UA80888C2

UA80888C2 - Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists

Info

Publication number: UA80888C2
Application number: UAA200512695A
Authority: UA
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2003-06-05
Filing date: 2004-01-06
Publication date: 2007-11-12
Also published as: BRPI0411095B1; IL171930A; JP2006526588A; ES2294504T3; DE602004009796D1; NO332143B1; TWI338007B; MXPA05013149A; PT1636206E; SI1636206T1; GT200400117A; CN1802367A; CY1107856T1; EA200501887A1; CL2004001347A1; NZ543637A; ZA200509807B; EP1636206A1; TNSN05309A1; CA2527315C

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується похідних імідазолу загальної формули і , 70 В.М до си

В: 0 в , де

В" означає галоген або ціано;

В2 означає нижчий алкіл;

ВЗ означає арил або гетероарил, який є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкіл-галоген, ціано, нижчий алкокси,

МеВ", або 1-морфолінілом або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН»)о ОК, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН»)о ОК, або 1,1-діоксо-тіоморфолінілом або с піперазинілом, необов'язково заміщеним нижчим алкілом або (СН»)о 4-циклоалкілом; Ге)

К - гідроген, нижчий алкіл або (СН»)о 1-циклоалкіл;

К, К" являються, незалежно один від одного, гідрогеном, нижчим алкілом, (СН 2)04-циклоалкілом або (СнНоОВ; п - 1 або 2; со

В - гідроген, С(ІОЗН, СНОВ?, де В - гідроген, ОН, С.4-Св-алкіл, Са-С1о-циклоалкіл, а також їх фармацевтично 00 прийнятних солей.

У міжнародній заявці УУО200246166), власником якої є Заявник, вже розкриті заміщені похідні імідазолу, як со антагоністи метаботропних глутаматних рецепторів підгрупи 5 (тоІШКб). («в

Однак, сполуки за даним винаходом показують надзвичайно більш низькі побічні ефекти, ніж сполуки, відомі з рівня техніки. со

Було виявлено, що сполуки загальної формули | являються антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів. Сполуки формули І! відрізняються тим, що мають корисні терапевтичні властивості. Вони можуть застосовуватись при лікуванні або профілактиці розладів, обумовлених дисфункцією рецептора тоШКб. « дю У центральній нервовій системі (ЦНС) передача сигналу відбувається завдяки взаємодії нейротрансмітеру, -о який виділяється нейроном, з нейрорецептором. с Глутамат є головним збуджувальним нейротрансмітером у мозку та відіграє виключну роль у різноманітних :з» функціях центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні чутливі рецептори розподіляються на дві основних групи. Перша група, так звані іонотропічні рецептори, утворюють ліганд-регульовані іонні канали.

Метаботропні глутаматні рецептори (ток) належать до другої групи та, крім того, вони належать до сімейства со 395 рецепторів, зв'язаних з (з-білком.

У теперішній час, відомі вісім різних членів тоІШК, та деякі з них навіть розподіляються на підгрупи. (ав) Згідно з гомологією їх послідовностей, механізмів сигнальної трансдукції та селективності агоністів, ці вісім со рецепторів можна розподілити на три підгрупи: ток. та тОІШК» належать до підгрупи І, тОШК»о та тоїШКз належать до підгрупи Ії, току, тоїШКо, тоШКкУ та тОЇШКа належать до підгрупи ПІ. ее) 50 Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть застосовуватися для со лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та дефекти пам'яті, а також хронічної та гострої болі.

Іншими виліковними синдромами у зв'язку з цим являються обмежена функція мозку, що спричинена операціями шунтування мозку або трансплантатами, недостатнє кровопостачання мозку, ушкодження спинного 59 мозку, ушкодження голови, гіпоксія, що викликана вагітністю, зупинка серця та гіпоглікемія. Наступні

ГФ) виліковні синдроми - ішемія, хорея Гентингтона, аміотрофічний латеральний склероз (АЛС), деменція, 7 спричинена СНІДом, ушкодження ока, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими препаратами, а також стани, що приводять до функціональних розладів, спричинених недостатністю глутамату, такі як, наприклад, спазми м'язів, судороги, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, 60 наркотична залежність, тривожність, блювота, дискінезія та депресія.

Розлади, що спричинені повністю або частково дисфункцією тоІШКе, - це, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, аміотрофічний латеральний склероз та розсіяний склероз, психіатричні хвороби, такі як шизофренія та тривожність, депресія, біль та наркотична залежність (Ехрегі Оріп. Тгіег. 65 Раїепів (2002), 12, (123).

Селективні антагоністи тОІШКев, головним чином, застосовуються для лікування тривожності та болю.

Даний винахід стосується сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, вище згаданих сполук як фармацевтично активних речовин та їх виготовлення.

Даний винахід також стосується способу виготовлення сполуки загальної формули | за загальними методиками, як вже указано, для сполук формули І.

Разом з тим, даний винахід стосується також лікарських препаратів, що містять одну або більше сполук за даним винаходом та фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування або профілактики розладів, спричинених дисфункцією рецептора ток, таких як гострі та/або хронічні неврологічні порушення, 7/0 Зокрема, тривожність та хронічний або гострий біль.

Даний винахід також відноситься до застосування сполуки за даним винаходом, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарських препаратів для лікування або профілактики розладів, спричинених дисфункцією рецептора тоІШК», як вже указано.

Наступні тлумачення загальних термінів використовуються у даному описі незалежно від того, чи вживаються /5 дані терміни окремо або у словосполученні. Термін "нижчий алкіл", що використовується у даному описі, означає залишки нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводню з 1-6 атомами вуглецю, переважно, з 1-4 атомами вуглецю, такі як метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, Ї-бутил та т. п.

Вираз "нижчий алкокси" означає залишок нижчого алкілу у значенні наведеного вище терміна, приєднаний через атом кисню. Приклади залишків "нижчого алкокси" включають метокси, етокси, ізопропокси та т. п.

Вираз "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод. "Арил" представляє ароматичну карбоциклічну групу, що містить одно окреме кільце, або одно або більше конденсованих кілець, серед яких, щонайменше, одно кільце являється ароматичним. Переважно, арильною групою є феніл.

Вираз "гетероарил" відноситься до ароматичного 5- або б--ленного кільця, що містить один або більше сч ов Гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки. Переважно, гетероатоми вибрані з азоту. Прикладами таких гетероарильних груп є піридиніл, піразиніл, піримідиніл або піридазиніл. і)

Вираз "циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу, що містить 3-12 атомів вуглецю, переважно, 3-6 атомів вуглецю.

Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку сіль, похідну від неорганічної або органічної со зр Кислоти або основи.

Формулою І! також охоплені сполуки загальної формули ІА: со в' со с н о хо со вх м до те у, ІА й « у ' - с де ;» В" означає галоген;

В? означає нижчий алкіл;

ВЗ означає арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, (ее) вибраними з групи, що містить галоген, нижчий алкіл, нижчий алкіл-галоген, ціано, МАК" або 1-морфолініл, або о 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН»)о ОК, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН»)о ОК, або (ее) 1,1-діоксо-тіоморфолінілом, або бо 50 піперазинілом, необов'язково заміщеним нижчим алкілом або (СН»)о 4-циклоалкілом;

К - гідроген, нижчий алкіл або (СН»)о 1-циклоалкіл; со КУ Кк" - незалежно один від одного, гідроген, нижчий алкіл, (СНо)о1-циклоалкілом або (СНО; п - 1 або 2; а також їх фармацевтично прийнятні солі. 22 Переважно, сполуки формули І та ІА є таким, де В являється хлором або фтором.

