UA80973C2 - Інгібітори вірусу гепатиту с - Google Patents

Інгібітори вірусу гепатиту с Download PDF

Info

Publication number
UA80973C2
UA80973C2 UA20041210414A UA20041210414A UA80973C2 UA 80973 C2 UA80973 C2 UA 80973C2 UA 20041210414 A UA20041210414 A UA 20041210414A UA 20041210414 A UA20041210414 A UA 20041210414A UA 80973 C2 UA80973 C2 UA 80973C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
stage
alkyl
compound according
compound
differs
Prior art date
Application number
UA20041210414A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ксіанг-Донг Алан Ванг
Лі-Кванг Сун
Сінг-Юен Сіт
Ни Сін
Поль Міхаель Скола
Піясена Хевавасам
Ендрю Чарльз Гоод
Ян ЧЕН
Джеффрі Аллен Кампбелл
Original Assignee
Брістол-Майерс Сквібб Компані
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29584353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA80973(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Брістол-Майерс Сквібб Компані filed Critical Брістол-Майерс Сквібб Компані
Publication of UA80973C2 publication Critical patent/UA80973C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Пропонуються інгібітори вірусу гепатиту С (HCV), які мають загальну формулу (І) EMBED ISISServer , (І) де R1, R2, R3, R', В, Y та X є такими, як визначено в описі. Пропонуються також композиції, які містять сполуки, що інгібують HCV-вірус, і процеси застосування таких сполук.

Description

Даний винахід у цілому стосується антивірусних сполук і, зокрема, сполук, що інгібують активність М53- протеази, яку кодує вірус гепатиту С. Крім того, винахід стосується композицій, що містять ці сполуки, і процесів інгібування М5З-протеазної активності.
Вірус гепатиту С (НСУ.: Нераїййіз С Міги5) є основним людським патогеном, котрий за оціночними даними вражає 170 мільйонів людей, що приблизно в п'ятеро перевищує число людей, інфікованих вірусом імунодефіциту 1-го типу. У значної частини цих НСУ-інфікованих осіб розвиваються серйозні прогресуючі хвороби печінки, включаючи цироз і гепатоцелюлярний рак (Гацег, 5.М.; УмаїКег, В.О. М. Епа|. У). Меа. (2001), 345, 41- 52).
Сьогодні найбільш ефективна терапія НСМ здійснюється за рахунок використання комбінації альфа- інтерферону з рибавірином і дозволяє досягати тривалого ефекту приблизно у 4095 хворих (Роупагй, Т. еї а!., І апсеї (1998), 352, 1426-1432). Нещодавні результати клінічних досліджень показують, що пегильований альфа-інтерферон перевершує в монотерапії немодифікований альфа-інтерферон |(Леигет, 5. еї аї., М.
Епаї. У. Мей. (2000), 343, 1666-1672). Проте, навіть в умовах експериментальних терапевтичних схем із залученням комбінації пегильованого альфа-інтерферону з рибавірином у значної частини пацієнтів не спостерігається тривалого зниження вірусного навантаження. Таким чином, є очевидною та давно назріла необхідність у розробці ефективних лікарських засобів для лікування НСУ-інфекції.
НОСМ є РНК-вірусом з позитивно звитою РНК. На основі порівняння виведеної амінокислотної послідовності і широкої подібності на нетрансльованій 5'-ділянці НСМ-вірус був класифікований як окремий рід родини Ріамімігідає. Всі члени родини Ріамімігідае мають покриті оболонкою віриони, которі містять РНК- геном з позитивним ланцюгом РНК, що кодує всі відомі вірус-специфічні білюим шляхом трансляції єдиної, неперерваної, відкритої рамки зчитування.
У нуклеотидній і кодованій амінокислотній послідовності по всьому НСМ-геному виявлена наявність значної гетерогенності. Було охарактеризовано, принаймні, шість основних генотипів і описано більше 50 підтипів. Основні генотипи НОМ розрізняються між собою розповсюдженістю у світі, так що клінічне значення генетичної гетерогенності НСМ залишається неясним, незважаючи на численні дослідження можливого впливу генотипів на патогенез і терапію.
Однонитковий РНК-геном НСУ-вірусу складається, приблизно, із 9500 нуклеотидів і має одну відкриту рамку зчитування (ОКЕ: ореп геадіпд їзате), що кодує один великий поліпротеїн, який складається, приблизно, із 3000 амінокислот. В інфікованих клітинах цей поліпротеїн розщеплюється в багатьох місцях клітинними і вірусними протеазами, утворюючи структурні і неструктурні (М5) білки. У випадку НСМ-вірусу продукування зрілих неструктурних білків (52, М53, М54А, М548, М55А і М558) відбувається під дією двох вірусних протеаз. Перша з них, яка все ще залишається погано охарактеризованою, чиніть розщеплення на ділянці з'єднання М52-М53; друга являє собою серинову протеазу, що міститься на М-кінцевій ділянці М5З3 (звідки її назва: "М5З-протеаза"), і опосередковує всі подальші розщеплення нижче від від М53, як у цис-, у сайті розщеплення М53-М54А, так і транс-, у решти сайтів розщеплення М54А-М54В, М548-М55БА, М55А-
М55В. Білок М54А, очевидно, виконує численні функції, діючи як кофактор для М5З-протеази і, можливо, сприяючи локалізації М53 та інших компонентів вірусної реплікази в мембрані. Утворення комплексу М53- білка з М54А, очевидно, є необхідним для процесінгу подій і підсилення протеолітичної ефективності в усіх сайтах. М53-бідок також виказує нуклеозидтрифосфатазну і РНК-геліказну активності. М55В являє собою
РНК-залежну РНК-полімеразу, котра бере участь у реплікації НСУ.
Серед сполук, що продемонстрували свою ефективність щодо інігбування реплікації НСМ, діючи як селективні інгібітори серинової протеази НСУ-вірусу, є пептиди, описані в (Патенті США Меб3231801.
Даним винаходом пропонується сполука за формулою І, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та проліки, о о і: Нед вом щ У удтж мно, льашиі б е т Е ше х- я й де: (а) Ре означає Сі-взалкіл, Сз-7уциклоалкіл або Салоалкілциклоалкіл; (р) т приймає значення 1 або 2; (с) п приймає значення 1 або 2; (8) Рг означає Н, Сі-валкіл, Совалкеніл або Сз.7циклоалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним галоїдом; (є) Аз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений на галоїд, групу ціано, аміно, Сі-єдіалкіламіно, арил,
С7-і4залкіларил, Сі-вєалкокси, карбокси, гідрокси, арилокси, С7-ізалкіларилокси, Со-алкільний естер, Св- іззалкіларильний естер, Сз-ігалкеніл, Сзуциклоалкіл або Сазоалкілциклоалкіл, де циклоалкіл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеними на гідрокси, Сі-єалкіл, Совалкеніл або Сі-валкокси; або Аз разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює циклоалкільну Сз-7групу, необов'язково заміщену Сг-валкенілом; (0) М означає Н, феніл, заміщений нітрогрупою, піридил, заміщений нітрогрупою, або Сі-валкіл, необов'язково заміщений на групу ціано, ОН або Сз.7циклоалкіл; за умови, що коли Ка або К5 означає Н, тоді У означає Н; (д) В означає Н, Сі-валкіл, К4-(С-0)-, ВаО(С-0)-, ВА-М(Н5»)-С(-0)-, ВА-М(Нв)- С(-5)-, На5О»- або Ка-М(Вв)- 5О»-; (п) Ах означає (ї) Сі-осалкіл, необов'язково заміщений на феніл, карбоксил, Сі-валканоїл, 1-3 галоїди, гідрокси, -ОС(О)Сз-валкіл, Сі-галкокси, групу аміно, необов'язково заміщену Сі-валкілом, амідогрупою або групою (нижчий алкіл)амідо; (ії) Сз-7циклоалкіл, Сз-7уциклоалкокси або Са-іоалкілциклоалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним гідрокси, карбоксилом, (Сі-валкокси)карбонілом, групою аміно, необов'язково заміщеною Сі-валкілілом, амідогрупою або групою (нижчий алкіл)амідо; (ії) Свелоарил або С;7-варилалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним Сі-валкілом, галоїдом, нітро, гідрокси, амідогрупою, групою (нижчий алкіл)їуамідо або аміногрупою, необов'язково заміщеною Сі-валкілом; (їм) Неї (м біцикло(1.1.1)пентан; або (мі) -С(ФООС-валкіл, Со-вєалкеніл або Сг-валкініл; (Ї) Е5 означає Н; Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами; або Сі-валкокси, за умови, що Ва означає Сі-іоалкіл; (Ї) Х означає О, 5, 50, 50», ОСН», СНгО або МН; (КЮ) КЕ означає Неї; або Св-іоарил або С/7-іоалкіларил, необов'язково заміщений Ка; і (І) 2 означає Сз-в алкіл, Сз-7 циклоалкіл, Сі-галкокси, Сз-7уциклоалкокси, галоїд-Сі-валкіл, СЕз, моно- або дигалоїд-Сі-вєалкокси, ціано, галоїд, тіоалкіл, гідрокси, алканоїл, МО», 5Н, аміно, Сі-валкіламіно, ди-(С1- в)алкіламіно, ди-(Сі-в)алкіламід, карбоксил, (Сі-в)карбоксіестер, Сі-валкілсульфон, Сі-вєалкілсульфонамід, ди- (Сі-в)алкіл(алкоксі)амін, Сев-іоарил, С7-і4алкіларил або 5-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл; за умови, що Х- К' не означає сполуку тер гг
І и або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки.
Винаходом також пропонуються композиції, що містять сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати чи проліки і фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, винаходом пропонуються фармацевтичні композиції, що є придатними для інгібування М53 НеСМ-вірусу і містять терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, сольвату, проліків і фармацевтично прийнятний носій.
Крім того, даним винаходом пропонуються процеси лікування хворих, інфікованих НСМ-вірусом, які включають у себе введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, сольвату чи проліків. Винаходом передбачені також процеси інгібування
М5З-протеази НСМ-вірусу шляхом уведення хворому ефективної кількості сполуки за даним винаходом.
Таким чином, даний винахід робить можливим створювати поліпшені лікарські препарати, що містять запропоновані сполуки і можуть бути ефективними при лікуванні хворих, інфікованих НеСМ-вірусом.
Зокрема, винаходом передбачені пептидні сполуки, здатні інгібувати функціонування М53-протеази, наприклад, у комбінації з М54А-протеазою.
Стереохімічні визначення та умовні позначення, використовувані в даному описі, як правило, відповідають довідникам (МесОгам/-НІЇЇ Оіспопагу ої Спетіса! Тептв5, 5.Р. Раїкег, Ед., Мессхгам-НіЇ! ВоокК
Сотрапу, Мем Хогк (1984); іегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпавз, ЕїЇеї, Е. апа УМіїєп, 5., уопп У/ієу б бопв,
Іпс., Мем ХогКк (1994)). Численні органічні сполуки існують в оптично активних формах, тобто вони володіють здатністю обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптичноактивних сполук префіксні символи О і Її або КЕ і 5 вживаються для позначення абсолютної конфігурації молекули стосовно її хірального центра (або центрів). Префіксними символами 4 і | або (ж) і (-)у позначається знак обертання плоскополяризованого світла сполукою; при цьому знаки (-) і І відповідають лівообертальним сполукам, а знаки (8) і ай - правообертальним сполукам. Через таку хімічну структуру ці сполуки, що звуться стереоізомерами, є між собою ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальним відображенням одна одної. Окремо взятий стереоіїзомер із тієї чи іншої пари дзеркальних відображень зветься також енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю.
Номенклатура, що застосовується для опису органічних радикалів, наприклад, вуглеводнів і заміщених вуглеводнів, звичайно, якщо не зазначено іншого, відповідає відомій у даній галузі стандартній номенклатурі. Комбінації груп, наприклад, алкілалкоксіамін, якщо не зазначено іншого, охоплюють усі можливі стійкі конфігурації. Нижче з метою ілюстрації дані визначення деяких радикалів і комбінацій.
Термінами "рацемічна суміш" і "рацемат" визначається еквімолярна суміш двох енантіомерів, позбавлена оптичної активності.
Термін "хіральний" використовується для визначення молекул, дзеркальні відображення яких не збігаються при їх накладанні на дзеркальні відображення їхніх антиподів, тоді як терміном "ахіральний" визначаються молекули, дзеркальні відображення яких збігаються при їх накладанні на дзеркальні відображення їхніх антиподів.
Терміном "діастереомер" визначається стереоізомер, який не є енантіомером. Це може бути, наприклад, стереоіїзомер з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереоіїзомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, спектральні властивості і реакційну здатність. Суміші діастереоіїзомерів можна розділяти за допомогою аналітичних методів високої розрізнювальної спроможності, такими, як електрофорез і хроматографія.
Під терміном "енантіомери" маються на увазі два стереоіїзомери даної сполуки, дзеркальні відображення яких при їх суміщенні не збігаються одне з одним.
Терміном "фармацевтично прийнятна сіль" охоплюються нетоксичні солі, синтезовані зі сполуки, що містить основну або кислотну частину, за допомогою звичайних хімічних методів. Як правило, такі солі можна отримувати за допомогою реакції вільної кислотної або основної форми цих сполук зі стехіометричною кількістю підходящої основи або кислоти у воді чи органічному розчиннику або в їх суміші;
звичайно кращими є неводні середовища, такі, як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил.
Перелік підходящих солей можна знайти в |Ветіпдюп'є Рнаптасеціїса! Зсієпсев, 18!" ей., Маск Рибіїєніпд
Сотрапу, Еазіоп, РА, 1990, р.1445|. Сполука за даним винаходом може застосовуватися у формі вільної основи чи вільної кислоти або у формі її фармацевтично прийнятної солі. Усі її форми охоплюються об'ємом даного винаходу.
Під виразом "терапевтично ефективна кількість" мається на увазі загальна кількість кожного активного компонента, яка є достатньою для того, щоб принести відчутну користь хворому, наприклад, тривале зниження вірусного навантаження. У випадку лікування із застосуванням лише одного активного інгредієнта, цей термін стосується тільки цього інгредієнта. При застосуванню цього терміну до комбінації активних інгредієнтів він стосується об'єднаної кількості активних інгредієнтів, котра викликає терапевтичний ефект унаслідок їх сукупного уведення послідовно або одночасно.
Виразами "сполуки за даним винаходом", "запропоновані сполуки" і т.п. охоплюються сполуки за формулою | та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати. Подібним чином, під проміжними продуктами і сполуками слід розуміти також їх солі і сольвати, залежно від контексту.
Посилання на сполуку за даним винаходом припускають також кращі сполуки за формулами І! і ПІ.
Термін "похідна" означає хімічно модифіковану сполуку, причому мається на увазі, що дана модифікація є добре відомою для фахівця-хіміка середнього рівня і являє собою, наприклад, естер або амід кислоти, захисну групу, таку, як бензильна група у випадку спирту або тіолу, і трет-бутоксикарбонільна група у випадку аміну.
Термін "сольват" означає фізичний зв'язок сполуки за даним винаходом з однією чи більше молекулами розчинника, органічного або неорганічного. Таким фізичним зв'язком може бути також водневий зв'язок. У деяких випадках сольват може бути таким, що піддається відокремленню, наприклад, коли одна або більше молекул убудовані в кристалічну решітку твердої кристалічної речовини. Терміном "сольват" охоплюються як сольвати в розчинах, так і відокремлювані сольвати. Сольватами можуть бути, наприклад, гідрати, етанолати, метанолати і т.п.
Використовуваний у даному описі термін "проліки" означає похідні сполук за даним винаходом, котрі містять групи, здатні розщеплюватися шляхом хімічних або метаболічних перетворень в умовах сольволізу або у фізіологічних умовах і, таким чином, ставати фармацевтично активними іп мімо сполуками за даним винаходом. Проліки тієї чи іншої сполуки можуть утворюватися звичайним шляхом з функціональною групою цієї сполуки, наприклад, аміно, гідрокси або карбокси. Пролікарська похідна форма сполуки часто має кращу розчинність, тканинну сумісність і пролонговане звільнення в організмі ссавця (Випдага, Н.,
Оезідп ої Ргодгидзв, рр. 7- 9, 21- 24, ЕІземіег, Ат5їегдат 1985). Проліками, поряд з іншим, можуть бути добре відомі фахівцям у даній галузі похідні кислот, такі, як естери, отримувані шляхом реакції вихідної кислотної сполуки з підходящим спиртом, або аміди, отримувані шляхом реакції вихідної кислоти з підходящим аміном.
Під використовуваним тут терміном "пацієнт" мається на увазі як людина, так і інша особина класу ссавців.
Термін "фармацевтична композиція" означає композицію, що містить сполуку за даним винаходом у комбінації, принаймні, з одним додатковим фармацевтичним інгредієнтом, тобто ад'ювантом, ексципієнтом або носієм, як-от розріджувачі, консерванти, наповнювачі, регулятори звільнення, дезінтегратори, змочувальні речовини, емульгатори, суспендувальні речовини, підсолоджувачі, коригенти смаку і запаху, антибактеріальні речовини, протигрибкові речовини, мастила і диспергатори, залежно від природи, способу вживання і лікарських форм. Можна, наприклад, використовувати інгредієнти, перелічені в |Ветіпдіюп'з
Рпагтасецшіїса! Зсіепсев, 18!" вд., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіюоп, РА (1999)).
Вираз "фармацевтично прийнятний" використовується в даному описі як визначення для тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, котрі, виходячи з медичних міркувань, є підходящими до застосування в контакті с тканинами організму пацієнта і не несуть небезпеки спричинення надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем чи ускладнень, зрівняних з прийнятним співвідношенням між ризиком і користю від їх застосування.
Термін "лікування" означає: (ї) запобігання захворюванню, розладу або стану у пацієнта, котрий може бути схильним до цього захворювання, розладу або стану, але у котрого діагнозом вони ще не встановлені; (ї) інгібування захворювання, розладу або стану, тобто припинення їх розвитку; і (ії) послаблення захворювання, розладу або стану, тобто повернення плину захворювання, розладу або стану у зворотному напрямку.
Використовуваний у даному описі термін "заміщений" означає наявність заміщень у сайтах зв'язування в кількості від одного до максимально можливого числа таких сайтів на центральному, наприклад, органічному радикалі, з котрим зв'язаний замісник, наприклад, моно-, ди-, три- і тетразаміщений, якщо не зазначено іншого.
Використовуваний у даному описі термін "галоїд" означає галоїдний замісник, вибраний серед брому, хлору, фтору або йоду. Термін "галоїдалкіл" означає алкільну групу, котра містить один або більше галоїдних замісників.
Використовуваний у даному описі термін "алкіл" означає ациклічні прямолінійні або розгалужені алкільні замісники і включає в це поняття, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, трет-бутил, гексил, 1-метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил. Так, запис Сі-всалкіл означає алкільну групу, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" означає алкільну групу, що містить від одного до шести, переважно, від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін "алкілестер" означає алкільну групу, яка додатково містить естерну групу. Звичайно, зазначений діапазон кількості атомів вуглецю, наприклад, у запису ,Сг-валкілестер" включає всі атоми вуглецю в радикалі.
Використовуваний у даному описі термін "алкеніл" означає алкільний радикал, що містить, принаймні, один подвійний зв'язок, наприклад, етеніл (вініл) і алкіл.
Використовуваний у даному описі термін "алкокси" означає алкільну групу із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаних до атома кисню. Термін "алкокси" включає у себе, наприклад, метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси і 1,1-диметилетокси. Останній з цих радикалів має назву трет-бутокси.
Термін "алкоксикарбоніл" означає алкільну групу, яка додатково містить карбонільну групу.
Використовуваний у даному описі термін "циклоалкіл" означає циклоалкільний замісник, що містить зазначену кількість атомів вуглецю, і включає у дане поняття, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і спіроциклічні групи, такі, як спіроциклопропіл і спіроциклобутил.
Термін "циклоалкокси" означає зв'язану з атомом кисню циклоалкільну групу, наприклад, циклобутилокси або циклопропілокси Термін "алкілциклоалкіл" означає циклоалкільну групу, зв'язану з алкільною групою.
Якщо не зазначено іншого, то вказаний при цьому інтервал кількості атомів вуглецю охоплює загальне число атомів вуглецю в радикалі. Так, С-чоалкілциклоалкіл може містити 1-7 атомів вуглецю в алкільній групі і 3-9 атомів вуглецю в кільці, наприклад, циклопропілметил або циклогексилетил.
Використовуваний у даному описі термін "арил" означає ароматичну частину, що містить зазначене число атомів вуглецю, наприклад, феніл, інданіл або нафтил. Наприклад, запис "Св-лоарил" означає ароматичну групу, що містить 6-10 атомів вуглецю, які можуть бути у формі моноциклічної або біциклічної структури. Використовуваний тут термін "галоїдарил" означає арил, заміщений одним чи більше атомами галоїду. Терміни "алкіларил", "арилалкіл" і "аралкіл" означають арильну групу, заміщену однією або більше алкільними групами. Так, С7-14алкіларильна група може мати 1-8 атомів вуглецю в алкільній групі у випадку моноциклічного ароматичного радикала і 1-4 атоми вуглецю в алкільній групі у випадку сконденсованого ароматичного радикала. До числа арильних при цьому належать радикали, заміщені типовими замісниками, добре відомими фахівцям у даній галузі, наприклад, такими, як галоїд, гідрокси, карбокси, карбоніл, нітро, сульфо, аміно, ціано, діалкіламіно, галоїдалкіл, СЕз, галоїдалкокси, тіоалкіл, алканоїл, ЗН, алкіламіно, алкіламід, діалкіламід, карбоксіестер, алкілсульфонамід і алкіл(алкоксідамін. Як приклади алкіларильних груп можна назвати бензил, бутилфеніл і 1-нафтилметил. Терміни "алкіларилокси" і "алкіларилестер" означають алкіларильні групи, що містять, відповідно, атом кисню й естерну групу.
Використовуваний у даному описі термін "карбоксіалкіл" означає карбоксильну групу (СООН), зв'язану через алкільну групу згідно з визначеним вище, і включає, наприклад, масляну кислоту.
Використовуваний у даному описі термін "алканоїл" означає прямолінійні або розгалужені 1- оксоалкільні радикали, що містять зазначене число атомів вуглецю, й охоплює своїм значенням, наприклад, форміл, ацетил, 1-оксопропіл (пропіоніл), 2-метил-1-оксопропіл, 1-оксогексил і т.д.
Використовуваний у даному описі термін "аміноаралкіл" означає аміногрупу, заміщену алкільною групою, тобто такий, як показано нижче аміноаралкіл:
Використовуваний у даному описі термін "алкіламід" означає амід, монозаміщений алкілом, тобто такий, як:
Ї н .
Використовуваний у даному описі термін "карбоксіалкіл" означає карбоксильну групу (СООН), зв'язану через алкільну групу згідно з визначеним вище, і включає у своє значення, наприклад, масляну кислоту.
Використовуваний у даному описі термін "гетероцикл", який позначається також "Неї", означає 7-12- членні біциклічні гетероцикли і 5-7-ч-ленні моноциклічні гетероцикли.
Кращими біциклічними гетероциклами є 7-12-членні сконденсовані біциклічні системи (обидва кільця мають спільну пару атомів), що містять 1-4 гетероатоми, вибрані серед азоту, кисню і сірки, причому обидва кільця гетероциклу є повністю ненасиченими. Гетероатоми азоту і сірки можуть бути необов'язково окисленими. Біциклічний гетероцикл може містити гетероатоми в одному або обох циклах. Біциклічний гетероцикл може також містити замісники на будь-якому атомі вуглецю в циклі, наприклад, 1-3 замісники. Як приклади підходящих замісників можна назвати Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сі--алкокси, Сз-7уциклоалкокси, галоїд-Сі-валкіл, СЕз, моно- або дигалоїд-Сі-валкокси, ціано, галоїд, тіоалкіл, гідрокси, алканоїл, МО», ЗН, аміно, Сі-валкіламіно, ди(Сі-бзалкіламіно, ди(Сі-б)залкіламід, карбоксил, (Сі-є)карбоксіестер, /Сі- валкілсульфон, Сі-валкілсульфонамід, Сі-вєалкілсульфоксид, ди(Сі-в)алкіл(алкоксі)амін, Свлоарил, С»7- і4алкіларил і 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл. Коли два замісники приєднані до сусідніх атомів вуглецю біциклічного гетероциклу, вони можуть з'єднуватися з утворенням циклу, наприклад, п'яти-, шести- або семичленної циклічної системи, що містить до двох гетероатомів, вибраних серед кисню й азоту.
Біциклічний гетероцикл може бути приєднаний до бічної групи, наприклад, Х у Формулі І, на будь-якому атомі в циклі, переважно, на атомі вуглецю.
Як приклади біциклічних гетероциклів можна навести, не обмежуючись лише ними, такі циклічні системи: н. М. М. М. М. асо со со сс з. н, о. 5
Кращими моноциклічними гетероциклами є 5-7-членні насичені, частково насичені або повністю ненасичені циклічні системи (системи останньої з цих підмножин звуться тут ненасиченими ароматичними гетероциклами), що містять в циклі від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних серед азоту, кисню і сірки, причому гетероатоми сірки та азоту можуть бути необов'язково окисленими. Моноциклічний гетероцикл може також містити замісники, наприклад, від 1 до З на будь-якому з атомів циклу. Як приклади підходящих для цього замісників можна назвати Сі-валкіл, Сз-7уциклоалкіл, Сі-вєалкокси, Сз-уциклоалкокси, галоїд-Сі-валкіл, СЕз, моно- або дигалоїд-Сі-валкокси, ціано, галоїд, тіоалкіл, гідрокси, алканоїл, МО», ЗН, аміно, Сі-валкіламіно, ді(Сі-в)алкіламіно, ді(С1-б)алкіламід, карбоксил, (Сі-б)карбоксіестер, Сі-валкілсульфон,
Сі-валкілсульфоксид, Сі-валкілсульфонамід, ді(Сі-в)алкіл(алкоксі)дамін, Св-лоарил, С7-залкіларил і 5-7- членний моноциклічний гетероцикл. Моноциклічний гетероцикл може бути приєднаний до бічної групи, наприклад, Х у Формулі І, на будь-якому атомі циклу.
Як приклади моноциклічних гетероциклів можна навести, не обмежуючись лише ними, такі циклічні системи: н. мен че М. п" п М зоденононощона; " о о н-о г н п я л ь-й о-",
С» б Ул лелальь: з в, с М нм, з н-5,
М Г.І йо ія в; С й г й їм б им
Для фахівця в даній галузі цілком зрозуміло, що гетероцикли, які використовуються у сполуках за даним винаходом, повинні бути стабільними. Стабільною сполукою в загальному випадку є така, котру можна синтезувати, відокремлювати і використовувати у фармацевтичних препаратах за допомогою добре відомих фахівцям у даній галузі процесів без небезпеки її руйнування.
Використовувані в назвах сполук за даним винаходом символи РІ", Р11, Рг, РЗ і РА позначають відносні положення амінокислотних залишків зв'язування інгібітору протеази, відносно зв'язування природного пептидного субстрату, що розщеплюється. Розщеплення відбувається у природному субстраті між положеннями Рі і Р! де положення без штриха позначають амінокислоти, починаючи від С-кінця природного сайта розщеплення пептиду і далі в напрямку М-кінця, а положення зі штрихом позначають амінокислоти від М-кінця позначення сайта розщеплення і далі в напрямку С-кінця. Наприклад, РІ" позначає перше далеке положення справа від С-кінця сайта розщеплення (тобто перше М-кінцеве положення), тоді як від РІ починається нумерація з лівого боку сайта розщеплення С-кінця, далі Р2 позначає друге положення від С-кінця, і т.д. (Вегдег А. 5 5спеспіег І., Тгапзасіїопв ої (Пе Воуаї босієїу І опдоп зегієз (1970), в2г57, 249-264).
Отже, ділянки молекули від "РТ" до Р4" в сполуках за формулою І мають такий вигляд: й
Во
ІНен; в І У щ(нІіЗОгія,
З МН
З-У н- о ї 2 і ге ра Р Х Р ' р2
Використовуваний у даному описі термін "1-аміноциклопропілкарбонова кислота" (Асса) означає сполуку за формулою: о нон
Н
Використовуваний у даному описі термін "трет-бутилгліцин" означає сполуку за формулою:
о ни у
Термін "залишок", застосовуваний по відношенню до амінокислоти або похідної амінокислоти, означає радикал, утворений із відповідної а-амінокислоти шляхом видалення гідроксилу карбоксигрупи і одного водню с-амінокислотної групи. Наприклад, терміни сСіп, Аа, СУ, Пе, Аго, Азр, Ре, 5ег, Геи, Сув, Авп, Заг і
Туг означають "залишки" І -глутаміну, І -аланіну, гліцину, І -ізолейцину, І -аргініну, І -аспарагінової кислоти,
І-фенілаланіну, І -серину, І -лейцину, І -цистеїну, І -аспарагіну, саркозину і І -тирозину, відповідно.
Термін "бічний ланцюг" у застосуванню до амінокислоти або амінокислотного залишку означає групу, приєднану до атома о-вуглецю со-амінокислоти. Наприклад, В-групою або бічним ланцюгом у випадку гліцину є водень, у випадку аланіну - метил, у випадку валіну - ізопропіл. Дані стосовно конкретних К-груп або бічних ланцюгів а-амінокислот можна знайти у посібнику (А.Г. Геппіпдег5 їехі оп Віоспетівігу (спаріег 4)|. Сполуки за даним винаходом мають структуру, виражену формулою І:
В, о о Ін.) в. А у фату нвовн лина о Ф
У Е х-я , де (а) Ві означає Сі-валкіл, Сз-уциклоалкіл або Са-іосалкілциклоалкіл; (р) т приймає значення 1 або 2; (с) п приймає значення 1 або 2; (8) Рг означає Н, Сі-валкіл, Совалкеніл або Сз.7циклоалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним галоїдом; (є) Аз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений на: галоїд, ціано, аміно, Сі-вєдіалкіламіно, Св-іосарил,
С7-і4залкіларил, Сі-єалкокси, карбокси, гідрокси, арилокси, С7-і4алкіларилокси, Совалкіловий естер, Св- їззалкілариловий естер; Сз-ігалкеніл, Сзциклоалкіл або Салоалкілциклоалкіл, де циклоалкіл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеними на гідрокси, Сі-вєалкіл, Совалкеніл або Сі-валкокси; або Аз разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює Сз-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену Сг-валкенілом; (Ю М означає Н, феніл, заміщений нітрогрупою, піридил, заміщений нітрогрупою або С(і-валкіл, необов'язково заміщений на ціано, ОН або Сз-7циклоалкіл; за умови, що коли Ка або К5 означає Н, тоді У означає Н; (9) В означає Н, Сз-валкіл, КА-(С-0)-, Н«О(С-0)-, На-М(Нвь)-С(-0)-, На-М(Н5ь)-С(-5)-, ВазО»- або Ка-М(В5)- 5О»-; (п) Аг означає: (ї) Сі-іоалкіл, необов'язково заміщений на феніл, карбоксил, Сі-валканоїл, 1-3 галоїди, гідрокси, -ОС(О)Сз-валкіл, Сі-галкокси, групу аміно, необов'язково заміщену Сі-валкілом, амідогрупою або (нижчий алкіл)амідогрупою; (ії) Сз-7/циклоалкіл, Сз-7уциклоалкокси або Са-салкілциклоалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним гідрокси, карбоксилом, (Сі-валкокси)карбонілом, групою аміно, необов'язково заміщеною Сі-валкіламідогрупою, або (нижчий алкіл)ламідогрупою; (ії) Св-іоарил або С7-іварилалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним Сі-валкілом, галоїдом, групою нітро, гідрокси, амідо, (нижчий алкіл)амідо або аміногрупою, необов'язково заміщеною Сі-валкілом; (їм) Неї; (м) біцикло(1.1.1)пентан; або (м) -ЧОЮСІ-6 алкіл, Совалкеніл або Сг-валкініл; (Ї) А5 означає Н; Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами; або Сі-валкокси, за умови, що Ка означає Сі-іоалкіл; () Х означає О, 5, 50, 50», ОСН», СН2гО або МН; (КЮ) А означає Неї; або Св-іоарил чи С7-іосалкіларил, необов'язково заміщений Ка; і (І) 82 означає Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сі-єалкокси, Сз7циклоалкокси, галоїд-Сі-вєалкіл, СЕз, моно- або дигалоїд-Сі-вєалкокси, ціано, галоїд, тіоалкіл, гідрокси, алканоїл, МО», 5Н, аміно, Сі-валкіламіно, ди-(С1- в)алкіламіно, ди-(Сі-в)алкіламід, карбоксил, (Сі-в)карбоксіестер, Сі-валкілсульфон, Сі-вєалкілсульфонамід, ди- (Сі-в)алкіл(алкоксі)амін, Сев-іоарил, С7-і4алкіларил або 5-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл; за умови, що Х- В' не означає т "з а ії в а.
або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки.
У кращому варіанті здійснення винаходу: К2 означає Сг-всалкеніл; Кз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений Сі-алкокси, або Сз-7уциклоалкіл; М означає Н; В означає К4-(С-0)-, В«О(С-0)- або Ба4-М(Н5)-
С(-0)-; Ва означає Сі-іосалкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами або Сі-валкокси; або Сз-7уциклоалкіл чи Салоалкілциклоалкіл; Аз означає Н; Х означає О або МН; і Е означає Неї.
Замісники із кожної поданої тут групи можна вибирати індивідуально або об'єднувати у будь-якій комбінації, котра дає стабільну сполуку за даним винаходом. Крім того, більш ніж один замісник із кожної групи може бути заміщений у серцевинній групі за умови наявності достатньої кількості доступних сайтів зв'язування. Наприклад, такі Ка-замісники, як Сі-єалкокси, Сварил і 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл можуть бути заміщені у біциклічному гетероциклі Є".
У кращому варіанті здійснення даного винаходу запропоновані сполуки мають структуру за формулою
І: те в Ї З нов -А З кн ша
Уест (Ю і ЕІ х- я , де: (а) АНі означає Сз-7циклоалкіл, (р) Вг означає Сі-валкіл, Со-галкеніл або Сз-7циклоалкіл; (с) Аз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений на: Сварил, Сі-валкокси, карбокси, гідрокси, арилокси,
С7-л4алкіларилокси, Со-галкіловий естер, Св-ізалкілариловий естер; Сз-галкеніл, Сз-7циклоалкіл або Са 1іоалкілциклоалкіл; (4)У означає Н; (е) В означає Н, Сз-валкіл, КА-(С-0)-, Н«О(С-0)-, На-М(Нвь)-С(-0)-, На-М(Н5ь)-С(-5)-, ВазО»- або Ка-М(В5)- 5О»-; ()) Ва означає (Її) Сі-іоалкіл, необов'язково заміщений на феніл, карбоксил, Сі-валканоїл, 1-3 галоїди, гідрокси, Сі-валкокси; (ії) Сз-7"циклоалкіл, Сз-7уциклоалкокси або Са.іоалкілциклоалкіл; або (ії) Свлоарил чи С7- іварилалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним Сі-валкілом або галоїдом; (9) В5 означає Н; Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами; (п) Х означає О або МН; () К означає Неї; або Св-ісарил, необов'язково заміщений на Ка; і () Ве означає Сі-валкіл, Сз.7циклоалкіл, Сі-єалкокси, галоїд-Сі-всалкіл, галоїд, аміно, Сварил або 5-7- членний моноциклічний гетероцикл; за умови, що Ха-К' не означає т 7»
ХА
Ї м с, або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки.
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу К' означає біциклічний гетероцикл. Біциклічний гетероцикл містить переважно 1 або 2 атоми азоту і, необов'язково, атом сірки або кисню в кільці. Краще, якщо гетероцикл є заміщений, принаймні, одним із таких замісників: Сі-єалкілом, Сі-валкокси, галоїдом,
Сварилом і 5-7--ленним моноциклічним гетероциклом. У ще кращому варіанті К' означає біциклічний гетероцикл, що містить 1 атом азоту і заміщений метоксигрупою і, принаймні, одним із таких замісників:
Сварилом і 5-7-членним моноциклічним гетероциклом.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу К' означає моноциклічний гетероцикл. Цей гетероцикл містить переважно 1 або 2 атоми азоту і, необов'язково, атом сірки або атом кисню в кільці. Краще, якщо гетероцикл заміщений, принаймні, одним із таких замісників: Сі-вєалкілом, Сі-алкокси, галоїдом, Св- зтоарилом, С7-і4алкіларилом або 5-7--ленним моноциклічним гетероциклом. У ще кращому варіанті Е" означає моноциклічний гетероцикл, що містить 1 або 2 атоми азоту і заміщений метоксигрупою і, принаймні, одним із таких замісників: Сварилом і 5-7-ч-ленним моноциклічним гетероциклом.
У ще кращому варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки мають структуру, подану формулою
ПІ ве о о Ж с У твоя, г мн М- о ше о-к а де: (а) Аї означає Сз-7циклоалкіл; (р) Вг означає Сг-валкеніл; (с) Вз означає Сі-валкіл; (4)У означає Н; (є) В означає К«О(С-О)- або КА-М(Н5»)-С(-0)-; ()) Ва означає Сі-іоалкіл; (9) А» означає Н; (п) КЕ означає біциклічний гетероцикл, необов'язково заміщений Ка; і () Ка означає Сі-валкіл, Сівалкокси, галоїд, Сварил або 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл; за умови, що О- К' не означає
Осн» х г
І!
Я, або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки.
Краще, якщо Кі означає циклопропіл або циклобутил, Ко» означає вініл, Кз означає трет-бутил, К4 означає трет-бутил, а КЕ! означає хінолін або ізохінолін, необов'язково заміщений КК. Краще, якщо Ва означає, принаймні, один із членів такої сукупності: Сі-алкокси, Сварил і 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл. У кращому варіанті А; означає циклопропіл, Р» означає вініл, Аз означає трет-бутил, Ка означає трет-бутил, а В" означає ізохінолін, заміщений Сі-валкокси і, принаймні, одним із членів такої сукупності:
Сварил і 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл.
Сполуки за даним винаходом завдяки наявності в них основної частини можуть утворювати солі шляхом приєднання фармацевтично прийнятної кислоти. Солі приєднання кислот утворюються зі сполуки за формулою І і фармацевтично прийнятної неорганічної кислоти, включаючи без обмеження лише ними, хлористоводневу, бромістоводневу, йодистоводневу, сірчану, фосфорну кислоту, або органічної кислоти, такої, як п-толуолсульфонова, метансульфонова, оцтова, бензойна, лимонна, малонова, фумарова, малеїнова, щавлева, бурштинова, сульфамінова, вина та інші кислоти. Таким чином, як приклади таких фармацевтично прийнятних солей можна назвати хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, цитрат, ацетат, малонат, фумарат, сульфамат і тартрат.
Солями аміногрупи можуть бути також четвертинні солі амонію, в котрих азот аміногрупи несе підходящу органічну групу, таку, як алкільна, алкенільна, алкінільна або аралкільна.
Сполуки за даним винаходом, заміщені кислотною групою, можуть існувати у формі солей, утворених шляхом приєднання основи. До числа підхожих серед таких солей можна назвати солі, отримані із неорганічних основ, наприклад, солі лужних металів (наприклад, натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), солі алюмінію і солі амонію. Крім того, серед підходящих солей приєднання основи можна назвати солі фізіологічно прийнятних органічних основ, таких, як триметиламін, триетиламін, морфолін, піридин, піперидин, піколін, дициклогексиламін, М,М'-дибензилетилендіамін, 2- гідроксиетиламін, біс-(2-гідроксіетил)амін, три-(2-гідроксіетил)амін, прокаїн, дибензилпіперидин, М-бензил- р-фенетиламін, дегідроабіетиламін, М,М'-бісгідроабіетиламін, глюкамін, М-метилглюкамін, колідин, хінін, хінолін, етилендіамін, орнітин, холін, М,М'-бензилфенетиламін, хлорпрокаїн, діетаноламін, діетиламін, піперазин, трис(гідроксиметил)амінометан і М-метилглутамін. Ці солі можна отримувати за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі.
Деякі сполуки за даним винаходом та їх солі можуть існувати у формі сольватів з водою, наприклад, гідратів, або з органічними розчинниками, такими як метанол, етанол або ацетонітрил, утворюючи, відповідно, "метанолат", "етанолат" або "ацетонітрилат". Даним винаходом охоплюються всі такі сольвати та їх суміші.
Окрім того, сполуки за даним винаходом або їх солі чи сольвати можуть виказувати поліморфізм.
Даним винаходом охоплюються також усі такі поліморфні форми.
Сполуки за даним винаходом також містять два або більше хіральних центри. Наприклад, такі сполуки можуть включати Р1 циклопропільний елемент, окреслений формулою кУд зе
Н о
РІ , де Сі і С» являють собою асиметричні атоми вуглецю в положениях, відповідно, 1 і 2 циклопропільного кільця. Не перешкоджаючи іншим можливим асиметричним центрам в інших сегментах сполук, наявність цих двох асиметричних центрів означає, що дані сполуки можуть існувати у формі рацемічних сумішей або діастереомерів, наприклад, діастереомерів, у котрих конфігурація ЕК» є або син-конфігурацією до аміду, або син-конфігурацією до карбонілу, як показано нижче: н Н с пев ЕЕ»
Кв) ч
Я 1 ї Ше н о н ак, 25) (15,2К)
Е» син до карбонілу Е» син до карбонілу ат ин Ша 2 уеию шк ша Ше (в 18)
Н Н
0 ак.2ю (15, 25)
Е» син до аміду Е» син до аміду
Енантіомери можна розділяти за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, шляхом утворення діастереомерних солей, котрі можна розділяти за допомогою кристалізації, газо-рідинної або рідинної хроматографії, селективної реакції одного з енантіомерів з енантіомер- специфічним реагентом. Цілком зрозуміло, що коли потрібний енантіомер внаслідок застосованого процесу розділяння перетворювали на іншу хімічну субстанцію, тоді потребується додаткова стадія процесу для утворення бажаної енантіомерної форми. Альтернативним чином потрібні енантіомери можна одержувати шляхом асиметричного синтезу, використовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або ж шляхом асиметричного перетворення одного енантіомеру в інший.
Сполуки за даним винаходом можуть мати форму проліків. Кращими проліками при цьому є прості аліфатичні або ароматичні естери, утворені із кислотних груп, за наявності останніх, на кінцях сполук за даним винаходом. У деяких випадках бажано створювати проліки типу подвійних естерів, таких, як (ацилоксі)алкілові або (алкоксикарбоніл)оксі)алкілові естери.
Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть також існувати в різних стійких конформаційних формах, котрі можна розділяти. Асиметрія обертання внаслідок обмеженого обертання навколо асиметричного одинарного зв'язку, наприклад, через просторові перешкоди або деформації кільця, може дозволяти на розділяння різних конформаційних варіантів структури. Даним винаходом охоплюються всі конформаційні ізомери таких сполук та їх суміші.
Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати у цвітеріонній формі. Отже винаходом охоплюються всі цвітеріонні форми таких сполук та їх суміші.
Вихідні матеріали, які можуть застосовуватися в синтезі сполук за даним винаходом, добре відомі фахівцям у даній галузі, їх можна легко виготовити або ж придбати комерційним шляхом.
Сполуки за даним винаходом можна виготовляти за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі, |див., наприклад, патент США Меб323180 і заявку на патент США Ме200020111313 А1). Нижче описано декілька процесів виготовлення сполук згідно з даним винаходом. Ці процеси подані з метою ілюстрації і жодним чином не обмежують об'єму заявленого винаходу. Слід нагадати, що в разі необхідності сполука за даним винаходом може бути приготована таким чином, що її функціональна група буде захищена за допомогою звичайної захисної групи, яку для отримання запропонованої сполуки в чистому вигляді можна буде видаляти. Техніка використання захисних груп в цілях здійснення даного винаходу є звичайною і добре відома фахівцям у даній галузі.
Сполуки за даним винаходом можна синтезувати, наприклад, за допомогою загального процесу, ілюстрованого на Схемі І (де СРО є захисна група для карбоксильного кінця, а АРО є захисна група для амінокінця).
Схема і
РІ -як РІСРО ЮК АРО-РІ 0 ---- АРО-РУРІ-СРО
АРОРЗРЕРІСТЮ о------- РУРІСРО з АРО-Р3 се
В-РЗ-РУРІ --Я-Н- 5 . ВРЗРУРЬРИ
Р11, Р2 і РЗ можуть зв'язуватися за допомогою добре відоміх методів сполучення пептидів. Групи РІ, Р2 і РЗ можуть об'єднуватися між собою у будь-якому порядку за умови, що утворювана в результаті сполука буде відповідати пептидам за даним винаходом. Наприклад, РЗ може зв'язуватися з Р2-Р11, або Р1 - з РЗ3-
Рг.
У загальному випадку пептиди подовжують шляхом зняття захисту з х-аміногрупи М-кінцевого залишку і приєднання до нього незахищеної карбоксильної групи наступної, відповідним чином М-захищеної амінокислоти шляхом пептидного зв'язування описаними методами. Ці процедури зняття захисту і приєднання повторюють доти, поки не отримають потрібну послідовність. Таке зв'язування можна здійснювати зі складовими амінокислотими постадійно, як показано на Схемі І.
Зв'язування двох амінокислот, амінокислоти і пептиду або двох пептидних фрагментов можна виконувати за допомогою стандартних методів зв'язування, таких, як азидний метод, метод змішаного ангидриду вугільної і карбонової кислот (ізобутилхлорформіатний метод), карбодіїмідний (з дициклогексилкарбодіїмідом, дізопропілкарбодіімідом або водорозчинним карбодіїмідом) метод, Методика
Активного естеру (з р-нітрофеніловим естером, імідоестером М-оксибурштинової кислоти), К-метод з реагентом Вудворда, карбонілдіммідазольний метод, метод фосфорних реагентів або окисно-відновні методи. Деякі із цих методів (особливо карбодімідний метод) можна підсилювати додаванням 1- гідроксибензотриазолу або 4-ОМАР. Ці реакції зв'язування можна здійснювати як в розчині (рідкій фазі), так і в твердій фазі.
