефективність, і продовжувати введення лікарської речовини лише протягом часу, необхідного для успішного лікування « патологічного стану або розладу. в с Композиції відповідно до цього винаходу можна застосовувати в комплексній терапії в поєднанні з опіоїдами ії іншими аналгетиками, в тому числі, крім інших, із наркотичними аналгетиками, антагоністами у-рецепторів, ;» антагоністами к-рецепторів, ненаркотичними (тобто такими, що не викликають залежності) аналгетиками, інгібіторами поглинання моноамінів, засобами регулювання аденозину, похідними канабоноїдів, антагоністами речовини Р, антагоністами рецепторів нейрокініну-ї і блокаторами натрієвих каналів. Варіанти комплексної (ос) терапії, яким віддається перевага, включають застосування композиції відповідно до цього винаходу в поєднанні з однією або декількома сполуками, вибраними із групи, в яку входять ацеклофенак, о ацеметацин, є-ацетамідокапронова кислота, ацетамінофен, ацетаміносалол, ацетанілід, ацетилсаліцилова (е)) кислота (аспірин), 5-аденозилметіонін, алклофенак, алфентаніл, алілпродин, алмінопрофен, алоксиприн, со 50 альфапродин, біс(ацетилсаліцилат) алюмінію, амфенак, амінохлортеноксазин, 3З-аміно-4-гідроксимасляна кислота, 2-аміно-4-піколін, амінопропілон, амінопірин, аміксетрин, саліцилат амонію, ампіроксикам, ще) амтолметил-гуацил, анілеридин, антипірин, антипірин-саліцилат, антрафенін, апазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензпіперилон, бензидамін, бензилморфін, бермопрофен, безитрамід, о-бісаболол, бромфенак, п-бромацетанілід, ацетат 5-бромсаліцилової кислоти, бромсалігенін, буцетин, буклоксинова кислота, буколом, буфексамак, бумадизон, бупренорфін, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, ацетилсаліцилат кальцію,
Ге! карбамазепін, карбіфен, карпрофен, карсалам, хлорбутанол, хлортеноксазин, холінсаліцилат, цинхофен, цинметацин, цирамадол, кліданак, клометацин, клонітазен, клоніксин, клопірак, клов, кодеїн, ко кодеїн-метилбромід, кодеїн-фосфат, кодеїн-сульфат, кропропамід, кротетамід, дезоморфін, дексоксадрол, декстроморамід, дезоцин, діампромід, диклофенак-натрій, дифенамізол, дифенпірамід, дифлунізал, 60 дигідрокодеїн, дигідрокодеїнон-енолацетат, дигідроморфін, ацетилсаліцилат дигідроксіалюмінію, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетил-бутират, дипіпанон, дипроцетил, дипірон, дитазол, дроксикам, еморфазон, енфенамінова кислота, епіризол, ептазоцин, етерсалат, етензамід, етогептазин, етоксазен, етилметилтіамбутен, етилморфін, етодолак, етофенамат, етонітазен, евгенол, фелбінак, фенбуфен, фенклозинова кислота, фендосал, фенопрофен, фентаніл, фентіазак, фепрадінол, фепразон, флокгафенін, 65 флуфенамінова кислота, флуноксапрофен, флуорезон, флупіртин, флупроквазон, флурбіпрофен, фосфосал, гентизинова кислота, глафенін, глюкаметацин, гліколь-саліцилат, гваязулен, гідрокодон, гідроморфон,
гідроксипетидин, ібуфенак, ібупрофен, ібупроксам, імідазол-саліцилат, індометацин, індопрофен, ізофезолак, ізоладол, ізометадон, ізоніксин, ізоксепак, ізоксикам, кетобемідон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамін, леворфанол, лофентаніл, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, ацетилсаліцилат лізину, ацетилсаліцилат магнію, меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, меперидин, мептазинол, месаламін, метазоцин, метадон-гідрохлорид, метотримепразин, метіазинова кислота, метофолін, метопон, мофебутазон, мофезолак, моразон, морфін, морфін-гідрохлорид, морфін-сульфат, морфолін-саліцилат, мірофін, набуметон, налбуфін, 1-нафтилсаліцилат, напроксен, нарцеїн, нефопам, нікоморфін, ніфеназон, ніфлумінова кислота, німесулід, 5'-нітро-2і--пропокси-ацетанілід, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, олсалазин, 7/0 