Ф! Особливо переважним є те, що сполуки з групи, де КЗ є незаміщеним або заміщеним гетероарилом, у якому замісник вибраний з фтору, СЕз та нижчого алкілу, наприклад, наступні сполуки: де 2-І(4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-4-трифторметил-піримідин, 2-І(4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-піразин, 6о 2-І(4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-Є--трифторметил-піридин, 3-І4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-5-фтор-піридин, 4-(4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазоліл-1-іл|-2-трифторметил-піримідин, 2-І4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазоліл-1-іл|-6-метил-4-трифторметил-піридин або 2-І(4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-5-метил-піридин. бо Особливо переважними є наступні сполуки цієї групи, де КЗ - арил, заміщений одним або більше атомами галогену, наприклад, такі сполуки: 2-хлор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин, 2-фтор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин, 2-хлор-4-(1-(3,5-дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин, 2-хлор-4-(1-(3,5-дифтор-феніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин, або 2-хлор-4-І(1-(4-фтор-феніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин.

Сполуки формули | або ІА за даним винаходом можуть бути виготовленими, переважно, способом, що включає реакцію 70 (а) сполуки формули ЇЇ вк! '

ФІ ря де фс -ї |; не 4

В де В", В? та ЕК" - визначені вище, із сполукою формули ЇЇ 23.7 де ВЗ - визначено вище, та 2 - галоген або В(ОН)»; або (в) сполуки формули ІМ де с з в во о «и де К2, ВЗ та ЕК" - визначені вище, со зо із сполукою формули М в | їй ув, їй й х , г) де КЕ" - визначено вище, та Х - галоген; або (с) сполуки формули МІ пф ШИ ч в Х с ву в 2» ' де В, ВЗ та В" - визначені вище, та паї! - галоген, із сполукою формули МІЇ 15 укою форму. (о) в! ' («в) | Б -- бю Ж (ее) со де В! - визначений вище, та У - триметилсиліл або гідроген.

Реакція, що описана в (а), може буди здійснена за стандартними методиками, наприклад, арилуванням сполуки формули ІІ з використанням ароматичної боронової кислоти та міді у якості каталізатора у розчиннику, 22 такому як дихлорметан або тетрагідрофуран |див., наприклад, Соїтапп еї а!І., Огу. Гей. 2: 1233 (2000)), або

ГФ) нагріванням сполуки формули ІІ та сполуки формули І, де 7 являється галогеном, з основою, такою як карбонат калію або карбонат цезію, у розчиннику, такому як диметилформамід, або з застосуванням паладієвого о каталізатора за методикою, описаною Виспмаїд |див., наприклад, Приклад 8; Виспмаїа еї аї., Темгапедгоп Гей. 40: 2657(1999)). Реакція, що описана в (б), може буди здійснена як синтез Соногашира сполуки формули ІМ та 60 сполуки формули М у присутності, наприклад, Си, (РАЗР)оРасі», ЕБМ у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід |Зоподазпіга еї аіІ., Зупіпезів 777 (1977)). У одному варіанті здійснення Х у сполуці формули М являється бромом або йодом. Реакція, що описана в (с), вище, може буди здійснена, наприклад, у присутності Си, (РизР)»Расі», ЕБМ, п-ВцшуЕ у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід.

Сіль може бути отримана за стандартними методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. бо Сполуки формули ІЇ, ІМ, МІ та МІ є новими, а також є прикладом здійснення даного винаходу.

Сполуки формули ІІІ та М комерційно доступні або їх виготовлення відомо фахівцям цієї галузі.

Сполуки формули ІІ можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули МІ

М. па! -2 - ); ни

Ко. де К2 та Е7 мають значення, що вказані вище, та паї є галогеном, 70 із сполукою формули МІ, як зазначено вище.

Сполуки формули МІ можуть бути виготовленими, як описано, наприклад, у СІйЙ та Рупе ІЗупіпевзіз 681-682 (1994).

Сполуки формули ІМ можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули ІХ

Ї

М ві й и ж в я де В, ВЗ та Е7 мають значення, що вказані вище, з диметил(1-діазо-2-оксопропіл)/фосфонатом, як описано у ОпПіга |(Зупій. Сотт. 19:561-564(1989)).

Сполуки формули МІ можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули МІ, як зазначено вище, із сполукою формули Х 3-7, с де ВЗ має значення, що вказані вище, та 7 - галоген або В(ОН)». Ге)

Реакція може являти собою арилування сполуки формули МІ або застосуванням ароматичної боронової кислоти (сполука формули Х) та міді у якості каталізатора у розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, у атмосфері кисню |див., наприклад, СоІтапп ей а). Ог9д. Гей. 2: 1233 (2000)), або зо нагріванням з Б 3-7, якщо 7 - галоген, з основою, такою як карбонат калію або карбонат цезію у розчиннику, со такому як диметилформамід, або з застосуванням паладієвого каталізатора за методикою, описаною Виспмжмаїай (ее)

Ідив., наприклад, Приклад 8; Виспмаїа еї аї., Теігапеадгоп І ей. 40: 2657 (1999)|. со

Сполуки формули МІЇ можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули М, як зазначено вище, із сполукою формули ХІ (ав) 2 | с

Реакція може відбуватися як синтез Соногашира у присутності, наприклад, Си, (РА зР)ЬРасі», ЕБМ у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід |Зоподазгпіга еї аі!., Зупіпезіз 777 (1977). «

Сполуки формули ІХ можуть бути отримані окисненням сполуки формули ХІЇ ; ю ші с - / он "» А п Ге в за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. о Сполуки формули ХІ! можуть бути отримані усуванням захисних груп сполуки формули ХІЇ! о тн сно, -ФфСН в их Ві з со у ть, бо А во

ІЧ е) : Я Я хе . за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі.

Сполуки формули ХІІ можуть бути отримані алкілуванням сполуки формули ХІМ бн,

М -С(СН.)в н-й «Зі о АК, ко т тк з алкілувальним агентом формули ХМа 60 2

К--на! за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі.

Вихідні сполуки формули ХМа комерційно доступні.

Сполуки формули ХІМ можуть бути отримані реакцією сполуки формули ХМ б5

М , н-го рн "ж ж з трет-бутилдиметилсилілхлорідом за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі.

Сполуки формули ХМ можуть бути отримані реакцією сполуки формули ХМІ 70 м он н-я чи вк з відновлювальним агентом за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі.

Сполуки формули ХМІ можуть бути отримані гідролізом сполуки формули ХМІЇ осн,

М н- що |; о я они за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі.

Сполуки формули ХМІ! можуть бути отримані реакцією сполуки формули ХМ с вЗ-МНо о з, наприклад, триетил ортоформіатом, етилнітро ацетатом, льодяною оцтовою кислотою та порошком заліза за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі.

Сполуки формули ХМ комерційно доступні.

Сполуки загальної формули ІА, І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть також бути виготовленізадвома 99 загальними методиками, які описані нижче схемою 1 для сполук, де К 7 - хлор, БК? - метил, КЗ - со 4-трифторметил-піримідин-2-іл (див. Приклад 3), та схемою 2 для сполук, де БК! - хлор, В? - метил та КЗ - 4-фтор-феніл (див. Приклад 1), але методики, що описані нижче, придатні для усіх сполук формул | та ІА: со а) реакція сполуки формули ав

Г-И с

ФІ) в: «

Сай с Ії / ші с Н з із сполукою формули 23.7 (ее) о де КЗ визначено вище, та 7 - галоген або В(ОН)», для отримання сполуки формули со у (ее) й їх 42) - ж 2 -й в

Ф)

ГФ де В", В? та ЕЗ описані вище, та паї - переважно хлор або фтор, або 5) реакція сполуки формули 60 ві М дк веди ки 65 із сполукою формули в'

Ю ж

Е У до отримання сполуки формули в" ' й М . р -

М й

А в , де В", В? та ЕЗ описані вище, та, якщо бажано, якщо Е7 не являється гідрогеном, с) реакція сполуки формули ІА із сполукою формули: вна! М до отримання сполуки формули : в! , с (8)

БА й , І со й ай (се) де В", В, ЕЗ та КЕ? описані вище, та, якщо бажано, со перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. ав!