Більш детально, стадія зв'язування включає реакцію сполучення з дегідратацією вільної карбоксильної групи одного із реагентів з вільною аміногрупою іншого реагенту при наявності зв'язуючої речовини з утворенням поперечного амідного зв'язку. Опис таких зв'язуючих речовин можна знайти в загальних посібниках з хімії пептидів, наприклад, (М. ВодапзкКу, "Реріїде Спетівгу", 279 гем. ейд., Зрііпдег-Мепад, Вепіп,
Септапу, (1993). Серед підходящих зв'язуючих речовин можна назвати, наприклад, М,М'- дициклогексилкарбодіїмід, 1-гідроксибензотриазол при наявності М,М'-дициклогексилкарбодіїміду або М- етил-М-|(З-диметиламіно)пропілікарбодіїміду. Практично вигідною зв'язуючою речовиною є продажний (бензотриазол-1-ілокси)трис-(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат як сам по собі, так і в присутності 1-гідроксибензотриазолу або 4-ЮОМАР. Іншою практично прийнятною зв'язуючою речовиною є продажний 2- (1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійтетрафторборат. Крім того, використовуватися як зв'язуючий агент може продажний О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуронійгексафторфосфат. Реакцію сполучення проводили в інертному розчиннику, наприклад, у хлористому метилені, ацетонітрилі або диметилформаміді. Для підтримання величини рН реакційнної суміші на рівні близько 8 додають надлишок третинного аміну, наприклад, діїзопропілетиламіну, М- метилморфоліну, М-метилпіролідину або 4-ОМАР. Температура реакції звичайно лежить у межах 0-50"С, а тривалість реакції становить від 15хв. до 24год.
Підгод. протікання реакцій сполучення функціональні групи складових амінокислот, як правило, повинні бути захищені для уникнення утворення небажаних зв'язків. Захисні групи, котрі можна для цього використовувати, перелічені, наприклад, в (Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгоцрз5 іп Огдапіс Спетівігу", допп Уміеу Є
Зоп5, Мем Хогк (1981)) і в ГРерііде5: Апаїузіз, Зупіпевів5, Віоіоду", Мої. 3, Асадетіс Ргез5, Мем Хогк (1981), вміст яких включений у даний опис шляхом посилання. о-Аміногрупа кожної амінокислоти, котра повинна зв'язуватися пептидним ланцюгом, що росте, повинна бути захищена (АРС). Для цього можна використовувати будь-яку захисну групу, відому в даній галузі техніки. Як приклади таких груп можна назвати: 1) ацильні групи, такі, як формільна, трифторацетильна, фталільна і р-толуолсульфонільна; 2) ароматичні карбаматні групи, такі, як бензилоксикарбоніл (Ср2 або 7) і заміщені бензилоксикарбоніл и, а також 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Етос); 3) аліфатичні карбаматні групи, такі, як трет-бутоксикарбоніл (Вос), етоксикарбоніл, дізопропілметоксикарбоніл і алілоксикарбоніл; 4) циклоалкілкарбаматні групи, такі, як циклопентилоксикарбоніл і адамантилоксикарбоніл; 5) алкільні групи, такі, як трифенілметил і бензил; б) триалкілсиліл, такий, як триметилсиліл; і 7) тіолвмісні групи, такі, як фенілтіокарбоніл і дитіасукциноїл.
Кращою захисною групою для с-аміногрупи є Вос або Етос. Промисловістю виробляється багато похідних амінокислот, відповідним чином захищених для пептидного синтезу. Захисну групу для с- аміногрупи знов добавленого амінокислотного залишку розщеплюють перед зв'язуванням з наступною амінокислотою. У разі застосування групи Вос для цього використовують трифтороцтову кислоту, чисту або в хлористому метилені, або ж НОСІ в діоксані чи в етилацетаті. Після цього утворювану амонійну сіль, перед сполученням або підгод. нього, нейтралізують основними розчинами, наприклад, водними буферами або третинними амінамі у дихлорметані чи ацетонітрилі, чи диметилформаміді. Якщо ж застосовують групу
Етос, то як реагент використовують піперидин або заміщений піперидин у диметилформаміді. Але, поряд з цим, можна використовувати будь-який вторинний амін. Знімати захист можна при температурі від 07С до кімнатної (її або КТ), звичайно при 20-2276.
При синтезі пептиду із застосуванням будь-якої вищезазначеної групи будь-яку амінокислоту, що має функціональні групи у бічному ланцюзі, слід захищати. Фахівцям у даній галузі техніки відомо, що вибір і застосування відповідних захисних груп для таких бічноланцюгових функціональних груп залежить від амінокислоти і наявності інших захисних груп у пептиді. Вибір такої захисної групи є фактором важливим тому, що її не можна видаляти в процесі зняття захисту і сполучення с-аміногрупи.
Отже якщо, наприклад, як с-амінозахисну групу застосовують Вос, то підходящими для бічного ланцюга є такі захисні групи: р-толуолсульфонільні (тозильні) частини, які можна застосовувати для захисту амінних бічних ланцюгів таких амінокислот, як Гу5 і Аг; ацетамідометильні, бензильні (Вп) або трет- бутилсульфонільні частини, які можна застосовувати для захисту сульфідвмісного бічного ланцюга цистеїну; бензилові (Вп) етери можна застосовувати для захисту бічних ланцюгів з гідроксильними групами серину, треоніну та гідроксипроліну; бензилові естери можна застосовувати для захисту бічних ланцюгів з карбоксигрупами аспарагінової і глутамінової кислот.
Якщо для захисту о-аміну вибирають Етос, то звичайно прийнятними є трет-бутильні захисні групи.
Наприклад, Вос можна застосовувати для лізину й аргініну, трет-бутиловий етер - для серину, треоніну і гідроксипроліну, а трет-бутиловий оестер - для аспарагінової кислоти і глутамінової кислоти.
Трифенілметильну (тритильну) частину можна використовувати для захисту сульфідвмісного бічного ланцюга цистеїну.
По завершенню росту пептидного ланцюга все захисні групи видаляють. При застосуванні синтезу в рідкій фазі захисні групи можна видаляти за допомогою будь-якого процесу, що відповідає вибраній захисній групі. Ці процеси повинні бути добре відомими фахівцям у даній галузі.
Далі, у синтезі сполук за даним винаходом можна дотримуватися таких рекомендацій. Наприклад, для приготування сполуки, що містить К4-С(0)-, В4-5(0)2, захищений РЗ, цілий пептид, або пептидний сегмент сполучають з підходящим ацилхлоридом або сульфонілхлоридом, відповідно, які можна придбати комерційним шляхом або синтезувати за допомогою добре відомих процесів. Для приготування сполуки, що містить КА-С(0)-, захищений РЗ, цілий пептид або пептидний сегмент сполучають з відповідним хлорформіатом, який можна придбати комерційним шляхом або синтезувати за допомогою добре відомих процесів. Як Вос-похідні використовують (Вос)гО.
Наприклад, сі -» ча я НІМ-РУ-ЕР,-Р,1СООБЕ 1 й чу ІР;-Р.1-СООБЕ
Циклопентанол піддають обробці фосгеном, отримуючи відповідний хлорформіат.
Хлорформіат приводять у взаємодію потрібним ІМНо-трипептидом при наявності основи, наприклад триетиламіну, отримуючи в результаті циклопентилкарбамат.
При синтезі сполуки, що містить К4-М(Н5»)-С(О0)- або А-МН-(5)-, захищений РЗ, цілий пептид або пептидний сегмент піддають обробці фосгеном і за цим приводять у взаємодію з аміном, як описано в
Ібупі ей. Бер 1995; (2); 142-144), або проводять реакцію з промисловим ізоціанатом і підходящою основою, наприклад, триетиламіном.
При синтезі сполуки, що містить К4-М(Н»)-5(02)-, захищений РЗ, цілий пептид або пептидний сегмент піддають обробці свіжоприготованим або промисловим сульфамілхлоридом з наступною за цим взаємодією з аміном, як описано в (сег. Обеп. (1998), 84 рр.198023501 або в (М/О 98/32748)І.
Групу о-карбоксилу С-кінцевого залишку звичайно захищають як естер (СРО), котрий можна розщепити з утворенням карбонової кислоти. Для цього можна застосовувати, наприклад, такі захисні групи: 1) алкілові естери, такі, як метиловий, триметилсиліловий і трет-бутиловий; 2) арилалкілові естери, такі, як бензиловий і заміщений бензиловий; 3) естери, котрі можна розщеплювати шляхом обробки слабкою основою або м'якими відновними засобами, такими, як трихлоретиловий і фенациловий естери.
Утворювана с-карбонова кислота (продукт розщеплення внаслідок обробки слабкою кислотою, слабкою основою або м'яким відновним засобом) сполучається з КІ5О2МН» (приготованим шляхом обробки К1502СІ в насиченому розчині аміаку в тетрагідрофурані) при наявності пептид-зв'язуючого агента, такого, як СОЇ або ЕОАС, при наявності основи, такої як 4-диметиламінопіридин (4-ОМАР) і/або 1,8- діазабіцикло/5.4.0Їундец-7-ен (ОВ), з убудовуванням Р'-частини й ефективним збиранням трипептиду Р1"-
РІ1-Р2-РЗ-АРОБ. У цьому процесі, як правило, використовується 1-5 еквівалентів Р'-зв'язуючих речовин.
Крім того, якщо захисна група АРО для РЗ видаляється і замінюється на В-частиною за допомогою описаних вище процесів, а утворювана внаслідок розщеплення а-карбонова кислота (розщеплення проводили шляхом обробки слабкою кислотою, слабкою основою або м'якими відновними засобами) сполучається з РІ5О2МНг (отриманим шляхом обробки Б1і502СІ у насиченому розчині аміаку в тетрагідрофурані або за допомогою описаних тут альтернативних процесів) при наявності пептид- зв'язуючої речовини, наприклад СОЇ або ЕОАС, й основи, такої, як 4-диметиламінопіридин (4-ОМАР) і/або 1,68-діазабіцикло(5.4.0Їундец-7-ен (ОВУ), з вбудовуванням Р'-частини й ефективним збиранням трипептиду
РТГ-Р1-Р2-РЗ-В. У цьому процесі, як правило, використовується 1-5 еквівалентів Р'-зв'язуючих речовин.
Сполуки за даним винаходом можна отримувати за допомогою найрізноманітніших процесів, включаючи процеси, описані нижче в прикладах, і процеси, описані в |Патенті США Мо6323180 і Патентній заявці США Ме10/001850, поданій 20 листопада 2001р.|. Зміст Патенту США 6323180 і Патентної заявки
США 10/001850, вміст яких включений тут в усій їхній повноті шляхом посилання.
Нижче на Схемі ІЇ відображено загальний процес, дотримуючись якого сполуки за формулою конструюють шляхом сполучення проміжної трипептидкарбонової кислоти (1) із сульфонамідом Р". (Слід зауважити, що групи Ке, Н7, Нв, Не, Віо, Нії, як показано нижче, є замісниками в гетероциклічній системі).
Зазначена реакція сполучення потребує обробки карбонової кислоти (1) зв'язуючим реагентом, таким, як карбонілдіїмідазол, в розчиннику, наприклад ТНЕ, котрий можна кип'ятити зі зворотним холодильником з додаванням після цього отриманої похідної сполуки (1) до Р1'-сульфонаміду в розчиннику, наприклад, ТНЕ або хлористому метилені при наявності основи, наприклад ОВИ.
Схема І!
Ргосевв Ра-РЗ-РО-РІ -йї рРА-РЗ-Ре. РІВ те -6 в, т па т
Ва т до дО
Я
" У ви і
Н жк 1. СО ТНЕ у юр Ко бр» пе 2. ваве вв і ти я,
Я Вз ни не 2. Основа
Альтернативний процес конструювання сполук за формулою |! показано на Схемі !Ш. Тут сульфонамідний елемент РМ сполучається з елементом Р1 за допомогою процесу, відображеного на Схемі
І. З отриманої в результаті цього процесу Р1-Р1"-частини можна по закінченню його зняти захисну групу на амінокінці. У цьому загальному прикладі використовується захисна група Вос, але для фахівця в даній галузі цілком зрозуміло, що в даному процесі можна застосовувати й інші захисні групи. Зазначену захисну
Вос-групу можна видалити за допомогою, наприклад, трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому, як дихлоретан. При цьому одержують позбавлений захисту амін у формі солі ТЕА-кислоти. Зазначена ТЕА- амінна сіль може безпосередньо застосовуватися в наступній реакції сполучення, або в альтернативному варіанті ТЕА-амінну сіль можна спочатку перетворити на НсСі-амінну сіль, і останню використовувати в зазначеній реакції сполучення, відображеній на Схемі Ії. Сполучення НеСіІ-амінної солі (3) з карбоксильним кінцем при наявності зв'язуючих реагентів, наприклад НАТИ, в розчинниках, таких, як дихлорметан, можна одержати сполуки (4) за формулою І.
Схема тгосекх РІ - 27. РМР РЕРУР2, рирураРІР " "оо ШО За ой волю, Ко п З ба Зо но бами пи
ГО нн св, І в) т в, пе ле о "о - Ве й "ооо сосновий в ух в,
Ра-РЗУРЕ І б н «7 ва в
В їх
Сполуки за формулою де: 1. Вазе сошріїпд адепі: Основа як зв'язуюча речовина 2. Асіа: Кислота
Альтернативний процес конструювання сполук за формулою І! показаний на Схемі ІМ. Тут гідрохлорид
Р1-Р1-кінцевого аміну (1) сполучається з вільною карбоксильною групою елемента Р2 за допомогою зв'язуючих речовин, наприклад РУВОР, при наявності основи, наприклад діізопропіламіну, і в розчиннику, наприклад хлористому метилені. Отримуваний у результаті цього проміжний продукт Р2-Р1-Р1І" можна перетворювати на сполуки за формулою | шляхом двостадійного синтезу, де на першій стадії відбувається зняття захисту на амінокінці Р2 у присутності кислоти, такої, як ТРА, в розчиннику, наприклад хлористому метилені. Отримана сіль трифтороцтової кислоти може сполучатися з карбоксильним кінцем елемента РА-
РЗ за допомогою звичайних зв'язуючих речовин, наприклад РуВор, при наявності основи, такої, як діззопропіламін, і використовуючи розчинники, наприклад дихлорметан, з утворенням сполук (4) за формулою І.
Схема ІМ
Ртесєю РР ---2 00 роди -РЯУЖЗ, раз РІРІ-Р
Як В; п, ще
М вен о Не не Ка Ваве "о Оврглесвоп
МА еруріод здви н ооо т вон т во т
Ф)
Я В; пе Ак т я, м дог яв 1 п Вазе У , сошріню адете ши я Р. ? М. ча и ооо 0 РАРЗ я, я м. ма я м т що хо п, й і ха вро:
Сполуки за формулою 1 де:
Вазе соиріїпд адепі: Основа як зв'язуюча речовина
ВОергоїгесійоп: Зняття захисту
Проміжний продукт Р4-РЗ-Р2, використовуваний у процесах згідно з вищенаведеними схемами, може бути сконструйований так, як описано вище, з подальшим розвитком цього процесу відповідно до загальної
Схеми У. Тут вільний карбоксильний кінець проміжного продукту Р4-РЗ (1) може сполучатися з амінокінцем елемента Р2 з утворенням дипептиду Р4-РЗ-Р2 (2). Захисну групу з карбонільного кінця проміжного продукту РА-РЗ-Р2 можна видалити шляхом омилення естерної групи з одержанням Р4-РЗ-Р2 у формі вільної карбонової кислоти (3). Проміжні продукти, подібні (3), можна перетворити на сполуки за формулою
І за допомогою процесів, розглянутих у даному описі. бСжега М ре
РІасяЕЕ ОБ синю НЕРУРЕ в Ле вх я ях МУ В є в яв чо ІФФ вк ння ве А ввромвюююю, 5
МО то осивукувови як 5 й яз Р: р - а у ій У ії Кк роя « х чи й ій (5 Аз -
Вазе сацрівза адепс Основа як зв'язуюча речовина
Баропійсавов: Омилення
Сполуки за формулою | можна також перетворювати на інші сполуки за формулою | за допомогою описаних тут процесів. Один з прикладів таких процесів поданий на Схемі МІ. Тут сполуку за формулою (1), що містить групу Вос у положенні Р4, перетворювали на сполуку (3) за формулою І, котра містить карбамідну групу в положенні Р4. Перетворення (1) на (3) можна здійснювати у дві стадії, на першій з котрих сполуку (1) перетворювали на амін (2) шляхом обробки (1) кислотою, наприклад, ТЕА в розчиннику, наприклад, хлористому метилені. Утворену ТЕА-амінну сіль обробляють ізоціанатом при наявності одного еквівалента основи. При цьому одержують сполуку (3) за формулою І, в котрій РЗ3-частина завершується сечовиною. Як зазначалося вище, для фахівця цілююм зрозуміло, що проміжний продукт (2) можна застосовувати як вихідний матеріал для одержання сполук за формулою І, в котрих група РЗ завершується амідною або сульфонамідною, або тіокарбамідною, або сульфамідною групою. Конструювання зазначених сполук за формулою | можна здійснювати в стандартних умовах утворення зазначених функціональних груп
РА із амінів.
Схема Мі
Рлюеєа ра Ро нен Ва раВвРИ ее рАВЕРЕРЬВК ; Те й
Як В ше й Вуколи ри
Я о А ув вк Бк й як як 0 Віз 9. и з У бов /т" нов 7, 5
І ук, й Ух ма, і 5 н
Я о й ка па се п. 2 с ос не б 2 й Я
Сполуки зв формулеюи!
Явой з
Ї т ще
Я я
БВ й во зо ; М шозаєти ж Й х й й "ков
Сполуки за формулою! де:
РА гетома!: Видалення РА
Соцріїпд: Сполучення
При конструюванні сполук за формулою І Р1"-кінець вбудовують у молекули за допомогою одного із загальних процесів, коротко окреслених вище і більш докладно описаних нижче. У деяких прикладах елементи РТ", тобто циклоалкіл- або алкілсульфонаміди, можна одержати як комерційним шляхом, так і з відповідного алкіл-або циклоалкілсульфонілхлориду шляхом обробки останнього аміаком. Інакше ці сульфонаміди можна синтезувати згідно із загальним процесом, відображеним на Схемі МІ. У цьому процесі продажний 3-хлорпропілсульфонілхлорид (1) перетворювали на відповідний захищений сульфонамід, наприклад, шляхом обробки трет-бутиламіном. Після цього сульфонамід (2) перетворювали на відповідний циклоалкілюульфонамід шляхом обробки двома еквівалентами основи, наприклад бутиллітію, в розчиннику, такому, як ТНЕ, при низькій температурі. Захисну групу в отриманому циклогексилсульфонаміді можна зняти шляхом обробки його кислотою, і таким чином одержати цільовий незахищений циклоалкілсульфонамід.
Схема МІ
Фе і Ки Вахе аби я ни ня т -іїе ко ва . с боювндю рі жк -ї й а Ка Ме УВК соншхмикі ої Ботиняї і в питомо не як де: бСпопуки за формулою І
Ваве: Основа
Асіде: Кислота боцпрноз тю РІ заде Гопожшез Бу еіопаайогь Спопучення з кислотою РІЇ подовження зборки
Елементи Рі, що використовуються для одержання сполук за формулою !/, у деяких випадках отримуються комерційним шляхом, а в інших - синтезуються за допомогою описаних тут процесів.
Вбудовування їх у сполуки за формулою І здійснюють у відповідності з процесами, запропонованими даним винаходом. Заміщені циклопропіламінокислоти РІ можна синтезувати, використовуючи загальний процес, відображений на Схемі МІ.
Імін (1), придбаний комерційним шляхом або легко синтезований, піддають обробці 1,4- дигалоїдбутеном (2) при наявності основи, отримуючи імін (3). Після цього, імін (3) піддають кислотному гідролізу і одержують продукт (4), котрий містить алільний замісник, що є син-форми до карбоксильної групи як основний продукт. Амінну частину сполуки (4) захищають за допомогою Вос-групи, одержуючи повністю захищену амінокислоту (5). Цей проміжний продукт є рацематом, котрий можна розкласти за допомогою ферментативного процесу, при якому естерну частину сполуки (5) розщеплюють за допомогою протеази, отримуючи відповідну карбонову кислоту. Не вдаючись до будь-якої конкретної теорії, можна вважати, що ця реакція є селективною, оскільки один із енантіомерів при цьому реагує зі значно вищою швидкістю, ніж його дзеркальне відображення, що в результаті приводить до кінетичного розділення проміжного рацемату.
У наведених тут прикладах більш кращим стереоізомером для інтегрування у сполуки за формулою І є стереоіїзомер 5а, який уміщає стереохімію (1К, 25). За наявності ферменту естерна група цього енантіомеру не зазнає розщеплення, і тому енантіомер (5а) регенерується із реакційної суміші. Проте, естерна група менш кращого енантіомеру (55), що вміщає стереохімію (15, 2), розщеплюється, тобто піддається гідролізу, в результаті чого утворюється вільна кислота (6). По завершенню цієї реакції естер (За) можна відокремити від кислоти (6) за допомогою звичайних методів, наприклад, водної екстракції або хроматографії.
Схема УНІ ї рий вою я ся а : вхо Е ща а а се м мсива! ден айс, з ювеве ях ЕЕ ем | с - кстракт -- тк 3уВоди. рюзчм НС х ванн" чо ення й сн й їз ее ні М. шин о З в В по в. 15) 7 обо тн оон
Х (рацекатх 53
ЗЕ Суми 1 За В25уі Роздінені 5
На схемах, наведених нижче, показані процеси одержання проміжних продуктів Р2 і сполук за формулою І. Слід зауважити, що в багатьох випадках реакції показані лише для одного положення проміжного продукту. Але цілком зрозуміло, що такі реакції можна використовувати для проведення модификацій з іншими положеннями цього проміжного продукту. Крім того, зазначені проміжні продукти, умови реакції і процеси, розглянуті в конкретних прикладах, можуть широко застосовуватися до сполук з іншими замісниками. Після поданих нижче загальних схем наведені приклади, як загальні, так і специфічні, які не є такими, що обмежують. Так, наприклад, ізохінолінове ядро показане тут як частина загальної Схеми
ІЇХ. Проте, цей підхід є таким, що може бути втілений у процес конструювання сполук з іншими гетероциклічними замісниками, що не є ізохінолінами, наприклад, хінолінами або піридинами.
Схема їх - щ ми т тк й Бр рий ваза вік покрій вюрикт я
СЯ нач тьнинн у. спін г Я Її " авовв ос т щоя ? А ня " дих ве убий ко ря вка р -е 5 т А звйораю Гофроцічяь ой Ерготойк зе ов їз Вас де:
Вер: стадія 1
Ваве: Основа
Рарідевюданоп: Пептидна влонгація
Наїсдев вхопалое: Обмін тапоїдами ботрозпав ої Бопоціві: Сполуки за формулою!
На Схемі ІХ відображений процес сполучення М-захищеної С4-оксипролінової частини з гетероциклом з утворенням проміжного продукту (4) і подальшими перетвореннями зазначеного проміжного продукту на сполуку за формулою | шляхом подовження поліпептидного ланцюга згідно з даним описом. Слід зауважити, що на першій стадії, котра являє собою сполучення С4-гідроксипролінової частини з гетероарильним елементом, використовується основа. Фахівцям у даній галузі добре відомо, що подібного роду сполучення можна здійснювати, використовуючи такі основи, як трет-бутоксид калію або гідрид натрію, в розчиннику, наприклад, ДМФА, ДМСО або ТНЕ. Це приєднування до циклічної системи ізохіноліну відбувається в положенні С1 (нумерація для циклічної системи ізохіноліну показана на проміжному продукті 2 Схеми ІХ) і спрямовується хлорвмісною групою, котра у цьому процесі заміщується. Слід зауважити, що в цьому положенні можна використовувати інші побічні групи, що відходять, наприклад, фторвмісна група, як це показано на схемі. Такі фторвмісні проміжні продукти (3) можна отримувати із відповідних хлорвмісних сполук згідно з відомими із літератури процесами, розглянутими в даному опису. Слід зауважити також, що положення побічної групи (хлору або фтору) в даній циклічній системі може мінятися, як показано на Схемі
Х, де побічна група (у даному прикладі - фтору) є в положенні Сб кільцевої системи ізохіноліну проміжного продукту (2).
Схема Х
Ав. им пе
Об тран и
Го Мо он з І
Го ь в)
Остаточні сполуки
Вазе: основа
Реріїде еіодабоп: пептидна елонгація
Далі, варто нагадати, що положення кільцевих гетероатомів в проміжних продуктах, подібних продуктам (2) на Схемах ІХ і Х, також змінюється, як це визначається самим поняттям описуваного тут гетероциклу.
Проміжний продукт (2) на Схемі Х може приєднуватися до похідної С4 оксипроліну, утворюючи Р2-елемент (3). Цю Сб-заміщену похідну ізохіноліну можна перетворювати на сполуки за формулою | за допомогою описаних тут процесів.
Альтернативою вищеописаному процесу сполучення С4-гідроксипроліну з ароматичними гетероароматичними сполуками є реакція Міцунобу, відображена на
Схема Хі ее ев нн
Мило с як Вк йог пеня т нив «ИН ка що ви Он Юові Сотроцгкву
Остаточні сполуки
Бер 1: Стадія 1; Реакції сполучення за Міцунобу
Реріїде еіодайоп: /пептидна елонгація стадії 17 Схеми Хі. На цій загальній схемі процесу проведення реакцій похідна С4-гідроксипроліну сполучається з кільцевою системою хіназоліну. У цій реакції використовуються такі реагенти, як трифенілфосфин і ОЕАО (діетилазодикарбоксилат), в апротонних розчинниках, таких, як ТНЕ або діоксан.
Цю реакцію можна застосовувати для одержання арилових або гетероарилових етерів. Слід зауважити, що у ході цієї реакції сполучення стереохімія СА хірального центра в похідній С4-гідроксипроліну змінюється на протилежну, у зв'язку з чим необхідно як вихідний матеріал використовувати похідну С4-гідроксипроліну зі стереохімією (5) у положенні СА (як показано на Схемі ХІ). Слід додати, що в літературі описані численні модификації і вдосконалені варіанти реакції Міцунобу, включені в даний опис.
У багатьох розглянутих тут прикладах здійснення даного винаходу ізохіноліни вбудовуються в остаточні сполуки і, зокрема, в ділянку Р2 зазначених сполук. Для фахівця в даній галузі цілком зрозуміло, для синтезу ізохінолінов придатними є численні загальні процеси. Крім того, зазначені ізохіноліни, отримані за допомогою цих процесів, можна легко вбудовувати в остаточні сполуки за формулою | за допомогою процесів, поданих у даному опису. Один із загальних процесів синтезу ізохінолінов відображений на Схемі
ХІІ. Тут похідні коричної кислоти, показані у загальному вигляді структурою (2), перетворювалися на 1- хлорізохіноліни за чотири стадії. Зазначені хлорізохіноліни після
Схема ХІІ то Яв я; О в о
Во Зюрі й зе Бер3 Я, м по рун оо п і як 2 чі з - в, т В,
Шера Ре Бюр' Р» Рв
Як мн Яю й т пр а 4 5
Див. (М. Впієї еї аі., Тесгапедгоп, 2002, 5761)
Сер: Стадія цього можна використовувати в реакції сполучення з утворенням похідних Са4-гідроксипроліну.
Перетворення коричних кислот на хлорхіноліни починають з обробки коричної кислоти алкілхлорформіатом при наявності основи. Утворений внаслідок цього ангідрид піддають обробці азидом натрію, що приводить до утворення ацилазиду (3), як показано на Схемі. Існують інші методи одержання ацилазидів із карбонових кислот. Так, наприклад, карбонову кислоту можна обробляти дифенілфосфорилазидом (ОРРА) в апротонному розчиннику, такому, як дихлорметан, при наявності основи. На наступній стадії реакції ацилазид (3) перетворювали на відповідний ізохінолон (4), як показано на схемі, що розглядається. Для цього ацилазид нагрівають до температури приблизно 19072 у висококиплячому розчиннику, такому, як дифенілметан. Ця реакція є загальною і дає заміщений ізохінолон, що утворюється із відповідних похідних коричної кислоти з виходами від помірного до доброго. Слід зауважити, що зазначені похідні коричної кислоти можна придбати комерційним шляхом або ж приготувати із відповідного бензальдегиду (1) шляхом прямого сполучення з малоновою кислотою або її похідною, а також за допомогою реакції Вітіга. Проміжні ізохінолони (4) на Схемі Хі можна перетворити на відповідний 1-хлорізохінолін шляхом обробки оксихлоридом фосфору. Ця реакція є загальною, і її можна застосовувати для будь-яких ізохінолонів, хінолонів та інших гетероциклів згідно з даним описом з метою перетворення гідрокси-замісника на відповідну хлорвмісну сполуку, якщо існує спряження поміж зазначеною гідроксигрупою і атомом азоту в даних гетероциклічних системах.
Іншим шляхом синтезу кільцевої системи ізохіноліну є застосування методу Померанца-Фритша. Цей загальний метод ілюстрований на Схемі ХІІІ. Згідно з ним спочатку здійснюють перетворення бензальдегіду (1) на функціоналізований імін (2). Після цього зазначений імін перетворювали на кільцеву систему ізохіноліну шляхом обробки кислотою при
Схема ХІІ яу т- т со С не МК тб Ав й Ве ій а я. а 2 (З по В, то в, кі ши
Ге) -О- 2
В В Я я (у (2) Ва с б)
Метод Померанца-Фритша
ІК. Нігас, ВК. Твиспіуа, У. Хапо, Н. Теце, Негегосусіез 42(1) 1996, 415-422 1 підвищеній температурі. Цей процес синтезу ізохіноліну, який відображено на Схемі ХІЇЇ, є загальним і особливо ефективним у приготуванні ізохінолінових проміжних продуктів, заміщених в положенні С8 (примітка: у проміжному продукті (3) на Схемі ХІІ! замісником у положенні С8 ізохіноліну є Кі). Проміжні ізохіноліни (3) можна перетворити на відповідні 1-хлорізохіноліни (5) у дві стадії, як показано на даній схемі.
На першій стадії при обробці ізохіноліну (3) мета-хлорбензойною кислотою в апротонному розчиннику, такому, як дихлорметан, відбувається утворення М-оксиду ізохіноліну (4). Проміжний продукт (4) можна перетворити на відповідний 1-хлорізохінолін шляхом обробки його оксихлоридом фосфору у киплячому хлороформі. Слід зауважити, що цей двостадійний процес є загальним і може застосовуватися для одержання хлорізохінолінов і хлорхінолінов із підходящих ізохінолінов і хінолінов, відповідно.
На Схемі ХІМ ілюстрований ще один процес синтезу кільцевої системи ізохіноліну. У цьому процесі орто-алкілбензамідну сполуку (1) піддають обробці сильною основою,
Схема ХІМ
Вот Ав й; о МАЯ ВОМ бий
Ві ТУ чо Ї
В Ви ОН а 12) якою може бути, наприклад, трет-бутиллітій, в розчиннику, такому, як ТНЕ, при низькій температурі.
Після цього до реакційної суміші добавляють нітрил, котрий вступає в реакцію приєднання з аніоном, що утворюється при депротонуванні (1), внаслідок якого утворюється сполука (2). Ця реакція є загальною і може застосовуватися для одержання заміщених ізохінолінов. Проміжний продукт (2) на Схемі ХІМ можна перетворити на відповідний 1-хлорізохінолін за допомогою процесів, розглянутих у даному описі.
Інший процес синтезу ізохінолінів показаний на Схемі ХМ. Депротонування проміжного продукту (1) із застосуванням трет-бутиллітію описано вище. Проте, в даному процесі зазначений проміжний аніон захоплюється естером, внаслідок чого утворюється проміжний продукт (2), як показано нижче. У наступній реакції кетон (2) сполучається з ацетатом амонію при підвищеній температурі, утворюючи хінолон (3). Ця реакція є загальною і може застосовуватися для конструювання заміщених ізохінолонів, котрі можна перетворювати на відповідні 1-хлорізохіноліни згідно з даним описом.
Схема ХМ я" в Тв В, як В, т ої До озюра
С ж сома в ня Як нн в Ян о це 0 о ак ГІ (з)
На Схемі ХМІ ілюстрований ще один процес конструювання ізохінолінів. На першій стадії цього процесу проводилиь депротонування ортоалкілариліміну (1) (втор-бутиллітій, ТНЕ), і до отриманого в результаті аніону добавляють активну карбокислотну сполуку,
Схема ХУ! вк Ве В т їв в: ши ну фо ї роком Б яд М
В. " як не її т Тву
ДЕ йррій, х Мисножмекі, ОС, 1993, 2531-2632) наприклад, амід Вейнреба. Утворений кетоімін (2) можна перетворити на відповідний ізохінолін шляхом сполучення його з ацетатом амонію при підвищених температурах. Цей процес є загальним і може застосовуватися для синтезу заміщених ізохінолінов. Зазначені ізохіноліни можна перетворювати на відповідні 1-хлорізохіноліни за допомогою процесів, розглянутих у даному описі.
Описані тут сгетероцикли, що вбудовуються в сполуки за формулою !, можна додатково функціоналізувати. Цілком зрозуміло, що додаткову функціоналізацію зазначених гетероциклів можна здійснювати до або після вбудування цих функціональних груп (гетероциклів) у сполуки за формулою І. Цей процес ілюстрований на схемах нижче. Наприклад, на Схемі ХМІІ показано перетворення 1-хлор-6- фторізохіноліну на відповідні
Схема ХМ
Ва В т я,
Ав 4, Мосіворідю по. черв во 7 (вед. 1)
А ва мас Аб та г (о Ге ва т. в во о о
В й, І во. но З я ев: " З ж ня 0.0 й дома бе б. ГИ
Во бявнї а (аг
В В т ьо "в а де: 1. Нуклеофіл, наприклад, МООК (ед. 1); (рівняння 1) (са. 2): (рівняння 2) 1-хлор-б6-алкоксиізохіноліни шляхом обробки сполуки (1) (рівняння 1) алкоксидом натрію або калію у спиртовому розчиннику, в котрому алкоксид утворюється при кімнатній температурі. У деяких випадках необхідно нагрівати реакційну суміш, щоб довести реакцію до кінця. Зазначений хлорхінолін можна вбудовувати в сполуку за формулою І, дотримуючись описаних тут процесів. Модифікації гетероциклічного елемента Р2 можна також здійснювати після його вбудовування в сполуки за формулою І, як показано в (рівн. 2) Схеми ХМІІ. Зокрема, сполуки, наприклад, (1) в (рівн. 2), котрі містять побічну групу в кільцевій системі фталазину, можна замінити на нуклеофил, наприклад алкоксид, у розчиннику, наприклад, відповідному спирті, із якого утворений даний алкоксид. Ці реакції можна проводити при кімнатній температурі, але в деяких випадках для завершення реакції може потребуватися нагрів реакційної суміші.
На Схемі ХМ показаний загальний процес модифікації гетероциклів у відповідності з даним тут визначенням із застосуванням реакцій сполучення, опосередкованих паладієм. Зазначене сполучення можна застосовувати для функціоналізації гетероциклу в будь-якому положенні кільцевої системи за умови, що це кільце є відповідним чином активоване або функціоналізоване, наприклад, за допомогою хлориду, як показано на схемі. При цьому спочатку проводили реакцію 1-хлорізохіноліну (1) з метахлорпербензойною кислотою, отримуючи відповідний М-оксид (2). Далі проміжний продукт (2) можна перетворити на відповідний 1,3-дихлорізохінолін (3) шляхом обробки оксихлоридом фосфору в киплячому хлороформі.
Проміжний продукт (3) може сполучатися з М-Вос-4-гідроксипроліном за допомогою процесів, поданих у даному описі, даючи проміжний продукт (5), як показано на схемі. Проміжний продукт (5) може сполучатися за реакцією Судзукі з арилборною кислотою при наявності паладієвого реагенту й основи в розчиннику, такому, як ТНЕ, толуол чи ДМФА. При цьому утворюється С3-арилізохіноліновий проміжний продукт (6). В цій Ра-опосередкованій реакції сполучення можна також застосовувати гетероарилборні кислоти і отримувати проміжний СЗ-гетероарилізохінолін (6). Проміжний продукт (6) далі перетворювали на остаточні сполуки за формулою І за допомогою процесів, поданих у даному описі.
Схема ХМПІ т в тв В т па зів Р». За мере? Шо в й Вб то Вк й ма Ва сі п а а е Ге тв я В; а пь зу вер т- а зері ї но, я 2М АЦВОН» В й вас по й , Рога, МмаОВи п 9, Е
Я я жо Оу а А ві о т-6о де:
Зіер: Стадія
Опосередковане паладієм сполучення гетероарильних систем з арильними або гетероарильними елементами можна також використовувати на останніх стадіях синтезу при конструюванні сполук за формулою І, як показано на Схемі ІХХ. Згідно з цією схемою проміжний трипептидацилсульфонамід (1) сполучається з 1-хлор-3-бромізохіноліном (2) у відповідності з описаним вище процесом заміщення гетероарильної частини на алкоксид з утворенням проміжного продукту (3). Сполучення (1) і (2) найбільш ефективно відбувається при наявності каталізатора, такого, як хлорид лантану, згідно з даним описом.
Кільцеву систему проміжного ізохіноліну (3) можна додатково функціоналізувати шляхом сполучення за
Судзукі (Процес 1: продукт (3) приводять у взаємодію з гетероарил- або арилборною кислотою при наявності паладієвого каталізатора, такого, як тетра(трифенілфосфін)паладій, і основи, такої, як карбонат цезію, в розчиннику, наприклад ДМФА), або шляхом сполучення за реакцією Штиле (5йЙІе) (Процес 2: продукт (3) приводять у взаємодію з гетероарильними або арильними сполуками олова при наявності паладієвого каталізатора, такого, як тетра(трифенілфосфін)паладій, в розчиннику, наприклад толуолі).
Схема ІХХ зняв В о кА Аж Ку 9 подат ск ди 7, ч "бе н г, й оса ковооМЕ ме в "7 т о (с
Ріеосогг: 1 Ве В;
Барі Соцріпа т не неною о З дух ото І В од в "Є і
Неі-Зп(Во)м Ва
РР: Тохепе де:
Ргосезв 1: Сполучення за Судзукі
Ргюосезз 2: Сполучення за Штиле
Для сполучення С4-амінопролінових елементів з функціоналізованими гетероциклами можна також використовувати реакції з паладієвим каталізатором. На Схемі ХХ показано сполучення проміжного продукту (1) з функціоналізованим ізохіноліном при наявності паладієвого каталізатора і основи в розчиннику, такому, як толуол. Проміжні продукти, подібні сполуці (3), можна перетворити на сполуки за формулою І за допомогою процесів, поданих у даному описі.
Схема ХХ
Ве В, Рв т нн позу еру
Сун яю у Йов и
ЦІ Ви С там,
Ва 0000 лек ту г рахівах, ВІМАР їв Сикуен нови, Пчшега М ва 5
Для конструювання кільцевої системи функціоналізованого ізохіноліну можна також використовувати реакції (442| циклоприєднання. Наприклад, (Схема ХХІ) застосування вінілізоціанатів (1) у реакціях циклоприєднання з бензольними попередниками (2) дозволяє отримати функціоналізовані ізохінолони (3).
Зазначені ізохіноліни можна вбудовувати в сполуки за формулою І, за допомогою процесів, розкритих у даному описі.
Схема ХХІ
Яє мн, Х»0,СН, т- х т 4 г) я а т со, І он т Мч А (» а РІНМОДСЯ і он 0)
Даним винаходом також передбачені композиції що містять запропоновану сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват або проліки і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять терапевтично ефективну кількість запропонованої сполуки, або її фармацевтично прийнятную сіль, фармацевтично прийнятний сольват або фармацевтично прийнятні проліки, і фармацевтично прийнятний носій, причому фармацевтично прийнятний носій являє собою, наприклад, ексципієнт або носій-розріджувач.
Вміст активного інгредієнта, тобто активної сполуки, в таких композиціях, як правило, складає 0,1- 99,995(мас.) від маси композиції і часто лежить у межах 5-9595(маєс).
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити перорально, парентерально або за допомогою імплантованого резервуара. Кращими є пероральне вживання та ін'єкції. У деяких випадках рн препарата можна корегувати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для підвищення стабільності сполуки в препараті або її форми постачання. Використовуваний тут термін "парентеральний" охоплює цим поняттям способи підшкірних, внутрішньошкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових, внутрішньосуглобових, інтрасиновіальних, внутрішньогрудинних, підоболонкових і інтралезіональних ін'єкцій та інфузій.
Фармацевтичні композиції можуть мати форму стерильних препаратів для ін'єкцій, наприклад, водних або масляних суспензій. Такі суспензії можна готувати добре відомими методами із використанням диспергаторів або поверхнево-активних і суспендувальних речовин. Процеси одержання таких сполук добре відомі фахівцям у даній галузі.
При пероральному застосуванні фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть вводитися у будь-якій перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, наприклад, капсули, таблетки, водні суспензії і розчини. Серед носіїв, що звичайно використовуються в пероральних таблетках, можна назвати лактозу і маїсовий крохмаль. Як правило, добавляють також мастила, наприклад, стеарат магнію. Серед розріджувачів для перорального застосування препаратів у формі капсул можна назвати лактозу і сухий маїсовий крохмаль. У разі перорального вживання препаратів у формі водних суспензій активний інгредієнт об'єднують з емульгатором і суспендувальним агентом. Якщо потрібно, то до складу препарату можна добавляти певні підсолоджувачі і/або коригенти смаку і запаху, а також барвники.
Стосовно інших варіантів підходящих носіїв для вищезазначених композицій інформацію можна знайти в стандартних фармацевтичних посібниках, наприклад, в ("Бетіпдіоп'є Рпаптасецііса! Зсіепсев", 1917 єй.,
Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, Репп., 1995)|. Решта деталей стосовно розробки і приготування підходящих форм постачання фармацевтичних композицій за даним винаходом добре відома фахівцям у даній галузі.
При монотерапії з метою профілактики і лікування НСМ-опосередкованого захворювання типовими є рівні доз сполук за даним винаходом у межах 0,01-1000 міліграмів на кілограм (мг/кг) маси тіла за день, переважно в межах 0,5-250мг/кг маси тіла за день. Як правило, фармацевтичні композиції за даним винаходом уводять 1-5 разів за день або ж шляхом безперервного вливання. Таке введення можна застосовувати для лікування хронічних або гострих станів. Кількість активного інгредієнта, котру можна об'єднувати з носійними речовинами для приготування однієї дози лікарської форми, залежить від реципієнта, що піддається лікуванню, і конкретного способу застосування.
Для фахівця у даній галузі цілком зрозуміло, що на практиці можуть потребуватися як нижчі, так і вищі дози за ті, що були зазначені у попередньому абзаці. Конкретне дозування і режим лікування для даного пацієнта залежать від низки чинників, включаючи активність застосовуваної сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону харчування, часу застосування ліків, швидкості звільнення активного інгредієнта, конкретної комбінації лікарських речовин, тяжкості і перебігу інфекційного захворювання, схильності пацієнта до інфікування і рішення лікаря. Як правило, лікування починають з малих доз, суттєво нижчих оптимальної дози пептиду. Після цього дозу потроху підвищують доти, поки не буде досягнуто оптимальний ефект у даних умовах. У загальному випадку найбільш бажано вводити сполуку при рівні концентрації, котрий звичайно дає ефективні результати проти вірусу, не викликаючи ніяких шкідливих або руйнівних побічних ефектів.
Якщо композиції за даним винаходом містять комбінацію запропонованої сполуки з одним чи більше додаткових терапевтичних або профілактичних засобів, то як сполука, так і додатковий засіб звичайно є наявними в них в дозах приблизно 10-10095, а в кращому варіанті - в дозах приблизно 10-80905 від дози, котра звичайно застосовується в режимі монотерапії.
Якщо ці сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати чи проліки готують у формі препарату з терапевтично прийнятним носієм, то приготовану композицію можна вводити іп мімо ссавцям, у тому числі людині з метою інгібування М5З-протеази НСМ-вірусу або з метою лікування або профілактики НСМ- вірусної інфекції. Таке лікування можна також здійснювати, використовуючи сполуки за даним винаходом в комбінації з такими засобами, як: імуномодулятори, наприклад, інтерферони; інші антивірусні засоби, такі, як рибавірин, амантадин; інші інгібітори М55-протеази НСМУ; інгібітори інших мішеней життєвого циклу НСМ, таких, як геліказа, полімераза, металопротеаза або внутрішній сайт прикріплення рибосом; та інші, або їх комбінації. Додаткові засоби можна об'єднувати зі сполуками за даним винаходом для приготування однократної дози лікарської форми. В іншому варіанті додаткові засоби можна вводити ссавцю відокремлено як частину багатократної дози.
Таким чином, згідно з ще одним аспектом даного винаходу пропонується процес інгібування НСМ М53- протеазної активності у пацієнта шляхом введення пацієнту сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі чи фармацевтично прийнятного сольвату, замісники котрих є такими, як визначено вище.
У кращому варіанті здійснення винаходу цей процес застосовується для зниження НСМ М5ЗЗ-протеазної активності в організмі пацієнта. Якщо фармацевтична композиція містить як активний компонент тільки сполуку за даним винаходом, то такий процес може додатково включати стадію введення пацієнту засобу, вибраного із групи, що складається із імуномодулятора, антивірусного засобу, інгібітору протеази НСМ- вірусу або інгібітору інших мішеней у життєвому циклі НСМ-вірусу, наприклад, гелікази, полімерази або металопротеази. Такий додатковий засіб можна вводити пацієнту до, водночас або після введення сполук за даним винаходом.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу цей процес застосовують для інгібування вірусної реплікації у пацієнта. Такий процес може застосовуватися для лікування або профілактики НСМ- захворювання.
Запропоновані сполуки можна також використовувати як реагенти в лабораторних дослідженнях. Ці сполуки можуть служити ефективним засобом у створенні дослідницького інструментарію для розробки процесів аналізу вірусної реплікації, оцінки систем аналізу тварин і структурних біологічних досліджень з метою поглиблення знань щодо механізму НСМ-хвороб.
Сполуки за даним винаходом можна також використовувати в лікуванні та профілактиці вірусного забруднення матеріалів і, отже, для зниження ризику вірусного інфікування лабораторного і медичного персоналу або пацієнтів, що вступають у контакт з такими матеріалами як, наприклад, кров'ю, тканинами,
хірургічними інструментами й одягом, лабораторними інструментами й одягом, а також з апаратурою і матеріалами для збирання або переливання крові.
Приклади
Наведені нижче конкретні приклади, що ілюструють процеси синтезу сполук за даним винаходом, жодним чином не обмежують об'єму винаходу. Ці процеси можуть бути певним чином пристосовані до одержання сполук, які охоплюються об'ємом винаходу, але в даному описі окремо не згадуються. Крім того, для фахівця у даній галузі очевидною повинна бути також можливість одержання однакових сполук за даним винаходом за допомогою різноманітних варіантів даних процесів, що незначною мірою різняться між собою.