опіум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, паранілін, парсальмід, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, феназопіридин-гідрохлорид, фенокол, фенопіридин, фенопіразон, фенілацетилсаліцилат, фенілбутазон, фенілсаліцилат, фенірамідол, пікетопрофен, пімінодин, піпебузон, піперилон, піпрофен, піразолак, піритрамід, піроксикам, пранопрофен, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, пропірам, пропоксифен, пропіфеназон, проквазон, 7/5 протизинова кислота, раміфеназон, реміфентаніл, метилсульфат римазолію, салацетамід, саліцин, саліциламід, саліциламід-о-оцтова кислота, саліцилсірчана кислота, сальсальт, сальверин, симетрид, саліцилат натрію, суфентаніл, сульфасалазин, суліндак, супероксид-дисмутаза, супрофен, суксибузон, тальніфлумат, тенідап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тіазолінобутазон, тіапрофенова кислота, тіарамід, тілідин, тіноридин, толфенамінова кислота, толметин, трамадол, тропесин, вімінол, ксенбуцин, ксимопрофен, зальтопрофен і 2о Зомепірак |дивись Те МегоК Іпдех, 12-е видання (1996), Тпегарешііс Саїедогу апа Віоіодіса! Асімну Іпаех, переліки в цьому розділі, озаглавлені "Аналгетики", "Протизапальні засоби" і "Жарознижувальні засоби".
Варіанти комплексної терапії, яким віддається особлива перевага, включають застосування композиції відповідно до цього винаходу в поєднанні з опіо'цгяою сполукою, більш конкретно, із кодеїном, меперидином, морфіном або їхніми похідними. сч 25 Сполука, що підлягає введенню в організм пацієнта в поєднанні із селективним інгібітором СОХ-2, може бути приготована у вигляді окремої лікарської форми або введена спільно із лікарською речовиною в композицію і) відповідно до цього винаходу. Якщо селективний інгібітор СОХ-2 введений в сумісну лікарську форму із другою лікарською речовиною, наприклад, із опібїдною сполукою, то згадана друга лікарська речовина може бути введена в лікарську форму із безпосереднім вивільненням, негайним початком вивільнення, пролонгованої дії с зо або із подвійним режимом вивільнення.
Приклади со
Нижченаведені приклади призначені тільки для цілей ілюстрації і не можуть розглядатися як такі, що Ге обмежують обсяг цього винаходу. Приклади забезпечують краще розуміння сутності винаходу і його переваг.
Приклад 1 о 35 Готували шість суспензій целекоксибу, що містять компоненти, подані в Таблиці 1. Всі компоненти со змішували, і суспензії гомогенізували протягом 5бхв на лабораторному змішувачі-емульгаторі (Зіїмегвоп
І арогаюгу Міхег Етиїзйег). « ю З - ї» Ксантнова меди 1105105 0505
Колодний дюксид юемню | 20010505 10 | 20 10. со о
Ф зо со то
Приклад 2
Суспензії 51-56 целекоксибу, приготовані в Прикладі 1, перед відбором проб витримували при кімнатній температурі протягом 24год. Потім відбирали пробу кожної суспензії об'ємом 1,5мл, і центрифугували кожну (Ф, пробу окремо при 158009 протягом бОхв або при 430009 протягом 1Охв. Після центрифугування з кожної ка суспензії відбирали піпеткою аліквотні об'єми від О0,їмл до 0,5мл надосадової рідини; кожен аліквотний об'єм окремо розбавляли метанолом (від 1:2 до 2:10) для осадження ксантанової камеді. Розбавлені проби потім бо Чентрифугували при 158009 протягом Т5хв. У суспензіях 51 і 53-55 шляхом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) визначали концентрації вільної лікарської речовини в розбавленій надосадовій рідині, подані в Таблиці 2. 65 Концентрація вільної лікарської речовини (у мг/мл) в суспензіях 51 і 53-55 целекоксибу
Як видно з Таблиці 2, в суспензіях целекоксибу, що містять колоїдний діоксид кремнію (53-55), концентрації вільної лікарської речовини знижені в порівнянні із суспензією 51 целекоксибу, що не містить 70 колоїдного діоксиду кремнію. Ці дані означають, що в суспензіях целекоксибу, що містять колоїдний діоксид кремнію, лікарська речовина менш схильна до хімічного розкладання, ніж в суспензіях, що не містять колоїдного діоксиду кремнію.