Методика 1 описана схемою 1.

Вихідні речовини являються відомими сполуками, або можуть бути отримані за методиками, відомими у цій со галузі.

Схема І ве а « ! сяй

Сх Етап ІІ Етап2 у - с ба 007 ч ке

І» . - (ог) лап З М дет й

Етап те у; (ав) А оо Етап 1: 2-Хлор-4-йод-піридин розчинили у тетрагідрофурані (ТНЕ) та триетиламіні. Після цього з розчину видалили (ее) кисень. Додали трифенілфосфін та Біз(трифенілфосфін)паладій(І)хлорид та реакційну суміш збовтували при со кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Додали йодид міді (І) та триметилсилілацетилен. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Після загальноприйнятої обробки отримали бажаний продукт - 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридин. Даний матеріал застосовували без подальшої очистки у наступному етапі.

Етап 2: (Ф; Розчин 1: 2-хлор-4-триметилсиланілетаніл-піридин та 5-йод-2-метил-1Н-імідазол, (синтез: М.О. СІЙ, 5.0.

ГІ Рупе, Зупіпезіз 1994, 681-682) розчинили в ТНЕ та диметилформаміді (ОМЕ). Після цього з розчину видалили кисень. во Розчин 2: Трифенілфосфін, БІв(трифенілфосфін)-паладій(П)хлорид, йодид міді (І) та триетиламін розчинили в ТНЕ. Після цього з розчину видалили кисень.

Розчин 2 нагріли до 402С та додали по краплях розчин 1. Реакційну суміш нагріли до приблизно б09С та додали по краплях розчин фторид тетрабутиламонію. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Після загальноприйнятої обробки отримали бажаний продукт - 65 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин.

Етап 3:

2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин розчинили у диметил формаміді. Додали карбонат калію та 2-хлор-4-трифторметил-піримідин та реакційну суміш збовтували при приблизно 802С протягом ночі.

Отримали 2-І4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-4--трифторметил-піримідин.

Методика 2 описана схемою 2. з ВВЕ - Ж. їни Хо; я дич яко ж Ш - , -

Вінні ук ай ду Якив

ШИ ші ще р й де ТВАЕ - тетрабутиламмонію фторид.

Етап 1 4-Фторанілін змішали при кімнатній температурі з триетил ортоформіатом, етилнітро ацетатом та льодяною с 25 оцтовою кислотою. Реакційну суміш дефлегмували з механічним перемішуванням протягом приблизно 2 годин. Го)

Ще додали триетил ортоформіату та льодяної оцтової кислоти. Під час дефлегмації до реакційної суміші додали порошок заліза трьома порціями приблизно за 8 годин. Додали етил ацетат та дефлегмацію продовжили.

Неочищений продукт - етиловий ефір 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильної кислоти застосовували без подальшої очистки у наступному етапі. со 30 Етап 2: Ге)

Неочищений етиловий ефір 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильної кислоти розчинили у діоксані та розчині гідроксиду натрію. Реакційну суміш дефлегмували протягом приблизно 2 годин. Додали деревне вугілля со та дефлегмування продовжили. Отримали бажану сполуку - 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильну о кислоту. 3о Етап 3: со 1--4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильну кислоту розчинили у ТНЕ. По краплях додали комплекс боргідрид-тетрагідрофуран у ТНЕ. Реакційну суміш дефлегмували 2 години та збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш охолодили до 02С та по краплях додали метанол. Розчинники « випарили, залишок розчинили у НСІ та дефлегмували протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолодили до З 70 02С та по краплях додали розчин гідроксиду натрію. Отримали бажану сполуку - (|1-(4-фтор-феніл)-1Н-імі с дазол-4-іл|-метанол. :з» Етап 4: (1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл- метанол розчинили у ЮОМЕ. Додали імідазол та трет-бутилдиметил хлорсилан. Реакційну суміш збовтували приблизно при 459 протягом ночі. Отримали бажану сполуку - о 4-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол.

Етап 5: о 4-(трет-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол розчинили у ТНЕ та охолодили до о -1826. По краплях додали п-бутил літій у гексані. Реакційну суміш нагріли до -252С, витримали при -259С 10 5 Хвилин та потім знов охолодили до -782С. По краплях додали йодметан. Реакційну суміш повільно нагріли до со кімнатної температури та збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Отримали бажану сполуку - со 4-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол.

Етап 6: 4-(Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол розчинили у ТНЕ. Додали ов Тетрабутил амонійфторид у ТНЕ та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі.

Отримали бажану сполуку - (1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанол.

Ф) Етап 7: ка (1-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанол розчинили у метилен хлориді. Додали оксид марганцю (ІМ) та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі З дні. Суспензію відфільтрували крізь фільтр бо Вісайе Зрееа Різ та отримали бажану сполуку - (4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-карбальдегід.

Етап 8:

Диметиловий ефір (1-діазо-2-оксо-пропіл)у-фосфокислоти розчинили у метанолі. Додали карбонат калію. По краплях при кімнатній температурі додали розчин 1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-карбальдегіду У метанолі. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Отримали бажану сполуку - бв 4-етил-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол.

Етап 9:

2-Хлор-4-йодпіридин розчинили у ТНЕ. З ємності з сумішшю відкачали повітря та кілька разів заповнили аргоном для видалення кисню з розчину. Додали трифенілфосфін та різ(трифенілфосфін)паладій(І)хлорид та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додали йодид міді (І) та 4-етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом

З днів. Отримали бажану сполуку - 2-хлор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули | можна легко отримати за відомими методиками, враховуючи природу реагуючих до утворення солі речовин. Для утворення фармацевтично прийнятних солей основних сполук формули | придатні неорганічні або органічні кислоти, такі як, наприклад, хлороводнева, 7/0 бромоводнева, сірчана, азотна, фосфорна або лимонна, мурашина, фумарова, малеїнова, оцтова, бурштинова, виннокам'яна, метансульфокислота, р-толуолсульфокислота та т. п. Для утворення фармацевтично прийнятних солей кислотних сполук придатні сполуки, які містять лужні метали або лужноземельні метали, наприклад, натрій, калій, кальцій, магній або подібні, основні аміни або основні амінокислоти.

Як вже було зазначено вище, сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі являються /5 антагоністами метаботропного глутаматного рецептора та можуть застосовуватись при лікуванні або профілактиці розладів, спричинених дисфункцією рецептора тоіШКь, таких як гострі та/або хронічні неврологічні розлади, когнітивні порушення та дефекти пам'яті, а також гострий та хронічний біль. Виліковними неврологічними розладами являються, наприклад, епілепсія, шизофренія, тривожність, гострі, травматичні або хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, стареча деменція, хорея

Гентингтона, АЛС, розсіяний склероз, деменція, спричинена СНІДом, ушкодження ока, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими препаратами, а також стани, що призводять до функціональних розладів, спричинених недостатністю глутамату, такі як, наприклад, спазми м'язів, судороги, мігрень, нетримання сечі, алкогольна залежність, нікотинова залежність, психози, наркотична залежність, тривожність, блювота, дискінезія та депресія. ІНШИМИ виліковними синдромами у зв'язку з цим являються сч обмежена функція мозку, що спричинена операціями шунтування мозку або трансплантатами, недостатнє о кровопостачання мозку, ушкодження спинного мозку, ушкодження голови, гіпоксія, що викликана вагітністю, зупинка серця та гіпоглікемія.

Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі головним чином застосовуються як анальгетики.

Виліковні види білю включають біль при запаленні, такому як артрит та ревматоїдна хвороба, васкуліт, со зо невропатичний біль, такий як тригемінальна або герпетична невралгія, діабетичний невропатичний біль, каузалгія, гипералгезія, тяжкий хронічний біль, післяопераційний біль та біль, пов'язаний з різними станами, со такими як рак, ангіна, ренальна або печіночна колька, менструація, мігрень та подагра. со

Фармацевтичну активність сполук тестували з використанням наступних способів.

Для підтверджуючих експериментів, КкДНК, що кодує тОІйса рецептор людини, тимчасово трансфектували до о клітин, що містять ЕВМА (ядерний антиген вірусу Епштейна-Бара), за методикою, описаною Зспіаедег та со

Спгівіепзеп ІСуюїесппоіоду 15: 1-13 (1998)). Гомогенати клітинних мембран зберігали при -802С до дня експерименту, потім після відтавання гомогенати ресуспендували у гомогенізаторі типу "Політрон' у 15мММ трис-НСІ, 120мМ Масі, 100мММ КСІ, 25мМ Сасі», 25мММ Масі» - зв'язувальному буфері при рН 7,4 до фінальної концентрації - 20цдг білку/у лунці. «

Ізотерми насичення визначали додаванням дванадцяти концентрацій (0,04-100нМ) | ЗНІМРЕР - с (2-метил-6-(І3,5-ЗНІ|фенілетиніл)піридин) до цих мембран (у загальному об'ємі 200цл) протягом 1 години при "» 42С. Конкурентні експерименти виконували з фіксованою концентрацією ("НІМРЕР (2нМ), та значення ІС во " сполук, що тестували, оцінювали з використанням 11 концентрацій (0,3-10,000ОнНМ). Інкубували протягом 1 години при 496.

Наприкінці інкубування мембрани фільтрували крізь уніфільтр (білий 96-луночний мікропланшет із з'єднаним

Со СР/С фільтром, витриманим протягом 1 години у промивному буфері - 0,195 РЕЇ (поліетиленімін), РасКага о Віозсіепсе, Меріден, Коннектикут) з харвестером ГРіМегтайе 96 (РасКагі ВіобЗсіепсе) та тричі промили охолодженим буфером трис-НСІ, 50мММ, рН 7,4. Неспецифічне зв'язування вимірювали у присутності 10 ДМ со МРЕР. Радіоактивність на фільтрі вимірювали (3 хвилини) мікропланшетним сцинтиляційним топ-лічильником

Ге | 20 Раскагі з корекцією гасіння після додавання 45 ул Місгозсіпі-40 (Сапрега Раскага 5.А., Цюріх, Швейцарія) та со струшування протягом 20 хвилин.

Для функціонального аналізу вимірювання ІСа 7"); виконували, як раніше описували Рогіег та інші |Вг./.

РПпаптасої. 128: 13-20 (1999)), на рекомбінантних това рецепторах людини у клітинах НЕК-293. Клітини 5 офарбили з використанням барвника Рішо-4-АМ (отримані від РГОКА, фінальна концентрація 0,2 М).

Вимірювання |Са ?") виконували з використанням флуорометричного аналізатора планшетів (ЕГІРЕ, Моіесшаг (Ф, Оемісез Согрогайоп, Ла Джола, Каліфорнія, США). Оцінювання антагоніста виконували після переїінкубації ка протягом 5 хвилин з тестовими сполуками при додаванні субмаксимальної кількості агоніста.

Криві інгібування (антагонізму) побудовані за чотирьох параметровим логарифмічним рівнянням, що визначає бо ІСво, та коефіцієнтом Хілла з використання програмного продукту побудування нелінійної кривої (Хсеї! її).

Для перевірки зв'язування задаються значення К, сполук, що тестуються. Значення К . визначається за наступною формулою:

КАСИ /КаЇ де ІСво - така концентрація сполук, що тестуються, яка спричиняє 50 відсоткове інгібування конкуруючих 65 радіоліганд (ЗНІМРЕР); І. - концентрація радіоліганд, застосованих у перевірці зв'язування; значення К у радіоліганд - визначається емпірично для кожної проби підготовлених мембран.

Сполуки за даним винаходом являються антагоністами рецептора ток 5а. Активність сполук формули І за даними експерименту, описаного вище, знаходиться у діапазоні К/«7ОнМ. вв в в, в | ж ю |в. о бю ммв пис

Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі можуть використовуватись як лікарські препарати, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можуть вводитись орально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. При цьому, також може бути ефективним ректальне введення, наприклад у формі супозиторіїв, або парентеральне, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.

Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути перетворені з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями для отримання фармацевтичних препаратів. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі та т. п. можуть бути використаними, наприклад, як носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул. Прийнятними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, с полу-тверді та рідкі поліоли та т. п.; однак, в залежності від природи активної речовини носії можуть бути не потрібні, звичайно це у випадку м'яких желатинових капсул. Прийнятними носіями для отримання розчинів та і) сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза та т. п. Ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерол, рослинні олії та інше, можуть використовуватись у водних розчинах водорозчинних солей сполук формули І для ін'єкцій, але, як правило, в них немає необхідності. Прийнятними носіями для со зо супозиторіїв являються, наприклад, натуральні або гідрогенізовані олії, воски, жири, полу-рідкі або рідкі поліоли та т. п. со

Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі со агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, агенти, що маскують смак та запах або антиоксиданти. Вони також можуть містити ще й інші терапевтично цінні о зв речовини. со

Як згадувалося раніше, об'єктами даного винаходу являються також препарати, що містять сполуку формули

Ї або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний наповнювач, як і спосіб виготовлення таких препаратів, що дає одну або більше сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей та, якщо бажано, одну або більше інших терапевтично цінних речовин у галеновій дозованій формі разом з одним або більше « 70 терапевтично інертними носіями. 2 с Дозування може мінятися у широкому діапазоні та буде звичайно пристосоване до індивідуальних вимог у кожному конкретному випадку. Загалом, ефективне дозування для орального або парентерального введення :з» складає 0,01 - 20мг/кг/день, переважною буде доза 0,1 - 1Омг/кг/день для усіх описаних показань. Денна доза для дорослої людини, що важить 7Окг, відповідно, знаходиться у діапазоні 0,7 - 140Омг у день, переважно, 7 - 7ООмг у день. о Наступні приклади дають можливість далі пояснити даний винахід:

Приклад 1 о 2-Хлор-4-(І1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин о 2-Хлор-4-йодпіридин (1,39г, 5,8ммоль) розчинили у БОмл сухого ТНЕ (тетрагідрофуран). Дану суміш вакуумували та декілька разів наповнили аргоном для видалення кисню з розчину. Додали трифенілфосфін со (З39мг, О,15ммоль) та різ(трифенілфосфін)паладій(И)хлорид (17Омг, 0,24ммоль), та реакційну суміш збовтували с при кімнатній температурі протягом 1 години. Додали йодид міді (І) (28мг, 0, 1бммоль) та 4-етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол (970мг, 4,84ммоль). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом З днів. Розчинник випарили. Залишок розчинили у 100мл води та тричі екстрагували етил ацетатом (Зх10Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили.

Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/етил ацетат/триетил амін 1:0:0-

Ф) » 10:10:11 градієнт) та перекристалізували з гептану та етил ацетату. Бажаний продукт отримали у вигляді ко твердої білої речовини (545мг, 3695), М8: т/е-3121 (МАН).

Приклад 2 60 2-Фтор-4-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, М: т/е-296,1(М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу 1 з 4-етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазолу та 2-фтор-4-йодпіридину.

Приклад З 2-І(4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-4--рифторметил-піримідин 65 2-Хлор-4-(-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин (150мг, 0,6б9ммоль) розчинили у 5мл диметил формаміду.

Додали карбонат калію (19Омг, 1,37ммоль) та 2-хлор-4-трифторметил-піримідин (189мг, О0,ббммоль) та реакційну суміш збовтували при 802 протягом ночі. Реакційну суміш влили до 7Омл води та тричі екстрагували етил ацетатом (Зх1ООмл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом натрію, відфільтрували та випарили.

Неочищений продукт перекристалізували з діетилового ефіру, та бажану сполуку отримали у вигляді твердої білої речовини (190мг, 7695), М5: т/е-3641 (МАН).

Приклад 4 2-І4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-піразин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-296,1 (М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2-хлорпіразину.

Приклад 5 2-І4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|І---трифторметил-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-363,11 (МяАН") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2-фтор-6-«(трифторметил)піридину.

Приклад 6 3-І4--2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-5-фтор-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-313,1 (МАН), виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 3,5-дифтор-піридину.

Приклад 7 2-Хлор-4-(1-(4-хлор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин (150мг, О,б9Уммоль) розчинили у ЗОмл дихлорметану.

Додали порошкоподібні молекулярні сита (З А, 200мг), 4-хлорбензолборонову кислоту (216мг, 1,38ммоль) та

ІСЩОН)ТМЕВАЛ)»СІ» Д(СщоОН)-М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін|і»СіІ») (11Змг, 0,24ммоль). Реакційну суміш барботували киснем 5 хвилин та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш відфільтрували крізь фільтр Оісаійе Зреей Різ та промили 5Омл дихлорметану. Фільтрат промили 5Омл води, сч 29 висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили (У флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/етилацетат 100:0- » 3:2 градієнт) та перекристалізували з діззопропілового ефіру. Бажану сполуку отримали у вигляді твердої білої речовини (42мг, 1990), М8: т/е-329,2 (МН. зо Приклад 8 со 2-Хлор-4-(1-(3,4-дихлор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин (ее)

Зазначену сполуку, МУ: т/е-363,7 (М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з со 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 3,4-дихлорбензолборонової кислоти.

Приклад 9 | «в) 2-Хлор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2-ізопропіл-1Н-імідазол-4-ілетиніл|- піридину фумарат со

Етап 1: 1--4-Фтор-фенілУ4-йод-2-ізопропіл-1Н-імідазол

Зазначену сполуку, МУ: т/е-331,1 (М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 5-йод-2-ізопропіл-1Н-імідазолу та 4-фторбензолборонової кислоти.

Етап 2: 2-Хлор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2-ізопропіл-1Н-імідазол-4-ілетиніл|- піридину фумарат «

Зазначену сполуку, МО: т/е-340,1 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу В, Етап 2, з - с 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридину та 1-(4-фтор-феніл)-4-йод-2-ізопропіл-1Н-імідазолу та кристалізацією ц з метанолу та 1,05еквівалент фумарової кислоти. "» Приклад 10 4-(11-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин-2-карбонітрил

Зазначену сполуку, МУ: т/е-303,1 (МН), виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин-2-карбонітрилу та 4-фторбензолборонової кислоти. (ее) 4-(2-Метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин-2-карбонітрил

Трифенілфосфін (12бмг, 0,48ммоль), бБів(трифенілфосфін)паладій(ПШухлорид (1,01г, 1,44ммоль) та триетиламін (3,65г, 101,2ммоль) розчинили у 40 мл сухого ТНЕ. Дану суміш вакуумували та кілька разів (ее) заповнили аргоном для видалення кисню з розчину. Додали 4-йод-2-метил-1Н-імідазол |Теірапедгоп І еЦеге 30 (11), 1409 (1989)) (5,0г, 20,вммоль), 4-триметилсиланілетиніл-піридин-2-карбонітрил (4,43г, 22,ммоль) та (ее) ій г. . . йодид міді (І) (4бмг, 0,24ммоль), суміш нагріли до б0оСб. По краплях додали 1М розчин фториду со тетрабутиламонію (24мл, 24,0ммоль) протягом ЗО хвилин. Після додавання реакційну суміш збовтували при 602С ще годину. Розчинник випарили. Залишок розчинили у 200мл води та тричі екстрагували з 200мл етил ацетату. Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений 29 Продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі (метанол/метилен хлорид 5:95). Бажаний продукт

ГФ) отримали у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,06г, 21965). М8: т/е-208,9 (М). 4-Триметилсиланілетиніл-піридин-2-карбонітрил о 4-Бром-2-піридинкарбонітрил |СезКко-ЗіомепзКа Рагтасіе 25 (5), 181 (1976)) (0,73г, 4,0ммоль) розчинили у 18мл сухого ТНЕ. Дану суміш вакуумували та заповнили аргоном кілька разів для видалення кисню з розчину. 60 Додали трифенілфосфін (Зімг, О0,12ммоль) та бБіз(трифенілфосфін)паладій(І)хлорид (141мг, 0,20ммоль) та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додали йодид міді (І) (2Змг, 0,12ммоль) та триметилсилілацетилен (590мг, 6б,Оммоль). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом З днів. Розчинник випарили. Залишок розчинили у ї00мл води та тричі екстрагували 100мл етил ацетату. Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений бо продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/метилен хлорид 1:2). Бажаний продукт отримали у вигляді жовтої олії (329мг, 4195), М8: т/е-201,3(МАН 7).

Приклад 11 2-Хлор-4-(1--2,4-дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-330,4 (МяА-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2,4-дифторбензолборонової кислоти.

Приклад 12 2-Хлор-4-(1-(3,4-дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-330,4 (МяА-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 70. 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 3,4-дифторбензолборонової кислоти.

Приклад 13 4-(1-(3,4-Дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин-2-карбонітрил

Зазначену сполуку, МУ: т/е-321,5 (МАН") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин-2-карбонітрилу та 3,4-фторбензолборонової кислоти.

Приклад 14 2-Хлор-4-(І1-(3-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-312,5 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та З-фторбензолборонової кислоти.

Приклад 15 2-Хлор-4-(1-(3,5-дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-330,3 (МН), виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 3,5-дифторбензолборонової кислоти.

Приклад 16 4-(1-(3,5-Дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин-2-карбонітрил сч » Зазначену сполуку, МУ: т/е-321,4 (МяАН") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з (о) 4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин-2-карбонітрилу та 3,5-фторбензолборонової кислоти.

Приклад 17 2-Хлор-4-(І1-(3-фтор-4-метил-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин со зо Зазначену сполуку, МУ: т/е-326, (МяН") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та З-фтор-4-метил-бензолборонової кислоти. со

Приклад 18 со 2-Хлор-4-(І1-(4-фтор-3-метил-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-326, (МяН") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з о 2-хпор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 4-фтор-3-метил-бензолборонової кислоти. с

Приклад 19 2-Хлор-4-(1-(3-хлор-4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-347,2 (МяН") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з « 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та З-хлор-4-фтор-бензолборонової кислоти.

Приклад 20 - с 2-Хлор-4-(1-(4-метил-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин ч Зазначену сполуку, МУ: т/е-308,8 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з » 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 4-метил-бензолборонової кислоти.