Якщо спеціально не зазначено іншого, то вміст компонентів у розчинах виражається тут відношенням масових і об'ємних відсотків, а співвідношення розчинів виражається в об'ємних відсотках. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) були записані на спектрометрі ВгиКег 300, 400 і 500МГЦц; хімічні зсуви (6) виражені в мільйонних частинах (рріт). Флеш-хроматографію проводили на силікагелі (5іОг) за методом
Стила (М.С. НІ еї а1., У. Огуд. Спет., (1978), 43, 29231.
Усі дані рідинної хроматографії (С) були записані на рідинному хроматографі Зпітайдли І С-10А5 з детектором ЗРВ-10ОАМ-МІ5. Мас-спектрометричні (М5) дані були отримані на установці Місготавз5 Ріаногт для С у режимі електророзпорошування (ЕбБж). Якщо не зазначено іншого, то в наведених нижче прикладах кожну сполуку піддавали аналізу методами рідинної хроматографії і мас-спектрометрії (ГС/М5) з різними методиками в таких умовах:
Колонки (Методика А)-УХМО 005 57 С18 3,0х50мМмм (Методика В)-ХєМО 005-
А 57 С18 3,0х50мм (Методика С)-УМО 57
С18 3,0х50мм (Методика 0)-Хє МС
Хівіта 005 57 3,0х50мм (Методика Е)-УМС Хіеїта 005 57 3,0х50мм (Методика Б)-УХМО 005-
А 57 С18 3,0х50мм
Градієнт Від 10095 розчинника
А/09о розчинника В до 095 розчинника А/10095 розчинника В
Тривалість градієнта 2хв. (А, В, 0, ЕР, б); Зхв. (С, Е)
Період витримування хв. (А, В, 0, Р, б);2хв. (С, Е)
Витрата елюенту мл/хв.
Довжина хвилі детектора 220нмМ
Розчинник А 1095 Меон/ЗО9о
НгО/0,196 ТРА
Розчинник В 1095 НгО/90965
Меоно),195 ТРА
Скорочення, що використовуються в даному описі і, зокрема, скорочення в наведених нижче ілюстративних прикладах добре відомі фахівцям у даній галузі. Деякі із застосованих скорочень мають такі значення:
ВІ кімнатна температура
Вое трет-бутилоксикарбоніл
ОМ5О, Диметилсульфоксид дМсо
ЕЮАс / Етилацетат
І-ВОК / трет-бутоксид калію
ЕБО діетиловий етер
ТВМЕ трет-бутилметиловий етер
ТНЕ Тетрагідрофуран (ФІ Карбонілдіїмідазол рви 1,6-діазабіцикло/5.4.0|ундец-7-ен
ТЕА трифтороцтова кислота
МММ М-метилморфолін
НАТО О-7-азабензотриазол-1-іл нвт О-(1Н-бензотриазол-1-1л)-М,М,М"М'- тетраметиламонійгексафторфосфат нов М-гідроксибензотриазол
РуВгор бром-біс-піролідинфосфоній
ДМФА Диметилформамід (ОМЕ) меон Метанол
ЕОТА етилендіамінтетраоцтова кислота
НАМ5 мас-спектрометрія високої розрізнювальної спроможності
ОМАР 4 диметиламінопіридин
ПСІРЕА Діїзопропілетиламін ром дихлорметан
ОСЕ Дихлоретан
Сполуки і проміжні хімічні продукти за даним винаходом, описані в наведених нижче прикладах, були одержані за допомогою описаних нижче процесів. Слід зауважити, що розділ "Приклади" поділений на
Підрозділи від А до К. Номера прикладів і номера сполук не йдуть безперервно один за одним упродовж усього розділу "Приклади" даного опису, у зв'язку з чим у кожному підрозділі зазначається перерив у нумерації. Нумерація усередині кожного підрозділу, як правило, є безперервною. У Підрозділі Л описана біологічна активність сполук. У Підрозділі М описана група додаткових сполук, котрі можна отримувати за допомогою процесів згідно з даним винаходом.
Підрозділ А
Одержання проміжних продуктів
Одержання проміжних продуктів Р1
Описані в цьому підрозділі проміжні продукти РІ можна застосовувати для приготування сполук за формулою і, дотримуючись процесів згідно з даним винаходом.
Елементи Р1 1. Одержання рацемічного етилового естеру (1К,25)/(15,28)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти що з
Методика А
Стадія 1 нзсін" сов 7 ооуве
Ма,5О,/ТВМЕ
ЕМ
Гідрохлорид гліцинетилового естеру (303,8г, 2,16бмоль) суспендували в трет-бутилметиловому етері (1,бл), добавили бензальдегід (231г, 2,16бмоль) і безводний сульфат натрію (154 ,6г, 1,09моль), і суміш охолодили до 0"С на водяній бані з льодом. По краплях протягом ЗОхв. добавили триетиламін (455мл, 3,2бмоль), і суміш перемішували протягом 48год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняли додаванням льодяної води (1л), і органічний шар відокремлювали. Водну фазу екстрагували трет- бутилметиловим етером (0,5л) і об'єднані органічні фази промивали сумішшю насиченого водного розчину
Мансоз (Іл) і соляним розчином (1л.). Розчин сушили над Мд5О», концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті 392,4г продукту, похідної М-бензиліміну у вигляді в'язкого жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. "ІН ЯМР (СОСІ»з, ЗО0ОМГЦ) 6 1,32 (т, 9-7,1ГЦ, ЗН), 4,24 (кв, У-7,1Гц, 2Н), 4,А1 (д, У9-1,1Гу, 2Н), 7,39-7,47 (м, ЗН), 7,78-7,81 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н).
Стадів 7
Су вай них шо С 17 їІ4Осви
Коїцепе/КтТ зу в зу масн 4) (В0сІЮо ююепе: толузи
До суспензії трет-бутоксиду літію (84,06г, 1,05моль) у сухому толуолі (1,2л) по краплях протягом бОхв. добавили суміш М-бензиліміну гліцинетилового естеру (100,4г, 0,526 моль) і транс-1,4-дибром-2-бутену (107,0г, 0,500моль) у сухому толуолі (0,бл). Після цього темно-червону суміш різко охолодили добавленням у неї води (1л) і трет-бутилметилового етеру (ТВМЕ, 1л). Водну фазу відокремили і вдруге екстрагували
ТВМЕ-етером (1л). Органічні фази об'єднали, добавили Ін. розчин НС (1л), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Органічну фазу відокремили й екстрагували водою (0,вл). Після цього водні фази об'єднали, наситили сіллю (700г), добавили ТВМЕ (Іл), і суміш охолодили до 0"С. Після цього суміш при перемішуванні підлужили до рН 14 добавленням до неї по краплях 10н. розчин Маон, органічний шар відокремили, а водну фазу екстрагували ТВМЕ (2х500мл). Об'єднані органічні фази висушили (Ма5Оа4) і концентрували до об'єму 17л. До цього розчину вільного аміну добавляли ВОС2О або ди-трет- бутилдикарбонат (131,0г, 0,бмоль), і суміш перемішували протягом 4 днів при кімнатній температурі. Після цього до реакційної суміші добавили додаткову кількість ди-трет-бутилдикарбонату (50г, 0,23моль), суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. і залишили на ніч охолоджуватися до кімнатної температури. Далі реакційну суміш висушили над М95О4 і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 80г сирого продукту- Цей залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (2,5кг БІО», елюент 1-296 МеОН/СНесСіІ26), одержавши 57г (5395) рацемічного етилового естеру М-Вос-(18,254(15,28)-1- аміно-2-вінілцдиклопропанкарбонової кислоти у вигляді жовтого масла, що тверділо при стоянні в холодильнику: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,26 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,46 (с, 9Н), 1,43-1,49 (м, 1Н), 1,76-1,82 (уш
М, 1ТН), 2,14 (кв, 9У-8,6Гц, 1Н), 4,18 (кв, 9-7,2Гц, 2Н), 5,12 (дд, 9У-10,3, 1,7Гц, 1Н), 5,25 (уш с, 1Н), 5,29 (дд, 917,6, 1,7ГЦ, 1), 5,77 (ддд, У-17,6, 10,3, 8,9Гц, 1Н); М5 т/2 254,16 (М-1).
Стадія 3.
Готування гідрохлориду рацемічного етилового естеру (1кК,254(15,2К) 1-аміно-2- вінілциклопропанкарбонової кислоти восню со сім СО
Алею я оч з й
Етиловий естер /М-Вос-(18,25.4(15,28)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти /(9,39Гг, 36, 8ммоль) розчинили в 4н. НСі/діоксані (ФОмл, ЗбОоммоль) і перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували, одержавши гідрохлорид етилового естеру (18,25)/15,28)-1- аміно-2-вінілциклопропан-карбонової кислоти з кількісним виходом 7г, 100965. ІН ЯМР (метанол-да) 5 1,32 (т, 97,1, ЗН), 1,72 (дд, У9-10,2, 6,6Гц, 1Н), 1,81 (дд, 9У-8,3, 6,6Гц, 1Н), 2,38 (кв, У-8,3Гц, 1Н), 4,26-4,34 (м, 2Н). 5,24 (дд, 10,3, 1,3Гц, 1Н), 5,40 (д, 917,2, 1Н), 5,69-5,81 (м, 1Н).
Альтернативний процес одержання гідрохлориду рацемічного етилового естеру М-Вос-(18,253.(15,28)- 1-аміно-2-вініл циклопропанкарбонової кислоти 1) КОєВЬ/Тоїцепе -78 с ко 0 с чи и одне пн Се 2) ам нСс1 де:
Тоіцепе: толуол
До розчину трет-бутоксиду калію (11,55г, 102,9ммоль) в ТНЕ (450мл) при температурі -78"С добавили
М,М-дибензилімін гліцинетилового естеру (25,0г, 93,53ммоль) промислового походження в ТНЕ (112мл).
Реакційну суміш відігріли до 0"С, перемішали протягом 40хв. і потім знов охолодили до -787С. До цього розчину добавили транс-1,4-дибром-2-бутен (20,0г, 93,50ммоль), суміш перемішали протягом год. при 07 і знов охолодили до -78"С. Добавили трет-бутоксид калію (11,55г, 102, 9ммоль), суміш швидко відігріли до
ОС і перемішували ще протягом однієї години, після чого концентрували у вакуумі. Сирий продукт розчинили в ЕСО (530мл), добавили їн. розчин НСІ (10бмл, 10бммолей), і утворену двофазну суміш перемішували протягом З,5год. при кімнатній температурі. Шари розділили, водяний шар промили ЕСО (двічі) і підлужили насиченим розчином Маг2НСОз. Цільовий амін екстрагували ЕСО (тричі), і об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили (Мд5О»4) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті вільний амін. Цей продукт піддали обробці 4н. розчином НОСІ у діоксані (100мл, 400ммоль) і концентрували, одержавши гідрохлорид етилового естеру (18,25)415,28)-1-аміно-2- вінілдиклопропанкарбонової кислоти у вигляді коричневої напіврідкої речовини (вихід 5,3г, 3490), ідентичної речовині, отриманій за Методикою А, за винятком наявності в ній невеликої кількості домішки неідентифікованої ароматичної речовини (8965).
Розділяння етилового естеру М-Вос-(18,25)3(15,28)-1-аміно-2-вінілдциклопропанкарбонової кислоти (ге)
Валя ий ,/ вв кох
ТЕвхулое
ВопелмМ5о о о, Кк тьснвасе: 1:14 міхсаго об 92 (іл, 25р ап (15, 21) і
Епгуте Вийе"/ОмМ5о: Фермент Буфер/дМСО
Касетаїе: рацемат: суміш 171 (12, 25) і (15, 22)
Розділяння А
До водного розчину натрійфосфатного буферу (0,1М, 4,25л, рН 8), поміщеного у 12л реактор із сорочкою і підтримуваного при температурі 39"С і перемішуванні зі швидкістю З0боб/хв., добавили 511г акалази (Асаїазе) 2,4л (приблизно 425мл) (Момогутез Мопп Атегіса Іпс.). Коли температура суміші досягла 39"С, її рН довели до 8,0 додаванням 5095 Маон у воді. Після цього протягом 40хв. добавили розчин рацемічного етилового естеру М-Вос-(18,253.4(15,28)-1-аміно-2-вінілцдиклопропан-карбонової кислоти (85мг) у 850мл ДМСО. Температуру реакційної суміші підтримували на рівні 40"С протягом 24,5год. За цей час рн суміші двічі, через 1,5год. і 19,5год, доводили до 8,0 добавленням 5095 Маон у воді. Через 24,5год. було визначено, що енантіомерний надлишок в естері складає 97,295. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури (26"С) і перемішували протягом ночі (16бгод.), після чого енантіомерний надлишок в естері складав 10095. Далі рН реакційної суміші довели до 8,5 добавленням Маон, і утворену суміш екстрагували
МТВЕ (2х2л). Об'єднані МТВЕ фази промили 595 Мансоз (Зх100Омл), водою (Зх100мл) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті енантіомерно чистий етиловий естер М-Вос-(15,28)-1-аміно-2- вінілдиклопропанкарбонової кислоти у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (42,55г; чистота 97905 при 210нм, не містить кислоти; 10095 енантіомерний надлишок (ее: епапіотегіс ехсе55).
Далі водяний шар після екстракції підкислили до рН 2 додаванням 5095 На25Ох4 і екстрагували МТВЕ (2х2л). МТВЕ-екстракт промили водою (З3х100мл) і випарили, одержавши кислоту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (42,74г; чистота: 99905 при 21Онм, не містила естеру).
Ох но м та тки . Же У, ее о орани в ов
З" бут З о зу в 1К, 25-естер 185; 2Б-кислота
ГО тедов ГО кислота
Мас-спектрометрія високої | (КМЕ9І, СтзНоМО ІМЕНІ, С Е9, САМО», (МАНІ, розрізнювальної розрахунок 255,1949, | розрахунок 225,10785, спроможності вимірювання: 256,1542 | вимірювання: 2251089
ЯМ виміряний хімічний зсув
Розчинник; СОС; (протон 57,24 м.д., 0-13 77,0 м.д) ! ЕВгикег ОМХ-500С: протон 500032 МГц, углерод 125746 МГЬ
Ї Положення | Протонний (конфігурація! | С-13 | Протонний (конфігурація) (0-13
Ррт ррт | рр Герт
Е ПІ роя «0,9 | ля С АВя 2 2 л0іїкв, і вОогв) 00000134 217 (кв, ОР) 35 --- 176 уші 232. 14,79 (уші ЗА
Зо. 1.46 Туш) 1,51 (уні) рт 68-00 1175в
Б БтЯддд. 90000, о ЗИ 50000003 гав) ба боБід ОПО 00000176 БовідаіОгІ в. нн ши с
Іво 4О8'їдд,і - 10,8, 1,5 Гц) Біде Тег)
І
7 леж Те зиск | 156552 8 - о 800 1-- ШИ 8. о пяе а Ба 00000000 185 19 -- | лк (м) 613 4 -- нн ве вутетуку 2 1-- пи я І
Розділяння В
До 0,5мл 100мМ Нерз:Ма-буферу (рн 8,5) в ямці 24-ямкового планшета (ємність: 10мл/ямку) добавили 0,1 (савінази) Заміпазе 16,0л (протеаза із Васійй5 сіайві) (Момолутевз Мопйп Атегіса Іпс.) і розчин рацемічного етилового естеру М-Вос-(18,25)/15,28)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (10мг) в 0їмл ДМСО. Планшет герметизували і витримували в термостаті в режимі обертання зі швидкістю 250об/хв. при температурі 40"С. Через 18год. енантіомерний надлишок естеру складав 44,395. Його було визначено таким чином: відбирали 0,1мл реакційної суміші і ретельно перемішували з мл етанолу; після центрифугування 1О0мкл супернатант аналізували за допомогою хіральної НРІ С (рідинної хроматографії високої розрізнювальної спроможності). До решти реакційної суміші добавили 0,їмл ДМСО, і планшет витримали в термостаті ще протягом З днів при 250об/хв. і 40"С, після чого в ямку добавили чотири мілілітри етанолу. Після центрифугування Омкл супернатанту аналізували методом хіральної НРІС.
Результати аналізу показали, що енантіомерний надлишок складав 10095.
Розділяння С
До 0,5мл 100мМ Нерзема-буферу (рн 8,5) в ямці 24-ямкового планшета (ємність: 10мл/ямку) добавили
О,Тмл есперази (Езрегазе) 8,0л (протеаза із ВасшШив Наіодигапв) (Момогутев Мопп Атегіса Іпс.) і розчин рацемічного етилового естеру М-Вос-(18,25)/15,28)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (10мг)
в 0їмл ДМСО. Планшет герметизували і витримували в термостаті при 250об/хв. і 40"С. Через 18год. енантіомерний надлишок естеру складав 39,695. Його було визначено таким чином: відбирали 0,їмл реакційної суміші і ретельно перемішували з їмл етанолу; після центрифугування 1О0мкл супернатанту аналізували за допомогою хіральної НРІ С. До решти реакційної суміші добавили 0,їмл ДМСО, і планшет витримали в термостаті ще протягом З днів при 250об/хв. і 40"С, після чого в ямку добавили чотири мілілітри етанолу. Після центрифугування 1Омкл супернатанту аналізували методом хіральної НРІС.
Результати аналізу показали, що енантіомерний надлишок складав 10095.
Аналіз зразків проводили таким чином. 1) Приготування зразка. Приблизно 0,5мл реакційної суміші ретельно перемішували з 10 об'ємами
ЕЮН. Після центрифугування 10мкл супернатанту упорскували в НРІ С-колонку. 2) Визначення конверсії
Колонка: УМО 005 А 4, 6х50Омм, 5-5мМкмМ
Розчинник: А - 1мМ НСІ у воді; В - Местм
Градієнт: 3095 В за ТІмин; 30-4595 В за 0,5хв; 45905 В за 1,5хв; 45-3095 В за 0,5хв.
Витрата: 2мл/хв.
УФ детектування: 210нм
Період витримування: кислота -1,2хв.; естер - 2,8хв. 3) Визначення енантіомерного надлишку для естеру
Колонка: СНІКАСЕГ. О0-АН 4,б6х 150мм, 5-5мкмМ
Рухома фаза: Месм/50ммМ НеСІ у воді (67/33) Витрата: 0,75мл/хв.
УФ детектування: 210нм
Період витримування: (15, 2К) ізомер у формі кислоти: 5,2х8.;
Рацемат: 18,5хв. і 20 ,Охв; (1, 25) ізомер у формі естеру: 18,5х8в. 2. Одержання етилового естеру М-Вос-(18,25)-1-аміно-2-диклопропіл-диклопропанкарбонової кислоти о; но о, Мо сна. бо хе ьо шу Ав, -е , 2
ПО ее Й
Розчин етилового естеру М-Вос-(18,25)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (255мг, 1,0ммоль) в етері (10мл) піддали обробці ацетатом паладію (5мг, 0,022ммоль). До оранжево-червоного розчину в атмосфері М» по краплях протягом Тгод. Добавили надлишок діазометану в етері. Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Надлишок діазометану видалили потоком азоту. Після цього розчин концентрували шляхом роторного випаровування. Утворений у результаті цього сирий продукт піддали флеш-хроматографії (1090 ЕІАс/гексан), одержавши 210мг (7895) етилового естеру
М-Вос-(18,25)-1-аміно-2-циклопропілциклопропанкарбонової кислоти у вигляді безколірного масла. І С-М5 (період витримування: 2,13хв., подібно Методиці А, за винятком того, що тривалість градієнта становила
Зхв, колонка Хіегта М5 С18 57 3,0х50мм), М5 т/е 270 (М'--1). 3. 1-трет-Бутоксикарбоніламіноциклопропанкарбонова кислота промислового виготовлення: о ук он р 4. Приготування гідрохлориду метилового естеру 1-аміноциклобутан-карбонової кислоти
Меб, М а 9) 1-Аміноциклобутанкарбонову кислоту (100мг, 0,86б9ммоль) (Тосгіз) розчинили в іОмл Меон і барботували газом НСІ протягом 2год. Реакційну суміш перемішували протягом 18год. Після цього суміш концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 144мг жовтого масла. Масло розтерли з 10мл етеру, одержавши 100мг зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 2,10-2,25 (м, 1Н), 2,28-2,42 (м, 1Н), 2,64-2,82 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 9,21 (уш. с, ЗН). 5. Одержання рацемічного трет-бутилового естеру пА2гАМ15,25)-1-аміно-2- етилциклопропанкарбонової кислоти: в'я етип є син до карбоксигрупи
Стадія 1. Одержання ди-трет-бутилового естеру 2-етилциклопропан-1,1-дикарбонової кислоти, показаного нижче.
Х
До суспензії бензилтриетиламонийхлориду (21,0г, 92,2ммоль) у 5095 водному розчині Маон (92,4г у 185мл НгО) добавили 1,2-дибромбутан (30,0г, 138,9ммоль) і ди-трет-бутилмалонат (20,0г, 92,5ммоль).
Реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 18год при кімнатній температурі, після чого добавили водно-льодяну суміш. Сирий продукт екстрагували СНесСіг (тричі) ! послідовно промили водою (тричі), соляним розчином Органічні фази об'єднали. Органічний шар висушили (М95054), профільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддали флеш-хроматографії (100г 5іО», 395 ЕСО в гексані), одержавши продукт, зазначений у заголовку (18,3г, 67,8ммоль, вихід 73905), котрий використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2. Одержання рацемічного трет-бутилового естеру 2-етилциклопропан-1,1-дикарбонової кислоти, показаного нижче.
Х.
Продукт стадії 1 (18,3г, 67,6ммоль) добавили до суспензії трет-бутоксиду калію (33,55г, 299,0ммоль) у сухому етері (500О0мл) при 0"С, а після цього НгО (1,35мл, 75,0ммоль), і створену суміш інтенсивно перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили в суміш води з льодом і промили етером (тричі). Водяний шар підкислили 1095 водним розчином лимонної кислоти при 0"С і екстрагували ЕІЮАсС (тричі). Об'єднані органічні фази промили водою (двічі), соляним розчином, висушили (М95054) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті продукт, зазначений у заголовку, у вигляді блідо-жовтого масла (10г, 46, дммоль, вихід 69905).
Стадія 3. Одержання трет-бутилового естеру (1вА2АМ15,25)-2-етил-1-(2- триметилсилілетоксикарбоніламіно)циклопропанкарбонової кислоти, показаного нижче. , Хо
Х-й сова мезві., / 7
До суспензії продукту Стадії 2 (10г, 46,ммоль) і З свіжоактивованих 4 молекулярних сит у сухому бензолі (160мл) добавили ЕМ (7,50мл, 53,в8ммоль) і ОРРА (11мл, 10,21ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3,5год, після цього добавили 2-триметилсилілетанол (13,5мл, 94 2ммоль) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником ще протягом ночі. Після цього суміш профільтрували, розбавили ЕїО, промили 1095 водним розчином лимонної кислоти, водою, насиченим водним розчином Мансо», водою (двічі), соляним розчином (двічі), висушили (МдЗО») і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували з 10г полііззоціанатної поглинальної смоли фірми Аїагіспй у 120мл СНесі», перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і в результаті одержали продукт, зазначений у заголовку (8г, 24,3ммоль; 5295), у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 0,03 (с, 9Н), 0,97 (м, 5Н), 1,20 (уш м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,40-1,70 (м, 4Н), 4,16 (м, 2Н), 5,30 (уш с, 1Н).
Стадія 4. Одержання рацемічного трет-бутилового естеру (1К,2К)/15,25) 1-аміно-2- етилциклопропанкарбонової кислоти, показаного нижче. етил є син до карбоксигрупи
До продукту Стадії З (Зг, Уммоль) добавили 1,0М розчин ТВАЕ в ТНЕ (9,Змл, 9,Зммоль), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5год, охолодили до кімнатної температури і розбавили добавленням 500мл ЕОАСс. Після цього розчин послідовно промили водою (2х100мл), соляним розчином (2х100мл), висушили (Ма5О»4) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті проміжний продукт, зазначений у заголовку.
Елементи ІІ РІ"
Елементи Р", отримувані так, як описано нижче, можна застосовувати для одержання сполук за формулою І за допомогою процесів, поданих у даному описі. 1. Одержання циклопропілсульфонаміду о нав
Стадія 1. Одержання -М-трет-бутил-(З-хлор)пропілсульфонаміду дит
Геч - н трет-Бутиламін (З,0моль, 315,3мл) розчинили в ТНЕ (2,5л). Розчин охолодили до -20"С. Повільно добавили З-хлорпропансульфонілхлорид (1,5моль, 182,4мл.). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували протягом 24год. Суміш профільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.
Залишок розчинили в СНеСіг (2,0л). Отриманий розчин промили ін. НСІ (1,0л), водою (1,0л), соляним розчином (1,0л) і висушили над Маг5О4. Розчин профільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті світло-жовту тверду речовину, яку кристалізували із гексану, одержавши продукт у вигляді білої твердої речовини (316,0г, 999605).
ІН ЯМР (СОСсз) 5 1,38 (с, 9Н), 2,30-2,27 (м, 2Н), 3,22 (т, 9-7,35Гц, 2Н), 3,68 (т, 9-6,2Гц, 2Н), 4,35 (уш, 1Н).
Стадія 2. Одержання трет-бутиламіду циклопропансульфонової кислоти не м-8-) р;
До розчину М-трет-бутил-(З-хлор)пропілсульфонаміду (2,14г, 10,0ммоль) в ТНЕ (100мл) при температурі -18"С добавили н-Виїі (2,5М У гексані, 8,0мл, 20, 0ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури протягом год. Леткі продукти видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕІЮАс і водою (200мл, 200мл). Відокремлений органічний шар промили соляним розчином, висушили над Маг5О», профільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок рекристалізували із гексану, одержавши цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (1,0г, 56905).
ІН ЯМР (СОСІз): 6 0,98-1,00 (м, 2Н), 1,18-1,19 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 2,48-2,51 (м, 1Н), 4,19 (уш, 1Н).
Стадія 3. Одержання циклопропілсульфонаміду о на-8- о
Розчин трет-бутиламіду циклопропансульфонової кислоти (110,0г, 0,62моль) у ТЕА (500мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод. Леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок рекристалізували із суміші Е(Ас/гексан (бОмл/240мл), одержавши цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (68,5г, 9190).
ІН ЯМР (ДМСО- аб): 6 0,84-0,88 (м, 2Н), 0,95-0,98 (м, 2Н), 2,41-2,58 (м, 1Н), 6,56 (уш, 2Н). 2. Альтернативний процес одержання циклопропілсульфонаміду о МН (ває) ТНЕ о (У-в-с1 --н я рр--з-вмн, о ОС со ке о
Розчин ТНЕ 100мл, охолоджений до 0"С, барботували газоподібним аміаком до насичення. До цього розчину добавили розчин 5г (28,45ммоль) циклопропілсульфонілхлориду (фірми Агтау Віорпагта) у 5бмл
ТНЕ. Після цього розчин залишили на ніч відігріватися до кімнатної температури і перемішували ще протягом одного дня. Далі суміш концентрували доти, поки не залишилося 1-2мл розчинника, перенесли на шар 5іО» (З0г, елюент 30-6095 ЕІОАс/гексани), одержавши 3,45г (10095) циклопропілсульфонаміду у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (метанол-да): б 0,94-1,07 (м, АН), 2,52-2,60 (м, 1). ЗС ЯМР (Метанол-а»): 5 5,92, 33,01. 3. Одержання циклобутилсульфонаміду в) 1 2 о
До розчину 5,0г (37,0ммоль) циклобутилброміду в ЗОмл безводного діетилового етеру (ЕСО), охолодженого до -78"С, добавили 44мл (74, дммоль) 1,7М розчину трет-бутиллітію в пентанах і температуру розчину повільно, протягом 1,5год, довели до -357"С. Цю суміш повільно канюлювали в розчин 5,0г (37,0ммоль) свіжодистильованого сульфурилхлориду в 100мл гексанів, охолоджений до -407С, протягом 1 години довели до 0"С й обережно концентрували у вакуумі. Далі суміш знов розчинили в Еб2О, промили один раз льодяною водою, висушили (Мд5Оз) і обережно концентрували. Після цього суміш знов розчинили в 20мл ТНЕ, по краплях добавили до 500мл насиченого розчину МНз в ТНЕ і залишили на ніч при перемішуванні. Далі суміш концентрували у вакуумі, сирий продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору рекристалізували із мінімальної кількості СНоСі2 в гексанах з 1-2 краплями МеОнН, одержавши 1,90г (3895) циклобутилсульфонаміду у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз): б 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,30-2,54 (м, 4Н), 3,86 (с(р?), У-8Гц, 1Н), 4,75 (уш с, 2Н); ЗС ЯМР (СОСІз): 6 16,43, 23,93, 56,29. НАМ5 т/2 (М-НУ розрахунок для СаНаМ5О»: 134,0276; вимірювання: 134,0282. 4. Одержання циклопентилсульфонаміду
ГУ де в)
Розчин 18,5мл (37,0ммоль) 2М циклопентилмагнійхлориду в етері по краплях добавили до розчину
З,Омл (37,0ммоль) свіжодистильованого сульфурилхлориду (Аїагісп) в 100мл гексанів, охолодженого до - 787 б. Температуру суміші протягом 1 години довели до 0"С, а після цього обережно концентрували у вакуумі. Далі суміш знов розчинили в ЕСО (200мл), промили один раз льодяною водою (200мл), висушили (Мо9504) і обережно концентрували. Потім суміш знов розчинили в Збмл ТНЕ, по краплях добавили до 50Омл насиченого розчину МНз в ТНЕ і залишили на ніч при перемішуванні. Суміш концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сирий продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Залишок профільтрували через 50г силікагелю, використовуючи як елюент 7095 ЕАбс-гексани, після чого розчин концентрували. Залишок рекристалізували із мінімальної кількості СНоСі» в гексанах з 1-2 краплями МеОН, одержавши 2,49г (4195) циклопентилсульфонаміду у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз): 6 1,58-1,72 (м, 2Н), 1,74-1,88 (м, 2Н), 1,94-2,14 (м, 4Н), 3,48-3,59 (м, 1Н), 4,80 (уш с, 2Н); ЗС ЯМР (СОСІз»): 6 25,90, 28,33, 63,54; М5 т/е 148 (М-Н). 5. Одержання циклогексилсульфонаміду о) і
Ся о
Розчин 18,5мл (37,0ммоль) 2М циклогексилмагнійхлориду (ТСІ Атегісаз) в етері по краплях добавили до розчину З,Омл (37,0ммоль) свіжодистильованого сульфурилхлориду в 100мл гексанів, охолодженого до - 7876. Температуру суміші протягом 1 години довели до 0"С, після чого суміш обережно концентрували у вакуумі. Далі суміш знову розчинили в ЕСО (200мл), промили один раз льодяною водою (200мл), висушили (М95054) і обережно концентрували. Після цього суміш знову розчинили в З5мл ТНЕ, по краплях добавили до 500мл насиченого розчину МНз в ТНЕ і залишили на ніч при перемішуванні. Нарешті суміш концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сирий продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Отриманий залишок профільтрували через 50г силікагелю, використовуючи як елюент 7090 ЕОАбс- гексани, і після цього розчин концентрували. Залишок рекристалізували із мінімальної кількості СНоСі» у гексанах з 1-2 краплями Меон, одержавши 1,66г (3095) циклогексилсульфонаміду, що являв собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз): 6 1,11-1,37 (м, ЗН), 1,43-1,56 (м, 2Н), 1,67-1.76 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,91 (тт, 9-12, 3,5Гц, 1Н), 4,70 (уш с, 2Н); ЗС ЯМР (СОСІз): б 25,04, 26,56, 62,74;
М5 т/е 162 (М-1). 6. Одержання неопентилсульфонаміду
Ме "
Б'ню о
За методикою, описаною для випадку готування циклогексилсульфонаміду, 49мл (37ммоль) 0,75М неопентилмагнійхлориду (Ага) в етері було перетворено на 1,52г (2795) неопентилсульфонаміду, що мав вигляд білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): 6 1,17 (с, 9Н), 3,12 (с, 2Н), 4,74 (уш с, 2Н); ЗЄС ЯМР (СОСІ»): 29,46, 31,51, 67,38; М5 т/е 150 (М-1у. 7. Одержання циклобутилкарбінілсульфонаміду ся йон; о
Розчин 12,3г (вЗммоль) циклобутилкарбінілброміду (Аїагісп) і 13,7г (ЧУїІммоль) йодида натрію в 150мл ацетону кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі і після цього охолодили до кімнатної температури. Неорганічну тверду речовину відфільтрували, а ацетон і циклобутилкарбінілйодид (8,41г, 4690) видалили при температурі 80"С перший під нормальним тиском, а другий під тиском 150 Торр (133,3Па). Розчин 4,0г (21,9в8ммоль) циклобутилкарбінілиодиду в ЗОмл сухого діетилового етеру (ЕСО), охолоджений до -78"С, канюлювали в розчин 17мл (21,98ммоль) 1,3М розчину втор-бутиллітію в гексанах, і розчин перемішували протягом 5бхв. У приготовану таким чином суміш канюлювали розчин 3,0г (21,р9дммоль) свіжодистильованого сульфурилхлориду в 110мл гексанів, охолоджений до -787С. Суміш протягом 1 години довели до кімнатної температури, а після цього обережно концентрували у вакуумі. Далі суміш знову розчинили в ЕТО, промили один раз льодяною водою, висушили (Мд95О4) і обережно концентрували. Після цього суміш знову розчинили в ЗОмл ТНЕ, по краплях добавили до 500мл насиченого розчину МНз в ТНЕ і залишили на ніч при перемішуванні. Далі суміш концентрували у вакуумі, і сирий залишок у вигляді твердої речовини жовтого кольору рекристалізували із мінімальної кількості СНоСі» в гексанах з 1-2 краплями МеонН, одержавши 1,39г (4295) циклобутилкарбінілсульфонаміду у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз): 6 1,81-2,03 (м, 4Н), 2,14-2,28 (м, 2Н), 2,81-2,92 (М, 1Н), 3,22 (д,
У-7Гц, 2Н), 4,74 (уш с, 2Н); С ЯМР (СОСІз): 5 19,10, 28,21, 30,64, 60,93; М5 т/е 148 (М-1)". Період витримування: 1,73хв, Методика В, 818 (МН). 8. Одержання циклопропілкарбінілсульфонаміду ій р-я
Б-Мн. "і о
Цільовий циклопропілкарбінілсульфонамід одержали із циклопропілкарбінілброміду (Аїйгісп) згідно з методикою, застосованою у готуванні циклобутилкарбінілсульфонаміду, див. також ЮАС5 1981, р,442-445).
ІН ЯМР (СОСІз): 6 0,39-0,44 (м, 2Н), 0,67-0,76 (м, 2Н), 1,13-1,27 (м, 1Н), 3,03 (д, 9-7,3ГЦ, 2Н), 4,74 (уш. с, 2Н); ЗС ЯМР (СОСІз): 6 4,33, 5,61, 59,93; М5 т/е 134 (М-1).
ІП Гетероцикли, що використовуються як вихідні матеріали при конструюванні елементів Р2 з метою подальшого введення останніх у сполуки за формулою І. 1. Ізохіноліни кл жа: ННЦ дея хи о зве з. ух я шо (І й нина щі І
Ухомою у мм з, Ват фон и
Микеоа з, БЮ и Не
Жімобсв ДК Міда І Хе схджх г Ко й й ем в М Кк хаорхе їде ь
Гуд кум - ОД ВИНеК певні сі Кока їе
З щ ве де:
СихУлМюті гомо Ві Вххіднохх моутюріко пуроукономомо хикстоУдан
Може 1. АЖохкію рому шах; 0 Мкетодних ї Спомуюєко, кохвоизно хоюхоидои
ТОК бю слу Зеедімя ю мя смуористовуюти: мБа осусцясу. сеножиу В
Мобукта ех ке упне підтозАтях
Мей У. Міо корюокк Укезурюх У. люту хе Якому. бух Єцококжіх пика жна Слопуєе те ферми ї
Ізохінолін (1) та його заміщені аналоги можна вбудовувати в елементи Р2 за допомогою двох методик, коротко окреслених вище і докладно розглянутих у даному опису. Зазначені елементи Р2 (3) можна перетворювати на сполуки за формулою |, дотримуючись методик, аналогичних описаним тут стосовно одержання подібних аналогів ізохіноліну. 2. ІЗоксазолпіридин і оксазолпіридин (1) я « ех и п ма шллитннм м В. соормемх мумії - ооо оту дк уж кухлик: «5 Кк ких мідна Му пкккюткя гм Ме У
І Ук с Бак й з
КОХ Я з рхрооо жи горю ше г в ан ди У «Ка тх я фИИ УА МУКА А поераєвх й Кок дода е й асо кетосіюї - де п сне ее туж зекво юмоегх. Я КЕ х зможу хм косою Кк я й пам ку й ї-
МКЯЕТ рови ор б
ЗУБ ОХ ДЯК В ЯК де (рів ака оупрочой: (Ре мдсвкю сполука. дікохи піхв соцвіш. Спапуденни, коидоване викидом
Екодасом: Єлаомевц строми ої Болла З: сполуки з пшрмумлоку
Ізоксазольний та оксазольний гетероцикл (1) і його аналоги можна отримувати за допомогою добре відоміх хімічних реакцій і вбудовувати у сполуки за формулою І за допомогою процесів, поданих у даному опису стосовно аналогічних ізоксазолпіридинових проміжних продуктів, як показано в підрозділі В.
Підрозділ В
У Підрозділі В при проведенні І С/М5 аналізу використовували такі умови
Колонки (Методика А): УМО 005-А С18 57 (4,6х3З3мМм) (Методика В): УМО Хета 005 57 (3,0х50мм) (Методика С): Хіеіта тв С18 (4,6х3Змм) (Методика 0): УМО 005-А С18
З (4,6х3Змм)
Градієнт: від 10095 розчинника А/095 розчинника В до 095 розчинника
А/Л0095 розчинника В
Тривалість градієнта: Зхв.
Період витримування: 1хв.
Витрата елюенту: Бмл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220нм
Розчинник А: 1095 МеОнН/9095 НгО/0,195 ТЕА.
Розчинник В: 9095 мМеон/1то0о5Нго/0,195ТЕА
При розділянні методом препаративної НРІ С використовували такі умови
Колонки: Рпепотепех-Ішпа ЗОХ1О0Омм, 55
Градієнт: від 6095 розчинника А/4095 розчинника В до 095 розчинника
АЛО095 розчинника В
Тривалість градієнта: 15хв.
Час припинення: 20хв.
Витрата елюенту: ЗОмл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220нм
Розчинники: Розчинник А: 1095 МеоОнН/9095
НгО/0,195 ТРА
Розчинник В: 9095 МеоНн/1090
НгО/0,195 ТРА
Приклад 1. Одержання сполуки 1.
М ра о ру сх нт мен а вн и НИшя ше
Сполука 1
Схема 1
Геї с м у вн уруЮ
Ме рнепувсо СО зУ Рось ОХ івіменуків і де:
Стадія 1. фенілацетальдегід
Стадія 1
Суміш 3,5-диметил-4-нітроіїзоксазолу (1,42г, 10,0ммоль), фенілацетальдегіду (1,32г, 11,0ммоль) у піперидині (мл) й етанолі (1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Після охолодження до кімнатної температури продукт випав в осад, і його зібрали шляхом фільтрування. Осад на фільтрі ретельно промили холодним етанолом, одержавши 1,20г (5395) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз): 5 2,87 (с, ЗН), 7,46-7,50 (м, ЗН), 7,56 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 7,7- 7,80 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,19хв, Методика В), М5 т/2 227 (МАН).
Стадія 2
Розчин З-метил-5-фенілізоксазоліІ4,5-б|Іпіридин-4-оксиду (1,00г, 4,40ммоль) і РОС» (2,71г, 17,7ммоль) у хлороформі (1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом їгод. По охолодженню до кімнатної температури до розчину добавили хлороформ (50мл) і промили водним розчином Мансоз (дві порції по 5Омл) і соляним розчином, висушили над Мд95О4, профільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (4:11 гексан-Е(ОАс), одержавши 790мг (7395) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОСІз): 6 2,72 (с, ЗН), 7,46-7,54 (м, ЗН), 7,91 (с, 1Н), 8,00-8,03 (м, 2Н); ГО-М5 (період витримування: 1,7бхв, Методика В), М5 т/: 245, 247 (МАН).
Схема 2 ще о Зерз т, О біері "7, а
СОЮ жвютьо убито йон те 5 Ах й ге
Бюро й м. Рв 7 но Те! а рю --
Стадія З
До суміші метилового естеру 4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (Н-Нур-ОМе НС) (1,81г, 10,О0ммоль), НАТИ (5,70г, 15,0 моль) і М-ВОС-трет-бутил-їі -гліцину (2,42г, 105ммоль) в СНеосСі» (100мл ) при температурі 0"С добавили ОІРЕА (3,47г, 31,0ммоль). Після перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. розчин розрідили СНоСіІ» (100мл) і промили льодяним 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічний шар промили льодяним 595 водним розчином лимонної кислоти, 1М Маон, соляним розчином, висушили над М950О:х і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 3,55г (9995) цільового продукту у вигляді жовтувато-білої піни. Цей продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (СОз30О0): 5 1,04 (с, 9Н), 1,43 (с, 9Н), 1,99-2,03 (м, 1Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,70-3,79 (м, 2Н), 4,28 (уш, 1Н), 4,46 (уш, 1), 4,74-4,80 (м, 1Н); Г0-М5 (період витримування: 1,28хв., Методика В), М5 т/27 359 (МеН).
Стадія 4
Суміш продукту Стадії З (3,55г, 9,9ммоль) в ТНЕ (5Омл ), Меон (50мл ) І моногідрату ГІОН (0,83г, 19,9ммоль в 50мл НгО) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення летких речовин у вакуумі залишок розчинили в 0,1М Маон (100Омл). Цей водний розчин промили етером (50мл), підкислили 1М НОСІ до рн 4 і екстрагували Е(Ас (100мл). Органічний шар промили 595 лимонною кислотою і соляним розчином, висушили над Мд5о» і випарили досуха, одержавши 3,20г (9595) цільового продукту У вигляді білої піни Цей продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (СОз300): 5 1,02 (с, 9Н), 1,43 (с, 9Н), 2,01-2,09 (м, 1Н), 2,25-2,32 (м, 1Н), 3,70-3,85 (м, 2Н), 4,26- 4,30 (м, 1Н), 4,46-4,51 (м, 2Н), 6,37-6,41 (м, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,14хв, Методика В), М5 т/2 345 (МН).
Стадія 5
До розчину продукту Стадії 4 (1,01г, 293ммоль) в ДМСО (З0мл) добавили трет-бутоксид калію (1,02г, 9,08ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом год. і добавили до нього 7-хлор-3-метил-5-фенілізоксазолі4,5-р|піридин (0,75г, З3,08ммоль). Далі розчин перемішували 12год, після чого добавили льодяну воду, підкислили до рН 4 додаванням 1М НС і екстрагували ЕЇАсС (дві порції по 200мл). Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О»4, профільтрували і випарили.
Залишок очистили препаративною НРІ С (60958-100958, 15хв. градієнт), одержавши 305 мг (19905) цільового продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОз00): 6 1,02 (с, 9Н), 1,17 (с, 9Н), 2,37-2,47 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,85-2,93 (м, 1Н), 4,00408 (м, 1Н), 4,14 (уш, 1Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 4,62-4,71 (м, 1Н), 5,70 (м, 1), 7,45-7,53 (м, ЗН), 7,56 (с, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,89хв, Методика В), М5 т/: 553 (МАН).
Схема З не но вер?
В. Берб «М етннннтненннн ж вос Кт зви вос дея ооо пох Шон й гораиге сі В) 8) вне) зп ЦЗН) вт Бер ім о- А тА, не о 2 в Е фу Фен неї на о фу ех м о ле
Бер ще ме НВ; г о ху те ! да
ЄСпопука З
Міжате ої 1-2) ява 1(5)-2(Ви буміш НЕЗ-4() КВУ)
Стадія ба
Проводиться так, як описано в підрозділі А.
Стадія 66
До розчину продукту Стадії ба, тобто етилового естеру 1(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-2(5)- вінілциклопропанкарбонової кислоти, (3,28г, 13,2ммоль), в ТНЕ (7мл) і метанолі (7мл) добавили суспензію
ПОН (1,27г, 53,0ммоль) у воді (14мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого до неї добавили 1н. Маон (15мл) і воду (20мл). Утворену суміш промили ЕІЮАс (20мл) і органічні фази екстрагували 20мл 0,5М МаонН. Об'єднані водні фази підкислили до рН 4 добавленням ін. НСІ і екстрагували ЕАс (Зх4Омл). Об'єднані органічні фази промили соляним розчином і висушили (М95О4), одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (2,62г, 8795).
ІН ЯМР (ДМСО-йв): 6 1,22-1,26 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,50-1,52 (м, 1Н), 2,05 (кв, У29Гц, 1Н), 5,04 (д,
У-10ГЦ, 1Н), 5,22 (д, 9-17 ГЦ, 1Н), 5,64-5,71 (м, 1Н), 7,18, 7,53 (с, МН (ротамери), 12,4 (уш с, 1Н));
І С-М5 (період витримування: 1,67хв, Методика В), М5 т/2 228 (МАН).
Стадія 7
Розчин продукту Стадії 6 (2,62г, 11,5ммоль) і СО (2,43г, 15,0ммоль) в ТНЕ (40мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 50хв. в атмосфері азоту. Розчин охолодили до кімнатної температури і, за допомогою канюлі, перенесли в розчин циклопропілсульфонаміду (1,82г, 15,0ммоль) в ТНЕ (1Омл). До утвореного розчину добавили ОВ (2,40мл, 16,1ммоль) і перемішування продовжували протягом 20год.
Суміш різко охолодили добавленням тн. розчину НСІ до рН 1, і ТНЕ випарили у вакуумі. Суспензію екстрагували ЕОАс (2х50мл), а об'єднані органічні фази висушили (Ма»5О4). Після очищеня рекристалізацією із суміші гексани-ЕТОАс (1:1) одержали зазначену в назві сполуку (2,4г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Маточний розчин очистили на колонці Віоїаде 405 (елюент: 995 ацетон у ОСМ), одержавши другу партію зазначеної в заголовку сполуки (1,1г). Обидві партії об'єднали, отримавши загальний вихід 92905.
ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 5 0,96-1,10 (м, 4Н), 1,22 (дд, 925,5, 9,5Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,70 (т, 925,5Гц, 1Н), 2.19-2,24 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 5,08 (д, 9У-10Гц, 1Н), 5,23 (д, 9-17ГцЦ, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,85, 7,22 (с, МН (ротамери);
І С-М5 (період витримування: 1,70хв, Методика В), М5 т/2 331 (МАН).
Стадія 8
Розчин продукту Стадії 7 (3,5г, 10,бммоль) в ОСМ (З5мл) і ТРА (32мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок суспендували він. НСІ в діетиловом етері (20мл) і концентрували у вакуумі. Далі цю процедуру повторили один раз. Утворену суміш розтерли в пентані і профільтрували, отримавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді гігроскопічної речовини не зовсім білого кольору (2,60г, 9295).
ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 1,01-1,15 (м, 4Н), 1,69-1,73 (м, 1Н), 1,99-2,02 (м, 1Н), 2,38 (кв, У-9Гц, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 5,20 (д, 9-11ГцЦ, 1Н), 5,33 (д, 9-17 ГЦ, 1Н), 5,52-5,59 (м, 1Н), 9,17 (уш с, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 0,24хв, Методика В), М5 т/2 231 (МАН).
Стадія 9
До льодяної суміші продукту Стадії 5 (7Омг, 0,1Зммоль), продукту Стадії 8, тобто гідрохлориду (1-аміно- 2-вінілциклопропанкарбоніл)аміду (18,25)-циклопропансульфонової кислоти, (37мг, 0,14ммоль) і НАТИ (72мг, 019ммоль) в ОСМ (2мл) добавили діїзопропілетиламін (5О0мг, 0,39ммоль). Утворений розчин залишили на 12год. відігріватися до кімнатної температурі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили у вакуумі препаративною НРІ С (60958-1009958, градієнт 15хв.) і в результаті одержали 52мг (5495) сполуки | у вигляді твердої речовини сіруватого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0): 5 0,96-1,09(м, 12Н), 1,16-1,25 (м, 1ОН), 1,44-1,48 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м, 4Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 4,08-4,20 (м, 2Н), 4,44-4,65 (м, 2Н), 5,13 (д, 9У-11,7Гцу, 1Н), 5,32 (д,
У-15ГЦ, 1Н), 5,72-5,85 (уш, 2Н), 6,62 (д, У-15,0Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 8,04-8,07 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,92хв, Методика В), М5 т/2 765 (МАН).
Приклад 2. Одержання сполуки 2. я не
З | ж о,
СУ Ух мн ге ек о г оо у -ї-
Сполука2
Схема 1 зубні, 9 о си РтО пов, о сі - | Бер З - Ї Б зм н РОСЬ зем М
Стадія 1
Суміш 2-аміно-б-метилпіридину (1,08г, 10,О0ммоль), етилбензоїлацетату (2,30г, 12,О0ммоль) і поліфосфорної кислоти (6,00г, 61,2ммоль) гріли при температурі 1107"С протягом 5год. Після охолодження до кімнатної температури суміш вилили в льодяну воду (20мл), нейтралізували до рН 7 добавленням 10М
Маон і екстрагували за допомогою СНСіІз. Органічний шар промили соляним розчином, висушили над
Ма5О», профільтрували і випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією (1:11 гексан-ЕЮАс), одержавши 510мг (2295) бажаного продукту у вигляді блідо-жовтої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз): 6 3,08 (с, ЗН), 6,64 (д, 9-7,0Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,42-7,52 (м, 5Н), 8,04-8,06 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,21хв, Методика В), М5 т/2 237 (МАН).
Стадія 2
Розчин б-метил-2-фенілпірид/1,2а|Іпіримідин-4-ону (489мг, 2,07ммоль) у розплавленому диметиловому етері (5мл) гріли при слабкому кипінні протягом 5год. Після охолодження до кімнатної температури до утвореної суспензії добавили діетиловий етер (1Омл), і осад відфільтрували. Корж осаду ретельно промили діетиловим етером, одержавши 450мг (9295) цільового продукту у вигляді твердої речовини коричневатого кольору.
І С-М5 (період витримування: 1,25хв, Методика В), М5 т/2 237 (МАН).
Стадія З
Суспензію 7-метил-2-феніл-1Н-(1 8Інафтиридин-4-ону (450мг, 1,9їммоль) в РОСІз (10мл) гріли при слабкому кипінні протягом Згод. і після цього випарили у вакуумі. Залишок вилили в льодяну воду (20мл), нейтралізували до рН 10 додаванням Маон і екстрагували СНСІз. Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О», профільтрували і випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією (2:1 гексан-ЕІОАс), одержавши 450мг (9295) цільового продукту у вигляді твердої речовини рожевого кольору.
ІН ЯМР (СОз3О00): 6 2,80 (с, ЗН), 7,54-7,56 (м, ЗН), 7,61 (д, У-8,4ГЦ, 1Н), 8,25-8,30 (м, ЗН), 8,58 (д, у-8,АГЦ, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,39хв, Методика В), М5 т/: 255, 257 (МН).
Схема 2 "м. 7 кн Вір 5 н й е-як 9 даті т худ» шо т
З Ї я сі
Сук
Щ " ач ке) жу ро о ху -їх
Спопука 2
Стадія 4
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, за винятком того, що при цьому використовували продукт Стадії З Прикладу 2, тобто 4-хлор-7-метил-2-феніл-/1,8|Інафтиридин.
І С-М5 (період витримування: 1,55хв, Методика В), М5 т/2 563 (МН).
Стадія 5
Сполуку 2 одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 9, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 2, стадія 4.
ІН ЯМР (СОз300): 6 1,01-1,10 (м, 12Н), 1,21-1,26 (м, ТОН), 1,40-1,45 (м, 1Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,39-2,49 (м, 1Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 2,92-2,95 (м, 4Н), 4,10-4,16 (м, 2Н), 4,55-4,65 (м, 2Н), 5,14 (д, у-12,0ГЦ, 1), 5,30 (д, 9-15,0Гц, 1Н), 5,67-5,82 (м, 2Н), 7,60-7,80 (м, ЗН), 7.78 (д, 9У-8,6Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,26-8,29 (м, 2Н), 8,95 (д. У-8,4Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,62хв, Методика В), М5 т/2 775 (МАН).
Приклад 3. Одержання сполуки 3. 0
М у с; р о (уг ЧА нн М ми н о ми Ше
ОО г о ло
Сполука З
Схема 1 о-- бою но берг Ки
ТО щі ва мо; МОЇ я -
Стадія 1
До розчину 4-метилоксифенетилового спирту (1,52г, 10,О0ммоль) у СНеосСі» (50Омл) при 0"С ввели однією порцією всю кількість реагенту Десса-Мартина (4,45г, 10,5ммоль). Утворену суміш залишили відігріватися до кімнатної температури протягом 1год., після чого промили послідовно насиченим водним розчином
Маг52Оз і 1М Маон, соляним розчином, висушили над Мдзох і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 1,50г (10095) цільового альдегіду у вигляді в'язкого масла. Цей продукт використовували у подальшому без додаткової очистки
Стадія 2
Розчин 3,5-диметил-4-нітроізоксазолу (142мг, 1,0ммоль), 4-метокси-фенілацетальдегіду зі Стадії 1
Прикладу З (180мг, 1,1ммоль) у піперидині (0,1мл) і етанолі (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12год. Після охолодження до кімнатної температури продукт випав в осад і його відфільтрували.
Осад на фільтрі ретельно промили холодним етанолом, одержавши 13Омг (5195) цільового продукту у вигляді твердої речовини сіруватого кольору.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,88 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 7,02 (д, 9-8,5Гц, 2Н), 7,50 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 7,57 (д, 9-9,0Гцу, 1Н), 7,81 (д, 9-8,5Гц,2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,24хв, Методика В), М5 т/2 257 (МАН).
Стадія З о зва
М он а
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 2, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 3, стадія 2.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,70 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 7,00-7,03 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,96-7,98 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,96хв, Методика В), М5 т/: 275, 277 (МН).
Стадія 4 0- й м,
Ко | р. 0-2 нон он о. -М
Олю її
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 3, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0): 6 1,02 (с, 9Н), 1,18 (с, 9Н), 2,39-2,43 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,75-2,80 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 4,00-4,08 (м, 1Н), 4,17 (уш, 1Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 4,62-4,71 (м, 1Н), 5,68 (уш, 1Н), 7,05 (д, У-8,5Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 8,00 (д, У-8,5Гц, 2Н),
І С-М5 (період витримування: 1,89хв, Методика В), М5 т/2 583 (МАН).
Стадія 5
Сполуку З одержали за методикою, описаною в Прикладі 71, стадія 9, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 3, стадія 4.
ІН ЯМР (СОз300): 5 1,01-1,09 (м, 12Н), 1,17-1,26 (м, ТОН), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м, 4Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 4,08-4,20 (м, 2Н)У, 4,44-4,65 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-11,7 ГЦ, 1Н), 5,32 (д, 9-15,0ГЦ, 1), 5,72-5,85 (м, 2Н), 7,05 (д, 9У-8,5Гц, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 8,01 (д, У-8,5Гц, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,96хв, Методика В), М5 т/2 795 (МАН).
Приклад 4. Одержання сполуки 4.
Е
Кн,
ЩІ їв, де (3-2 нт Ме н о
З Мн рю ще, -ї»
Сполука 4
Стадія 1 о Е
М. м -
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 3, Стадії 1 і 2, за винятком того, що використовували 4-фторфенетиловий спирт.
І С-М5 (період витримування: 1,18хв, Методика В), М5 т/2 245 (МАН).
Стадія 2
Я м я с
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 2, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 4, стадія 1.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,71 (с, ЗН), 7,17-7,20 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,00-8,02 (м, 2Н); Г0-М5 (період витримування: 1,71хв, Методика В), М5 т/: 263, 265 (МН).
Стадія З
Е
Й М. м | р " їч чт - Га) н
Хутро»
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 4, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 1,91хв, Методика В), М5 т/2 571 (МАН).
Стадія 4
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 9, за винятком того, що використовували продую- Прикладу 4, стадія 3.
ІН ЯМР (СОз300): 6 1,01-1,09 (м, 12Н), 1,17-1,26 (м, ТОН), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м, АН), 2,89-2,98 (м, 1Н), 4,08-4,20 (м, 2Н), 4,44-4,65 (м, 2Н), 5,13 (д, 9У-11,7ГЦ, 1Н), 5,32 (д, уЕ15,ОГЦ, 1), 5,72-5,85 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,09-8,14 (м, 2Н), 9,26 (уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,91хв, Методика В), М5 т/2 783 (МАН).
Приклад 5. Одержання сполуки 5. й
У Ми ! й т я о. " М. Ех) М. ху тю Фо ве
Сполука 5
Стадія 1 х ". ях ві рих
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 3, Стадії 1 і 2, за винятком того, що використовували З-метоксифенетиловий спирт.
І С-М5 (період витримування: 1,03хв, Методика В), М5 т/2 257 (МАН).
Стадія 2
М. м ЇЇ
Ор а
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 2, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 5, стадія 1.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,72 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 7,00-7,02 (м, 1Н), 7,41 (т, 9-8,0Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,59 (д, У-52,0Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,89хв, Методика В), М5 т/: 275, 277 (МН).
Стадія З
М кеш щей Шо
Се
С ур» -ї»
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 5, стадія 2.
ІН ЯМР (СОз300): 5 1,02 (с, 9Н), 1,18 (с, 9Н), 2,37-2,47 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4,00-4,08 (м, 1Н), 4,14 (уш, 1Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 4,62-4,71 (м, 1Н), 5,71 («уш, 1Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 7,40 (т, уЕ8,ОГгЦ, 1Н), 7,58-7,62 (м, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 1,90хв, Методика В), М5 т/2 583 (МН).
Стадія 4
Сполуку 5 одержали за методикою, описаною в Прикладі 71, стадія 9, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 5, стадія 3.
ІН ЯМР (СОз300): 6 1,01-1,09 (м, 12Н), 1,17-1,29 (м, ТОН), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м, АН), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,08-4,20 (м, 2Н), 4,44-4,65 (м, 2Н), 5,13 (д, 911,7 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9-15,0Гцу, 1), 5,72-5,85 (м, 2Н), 7,02-7,05 (м, 1Н), 7,41 (т, У58,0Гцу, 1Н), 7,55-7,61 (м, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 1,96хв, Методика В), М5 т/2 795 (МАН).
Приклад 6. Одержання сполуки 6. /й М. й | - 0-- о гу КЕ н н п" Ме Го!
М ноу ї м Где о ау
Сполука 6
Стадія 1 о 1 7 М
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 3, Стадії 1 і 2, за винятком того, що використовували 2-метоксифенетиловий спирт.
І С-М5 (період витримування: 1,10хв, Методика В), М5 т/2 257 (МАН).
Стадія 2 /й М. іі
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 2, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 6, стадія 1.
ІН ЯМР (СОСІз): 5 2,721 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 7,03 (д, 9У-8,0ГцЦ, 1), 7,11 (т, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,92хв, Методика В), М5 т/: 275, 277 (МН).
Стадія З й М,
М о поже 0. -н худ»
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 6, стадія 2.
ІН ЯМР (СОзО0): 6 1,02 (с, 9 Н), 1,20 (с, 9Н), 2,37-2,47 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,00408 (м, 1Н), 4,14 (уш, 1Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 4,62-4,71 (м, 1Н), 5,56 (уш, 1Н), 7,09 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,15 (д, 98,5ГЦ, 1), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-8,0ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 583 (МАН).
Стадія 4
Сполуку б одержали за методикою, описаною в Прикладі 71, стадія 9, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 6, стадія 3.
ІН ЯМР (СОз300): 5 1,01-1,08 (м, 12Н), 1,17-1,26 (м, ТОН), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м, 4Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4,08-4,12 (м, 1Н), 4,19 (уш, 1Н), 4,44-4,65 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-11,7ГЦ, 1Н), 5,32 (д, 9У-15,0ГцЦ, 1Н), 5,59 (уш, 1Н), 5,72-5,80 (м, 1Н), 7,09 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,15 (д, у-8,5ГЦ, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,66-7,67 (м.1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,93хв, Методика В), М5 т/2 795 (МАН).
Приклад 7. Одержання сполуки 7.
Зх й о, гу с т У
М
М манна ШИ! р
Я»
Сполука 7
Стадія 1 й - о
Ї в) н иа
М муч -Тх
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, за винятком того, що використовували 2-хлорхінолін.
І С-М5 (період витримування: 1,73хв, Методика В), М5 т/2 472 (МАН).
Стадія 2
Сполуку 7 одержали за методикою, описаною в Прикладі 71, стадія 9, за винятком того, що використовували продукт Прикладу 7, стадія 1.
ІН ЯМР (СОз300): 5 1,01-1,08 (м, 12Н), 1,17-1,26 (м, ТОН), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,52-2,57 (м, 1Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 4,10-4,14 (м, 1Н), 4,09-4,15 (м, 2Н), 4,47451 (т, 1Н), 5,13 (д,
У-10,0ГЦ, 1), 5,32 (д, 9-17,0ГцЦ, 1Н), 5,73-5,78 (м, 1Н), 5,92 (уш, 1Н), 6,90-6,92 (м, 1Н), 7,42 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,64 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,13 (д, 9-7 5Гц, 1Н), 9,18 (д, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 684 (МАН).
Приклад 8. Одержання сполуки 8.
ЕС М М» ре ся 9 увеі
М ях н М г дубу жа 6 А
Сполука 8
Схема 1 но с 0- Мері нн рацемічна суміш (Нв) БІВ суміш вн 5)
Стадія 1
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 1, Стадії 65-8,без Стадії ба, стадії розділяння рацемату.
І С-М5 (період витримування: 0,24хв, Методика В), М5 т/2 231 (МАН).
Схема 2 на, о, Зера
Ї й Бере гли се с попав ул кр м иа ДН ан я Й ШИ СІ що Вера чо, о о ор ' о
Ер г ТИ не ні й нати реч шк и дь ох
Стадія 2
До охолодженої на льоду суміші М-Вос-4-транс-гідрокси-І - проліну (1,58г, 6,8З3ммоль), гідрохлориду (1- аміно-2-вінілциклопропанкарбонілламіду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 8, стадія 1) (2,00г, 7,52ммоль) і НАТИи (3,89г, 10,2ммоль) в СНеосіг (100мл) добавили діїзопропілетиламін (4,41г, 34,2ммоль).
Утворений розчин залишили відігріватися до кімнатної температури протягом 12год. Добавили ЕЮАсС (200мл), промили 595 НзРО. і соляним розчином, висушили над Мо95О»4, профільтрували і випарили.
Залишок очистили флеш-хроматографією (градієнт 2:1-111 гексан-ацетон), одержавши 1,25г (4195) цільового продукту.
ІН ЯМР (ДМСО-ав): 6 1,00-1,08 (м, 4Н), 1,34-1,40 (м, 1:2, 1ОН), 1,62-1,70 (м, 1Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 2,02- 2,21 (м, 2Н), 2,81-2,95 (м, 1Н), 3,20-3,45 (м, 2Н), 4,04-4,09 (м, 1Н), 4,26 (уш, 1Н), 5,08-5,12 (м, 1Н), 5,26 (д, у-17,1ГЦ, 1), 5,59-5,69 (м, 1Н), 8,59, 8,87 (ротамери, 1:2, 1Н), 10,48-11,15 (ротамери, 2:1, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,25хв, Методика В), М5 т/2 444 (МАН).
Стадія З
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 8, але використовували продукт Прикладу 8, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 1,02хв, Методика В), М5 т/2 344 (МАН).
Стадія 4
До охолодженої на льоду суміші М-ВОС-4-транс-гідрокси-Ї -проліну (1,58г, 6,83ммоль), гідрохлориду (1- аміно-2-вінілциклопропанкарбонілламіду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 8, стадія 3) (2,00г, 7,52ммоль) і НАТИи (3,89г, 10,2ммоль) в СНесСі» (100мл) добавили діїзопропілетиламін (4,41г, 34,2ммоль).
Утворений розчин залишили відігріватися до кімнатної температури протягом 12год. Добавили ЕЮАсС (200мл), промили 595 НзРОї і соляним розчином, сушили над Мд5О», профільтрували, концентрували.
Залишок очистили флеш-хроматографією (градієнт 2:1-111 гексан-ацетон), одержавши 1,25г (4195) цільового продукту.
ІН ЯМР (СОз3О0): б 0,99-1,07 (м, 11), 1,35-1,44 (м, 1З3Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 2,88-2,94 (м, 1Н), 3,74-3,82 (м, 2Н), 4,28-4,30 (м, 1Н), 4,33-4,38 (м, 1Н), 4,48 (уш, 1Н), 5,11-5,13 (м, 1Н), 5,30 (д, 1-15,0Гц, 1), 5,70-5,78 (м, 1Н), 6,51-6,61 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,26бхв, Методика В), М5 т/2 557 (МАН).
Схема З вас--и ау "5 а 0-6 йо: я вівр5 а ва; СУгу де и, вх Гута о 7 Н Го ШК в)
Ж пуд
Сполука 8
Стадія 5
До розчину продукту Прикладу 8, стадія 4 (5бмг, 0,1ммоль) в ДМСО (2мл) добавили трет-бутоксид калію (49мг, 0,44ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом год. і добавили до нього 4-хлор-7-метил-2-трифторметил(|1 ,8|Інафтиридин |Р. Регтгагіпі еї аї, у Неїегосусіїс Снет, 1983, р. 1053) (ЗОмг, 0,12ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 12год. Добавили воду з льодом, підкислили 1М НСІ до рН 4, екстрагували ЕТОАс (20мл, двічі). Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О», профільтрували і випарили. Залишок очистили препаративною НРІС, одержавши 16бмг (2195) сполуки 8 у вигляді твердої речовини рожевого кольору.
ІН ЯМР (СОзО00): 6 0,92-0,99 (м, 11), 1,01-1,04 (м, 11), 1,22-1,45 (м, 2Н), 1,76-1,85 (м, 1Н), 2,18-2,40 (м, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,86-2,97 (м, 1Н), 4,00-4,11 (м, 2Н), 4,48-4,58 (м, 2Н), 5,09-5,12 (м, 1Н), 5,28-5,31 (м, 1Н), 5,59 (уш, 1Н), 5,69-5,78 (м, 1Н), 6,39-6,48 (м, 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,64-8,68 (м, 1Н), 8,85-8,91 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,89хв, Методика В), М5 т/2 767 (МАН).
Приклад 9. Одержання сполуки 9. б ж--о 9 ек
М не ні М
ЖК Ї пав о Я»
Сполука 9
Сполуку 9 одержали за методикою, описаною в Прикладі 8, стадія 5, але використовували 7-хлор-5- етил-З-метилізоксазолі4,5-б|піридин (ЕК. Мезі еїаї, Зупій Сотт. 1992, 22(16), 2349).
ІН ЯМР (СОзО0): 6 1,01-1,09 (м, 11), 1,21-1,25 (м, 11Н), 1,36 (т, 9У-7,8Гц, ЗН), 1,38-1,47 (м, 2Н), 1,80- 1,90 (м, 1Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,90-3,00 (м, ЗН), 4,01-4,18 (м, 2Н), 4,41-4,51 (м, 2Н), 5,11-5,15 (м, 1Н), 5,27-5,32 (м, 1Н), 5,58 (уш, 1Н), 5,70-5,80 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,72, 7,98 (1:1, 1Н), 9,00, 9,22 (1:11, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 717 (МАН).
Приклад 10. Одержання сполуки 10.
Я м
ІД м ке о.
Су
М " но н н- уч Гея в Я»
Спопука 70
Сполуку 10 одержали за методикою, описаною в Прикладі 8, стадія 5, але використовували 7-хлор-5- феніл-З-метилізоксазолі4,5-р|піридин (Приклад 1, стадія 2).
ІН ЯМР (СОзО0): 65 1,00-1,09 (м, 12Н), 1,16-1,25 (м, ТОН), 1,44-1,48 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,64-2,66 (м, 4Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 4,08-4,20 (м, 2Н), 4,44-4,55 (м, 2Н), 5,11-5,16 (м, 1Н), 5,27-5,31 (м, 1Н), 5,72-5,74 (м, 2Н), 7,20-7,35 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,55-7,68 (м, 1Н), 8,05-8,06 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,97хв, Методика В), М5 т/2 765 (МАН).
Приклад 11. Одержання сполуки 11.
Ше о. н С Н шва ся, ж тд у
Сполука 11
Схема 1 сови ооо: сь | Н а
Стадія 1
До розчину З-метоксикоричної кислоти (11,04г, б2ммоль) і триетиламіну (12,52г, 124ммоль) в ацетоні (вОмл) при 0"С по краплях добавили етилхлорформіат (приблизно 1,5 еквівалента). Перемішували при цій температурі протягом їгод, по краплях добавили водний розчин МамМз (6,40г, 100ммоль в ЗбБмл Нео) і реакційну суміш перемішували протягом 16год. при кімнатній температурі. До суміші добавили воду (100мл) і леткі речовини видалили у вакуумі. Отриману суспензію екстрагували толуолом (Зх5Омл), а органічні фази, що утворилися, висушили над Мд5О4. Цей висушенний розчин по краплях добавили до нагрітого до 1907С розчину дифенілметану (5Омл) і трибутиламіну (ЗОмл). При цьому добавленні толуол видалявся внаслідок дистиляції. Після цього температуру реакційної суміші підняли до 210"С і підтримували протягом 2год. Після охолодження продукт, який випав в осад, профільтрували, промили гексаном (2х50мл ) і висушили, одержавши цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (5,53г, 5190) ІМісоїа5
Вгієвї ега!., Темапедгоп, 2002, 5761-5766).
І С-М5 (період витримування: 0,82хв, Методика В), М5 т/2 176 (МАН).
Стадія 2 6-Метоксі-2 Н-ізохінолін-1-он (5,0г, 28,4ммоль) у РОСІ»з (10мл) гріли при слабкому кипінні протягом З год і випарили у вакуумі (Місоїаз Вгієї єї аї, Темапеагоп, 2002, 5761-5766). Залишок вилили в льодяну воду (20мл) і нейтралізували до рН 10 додаванням 10М розчин Маон. Екстрагували СНСІз. Органічні фази промили соляним розчином, висушили над МБО, профільтрували і випарили. Залишок очистили флеш- хроматографією (1:1 гексан-ЕОАс), одержавши 4,41г (8095) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0): 6 3,98 (с, ЗН), 7,34-7,38 (м, 2 Н), 7,69 (д, 9-5,5Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-6,0ГцЦ, 1Н), 8,23 (д, 9-9,5ГЦ, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,42хв, Методика В), М5 т/2 194 (МАН).
Сяквиа я, те й т, о вва ЖИ Зюва шк зоє , ци . ще х й «она боку М ї жо «бути У,
ТК дек З в Ж. че г ї ке якос. Й зно мові Мч до їн окся не ве и ВВ
Зеей Й я м «Ж ною сюуєюти
Ес ее а вх й еко М тр «ев Гемавкав ах її Ук Я У конор беконі ії днк дк ким 1
Отадів я: Приклад 1. стад я мтадів сх ТРАЛЮМ пом Я
СтЯдІя ХОМ я втері я» бін НОЯ спапуки 1 стадія 8: вадкий розчніз КОМУ «я ж юю спалуди 13
Стадія З
До розчину М-ВОС-3-(Н)-гідрокси-І - проліну (892мг, 3,9ммоль) в ДМСО (40мл) при кімнатній температурі однією порцією додали всю кількість трет-бутоксиду калію (1,34г, 12,0ммоль). Утворену суспензію перемішували при цій температурі протягом ЗоОхв. і охолодили до 10"С. Однією порцією добавили 1-хлор-б-метоксіїзохінолін (Приклад 11, стадія 2) (785мг, 4,05ммоль) у вигляді твердої речовини, і утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Добавили льодяний 595 водний розчин лимонної кислоти, екстрагували ЕІЮАс (100мл). Водяний шар знов екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні фази промили послідовно 595 водним розчином лимонної кислоти і соляним розчином, висушили над
Ма5о»х і профільтрували. фільтрат випарили у вакуумі досуха, одержавши 1,49г (9995) цільового продукту у вигляді не зовсім білої піни. Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (СОз30О0): 5 1,42, 1,44 (ротамери, 9Н), 2,38-2,43 (м, 1Н), 2,66-2,72 (м, 1Н), 3,80-3,87 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,44-4,52 (м, 1Н), 5,73 (уш, 1Н), 7,16-7,18 (м, 2Н), 7,24-7 25 (м, 1Н), 7,87-7,88 (м, 1Н), 8,07 (д, 9-8,5ГЦ, 1н);
І С-М5 (період витримування: 1,62хв, Методика В), М5 т/2 389 (МАН).
Стадія 4
До суміші продукту Прикладу 11, стадія З (1,49г, 3,84ммоль), НАТИ (2,19г, 5,7бммоль) і (1-(А)-аміно-2- (5)-вінілцикпопропанкарбоніл)аміду соляної кислоти (Приклад 1, стадія 8) (1,12г, 4,22ммоль) в СНеосСі» (5Омл) при температурі 0"С добавили ОІРЕА (1,29г, 11,5ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12год. до утвореного розчину добавили СНесі» (50мл) і суміш промили льодяним 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічний шар промили послідовно 596 водним розчином лимонної кислоти і соляним розчином, висушили над Ма5оОх» і профільтрували. Фільтрат випарили у вакуумі досуха.
Залишок рекристалізували із метанолу, одержавши 1,60г (7095) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0): 5 1,05-1,08 (м, 2Н), 1,16-1,20 (м, 1Н), 1,24-1,27 (м, 1Н), 1,42-1,45 (м, ТОН), 1,88 (дд, 98,09, 5,34 ГЦ, 1Н), 2,24-2,30 (м, 2Н). 2,53-2,57 (м, 1Н), 2,94-2,98 (м, 1Н), 3,80 (д, 9-12,5Гц, 1Н), 3,86-3,89 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 440-442 (м, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,5ГцЦ, 1Н), 5,32 (д, 9У-18,0Гц, 1Н), 5,72-5.81 (м, 2Н), 7,17-7,20 (м, 2 Н), 7,26 (д, У-6,0Гц,1Н), 7,88 (д, 9-6,0Гц, 1Н), 8,07 (д, У-9,0ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,74хв, Методика В), М5 т/2 601 (МАН).
Стадія 5
До охолодженого на льоду розчину продукту Прикладу 11, стадія 4, (1,50г, 2,50ммоль) в СНосСі» (1Омл) добавили ТЕА (1О0мл). Утворений розчин залишили на 2год. відігріватися до кімнатної температури.
Розчинник видалили у вакуумі. Залишок розтерли з 1М НСІ в етері. Профільтрували, промили етером, одержавши 1,43г (99,895) цільового продукту у вигляді гігроскопічної твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0): 6 1,03-1,208 (м, АН), 1,26-1,31 (м, 1Н), 1,37-1,40 (м, 1Н), 1,95-1,97 (м, 1Н), 2,32-2,37 (м, 1Н), 2,42-2,А48 (м, 1Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,88 (д, У9-12,5Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,40-4,42 (м, 1Н), 5,16 (д, 9У-10,5ГЦ, 1), 5,33 (д, У-18,0ГцЦ, 1Н), 5,62-5,69 (м, 1Н), 5,97 (уш, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,47 (д, У-6,0Гц, 1), 7,90 (д, 9У-6,5ГЦ, 1Н), 8,34 (д, У-9,0Гц, 1Н),9,14(уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,12хв, Методика В), М5 т/2 501 (МАН).
Стадія 6
До суміші продукту Прикладу 11, стадія 5, (1,49г, 3, 84ммоль), НАТИи (2,19г, 5,76ммоль) і М-ВОС-трет- бутил-і-гліцину (1,12г, 4,22ммоль) в СНоСі» (5бмл) при 0"С добавили ОІРЕА (1,29г, 11,5ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. До утвореного розчину добавили СНесСі» (50мл) і розчин промили охолодженим на льоду 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічний шар промили послідовно 5956 водним розчином лимонної кислоти і соляним розчином, висушили над Модзоїх і профільтрували. Фільтрат досуха випарили у вакуумі. Залишок очистили препаративною НРІ С (40958- 100958, тривалість градієнта 15хв.), одержавши 1,60 г (7095) сполуки 11 у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОз0О0): 6 1,00-1,08 (м, 12Н), 1,23-1,25 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,40-1,45 (м, 1Н), 1,85-1,88 (м, 1Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,02-4,06 (м, 1Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 4,40- 4,42 (м, 1Н), 4,49-4,51 (м, 1Н) 5,12 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,28 (д, У-18,0ГцЦ, 1Н), 5,69-5,74(м, 1Н), 5,81 (уш, 1Н), 6,60 (д, У-10,0Гц, 1Н), 7,08-7,10 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (д, 9У-6,0Гц, 1), 7,88 (д, У-6,0ГцЦ, 1), 8,09 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 714 (МАН).
Аналіз. Розрахунок для Сз5іНа7М5О95:0,5Н2О: С - 58,16; Н - 6,69; М - 9,69, Вимірювання: С - 58,01; Н - 6,46; М - 9,55.
Стадія 7 і й: де" на (Суф н М Ме- н
Мо роя фл у, 0.2 щі
До розчину сполуки 11 (71мг, 0,1ммоль) в СНеосСі» (5мл) при температурі -78"С добавили 1М НС в етері (0,2мл, 0,2ммоль). Розчин перемішували при цій температурі протягом 10хв, леткі речовини видалили у вакуумі без нагріву. Залишок розтерли з етером, профільтрували, промили етером і висушили, одержавши б1мг (8595) потрібної солі НСІ сполуки 11 у вигляді тонкодисперсної твердої речовини.
ІН ЯМР (СОз00): 5 1,00-1,08 (м, 12Н), 1,19 (с, 9Н), 1,23-1,25 (м, 1 Н), 1,40-1,45 (м, 1Н), 1,85-1,91 (м, 1Н), 2.,20-2,26 (м, 1Н), 2,31-2,42 (м, 1Н), 2,65-2,78 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 4,10416 (м, 2Н), 4,51-4,64 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-10,5Гц, 1), 5,30 (д, 9У-18Гц, 1Н), 5,69-5,79 (м, 1Н), 5,84 (уш, 1Н), 7,28 (д, 9У-9,3Гц, 1), 7,40 (с, 1Н), 7,55 (д, У-6,3Гц, 1Н)), 7,89-7,92 (м, 1Н), 8,29 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 9,21 (уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 714 (МАН).
Аналіз. Розрахунок для Сз5На7М5О95:1,0 НС: С - 56,02; Н - 644; М - 9,33; СІ - 4,72; 5 - 4,27.
Вимірювання: С - 55,80; Н- 6,42; М - 9,15; СІ - 4,56: 5 - 4,09.
Стадія 8
У двогорлу колбу ємністю 25мл помістили перемішувальний стрижень, перегородку і адаптер для введення М». Була приготована і поміщена в цю реакційну колбу наважка сполуки 11 (99,7мг, 0,140ммоль).
Реакційну колбу барботували Мг»г і залишили в атмосфері цього назу. Після цього в колбу добавили 850мкл ацетону, внаслідок чого утворився прозорий розчин. До цього розчину при кімнатній температурі добавили 780мкл 0,179 М водного розчину КОН, утвореного шляхом розчинення твердого КОН (502 8мг, 8,97ммоль) в 5Омл НгО. При добавленні КОН розчин трохи нагрівався, але залишався прозорим. Прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Продукт, кристалізований із розчину, відфільтрували. Осад на фільтрі промили холодним ацетоном, одержавши 42мг (40905 вихід) цільового продукту у вигляді дрібних білих голок.
ІН ЯМР (ДМСО-адв): 5 0,68 (м, 1Н), 0,72 (м, 1Н), 0,88 (с, 1Н), 0,92 (с, 1Н), 1,24 (с, 1Н), 1,38 (с, 1Н), 1,50 (уш, 1Н), 1,81 (уш, 1Н), 2,68 (уш, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,95-4,10 (м, ЗН), 4,40 (т, 9- 10Н2, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 5,71 (уш, 1Н), 6,01 (уш, 1Н), 6,64 (д, У-10ГцЦ, 1), 7,10 (м, 1Н), 7,30 (м, 9У-5Гц, 2Н), 7,95 (д, 9-10Гц,
ІН), 8,08 (д, У9-15Гц, 1Н).
Елементний аналіз для Сз5НаєКМ5О95:НгО; розрахунок С о - 54,60; Н - 628; Кк - 5,08; М - 910.
Вимірювання С - 54,88; Н - 6,23; К - 5,05; М - 9,01; М5 т/е 714 (МНУ).
Приклад 12. Одержання сполуки 12. й
М осо н щі
І й рай о 2-А о Вт;
Сполука 12
Сполуку 12 одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при цьому використовували
М-ВОС-Ї -валін.
ІН ЯМР (СОзО0): 6 0,94-0,98 (м, 6Н), 1,07-1,09 (м, ЗН), 1,21-1,25 (м, ТОН), 1,40-1,43 (м, 1Н), 1,88-1,89 (м, 1Н), 2,05-2,09 (м, 1Н), 2,22-2,35 (м, 2Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,94-2,97 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,03-4,06 (м, 2Н), 4,47-4,55 (м, 2Н), 5,12 (д, У-10,5ГцЦ, 1Н), 5,32 (д, 9У-18,1ГцЦ, 1), 5,74-5,81 (м, 1Н), 5,86 (уш, 1Н), 7,10 (д, 9-9,0ГЦ, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (д, У-6,0ГцЦ, 1Н), 7,88 (д, У-6,0Гц, 1), 8,10 (д, 9У-9,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,71хв, Методика В), М5 т/2 700 (МАН).
Приклад 13. Одержання сполуки 13.
ШО» Б : де в
Су фе Кк з А ; о мазня нн ме о Дт» ра ра 54
Сполука 13
Сполуку 13 одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при цьому використовували
М-ВОС-Ї -алоіїзолейцин.
ІН ЯМР (СОз3О0): 5 0,89-0,96 (м, 6Н), 1,07-1,18 (м, 5Н), 1,28 (с, 9Н). 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,50-1,54 (м, 1Н), 1,87-1,89 (м, 2Н), 2,23-2,34 (м, 2Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,92-2,95 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05-4,07 (м, 1Н), 4,22- 4,24 (м, 1Н), 4,37-4,40 (м, 1Н), 4,54-4,56 (м, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,5Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-18,0Гц, 1Н), 5,75-5,82 (м, 1Н), 5,86 (уш, 1Н), 7,12 (д, 9У-9,0ГцЦ, 1), 7,19 (с, 1Н), 7,24 (д, У-6,0Гц, 1Н), 7,88 (д, У-6,0Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,77хв, Методика В), М5 т/2 714 (МАН).
Приклад 14. Одержання сполуки 14. в і У в 9
Нн ве н о син и
ХІД и,
Сполука 14
Схема 1 саун Д й З в
Рани р, худ Теж уд й
Сполука 14 Спопука 15
Стра пбполука 1
Стадія 1
Суміш сполуки 11 (150мг, 0,21ммоль) і каталізатора Перлмана (РЯД(ОН)2, 15мг) в ЕЮАс (10мл) помістили на 20хв. у шейкер Пара в атмосфері Не під тиском 10 рвзі (68,95кПа). Після цього суміш профільтрували через целіт. Фільтрат випарили у вакуумі. Залишок очистили препаративною НРІС, одержавши 67мг (4595) сполуки 14 у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0): 6 0,96-0,99 (м, АН), 1,04 (с, 9Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,21-1,24 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,51- 1,65 (м, 4Н), 2,25-2,27 (м, 1Н), 2,55-2,61 (м, 1Н), 2,94-2,98 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,02-4,06 (м, 1Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 4,49-4,51 (м, 1Н), 5,81 (уш, 1Н), 6,59 (д, 9У-10,0Гц, 1Н), 7,08-7,10 (м, 1Н), 7,18 (д, 9У-1,5ГЦ, 1Н), 7 24 (д, У-6,0ГцЦ, 1Н), 7,88 (д. У-6,0Гц, 1Н), 8,08 (д, У-9,0Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,76бхв, Методика В), М5 т/2 716 (МАН).
Приклад 15. Одержання сполуки 15. і о: р 9 (7Ф н М "Ки
М н а худ би
Сполука 15
Сполуку 15 виділили із такої ж реакційної суміші, що й у готуванні сполуки 14, але з трохи більшим періодом витримування як побічний продукт з 1595 виходом.
ІН ЯМР (СОз300): 6 0,92-1,10 (м, 17Н), 1,26-1,36 (м, 13Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,90-1,96 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, ТН), 2,63-2,67 (м, 1Н), 2,96-3,00 (т, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,03-4,07 (м, 1Н), 4,24 (уш, 1Н), 4 40-4 42 (м, 1Н), 4,49-4,51 (м, 1Н) 5,83 (уш, 1Н), 7,08-7,11 (м, 1Н), 7,19 (д, У-2,0ГцЦ, 1Н), 7,25 (д, У-6,0ГцЦ, 1Н), 7,89 (д, 9У-6,0Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 8,51 (уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,83хв, Методика В), М5 т/2 718 (МАН).
Приклад 16. Одержання сполуки 16. роли ! й: ее а ном Мен
М! м. шо вер й вх 9 вом
Сполука 16
Схема 1 птн у й Фері в Вівр2
Сотроці 11 очукеи Ге - фено Я зи н Х нн ит Н бо й: Яке
Е бо й ; те
С А
9.
ГУ шк ної о туди, те , - де
Сполука 16
Стадія 1
До розчину сполуки 11 (420мг, 0,59ммоль) в ОСМ (5мл) при температурі 0"С добавили ТРА (5мл).
Розчин перемішували при цій температурі протягом 2год, леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розтерли з 1М НСЇ в етері (мл), профільтрували, промили етером і висушили, одержавши Збомг (89905) цільової солі соляної кислоти у вигляді тонкодисперсної твердої речовини.
І С-М5 (період витримування: 1,28хв, Методика В), М5 т/2 614 (МАН).
Стадія 2
До суспензії продукту Прикладу 16, стадія 1 (39мг, 0,Обммоль) і ОІРЕА (20мг, 0,18ммоль) в ОСМ (мл) при 0"С добавили метилхлорформіат (6б,9мг, 0,072ммоль). Суміш при цій температурі перемішували протягом 2год. Леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок очистили препаративною НРІ С, одержавши 21мг (58 95) сполуки 16 у вигляді белих кристалов.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,05-1,09 (м, 11Н), 1,22-1,25 (м, 2Н), 1,41-1,44 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 2Н), 2,59-2,63 (м, 1Н), 2,89-2,93 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 4,06-4,10 (м, 1Н), 4,31-4,33 (м, 1Н), 4,38440 (м, 1Н), 4,50-4,52 (1, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5Гц, 1), 5,30 (д, У-18,0ГцЦ, 1Н), 5,71-5,80 (м, 1Н), 5,88 (уш, 1Н), 6,95 (д, У-10,0Гц, 1), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (д, 9-6,0ГцЦ, 1Н,), 7,88 (д, У-6,0Гцу, 1Н), 8,09 (д, У-9,0Гу, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,54хв, Методика В), М5 т/2 672 (МАН).
Приклад 17. Одержання сполуки 17. - Ї З
М о гур м. "х р н пт и, о -ї-
Сполука 17
Сполуку 17 одержали за методикою, описаною в Прикладі 16, стадія 2, але при цьому використовували ізопропілхлорформіат.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,00-1,09 (м, 15Н), 1,13-1,16 (м, 2Н), 1,24-1,26 (м, 2Н), 1,40-1,45 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,21-2,31 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м 1Н), з 92 (с, ЗН), 4,04-4,08 (м, 1Н), 4,30 (уш, 1Н), 4,40 (д,
У10ГЦ, 1), 4,49-4,54 (м, 2Н), 5,12 (д, 9-10,5ГцЦ, 1), 5,29 (д, 9-18,0ГцЦ, 1), 5,71-5,77 (м, 1Н), 5,84 (уш, 1Нн), 6,80 (д, 9-10,0ГцЦ, 1), 7,11 (д, 9-9,0ГцЦ, 1), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (д, У-6,0ГцЦ, 1Н), 7,88 (д, 9У-6,0Гц, 1), 8,08 (д, 929,ОГЦ, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,74хв, Методика В), М5 т/2 700 (МАН).
Приклад 18. Одержання сполуки 18. і У р 9 с
М ми
Ж то" Ве, ху 9 й
Сполука 18
Сполуку 18 одержали за методикою, описаною в Прикладі 16, стадія 2, але при цьому використовували неопентилхлорформіат.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 0,61 (уш, 1Н), 0,84 (с, 8Н), 1,05-1,09 (м, 11), 1,23-1,25 (м Н), 1,39-1,44 (м, 1Н), 1,85- 1,88 (м, 1), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,56-2,62 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 3,38 (д, 9-9,0ГцЦ, 1), 3,55 (д, У-9,0Гц, 1), 3,92 (с, ЗН), 4,02-4,06 (м, 1Н), 4,32 (д, 9-9,5ГцЦ, 1Н), 4,41 (д, 9У-9,0Гц, 1), 4,49-4,51 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,28 (д, 9У-18,0ГцЦ, 1), 5,69-5,74 (м, 1Н), 5,81 (уш, 1Н), 6,90 (д, У-10,0Гц, 1Н), 7,08-7,10 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,26 (д, У-6,0Гц, 1), 7,88 (д, У-6,0Гц, 1Н), 8,07 (д, У-9,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,84хв, Методика В), М5 т/2 728 (МАН).
Приклад 19. Одержання сполуки 19. і чу
М
9. мое Н ще Я ав о У
Сполука 19
Сполуку 19 одержали за методикою, описаною в Прикладі 16, стадія 2, але при цьому використовували
(5)-3-фуранохлорформіат |У. Сатррбеї|, А. Сосй, УМО 20020808.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,03-1,08 (м, 11), 1,23-1,26 (м, 2Н), 1,38-1,46 (м, 1Н), 1,64-1,71 (м, 1Н), 1,85-1,90 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 4Н), 3,93 (с, ЗН), 4,05-4,09 (м, 1Н), 427-429 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 4,55-4,59 (м, 1Н), 4,75-4,77 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У9-10,5ГцЦ, 1), 5,28 (д.
У-18ГЦ, 1Н), 5.73-5,80 (м, 1Н), 5,85 (уш, 1Н), 7,06 (д, У-10,0Гц, 1), 7,13 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,25 (д, уУ-6,ОГЦ, 1Н), 7,89 (д, У-6,0Гц, 1Н), 8,07 (д, У-9,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,52хв, Методика В), М5 т/2 728 (МАН).
Приклад 20. Одержання сполуки 20. се без по о / о
Ос н
РА чи» ву
Сполуку 20
Стадія 1 а с - М сі
Продукт цієї стадії одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при цьому використовували б-хлор-2Н-ізохінолін-1-он (Місоїаз Вгієї єї аІ., Темапедгоп, 2002, 5761-5766).
І С-М5 (період витримування: 1,07хв, Методика В), М5 т/2 180 (МАН).
Стадія 2 а в й цена кро»
Продукт цієї стадн одержали за методикою, описаною в Прикладі 71, стадія 5, але при цьому використовували продукт Прикладу 20, стадія 1.
ІН ЯМР (СО3О0) 5 1,04 (с. 9Н), 1,20 (с, 9Н), 2,36-2,41 (м, 1Н), 2,74-2,78 (м, 1Н), 4,01-4,04 (м, 1Н), 4,19- 4,21 (м, 1Н), 4,47-4,49 (м, 1Н), 4,67-4,70 (м, 1Н), 5,84 (уш, 1Н), 7,28 (д, 9У-6,0Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-6,0Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,00 (д, У-6,0Гц, 1Н), 8,20 (д, У-9,0Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,88хв, Методика В), М5 т/2 506 (МАН).
Стадія З
Сполуку 20 одержали за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 9, але при використанні продукту
Прикладу 20, стадія 2.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,99-1,11 (м, 12Н), 1,20-1,26 (м, 1ОН), 1,43-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,60-2,64 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 4,06-4,08 (м, 1Н), 4,21-4,23 (м, 1Н), 4,45447 (м, 1Н), 4,53-4,56 (м, 1Н), 5,13 (д, 9-10,5Гц, 1), 5,29 (д, 9У-18,0Гу, 1), 5,72-5,80 (м, 1Н), 5,88 (уш, 1Н), 6,58 (д, 9У-10,0Гцу, 1), 7,29(д, У-6,0ГцЦ, 1), 7,47 (д, У-59,0Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,01 (д, У-6,0ГцЦ, 1), 8,18 (д, 9У-9,0 гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,94хв, Методика В), М5 т/2 718 (МАН).