Приклад З
З метою оцінки впливу колоїдного діоксиду кремнію на осідання і фізичну стійкість аліквотні проби суспензій 51-53 целекоксибу об'ємом 1Омл окремо центрифугували при трьох різних швидкостях обертання. В процесі центрифугування визначали об'єми осаду в певні моменти часу (Фіг.1-3). Як видно з Фіг.1, після 5хв, 15хв і ЗОхв центрифугування при 1500об/хв в суспензії 52 целекоксибу (що містить колоїдний діоксид кремнію, але не містить ксантанової камеді) утворився осад об'ємом 0,0375мл, тоді як в посудинах із суспензією 51 целекоксибу (що містить ксантанову камедь, але не містить колоїдного діоксиду кремнію) і суспензією 53 целекоксибу (що містить як ксантанову камедь, так і колоїдний діоксид кремнію) осад не виявлявся.
Як видно з Фіг.2, після центрифугування при 2500об/хв протягом ЗОхв, бОхв і 9УОхв об'єм осаду в суспензії 51 целекоксибу був більше, ніж в суспензії 53 целекоксибу. Крім того, як показано на Фіг.3, після центрифугування при З00боб/хв протягом 5хв, 1Охв і 20хв об'єм осаду в суспензії 51 целекоксибу був більше, ніж в суспензії 53 целекоксибу за тих самих умов. сч
Ці дані показують, що присутність як ксантанової камеді, так і колоїдного діоксиду кремнію значно підвищує опір осіданню суспензії целекоксибу в порівнянні із суспензіями, що містять окремо або ксантанову (о) камедь, або колоїдний діоксид кремнію. Ця протиседиментаційна дія свідчить про підвищення фізичної стійкості суспензії целекоксибу.
Приклад 4 с зо За вищеописаною методикою випробування | визначали реологічні характеристики суспензій 51-54 і 56 целекоксибу. Одержані значення динамічної в'язкості, виміряної при швидкості зсуву 2с' "7, і значення границі со плинності подані в Таблиці 3. «я о зв со « но) с ;з» Як видно з Таблиці 3, присутність як ксантанової камеді, так і колоїдного діоксиду кремнію (суспензії 53 і 54 целекоксибу) виявляє синергічну дію на границю плинності в порівнянні із суспензіями целекоксибу, що містять колоїдний діоксид кремнію, але не містять ксантанової камеді (52 і 56) і із суспензією, що містить
Го) ксантанову камедь, але не містить колоїдного діоксиду кремнію (51). Це підвищення границі плинності свідчить про відносно високий опір плинності при малих напруженнях, наприклад, при напруженнях сили тяжіння, що о впливають на осідання частинок. Не дивлячись на високі значення границі плинності, властиві суспензіям 53 і
Ге») 54 целекоксибу, значення їхньої динамічної в'язкості, виміряної при швидкості зсуву 2с ще ще відносно невисокі, со 50 що свідчить про хорошу плинність цих суспензій після досягнення границі плинності. Ці дані свідчать, що суспензії 53 і 54 целекоксибу є густими в стані спокою, але рідкими при помірному перемішуванні. Ця підвищена
Кк» густина, кінець кінцем, обумовлює підвищену фізичну стійкість.
Приклад 5
Готували п'ять суспензій целекоксибу (557-511), що містять компоненти, наведені в Таблиці 4. Всі
Компоненти змішували, і суспензії гомогенізували протягом бхв на лабораторному змішувачі-емульгаторі о (5імеггоп І арогаїогу Міхег Етиїзійег). юю во
Колодний діоксид емню 05 05-05 05. вв
Лимонна кислота 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31
Фарбник РОБО червоний Мо40) 0,015 1 0,015 | 0,015 0,015 |) 0,015 7096 розчин сорбіту ав - 1-11
Приклад 6 70 За вищеописаною методикою випробування | визначали реологічні характеристики суспензій 57-511 целекоксибу. Одержані значення динамічної в'язкості, виміряної при швидкості зсуву 2с 7, і значення границі плинності подані в Таблиці 5.