Приклад 21 2-Хлор-4-(І1-(3-метокси-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин со Зазначену сполуку, МУ: т/е-324,8 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з о 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та З-метокси-бензолборонової кислоти.

Приклад 22 со 2-Хлор-4-(І1-(4-метокси-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Ге | 20 Зазначену сполуку, МУ: т/е-324,8 (М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 4-метокси-бензолборонової кислоти. со Приклад 23 3-І4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-бензонітрил

Зазначену сполуку, МУ: т/е-319,8 (М-АН") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та З-ціано-бензолборонової кислоти.

ГФ) Приклад 24 7 2-І(4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-піримідин

Зазначену сполуку, М5: т/е-296,(М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу З з во 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2-хлор-піримідину.

Приклад 25 2-І(4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-4-метил-піримідин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-310,4 (МА-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)- піридину та 2-хлор-4-метил-піримідину. 65 Приклад 26 2-І(4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-4-метокси-піримідин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-326,5 (МАН") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2-хлор-4-метокси-піримідину.

Приклад 27 2-І4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-5-фтор-піримідин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-314,5 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2-хлор-5-фтор-піримідину.

Приклад 28 4-І4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|---трифторметил-піримідин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-364,5 (М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 4-хлор-2-трифторметил-піримідину.

Приклад 29 2-ІД-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-6-метил-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-309,55 (МАН") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 19. 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридину та 2-фтор-6-метил-піридину.

Приклад 30 2-ІД-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-5-метил-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-309,55 (МАН") виготовили за загальною методикою Прикладу З з 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)- піридину та 2-фтор-5-метил-піридину.

Приклад 31 4-(1-(6-Хлор-піридин-3-іл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин-2-карбонітрил

Зазначену сполуку, МОЗ: т/е-320,0, 322,1 (МаАН"), виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин-2-карбонітрилу та б-хлор-З-піридинілборонової кислоти.

Приклад 32 с 2-Хлор-4-(1-(6-хлор-піридин-3-іл)-2-ізопропіл-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин о

Етап 1: 2-Хлор-5-(4-йод-2-ізопропіл-імідазол-1-іл)-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-348,4 (М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 5-йод-2-ізопропіл-1Н-імідазолу та 4-хлорпіридин-5-боронової кислоти. со

Етап 2: 2-Хлор-4-/1-(б-хлор-піридин-З3-іл)-2-ізопропіл-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин

Зазначену сполуку, МО: т/е-358,1 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу В, Етап 2, з со 2-Хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридину та 2-хлор-5-(4-йод-2-ізопропіл-імідазол-1-іл)-піридину. со

Приклад 33 5-І4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-2-циклопропіл-піридин о

Етап 1: 2-Хлор-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-піридин со

Зазначену сполуку, М: т/е-320,2(М-Н") виготовили за загальною методикою Прикладу 7 з 4-йод-2-метил-1Н-імідазолу та 4-хлорпіридин-5-боронової кислоти.

Етап 2: 2-Хлор-5-(2-метил-4-триметилсиланілетиніл-імідазол-1-іл)-піридин «

Зазначену сполуку, М5: т/е-290,6 (Ма-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу В, Етап 1, з 2-хлор-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-піридину та триметилсилілацетилену. - с Етап 3: 2-Циклопропіл-5-(2-метил-4-триметилсиланілетиніл-імідазол-1-іл)-піридин а 2-Хлор-5-(2-метил-4-триметилсиланілетиніл-імідазол-1-іл)у-піридин (425мг, 1,47ммоль) розчинили у 04М "» циклопропілцинкхлориду у ТНЕ (7,3Змл, 04М у ТНЕ) та додали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (З4мг, 0,ОЗммоль). Реакційну суміш дефлегмували протягом 16 годин та долили 5О0мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш тричі екстрагували етил ацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом (ее) магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі о (гептан/етил ацетат 100:0- » 1:1 градієнт), та бажаний продукт отримали у вигляді а світло-жовтої твердої речовини (395мг, 9195), МО: т/е-296,2 (МАН). бо Етап 4: 2-Хлор-4-1-(6-циклопропіл-піридин-3-іл)-2-ізопропіл-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин о 50 Зазначену сполуку, М5: т/е-335,6 (Ма-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу В, Етап 2, з 2-циклопропіл-5-(2-метил-4-триметилсиланілетиніл-імідазол-1-іл)-піридину та 2-хлор-4-йод-піридину. со Приклад 34 2-Хлор-4-(1-(3,5-дифтор-4-метил-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин 2-Хлор-4-(1-(3,5-дифтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|- піридин (20О0мг, 0,6б07ммоль) розчинили у 255 40мл ТНЕ та охолодили до -759С. Додали літійдіїззопропіламід (04бмл, 0О,9їммоль) та суміш збовтували

ГФ) протягом 15 хвилин при -752С. Додали йодметан (0,05мл, 0,85ммоль) та перемішували протягом 2 годин при 7 -1590. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо» та екстрагували водою та етил ацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом натрію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили во флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/оетилацетат 90:10- » 20:80 градієнт) та перекристалізацією з етил ацетату. Бажану сполуку отримали у вигляді твердої білої речовини (4Омг, 1990), М: т/е-344,5 (МАН).

Приклад 35 2-Хлор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридин

Зазначену сполуку, МУ: т/е-326,5 (МаАН") виготовили за загальною методикою Прикладу 34 з бе 0 2-хлор-4-(1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|-піридину.

Приклад 36

2-І(4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-4-метил-4-трифторметил-піридин

Етап 1:2-(4-Йод-2-метил-імідазол-1-іл)-б-метил-4-трифторметил-піридин

Зазначену сполуку, М: т/е-368,0 (МяН") виготовили за загальною методикою Прикладу З з

З-йод-2-метил-1Н-імідазолу та 2-хлор-б6-метил-4-«трифторметил)-піридину.

Етап 2: 2-І(4-(2-Хлор-придин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл|-Є-метил-4-трифторметил-піридин

Зазначену сполуку, МО: т/е-377,2 (М-Н"), виготовили за загальною методикою Прикладу В, Етап 2, з 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридину та 2-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-б-метил-4-трифторметил-піридину.

Синтез проміжних сполук 70 Приклад А 4-Етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол нн веж ув)

Е

Етап 1: 1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильної кислоти етиловий ефір 4-Фторанілін (20,0г, 175ммоль) змішали при кімнатній температурі з триетил ортоформіатом (35,4г, 23Зммоль), етилнітро ацетатом (28,5г, 210ммоль) та 4мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш дефлегмували при автоматичному перемішуванні протягом 2 годин. Ще додали триетил ортоформіату (200мл) та льодяної оцтової кислоти (200мл). Під час дефлегмування реакційної суміші трьома порціями протягом 8 годин додали порошок заліза (100г, 1,7Умоль). Додали етил ацетат (/0Омл) та дефлегмування продовжили ще на 2 години. Реакційну суміш відфільтрували крізь фільтр Оісаїййе Зреєд Різ та промили 500мл етил ацетату. ЄМ

Розчинники випарили, та неочищений продукт застосовували без подальшої очистки у наступному етапі. о

Етап 2: 1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильна кислота

Неочищений етиловий ефір 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильної кислоти (175ммоль) розчинили у 45Омл діоксану та 450мл розчину 2Н гідроксиду натрію. Реакційну суміш дефлегмували 2 години. Додали деревне вугілля (Іг, Могії ЗА ІІ) та дефлегмування продовжили ще 20 хвилин. Суміш гарячою відфільтрували та со промили БОмл 2н розчину гідроксиду натрію. Фільтрат обробили 550мл 2н НСІ та збовтували при кімнатній со температурі протягом ночі. Твердий матеріал відфільтрували та висушили при 502С та при тиску 15мбар.