Приклад 21. Одержання сполуки . з вх о 0-6 нос г хі) син ШІ се хі -- ба
Сполука 21
Схема 1 є ів на н С зер! Су кое ся Ехвтурв 1, н шо
ХІД Бюра Зо іже хх ак ву
Стадія 1
До суміші продукту Прикладу 1, стадія 4, (3,00г, 8,72ммоль), НАТИ (4,97г, 13,1ммоль) і продукту
Прикладу 1, стадія 8, (2,55г, 9,59ммоль), в СНоСі» (100мл) при 0"С добавили ОІРЕА (3,02г, 27,0ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. і до утвореного розчину добавили СНеосСіг2 (100мл). Розчин промили охолодженим на льоду 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічний шар промили послідовно 595 водним розчином лимонної кислоти і соляним розчином, висушили над Мдзох і профільтрували. Фільтрат досуха овипарили у вакуумі Залишок очистили колоночною флеш- хроматографією (елюент: гексан:ацетон 1:1), одержавши 3,64г (7595) цільового продукту у вигляді піни.
І С-М5 (період витримування: 1,41хв, Методика В), М5 т/2 557 (МАН).
Схема?
Води Ввро на Бе КврЗ «х Бе Вера
Гі ем с до дяк, ЗР У о
Ма Батвв й. ! ач й а р: тро ІЗ б
Те
Сполука 21
Стадія 2
До охолодженого на льоду розчину б-бромізохіноліну (4,16г, 20ммоль) в СНесСі2 (100мл) однією порцією добавили сухий тСсРВА (9,38г, 7795 чистота, 42ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год, добавили СНесі» (100мл) і промили 1М Маон (100мл, Х2) і соляним розчином. Органічний шар висушили над Мд5О, профільтрували і випарили досуха, одержавши 3,83г (8695) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
І С-М5 (період витримування: 0,77хв, Методика В), М5 т/: 224, 226 (МН).
Стадія З
Суміш 6-бромізохінолін-2-оксид (88мг, 0,2ммоль), піразолу (б8мг, 1,0ммоль), СиВг (57мг, 0, 4ммоль) і карбонату цезію (130мг, 0,4ммоль) в ДМФА (2мл) гріли при температурі 1407" протягом 4год. в герметизованій ампулі. Після фільтрування залишок очистили препаративною НРІС, одержавши 41мг (9895) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. 1Н ЯМР (СОСІ»з) 5 6,58-6,59 (м, 1Н), 7,82 (д, У-1,0Гц, 1), 7,89 (д, У-7,0Гц, 1Н), 8,02 (д, У-9,0ГцЦ, 1Н), 8,11 (д, -2,5ГцЦ, 1Н), 8,18-8,22 (м, 2Н), 8,29 (д, 9У-7,0Гц, 1Н), 9,07 (уш, 1н);
І С-М5 (період витримування: 0,77хв, Методика В), М5 т/2 212 (МАН).
Стадія 4
Продукт цієї стадії одержали у вигляді не зовсім білої твердої речовини за методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 2, але при використанні б-пиразолізохінолін 2-оксиду.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 7,82-7,83 (м, 2Н), 8,23-8,32 (м, 4Н), 8,44-8,49 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,35хв, Методика В), М5 т/2 230 (МАН).
Стадія 5
До розчину продукту Прикладу 21, стадія 1, (45мг, О0,0д8ммоль) в ДМСО (2мл) добавили трет-бутоксид калію (41мг, 0,37ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. і добавили 1-хлор-б-піразол-1-ілізохінолін (17мг, 0,07ммоль). Отриманий розчин перемішували 12год.
Реакційну суміш погасили льодяною водою, підкислили 1М НСІ до рн 4 і екстрагували ЕІЮАс (20мл, двічі).
Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О», профільтрували і випарили. Залишок очистили препаративною НРІ С, одержавши 10мг (1695) сполуки 21 у вигляді твердої речовини рожевого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,04-1,10 (м, 12Н), 1,23-1,27 (м, ТОН), 1,43-1 47 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,61-2,68 (м, 1Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 4,07-4,11 (м, 1Н), 4,24 (уш, 1Н), 4,46-4,60 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, У9-18Гц, 1Н), 5,70-5,83 (м, 1Н), 5,89 (уш, 1Н), 6,59-6,61 (м, 1Н), 7,40 (д, У-10,0Гцу, 1Н), 7,80 (д, у-2,5ГЦ, 1Н), 8,01 (д, У-10,0Гц, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,31 (д, У-15,0ГцЦ, 1Н), 8,42 (д, У-4,5ГцЦ, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,77хв, Методика В), М5 т/2 750 (МАН).
Приклад 22. Одержання сполуки 22.
Ве Зах о. (УФ н "
М Нн а, жу ше
Сполука 22
Стадія 1
Ве се ча
Продукт цієї стадії було одержано у вигляді не зовсім білої твердої речовини за методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 2, але при використанні б-бромізохінолін-2-оксиду.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 7,73 (д, 9У-5,5Гц, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 8,22-8,31 (м, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 1,77хв, Методика В), М5 т/2 750 (МАН).
Стадія 2
Сполуку 22 було одержано у вигляді твердої речовини білого кольору за методикою, описаною в
Прикладі 21, стадія 5, але при використанні 1-хлор-б6-бромізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,99-1,09 (м, 12Н), 1,22-1,27 (м, 1ОН), 1,40-1,47 (м, 1Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 2,20-2,34 (м, 2Н), 2,57-2,66 (м, 1Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 4,05-4,09 (м, 1Н), 4,21 (уш, 1Н), 4,44-4,57 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-18,0Гц, 1), 5,70-5,82 (м, 1Н), 5,88 (уш, 1Н), 7,29 (д, 9У-9,5Гцу, 1Н), 7,60-7,63 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 1,90хв, Методика В), М5 т/: 762, 764 (МН).
Приклад 23. Одержання сполуки 23.
Стадія 1 йез 8 о тва:
Продукт цієї стадії було одержано у вигляді білої твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 3, але при використанні 1-хлорізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,42, 1,44 (ротамери, 9Н), 2,39-2,44 (м, 1Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,80-3,87 (м, 2Н), 4,44- 4,52 (м, 1Н), 5,78 (уш, 1Н), 7,32-7,33 (м, 1Н), 7,58 (т, 9-7,8Гц, 1Н), 7,71 (т, 9-7,5Гц, 1), 7,81 (д, У-8,0Гц, 1), 7,95 (д, У-6,0ГцЦ, 1Н), 8,19 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,61хв, Методика В), М5 т/2 359 (МАН).
Стадія 2 ї й -М о
СУуф "М "КЕ о н М. 74 де (в) б
Продукт цієї стадії було одержано у вигляді не зовсім білої твердої речовини за методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 23, стадія 1.
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,00-1,09 (м, 4Н), 1,35-1,38 (м, ТОН), 1,69-1,84 (м, 1Н), 2,11-2,66 (м, ЗН), 2,89-2,93 (м, ТН), 3,62-3,89 (м, 2Н), 4,91 (т, 9-8,1Гц, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,8Гц, 1), 5,27 (д, 9-16,8Гц, 1Н), 5,58-5,70 (м, 1Н), 5,76 (уш, 1Н), 7,43 (4д, 9У-5,7Гц, 1Н), 7,66 (т, 9-7,4Гц, 1Н), 7,79 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,92 (д, У9-8,1ГцЦ, 1), 8,02 (д, У-10,0ГцЦ, 1Н), 8,13 (д, У-8,1Гц, 1Н), 9,02 (уш, 1нН);
І С-М5 (період витримування: 1,72хв, Методика В), М5 т/2 571 (МАН).
Стадія З
Ї й яю На о (0-6 сн н на М н с Ма, ех
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 23, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 1,16хв, Методика В), М5 т/2 471 (МАН).
Стадія 4
Сполуку 23 було одержано у вигляді білої твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту Прикладу 23, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,00-1,09 (м, 12Н), 1,25-1,27 (м. 1ОН), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,86-1,90 (м, 1Н), 2,22-2,34 (м, 2Н), 2,60-2,67 (м, 1Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 4,06-4,11 (м, 1Н), 4,26 (уш, 1Н), 4,45457 (м, 2Н), 5,12 (д, У9-10,2Гц, 1Н), 5,27 (д, 9У-16,8Гцу, 1), 5,70-5,82 (м, 1Н), 5,88 (уш, 1Н), 7,32 (д, У-6,0ГцЦ, 1), 7,52 (т, 9-7 ,4Гуц, 1Н), 7,70 (т, 9-7 5ГЦ, 1Н), 7,80 (д, 9-8 1ГцЦ, 1), 7,97 (д, У-6Гц, 1Н), 8,20 (д, У-8,4Гц, 1), 9,18 (уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,80хв, Методика В), М5 т/2 684 (МАН).
Приклад 24. Одержання сполуки 24. ; си
М о
СУє нок М н о оо А гу ін 4 р Га обу
Сполука 24
Схема 1 І а с ака вірі й :
Мр Й о аа ув ооо Жов
Стадія 1
До розчину М-ВОС-3-(А)-гідрокси-1-проліну (6,22г, 26,9ммоль) в ДМФА (250мл) при температурі 0"С кількома порціями добавили Ман (6095, 3,23г, 80,вммоль). Утворену суспензію перемішували при цій температурі протягом ЗОхв. Однією порцією добавили сухий 1,3-дихлорізохінолін (5,33г, 26,9ммоль), і утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Добавили льодяний 595 водний розчин лимонної кислоти і екстрагували ЕТОАс (300мл). Водну фазу знов екстрагували ЕсАс. Об'єднані органічні фази промили послідовно 595 водним розчином лимонної кислоти і соляним розчином, висушили над Мд5ЗО4 і профільтрували. Фільтрат досуха випарили у вакуумі, одержавши 10,53г (99,895) 1-трет- бутилового естеру 4-(б-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти у вигляді піни не зовсім білого кольору. Цей продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,43, 1,44 (ротамери, 9Н), 2,39-2,44 (м, 1Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,44- 4,52 (м, 1Н), 5,77 (уш, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,58 (т, У9-7,3Гц, 1), 7,71-7,78 (м,2Н), 8,16 (д, 9-7,5ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,80хв, Методика В), М5 т/2 392 (МАН).
Стадія 2 і й
М о
Гус їв
М Мн. н о н М о ва й
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 24, стадія 1.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,02-1,08 (м, 2Н), 1,18-1,26 (м, 2Н), 1,44-1,48 (м, ТОН), 1,84-1,91 (м, 1Н), 2,22-2,36 (м, 2Н), 2,57-2,60 (м, 1Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,81-3,93 (м, 2Н), 4,38-4,41 (м, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,8Гц, 1Н), 5,31 (д,
у-16,8ГцЦ, 1), 5,75-5,82 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,59 (т, 9-74 Гц, 1), 7,74-7,79 (м, 2Н), 8,16 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,82хв, Методика В), М5 т/2 605 (МАН).
Стадія З ва
М на о
С.Ф
М мен ЩІ на н н ее ра о ря
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 24, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 1,30хв, Методика В), М5 т/2 505 (МАН).
Стадія 4
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія б, але при використанні продукту Прикладу 24, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,99-1,09 (м, 12Н), 1,22-1,29 (м, 1ОН), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,86-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,34 (м, 2Н), 2,62-2,66 (м, 1Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 4,06411 (м, 1Н), 4,26 (уш, 1Н), 4,46-4,56 (м, 2Н), 5,13 (д, У9-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-17,2Гц, 1Н), 5,72-5,79 (м, 1Н), 5,89 (уш, 1Н), 7,40 (д, 9У-6,0ГцЦ, 1), 7,52 (т, 9-7, 4АГц, 1Н), 7,72- 7,16 (м, 2Н), 8,18 (д, У-8,5ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,80хв, Методика В), М5 т/2 684 (МАН).
Приклад 25. Одержання сполуки 25. ве -М б
ГУуф нм" "К о
М н М жде й, о ---
Сполука 25
Схема З ай ж ді а Ж А
ССС не ве і: т З. о акті о т ит ма а нон т Ме н
Зо ЗА, о н ї жо ся гі а. вм НС
Зера ШУ р 7 о е інв ної ОО, й Вес 5. у ух ли ще на Геї фо б -Т-
Сполука 25
Стадія 1
Суміш сполуки Прикладу 24, стадія 1, (З9мг, 0,1О0ммоль), фенілборної кислоти (14,бмг, 0,12ммоль), трет-бутоксиду натрію (З8вмг, 0,40ммоль) і ((трет-ВШ2РОН)2гРасі»г (РОРа) (5мг, 0,01ммоль) в ТНЕ (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год. Після охолодження до суміші добавили 595 водний розчин лимонної кислоти, і суміш екстрагували ЕІАс (20мл). Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О»4, профільтрували і випарили. Залишок очистили препаративною НРІС, одержавши
Збмг (83905) цільового продукту у вигляді піни не зовсім білого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,43, 1,45 (ротамери, 9Н), 2,51-2,56 (м, 1Н), 2,74-2,82 (М, 1Н), 3,88-3,92 (м, 1Н), 3,98- 4,01 (м, 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 5,95 (уш, 1Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,55 (т, 9-7,3ГцЦ, 1Н), 7,70 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,84-7,89 (м, 2Н), 8,14-8,17 (м, ЗН), 9,05 (уш, 1н);
І С-М5 (період витримування: 1,97хв, Методика В), М5 т/2 435 (МАН).
Стадія 2
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 25, стадія 1.
ІН ЯМР (ДМСО-дв) 5 0,98-1,10 (м, 4Н), 1,38-1,41 (м, ТОН), 1,74-1,81 (м, 1Н), 2,18-2,34 (м, 2Н), 2,47-2,49 (м, 1Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,74-3,96 (м, 2Н), 4,34-4,37 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,26 (д, 9У-17,8Гц, 1Н), 5,75-5,82 (м, 1Н), 5,95 (уш, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,51-7,54 (м, 2Н), 7,61-7,64 (м, 1Н), 7,78-7,82 (м, 1Н), 7,98
(д, --9,0Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,13-8,14 (м, 1Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 9,05 (уш, 1Н), 10,34 (уш, 1н);
І С-М5 (період витримування: 1,99хв, Методика В), М5 т/2 647 (МАН).
Стадія З
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 25, стадія 2. І1С-М5 (період витримування: 1,55хв,
Методика В), М5 т/2 547 (М'Н).
Стадія 4
Сполуку 25 у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту Прикладу 25, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,92-1,09 (м, 12Н), 1,26-1,30 (м, ТОН), 1,43-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,36-2,41 (м, 1Н), 2,70-2,75 (м, 1Н), 2,93-2,97 (м, 1Н), 4,18-4,30 (м, 2Н), 4,46-4,48 (м, 1Н), 4,55-4,58 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,5ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-18,0ГцЦ, 1Н), 5,72-5,79 (м, 1Н), 6,10 (уш, 1Н), 7,37-7,40 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, ЗН), 7,70 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,85-7,89 (м, 2Н), 8,16-8,20 (м, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 2,08хв, Методика В), М5 т/2 760 (МАН).
Приклад 26. Одержання сполуки 26.
С
С і м
Я
ГУК н Мшме- н
М н шо
Х ї о у, -»
Сполука 26
Стадія 1
ФІ з
Фф --М
В. / о -
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 25, стадія 1, але при використанні 4-метоксифенілборної кислоти.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,40, 1,45 (ротамери, 9Н), 2,50-2,55 (м, 1Н), 2,73-2,81 (м, 1Н), 3,81-3,89 (м, 4Н), 3,98- 4,01 (м, 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 5,93 (уш, 1Н), 7,02 (д, У-9,0Гц, 2Н), 7,50 (т, У-7,3Гц, 1Н), 7,67 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,83 (д, У-8,5Гц, 1Н), 8,09 (д, У-8,5Гц, 2Н), 8,15 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 2,00хв, Методика В), М5 т/2 465 (МН).
Стадія 2 с
Фо
М о
Гуф
М Мн ве УК то
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 26, стадія 1.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,06-1,09 (м, 2Н), 1,17-1,27 (м, 2Н), 1,42-1,47 (м, ТОН), 1,88-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,33-2,39 (м, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,86-3,90 (м, 1Н), 3,99-4,00 (м, 1), 4,43-4,45 (м, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,8Гуц, 1Н), 5,31 (д, 9У-18,0Гц, 1), 5,77-5,80 (м, 1Н), 5,99 (уш, 1Н), 7,02 (д, 9-9,0Гц, 2Н), 7,51 (т, У9-7,3Гц, 1Н), 7,68 (т, 9-7,5ГцЦ, 1), 7,76 (с, 1Н), 7,84 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,5ГцЦ, 2Н), 8,15 (д, У-8,0ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 2,02хв, Методика В), М5 т/2 677 (МАН).
Стадія З о
Фо
М не о.
СУС н
М Ме нн НН ЧИ о лит
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 26, стадія 2. ЇС-М5 (період витримування: 1,53хв,
Методика В), М5 т/2 577 (МН).
Стадія 4
Сполуку 26 одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту
Прикладу 26, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,26-1,30 (м, ТОН), 1,44-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,36-2,А41 (м, 1Н), 2,70-2,75 (м, 1Н), 2,93-2,97 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 4,18-4,25 (м, 1Н), 4,30 (уш, 1Н), 4,46448 (м, 1Н), 4,55- 4,58 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, У-18,0Гц, 1), 5,72-5,79 (м, 1Н), 6,08 (уш, 1Н), 7,02 (д, 9У-9,0Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,66 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,83 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,5Гц, 2Н), 8,15 (д, У-8,0ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 2,03хв, Методика В), М5 т/2 790 (МАН).
Приклад 27. Одержання сполуки 27. см
За !
Р о. жу у щі
Сполука 27
Стадія 1
ФІ. ва
М о а:
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 25, стадія 1, але при використанні 4-піридилборної кислоти.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1, 43, 1,46 (ротамери, 96), 2,53-2,56 (м, 1Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 3,90-3,93 (м, 1Н), 4,00- 4,05 (м, 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 6,00, 6,05 (ротамери, 1Н), 7,80 (т, 9-7,3Гц, 1Н), 7,87 (т, 9-7,3Гц, 1Н), 7,87 (т, уУ-7,5ГЦ, 1Н), 8,08 (д, У-8,5ГЦ, 1Н), 8,32 (д, 9У-8,0ГцЦ, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,84 (д, У-6,0Гц, 2Н), 8,84 (д, 9У-6,5ГцЦ, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,39хв, Методика В), М5 т/2 436 (МН).
Стадія 2
ФІ ж ря й
С М
І о ма ін це й Нн Моно
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 27, стадія 1.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,06-1,09 (м, 2Н), 1,17-1,27 (м, 2Н), 1,42-1 46 (м, ТОН), 1,88-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,33-2,39 (м, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,88-3,90 (м, 1Н), 4,01408 (м, 1Н), 4,43445 (м, 1Н), 5,15 (д, У-10,6ГцЦ, 1), 5,32 (д, У-18,0ГцЦ, 1), 5,77-5,80 (м, 1Н), 6,10 (уш, 1Н), 7,79 (т, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,88 (т, уУ-7,5ГЦ, 1Н), 8,08 (д, У-8,5ГЦ, 1Н), 8,31 (д, 9У-8,0ГцЦ, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,79 (д, 9-7,0Гц, 2Н), 8,86 (д, У9-6,5Гц, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,39хв, Методика В), М5 т/2 436 (МН).
Стадія З с н на в 2 на
Суф
М ме НН я на 09
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 27, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 0,96хв, Методика В), М5 т/2 548 (МАН).
Стадія 4
Сполуку 27 одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту
Прикладу 27, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,94-1,09 (м, 12Н), 1,22-1,26 (м, ТОН), 1,44-1,49 (м, 1Н), 1,88-1,92 (м, 1Н), 2,22-2,25 (м, 1Н), 2,41-2,44 (м, 1Н), 2,70-2,75 (м, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 4,18-4,21 (м, 1Н), 4,25 (уш, 1Н), 4,53-4,62 (м, 2Н), 5,12 (д, У-10,0ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-20,0Гц, 1),
Приклад 28. Одержання сполуки 28. !
Я чи с | -еМ 9
СУ фут н нн "
М шо ре то" БФ б-- ву ші
Сполука 28
Стадія 1 !
В «М со о у.
О-,
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 25, стадія 1, але при використанні 4-М,М-диметиламінофенілборної кислоти.
І С-М5 (період витримування: 1,64хв, Методика В), М5 т/2 478 (МАН).
Стадія 2
І
С й - М я 0-й і ме НН о ши! чо
Га. й де их
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 28, стадія 1.
І С-М5 (період витримування: 1,70хв, Методика В), М5 т/2 690 (МАН).
Стадія З де
Ф й: нс ян на о
Гу ф
М Ме- н нан он у о
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 28, стадія 2. ЇС-М5 (період витримування: 1,20хв,
Методика В), М5 т/2 590 (МН).
Стадія 4
Сполуку 28 одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту
Прикладу 28, стадія 3.
ІН ЯМР (ДМСО-дйв) 5 0,92-1,10 (м, 13Н), 1,30 (с, 9Н), 1,35-1,38 (м, 1Н), 1,68-1,71 (м, 1Н), 2,12-3,00 (м, 2Н), 2,59-2,62 (м, 1Н), 2,91-2,95 (м, 1Н), 2,99 (с, 6Н), 3,93-4,10 (м, 2Н), 4,32-4,40 (м, 2Н), 5,09 (д, 9-11,5Гц, 1Н), 5,23 (д, 9-19,0Гц, 1), 5,54-5,64 (м, 1Н), 5,92 (уш, 1Н), 6,83 (д, У-9,0Гц, 2Н), 7,42 (т, 9-7,93Гц, 1Н), 7,70 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,87 (д, У-8,5Гц, 1Н), 8,04 (д, У-9,0Гц, 2Н), 8,15 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,72хв, Методика В), М5 т/2 803 (МАН).
Приклад 29. Одержання сполуки 29. о
Фе
М о ур ія нн м" Ме н мо н р
Сполука 29
Стадія 1 ди 7 : М 9
СУ м о он де
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 25, стадія 1, але при використанні 4-ціанофенілборної кислоти.
І С-М5 (період витримування: 1,87хв, Методика В), М5 т/2 460 (МАН).
Стадія 2
ФІ СМ ї У
Ф -н -
Се
М гу: н М. гі о ва. де
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 29, стадія 1.
І С-М5 (період витримування: 1,88хв, Методика В), М5 т/2 672 (МАН).
Стадія З
Фо - 2 не о
Ге ч т нн
ШКТ;
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 29, стадія 2. І1С-М5 (період витримування: 1,41хв,
Методика В), М5 т/2 572 (МН).
Стадія 4
Сполуку 29 було одержано у вигляді білої твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту Прикладу 29, стадія 3.
ІН ЯМР (ДМСО- айв) 5 0,92-1,09 (м, 12Н), 1,25-1,26 (м, 1ОН), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,20-2,22 (м, 1Н), 2,33-2,34 (м, 1Н), 2,68-2,71 (м, 1Н), 2,93-2,95 (м, 1Н), 4,13-4,28 (м, 2Н), 4,49-4,60 (м, 2Н), 5,12 (д, 9У-10,5ГЦ, 1), 5,28 (д, У9-18,0Гц, 1), 5,71-5,80 (м, 1Н), 6,09 (уш, 1Н), 7,56 (т, 9-7,3Гц, 1Н), 7,74 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,83 (д, 9-10,5Гц, 2Н), 7,93 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,22 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 8,37 (д, У-10,5Гц, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,72хв, Методика В), М5 т/г 803 (МАН).
Приклад 30. Одержання сполуки 30. іс с ! в в
ГУ
М Н м шо уж» у
Сполука 30
Стадія 1 сей
Фа - М - гуд
М он до
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 25, стадія 1, але при використанні З3-фуранборної кислоти.
І С-М5 (період витримування: 1,85хв, Методика В), М5 т/2 425 (МАН).
Стадія 2 зи ж ща г тп-и п м о й де бо
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 30, стадія 1.
І С-М5 (період витримування: 1,88хв, Методика В), М5 т/2 637 (МАН).
Стадія З зу о о.
Суф
М Ін н н УК о на о ж
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 30, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 1,38хв, Методика В), М5 т/2 537 (МАН).
Стадія 4
Сполуку 30 було одержано у вигляді білої твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту Прикладу 30, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,95-1,09(м, 12Н), 1. 23-1,30 (м, 1ОН), 1,43-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,23 (м, 1Н), 2,30-2,34 (м, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 4,11429 (м, 2Н), 4,41-4,44 (м, 1 Н), 4,54-4,56 (м, 1Н), 5,12 (д, У-10,5Гц, 1), 5,29 (д, 9У-17,5Гц, 1Н), 5,71-5,80 (м, 1Н), 6,02 (уш, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,44 (т, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,66 (т, 9У-7,0ГцЦ, 1), 7,79 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,14-8,17 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,93хв, Методика В), М5 т/2 750 (МАН).
Приклад 31. Одержання сполуки 31. у сани а ї- | М о.
СУ у
Ж |з М ю х гто о Фу те
Сполука 31
ОС лк СС ОС ; М тора Мо РОСЬ сем що бе с сс 8 в і ех й
ЗерЗз 9 Звр4 Її ругалілейи Я оо ;
Же до
Стадія 1
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 21, стадія 2, але при використанні З-бромізохіноліну (АїКіпз еї а!., УС, 1973,4001.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,71-7,73 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 0,78хв, Методика В), М5 т/: 224, 226 (МН).
Стадія 2
Продукт цієї стадії у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні З-бромізохінолін-2-оксиду.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 7,66-7,71 (м, 1Н), 7,74-7,76 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,29 (д, У-8,5ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,55хв, Методика В), М5 т/: 244, 244 (МН).
Стадія З
Продукт цієї стадії у вигляді піни одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 3, але при використанні З-бром-1-хлорізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,43, 1,44 (ротамери, 9Н), 2,41-2,47 (м, 1Н), 2,69-2,72 (м, 1Н), 3,80-3,84 (м, 1Н), 3,88- 3,90 (м, 1Н), 4,46-4,52 (м, 1Н), 5,76 (уш, 1Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,73-7,75 (м, 2Н), 8,15 (д, 9-8,0ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,79хв, Методика В), М5 т/: 437, 439 (МН).
Стадія 4
Суміш 2-трибутилстанілпіразину (44мг, 0,12ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (0,12мг,
О,О0їммоль) і продукту Прикладу 31, стадія З, (44мг, О,їммоль) в толуолі (Імл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок очистили препаративною
НРГІС, одержавши З5мг (8095) цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
І С-М5 (період витримування: 1,77хв, Методика В), М5 т/2 437 (МАН).
Стадія 5 8
Ва. - о
Суф т н
М т ча Хе) о-ко у: - о
Продукт цієї стадн було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 31, стадія 4.
І С-М5 (період витримування: 1,78хв, Методика В), М5 т/2 649 (МАН).
Стадія 6
М
Сай
Ф
ФІ
«2 Не
Я
Се
М Ме н нан Ен с да о бу
Продукт цієї стадії у вигляді твердої речовини білого кольору одержали за методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 31, стадія 5.
І С-М5 (період витримування. 1,26хв, Методика В), М5 т/2 549 (МАН).
Стадія 7
Сполуку 31 одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту
Прикладу 31, стадія 6.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,95-1,10 (м, 12Н), 1,24-1,27 (м, 1ОН), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,19-2,22 (м, 1Н), 2,38-2,44 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 4,18-4,28 (м, 2Н), 4,50461 (м, 2Н), 5,12 (д, у-10,5ГЦ, 1), 5,29 (д, 9-17,5ГцЦ, 1), 5,71-5,80 (м, 1Н), 6,12 (уш, 1Н), 7,60 (т, 9-7,2Гц, 1НУу, 7,77 (т, 9-7,ОГц, 1Н), 7,97 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,84хв, Методика В), М5 т/2 762 (МАН).
Приклад 32. Одержання сполуки 32 са ль зр о / о ва ши
М н ху у -Т»
Сполука 32
Стадія 1 ск по
Продукт цієї стадії, 2-оксіїзохінолін-3-карбонітрил, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 21, стадія 2, але при використанні З-ціаноізохінолін--оксиду.
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,74 (т, 9У-8,0ГцЦ, 1), 7,84 (т, 9У-8,2Гц, 1), 7,97 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 0,48хв, Методика В), М5 т/2 171 (МАН).
Стадія 2 зум р сі
Продукт цієї стадії, 1-хлорізохінолін-З-карбонітрил, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні 3-ціаноізохінолін-2-оксиду.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 7,87-7,91 (м, 2Н), 7,92-7,94 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,42-8,44 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,22хв, Методика В), М5 т/2 189 (МАН).
Стадія З зУ- С - о / о хи»
А»
Продукт цієї стадп було одержано за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, але при використанні 1-хлорізохінолін-З-карбонітрилу.
ІН ЯМР (СОзОБ) 5 1,05 (с, 9Н), 1,17 (с, 9Н), 2,34-2,40 (м, 1Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 4,09-4,11 (м, 1Н), 4,21 (уш, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 4,68-4,72 (м, 1Н), 5,89 (уш, 1Н), 7,74 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,86 (т, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,94- 7,97 (м, 2Н), 8,31 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,66бхв, Методика В), М5 т/2 497 (МАН).
Стадія 4
Сполуку 32 у вигляді твердої речовини білого кольору було одержано за методикою, описаною в
Прикладі 1, стадія 9, але при використанні продукту Прикладу 32, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,04-1,09 (м, 12Н), 1,20-1,27 (м, ТОН), 1,39-1,45 (м, 1Н), 1,85-1,88 (м, 1Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,63-2,71 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 4,09-4,13 (м, 1Н), 4,23 (д, 9-9,3Гц, 1Н), 4,49-4,58 (м, 2Н), 5,13 (д, 9У-10,5ГЦ, 1), 5,28 (д, У-18,0ГцЦ, 1Н), 5,69-5,81 (м, 1Н), 5,92 (уш, 1Н), 6,60 (д, 9У-10,0ГцЦ, 1Н), 7,72 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,86 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 8,29 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 714 (МАН).
Приклад 33. Одержання сполуки 33. ї У ро о
ГУ:
М чч о і М:
ЖЖ ов
Сполука 33
Стадія 1 з 2.9
Продукт цієї стадії, З-метилізохінолін-2-оксид, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 21, стадія 2, але при використанні З-метилізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 2,64 (с, ЗН), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,88-7,95 (м, 2Н), 9,05 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 0,61хв, Методика В), М5 т/2 160 (МАН).
Стадія 2
С
Продукт цієї стадії, 1-хлор-З3-метилізохінолін, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні З-метилізохінолін-2-оксиду.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,65 (с, ЗН), 7,25 (с, 1Н), 7,61 (т, у927,5Гц, 1Н), 7,69 (т, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,74 (д, У9-8,0ГЦ, 1Н), 8,27 (д, У-8,5ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,47хв, Методика В), М5 т/2 178 (МАН).
Стадія З і йо: ж 7 (в) "йон обу» о А
Продукт цієї стадії, у вигляді білої твердої речовини, одержавши за методикою, описаною в Прикладі 1, стадія 5, але при використанні 1-хлор-3-метилізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,05 (с, 9Н), 1,23 (с, 9Н), 2,51 (с, ЗН), 2,34-2,40 (м, 1Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 4,05-4,12 (м, 1Н), 4,26 (уш, 1Н), 4,41 (д, 9-10Гцу, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 5,90 (уш, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,38 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,62 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,68 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,14 (д, У-8,0ГцЦ, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,84хв, Методика В), М5 т/2 486 (МН).
Стадія 4
Сполуку 33 у вигляді твердої речовини білого кольору було одержано за методикою, описаною в
Прикладі 1, стадія 9, але при використанні продукту Прикладу 33, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,99-1,09 (м, 12Н), 1,23-1,25 (м, ТОН), 1,41-1,45 (м, 1Н), 1,86-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,31 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,58-2,61 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 4,08-4,12 (м, 1Н), 4,28 (уш, 1Н), 4,40 (д, У-10,0Гц, 1Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,0Гц, 1Н), 5,30 (д, У-18,0Гц, 1Н), 5,71-5,81 (м, 1Н), 5,93 (уш, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,38 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,62 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,68 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,12 (д, У-8,0Гц, 1Н), 9,12 (уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,85хв, Методика В), М5 т/2 698 (МАН).
Приклад 34. Одержання сполуки 34.
Ї Бе: ен о. бе ном Кн
Н 2 х А. бах
Сполука 34
Стадія 1 т 2
Продукт цієї стадії, З-циклопропілізохінолін-2-оксид, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 21, стадія 2, але при використанні З-циклопропілізохіноліну (-. Ріірріп, 9.
Миспомугку, 9.0.С, 1993, 2631-2632.
І С-М5 (період витримування: 0,95хв, Методика В), М5 т/2 186 (МАН).
Стадія 2 й
М а
Продукт цієї стадії, 1-хлор-З-циклопропілізохінолін, був одержаний згідно з методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 2, але при використанні З-циклопропілізохінолін 2-оксиду.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,00-1,04 (м, 4Н), 2,11-2,18 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,61 (т, 9-8,0ГцЦ, 1), 7,72 (т, 9-8,0Гц. 1Н), 7,83 (д, 9-13,5Гц, 1Н), 8,27 (д, 9-14,5Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,70хв, Методика В), М5 т/2 204 (МАН).
Стадія З ї о
М
74 А-
Продукт цієї стадії у вигляді твердої речовини білого кольору одержали за методикою, описаною в
Прикладі 1, стадія 5, але при використанні 1-хлор-З-циклопропілізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,93-1,05 (м, 1З3Н), 1,29 (с, 9Н), 2,06-2,10 (м, 1Н), 2,39-2,44 (м, 1Н), 2,70-2,76 (м, 1Н), 4,05-4,12 (м, 1Н), 4,27 (уш, 1Н), 4,35 (д, У9-10,0Гц, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 5,78 (уш, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,38 (т, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,61 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,66 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,09 (д, У-8,0Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,96хв, Методика В), М5 т/2 512 (МАН).
Стадія 4
Сполуку 34 у вигляді твердої речовини білого кольору було одержано за методикою, описаною в
Прикладі 1, стадія 9, але при використанні продукту Прикладу 34, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,93-1,09 (м, 16Н), 1,24-1,30 (м, ТОН), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,06-2,11 (м, 1Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 2,56-2,61 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 4,08-4,12 (м, 1Н), 4,28 (уш, 1Н), 4,32 (д, У-10,0Гц, 1Н), 4,48-4,53 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5ГЦ, 1Н), 5,30 (д, У9-17,5Гц, 1Н), 5,72-5,77 (м, 1Н), 5,82 (уш, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,36 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,60 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,67 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,07 (д, У-8,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 2,00хв, Методика В), М5 т/2 724 (МАН).
Приклад 35. Одержання сполуки З5. ся 0--
М о
СЕ н М Ше м о Я худ у о Я й
Схема 1
Фа Вівр1 те ди Меї 2
Стадія 1
Суміш 3-гідроксіїзохіноліну, (725мг, 5,0ммоль), карбонату цезію (4,89г, 15,0ммоль), Ме! (781мг, 5,5ммоль) в ДМФА (50мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. До суміші добавили
ЕЮОАс (200мл), профільтрували, промили послідовно водою (200мл, двічі), М водним розчином Маон і соляним розчином. Органічні фази висушили над Мд5О», профільтрували і випарили. Залишок очистили препаративною НРІС, одержавши 120мг (1595) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 4,03 (с, ЗН), 6,99 (с, 1Н), 7,36 (т, 9У-8,0ГцЦ, 1), 7,56 (т, У-28,2ГЦ, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,87 (9-8,5Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 0,54хв, Методика В), М5 т/2 160 (МАН).
Стадія 2 чДх - 2
Продукт цієї стадії, З-метоксіїзохінолін-2-оксид, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 21, стадія 2, але при використанні З-метоксіїзохіноліну.
І С-М5 (період витримування: 0,83хв, Методика В), М5 т/2 176 (МАН).
Стадія З зи
М а
Продукт цієї стадії, 1-хлор-3-метоксіїзохінолін, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні З-метоксіїзохінолін 2-оксиду.
І С-М5 (період витримування: 1,62хв, Методика В), М5 т/2 194 (МАН).
Стадія 4 бле
Сх а о хІЖ
Продукт цієї стадії, у вигляді білої твердої речовини, був одержаний згідно з методикою, описаною в
Прикладі 1, стадія 5, але при використанні 1-хлор-3-метоксіїзохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,05 (с, 9Н), 1,23 (с, 9Н), 2,35-2,43 (м, 1Н), 2,72-2,79 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,01-4,11 (м, 1Н), 4,26 (уш, 1Н), 4,48 (д, У-10,0Гц, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 5,83 (уш, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 7,25 (т, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 7,54 (т, 9-7,5ГЦ, 1), 7,63 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1Н), 8,08 (д, 9-8,4Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,82хв, Методика В), М5 т/2 502 (МАН).
Стадія 5
Сполуку 35 у вигляді твердої речовини білого кольору було одержано за методикою, описаною в
Прикладі 1, стадія 9, але при використанні продукту Прикладу 35, стадія 4.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,04-1,08 (м, 12Н), 1,24-1,27 (м, 1ОН), 1,43-1,45 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,34 (м, 1Н), 2,62-2,66 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 4,09-4,12 (м, 1Н), 4,27-4,28 (м, 1Н), 4,Аб (д, 9У-10,0ГцЦ, 1Н), 4,51458 (м, 1Н), 5,12 (д, У9-10,5ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 9У-18,0Гц, 1Н), 5,72-5,76 (м, 1Н), 5,88 (уш, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,26 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,55 (т, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 7,65 (д, У-8,0ГцЦ, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,5Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,85хв, Методика В), М5 т/2 714 (МАН).
Приклад 36. Одержання сполуки З6. () сх с
Фф. - М о
Гу
М ян клю гу і и хІЖ Вт;
Сполука 36
Схема 1
Вр : т Зерг пос
ТО ж 1) восі п ува Мн -- -ї-- Сотрошкі 36
РОСЬ Ехвтрів 21, а Віврі
Стадія 1
Суміш 4-метокси-2-метилбензойної кислоти (5,00г, 30, ммоль) і тіонілхлориду (20,0г, 0,17 моль) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Леткі речовини видалили у вакуумі. Далі продукт витримали у вакуумі протягом ночі і отриманий в'язкомаслянистий хлорангідрид кислоти використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
До розчину 4-метокси-2-метилбензоїлхлориду в СНоСі» (ббмл) при температурі 0"С по краплях добавили діетиламін. Утворену суміш залишили при перемішуванні на 2 години відігріватися до кімнатної температури. Леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розтерли з ЕЮАс (100мл) і профільтрували.
Фільтрат промили 1М НСІ, 1М Маон і соляним розчином, висушили над Ма5О4. Після випарювання розчинника одержали 6,51г (98905) цільового продукту у вигляді в'язкого масла.
І С-М5 (період витримування: 1,20хв, Методика В), М5 т/2 222 (МАН).
Стадія 2
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (221мг, 1,0ммоль) в ТНЕ (2мл) при -787С по краплях добавили н-Ви і (0,84 мл 2,5М розчин в гексані, 2,10ммоль). Утворений оранжевий розчин витримали при цій температурі ще протягом ЗОхв, по краплях добавили бензонітрил (10Змг, 1,0ммоль). Остаточний розчин залишили на ніч відігріватися при перемішуванні до кімнатній температурі. Після ціього його різко охолодили льодяним 595 розчином лимонної кислоти, відфільтрували, промили водою і висушили.
Розтерли із сумішшю гексан"ЕЮАс 21 (5мл) і в результаті одержали 205 мг (8295) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМЕР (ДМСО-ав) 5 3,89 (с, ЗН), 6,84 (с, 1Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,18 (д, 9-22,5Гц, 1Н), 7,44-7,51 (м, ЗН), 7,78 (д, 9-7,0ГЦ, 1Н), 8,11 (д, У-9,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,20хв, Методика В), М5 т/2 252 (МАН).
Стадія З
Продукт цієї стадії, 1-хлор-б6-метокси-3-фенілізохінолін, у вигляді білої твердої речовини одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні б-метокси-3-феніл-2Н-ізохінолін-1-ону.
ІН ЯМР (СОСсІз) 5 3,97 (с, ЗН), 7,12 (д, 9-2,5Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,40-7,42 (м, 1Н ), 7,46-7,50 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-7,0Гц, 2Н), 8,21 (д, У-9,0Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,90хв, Методика В), М5 т/: 270, 271 (МеН).
Стадія 4
До розчину продукту Прикладу 21, стадія 1, (320мг, 0,57ммоль) в ДМСО (5мл) добавили трет-бутоксид калію (321мг, 2,87ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ЗоОхв. і добавили 1-хлор-б-метокси-3-фенілізохінолін (Приклад 36, стадія 3) (155мг, 0,57ммоль). Далі розчин перемішували протягом 12год. Добавили льодяну воду, підкислили 1М НОСІ до рН 4, екстрагували ЕАсС (20мл, двічі). Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5Оа профільтрували і випарили.
Залишок очистили препаративною НРІ С (градієнт від 40908 до 100958, 15хв.), одержавши 289мг (6495) сполуки 36 у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,95-1,05 (м, 12Н), 1,24-1,32 (м, ТОН), 1,44-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м. 1Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,93-2,97 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 4,12428 (м, 2Н), 4,38-4,52 (м, 2Н), 5,12 (д, У-10,0ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,0ГцЦ, 1Н), 5,69-5,74 (м, 1Н), 6,05 (уш, 1Н), 7,06-7,07 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,37- 7,39 (м, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,07 (д, У-9,0Гц, 1Н), 8,15 (д, У-8,5Гц, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 2,02хв, Методика В), М5 т/2 790 (МАН).
Приклад 37. Одержання сполуки 37.
М
Щк поч с а
ГА А оон н ие: ху гу -
Сполука 37
Схема З . Сак оба вози я ФС ИЩЯ кт М ти бод м-н о но З Що Бен Четрошкі з? о Роса Ге Вів
Стадія 1
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (63З3мг, 2,9ммоль) в ТНЕ (15мл) при -787С по краплях добавили н-Ви| і (2,3 мл 2,5М в гексані, 5,74ммоль). Утворений червоний розчин витримали при цій температурі ще протягом З0хв, канюлювали в розчин етилового естеру тіазол-2-карбонової кислоти ЦА.
Меаісі еї аї, Техгапедгоп Гей. 1983, р. 29011 (450мг, 2,9ммоль) в ТНЕ (5мл) при -78"С. Отриманий зелений розчин перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Добавили насичений водний розчин МНАСІ і екстрагували ЕТОАс (50мл). Органічні фази промили насиченим водним розчином МНАСі і соляним розчином, висушили, очистили колоночною флеш-хроматографією, елюент ЕІЮА:гексан 2:11, одержавши 405мг (4595) цільового продукту у вигляді в'язкого масла не зовсім білого кольору.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 1,08 (т, У-7,0Гц, 6Н), 3,22 (уш, 2Н), 3,44 (уш, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 4,59 (с, 2Н), 6,79-6,81 (м, 1Н), 6,86 (д, У-2,5ГцЦ, 1), 7,16 (д, У-8,5Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-3,0Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-3,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,30хв, Методика В), М5 т/7 330 (МАН).
Стадія 2
Суміш М,М-діетил-4-метокси-2-(2-оксо-2-тіазол-2-ілетил)-бензаміду (405мг, 1,22ммоль) і МНаОАс (3,0г, 38, 9ммоль) гріли протягом Тгод. при температурі 140"С в герметизованій ампулі. Розплавлений розчин вилили в льодяну воду і відфільтрували. Осад на фільтрі ретельно промили водою. Висушену тверду речовину (24О0мг, 7695) використовували на наступній стадії без додаткової очистки
І С-М5 (період витримування: 1,24хв, Методика В), М5 т/2 259 (МАН).
Стадія З
Продукт цієї стадії, 1-хлор-6-метокси-3-тіазол-2-ілізохінолін, у вигляді твердої речовини білого кольору було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при цьому використовували б-метокси-
З-тіазол-2-іл-2Н-ізохінолін-1-он.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 3,97 (с, ЗН), 7,16 (д, 9У-4,0Гц, 1), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,46 (д, 9У-5,0Гц, 1), 7,93 (д, 95,5ГЦ, 1Н), 8,22 (д, 9-15,5Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,6бхв, Методика В), М5 т/2 277 (МАН).
Стадія 4
Сполуку 37 одержали за методикою, описаною в Прикладі 36, стадія 4, але при використанні 1 -хлор-6- метокси-3-тіазол-2-іл-2Н-ізохінолін-1-ону.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,97-1,09 (м, 12Н), 1,24-1,29 (м, ТОН), 1,44-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м. 1Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,12-4,27 (м, 2Н), 4,38-4,52 (м, 2Н), 5,12 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,5Гц, 1Н), 5,69-5,74 (м, 1Н), 5,99 (уш, 1Н), 7,14 (д, У-9,0Гцу, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,66 (д, 9У-3,5ГцЦ, 1Н), 7,93 (д, У-3,0Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,11 (д, У-9,0Гц, 1Н), 9,14 (уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,89хв, Методика В), М5 т/2 797 (МАН).
Приклад 38. Одержання сполуки 38.
ЛК
Го р о (6 май - дитя й Ці кс - "/х б -- М
Сполука 38
Схема 1 рн Вір! о "ж шен /х
М Ме -0
Стадія 1
Суміш метилового естеру 3-гідроксіїізоксазол-5-карбонової кислоти (5,72г, 0,04 моль), йодистого метила (6,82г, 0,044ммоль) і карбонату цезію (39,1г, 0,12моль) в ДМФА (200мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Добавили ЕОАс (Тл) і профільтрували. Фільтрат промили послідовно водою (Тл, двічі), ТМ Маон і соляним розчином, висушили над Муд5О4 і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 4,80г (7695) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 3,92 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 6,51 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 0,69хв, Методика В), М5 т/2 158 (МАН).
Стадія 2 - м й Те; -.
С
Продукт цієї стадії, М,М-діетил-4-метокси-2-(2-(З-метоксіззоксазол-5-іл)-2-оксоетил|-бензамід, був одержаний згідно з методикою, описаною в Прикладі 37, стадія 1, але при використанні метилового естеру
З-метоксіїзоксазол-5-карбонової кислоти.
І С-М5 (період витримування: 1,28хв, Методика В), М5 т/2 347 (МАН).
Стадія З 0о-
М що. З 4 м
Мн о.
Продукт цієї стадії, М,М-діетил-4-метокси-2-(2-(З-метоксіззоксазол-5-іл)-2-оксоетил|-бензамід, був одержаний згідно з методикою, описаною в Прикладі 37, стадія 1, але при використанні метилового естеру
З-метоксіїзоксазол-5-карбонової кислоти.
ІН ЯМР (ДМСО- ав) 5 3,89 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 7,01 (с, 1Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 8,13 (д, 9-8,5ГЦц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,28хв, Методика В), М5 т/2 273 (МАН).