Таблиця 5
Реологія суспензій 57-511 целекоксибу
Суспензія целекоксибу | Динамічна в'язкість (Па-с) (при швидкості зсуву 2с71) Границя плинності (Па) 3,566
Як видно із Таблиці 5, присутність дуже малих кількостей ксантанової камеді (0,295 або менш) в суспензіях 58, 59 і 510 целекоксибу навіть у присутності колоїдного діоксиду кремнію (суспензії 58 і 510) недостатньо с 25 для надання цим суспензіям відповідної фізичної стійкості і тиксотропних характеристик. Навпаки, ксантанова камедь в кількості 0,595 надає відповідні реологічні характеристики суспензії 511 целекоксибу. Результати о дослідження суспензії 57 целекоксибу свідчать, що високі концентрації цукру в композиціях відповідно до винаходу значно підвищують як границю плинності, так і динамічну в'язкість, так що суспензія не стає легко переливною навіть після помірного перемішування. Га 30 Всі джерела, на які в даному описі є посилання, включаються цими посиланнями в опис. Обговорення джерел, наведене в описі, призначене лише для резюмування тверджень, зроблених їхніми авторами, при цьому со не передбачається, що будь-яке джерело надає відоме рішення, що стосується патентоспроможності. Заявники Ге) зберігають за собою право на заперечування правильності і релевантності цитованих джерел. о 1500 об/хв 35 г) 50004 а а а о питання г 55
Ж ЕЕ БЕ шЩ- З 40 я 0.03 7-7 Го 20020525 . шшши | палки /.-- --- с ИЗ55Б55-- пишна 77-55 рі шин, Ду и о ши. і миши г 2 25 ншшши: " і Г- -еИ-- киш ин 7 юний 50.02 ЕЕ - ш-Е БУ ві 45 ш 7 І -- 77 я зе со 5 0/00.015 н-Е-2 ЕЕ ЕЕ а 53 ч жилий. ши Го З. о шина ї -- 5 54 шани - ішли -- 4Х миши Г/Й-- - - - 4
Е е5И25-5-- МВЗКВ- 0-2-- (о) В е2-- С - г-- щ КА -Я их к----3 й К-т
ГИ Го 2-3 | ян- 1 бо ее о ан ММ ММС до) 5 15 30
Хвилини й о ФІГ. 1 іме) 60 б5
2500 об/хв 58 ов Шан во. 7
В 0.035 Ах 5 0.03 г щ щи ФС
У 0-025 Я т. 0. КІ 53 2 бі
У 0.02 А . зі 28 0,015 г . З с » 01-55 -КУй -ЕК« 5 5. -- 650 90
Хвилини с 25 .
Фіг. 2 о 3000 об/хв с 30 , со
У 0.045 - и Ф 50-04 А я ра: що зр 0.03 : - ще со в шк с-- КЕ 8 0.03 Б ЕЕ є ко 0.02 Б ШК Кн вві
Що -- ЛЕБ БУ вег З
Б г БЖ НА ОБ. з «об ов ЕЕ ОО БЛЯШ Б. хз» ах Я ХЕ ; ом ЕЕ Б. КЕ ХХ в шими І А - ший - 0.005 ЩЕ ОБ. Б Б 8 0 о БАНЯ КЕН МЕТИ о 5 10 20 бу Хвилини о 50 . й ФІГ. З

Claims (13)

  1. Формула винаходу о 1. Фізично стійка тиксотропна придатна для перорального вживання фармацевтична композиція, що містить іме) лікарську речовину, що має розчинність у воді не вище ніж 10 мг/мл - якщо визначати при 37 2С, і рідкий носій на водній основі, що містить (а) фармацевтично прийнятний змочувач, (Б) фармацевтично прийнятний бо тиксотропний загусник, присутній в тиксотропній кількості від 0,5 95 до 2 Об, і (с) фармацевтично прийнятний неорганічний суспендувальний агент у кількості від 0,01 95 до З 956, причому згаданим тиксотропним загусником є полісахаридна камедь, згаданою лікарською речовиною є лікарська речовина, що селективно інгібує циклооксигеназу-2, яка являє собою сполуку формули б5 ті. , Те Б р За шО де в то де ВЗ - метил або аміногрупа, В - водень або С.1-С,-алкіл або -алкоксигрупа, Х - М або СЕ», де В? - водень або галоїд, а М і 7 - незалежно один від одного атоми вуглецю або азоту, що визначають прилеглі атоми 5-6--ленного циклу, незаміщеного або заміщеного в одному або декількох положеннях оксогрупами, галоїдами, метильними або галоїдметильними групами, де згаданий 5-6--ленний цикл вибраний із групи, в яку входять циклопентеноновий, фураноновий, метилпіразольний, ізоксазольний і піридиновий цикли, заміщені не більше ніж т5 в одному положенні.