Бажану сполуку отримали у вигляді грязно-білої твердої речовини (28г, 7890), М: т/е-205,1 (М-Н). со

Етап 3: (1--4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-метанол о 1--4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильну кислоту (18г, 8/ммоль) розчинили у 9Омл сухого ТНЕ. Додали 39 по краплях комплекс боран-тетрагідрофуран (174мл, 1М у ТНЕ, 174ммоль). Реакційну суміш дефлегмувапи 2 со години та збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до 02С та по краплях додали 100мл метанолу. Розчинники випарили. Залишок розчинили у 100мл 2н НСІ та дефлегмували 2 години.

Потім реакційну суміш охолодили до 02С та по краплях додали 120мл 2н розчину гідроксиду натрію. Твердий « дю матеріал відфільтрували та висушили при 502С та при тиску 15мбар. Бажану сполуку отримали у вигляді твердої -о с білої речовини (13г, 7890), М8: т/е-193,2 (МАН).

Етап 4: 4-«Трет-бутил-диметил-силаноксиметилу 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол :з» (1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-метанол (13г, 67,5ммоль) розчинили у ббмл ОМЕ (диметилформаміді).

Додали імідазол (11г, 162ммоль) та трет-бутилдиметил-хлорсилан (12,2г, 81ммоль). Реакційну суміш збовтували при 459 протягом ночі та долили 500мл води. Водну фазу тричі екстрагували етил ацетатом (З х200мл).

Го! Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили колоночною хроматографією на силікагелі (метилен хлорид/метанол 98: 2), та бажану сполуку о отримали у вигляді а світло-коричневої олії (20г, 96905), М: т/е-291,2 (М-СН»У), т/е-249,1 (М-трет-бутил).

Го! Етап 5: 4-«Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол 4-(«Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол (18,2г, 59,2ммоль) розчинили у бо бООмл сухого ТНЕ та охолодили до -782С. По краплях додали п-бутил літій (55,5мл, 1,6М у гексані, со 88,8ммоль). Реакційну суміш нагріли до -252С, витримали при -2592С 10 хвилин та потім знов охолодили до -182С0б. По краплях додали йодометан (7,4мл, 11,8ммоль). Реакційну суміш повільно нагріли до кімнатної температури та збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили у

ЗООмл води та тричі екстрагували етил ацетатом (Зх200мл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом о магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили колоночною хроматографією на силікагелі (циклогексан/«етил ацетат 50:50- » 20:80 градієнт), та бажану сполуку отримали у вигляді жовтогарячої олії о (14,7г, 7790), М8: т/е-321,1 (МАН).

Етап 6: (1-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанол бо 4-(«Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол (14,7г, 45,7ммоль) розчинили у 200мл ТНЕ. Додали тетрабутил амонійфторид (9Імл, 1М у ТНЕ, 9Іммоль), та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили у 200мл води та тричі екстрагували етил ацетатом (З3х20Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт суспендували у 150мл етил ацетату, відфільтрували та бо висушили. Бажану сполуку отримали у вигляді твердої білої речовини (7,16г, 7695), М8: т/е-207 (МН.

Етап 7: 1--4-Фтор-фенілУ2-метил-1Н-імідазол-4-карбальдегід (1-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанол (7,16г, 34,7ммоль) розчинили у 2,3л метилен хлориду.

Додали окис марганцю (ІМ) (26,8г, 278ммоль) та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом

З днів. Суспензію відфільтрували крізь фільтр Оісаїйе Зрееа Різ та промили 1л метилен хлориду. Розчинники випарили, та бажану сполуку отримали у вигляді твердої білої речовини (5,87г, 8395), МО: т/е-205,1 (МАН).

Етап 8: 4-Етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол

Диметиловий ефір (1-діазо-2-оксо-пропіл)-фосфонової кислоти (6,51г, 33, Уммоль) розчинили у 1ООмл метанолу. Додали карбонат калію (7,81г, 56,5мМмоль). По краплях додали розчин 70. 1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-карбальдегіду (5,77г, 45ммоль) у 100ммоль метанолу при кімнатній температурі. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили.

Залишок розчинили у 150мл води та тричі екстрагували етил ацетатом (З3х15Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом натрію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/етил ацетат 100:0- » 0:100 градієнт), та бажану сполуку отримали 75 у вигляді твердої білої речовини (3,81г, 6795), М8: т/е-200,1 (М).

Приклад В 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)-піридин

СІ ня / Інн,

Етап 1: 2-Хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридин 2-Хлор-4-йод-піридин (10,0г, 41,8ммоль) розчинили у 200мл сухого ТНЕ та 17,5мл триетил аміну. Отриману с суміш вакуумували та заповнили аргоном кілька разів для видалення кисню з розчину. Додали трифенілфосфін (329мг, 1,25ммоль) та Бів(трифенілфосфін)паладій(І)хлорид (1,47г, 2,09ммоль), реакційну суміш збовтували при о кімнатній температурі 1 годину. Додали йодид міді (І) (239мг, 1,25ммоль) та триметилсилілацетилен (6,28Гг, 6,39ммоль). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили в 500мл води та тричі екстрагували етил ацетатом (Зх50Омл). Об'єднані органічні екстракти о висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили хроматографією на силікагелі (циклогексан/етил ацетат 80:20). Бажаний продукт отримали у вигляді світло-коричневої полу-твердої со речовини (10г, 210095). Даний матеріал застосовували без подальшої очистки у наступному етапі. ее

Етап 2: 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імщазол-4-ілетиніл)-піридин

Розчин 1: о 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридин (8,9г, чистота «10095 як визначено на Етапі 1) та о 5-йод-2-метил-1Н-імідазол (13,24г, б4аммоль, Зупіпевів: М. ОО. СІЙ, 5. (с. Рупе, Зупіпезіз 1994, 681-682) розчинили у 75мл сухого ТНЕ та 20мл сухого ОМЕ. Дану суміш вакуумували та заповнили аргоном кілька разів для видалення кисню з розчину. «

Розчин 2:

Трифенілфосфін (22Змг, 0,85ммоль), БІВ(трифенілфосфін)паладій(П)хлорид (1,79г, 2,55ммоль), йодид міді (І) -й с (8мг, 04Зммоль) та триетил амін (8,87мл, біммоль) розчинили у 7бмл сухого ТНЕ. Дану суміш також ц вакуумували та заповнили аргоном кілька разів для видалення кисню з розчину. "» Розчин 2 нагріли до 402С та по краплях додали розчин 1. Реакційну суміш нагріли до 602С та по краплях додали розчин фторид тетрабутиламонію (1М у ТНЕ, 5б5мл, 55ммоль) за 45 хвилин. Реакційну суміш потім

Ззбовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили у 200мл води та (ее) тричі екстрагували етил ацетатом (З3Зх20Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, о відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили хроматографією на силікагелі (метиленхлорид/метанол 95:5) та перекристалізували з розчину метилен хлориду та етил ацетату. Бажаний (ее) продукт отримали у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,89Гг, 3190). со 50 Приклад С 4-Хлор-2-трифторметил-піримідин

ІЧ е)

Мет 59 й о Дану сполуку виготовили за методикою 5. Іпоце, А.). Заддіото, Е.А. Модій, 9. Огд.Спет. 1961,26,4504.