Стадія 4 0-
У ра У і ув
Її м
СІ
Продукт цієї стадії, 1-хлор-б-метокси-3-(З-метоксізоксазол-5-іл)-ізохінолін, у вигляді білої твердої речовини був одержаний згідно з методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні 6- метокси-3-(З-метоксіізоксазол-5-іл)-2Н-ізохінолін-1-ону.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6 3,97 (с, ЗН), 4,04 (с, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 7,17 (д, У22,5Гц, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 8,02 (с,
1Н), 8,23 (д, 9-9,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,73хв, Методика В), М5 т/2 293 (МАН).
Стадія 5
Сполуку 38 одержали згідно з методикою, описаною в Прикладі 36, стадія 4, але при використанні 1- хлор-б-метокси-3-(З-метоксіізоксазол-5-іл)-ізохіноліну.
ІН ЯМР (СОСІз) 6 0,99-1,09 (м, 12Н), 1,23-1,28 (м, ТОН), 1,44-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 4,13414 (м, 1Н), 4,24-4,26 (м, 1Н), 4,41-4,42 (м, 1Н), 4,52455 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-17,0ГцЦ, 1), 5,72-5,79 (м, 1Н), 5,96 (уш, 1нН), 6,60 (с, 1Н), 7,15-7,17 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,80(с, 1Н), 8,10 (д, У-59,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,95хв, Методика В), М5 т/2 811 (МАН).
Приклад 39. Одержання сполуки 39.
М
Т с: я ра о.
М н М. хр тех -Т
Сполука 39
Стадія 1 - ях;
МО
- З Є є;
Продукт цієї стадії, /М,М-діетил-4-метокси-2-(2-(5-метоксіоксазол-2-іл)-2-оксоетил|-бензамід, був одержаний згідно з методикою, описаною в Прикладі 37, стадія 1, але при використанні етилового естеру 5- метоксіоксазол-2-карбонової кислоти.
І С-М5 (період витримування: 1,24хв, Методика В), М5 т/2 347 (МАН).
Стадія 2 " й с їі
Мн
Продукт цієї стадії, б-метокси-3-(5-метоксіоксазол-2-іл)-2Н-ізохінолін-1-он, був одержаний згідно з методикою, описаною в Прикладі 37, стадія 2, але при використанні М,М-діетил-4-метокси-2-(2-(5- метоксіоксазол-2-іл)-2-оксоетил|бензаміду.
ІН ЯМР (ДМСО- ав) 5 3,94 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 6,34 (с, 1Н), 6,99 (д, У-2,0Гц, 1), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,25 (с. 1Н), 8,32 (д, 9-9,0Гц, 1);
І0-М5 (період витримування: 1,22хв, Методика В), М5 т/2 2774 (МАН).
Стадія З
М у - ще й
І см а
Продукт цієї стадії, 1-хлор-б-метокси-3-(5-метоксіоксазол-2-іл)ізохінолін у вигляді білої твердої речовини було одержано згідно з методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 2, але при використанні 6- метокси-3-(5-метоксіоксазол-2-іл)-2Н-ізохінолін-1-ону.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 3,96 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 6,34 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,5Гц, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,23 (д, 9-9,0Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,58хв, Методика В), М5 т/: 291, 293 (МН).
Стадія 4
Сполуку 39 одержали за методикою, описаною в Прикладі 36, стадія 4, але при використанні 1-хлор-6- метокси-3-(2-метоксіоксазол-2-іл)-ізохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,99-1,09 (м, 12Н), 1,23-1,28 (м, ТОН), 1,44-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 4,13-4,14 (м, 1Н), 4,25 (уш, 1нН), 4,41442 (м, 1Н), 4,52455 (м, 1Н), 5,12 (д, У-10,0Гц, 1), 5,29 (д, 9-17,0Гц, 1), 5,72-5,79 (м, 1Н),
6,07 (уш, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,15-7,16 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,10 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 9,11 «уш, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,75хв, Методика В), М5 т/2 811 (МАН).
Приклад 40. Одержання сполуки 40. чт
Р
9
ГУуф їж ном мен
Мо
М. А н х1.1 д ут т
Сполука 40
Схема 1
Ех ЛО Вюр2 9 й ся ЯМ нн А
Що» ТСРВА о РОСЬ сі 29. п вір З р -86- 9, ас во
Стадія 1
Продукт цієї стадії, 1-хлор-б-метоксіїзохінолін 2-оксид, був одержаний згідно з методикою, описаною в
Прикладі 21, стадія 2, але при використанні 1-хлор-6б-метоксіїзохіноліну (продукт Прикладу 11, стадія 2).
ІН ЯМР (СОСІз) б 4,00 (с, ЗН), 7,14 (д, 9-2,5ГЦ, 1), 7,41-7,43 (м, 1Н), 7,62 (д, 9У-7,0ГЦ, 1Н), 8,15 (д, 9-9,5ГЦ, 1Н), 8,36 (4, 9У-7,0Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 0,85хв, Методика В), М5 т/2 210 (МАН).
Стадія 2
Продукт цієї стадії, 1,3-дихлор-б-метоксіїзохінолін, був одержаний згідно з методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 2, але при використанні 1-хлор-б-метоксіїзохінолін 2-оксиду.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 3,94 (с, ЗН), 6,98 (с, 1Н), 7,25-7,26 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,16 (д, 9У-9,5Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,54хв, Методика В), М5 т/: 228, 230 (МН).
Стадія З
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 24, стадія 1, але при використанні 1,3-дихлор-6-метоксіїзохіноліну.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,43, 1,44 (ротамери, 9Н), 2,39-2,44 (м, 1Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 3,91 (с. ЗН), 4,79-4,82 (м, 1Н), 5,71 (уш, 1Н), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,99-8,01 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,79хв, Методика В), М5 т/2 422 (МАН).
Стадія 4
Фа
М о
СУ ф
М вн аа оо
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 40, стадія 3.
І С-М5 (період витримування: 1,83хв, Методика В), М5 т/2 635 (МН).
Стадія 5 ре с СІ 2М на о т т -
Її А--Щ - Н
М г нан н ух р
Ед у
Продукт цієї стадії у вигляді твердої речовини білого кольору одержали згідно з методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 40, стадія 4.
І С-М5 (період витримування: 1,36бхв, Методика В), М5 т/2 535 (МН).
Стадія 6
Сполуку 40 у вигляді твердої речовини білого кольору одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту Прикладу 40, стадія 5.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,07-1,11 (м, 12Н), 1,26-1,30 (м, 1ОН), 1,46-1,48 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,21-2,34 (м, 2Н), 2,62-2,66 (м, 1Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,06-4,11 (м, 1Н), 4,26-4,28 (м, 1Н), 4,46-4,56 (м, 2Н), 5,15 (д, У-10:0ГцЦ, 1), 5,29 (д, 9-17,0ГцЦ, 1Н), 5,72-5,79 (м, 1Н), 5,89 (уш, 1Н), 6,63 (д, У-9,0Гц, 1Н), 7,08-7,09 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,08 (д, У-9,5Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,99хв, Методика В), М5 т/2 748 (МАН).
Приклад 41. Одержання сполуки 41. о йо й
М о,
Гуд н Мч гу жі ва. у
Сполука 41
Стадія 1 й
М о (3-6 ваш
Продукт цієї стадії було одержано згідно з методикою, описаною в Прикладі З0, стадія 1, але при використанні продукту Прикладу 40, стадія 3.
І С-М5 (період витримування: 1,85хв, Методика В), М5 т/2 455 (МАН).
Стадія 2 те Же
Її в кА на оо М Я
Ж о
Продукт цієї стадії у вигляді піни одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 4, але при використанні продукту Прикладу 41, стадія 1.
І С-М5 (період витримування: 1,88хв, Методика В), М5 т/2 667 (МАН).
Стадія З
Фа - М на
У
Продукт цієї стадії у вигляді твердої речовини білого кольору одержали за методикою, описаною в
Прикладі 11, стадія 5, але при використанні продукту Прикладу 41, стадія 2.
І С-М5 (період витримування: 1,38хв, Методика В), М5 т/2 567 (МН).
Стадія 4
Сполуку 41 у вигляді твердої речовини білого кольору одержали за методикою, описаною в Прикладі 11, стадія 6, але при використанні продукту Прикладу 41, стадія 3.
ІН ЯМР (СОзО0) 5 0,99-1,04(М, 12Н), 1,22-1,31 (м, ТОН), 1,43-1,45 (м, 1Н), 1,87-1,89 (м, 1Н), 2,22-2,24 (м,
1Н), 2,30-2,34 (м, 1Н), 2,65-2,68 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,11414 (м, 1Н), 4,28-4,30 (м, 1Н), 4,38-4,42 (м, 1Н), 4,53-4,55 (м, 1Н), 5,12 (д, У-10,0Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-18,0Гц. 1Н), 5,72-5,77 (м, 1Н), 5,99 (уш, 1Н), 6,61 (д, 9-5,0Гц. 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,99-7,02 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,57 (д, У-5,0ГцЦ, 1Н), 8,03 (д, У-10,0Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,92хв, Методика В), М5 т/2 780 (МАН).
Приклад 42. Одержання сполуки 42
Дану сполук було одержано згідно з методикою готування сполуки 11 Прикладу 11, але як вихідний матеріал для елемента Р2 використовували замість З-метоксикоричної кислоти З-етоксикоричну кислоту. й ра о
Гу ід нм Кн о м нори худ їйх
Сполука 42
І"ІНЯМР(СОзОО)5ррто,98-1,09(м, 15Н), 1,24-1,31 (м, ТОН), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,85-1,90 (м, 1Н), 2,19-2,32 (м, 2Н), 2,57-2,63 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 4,03-4,09 (м, 1Н), 4,17 (кв, 9-7,0Гц, 2Н), 4,42 (д, 9У-11,3Гц, 1), 4,49-4,54 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-17,4ГцЦ, 1Н), 5,72-5,78 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 95,6ГЦ, 1Н), 7,87 (д, У-5,8ГцЦ, 1Н), 8,0 в(д, 9-8,8Гц, 1Н);
М: (МАН): 728.
Підрозділ С
Приклад 45. Одержання сполуки 45. 8 ве о
С осн. То
Суміз Я 281 он)у КТК
Спопука 45
Схема 1
В Брі 6 м «и Си рожкфеє гЯ ше Кобусме МО ще
Й но. - 2 М ж -Ввр що -ь бу оме Бедоутн су
Стадія 1
До розчину 2-бром-5-метоксибензойної кислоти (1,68г, 7,27ммоль) в ДМФА (50мл) в колбі середнього тиску (Спетдіаз5) добавили бензамідин (1,25г, 8,00ммоль), КгСОз (6,0г, 43,6ммоль) і мідний порошок (33бмг, 1,45ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 1807С протягом год. Медь і надлишок К»СОз видалили фільтруванням у вакуумі і промили Меон. фільтрат концентрували і отриманий сирий продукт очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», 59060 МеонН в ОСМ), одержавши в результаті тверду речовину світло-зеленого кольору (1,55г, вихід 8495): ІН ЯМР (ДМСО-йв): 6 3,84 (с, ЗН), 7,26 (д, у-7,6ГЦ, 1Н), 7,46 (уш с, 5Н), 7,57 (с, 1Н), 8,38 (уш с, 1Н);
М5 т/г (МН) 253.
Стадія 2
До суспензії Вос-цис-гідроксипролін-ОМе (2,0г, 8,15ммоль) і продукту Прикладу 45, стадія 1, (2,26г, 8,97ммоль) в ТНЕ (82мл) при температурі 0"С добавили РиИзР і діїзопропіл азокарбоксилат (1,98г, 8,97ммоль). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17год. Далі до реакційної суміші добавили ЕІОАс (100мл) і промили її НгО (50мл). Водну фазу відокремили і знов екстрагували ЕЮАс (2х50Омл). Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мдз5оОх і концентрували, одержавши в'язке масло, котре знов розчинили в мінімальній кількості ЕОАс і добавили суміш гексанів для осадження основної частини побічного продукту РизРО. РІИзРО відфільтрували у вакуумі, і рідкий фільтрат концентрували. Отримане в'язке масло очистили за допомогою колоночної рлеш-хроматографією (5іО», 41 гексан: ЕІОАс), одержавши твердий продукт білого кольору (1,76г, вихід 4595): "Н ЯМР (60/40 ротамери,
СОС») 6 1,47 (с, 9Н), 2,49-2,55 (м, 1Н), 2,73-2,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 1,8Н), 3,81 (с, 1,2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,03-4,09 (м, 1Н), 4,54 (т, У-8,0Гц, 0,6Н), 4,66 (с, У-7,8Гц), 4,96-5,06 (м, 1Н), 5,97 (уш с, 0,6Н), 6,04 (уш с, 0,4Н), 7,33 (дд, 9-61, 2,7Гц, 1Н), 7,46-7,51 (м, 4Н), 7,91 (д, 9У-9,2Гц, 1Н), 8,49 (т, У-8,5Гц, 2Н); 1360 ЯМР (ротамери, СОСІЗз) 6 21,7, 22,0, 28,3, 28,4, 35,8, 36,8, 52,3, 52,4, 52,6, 55,8, 55,9, 57,9, 58,3, 74,5, 74,9, 80,6, 101,2, 101,5, 115,7, 125,8, 126,0, 128,1, 128,5, 129,7, 130,2, 137,9, 147,8, 153,8, 157,7, 158,0, 158,0, 164,8, 173,1, 173,3;
М5 т/г (МН") 480.
Схема 2 мой Зерз о ппіжнідннеттто фр ., ТРА БОМ а,
Су» бе
ТРА М
Ве 0 н се и мес ой бн ог Ор ву з о НЕТУ, БІРЕА, СНУ Се»
Се вин ОЇ пт но : ях і. я ще ми чив вюв миють ув
Го нні о.
Су» нів, нау тне ва вхнн ро вок. о ше Як
Стадія З
Продукт Прикладу 45, стадія 2, (760,О0мг, 1,59ммоль) розчинили в 5095 ТЕА в ОСМ і перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Розчинник концентрували, і коричневе в'язке масло, ща залишилося, висушили у вакуумі протягом ночі. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 4
До розчину коричневого в'язкого маслянистого продукту Прикладу 45, стадія 3, (963Змг, 1,59ммоль) і
ПІРЕА (1,23г, 9,54ммоль) в ОСМ (11їмл) добавили М-ВОС І-Висіу (440мг, 1,90ммоль), НВТИ (902мг, 2,38ммоль) і НОВІ (З3б4мг, 2,3в8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год, розчинник і надлишок ОІРЕА концентрували, і отримане коричневе в'язке масло очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», гексан'ЄОАс 4:11), одержавши тверду речовину білого кольору (0,922мг, вихід за дві стадії 98965): "ІН ЯМР (СОСІзЗ/Меоб) 6 0,94 (с, 9Н), 1,15 (с, 9Н), 2,38-2,42 (м, 1Н), 2,60- 2,73 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 4,08-4,17 (м, 2Н), 4,25 (д, 9-11,5ГцЦ, 1Н), 4,69 (т, У-8,0ГцЦ, 1Н), 5,99 (уш с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,38 (с, 5Н), 7,80 (д, У59,0Гц, 1Н), 8,32 (д, 9-5,5Гц, 1Н); С ЯМР (СОСІз/МеО0) 5 29,6, 31,4, 31,6, 33,04, 38,2, 39,0, 55,8, 56,9, 59,2, 61,5, 62,1, 78,3, 83,1, 105,0, 119,0, 129,4, 131,5, 131,9, 132,6, 133,8, 141,2, 151,0, 161,4, 161,6, 168,2, 175,2, 175,7; М5 т/2 (МН) 593.
Стадія 5
До розчину продукту Прикладу 45, стадія 4, (409мг, 0,б69ммоль) в ТНЕ (1Омл) добавили Ін. розчин
Маон (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19год. Після цього реакційну суміш підкислили концентрованою НОСІ, приблизно, до рН 5 і екстрагували ОСМ (Зх5Омл). Об'єднані органічні фази висушили над Мд5оО5х і концентрували, одержавши твердий продукт жовтого кольору (37Омг, вихід 92965), котрий, після сушки у вакуумі використовували безпосередньо на наступній стадії: "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,05 (с, 9Н), 1,25 (с,9Н), 2,76-2,83 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,23-4,27 (м, 2Н), 4,А1 (д, 2-11,6Гц, 1Н), 4,92 (т, 9У-7,6ГЦ, 1Н), 5,20 (д, У-8,9Гц, 1Н), 6,08 (уш с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,46-7,50 (м, 5Н), 7,93 (д, 9-9,15Гц, 1Н), 8,51 (д, 9-7,3Гц, 2Н); М5 т/г (МН) 579.
Схема З о Б о в Вирт ТРА. ки ву тнЕ поргорувійспатісю сдзвлаля, м пповлаат 1) ку Зарв -кк
Гн пн й н о
СИРЕД, НЕТ, НОВІ пе ТУ
ТРА н я вени. о а дпвіивовать, зл мевиева Рі -- Опале ану 1
Сполука 45
Стадія 6
До розчину М-Вос-вінілциклопропанкарбонової кислоти (суміш 1, 25/15, 28 1:1) (1,01г, 4,46ммоль) в
ТНЕ (20мл) їі ДМСО (2мл) добавили СОЇ! (1,08г, бб9ммоль) і ОМАР (817мг, 6,69ммоль). Усе це перемішували при 70"С протягом год. Після цього реакційну суміш залишили охолоджуватися до кімнатної температури і піддали обробці ізопропілсульфонамідом (1,1г, 8,р92ммоль) і ОВИ (1,36г, 8,р92ммоль). Далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод., випарили і очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іОг, 59060 МеонН в ОСМ), одержавши коричневе в'язке масло (1,4г, вихід 9895): "Н ЯМР (Метанол-дя) 5 1,25 (м, 1Н), 1,33 (д, 9-6,7Гц, ЗН), 1,36 (д, 9- 6,7Гц, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 1,84 (дд, 9У-7,6, 5,2ГЦ, 1), 2,16 (д, У-7,6Гуц, 1Н), 3,58 (уш с, 1Н), 5,08 (д, 9У-11,6Гц, 1), 5,27 (д, у15,6ГцЦ, 1), 5,58-5,66 (м, 1Н); М5 т/: (МН) 332.
Стадія 7
Продукт Прикладу 45, стадія 6, (113мг, 0,34ммоль) піддали обробці 5095 розчином трифтороцтової кислоти в ОСМ (1Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,4год. Розчинник і надлишок трифтороцтової кислоти видалили у вакуумі. Отримане в'язке коричневе масло висушили у вакуумі (1,3г, вихід 9995) і використовували далі без додаткової очистки: "Н ЯМР (ДМСО-дбв) 5 1,24 (д, 9У-6,7Гц, ЗН), 1,26 (4, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,54 (дд, У-9,6, 6,6Гц, 1Н), 1,99 (т, 9У-6,9ГцЦ, 1Н), 2,24 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н), 3,58-3,63 (м, 1Н), 5,18 (д, 9-10,4ГцЦ, 1Н), 5,33 (д, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,61-5,69 (м, 1Н), 8,83 (уш с, ЗН); С ЯМР (ДМСО-дбв) 5 15,2, 15,9, 16,5, 29,9, 41,6, 52,1,116,0, 118,9, 132,0, 158,2, 167,3; М5 т/:2 (МНУ) 233.
Стадія 8
До суміші продукту Прикладу 45, стадія 5, (117мг, 0,338ммоль) і ОІРЕА (174мг, 1,35ммоль) в ОСМ (5мл) добавили НВТИи (128мг, 0,338ммоль), НОВІ (52мг, 0,338ммоль) і продукт Прикладу 45, стадія 7, (130мг, 0,225ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод, концентрували і утворене в'язке коричневе масло очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», гексан:ЕІЮАс 13, після цього ОСМ:Меон 95:5), одержавши твердий продукт не зовсім білого кольору (150мг, вихід 8495).
Остаточний продукт, Сполука 45, являла собою суміш ізомерів; варіація мала місце в вінілциклопропіловій частині Р1 молекули (суміш 18, 25/15, 28 1:1): "Н ЯМР (Метанол-д) 5 0,92 (уш с, 2Н), 1,03 (с, 9Н), 1,17 (с, 9Н), 1,27-1,38 (м, 9Н), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,83 (дд, 9-81, 5,3Гц, 0,4Н), 1,90 (дд, 97,9, 5,5Гц, 0,6Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 2,37-2,45 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 4,21 (дд, У-59,3, 6,0Гц, 2Н), 4,48 (д, у11,3ГЦ, 1), 4,61 (кв, У-8,9ГцЦ, 1Н), 5,14 (т, У29,0ГцЦ, 1), 5,33 (т, 9-17,9Гц, 1), 5,70-5,76 (м, 1Н), 6,06 (д, у11,9ГЦ, 1Н), 6,61 (д, У-8,9ГцЦ, 1), 7,34 (д, 9У-2,8Гц, 1), 7,49 (уш с, 5Н), 7,87 (д, У-8,9ГцЦ, 1Н), 8,46 (д,
У-4,3Гц, 2Н); С ЯМР (Метанол-а) 5 15,7, 16,1, 16,5, 16,8, 23,9, 27,1, 28,6, 35,8, 36,0, 36,2, 36,3, 36,4, 42,6, 42,8, 54,7, 54,8, 55,5, 56,4,61,1, 61,2, 80,5, 102,9, 117,0, 118,8, 118,9, 126,8, 129,4, 129,6, 130,2, 131,5, 134,4, 139,2, 148,8, 158,0, 159,3, 159,8, 166,95, 171,1, 175,1, 184,3; М5 т/2 (МН") 793.
Приклад 46. Одержання сполуки 46.
МмеО. ши ел у, н 0 Уо вк; ше воснм.. здо / -ЇТ-
Суміш (12,25) і (15,22), 11 у Р1
Сполука 46
Сполуку 46 одержали згідно з методиками Стадій 1-5 і Стадії З Прикладу 45, за винятком нижче зазначених відмінностей
Стадія 1
Відмінності: як вихідний матеріал використовували 2-бром-4,5-диметилбензойну кислоту і циклопропілкарбамідингідрохлорид.
Продукт:
мес М д ве
МмеО ай он
ІН ЯМР (ДМСО- айв) 6 0,97-1,01 (м, 2Н), 1,03-1,06 (м, 2Н), 1,90-1,94 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 6,93 (с, 1Н), 7,37 (с, ЗН), 12,28 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,03, 19,17, 55,47, 55,73, 104,81, 107,27, 113,26, 145,16, 147,48, 154,44, 157,21, 160,89; М5 т/2 (МН) 247.
Стадія 2
Відмінності: як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 1, використовували продукт
Прикладу 46, стадія 1.
Продукт: мео чу о о,
Со уте
М
Вос 0
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 1,00-1,04 (м, 2Н), 1,07-1,11 (м, 2Н), 1,43 (с, 5,4Н), 1,46 (с, 3,6Н), 2,17-2,21 (м, 1Н), 2,37- 2,АЗ (м, 1Н), 2,62-2,69 (м, 1Н), 3,75 (с, 1,8Н), 3,78 (с, 1,2Н), 3,92 (д, 2- 2,8Гц, 1Н), 4,00 (с, 3,6Н), 4,01 (с, 2.4Н), 4,48 (т, 9-8,0Гц, 0,6Н), 4,59 (т, 9-7 ,6Гц, 0,4Н), 5,7 (уш с, 0,6Н), 5,74 (уш с, 0,4Н), 7,18 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н); С
ЯМР (СОСІ»з) б 9,6, 9,7, 18,1, 28,3, 28,4, 35,8, 36,7, 52,2, 52,4, 56,3, 57,8, 58,2, 74,0, 74,5, 80,5, 80,6, 101,0, 101,1, 106,3, 108,6, 148,8, 149,1, 153,6, 155,4, 164,4, 165,9, 172,9, 173,2; 10-М5 т/з: (МНУ) 474.
Стадії 3і4
Як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 2, використовували продукт Прикладу 46, стадія 2.
Продукт:
Ме. ни
ЛИ
О,,,
М о воснк. о
ІН ЯМЕ (Метанол-д») 5 1,04 (с, 9Н), 1,08-1,21 (м, АН), 1,14 (с, 9Н), 2,17-2,21 (с, 1Н), 2,39-2,А41 (м, 1Н), 2,74-2,77 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,98 (м, ЗН), 4,09 (дд, 9У-11,4, 3,8Гц, 1Н), 4,17 (д, 9У-8,9Гц, 1Н), 4,42 (д, 9-11,3ГЦ, 1), 4,76 (т, У-8,2ГцЦ, 1Н), 5,81 (уш с, 1Н), 6,43 (д, У-8,6ГцЦ, 1Н), 7,14 (д, У-6,1Гц, 1), 7,27 (д, У-5,8Гц, 1Н); ЗС ЯМР (Метанол-адяа) 6 10,0, 10,3, 18,6, 26,9, 28,5, 28,8, 35,8, 36,1, 38,9, 52,4, 54,9, 56,7, 59,6, 60,5, 76,6, 80,4, 102,7, 106,2, 109,9, 149,8, 150,7, 157,6, 166,0, 167,3, 173,5, 173,6; М5 т/2 (МН) 587.
Стадія 5
Як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 4, використовували продукт Прикладу 46, стадія 4.
Продукт:
Мед. ми о,
Сокуон
М вен. оо її
ІН ЯМР (Метанол-д) 5 1,03 (с, 9Н), 1,13 (с, 9Н), 1,20-1,23 (м, 4Н), 2,15-2,19 (м, 1Н), 2,40-2,45 (м, 1Н), 2,70-2,76 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 4,08 (дд, 9У-11,4, 3,8ГЦ, 1Н), 4,17 (д, 9У-58ГцЦ, 1), 4,37 (д, уж11,3Гц, 1), 4,71 (т, У «8.1 Гц, 1), 5,77 (уш с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н); "30 ІН ЯМР (Метанол-д») 6 10,2, 10,5, 18,6, 26,9, 28,5, 28,8, 36,0, 36,3, 54,9, 56,8, 59,7, 60,4, 76,8, 80,4, 102,6, 105,9, 109,9, 126,9, 127,9, 149,3, 150,8, 157,65, 157,8, 166,1, 167,3, 173 3, 175,1; М5 т/2 (МНУ) 573.
Стадія 8
Як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 5, використовували продукт Прикладу 46, стадія 5. Остаточний продукт, Сполука 46, являла собою суміш ізомерів; варіація мала місце у вінілциклопропільній частині Р1 молекули (суміш 1, 25/15, 2811).
Продукт:
МеО чи
Ї че
Зо: б, ; ною
Мн "5.
Су ка щ- воснМ о ; а
Суміш (1225) 115,22), 171 у РІ
Сполука 46
ІН ЯМР (Метанол-а) 5 1,03 (с, 9Н), 1,05-1,09 (м, АН), 1,16 (с, 4,5Н), 1,17 (с, 4,5Н), 1,19-1,22 (м, 1Н), 1,31 (д, 9У-6,7Гц, 2Н), 1,33-1,38 (м, 7Н), 1,18-1,89 (м, 1Н), 2,15-2,20 (м, 2Н), 2,35-2,44 (м, 1Н), 3,23 (кв, 9-7 А4Гц, 1Н), 3,70-3,75 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 4,08-4,13 (м, 2Н), 4,16 (дд, У-8,9, З1ГцЦ, 1Н), 4,38 (т, у-13,1Гц, 1), 4,58-4,62 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 5,29 (т, 9-15,2Гц, 1Н), 5,83 (уш с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,27 (д, у-4,3ГЦ, 1Н); М5 т/:2 (МНУ) 787.
Приклад 47. Одержання сполуки 47.
М
Ї 58 ж о, у, нооВ9о
М. а К-ї
М А нн т; воснм.. 755 о щй
Сполуку 47 одержали згідно з методикою, що використовувалася при одержанні сполуки 45 Прикладу 45 (аналогічні стадії). Як вихідний матеріал брали орто-бромбензойну кислоту, а також пдрохлорид (1В8- аміно-25-вінілцдиклопропанкарбоніл)аміду циклопропансульфонової кислоти. Сполука 47: МН'-761
Приклад 48. Одержання сполуки 48.
М
ОСХ
М М у н о 95
Ме у хи воснн.. То з : І їх
Сполука 48
Сполуку 48 було одержано за методикою, описаною в Прикладі 45, Стадії 1-5 і Стадія 8, з такими відмінностями:
Стадія 1
Відмінності: як вихідний матеріал використовували ацетамідингідрохлорид і 2-бром-5-метилбензойну кислоту.
Продукт:
М а мес -М он
ІН ЯМР (ДМСО-айв) 5 2,31 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 7,36 (д, 9У-6,2Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 5 21,11, 55,41, 105,57, 121,22, 123,59, 128,12, 143,34, 151,68, 157,00, 161,45; 1 С0-М5 т/е (МНУ) 191.
Стадія 2
Відмінності: як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 1, використовували продукт
Прикладу 48, стадія 1.
Продукт:
М о
Мес й о,
Су
Вос 0
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 1,43 (с, 5,АН), 1,45 (с, 3,6Н), 2,38-2,45 (м, 1Н), 2,62-2,71 (с, 1Н), 2,66 (с, 1.8Н), 2,68 (с, 1,2Н), 3,77 (1,8Н), 3,79 (с, 1,2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,93-3,98 (м, 2Н), 4,49 (т, У-8,0Гц, 0,6Н), 4,61 (т, 9-7,8Гц, 04Н), 5,82 (т, У-2,1Гц, 0,6Н), 5,89 (т, У-2,3Гц, 0,4Н), 7,26 (дд, У-4,7, 3,2Гц, 1Н), 7,42 (дд, У-6,3, 2,8ГцЦ, 1Н), 7,75 (д, 99,15Гц, 1); ЗС ЯМР (СОСІз) 6 26,1, 28,3, 28,4, 35,8, 36,7, 52,2, 52,2, 52,4, 52,5, 55,7, 55,8, 57,9, 58,2, 741, 74,7, 80,6, 101,0, 101,2, 114,9, 125,6, 125,9, 128,6, 147,3, 153,8, 154,5, 157,6, 157,6, 161,2, 164,6, 173,0, 173,3;
І С-М5 т/е (МНУ) 418.
Стадії 3і4
Відмінності: як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 2, використовували продукт
Прикладу 48, стадія 2.
Продукт: бу
Мео м о,
С ром воснк. Ло
ІН ЯМР (Меоб) 5 1,03 (с, 9Н), 1,07 (с, 9Н), 2,38-2,42 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,80 (кв, 9У-7,8Гц, 1Н), 3,76 (с,
ЗН), 3,89 (с, ЗН), 4,07 (дд, 9У-11,9, 3,4Гц, 1Н), 4,13 (уш с, 1Н), 4,55 (д, 9-12,2Гц, 1Н), 4,78 (т, 9-8,7Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-22,75Гц, 1Н), 7,48-7,51 (м, 2Н), 7,70 (д, 9-5,7Гц, 1Н); ЗС ЯМР (Меоб) 5 25,6, 26,9, 28,4, 28,8, 35,9, 52,8, 55,0, 56,4, 59,7, 60,6, 77,2, 80,4, 102,9, 111,6, 116,5, 127,0, 128,4, 147,5, 162,7, 166,4, 173,6.
І С-М5 т/е (МНУ) 531.
Стадія 5
Відмінності: як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 4, використовували продукт
Прикладу 48, стадія 4.
Продукт:
Фо мес р о,
Сон воснм.. бр ве
ІН ЯМР (Меоб) 5 1,03 (с, 9Н), 1,08 (с, 9Н), 2,41-2,46 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,81 (кв, У-8,1 Гц, 1Н), 3,89 (с,
ЗН), 4,07 (дд, У-11,8, 3,2ГЦ, 1Н), 4,18 (д, 9У- 5,5Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-11,9Гц, 1Н), 4,74 (т, 98,7 Гц, 1Н), 5,93 (уш с, 1Н), 7,37 (д, 9У- 2,81ГЦ, 1Н), 7,49 (дд, 9У-9,2, 2,АГЦ, 1Н), 7,71 (д, 9-9,2Гц, 1Н); ЗС ЯМР (МеО0б) 5 25,7, 26,9, 28,5, 36,1, 55,0, 56,4, 59,7, 60,5, 77,1, 80,4, 103,0, 116,5, 127,0, 128,5, 147,7, 157,8, 159,6, 162,7, 166,4, 173,5, 174,9; 10-М5 т/е (МН) 517.
Приклад 48. Одержання сполуки 48.
М че шо о, ну оч на. оо о н
Н Й її»
Сполука 48
Стадія 8
До розчину продукту Прикладу 48, стадія 5, (45,6мг, 0,089ммоль), гідрохлориду (1 В-аміно-25- вінілциклопропанкарбоніл)уаміду циклопропансульфонової кислоти (21,0мг, 0,089ммоль) і ОІЕА (34,5мг, 0,267ммоль) в ОСМ (Імл) добавили НАТО (44,0мг, 0,11бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакційну суміш промили 595 водним розчином Мансоз (мл).
Водну фазу екстрагували 2х2мл ОСМ. Органічні фази промили 595 водним розчином лимонної кислоти(мл), соляним розчином, висушили над Мд5оО5, випарили і очистили за допомогою препаративної
НРІ.С з оберненою фазою. У процесі очистки втрачалася М-ВОС захисна група в трет-лейциновій частині
РЗ молекули. "Н ЯМР (Мео0б) 5 1,07-1,12 (м, 2Н), 1,14 (с, 2Н), 1,14-1,16 (м, 2Н), 1,17 (с, 9Н), 1,20-1,30 (м, З
НУ, 1,45 (дд, У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,56 (с, 1Н), 1,92 (дд, У-8,20, 5,60Гц, 1Н), 2,25-2,31 (м, 1Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,76 (с, ЗН), 2,93-2,97 (м, 1Н), 3,94 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,07 (с, 1Н), 4,21 (д, 9-3,97 Гц, 0,4Н), 4,23 (д, 9У-3,97Гц, 0,6Н), 4,91 (м, 1Н), 4,73 (дд, 9У-10,38, 7,02ГцЦ, 1Н), 5,15 (дд, У-10,38, 1,52Гц, 1Н), 5,32 (дд, у-1,71, 1,52ГцЦ, 1), 5,71-5,78 (м, 1Н), 6,11 (т, 9У-3,51Гц, 1), 7,46 (д, 9-2,75ГцЦ, 1), 7,67 (д, У-3,06Гц, 0,4Н), 7,69 (д, У-3,05Гц, 0,6Н), 7,82 (с, О6Н), 7,84 (с, 04Н),
Приклад 49. Одержання сполуки 49. меО чу
Ї о ; но ук нам. ро -, Н о
ЗИ,
Сполука 49
Сполуку 49 одержали за методикою, що використовувалася при одержанні сполуки 48, за винятком того, що як вихідний матеріал застосовували продукт Прикладу 46, стадія 5, і гідрохлорид (1В-аміно-25- вінілдиклопропанкарбонілламіду циклопропансульфонової кислоти. У процесі очистки за допомогою препаративної НРІ С втрачалася М-ВОС захисна група в трет-лейциновій частині РЗ3 молекули. "Н ЯМР (МеО0б) 5 1,09 (м, 2Н), 1,14 (д, 9-3,97Гц, 2Н), 1,17 (с, 9Н), 1,25 (м, ЗН), 1,37 (м, ЗН), 1,44 (дд, У-9,31, 5,65ГЦ, 2Н), 1,57 (с, 1Н), 1,92 (дд, 9У-8,09, 5,65ГЦ, 1Н), 2,28 (дд, 9-17,70, 8,55ГЦ, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,68 (дд, 9У-14,19, 7,78ГЦ, 1), 2,95 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,06 (с, ЗН), 4,08 (с, 1Н), 4,22 (д, 9-2,75ГЦ, 1Н), 4,70 (дд, 9У-9,77, 7,32ГЦ, 1), 5,15 (дд, 9У-10,38, 1,53Гц, 1Н), 5,32 (дд, 917,40, 1,22ГцЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н).
Приклад 50. Одержання сполуки 50.
М і 8 ме --М о,
Ї н рою м. АХ
В ХВ нано Га! Кий
Я
Сполуку 50 одержали за методикою, що використовувалася при одержанні сполуки 48, за винятком того, що як вихідний матеріал застосовували продукт Прикладу 45, стадія 5, і гідрохлорид (1В-аміно-25- вінілдиклопропанкарбонілл'аміду циклопропансульфонової кислоти. У процесі очистки методом препаративної НРІС втрачалася М-ВОС захисна група в трет-лейциновій частині РЗ молекули "Н ЯМР (МеОб) 5 1,10 (м, 2Н), 1,14 (с, 1Н), 1,15 (д, 9У-3,36Гц, 1Н), 1,17 (д, 9У-3,05Гц, 9Н), 1,22 (м, 1Н), 1,27 (м, 2Н), 1,46 (дд, У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,56 (с, 1Н), 1,93 (дд, У-8,24, 5,49ГцЦ, 1Н), 2,29 (кв, У-8,55ГЦ, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,78 (дд, 9У-13,89, 8,09Гц, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,07 (с, 1Н), 4,32(д, 9-2,14Гц, 2Н), 4,76 (д, 9-7,02Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,86 (д, 9У-3,05Гц, 1Н), 5,32 (дд, 9У-17,09, 1,22ГЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 6,24 (д, 9-2,44ГЦц, 1Н), 7,45 (д, 9-2,75ГЦ, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,61 (дд, 9У-9,16, 2,75ГЦ, 1Н), 7,96 (д, У-9,16Гц, 1Н).
Приклад 51. Одержання сполуки 51.
Мед. М. СЕЗ
ГГ
Месу я о, н о оо ко я (о) восни. чо ех
Суміш (1К,25)1(15,2К), 11 у РІ
Сполука 51
Сполуку 51 одержали за методикою, описаною в Прикладі 45, Стадії 1-5 і Стадія 8, з такими відмінностями.
Стадія 1
Відмінності: як вихідний матеріал використовували трифторамідин і 2-бром-4,5-диметилбензойну кислоту.
Продукт:
Мео. с- -М. СК рт мес тей он
ІН ЯМР (ДМСО- ав) 5 3,92 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 7,33 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 13,40 (уш с, 1Н); С ЯМР (ДМСО- дв) 6 55,8, 56,1, 104,9, 108,7, 150,2, 155,0; 10-М5 т/е (МН") 275.
Стадія 2
Відмінності, як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 1, використовували продукт
Прикладу 51, стадія 1.
Продукт: мео. М СЕЗ вові
М -М о,
Сом
М
Вос 0
ІН ЯМР (СОСз) 6 1,42 (с, 3,6Н), 1,44 (с, 5,4Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,67-2,73 (м, 1Н), 3,37 (с, 1,2Н), 3,78 (с, 1,68Н), 3,97 (т, 9У-6,5ГцЦ, 1Н), 4,02 (с, 2,АН), 4,04 (с, 3.6Н), 4,48 (т, 9-7,9Гц, 0,6Н), 4,60 (т, 9-7,7Гц, 0,4Н), 5,86 (уш с, 0.6Н), 5,90 (уш с, 0,4Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 1Н); ЗС ЯМР (СОСІз) 5 8,2, 28,3, 35,7, 36,7, 52,1, 52,2, 52,4, 56,5, 57,8, 58,2, 75,5, 76,0, 80,7, 100,8, 107,6, 111,0, 119,7, 148,2, 150,2, 151,4, 153,8, 154,5, 156,4, 165,1, 172,7, 173,0; |. С-М5 т/е (МН") 502.
Стадії З і 4:
Відмінності: як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 2, використовували продукт
Прикладу 51, стадія 2.
Продукт:
МмеО. М. иСЕз
М о,
Со ум воснм. оо
ІН ЯМР (Меоб) 5 1,03 (с, 9Н), 1,08 (с, 9Н), 2,41-2,45 (м, 1Н), 2,80-2,84 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 4,10-4,14 (м, 2Н), 4,52 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,80 (т, У-28,7Гц, 1Н), 5,92 (уш с, 1Н), 7,35 (уш с, 2Н); ЗС
ЯМР (МеО0б) 5 26,9, 28,4, 28,8, 35,7, 36,0, 52,8, 54,8, 56,9, 59,6, 60,7, 77,9, 80,3, 102,2, 107,9, 112,4, 120,3, 149,3, 153,2, 157,8, 158,3, 173,5; І С0-М5 т/е (МН") 615.
Стадія 5
Відмінності: як вихідний матеріал замість продукту Прикладу 45, стадія 4, використовували продукт
Прикладу 51, стадія 4.
Продукт:
Ммео М СЕЗ
Ж мес" 4
О,,,
Со ун воснм.. 0 о
ІН ЯМР (Меоб) 5 1,03 (с, 9Н), 1,09 (с, 9Н), 2,44-2,49 (м, 1Н), 2,80-2,84 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 4,10-4,24 (м, ЗН), 4,50 (д, 9У-11,9Гц, 1), 4,76 (т, 9У-7,9Гц, 1Н), 5,93 (уш с, 1Н), 7,36 (уш с, 2Н); ЗС ЯМР (меОб) 5 26,9, 28,4, 28,8, 36,0, 36,1, 54,8, 56,9, 57,0, 60,6, 77,9, 80,3, 102,3, 108,0, 112,5, 120,3, 149,3, 151,3, 153,2, 158,2, 158,3, 166,7, 173,5; І С-М5 т/е (МН") 601.
Стадія 8
Відмінності: як вихідного матеріалу замість продукту Прикладу 45, стадія 5 використовували продукт
Прикладу 51, стадія 5. Остаточний продукт, Сполука 51, являла собою суміш ізомерів; варіація мала місце у вінілциклопропільній частині Р1 молекули (суміш 1К25/15, 2К 1.1).
Продукт:
МмеО Ми ОРЗ во
М Ся о, но де
ВоснМ. в; : -ї-
Суміш (18,25)1415,2Б), 11 у РІ
Сполука 51
ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,23 (с, 4,5Н), 0,23 (с, 4,5Н), 0,35 (с, 4,5Н), 0,36 (с, 4,5Н), 0,45-0,59 (м, 8Н), 0,63-0,66 (м, 1), 1,04 (дд, 9У-8,2, 5,2Гц, 1Н), 1,10 (дд, 9-82, 5,5ГЦ, 1Н), 1,47-1,53 (м, 1Н), 1,58-1,61 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,95-3,01 (м, 1Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,18 (с, 1,5Н), 3,22 (с, ЗН), 3,37 (уш с, 2Н), 3,68 (кв, 9У-5,9ГЦ, 1), 3,82 (кв, У-8,6ГцЦ, 1Н), 4,33-4,37 (м, 1Н), 4,54 (т, У-16,5Гцу, 1Н), 4,93 (кв, У-8,9Гц, 1Н), 5,17 (д, У-15,9Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-дбв) 6 12,8, 13,2, 13,7, 13,9, 19,5, 20,6, 21,1, 24,3, 25,6, 32,9, 33,1, 33,4, 33,6, 36,1, 39,7, 39,9, 51,8, 51,9, 52,4, 54,0, 542, 57,7, 57,7, 58,1, 58,3, 75,1, 75,3, 77,5, 84,1, 99,2, 105,2, 107,9, 109,5, 116,0, 116,1, 118,7, 123,9, 127,4, 131,5, 146,5, 148,6, 150,93, 155,1, 155,5, 163,7, 164,7, 168,2, 168,3, 170,7, 172,2; | 0-М5 т/е (МНУ) 815.
Приклад 52. Одержання сполуки 52.
М М Ра ве мес й що н Її до ох нан. ро т
Сполука 52
Сполуку 52 одержали за методикою, що використовувалася при одержанні сполуки 48, за винятком того, що як вихідний матеріал застосовували продукт Прикладу 51, стадія 5, і гідрохлорид (1В-аміно-25- вінілдиклопропанкарбонілламіду циклопропансульфонової кислоти. У процесі очистки методом препаративної НРІ С втрачалася М-ВОС захисна група в трет-лейциновій частині РЗ3 молекули. "Н ЯМР (МеОб) 5 1,11 (м, ЗН), 1,17 (с, 9Н), 1,25 (м, ЗН), 1,46 (дд, 9У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,92 (дд, У-8,24, 5,49Гц, 1Н), 2,28 (кв, У-8,95ГЦ, 1), 2,42 (м, 1Н), 2,72 (дд, У-14,19, 7,17 Гц, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 4,04 (м, 5Н), 4,24 (м, 2Н), 4,73 (дд, 9-10,22, 7,17ГЦ, 1Н), 5,15 (дд, 9У-10,53, 1,37ГЦ, 1), 5,32 (д, 9-17,09ГЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н).
Приклад 53. Одержання сполуки 53.
АЖ ра що 7 оо
І БУ воснн.. 55 о че ;
Сполука 53
Схема ї епосі, РепосінМ;
Ка ері 7 ново
С не он ОІРЕАНАО ке; ку;
Вес 5 осМ ще Вос 0 ші й о
ТКА ка М кіно ЗВ л
ЕтосиМ, Беюсні о 7 новою / н ча 7 М. А Вер? Ки У я Я и Ж
ТРА Й ак25л5 Кк) вв ен)
РІ Сумі діастереомерів РІ Суміш діастереюмерів
Стадія 1
До розчину (суміш 18,25/15,28 17) добавили трифторацетат (1Б-аміно-25- вінілциклопропанкарбоніл)ламіду циклопропансульфонової кислоти (626мг, 1,82ммоль) в ОСМ (17мл), ОІРЕА (555мг, 4,29ммоль) в ОСМ (17мл), НАТО (754мг, 1,98ммоль) і (25,4К)Етос-4-аміно-1-рос-піролідин-2- карбонову кислоту (747мг, 1,65ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год, промили н. розчином НОСІ (1Омл) і 5906 водним розчином МансСоз (4мл). Кожний водяний шар екстрагували
ОСМ (25мл). Об'єднані ОСМ фази висушили над Мд5Ох і концентрували. Отримане коричневе в'язке масло очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», 95:5 ОСМ:Меон), одержавши тверду речовину жовтого кольору (822мг, вихід 75965): "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,04-1,09 (м, ЗН), 1,15-1,27 (м, 4Н), 1,38- 1,44 (м, 7Н), 1,47 (с, 9Н), 1,84 (дд, 8,2, 5,2Гц, 1Н), 2,01-2,30 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 3,64-3,71 (м, 1Н), 4,16-4,22 (м, АН), 4,39 (уш с, 2Н), 5,13 (дд, 9У-10,7, 0,9ГЦ, 1Н), 3,31 (д, 9У217,1Гц, 1Н), 5,72-5,79 (т, 1Н), 7,31 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 7,38 (т, 9У-7,5ГЦц, ЗН), 7,64 (д, 9-7,02Гц, ЗН), 7,79 (д, 9-7 ,63Гц, ЗН); ГО-М5 т/2 (Ма-МН"У) 687.