  2. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що від 50 бо до 100 9о згаданої лікарської речовини суспендовано у формі дрібних частинок в згаданому носії утворюючи суспензію, яка є, по суті, дефлокульованою.
  3. З. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згадана лікарська речовина, що селективно інгібує циклооксигеназу-2, вибрана із групи, в яку входять целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, 2-(3,5-дифторфеніл)-3-І4-(метилсульфоніл)феніл|-2-циклопентен-1-он і (5)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота.
  4. 4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданий змочувач вибраний із групи, в яку входять четвертинні амонієві сполуки, діоктилсульфосукцинат натрію, алкілфенілові прості ефіри поліоксіетиленів, сч полоксамери, гліцериди і масла на основі поліоксіетиленжирних кислот, прості алкілові ефіри поліоксієтилену, СО складні ефіри поліоксіетилену і жирних кислот, складні ефіри поліоксіетиленсорбіту, складні ефіри пропіленгліколю і жирних кислот, лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їхні солі, гліцерилові складні ефіри жирних кислот, складні ефіри сорбіту, тілоксапол і їхні суміші.
  5. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданим тиксотропним загусником є полісахаридна камедь, сч вибрана із групи, в яку входять ксантанова, гуарова, акацієва і трагакантова камеді. с
  6. 6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданий неорганічний суспендувальний агент вибраний із групи, в яку входять колоїдний діоксид кремнію, бентоніт і каолін. шо
  7. 7. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згадана лікарська речовина присутня в кількості від 0,01 90 (ав) до 15 95 від загальної маси композиції, змочувач присутній в кількості від 0,01 90 (мас.) до 2 9о (мас.), тиксотропний загусник присутній в кількості від 0,5 95 (мас.) до 2 90 (мас.) і неорганічний суспендувальний со агент присутній в кількості від 0,01 Фо (мас.) до З 9о (мас.).
  8. 8. Спосіб підвищення фізичної стійкості водної тиксотропної фармацевтичної композиції лікарської речовини, що має розчинність у воді, визначену при 37 С, не вище ніж 10 мг/мл, що включає утворення суміші « 20 згаданої композиції з фармацевтично прийнятним тиксотропним загусником в тиксотропній кількості від 0,5 95 до -в 2,0 96, фармацевтично прийнятним неорганічним суспендувальним агентом в кількості від 0,01 95 до З 905, і с змочувачем, причому згаданим тиксотропним загусником є полісахаридна камедь, згаданою лікарською :з» речовиною є лікарська речовина, що селективно інгібує циклооксигеназу-2, яка являє собою сполуку формули СУ я, а Со Ще о в За с Ге» | со. о 50 і. їз де ВЗ - метил або аміногрупа, В - водень або С.-Су-алкіл або -алкоксигрупа, Х - М або СЕЗ, де В? - водень або галоїд, а М і 7 - незалежно один від одного атоми вуглецю або азоту, що визначають прилеглі атоми 5-6--ленного циклу, незаміщеного або заміщеного в одному або декількох положеннях оксогрупами, галоїдами, 22 метильними або галоїдметильними групами, де згаданий 5-6--ленний цикл вибраний із групи, в яку входять (ФІ циклопентеноновий, фураноновий, метилпіразольний, ізоксазольний і піридиновий цикли, заміщені не більше ніж в одному положенні.
    о
  9. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що від 50 95 до 100 95 згаданої лікарської речовини суспендовано в згаданій суміші у формі дрібних частинок, утворюючи суспензію, яка є, по суті, дефлокульованою. бо
  10. 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згадана лікарська речовина, що селективно інгібує циклооксигеназу-2, вибрана із групи, в яку входять целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, 2-(3,5-дифторфеніл)-3-І4-(метилсульфоніл)феніл|-2-циклопентен-1-он і (5)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота.
  11. 11. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згаданий змочувач вибраний із групи, в яку входять бо четвертинні амонієві сполуки, діоктилсульфосукцинат натрію, алкілфенілові прості ефіри поліоксіетиленів,
    полоксамери, гліцериди і масла на основі поліоксіеетиленжирних кислот, прості алкілові ефіри поліоксіетилену, складні ефіри поліоксіетилену і жирних кислот, складні ефіри поліоксіетиленсорбіту, складні ефіри пропіленгліколю і жирних кислот, лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їхні солі, гліцерилові складні ефіри жирних кислот, складні ефіри сорбіту, тілоксапол і їхні суміші.