Виготовлення фармацевтичної композиції

Приклад 60 Таблетки наступної композиції виготовлені загальноприйнятим способом: мг/таблетка

Діюча речовина 100

Порошкоподібна лактоза 95 б5 Білій кукурудзяний крохмаль 35

Полівінілпіролідон 8

Ма карбоксиметилкрохмаль 10

Магнію стеарат 2

Вага таблетки 250

Приклад ІІ

Таблетки наступної композиції виготовлені загальноприйнятим способом: мг/таблетка й

Діюча речовина 200

Порошкоподібна лактоза 100

Білій кукурудзяний крохмаль 64

Полівінілпіролідон 12

Ма карбоксиметилкрохмаль 20

Магнію стеарат А

Вага таблетки 400

Приклад ПІ

Капсули наступної композиції виготовлені наступним чином: 00101010 мпїкапсула!

Поржшкотоденя ляктю | 50

Мікрокристалічна Целюлоза! 34 | с о

Діючу речовину, що має прийнятний розмір часток, кристалічну лактозу та мікрокристалічну целюлозу со однорідно змішали, просіяли та після того домісили тальк та магнію стеарат. Утвореною сумішшю наповнили со тверді желатинові капсули прийнятного розміру. (ее)

Claims

Формула винаходу о с

1. Сполука загальної формули 0) ОМ | - с с 2 ІЧ шле ІЧ у (ее) їн їж о де КЕ! означає галоген або ціано; со В? означає С.-Св-алкіл; ВЗ означає феніл або 5- або б--ленний гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома со замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, Сі-Св-алкіл, Сз-Са-циклоалкіл, С.і-Св-алкілгалоген, ціано, со С.-Св-алкокси, МА"К", або 1-морфолінілом, або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СНо)о1ОК, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СНо)о-1ОК, або 1,1-діоксотіоморфолінілом, або (Ф) піперазинілом, необов'язково заміщеним С.4-Св-алкілом або (СН»)о1-Сз-Св-циклоалкілом; ко К - гідроген, С.4-Св-алкіл або (СНо)о.1-Сз-Се-циклоалкіл; КУ К" - незалежно один від одного, гідроген, С.4-Сев-алкіл, (СН»)0о.41-Сз-Св-циклоалкіл або (СНО)ЗОК; во п - 1 або 2; В - гідроген, СОН, СНОВ?, де КЗ - гідроген, ОН, С.-Св-алкіл або Са-С.о-циклоалкіл, а також її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1 загальної формули ІА б5

КО, (А) ОМ щ 2 -ї де ИЙ ! ЕЗ де КЕ" означає галоген; В? означає С.-Св-алкіл; ВЗ означає феніл або 5- або б--ленний гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома 72 замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, С.-Св-алкіл, С--Св-алкілгалоген, ціано, МА'К", або 1-морфолінілом, або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СНо)о1ОК, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СНо)о-1ОК, або 1,1-діоксотіоморфолінілом, або піперазинілом, необов'язково заміщеним С.4-Св-алкілом або (СНо)о.4-Сз-Св-циклоалкілом; К - гідроген, С.4-Св-алкіл або (СНо)о.1-Сз-Се-циклоалкіл; КУ К" - незалежно один від одного, гідроген, С.4-Сев-алкіл, (СН»)0о.41-Сз-Св-циклоалкіл або (СНО)ЗОК; п - 1 або 2; а також її фармацевтично прийнятні солі. с

3. Сполука формули І за п. 1, де В! - хлор або фтор. Ге)

4. Сполука формули І за п. 3, де ВЗ - незаміщений або заміщений 5- або б-ч-ленний гетероарил, та замісник вибраний з фтору, СЕз та С.-Св-алкілу.

5. Сполука формули І за п. 4, де сполуками є: 2-І(4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл|-4-трифторметилпіримідин, со 3о 2-І(4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл|піразин, (ее) 2-І(4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл|---трифторметилпіридин, 3-І4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл|-5-фторпіридин, со 4-(4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазоліл-1-іл|-2--рифторметилпіримідин, (ав) 2-І4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазоліл-1-іл|-Є-метил-4-трифторметилпіридин або | ! : пи ! ! г) 2-І(4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл|-5-метилпіридин.

6. Сполука формули І за п. 3, де КЗ - феніл, заміщений одним або більше атомами галогену.

7. Сполука формули І за п. б, де сполуками є: 2-хлор-4-(1-(4-фторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин, « 20 2-фтор-4-(1-(4-фторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин, ш-в 2-хлор-4-(1-(3,5-дифторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин, с 2-хлор-4-(1-(3,5-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин, ; в» 2-хлор-4-(1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин або 2-хлор-4-(1-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл|піридин.

8. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію о сполуки формули ЇЇ (а) («в) (ее) | й- о 50 в2 Ме 4 7 нм в іФ) де КЕ", В? та Е7 мають значення вказані в п. 1, ко із сполукою формули ЇЇ Зх, (І) 60 де КЗ має значення, вказані в п. 1, та 7 - галоген або в(ОН)».

9. Спосіб одержання сполуки формули І! за п. 8, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

10. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію сполуки формули ІМ б5

(М й й кі ЕЕ де К2, ВЗ та Е7 мають значення, вказані в п. 1, із сполукою формули М Е що 70 (М) Що х дО де КЕ! має значення, вказані в п. 1, та Х -- галоген.

11. Спосіб одержання сполуки формули І, за п. 10, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

12. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію сполуки формули МІ рег - па! СУ й 4 Гез) в с о де К2, ВЗ та Е7 мають значення, вказані в п. 1, та На)! - галоген, із сполукою формули МІЇ ОО, (МІ) с І | со нн Шон со гай «в) де В! має значення, вказані в п. 1, та У - триметилсиліл або гідроген. со

13. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 12, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

14. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять а) реакцію сполуки формули ІІ « 1 ю в ; (І) - - са ,» щ ІЧ нд йо - / дО со ІЧ о Н із сполукою формули со вах, (І) (ог) де КЗ має значення, як вказано вище, та 7 - галоген або В(ОН)», «со отримують сполуки формули КО, (А) ям Ф) М одн ж ко 2 -я под , 60 рі Шк де В", В? та ЕЗ визначені вище, та На! - переважно хлор або фтор, б) реакцію сполуки формули ІА із сполукою формули: 65 Е"На! ; (М) отримують сполуки формули хи О) шт ІЧ о ІМ Мт 2 уй 7 ве в де В", В, ЕЗ та КЕ? визначені вище.

15. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 14, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

16. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять а) реакцію сполуки формули М шило КІМ) 2 - пд й Й з із сполукою формули то сч Ше (о) дО отримують сполуки формули со в! ; (ІА) со ОМ (2,0) - о р -ї шля со , КЕ то « - 70 де В", В? та ЕЗ визначені вище, с та якщо, бажано, якщо К" не є гідрогеном, :з» б) проводять реакцію сполуки формули ІА із сполукою формули: вна! , (М) отримують сполуки формули Го! А О) («в) как бо по (ее) 2 М пт со й ІЧ Й і Шк е о де В", В, ЕЗ та КЕ? визначені вище.

17. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 16, при якому проводять перетворення отриманих сполук у іме) фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

18. Лікарський препарат, що містить одну або більше сполук, вказаних в будь-якому з пп. 1-7, та 60 фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування та профілактики розладів, обумовлених дисфункцією рецептора тоІШК».

19. Лікарський препарат за п. 18 для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, особливо тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, або для лікування нетримання сечі. 65

20. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики хвороб.

21. Застосування сполуки, вказаної в п. 20, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розладів, обумовлених дисфункцією рецептора то ІШк5.

22. Застосування за п. 20 для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, особливо тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, або для лікування нетримання сечі. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 18, 12.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /о науки України. с щі 6) (ее) (ее) (ее) «в) г) -

с . и? (ее) («в) (ее) ге» ШИ ІЧ е) іме) 60 б5