Стадія 2
До продукту Прикладу 53, стадія 1 (500мг, 0,752ммоль) добавили 5095 розчин ТРА в ОСМ (10мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год, і утворену коричневу реакційну суміш концентрували, одержавши тверду речовину коричневого кольору (489мг, вихід 84965). "ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,03-1,19 (м, 4Н), 1,24-1,26 (м, 1Н), 1,35 (дд, 929,5, 5,5Гц, 1Н), 1,91-1,96 (м, 1Н), 2,22-2,30 (м, 1Н), 2,40 «(уш с, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,60 (уш с, 1Н), 4,21 (т, 9-5,6Гц, 2Н), 4,47 (уш с, ЗН), 5,17 (д, 9-9,2ГцЦ, 1Н), 5,32 (д, 9-17. 1Гц, 1Н), 5,64-5,67 (м, 1Н), 7,31 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 7,39 (т, 9-7,5Гц, ЗН), 7,63 (д, 9-7,3Гц, 2Н), 7,80 (д, у-7,3Гц, 2Н); ГО-М5 т/: (МНУ) 565.
Схема 2
Реюсну, о Етюснм, екв ши шив пк? КО орвинилувсм воснм, чо ка
Рі Ма ой росте 7" двавнвгя ріахевотес ша ИН ор ни нор
Су о вра шення восню. Ло н поль ріреноте воснм. ЛевО я й ї- (1.251528) Один відокремлений ізомер
РІ Суміш діастереомерів
Стадія З
До розчину продукту Прикладу 53, стадія 2 (260мг, 0,383ммоль) в ОСМ (4мл) добавили ОІРЕА (218мг, 1,69ммоль), НАТИ (165мг, 0,422ммоль) і М-ВОС І-Висіу (100мг, 0,422ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16год. Після цього до реакційної суміші добавили НгО (Змл) і підкислили її 1Тн. НСІ до рн-1. Водну фазу екстрагували ОСМ (2х15мл). Об'єднані органічні фази промили 595 МансСоОз (Змл), соляним розчином (5мл), висушили над Мд5Ох і концентрували. Отримане в'язке коричневе масло очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іОог», ОСМ:Меон 95:5), одержавши продукт у вигляді твердої піни коричневого кольору (281мг, вихід 9495). ІН ЯМР (ДМСО-адв) 5 0,96-1,08 (м, АН), 1,05 (с, 9Н), 1,15-1,26 (м, 2Н), 1,35-1,38 (м, 5Н), 1,42 (с, 9Н), 1,85 (дд, 929,5, 5,5Гц, 1Н), 2,07 (уш с, 1Н), 2,22 (кв, 98,7 ГЦ, 1Н), 2,92-2,95 (м, 1Н), 3,90 (уш с, 1Н), 4,20 (д, 9У-6,АГц, ЗН), 4,29-4,39 (м, 5Н), 5,13 (д, 9У-10,7, 1Н), 5,31 (дд, 9У-18,0, 5,8Гц, 1Н), 5,70-5,77 (м, 1Н), 7,30 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 7,39 (т, 9-7,3Гц, 4Н), 7,63 (дд, 9У-6,7, 2,8Гц, ЗН), 8,80 (д, 9-7,63Гц, ЗН); ГО-М5 т/2 (МН) 678.
Стадія 4
До продукту Прикладу 53, стадія З, добавили 1095 розчин піперидину в ДМФА (3,Змл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год, розчинник видалили, і отримане коричневе в'язке масло очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іоо, ОСМ:Меон 95:5), у результаті чого був відокремлений чистий 1625 Р1 діастереомер з найвищим РІ у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (З1мг). Інший відокремлений ізомер мав форму суміші і у подальшому процесі не використовувався
І С-М5 т/2 (МН") 556.
Схема 3 тосНМ р-в 7 в орар кт Гу чн 096 ав тут іонссуань Си веснм. Ло ій 2) ріреткйле Воснм. 509 ГІ й» їх що іі
Оу ле Од бор
М х т о пах о ув» вес то И й» в Х
Сполука 53 с тадії 5іб
До розчину продукту Прикладу 53, стадія 4, в ДМФА (2мл) добавили поливінілпіридин (1Змг) і Етос- ізотіоціанат. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. Після цього до реакційної суміші добавили піперидин (172мг, 2,02ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ще бгод, після чого її концентрували і висушили у вакуумі протягом ночі. Сирий залишок знов розчинили в ДМФА (2мл), добавили 2-бромацетофенон і перемішували при кімнатній температурі ще 14год. Далі реакційну суміш концентрували, і залишок очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», 95:5
ОоСМ:Меон), одержавши сполуку 53 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (21,9мг, вихід 5090).
ІН ЯМР (ДМСО-дбв) 5 0,87-0,92 (м, 1Н), 1,05 (уш с, 1З3Н), 1,16-1,25 (м, АН), 1,34-1,38 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,87 (т, у9-6,6ГЦ, 1Н), 2,22-2,25 (м, 2Н), 2,48 (т, 9-10,7 Гц, 1Н), 2,93 (уш с, 1Н), 3,04 (кв, 9У-7,93Гц, 1Н), 3,30-3,31 (м, 2Н), 3,43-3,49 (м, 1Н), 4,01 (д, 9У-10,4Гц, 1Н), 4,07-4,12 (м, 1Н), 4,27 (т, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 4,44 (т, У9-7,0ГцЦ, 1Н), 4,58 (уш с, 1Н), 5,11 (д, У-101Гцу, 1), 5,30 (дд, У-16,8, 9,6Гц, 1Н), 5,73-5,78 (м, 1Н), 6,69 (д, 9У-8,2Гц, 1), 6,86 (с, 1Н), 7,25 (т, 9-7,3Гц, 1Н), 7,35 (т, 9У-7,63ГЦц, 2Н), 7,82 (д, У-8,2Гц, 2Н); ГС-М5 т/2 (МН) 715.
Умови препаративної НРІ С з оберненою фазою для сполук 55-155:
Колонка: Умаїег5 Хегта Ргер М5 С18, 5мм (це означає розмір часток 5 мікронів), ЗОммх5ОмМмм
РозчинникА: 1095 Меон, 9095 НгО, 10мММ МНаОдАс
Розчинник В: 9095 Меон, 1095 НгО, 10мММ МНаОдАс
Витрата: 50мл/хв.
Градієнт: від 095 В до 10095 В за 10хв, витримування при температурі 10095 В протягом 4хв.
Приклад 55. Одержання сполуки 55.
Схема 1
Ще 7 Др ж ж око щи що ше ДАК не В АК
Е /л оси Е 1 7 понпрюнні 7 ще той о : 9, н бо ов Знр2 / н Ї Б
СА екв а мя знсьня, ЛЯ й со т усо /
Я -
Сполука 55
Стадія 1
До розчину сполуки 11 (1,5г, 21О0ммоль) в ОСЕ (25мл) добавили ТЕА (ТЕА) (25мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Після цього реакційну суміш концентрували.
Залишок, червоне в'язке масло, знов розчинили в ОСЕ (5Омл) і концентрували. Після цього його розчинили в ОСМ (15мл) і піддали обробці їн. розчином НСІ в ЕБО (25мл) Утворену суспензію охолодили до 0"С, профільтрували у вакуумі, промили ЕСО і висушили в вакуумній шафі, одержавши продукт стадії 1 у вигляді твердої речовини білого кольору (1,4г, вихід 9795). ІН ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 1,07-11,2 (м, ЗН), 1,14 (т, 9-4,12ГЦ, 1), 1,17 (с, 9Н), 1,22 (дд, 9У-10,53, 4,43ГЦ, 1Н), 1,21-1,27 (м, 2Н), 1,42 (дд, У-9,61, 5,34 Гц, 1Н), 1,91 (дд, У-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,27 (кв, У-8,85Гц, 1Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,70 (дд, 913,43, 6,71Гц, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,09 (с, 1Н), 4,14 (дд, 9У-12,21, 3,66Гц, 1Н), 4,32-4,35 (м, 1Н), 4,69 (дд, У-10,53, 6,87Гц, 1Н) 5,14 (дд, 9У-10,38, 1,53ГЦ, 1Н), 5,31 (дд, 9У-:17,40, 1,22 гц, 1Н), 5,70-5,77 (м, 1Н), 5,90 (т, 953,51Гцу, 1Н), 7,24- 7,27 (м, 1Н), 7,29 (д, 9-4,27 Гц, 1Н), 7,39 (т, У-4,88ГцЦ, 1Н), 7,90 (д, У-6,10ГцЦ, 1), 8,19 (м, 1Н), 9,22 (с, 1Н).
Стадія 2
До розчину суміші продукту Прикладу 55, стадія 1, (70,О0мг, 0О,10в8ммоль) і ОІЕА (41,вмг, 0,323ммоль) в
ОСМ (2мл) добавили оцтовий ангідрид (33,0мг, 0,323ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год, розчинник видалили, а продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 55 (39, 1мг, вихід 1495). "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 1,00-1,03 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,07-1,10 (м, 1Н), 1,21-1,28 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-9,46, 5,19Гцу, 1Н), 1,88 (дд, У-8,55, 5,49Гц, 1Н), 2,23 (кв, У28,85Гц, 1Н), 2,27-2,32 (м, 1Н), 2,59 (дд, 9У-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 412
(дд, 4-11,90, 3,97Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-11,60Гц, 1Н), 4,51 (дд, У-10,38, 7,02Гц, 1Н), 4,61 (дд, У-5,80, 3,05Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-4,27ГЦ, 1Н), 4,88 (д, У-3,96Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-10,38, 1,83ГЦ, 1Н), 5,29 (дд, 9У-17,24, 1,37 ГЦ, 1Н), 5,73-5,78 (м, 1Н), 5,84 (т, 9У-3,66ГЦ, 1), 7,15 (дд, 9У-8,85, 2,44ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,44Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-6,10ГЦ, 1), 7,88 (д, У-6,10ГцЦ, 1), 8,06 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,49хв.), М5 т/: 656 (МНУ).
Приклад 56. Одержання сполуки 56. р ся
ІФ: о, о н оо м «М Ж "Ав в) р
СХ, й р АННИ
Сполука 56
Сполуку 56 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 55 за такими відмінностями.
Відмінності: сполуку 56 було одержано при використанні як вихідного матеріалу циклопентанкарбонілхлориду (18,Омг, вихід 24965): "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 5 1,00-1,03 (м, 1Н), 1,05 (с, 9Н), 1,06-1,10 (м, 2Н), 1,24-1,27 (м, 2Н), 1,25-1,61 (м, 9Н), 1,80-1,83 (м, 1Н), 1,88 (дд, У-8,24, 5,49Гц, 1Н), 2,22- 2,31 (м, 2Н), 2,58-2,65 (м, 2Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,10 (дд, 9У-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,35 (д, уУ11,91ГЦц, 1Н), 4,52 (дд, 9У-10,38, 7,02Гц, 1Н), 4,65 (д, 9У-9,46Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-5,49Гц, 1Н), 4,88 (д, 95,19ГЦ, 1), 5,13 (дд, 9У-10,37, 1,83Гц, 1Н), 5,30 (дд, 9У-16,80, 1,22ГЦ, 1Н), 5,73-5,78 (м, 1Н), 5,84 (т, 9-4,27 ГЦ, 1Н), 7,11 (дд, 9У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,19 (д, У-2,44ГЦ, 1Н), 7,25 (д, У-5,80Гц, 1Н), 7,88 (д, У-610Гц, 1Н), 8,05 (д, 9-9,16Гцу, 1Н)); СО-М5 (період витримування: 1,71хв.), М5 т/2710 (МНУ).
Приклад 57. Одержання сполуки 57. о. ч
І в о,
С
Кі ЗИ н А в А е) -т-
Сполука 57
Сполуку 57 було одержано згідно з методикою виготовлення сполуки 55 з такими відмінностями.
Відмінності: сполуку 57 було одержано при використанні як вихідного матеріалу 2- етилбутирилилхлориду (20,7мг, вихід 2795). "ІН ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,66 (т, 9-7,32Гц, ЗН), 0,85 (т, у-7,32Гц, ЗН), 1,02-1,05 (м, 1Н), 1,07 (с, 9Н), 1,10-1,12 (м, 1Н), 1,24-1,33 (м, 4Н), 1,36-1,39 (м, 1Н), 1,43 (дд, 9-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,48-1,51 (м, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,24, 5,19ГцЦ, 1Н), 2,12-2,14 (м, 1Н), 2,22 (кв, У-8,85Гц, 1Н), 2.25-2,30 (м, 1Н), 2,59 (дд, 9У-13,73, 6,71Гц, 1Н), 2,94-2,97 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,11 (дд, У-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,40 (д, 9У-11,90Гц, 1Н), 4,50 (дд, У-10,68, 7,02Гц, 1Н), 4,75 (д, У-9,46ГцЦ, 1Н), 4,81 (д, 9У-9,16Гц, 1Н), 4,89 (д, у-9,16ГЦ, 1Н), 5,12 (дд, У-10,38, 1,53Гц, 1Н), 5,29 (дд, 9-17,09, 1,22Гц, 1Н), 5,72-5,79 (м, 1Н), 5,85 (т, 9-3,66ГцЦ, 1), 7,08 (дд, 9У-9,16, 2,44Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,44ГцЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-610Гу, 1Н), 7,98 (д, У-9,16Гцу, 1), 8,02 (д, 9У-29,16Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,73хв.), М5 т/2 712 (МНУ.
Приклад 58. Одержання сполуки 58. тов ;
ОДА ЗЕ нешовкти ру у в ше А кру
Е ї ше й її о Й т хх
Продукт Стедь 1 Сполука 58
Прикладу 55
До розчину суміші продукту Прикладу 55, стадія 1, (70,О0мг, 0,108ммоль), ОІЕА (41,8мг, 0,323Зммоль) і циклопропаноцтової кислоти (16,2мг, 0,162ммоль) в ОСМ (2мл) добавили НАТИи (61,бмг, 0,162ммоль)
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і промили 595 водним розчином
МансСоз (Імл). Водну фазу екстрагували ОСМ (2х2мл). Об'єднані органічні фази промили 595 водним розчином лимонної кислоти (2мл), соляним розчином, висушили над Мд5Оах і концентрували Отриманий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 58 (21,9мг, вихід 2995). ІН ЯМР (СОз00, 500МГц) 5 0,11-0,14 (м, 2Н), 0,43-0,47 (м, 2Н), 0,87-0,09 (м, 1Н), 1,01-1,04 (м, 1Н), 1,07 (с, 9Н), 1,09-1,12 (м, 1Н), 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,45 (дд, У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, У-8,24, 5,49ГЦ,
1Н), 2,03 (д, 9-7,32Гц, 2Н), 2,23 (кв, У-8,75Гц, 1Н), 2,27-2,31 (м, 1Н), 2,59 (дд, 9У-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,93 (м, ЗН), 4,13 (дд, 9У-11,90, 3,97 Гц, 1Н), 4,34 (д, 9У-11,90ГцЦ, 1Н), 4,53 (дд, 9У-10,38, 7,02Гц, 1Н), 4,66 (д, 9У-9,46Гцу, 1Н), 4,81 (д, 9У-6,10ГцЦ, 1Н), 4,89 (д, 9У-6,10Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-10,37, 1,52ГЦ, 1Н), 5,30 (дд, 917,09, 1,22Гц, 1), 5,75-5,81 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,12 (дд, У-9,16, 2,4А4ГЦ, 1Н), 7,19 (д, У-2,44Гц, 1), 7,81 (д, У-9,46ГцЦ, 1Н), 7,89 (д, У-5,80Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-9,16Гу, 1Н); ГС-М5 (період витримування: 1,б3хв.), М5 т/2 696 (МНУ).
Приклад 59. Одержання сполуки 59. 8 -х он о,
СУ ду
К У М" аа, їз ШИ Й «Те
Спопука 59
Сполуку 59 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 58 з такими відмінностями.
Відмінності: сполука 59 була одержана при використанні як вихідний матеріал метоксюцтової кислоти (23,5мг, вихід 3295). "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,99-1,04 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 1,09-1,12 (м, 1Н), 1,22-1,27 (м, 2Н), 1,45 (дд, У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, У-8,24, 5,49ГЦ, 1Н), 2,22 (кв, 9У-8,85ГЦц, 1), 2,29-2,32 (м, 1Н), 2,60 (дд, У-13,89, 6,87 Гц, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,70 (д, 9-15,26ГцЦ, 1), 3,84 (д, 9-15,26Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,13 (дд, 9У-11,90, 3,97Гу, 1), 4,32 (д, 9-11,60ГцЦ, 1Н), 4,54 (дд, 9У-10,38, 7,02Гц, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,81 (д, 9-7,32ГЦ, 1), 4,89 (д, 9-7,32ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,38ГцЦ, 1), 5,30 (д, 9У-16,79ГцЦ, 1Н), 5,74-5,81 (м, 1Н), 5,86 (т, У-3,36Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9У-9,00, 2,59ГцЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,44Гц, 1), 7,26 (д, 9У-6,10Гц, 1), 7,89 (д, 9-6,10ГцЦ, 1Н), 8,04 (д, 9-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,54хв.), М5 т/2 686 (МНУ).
Приклад 60. Одержання сполуки 60. йо с
ДИ. о, 7 М ї. Бод м. Го Х М У н н о М. зо 5 5
Сполука 60
Сполуку 60 одержали згідно з методикою одержання сполуки 58 з такими відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 60 (23,8мг, вихід 2790) використовували ()- метоксіоцтову кислоту. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,78 (д, 9-7,02Гц, ЗН), 0,83-0,88 (м, 2Н), 0,92 (т, у-7,17Гц, 6Н), 0,94-0,98 (м, 1Н), 1,00-1,03 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 1,07-1,11(м, 1), 1,22-1,26 (м, 2Н), 1,31-1,36 (м, 2Н), 1,45 (дд, 9У-9,46, 5,49Гц, 1Н), 1,63-1,68 (м, 2Н), 1,89 (дд, У-8,09, 5,34Гц, 1Н), 2,01-2,04 (м, 1Н), 2,17- 2,21 (м, 1Н), 2,24 (кв, 9У-9,00Гц, 2Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9У-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,15- 3,20 (м, 1Н), 3,77 (д, 9-15,26 ГЦ, 1Н), 3,87 (д, 9У-15,26Гцу, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,12 (дд, 9У-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,32 (д, У-11,90Гц, 1), 4,56 (дд, У-10,38, 7,02Гуц, 1), 4,65 (д, 9-9,77Гц, 1Н), 4,81 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 4,89 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 5,13 (дд, У-10,22, 1,68Гц, 1), 5,30 (дд, 9У-17,09, 1,53Гц, 1Н), 5,75-5,79 (м, 1Н), 5,85 (т, 9-3,66ГЦ, 1), 7,14 (дд, 9У-9,16, 2,44 Гц, 1), 7,19 (д, 9У-2,44ГцЦ, 1), 7,26 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 7,52 (д, 9У-9,77 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-5,80ГцЦ, 1), 8,03 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 2,043хв.), М5 т/2 810 (МНУ).
Приклад 61. Одержання сполуки 61. 29 ЗУ і, і
Сх хе М су "КАМ ай п швах / їеЕ / -ІТ»
Сполука 61
Сполуку 61 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 58 з такими відмінностями
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 61 (24,бмг, вихід 3095) використовували (-)- метоксіоцтову кислоту. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 5 0,78 (д, 9У-7,02Гц, ЗН), 0,82-084 (м, 1Н), 0,88 (дд, У-8,39, 3,81ГЦ, 1), 0,91 (д, У-7,01Гц, ЗН), 0,92 (д, У-6,41Гц, ЗН), 0,94-0,99 (м, 2Н), 1,00-1,03 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 1,08-1,10 (м, 1Н), 1,23-1,26 (м, 2Н), 1,30-1,37 (м, 2Н), 1,44 (дд, У-9,61, 5,34Гц, 1Н), 1,62-1,68 (м, 2Н), 1,89 (дд, 98,24, 5,49ГцЦ, 1Н), 1,98-2,02 (м, 1Н), 2,13-2,16 (м, 1Н), 2,24 (кв, У-8,85ГЦ, 1Н), 2,28-2,32 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9У-13,73, 7,02ГЦ, 1), 2 94-2,98 (м, 1Н), 3,08-3,13 (м, 1Н), 3,63 (д, 9У-15,56Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,11 (дд, у-12,05, 3,81ГЦ, 1), 4,32 (д, У9-11,90ГцЦ, 1), 4,56 (дд, У-10,38, 7,02ГцЦ, 1Н), 4,62 (д, 9У-9,46Гц, 1Н), 4,81 (д, 926,41ГцЦ, 1), 4,89 (д, 9У-6,72ГцЦ, 1Н), 5,13 (дд, У-10,38, 1,83Гц, 1), 5,30 (дд, У9-17,09, 1,23Гц, 1Н), 5,76-5,80 (м, 1Н), 5,85 (т, У9-3,51Гц, 1Н), 7,14 (дд, У-9,00, 2,59ГЦ, 1Н), 7,20 (д, 9-2,44Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 7,52 (д, 929,77 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-6,10Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-9,16 Гц, 1Н); І С-М5 (період витримування: 2,05хв.),
М5 т/2 810 (МНУ).
Приклад 62. Одержання сполуки 62. ра --
ЩІ о,
Се (Я ч7 заг; то ; о - /
Сполука 62
Сполуку 62 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 58 з такими відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 62 (35,1мг, вихід 4595) використовували біцикло(1,1,1|пентан-2-карбонову кислоту. "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 6 1,03 (д, 925,49Гц, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,08-1,11 (м, ЗН), 1,23-1,29 (м, ЗН), 1,37 (дд, 9-7,02, 3,36Гц, 13 Н), 1,46 (дд, У-9,46, 5,19Гц, 1Н), 1,65 (дд, у-9,77, 2,14Гц, 1Н), 1,69 (д, 9У-2,14Гц, 1Н), 1,72 (дд, У-7,32, 3,05Гц, 1Н), 1,88 (дд, уУ-8,09, 5,34Гц, 1Н), 2,12 (дд, У-9,77, 3,05ГЦ, 1Н), 2,23 (д, У-8,83ГЦ, 1Н), 2,27-2,31 (м, 1Н), 2,60 (т, У-6,87 Гц, 1Н), 2,63 (д, У-1,83Гц, 2Н), 2,68 (д, 9-7,63ГЦ, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,23 (кв, У-7,43Гц, 2Н), 3,70-3,75 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,11 (дд, 911,90, 3,66Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-11,90ГцЦ, 1Н), 4,53 (дд, 9У-10,53, 6,87ГЦ, 1Н), 4,71 (д, У-9,46ГцЦ, 1Н), 4,79 (д, 95,80Гц, 2Н), 4,87 (д, У-5,49Гц, 2Н), 5,13 (дд, 9У-10,38, 1,83Гц, 1Н), 5,30 (дд, У-17,24, 1,37 Гц, 1Н), 5,74-5,79 (м, 1ТН), 5,86 (т, У-3,20Гц, 1), 7,12 (дд, 9У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,19 (д, У-2,44Гц, 1Н), 7,25 (д, У-5,80Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-9,А6Гцу, 1Н), 7,88 (д, У-5,80Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,16хв.),
М5 т/2 708 (МНУ).
Приклад 63. Одержання сполуки 63. и чх
Ї см о,
СА шт г мот
САТ А М
Сполука 63
Сполуку 63 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 58 з такими відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 63 (42,3мг, вихід 5495) використовували пиразин-2-карбонову кислоту "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 1,00-1,04 (м, ЗН), 1,05-1,09 (м, 1Н), 1,10 (с, 9Н), 1,15 (с, 1Н), 1,18-1,22 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-9,46, 5,49Гцу, 1Н), 1,88 (дд, 9-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,17 (кв, У-8,65ГцЦ, 1Н), 2,37-2,42 (м, 1Н), 2,64 (дд, 9У-13,73, 7,32Гц, 1Н), 2,91-2,95 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,93 (д, 9У-3,35Гц, 1Н), 4,13 (дд, 9У-11,90, 3,36Гц, 1Н), 4,46 (д, 9У-11,90Гцу, 1Н), 4,61 (дд, 9У-10,07, 7,32ГцЦ, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,80 (д, уУ-7,63ГЦ, 1Н), 4,88 (д, 9У-7,93ГЦ, 1Н), 5,09 (д, У-10,38Гц, 1Н), 5,27 (д, У-17,09Гц, 1Н), 5,77-5,83 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 6,85 (дд, 9У-9,16, 2,44ГцЦ, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,14ГцЦ, 1), 7,23 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 7,87 (д, У-8,85Гц, 1Н), 7,90 (д, У-6,10ГцЦ, 1Н), 8,57 (д, 9У-1,53ГЦ, 1Н), 8,73 (д, У-2,44 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
Приклад 64. Одержання сполуки 64.
- по. о, о во о, о во їн «М Ж Ел, СМ М ня Ж
КК вен А знсьни, о Й Вп ви М.А а, у - то
А 7 нє Е їйї я ло
Продукт Стадії 1 Сполука 64
Прикладу 55
До розчину суміші продукту Стадії 1, Приклад 55, (70,0мг, 0,1О08ммоль) і ОІЕА (41 8мг, 0,323ммоль) в
ОСМ (2мл) добавили бензилхлорформіат (55,1мг, 0,323ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год, розчинник видалили, а продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 64 (26,9мг, вихід 3190). "ЯН ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 1,00 (д, у-2,14ГЦ, 1Н), 1,02 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 1,04 (с, 9Н), 1,08-1,14 (м, 1Н), 1,16 (д, 9У-6,71 Гц, 1Н), 1,18-1,22 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-9,46, 5,19ГцЦ, 1Н), 1,87 (дд, У-8,09, 5,34ГцЦ, 1Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 2,30-2,35 (м, 1Н), 2,62 (дд, 9У-13,73, 7,02ГЦ, 1Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4,08 (дд, 9-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,43 (д, 9У-11,60ГЦ, 1), 4,55 (дд, 9У-10,07, 7,32Гц, 1Н), 4,74 (д, 9-12,21ГЦ, 1Н), 4,81 (д, У-6,10Гц, 1), 4,89 (д, 95,79ГЦ, 1Н), 5,10 (д, У-9,16ГцЦ, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,09Гц, 1Н), 5,75-5,81 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,07 (дд, У-9,16, 2,4АГЦ, 1Н), 7,17 (д, У-2,44ГЦ, 1Н), 7,20 (д, 9-7,32Гц, 2Н), 7,25 (т, У9-5,65Гц, ЗН), 7,30-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2 Н), 7,89 (д, 9У-5,80Гц, 1), 8,07 (д, У-9,16Гц, 1Н), ГО-М5 (період витримування: 1,79хв.),
М5 т/2 748 (МНУ).
Приклад 65. Одержання сполуки 65. --59 У
Ї м о, 7. Н ї ки -о М Ж м хх т н н ори о о - 9, ГЕ й -Т»
Сполука 85
Сполуку 65 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 64 з такими відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 65 (28,8мг, вихід 3695) використовували ()- метилхлорформіат. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 5 0,72 (д, У-6,71Гуц, ЗН), 0,80 (т, У-5,80Гц, 6Н), 0,87 (д, уУ-7,02Гцу, 4Н), 0,90-0,95 (м, 6Н), 0,98-1,02 (м, 5Н), 1,05 (с, 9Н), 1,07-1,12 (м, 2Н), 1,18-1,23 (м, 2Н), 1,32-1,38 (м, ЗН), 1,41 (дд, У-9,46, 5,19Гц, 1Н), 1,46-1,48 (м, 1Н), 1,63-1,71 (м, 5Н), 1,85 (дд, 9У-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 1,89- 1,93 (м, 1Н), 2,00-2,03 (м, 1Н), 2,15 (кв, У-8,70ГЦ, 1Н), 2,34-2,38 (м, 1Н), 2,61 (дд, У-13,73, 7,33Гц, 1Н), 2,89- 2,93 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,10 (дд, 9У-11,60, 3,36Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 4,41 (д, 9У-11,29ГЦ, 1), 4,46-4,52 (м, 1Н), 4,54 (дд, У-9,76, 7,90ГцЦ, 1Н), 4,81 (д, У9-5,80ГЦ, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 5,08 (д, 9У-11,60Гц, 1Н), 5,26 (д, 9У-17,09Гуц, 1), 5,77-5,81 (м, 1Н), 5,83 (д, 9У-3,97ГЦ, 1Н), 7,11 (дд, 9-11,29, 1,83ГцЦ, 1Н), 7,18 (д, у-1,83Гц, 1), 7,24 (д, 9У-5,80Гц, 1), 7,88 (д, 9У-610ГЦц, 1Н), 8,08 (д, уУ-8,85Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування. 2,06бхв.), М5 т/2 796 (МНУ).
Приклад 66. Одержання сполуки 66. що Зх
ФІ о,
САМУ ср н 5 Н лечу -
Ін / ще
Сполука 66
Сполуку 66 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 64 з такими відмінностями.
Відмінності як вихідний матеріал при одержанні сполуки 66 (26,9мг, вихід 3195) використовували (-)- метилхлорформіат. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,35 (д, 9У-6,41Гц, 1), 0,51 (д, 9-6,71Гц, 2Н), 0,68 (д, уУ-6,71ГЦ, 1), 0,73 (д, 9-7,02Гц, 2Н), 0,77-0,82 (м, 4Н), 0,88-0,98 (м, ТОН), 1,0-1,03 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 1,09-
1,18 (м, ЗН), 1,25-1,29 (м, 1Н), 1,3-1,41 (м, ЗН), 1,60-1,71 (м, ЗН), 1,82-1,89 (м, ЗН), 2,00-2,04 (м, 9уУ-2,14Гц, 1Н), 2,10 (кв, У-8,24ГЦ, 1Н), 2,39-2,43 (м, 1Н), 2,61 (дд, 914,04, 7,32Гц, 1Н), 2,87-2,91 (м, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,13 (дд, 9-11,75, 3,51ГцЦ, 1Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 4,39 (д, 9У-11,90Гц, 1Н), 4,48-4,55 (м, 1Н), 4,79 (д, 9У-5,19ГцЦ, 1Н), 4,87 (д, У-4,27ГцЦ, 1Н), 5,05 (д, 910,07 Гц, 1), 5,22 (д, 9-16,79Гц, 1Н), 5,78- 5,85 (м, 2Н), 7,09 (дд, 9У-9,16, 1,83ГцЦ, 1Н), 7,17 (д, 9-1,83ГцЦ, 1), 7,23 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,88 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-9,16Гу, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 2,05хв.), М5 т/2 796 (МНУ).
Приклад 67. Одержання сполуки 67. ра "З
Її й о,
ОА ат Мах па ач о А М
СЗЗ в й чо с р ЧИ
Сполука 67
Сполуку 67 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 64 з такими відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 67 (35,3мг, вихід 4195) використовували ди- трет-амілкарбонат. "Н ЯМР (СОз00, 500МГц) 5 0,78 (т, 9-7,17Гц, ЗН), 0,89-0,95 (м, 6Н), 1,04 (с, 9Н), 1,005- 1,09 (м, ЗН), 1,15 (с, 1Н), 1,22 (д, 9-12,51Гц, 6Н), 1,40 (с, 2Н), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,78 (кв, У-7,63ГЦ, 1Н), 1,84 (кв, »7,53ГцЦ, 1Н), 1,88 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 2,22 (д, 9-8,55Гц, 1Н), 2,27-2,31 (м, 1Н), 2,61 (дд, У-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,08 (д, 9-12,21Гц, 1Н), 4,26 (д, 9У-9,16ГцЦ, 1), 4,42 (д, 9-11,29ГЦ, 1Н), 4,52 (т, 9-7,93Гц, 1Ну, 5,12 (д, 9-10,07ГцЦ, 1), 5,29 (д, У-17,09Гц, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 6,57 (д, 9-8,85ГцЦ, 1Н), 7,09 (д, 9У-8,54ГцЦ, 1), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,89 (д, 925,80, 1), 8,08 (д, У-9,16Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,82хв.), М5 т/2 728 (МН).
Приклад 68. Одержання сполуки 68. що -
Ї й о,
І9 ї. чи сі "і ХХ М вт а о М. о а хуя о А /
Те
Сполука 68
Сполуку 68 було одержано згідно з методикою одержання сполуки 64 з такими відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при одержанні сполуки 68 (30,5мг, вихід 3795) використовували 2,2,2- трихлор-1,1-диметилформіат. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 6 0,99 (с, 9Н), 1,04 (с, 6Н), 1,08-1,09 (м, ЗН), 1,23- 1,26 (м, ЗН), 1,44 (с, 2Н), 1,46 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 1,71 (с, 2Н), 2,23-2,33 (м, 2Н), 2,60-2,64 (м, 1Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,70 (м, 1), 3,71 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,04-4,06 (м, 2Н), 4,27 (д, 9У-9,16Гцу, 1), 4,41 (д, 9У-11,60Гц, 1), 4,57 (д, У-10,98, 6,11, 1), 5,14 (д, 9-12,21Гу, 1Н), 5,32 (д, 9-17,70Гц, 1), 5,75-5,80 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,10 (дд, 959,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,19 (д, У-2,44Гц, 1), 7,26 (д, У-6,10Гуц, 1), 7,90 (д, 9У-5,80Гцу, 1Н), 8,07 (д, 929,16Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування 1,95хв.), М5 т/2816(МН")
Приклад 69. Одержання сполуки 69. 2-5. ся йо. с о, н Я зу овс. ріеХ, о, небо
М. В-Я й м чу шк КУ А Мелатиь о ач
Е / її Су ке 7; -- ша:
Продукт Стадії 1 Сполука 69
Прикладу 55
До розчину суміші продукту Стадії 1, Прикладу 55, (102мг, 0,149ммоль) і ОІЕА (48,2мг, 0,373ммоль) в
ТНЕ (2мл) добавили М,М'-дисукцинімідилкарбонат (57,1мг, 0,223ммоль) Утворену суспензію піддали опромінюванню в мікрохвильовій печі при 807С протягом 15хв. Після цього добавили суспензійний розчин 1-метилциклопентоксиду натрію, який було одержано шляхом обробки при температурі 0"С розчину 1- метилциклопентанола (149,2мг, 1,49ммоль) в ТНЕ (мл) гідридом Ман (6095 у маслі, 59,бмг, 1,49ммоль) протягом 15хв. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15хв, до реакційної суміші добавили насичений водний розчин хлористого амонію (Змл) і екстрагували ЕЮАс (1Омл). Після цього органічні фази перепустили через колонку з целітом, випарили і очистили препаративною хроматографією з оберненою фазою, одержавши сполуку 69 (49,Омг, вихід 4495). "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,95-0,98 (м,
ЗН), 0,99-1,01 (м, 9У-12,51ГЦу, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 1,14-1,18 (м, 2Н), 1,30 (с, ЗН), 1,40-1,47 (м, ЗН), 1,50-1,56 (м,
ЗН), 1,60-1,64 (м, 1Н), 1,76-1,81 (м, 1Н), 1,83-1,85 (м, 1Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 2,36-2,43 (м, 1Н), 2,63 (дд, 914,50, 7,17Гц, 1Н), 2,86-2,90 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,09 (д, 9У-12,51ГцЦ, 1Н), 4,25 (д, 9У-1,53ГЦ, 1Н), 4,43 (д, 9-10,99ГЦ, 1), 4,51-4,55 (м, 1Н), 5,06 (д, 9У-11,60Гц, 1), 5,23 (д, 9У-16,78ГцЦ, 1Н), 5,80-5,85 (м, 9У-12,67, 12,67Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,55Гц, 1), 7,17 (с, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,49ГцЦ, 1Н), 8,07 (д, У-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,87хв.), М5 т/2 740 (МНУ).
Приклад 70. Одержання сполуки 70. ра ее
І в о г У н ві ох м'? н й о М о я ст
Сполука 70
Сполуку 70 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 69 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 70 (85,1мг, вихід 4095) використовували циклопентанол. "Н ЯМР (СОзО00, 500МГц) 5 0,98 (с, 1Н), 1,00 (д, 9У-4,88Гц, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 1,06-110 (м, 2Н), 1,24-1,29 (м, ЗН), 1,36-1,40 (м, 2Н), 1,44 (дд, 9У-9,31, 5,04Гц, 2Н), 1,57-1,62 (м, 5Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 1,88 (дд, 9-8,09, 5,65ГЦ, 1), 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,59-2,62 (м, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,07 (дд, 9У-10,99, 2,ААГЦ, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,42 (дд, 9- 12,51, 1,53ГЦ, 1Н), 4,55 (дд, У-9,77, 7,93Гцу, 1Н), 4,68-4,71 (м, 1Н), 4,81 (д, 5-8,55ГЦ, 1Н), 4,89 (д, 9У-9,46Гц, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,68Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-16,48Гц, 1Н), 5,73-5,78 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,12 (дд, У-9,15, 1,83ГцЦ, 1Н), 7,20 (д, У-2,14Гц, 1Н), 7,27 (д, У-5,80Гц, 1Н), 7,89 (д, У-5,80Гц, 1Н), 8,09 (д, У-8,85Гцу, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,81хв.), М5 т/2 726 (МНУ).
Приклад 71. Одержання сполуки 71. - че
Ї м 5, ; н й ой
МФ; ШУ; о м. о он пт й
Сполука 71
Сполуку 71 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 69 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 71 (16,2мг, вихід 3990) використовували циклобутанол. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 5 0,97 (с, ЗН), 1,03 (с, 9 Н), 1,06-1,08 (м, 2Н), 1,17-1,22 (м, ЗН), 1,37- 1,44 (м, 1Н), 1,82-1,85 (м, 1Н), 2,02-2,08 (м, 1Н), 2,15-2,21 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,49-2,54 (м, 0,4Н), 2,59- 2,67 (м, 0,6Н), 2,90-2,94 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,09 (дд, 9У-8,09, 4,73ГЦ, 1Н), 4,20 (д, 9У-10,68Гц, 0,4Н), 4,38 (д,
У-10,68Гц, 0,6Н), 4,46 (дд, 9У-10,22, 7,17Гуц, 0,4Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 5,07-5,11 (м, 1Н), 5,26 (д, 9-17 24Гц, 0,АН), 528 (д, 9У-17,24Гц, 0,6Н), 5,71-5,79 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,07 (дд, У-8,39, 2,90ГцЦ, 1Н), 7,14 (д, у-2,14ГЦ, 1), 7,20 (д, 9У-2,44ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,59 (д, У-5,80Гц, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,00 (д, 9-9,16Гцу, 0,4Н), 8,07 (д, У-8,85Гц, 0,6Н) ); ГО-М5 (період витримування: 1,25хв.), М5 т/2 712 (МН)
Приклад 72. Одержання сполуки 72.
НО в
Її в 5, н ї 9 шк, н н з о 2 го, дя 7
Сполука 72
Сполуку 72 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 69 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 72 (19,0мг, вихід 42905) використовували 2- феніл-2-пропанол. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 0,97 (м, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 1,06-1,09 (м, ЗН), 1,16-1,22 (м, 4Н), 1,41-1,44 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,86 (т, 9-7,80ГЦ, 1Н), 2,14-2,18 (м, 1Н), 2,30-2,35 (м, 1Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,90-2,94 (м, 1Н), 3,92 (д, 9-4,27ГЦ, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 4,04 (дд, У-10,99, 3,66Гц, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,24 (д, 9-10,99ГЦ, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 5,09 (д, 9У-10,07ГцЦ, 1Н), 5,26 (д, У-14,95ГцЦ, 1), 5,78-5,82 (м, 2Н), 7,07-7,12 (м, 2Н), 7,16-7,20 (м, ЗН), 7,23 (д, 9-5,19ГЦ, 1), 7,29 (д, 9У-7,02ГцЦ, 2Н), 7,84 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,03 (д, 9У-9,А6ГЦ, 1Н)); СО-М5 (період витримування: 1,84хв.), М5 т/2 776 (МНУ).
Приклад 73. Одержання сполуки 73. - ж
І м о, / н ї У вс Ма 8
КА
М о СЯ у» / о -ї-
Спопука 73
Сполуку 73 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 69 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 73 (22,1мг, вихід 4595) використовували 4- (трифторметил)фенілдиметилкарбинол. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 0,91 (с, 1Н), 0,97-1,00 (м, 9У-15,56Гу,
АН), 1,04 (с, 9Н), 1,07-1,10 (м, 2Н), 1,16-1,20 (м, ЗН), 1,30-1,31 (м, 1Н), 1,41 (дд, У-9,61, 5,34ГЦ, 1Н), 1,55 (д, у-7,32Гц, 6Н), 1,83-1,87 (м, 1Н), 2,11-2,14 (м, 1Н), 2,34-2,39 (м, 1Н), 2,57-2,62 (м, 1Н), 2,89-2,92 (м, 9У-11,60, 4,27 ГЦ, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,02-4,05 (м, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 4,26 (д, 9У-11,90ГцЦ, 1), 4,53 (т, У-8,85Гц, 1Н), 5,07 (д, 9-10,07 Гц, 1Н), 5,24 (д, 9-18,01ГцЦ, 1), 5,78-5,83 (м, 2Н), 7,08 (д, 9-7,02Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,22 (д, 925,80ГЦ, 1Н), 7,45 (дд, 9У- 13,74, 7,63Гц, ЗН), 7,60 (д, 9У-6,41Гц, 1Н), 7,67 (д, У-7,63ГЦ, 1Н), 7,84, (д, 925,80ГЦ, 1), 8,02 (д, У-8,54Гц, 1Н)); СО-М5 (період витримування: 1,92хв.), М5 т/2 844 (МНУ).
Приклад 74. Одержання сполуки 74.
Ще» Ще
М 2 р он дня М.В. зни о Ат "Ху певшнсяо н вата х / ?Гх 4 - 7е
Продукт Стадії 1 Сполука 74
Прикладу 55
До розчину суміші продукту Стадії 1 Прикладу 55 (70,Омг, 0,108ммоль) і ОІЕА (41 вмг, 0,32З3ммоль) в
ОСМ (2мл) добавили трет-бутилізоціанат (32, 0мг, 0,323ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакційну суміш концентрували й очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, одержавши сполуку 74 (42,3мг, вихід 5595). "Н ЯМР (СОзО0, 50О0МГц) 5 0,96-1,00 (м, 1Н), 1,04 (с, 9Н), 1,08-1,10 (м, ЗН), 1,19 (с, 9Н), 1,22-1,31 (м, 2Н), 1,30 (м, 1Н), 1,41 (дд, уУ-9,46, 5,49ГЦ, 1Н) 1,87 (дд, 9У-8,24, 5,49Гц, 1Н), 2,20-2,29 (м, 2Н), 2,61 (дд, У-14,04, 6,72Гц, 1Н), 2,92- 2,97 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,08 (дд, 9У-11,60, 3,97 ГЦ, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,47-4,52 (м, 2Н), 4,81 (д, 9-3,36Гц, 1), 4,88 (д, У-8,85ГЦ, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,22, 1,68ГЦ, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,09, 1,53Гц, 1Н), 5,72-5,76 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,08 (дд, 9У-9,16, 2,44 ГЦ, 1Н), 7,18 (д, У-2,14ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,88 (д, У-6,10Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-9,16Гуц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,7Охв.), М5 т/2 713 (МНУ).
Приклад 75. Одержання сполуки 75.
У-О У
І в і4Х
М Х М нон но
М М о ій сте,
Сполука 75
Сполуку 75 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 74 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 75 (38,5мг, вихід 4995) використовували циклопентилізоціанат. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГи) 5 0,92 (д, 9У-7,63Гц, 1Н), 0,96 (с, 9Н), 0,98-1,02 (м, 1Н), 1,05 (с, 9Н), 1,07-1,10 (м, 2Н), 1,21-1,25 (м, ЗН), 1,28-1,34 (м, 1Н), 1,36-1,55 (м, 8Н), 1,58-1,65 (м, 1З3Н), 1,81 (м,
1Н), 1,88 (м, 6Н), 2.23 (дд, У-18,01, 8,85ГЦ, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,59 (дд, У-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,27 (д, 9-1,83ГЦц, 1Н), 3,35 (д, 9-1,53ГЦ, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,95 (д, 9У-6,41ГцЦ, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 4,45 (д, 9У-11,90ГцЦ, 1Н), 4,52 (дд, 9У-10,07, 7,02ГЦ, 1Н), 4,81 (д, 9-7,02Гцу, 1Н), 4,89 (д, 9У-7,02ГЦ, 1), 5,11 (м, 1Н), 5,29 (д, У-17,40ГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,11 (дд, 9У-9,16, 2,44ГцЦ, 1Н), 7,18 (д, 9-2,44ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,80ГЦ, 1Н), 7,88 (д, У-6,10ГцЦ, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,12 (д, У-9,16Гц, 1Н); Го-
М5 (період витримування: 1,67хв.), М5 т/2 725 (МНУ).
Приклад 76. Одержання сполуки 76.
Ще то : о я оо ОС, ЇЛЕА, о, о Ша оч зон У Ж тк дав іч о Й т- но; ще о с
Я Фк 7
Продукт Стади 1 Сполука 76
Прикладу 55
До розчину суміші продукту Стадії 1 Прикладу 55 (7Омг, 0,102ммоль) і ОІЕА (33,Омг, 0,255ммоль) в ТНЕ (2мл) добавили М,М'-дисукцинімідилкарбонат (39,2мг, 0,153ммоль) Утворену суспензію піддали СВЧ опромінюванню при 807С протягом 15хв. Після цього до неї добавили трет-аміламін (88,9мг, 1,02ммоль).
Суміш перемішували протягом 15хв. Реакційну суміш концентрували і очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, одержавши сполуку 76 (51мг, 6995). "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 6 0,76 (т, 9-7 ,48Гц, 4Н), 0,97 (с, 1Н), 1,04 (с, 9Н), 1,13 (с, 6Н), 1 22-1,25 (м, 2Н), 1,41 (дд, У-9,61, 5,34 Гц, 1Н), 1,53 (дд, У-13,89, 7,48Гц, 1Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 1,87 (дд, У9-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,20 (кв, У-8,65Гц, 1Н), 2,27- 2,31 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9У-13,73, 7,32ГцЦ, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,08 (дд, 9-11,75, 3,81Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,46 (д, 9-11,90Гц, 1), 4,50 (дд, 9У-10,22, 7,17Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9У-10,22, 1,37ГЦ, 1Н), 5,27 (дд, 916,94, 1,07 ГЦ, 1Н), 5,73-5,77 (м, 1Н), 5,84 (т, 9У-3,51ГцЦ, 1Н), 7,09 (дд, 9У-9,16, 2,44ГцЦ, 1Н), 7,18 (д, 9-2,44ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 7,88 (д, 9У-6,10Гц, 1Н), 8,11 (д, 9-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,753хв.), М5 т/:2 727 (МН).