  12. 12. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згаданим тиксотропним загусником є полісахаридна камедь, вибрана із групи, в яку входять ксантанова, гуарова, акацієва і трагакантова камеді.
  13. 13. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згаданий неорганічний суспендувальний агент вибраний із групи, в яку входять колоїдний діоксид кремнію, бентоніт і каолін. 70 14. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згадана лікарська речовина присутня в кількості від 0,01 95 до 15 95 від загальної маси композиції, змочувач присутній в кількості від 0,01 90 (мас.) до 2 9о (мас.), тиксотропний загусник присутній в кількості від 0,5 95 (мас.) до 2 90 (мас.) і неорганічний суспендувальний агент присутній в кількості від 0,01 Фо (мас.) до З 9о (мас.). Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с (ее) (Се) «в) г)
    - . и? (ее) («в) (о) (ее) Ко) іме) 60 б5
UA2004020879A 2001-08-06 2002-05-08 Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition UA80682C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31037201P 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024746 WO2003013473A1 (en) 2001-08-06 2002-08-05 Stabilized oral suspension formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80682C2 true UA80682C2 (en) 2007-10-25

Family

ID=23202195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004020879A UA80682C2 (en) 2001-08-06 2002-05-08 Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20030108575A1 (uk)
EP (1) EP1414409B1 (uk)
JP (1) JP2005500363A (uk)
KR (1) KR20040025740A (uk)
CN (1) CN1287768C (uk)
AP (1) AP1817A (uk)
AT (1) ATE353627T1 (uk)
BR (1) BR0211736A (uk)
CA (1) CA2454173A1 (uk)
CO (1) CO5560559A2 (uk)
CY (1) CY1106548T1 (uk)
DE (1) DE60218175T2 (uk)
DK (1) DK1414409T3 (uk)
EA (1) EA007901B1 (uk)
EC (1) ECSP044974A (uk)
ES (1) ES2280560T3 (uk)
GE (1) GEP20074027B (uk)
HR (1) HRP20040118A2 (uk)
IL (1) IL159551A0 (uk)
IS (1) IS7126A (uk)
MA (1) MA27054A1 (uk)
MX (1) MXPA04001109A (uk)
MY (1) MY135119A (uk)
NZ (1) NZ530844A (uk)
OA (1) OA12646A (uk)
PL (1) PL366382A1 (uk)
PT (1) PT1414409E (uk)
SI (1) SI1414409T1 (uk)
TN (1) TNSN04023A1 (uk)
UA (1) UA80682C2 (uk)
WO (1) WO2003013473A1 (uk)
YU (1) YU7404A (uk)
ZA (1) ZA200400639B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20050036956A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-17 Lin Fei Non-aqueous liquid tooth whitening composition
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
PT2018153E (pt) 2006-04-26 2012-07-04 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Composições orais líquidas
CN100434072C (zh) * 2006-06-19 2008-11-19 西安交通大学 具有抗炎性作用及改善血液流变性和抑制血栓形成的药物
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
US9119819B2 (en) 2008-04-30 2015-09-01 Wockhardt Ltd. Oral liquid compositions of rhein or diacerein
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
ES2626151T3 (es) 2010-03-12 2017-07-24 Monsanto Technology Llc Composiciones agroquímicas en gel
US20130202693A1 (en) * 2010-06-02 2013-08-08 Astellas Deutschland Gmbh Oral Dosage Forms of Bendamustine
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
BR112013018025A2 (pt) * 2011-01-18 2020-10-27 Senju Pharmaceutical Co., Ltd composição de bromfenac líquida aquosa método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa
ES2821528T3 (es) 2012-11-14 2021-04-26 Grace W R & Co Composiciones que contienen un material biológicamente activo y un óxido inorgánico no ordenado
JP2018516279A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 コーダドース・インコーポレーテッド 経口投与用のセレコキシブの液状配合物
WO2017069822A2 (en) * 2015-07-20 2017-04-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
CN105902409B (zh) * 2016-05-13 2019-03-05 广东龙湖科技股份有限公司 一种温和且具有触变性的牙膏
CN111481508A (zh) * 2016-10-19 2020-08-04 萨恩帕斯药物有限公司 针对引起离子通道病的药物的保护性组合物和方法
WO2019070818A2 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Panacea Biomatx, Inc. SUSPENSION OF ENCAPSULATED PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
CN112402376A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海上药信谊药厂有限公司 一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法
CN114931552A (zh) * 2021-02-12 2022-08-23 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用
WO2022185338A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Alkem Laboratories Limited Stable oral suspension of celecoxib and method of preparation thereof
KR20240161261A (ko) 2023-05-04 2024-11-12 주식회사 퍼슨 성상 안정성이 우수한 현탁액 조성물

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684666A (en) * 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
CA2060501A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-14 Akwete Adjei Anhydrous oil-based liquid suspension for delivering a medicament
US5112604A (en) * 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) * 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
ES2141916T3 (es) * 1993-11-30 2000-04-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas para el tratamiento de la inflamacion.
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) * 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE & CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) * 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5696143A (en) * 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
JPH10507765A (ja) * 1994-10-27 1998-07-28 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
AU4479096A (en) * 1995-01-31 1996-08-21 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
DK0828717T3 (da) * 1995-05-25 2003-01-06 Searle & Co Fremgangsmåde til fremstilling af 3-haloalkyl-1H-pyrazol
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
PL187516B1 (pl) * 1996-01-11 2004-07-30 Smithkline Beecham Corp Nowe podstawione pochodne imidazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
SK285353B6 (sk) * 1996-04-12 2006-11-03 G. D. Searle & Co. Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
WO1997046532A1 (en) * 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751964B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) * 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) * 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5935990A (en) * 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5973191A (en) * 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU227627B1 (en) * 1998-04-24 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
WO2001030342A1 (en) * 1999-10-20 2001-05-03 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Flavones as inducible nitric oxide synthase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors and potassium channel activators
ATE283048T1 (de) * 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
WO2001078724A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
AU2001282886A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
GB0617119D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Renovo Ltd Method of prognosis

Also Published As

Publication number Publication date
HK1069542A1 (en) 2005-05-27
NZ530844A (en) 2005-11-25
EP1414409B1 (en) 2007-02-14
AP1817A (en) 2008-01-07
SI1414409T1 (sl) 2007-06-30
CN1549704A (zh) 2004-11-24
BR0211736A (pt) 2004-09-28
DE60218175D1 (de) 2007-03-29
DK1414409T3 (da) 2007-06-11
IS7126A (is) 2004-01-26
ECSP044974A (es) 2004-03-23
CY1106548T1 (el) 2012-01-25
GEP20074027B (en) 2007-02-12
US20030108575A1 (en) 2003-06-12
PT1414409E (pt) 2007-03-30
YU7404A (sh) 2006-08-17
DE60218175T2 (de) 2007-11-22
CN1287768C (zh) 2006-12-06
MA27054A1 (fr) 2004-12-20
CA2454173A1 (en) 2003-02-20
TNSN04023A1 (fr) 2006-06-01
EA007901B1 (ru) 2007-02-27
JP2005500363A (ja) 2005-01-06
CO5560559A2 (es) 2005-09-30
AP2004002969A0 (en) 2004-03-31
HRP20040118A2 (en) 2004-06-30
EP1414409A1 (en) 2004-05-06
PL366382A1 (en) 2005-01-24
MY135119A (en) 2008-02-29
ZA200400639B (en) 2005-04-08
ATE353627T1 (de) 2007-03-15
KR20040025740A (ko) 2004-03-25
EA200400148A1 (ru) 2004-08-26
WO2003013473A1 (en) 2003-02-20
OA12646A (en) 2006-06-16
ES2280560T3 (es) 2007-09-16
US20090081309A1 (en) 2009-03-26
IL159551A0 (en) 2004-06-01
MXPA04001109A (es) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80682C2 (en) Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US6579895B2 (en) Use of a celecoxib composition for fast pain relief
RU2299061C2 (ru) Способ получения самостоятельно мелко эмульгирующейся фармацевтической композиции
EP1175214B1 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
AU2001265013A1 (en) Use of a celecoxib composition for fast pain relief
EP1355631B1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2004520359A (ja) 薬物の結晶化が低減された性質を有する医薬組成物
JP2003516353A (ja) ヴァルデコキシブ組成物
EA008103B1 (ru) Доставляемая перорально фармацевтическая композиция, включающая препарат с низкой растворимостью в воде (ингибитор сох-2), растворитель, жирную кислоту и органический амин
AU2001286530A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2006511499A (ja) 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法
AU2002322997A1 (en) Stabilized oral suspension formulation