Приклад 77. Одержання сполуки 77. йо. --
ЩІ! о,
Сх (и «З
АКТА сх поко Її 9
Спопука 77
Сполуку 77 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 77 (160,7мг, вихід 7495) використовували трет-бутиламін. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 0,96-1,10 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,08-1,12 (м, 9У-5,80Гц, ЗН), 1,26 (с, 9Н), 1,46 (дд, 9У-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,87 (дд, У-7,93, 5,49ГцЦ, 1Н), 2,21 (кв, У-8,75Гц, 1Н), 2,26-2,31 (м, 1Н), 2,57-2,62 (м, 1Н), 2,86 (с, ЗН), 2,91-2,95 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,09 (дд, 9У-11,90, 3,66ГцЦ, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,46 (д, 9-11,90ГцЦ, 1), 4,52 (дд, У-10,68, 7,02ГЦ, 1Н), 5,11 (дд, 9-10,22, 1,37 ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,09ГцЦ, 1Н), 5,75- 5,82 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,09 (дд, 9У-9,16, 2,14ГЦ, 1), 7,18 (д, 9У-2,44ГцЦ, 1Н), 7,24 (д, 9-5,80Гцу, 1Н), 7,88 (д, 95,80, 1), 8,09 (д, У-8,85Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,76бхв), М5 т/2 727 (МНУ)
Приклад 78. Одержання сполуки 78. -О ч -М о,
САУ
РАКА: нт АУ чо НО Шах ша: Її о -Т-
Сполука 78
Сполуку 78 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 78 (62,1мг, вихід 6095) використовували
М,О-диметилгідроксиламін гідрохлорид. "Н ЯМР (СОз3О00, 500МГц) б 0,99 (т, У-6,10Гц, 1), 1,07 (с, 11), 1,22-1,26 (м, 9-3,97 Гц, 2Н), 1,47 (дд, У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,24, 5,49ГЦ, 1Н), 2,22 (д, У-8,54Гц, 1Н), 2,30-2,33 (м, 1Н), 2,60 (дд, У9-13,43, 7,02ГЦ, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,92(с, ЗН), 4,12
(дд, У-3,66ГцЦ, 1Н), 4,34 (д, 9-12,21ГЦ, 1Н), 4,44 (д, 9-9,46ГцЦ, 1), 4,54 (дд, У-10,53, 6,87ГЦ, 1Н), 5,12 (д, уЕ10,38ГЦ, 1), 5,30 (д, 9-17,09ГцЦ, 1), 5,75-5,83 (м, 1Н), 5,86 (т, 9-3,97Гцу, 1Н), 6,70 (д, 9У-9,77 Гц, 1Н), 7,13 (дд, У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,44ГцЦ, 1), 7,25 (д, 9-6,10Гц, 1), 7,88 (д, 9У-5,80Гц, 1), 8,07 (д, 929,16Гц, 1Н)); СО-М5 (період витримування: 1,59 хв), М5 т/2 701 (МНУ).
Приклад 79. Одержання сполуки 79. ра - й
О,, / но У ага» ри о о т о ,
Сполука 79
Сполуку 79 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 79 (56,5мг, вихід 5495) використовували дієтиламін. "ІН ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 1,03 (кв, У-15,6Гц, 4Н), 1,06 (д, 9-1,53Гц, 9Н), 1,05-1,10 (м, ЗН), 1,13- 1,23 (м, 4Н), 1,46 (д, 9-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, 9-7,93, 5,30ГЦ, 1Н), 2,17 (кв, У58,85Гц, 1Н), 2,32-2,36 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9У-14,04, 7,32Гц, 1Н), 2,89-2,93 (м, 1Н), 3,16-3,24 (м, 4Н), 3,92 (с, ЗН), 4,14 (дд, 9У-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-11,60Гц, 1Н), 4,51-4,55 (м, 2Н), 5,09 (д, 9-10,07Гуц, 1Н), 5,27 (д, 9-17,09ГЦ, 1), 5,55 (д, 99,46ГЦ, 1), 5,79-5,84 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 7,11 (дд, У-8,85, 2,44ГЦ, 1), 7,18 (д, 9У-2,44ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9.-5,80ГЦ, 1), 7,88 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,08 (д, 9У-9,16Гц, 1Н)); ГО-М5 (період витримування: 1,68хв.), М5 т/: 713 (МНУ).
Приклад 80. Одержання сполуки 80. що че
І! й о, / н Її че вата нм. ин о М ке й о АД ї
Сполука 80
Сполуку 80 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 80 (12,2мг, вихід 3295) використовували насичений водний розчин хлористого амонію. "Н ЯМР (СОзЗОЮ, 500МГц) 6 1,00-1,03 (м, ЗН), 1,06 (с, 9Н), 1,20-1,25 (м, 2Н), 1,42 (дд, 9У-9,31, 5,34ГЦ, 1Н), 2,22 (д, 929,77ГцЦ, 1Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 2,59 (дд, 913,28, 6,87ГЦ, 1Н), 2 92-2,96 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,14 (дд, 9У-11,75, 4,12ГЦ, 1Н), 4,38-4,43 (м, 1Н), 4,51 (дд, 9У-9,92, 6,87ГЦ, 1Н), 5,11 (д, 9-11,90ГцЦ, 1), 5,28 (д, 9У-17,70Гц, 1), 5,72-5,79 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,15 (д, 9У-52,44Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-2,75ГЦ, 1), 7,23 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 7,87 (д, уУ-7,87Гц, 1Н), 8,10 (д, 9уУ-8,85Гуц, 1Н)), І С-мМ5 (період витримування: 1,43хв), М5 т/2 657 (МН")
Приклад 81. Одержання сполуки 81. р, -
ІФ: о,
С ря н | н
М.М о 2 жук
Сполука 81
Сполуку 81 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 81 (16,1мг, вихід 4895) використовували трет-октиламін. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,88 (с, 9Н), 1,00 (д, 9-9,77 Гц, 5Н), 1,04 (с, 9Н), 1,17 (с, ЗН), 1,18-1,20 (м, 1Н), 1,21 (с, ЗН), 1,35 (д, 9-2,44ГуЦ, 1Н), 1,40-1,43 (м, 1Н), 1,57 (д, 9У-14,95Гц, 1Н), 1,67 (д, 9у14,65ГЦ, 1Н), 1,85 (дд, У-8,09, 5,34ГцЦ, 1Н), 2,15 (д, У-8,24ГЦ, 1Н), 2,34-2,43 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9-13,73, 7,02ГЦ, 1), 2,89-2,93 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,13 (дд, У-11,60, 3,97 Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11,90ГцЦ, 1), 4,50 (дд, У9-59,77, 7,32Гц, 1Н), 5,07 (д, 9-10,38Гц, 1Н), 5,24 (д, 9-17,09ГцЦ, 1), 5,75-5,81 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н),
7,09 (дд, 9У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,17 (д, У-2,44ГЦ, 1), 7,23 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,88 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, 929,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,92хв.), М5 т/2 769 (МНУ).
Приклад 82. Одержання сполуки 82. 5-02 сг
Ї с» о, 7 но КУ к Я но: н м. А о и а, ох Й є ве
Сполука 82
Сполуку 82 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 82 (14,вмг, вихід 4295) використовували 1- (4-фторфеніл)-2-метил-2-пропіламін. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГи) 5 0,88 (С, 9Н), 1,00 (д, 9У-9,46Гц, 6Н), 1,04 (с,
ОН), 1,17 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,32-1,37 (м, 2Н), 1,39-1,43 (м, 1Н), 1,57 (д, 9-14,65Гц, 1Н), 1,67 (д, У-14,96Гц, 1Н), 1,82-1,86 (м, 1Н), 2,15 (т, 9У-9,46Гц, 1Н), 2,33-2,43 (м, 2Н), 2,58-2,62 (дд, У-14,50, 7,78ГцЦ, 1Н), 2,89-2,93 (м, 1ТН), 3,92 (с, ЗН), 4,12 (дд, 9У-11,90, 3,97Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,43 (д, 9У-12,82Гц, 1Н), 4,49-4,52 (м, 1Н), 5,24 (д, У-16,48Гц, 1Н), 5,76-5,82 (м, 1Н), 5,83-5,85 (м, 1Н), 7,09 (дд, У-9,00, 2,59ГЦ, 1Н), 7,17 (д, 9-214Гц, 1Н)У, 7,23 (д, 9У-5,80Гц, 1), 7,88 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування. 1,4Охв.), М5 т/2 807 (МН.
Приклад 83. Одержання сполуки 83. по -
І ь о, / М Її З
КА
М Ге! о - р, о - Ї
Сполука 83
Сполуку 83 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 76 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 83 (64,бмг, вихід 5795) використовували кумиламін. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) б 0,87-0,91 (м, 1Н), 0,98 (д, 959,46Гц, 2Н), 1,01 (с, 9Н), 1,02-1,05 (м, 1Н), 1,17-1,21 (м, ЗН), 1,29 (с, 2Н), 1,40 (дд, 9У-9,46, 5,19Гц, 1), 1,51 (д, 9У-3,05Гц, 5Н), 1,85 (дд, 9У-8,09, 5,34ГЦ, 1Н), 2,17 (кв, У-8,85Гц, 1Н), 2,30-2,33 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9У-13,58, 7,48ГцЦ, 1Н), 2,91-2,94 (м, 1Н), 3,92 (д, 9У-22,14Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,05 (дд, У-11,60, 3,66Гцу, 1Н), 4,32 (д, 929,77 Гц, 1Н), 4,51 (дд, У-29,92, 7,17 Гц, 1Н), 5,09 (дд, У-11,59, 1,52ГЦ, 1Н), 5,27 (дд, 916,71, 1,22ГцЦ, 1Н), 5,74-5,78 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,05-7,09 (м, 1Н), 7,18 (д, У-2,44ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-7,33ГЦ, 1Н), 7,22 (д, У-5,80ГЦц, 1), 7,33 (д, 9У-7,63Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-5,680Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,76бхв.), М5 т/2 775 (МНУ).
Приклад 84. Одержання сполуки 84. йо -о с о, о, у. 9о0о з о н н оо
Со ут напьовм ори я зей ОМА воспмнеон КК р; Шьх, - о - / Ж тХ /
Продукт Стадії 5 Сполука 84
Прикладу 11
До розчину продукту стадії 5 Прикладу 11 (77,Омг, 0,13бммоль), ОІЕА (70,4мг, 0,544ммоль) і НАТО (77,5мг, 0,204ммоль) добавили Вос-МеПе-ОН (43,4мг, 0,177ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. Після цього реакційну суміш промили 595 водним розчином Мансоз (мл).
Водну фазу екстрагували 2х2мл ОСМ а об'єднані органічні фази промили 595 водним розчином лимонної кислоти (2мл), соляним розчином, висушили над Мд5О»5, випарили і очистили за допомогою колон очної флеш-хроматографії (5іО», 97:3 ОСМ : МеонН), одержавши сполуку 84 (68,4мг, вихід 6995). "Н ЯМР (СОзО00,
50ОМГЦ) 5 0,89 (т, У-7,32Гцу, ЗН), 0,94 (дд, У-5,95, 4,43Гц, ЗН), 1,07 (д, 9У-7,63Гцу, ЗН), 1,13 (с, 5Н), 1,16-1,20 (м, У-4,88ГцЦ, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 1,28 (м, 1Н), 1,34-1,38 (м, 1Н), 1,41-1,47 (м, 1Н), 1,55-1,60 (м, 9У-7,63ГЦц, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 2,22-2,26 (м, 2Н), 2,36-2,38 (м, 1Н), 2,56-2,62 (м, 1Н), 2,81 (д, 9-11,30Гцу, 2Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05-4,12 (м, 2Н), 4,48-4,57 (м, 2Н), 5,12 (д, -10,07 Гц, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 5,75-5,82 (м, 1Н), 5,84-5,88 (м, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,88 (дд, У-5,95, 2,29ГЦ, 1Н), 8,04 (д, 929,16 Гц, 0,6Н), 8,09 (д, 9У-9,46Гц, 0,4Н); СО-М5 (період витримування: 1,83хв.), М5 т/2 728 (МНУ.
Приклад 85. Одержання сполуки 85. що З
І! м о, у н о о,
Є М и
І Х "шк,
Он о 5 дО зо у,
А
Сполука 85
Сполуку 85 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 84 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 85 (72,1мг, вихід 7495) використовували
Вос-Мема!-Он. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,84 (т, 9У-5,80Гц, ЗН), 0,96 (д, У-6,41Гц, ЗН), 1,08 (д, 9У-7,32Гц, 2Н), 1,13 (с, 6Н), 1,16 (с, 4Н), 1,18-1,21 (м, 1Н), 1,23-1,29 (м, 1Н), 1,44 (дд, 9У-9,61, 5,34Гц, 1Н), 1,88-1,92 (м, 1Н), 2,24 (д, 9-10,07 Гц, 1Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 2,58 (дд, 9У-13,89, 6,26ГцЦ, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,01 (дд, У-11,90, 3,36Гц, 0,6Н), 4,12 (дд, У-11,90, 3,66Гц, 0,4Н), 4,16 (д, 9-11,29Гц, 0,6Н), 4,38 (д, 9-10,99Гцу, 0,4Н), 4,45 (д, 9У-10,68Гц, 1), 4,47 (д, 9У-10,69Гц, 0,6Н), 4,53 (дд, У-10,38, 7,02Гц, 0,4Н), 4,58 (дд, 9У-10,07, 7,02ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, У-4,28Гц, 0,6Н), 5,14 (д, 9-4,27 Гц, 0,4Н), 5,30 (д, 9-7,32Гц, 0,6Н), 5,34 (д, у-7,32Гуц, 0,4Н), 5,78-5,85 (м, 1Н), 5,88 (т, У-3,05Гц, 0,6Н), 5,96 (т, У-3,97Гц, 0,4Н), 7,13 (дд, 9У-9,00, 2,29Гц,
О,6Н), 7,16 (дд, У-9,46, 2,44Гц, 0,4Н), 7,19 (м, 1Н), 7,24 (д, 9У-6,10Гц, 0.6Н), 7,26 (д, У-6,10Гц, 0,4Н), 7,88 (д, 95,80ГЦ, 1), 8,02 (д, У-9,16Гц, 0,6Н), 8,05 (д, У-9,16Гц, 0,4Н).
Приклад 86. Одержання сполуки 86. -7 ч- о, и (в)
Ми
Кг АУ
Он о - рр о з-д
Слолука 86
Сполуку 86 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 84 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 86 (56,5мг, вихід 5795) використовували
Вос-Меї! еи-ОН. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) б 0,94-0,96 (м, 6Н), 1,04-1,13 (м, 2Н), 1,17 (с, 4,5Н), 1,18 (с, 4,5Н), 1,26-1,31 (м, 1Н), 1,42 (дд, 9У-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,46-1,51 (м, 2Н), 1,56-1,60 (м, 0,5Н), 1,69-1,72 (м, 0,5Н), 1,75- 1,81 (м, 0,5Н), 1,90 (кв, У-7,50Гуц, 1), 2,27 (дд, 9У-13,89, 7,78Гцу, 1Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,58 (дц, 9У-14,80, 7,А8ГЦ, 1), 2,75 (с, ЗН), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,03 (д, 9-12,21Гц, 1Н), 4,11-15 (м, 0,5Н), 4,28 (д, у12,21ГЦ, 1), 4,53 (т, У-8,50Гц, 0,5Н), 4,59 (т, 9У-8,55Гц, 0,5Н), 4,83-4,87 (м, 9У-6,41Гц, 0,5Н), 4,96 (м, 0,5Н), 5,14 (дд, У9-11,14, 4,73ГЦ, 1), 5,32 (дд, 917,70, 6,41Гцу, 1Н), 5,75-5,82 (м, 1Н), 5,90 (с, 0,5Н), 5,92 (с, 0,5Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,87 (т, У-4,40Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,85Гц, 1Н).
Приклад 87. Одержання сполуки 87. йо. вх
Ї. м о, м -
АТАКУ дз і у
Спопука 87
Сполуку 87 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 84 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 87 (82,3мг, вихід 8395) використовували
Вос-Мемівє-ОН. "Н ЯМР (СОзО00, 500МГЦ) 5 0,90-0,96 (кв, 9У-7,53Гц, ЗН), 1,05-1,10 (м, 2Н), 1,18 (с, 4,5Н), 1,20 (с, 4,5Н), 1,24-1,30 (м, ЗН), 1,31-1,38 (м, 1Н), 1,42 (дд, У-9,46, 5,19Гц, 2Н), 1,72-1,81 (м, 2Н), 1,88-1,92 (м, 1Н), 2,22-2,29 (м, 1Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9У-13,89, 7,17ГЦ, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,94-2,99 (м, 1Н), 3,93 (с,
ЗН), 4,02 (дд, У-9,77, 4,27 ГЦ, 1Н), 4,12 (дд, 9У-11,90, 3,35Гц, 0,5Н), 4,24 (дд, 9У-11,90, 0,6Гц, 0,5Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 5,14 (д, 9У-10,38Гц, 1Н), 5,33 (дд, 9У-17,24, 4,73ГЦ, 1Н), 5,75-5,82 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,15 (дд, 914,34, 7,63ГЦ, 1), 7,20 (д, 9-2,44ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 7,87 (т, У9-4,37 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,85ГЦ, 1Н).
Приклад 88. Одержання сполуки 88. -о -
ФІ! о, 7 н ї ою
Ван
О.М о 5 р: чию Я в) й Її
Сполука 88
Сполуку 88 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 84 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 88 (70,5мг, вихід 73905) використовували Вос-
М-Ме-ММа-ОН. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 0,96 (д, У-6,41 Гц, ЗН), 1,06-1,10 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н), 1,27-1,30 (м,
АН), 1,42 (дд, 9У-9,46, 5,49Гц, 1Н), 1,66-1,80 (м, 2Н), 1,88-1,92 (м, 1Н), 2,23-2,29 (м, 1Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9У-13,58, 7,17ГЦ, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,94-2,98 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,00-4,04 (м, 1Н), 4,12 (д, у-12,82ГЦ, 0,5Н), 4,25 (д, 9-12,21Гц, 0,5Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 5,13 (д, У-10,68Гц, 1Н), 5,32 (д, У9-17,09ГцЦ, 1), 5,75-5,81 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,20 (д, 9У-2,14Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-5,80Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,05 (д, У-9,16Гц, 1Н).
Приклад 89. Одержання сполуки 89. що. Б що. Б
ОА нти (3
Ная Мах в; зак Ї ща; У; чайн вен До хх я ен у,
Продукт стадії 5 Сполука 89
Прикладу 11
До розчину продукту стадії 5 Прикладу 11 (66,Омг, 0,123ммоль), ОІЕА (63,7мг, 0,492ммоль) і НАТИ (70,0мг, 0,1в84ммоль) добавили 25-трет-бутоксикарбоніламіно-3-гідрокси-3-метилмасляну кислоту (34,Омг, 0,147ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. Після цього реакційну суміш промили 595 водним розчином Мансоз (мл). Водну фазу екстрагували 2х2мл ОСМ, а об'єднані органічні фази промили 595 водним розчином лимонної кислоти (2мл), соляним розчином, висушили над Мазох, випарили і очистили за допомогою препаративної НРС з оберненою фазою, одержавши сполуку 89 (36,1мг, вихід 4195). "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 6 1,07 (д, 9-7,93ГцЦ, 2Н), 1,18 (с, 1Н), 1,20 (с, 9Н), 1,24-1,27 (м, у-11,60Гц, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 1,43-1,48 (м, 10ОН), 1,59 (с, 1Н), 1,65 (с, 1Н), 1,87 (дд, У-8,24, 5,19Гц, 1Н), 2,24 (кв, --9,16Гц, 1Н), 2,33-2,36 (м, 1Н), 2,63 (дд, У9-12,97, 6,56Гц, 1Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,93 (с, 1Н), 4,12 (дд, У-11,60, 3,05ГцЦ, 1Н), 4,27-4,31 (м, 1Н), 4,54 (т, 99,77 ГЦ, 1Н), 5,12 (дд, 9У-10,53, 1,37 ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 917,09ГЦ, 1Н), 5,79-5,83 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,55, 1,83ГЦ, 1Н), 7,18 (д, У-52,24ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9-5,49ГЦ, 1), 7,88 (м, 1Н), 8,10 (д, У-8,85Гуц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,637хв.), М5 т/72 716 (МНУ.
Приклад 91. Одержання сполуки 91. й-0Ко -х
ФІ о, у н Ки бро
Н н вт орто її но
Сполука 91
Сполуку 91 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 89 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 91 (80,5мг, вихід 6695) використовували
Вос-І -ТА/-ОН. "Н ЯМР (СОзО00, 500МГц) 6 0,93 (дд, У-8,24, 2,14Гц, 2Н), 1,08-1,18 (м, 4Н), 1,20 (д, У-6/10ГЦ,
ЗН), 1,29 (с, 9Н), 1,32 (дд, У-9,61, 5,04Гц, 1Н), 1,45 (д, 9-4,27ГцЦ, 1Н), 1,84 (дд, 9У-7,63, 5,19ГцЦ, 1Н), 2,15 (кв, у-8,85ГЦ, 1), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,64 (дд, 9У-14,04, 7,63ГцЦ, 1Н), 2,85-2,89 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,1-4,14 (м, 2Н), 4,30 (д, 9У-4,88ГцЦ, 1), 4,38 (д, 9У- 11,60Гц, 1Н), 4,60 (т, 9У-8,55ГцЦ, 1Н), 5,04 (дд, 9У-10,22, 1,68Гц, 1Н), 5,80-5,84 (м, 2Н), 7,11 (д, У-59,16Гц, 1), 7,17 (д, 9У- 1,83Гцу, 1Н), 7,23 (д, 9-5,80ГцЦ, 1Н), 7,87 (д, У-5,80Гц, 1), 8,10 (д, У-8,85Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,560хв.), М5 т/2 702 (МН).
Приклад 92. Одержання сполуки 92.
Мео с
А о
УКАУ н н р-н ак 75 ї /ї о
І
Сполуку 92
Сполуку 92 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 89 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 92 (47,1мг, вихід 6995) використовували
Вос-І-Тпг(Ме)-ОН. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГу) 5 0,95 (д, 9-4,27Гц, 2Н), 1,11-1,16 (м, ЗН), 1,18 (д, 9-6 ,10ГЦ, 6Н), 1,32 (с, 9Н), 1,38 (дд, У-9,31, 5,04Гц, 1Н), 1,45 (с, 1Н), 1,85 (дд, 9-7,78, 5,04Гц, 1Н), 2,13 (д, У9-9,15ГцЦ, 1Н), 2,46-2,51 (м, 1Н), 2,63 (дд, 9У-14,19, 7,78ГцЦ, 1Н), 2,81-2,91 (м, 1Н), 3,68-3,73 (м, 1Н), 3,92 (с, АН), 4,14 (д, у-12,21ГЦ, 1), 4,35 (д, 9-5,80ГЦ, 1Н), 4,42 (д, 9-11,29ГцЦ, 1Н), 4,60 (т, 9-8,70ГцЦ, 1Н), 5,05 (д, У-10,68Гц, 1), 5,24 (дд, 9У-16,79, 0,92ГцЦ, 1Н), 5,81-5,85 (м, 2Н), 7,11 (дд, У-9,16, 0,92ГцЦ, 1), 7,17 (с, 1Н), 7,24 (д, 9-5,80Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 8,11 (д, 9У-8,55Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,66бОхв.), М5 т/2 716 (МНУ).
Приклад 93. Одержання сполуки 93. мео., пи ва о іх с оо м ща "5
КА н жу» 7
ІД й
Х
Сполука 93
Сполуку 93 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 89 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 93 (52,7мг, вихід 5395) використовували
Вос-І -Тпг(трет-Ви)-ОН. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 1,09 (дд, 98,24, 2,44ГЦ, 2Н), 1,21-1,24 (м, ЗН), 1,28 (с,
ОН), 1,45 (с, 9Н), 1,89 (дд, 9У-7,93, 5,19ГцЦ, 1Н), 2,25 (кв, У-8,34 Гц, 1Н), 2,32-2,36 (м, 1Н), 2,59 (дд, У-12,82, 6,41ГцЦ, 1), 2,95-3,00 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,93-3,99 (м, 1Н), 4,10 (д, 9У-7,02Гц, 1Н), 4,15 (д, 9-11,90ГЦ, 1), 4,22 (дд, У9-6,10, 2,44ГцЦ, 2Н), 4,40 (д, 9У-11,60ГцЦ, 1Н), 4,54 (дд, У-10,01, 6,71ГЦ, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,38ГЦц, 1), 5,31 (д, 9У-17,09Гуц, 1), 5,76-5,83 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,06 (д, 9У-9,46Гц, 1Н), 6,36 (д, 9У-7,02ГЦ, 1Н), 7,11 (д, У-8,85ГцЦ, 1), 7,18 (с, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,49ГцЦ, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,08 (д, У-9,16Гц, 1Н).
Приклад 94. Одержання сполуки 94.
Ме с
ТА. о, /, н Її. ди брАх н н о М, о СЯ др 7 о ох
Сполука 94
Сполуку 94 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 89 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал при виготовленні сполуки 94 (150,2мг, вихід 8095) використовували
Вос-(25,35)-2-аміно-3-метоксибутановую кислоту. "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦц) 6 1,04-1,13 (м, ЗН), 1,17 (д, ув лог, зн), 1,20-1,24 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,44-1,48 (м, 2Н), 1,86 (дд, уУ-7,93, 5,49Гц, 1Н), 2,24 (кв, у-8,65Гц, 1Н), 2,34-2,37 (м, 1Н), 2,61 (дд, 9У-14,19, 7,17Гц, 1Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,13 (дд, 9У-12,36, 3,81ГЦ, 1Н), 4,37 (дд, 9У-22,58, 10,99Гц, 2Н), 4,54 (дд, 9У-10,38, 7,63Гц, 1Н), 5,12 (д, 9-10,68ГЦ, 1), 5,31 (д, 9-17,40ГЦ, 1), 5,77-5,82 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-9,16Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (д, У-610Гцу, 1Н), 7,89 (д, 9У-5,80ГЦ, 1Н), 8,10 (д, У-8,85Гцуц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,673хв.),
М5 т/г2 716 (МНУ).
Приклад 95. Одержання сполуки 95.
Схема 1 ер и 2 Ж - нов я Фу в У, " 900 невее И птяк вата; , же
Продукт стадії 5 Сполука 95
Прикладу 11
Стадія 1
До суміші Н-ало-ТНІ-ОН (5,0г, 41,98ммоль) і ОІЕА (10,9г, 83,96ммоль) в ОСМ (150мл) добавили ди-трет- бутилдикарбонат (13,7г, 62,97ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год Після цього реакційну суміш промили тричі ї00мл ОСМ. Об'єднані органічні фази висушили над Ма5ох і концентрували. І С/М5-аналіз показав, що більша частина продукту залишилася в шарі НгО. Тому водяний шар концентрували. Продукт очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (502, 90:10
ОоСМ:Меон), одержавши Вос-ало-ТНІ-ОН; І. С-М5 (період витримування: 0,727хв.), М5 т/2 242 (ММа").
Стадія 2
До розчину продукту Стадії 5 Прикладу 11 (100,Омг, 0,174ммоль), ОІЕА (67 бмг, 0,522ммоль) і НАТО (106,Омг, 0,278ммоль) добавили продукт вищеописаної Стадії 1 (57,3мг, 0,262ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Після цього реакційну суміш промили 595 водним розчином
Мансоз (Імл). Водну фазу екстрагували двічі 2гмл ОСМ. Об'єднані органічні фази промили 595 водним розчином лимонної кислоти (2мл), соляним розчином, висушили над М95О»4, випарили і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 95 (39, 1мг, вихід 3295): "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 6 1,02 (д, 9У-8,55ГЦ, 1Н), 1,18-1,23 (м, ЗН), 1,25 (с, 9Н), 1,38 (дд, 9У-9,15, 6,30Гц, 1Н), 1,84 (дд, У-7,93, 5,19ГцЦ, 1Н), 2,19-2,24 (м, 1Н), 2,38-2,43 (м, 1Н), 2,65 (дд, 9У-14,19, 6,87Гц, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,93 (с, 2Н), 4,16-4,19 (м, 1Н), 4,23 (д, 9-8,24ГЦ, 1Н), 4,44 (д, 9-12,21ГуЦ, 1Н), 4,57-5,81 (м, 1Н), 5,09 (д, У-10,68ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,09Гц, 1Н), 5,75-5,81 (м, 1Н), 5,83-5,85 (м, 1Н), 7,11 (д, У-10,38Гц, 1), 7,18 (д, 9-1,83ГЦ, 1), 7,24 (д, У-6,41ГуЦ, 1), 7,88 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,11 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); Г-О-М5 (період витримування: 1,583хв.), М5 т/2 702 (МН).
Приклад 96. Одержання сполуки 96.
Схема 1 учи о ок
МО як Ж ри А і Ан г
ХА ТЯ яти ро а «жу хо иа в а: ху ; жто ре
Продукт стадії 5 Сполука 96
Прикладу 11
Сполуку 96 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 95 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності
Стадія 1
Гідрохлорид (25,35)-2-аміно-3-етоксибутанової кислоти використовували як вихідний матеріал на Стадії 1, отримуючи Вос-(25,35)-2-аміно-3-етоксибутанової кислоти; ГС-М5 (період витримування: 1,067хв.), М5 т/2 270 (М-Ма").
Стадія 2
Продукт Стадії 1 аналогічним чином був сполучений з продуктом Стадії 5 Прикладу 11, утворивши
Сполуку 96 (55,Змг, вихід 4495). ІН ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 6 0,94 (т, 9-6,87Гц, 1Н), 0,97-1,03 (м, 2Н), 1,08- 1,11 (м, 2Н), 1,13-1,15 (м, 2Н), 1,17 (м, У-6,10Гц, 6Н), 1,29 (с, 9Н), 1,41-1,45 (м, ЗН), 1,85 (дд, 9У-7,48, 5,34Гц, 1Н), 2,12-2,19 (м, 1Н), 2,43-2,49 (м, 1Н), 2,60 (дд, У-13,73, 6,80Гц, 1Н), 2,89-2,93 (м, 1Н), 3,50-3,57 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,18 (д, У-8,85ГцЦ, 1Н), 4,35 (д, 9-12,21ГцЦ, 1Н), 4,39 (д, 9У-8,55ГцЦ, 1Н), 4,53 (т, у-7,78ГЦ, 1), 5,07 (д, 9У-9,16Гц, 1Н), 5,25 (д, 9У-18,01ГцЦ, 1), 5,82 (т, 9У-9,85ГцЦ, 1Н), 5,88 (т, 9У-9,80Гц, 1), 7,11 (д, 9-5,19ГЦ, 1), 7,18 (д, 9-2,14 ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9-5,49ГЦ, 1Н), 7,88 (д, У-6,10ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, У-8,85Гц, 1Н); -О-М5 (період витримування: 1,743Зхв.), М5 т/2 730 (МНУ).
Приклад 97. Одержання сполуки 97.
Схема 1. он зар я. он о як ЖК
Х Х ув АК с зга» ав ж ід н Сх знан 5 М А р.н пи ся / Ту 7
Ах
Продукт стадії 5 Сполука 97
Прикладу 11
Сполуку 97 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 95 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності
Стадія 1
Н-ало-ТНі(трет-Ви)-ОН використовували як вихідний матеріал на Стадії 1, отримуючи Вос-(25,35)-2- аміно-3-етоксибутанову кислоту; І.С-М5 (період витримування: 1,363хв.), М5 т/2 298 (Ма-Ма").
Стадія 2
Продукт стадії 1 аналогічним чином був сполучений з продуктом Стадії 5 Прикладу 11, утворивши
Сполуку 97 (48 2мг, вихід 3795): ГО-М5 (період витримування: 1,820хв.), М5 т/2 758 (МН).
Приклад 99. Одержання сполуки 99. ра се
Ї м о, н ї Кй туя со нн 2на. ра у,
Сполука 99
Сполуку 99 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 95 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 99 (60,Змг, вихід 9895) використовували сполуку 84. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 1,00 (кв, 9У-7,12Гц, ЗН), 1,10-1,13 (м, 5Н), 1,20-1,31 (м, ЗН), 1,41 (дд, 4-9,46, 5,49ГЦ, 1Н), 1,61-1,68 (м, 1Н), 1,92 (дд, У-8,24, 5,49Гц, 1Н), 2,04-2,09 (м, 1Н), 2,28 (кв, У-8,55ГЦ, 1Н), 2,34-2,39 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,64-2,70 (м, 1Н), 2,94-2,97 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,07-4,14 (дд, 9У-12,05, 3,81Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-6,10Гц, 1), 4,18 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 4,25 (д, 9У-12,21Гц, 1Н), 4,66-4,73 (м, 1Н), 5,15 (д,
У-10,68ГЦ, 1), 5,32 (д, У-17,09Гц, 1Н), 5,70-5,79 (м, 1Н), 5,92 (т, 9-3,66Гц, 0,4Н), 5,95 (т, У-3,66Гц, 0.6Н), 7,17 (дд, 9У-9,16, 2,44Гцу, 1Н), 7,22 (д, У-5214Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-5,80, 3,36Гц, 1Н), 7,91 (дд, у-5,80, 4,27 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-8,85Гц, 0.6Н), 8,07 (д, 9У-9,16Гц, 0,4Н); ГО-М5 (період витримування: 1,33хв.), МО т/: 628 (МНУ.
Приклад 100. Одержання сполуки 100.
ех 7оо и - ок ооо о ооо
Мах 0 БохтеА,осе на -- А н в 1н не, єво иа: рхчі -й М о; с ох ої
І І
Сполука 94 Сполука 100
До розчину сполуки 94 (0,600г, 0,838ммоль) у ОСЕ (Змл) добавили ТРА (Змл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Після цього реакційну суміш концентрували. Отримане в'язке масло знов розчинили в ОСЕ (5мл) і знов концентрували. Потім його розчинили в ОСМ (2мл) і добавили Мн. розчин
НСІ в ЕЄО (1Омл). Утворену суспензію охолодили до 0"С, профільтрували у вакуумі, промили ЕСО і висушили у вакуумній шафі, одержавши цільовий продукт у формі біс-гідрохлориду - твердої речовини білого кольору (527 1г, вихід 91965): "Н ЯМР (СОз00, 500МГ) 5 1,08-1,15 (м, 2Н), 1,21 (д, 9-6,71 Гц, АН), 1,28- 1,33 (м, 1Н), 1,41 (дд, У-9,46, 5,49ГцЦ, 1Н), 1,91 (дд, У-8,24, 5,49ГЦ, 1Н), 2,28 (кв, У-8,65Гц, 1Н), 2,34-2,37 (м, 1Н), 2,68 (дд, 9У-13,12, 7,02ГЦ, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,96-4,00 (м, 1Н), 4,16 (дд, 9У-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,27 (д, 9У-11,60ГЦ, 1Н), 4,59 (д, 9У-4,58Гц, 1Н), 4,69 (дд, 9У-10,07, 7,02Гц, 1), 5,14 (дд, 9У-10,53, 1,37ГЦ, 1Н), 5,32 (д, 9У-17,09Гц, 1), 5,70-5,77 (м, 1Н), 5,94 (т, 9У-3,66Гц, 1Н), 7,19 (д, 99.І6Гц, 71), 7,24 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-5,80Гц, 1), 8,09 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); ГС-М5 (період витримування: 1,213хв.), М5 т/2 616 (МН).
Приклад 101. Одержання сполуки 101. тео, с мес. бе о, боо У н бо о н і , МК ужутья нн а у о р и г- шк Ї івойін; Хх т 7 7 ї
Сполука 100 Сполука 101
До розчину суміші сполуки 100 (8Омг, 0,116ммоль) і ОІЕА (31,5мг, 0,244ммоль) в ТНЕ (2мл) добавили
М,М'-дисукцинілімідилкарбонат (44,бмг, 0,174ммоль). Утворену суспензію піддали СВЧ опромінюванню при 80"С протягом 15хв. Після цього до неї добавили трет-аміламін (84,вмг, 1,16ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Після цього реакційну суміш концентрували й очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 101 (б5мг, 7995). "Н ЯМР (СОзО00, 50ОМГЦ) 5 1,03-1,08 (м, ЗН), 1,16 (д, У-6,41Гц, ЗН), 1,19 (с, 9Н), 1,21-1,25 (м, 2Н), 1,27 (д, 9-6,10ГцЦ, 1Н), 1,45 (дд, У-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,85 (дд, У-8,24, 5,19ГцЦ, 1Н), 2,23 (кв, 9У-9,46Гц, 1Н), 2,34-2,41 (м, 1Н), 2,61 (дд, 914,34, 7,32ГЦ, 1Н), 2,94-2,97 (м, 1Н), 358-3,63 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,15 (дд, 9У-12,05, 3,81ГцЦ, 1Н), 4,39 (д, 9-11,60ГЦ, 1), 4,55 (дд, 9У-9,92, 7,48ГцЦ, 1Н), 5,11 (д, 9У-10,68ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,40Гц, 1), 5,77-5,83 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,12 (дд, 9У-9,00, 2,29ГЦ, 1), 7,18 (д, 9У-2,14ГЦц, 1), 7,24 (д, У-5,80ГцЦ, 1), 7,88 (д, 925,80ГЦ, 1), 8,10 (д, 9-9,16Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,617хв.), М5 т/2 715 (МН).
Приклад 102. Одержання сполуки 102.
Мео ех ле о, , т)
Сир У -х -к нику АУ тир у / о
І
Сполука 102
Сполуку 102 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 101 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 102 (62,5мг, вихід 7495) використовували трет-аміламін. "Н ЯМР (СОзО00, 500МГЦ) 5 0,77 (т, 9-7 ,48Гц, 2Н), 0,84 (т, 9-7,48Гц, 1Н), 1,04-1,08 (м, 2Н), 1,13 (д, 9-1,22Гц, 9Н), 1,16 (д, 9У-6,41Гц, ЗН), 1,21 (с, 1Н), 1,22-1,28 (м, 2Н), 1,44 (дд, У-9,46, 519Гц, 1Н), 1,52-1,57 (м, 1Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 1,85 (дд, 9У-7,93, 5,19ГЦ, 1Н), 2,21-2,25 (м, 1Н), 2,34-2,39 (м, 1Н), 2,61 (дд, у-13,58, 7,17Гу, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,59-3,64 (м, 1Н), 4,15 (дд, У-11,75, З,81Гц, 1Н), 4,38 (д, У-12,51Гу, 1Н), 4,50 (д, 9-7,63ГЦ, 1Н), 4,55 (дд, У-9,92, 7,78 ГЦ, 1Н), 5,11 (д, 9У-9,77 ГЦ, 1Н), 5,29 (д, У-16,79ГцЦ, 1Н), 5,77- 5,83 (м, 1Н), 5,86 (т, 9У-4,73Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9У-8,85, 2,44ГЦ, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,44Гц, 1Н), 7,24 (д, У-610Гц, 1Н), 7,88 (д, У-5,60Гц, 1Н), 8,10 (д, У-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,617хв.), М5 т/2 715 (МН).
Приклад 103. Одержання сполуки 103.
Мео с мо о но оо на М,
М М нн р "шк, че о 2 с о ох
І
Сполука 103
Сполуку 102 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 101 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 103 (56,4мг, вихід 6795) використовували циклопентиламін. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГ) 6 1,01-1,08 (м, 2Н), 1,07 (д, 9-6,10Гц, 1Н), 1,16 (д, 9-6 10Гц, ЗН), 1,21-1,25 (м, ЗН), 1,30-1,33 (м, 1Н), 1,44 (дд, 9У-9,77, 5,19ГцЦ, 1Н), 1,51-1,56 (м, 2Н), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,71- 1,75 (м, 1Н), 1,80-1,84 (м, 1Н), 1,86 (дд, У-8,09, 5,34Гц, 1Н), 2,20-2,25 (м, 1Н), 2,37-2,41 (м, 1Н), 2,61 (дд, 914,04, 7,32ГЦ, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 3,75-3,80 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,17 (дд, 9-12,05, 3,81ГЦ, 1Н), 4,37 (д, 9У-11,90Гцу, 1Н), 4,55-4,59 (м, 2Н), 5,10 (д, У9-11,60ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-16,48Гц, 1Н), 5,78- 5,83 (м, 1Н), 5,85 (д, У-2,44ГцЦ, 1Н), 7,13 (дд, 9У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,18 (д, 9-2,44ГцЦ, 1Н), 7,24 (д, У9-5,80ГЦ, 1Н), 7,88 (д, У-5,80ГцЦ, 1), 8,09 (д, 9У-29,16Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,607хв.), М5 т/2 727 (МНУ).
Приклад 104. Одержання сполуки 104. мо. мою.
Со со г ооо о, обо " С н й
Мах оС, ТНЕ, МУ н й ожива «у, 2начьн,, се о 7 Ман, Сус в се |; нн бу «7 обу
І І
Сполука 100 Сполука 104
До розчину суміші сполуки 100 (8Омг, 0,116ммоль) і ОІЕА (31,5мг, 0,244ммоль) в ТНЕ (2мл) добавили
М,М'-дисукцинілімідилкарбонат (44,бмг, 0,174ммоль). Утворену суспензію піддали СВЧ опромінюванню при 80"С протягом 15хв. Після цього добавили суспензію циклопентоксиду натрію, яку готували шляхом змішування при температурі 0"С розчину цикпопентанолу (110мг, 1,28ммоль) в ТНЕ (Імл) з Ман (60905 в масле, 46,4мг, 1,1бммоль) протягом 15хв. Далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв, добавили насичений водний розчин хлориду амонію (1мл) і екстрагували ЕЮАсС (5мл). Після цього органічні фази перепустили через колонку з целітовою гідроматрицею, випарили і очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, одержавши сполуку 104 (38,2мг, 4595). "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 5 1,03-1,09 (м, ЗН), 1,16 (д, 9-6,10Гц, ЗН), 1,20-1,25 (м, 1Н), 1,25-1,30 (м, У9-10,22, 5,34Гц, 1Н), 1,40-1,45 (м, 9У-10,83, 3,81 Гц, 1Н), 1,46 (дд, 9У-9,61, 5,34 Гц, 1Н), 1,58-1,63 (м, ЗН), 1,70-1,75 (м, 2Н), 1,86 (дд, 9У-7,63, 5,49ГцЦ, 1Н), 2,22-2,26 (м, 1Н), 2,34-2,39 (м, 1Н), 2,59-2,64 (м, 1Н), 2,94-2,98 (м, 1Н), 3,67 (дд, у-7,78, 6,56ГЦ, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,13 (дд, У-10,83, 4,12ГЦ, 1Н), 4,37-4,42 (м, 1Н), 4,56 (дд, У-10,07, 7,32Гц, 1Н), 4,71-4,76 (м, 1Н), 5,12 (д, У-10,68ГцЦ, 1Н), 5,31 (д, У-16,79ГцЦ, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,13 (д,
У-10,68ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-1,83ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-6,10Гцу, 1Н), 7,89 (д, У-5,80Гц, 1Н), 8,09 (д, У-9,16Гц, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,697хв.), МО т/2 728 (МНУ).
Приклад 105. Одержання сполуки 105. що. сс мео. с о ооо ог, " р ооо на 0 ОА, осм н й жа У А н Ве іч ран,
Ка; 7 тА г 7 ; я
Сполука 100 Сполука 105
До розчину суміші сполуки 100 (80,Омг, 0,11б6ммоль) і ОІЕА (31,5мг, 0,244ммоль) в ОСМ (2мл) добавили дитрет-амілдикарбонат (57,1мг, 0,232ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год, розчинник видалили, а продукт очистили за допомогою препаративної НРІ СВ з оберненою фазою, одержавши сполуку 105 (62,5мг, вихід 7495). ІН ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 6 0,79 (т, 9-7,48Гц, ЗН), 1,04-1,08 (м,
ЗН), 1,17 (д, У-6,10Гц, ЗН), 1,19-1,23 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 1,39-1,43 (м, 1Н), 1,46 (дд, 9У-9,61, 5,34ГцЦ, 1Н), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,86 (дд, У-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,22 (кв, У-8,85ГцЦ, 1Н), 2,35-2,40 (м, 1Н), 2,61 (дд, У-14,04, 7,15Гцу, 1), 2,94-3,00 (м, 1Н), 3,64-4,00 (м, 1Н), 3,92 (с, АН), 4,14 (дд, 9У-11,90, 3,05ГцЦ, 1Н), 4,35 (д, 9-7,93ГЦ, 1Н), 4,40 (д, 9У-11,90Гу, 1), 4,55 (дд, 99,31, 7,78ГцЦ, 1Н), 5,11 (д, 9У-10,68Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-16,79ГцЦ, 1Н),
5,79-5,83 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-9,16ГцЦ, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,в0Гц, 1Н), 7,86-7,90 (м, 1Н), 8,09 (д, У-9,16Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,74Охв.), М5 т/2 730 (МНУ).
Приклад 106. Одержання сполуки 106.
Ммео. й
Со о; у о но Ки и М Ка 7 н А кт, жу о 7 о ду /
І
Сполука 106
Сполуку 106 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 105 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 106 (58,1мг, вихід 6595) використовували 2,2,2-трифтор-1,1-диметилетиловий естер піридин-2-ілкарбонової кислоти. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 5 1,04- 1,08 (м, ЗН), 1,17 (д, У-6,10Гц, ЗН), 1,19-1,23 (м, 1Н), 1,23-1,27 (м, 1Н), 1,28 (с, ЗН), 1,46 (дд, У-9,46, 5,19Гц, 2Н), 1,49 (с, 2Н), 1,86 (дд, У-8,09, 5,34Гц, 1Н), 2,21 (кв, У-8,85ГцЦ, 1Н), 2,36-2,40 (м, 1Н), 2,62 (дд, 9-13,74, 7,32ГЦ, 1), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), Н), 4,12 (дд, 9-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,31 (д, у-8,24Гц, 1), 4,42 (д, 9У-11,90Гц, 1), 4,57 (д, У-10,07, 7,32Гц, 1Н), 5,11 (д, 9У-10,38ГЦ, 1), 5,30 (д, у-16,79ГЦ, 1Н), 5,78-5,83 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,12 (дд, 9У-9,00, 2,29ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,14ГцЦ, 1Н), 7,25 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 7,89 (д, 9У-6,10Гц, 1), 8,09 (д, 9У-8,85Гц, 1Н); ГС-М5 (період витримування: 1,7 7Охв.), М5 т/: 770 (МНУ).
Приклад 107. Одержання сполуки 107.
А ве
З й С р о, ж, н Ж че НАТИ, ТнгА, ОСМ / ної че - у Х Оу Вос-Ацо-тіОН пав 4 ши Я но ї
Продукт Стадії З Сполука 107
Прикладу 25
До розчину продукту стадії З Прикладу 25 (100,Омг, 0,116бммоль), ОІЕА (62,5мг, 0,463ммоль) і НАТО (92,0мг, 0,242ммоль) добавили Вос-ало-ТНГ-ОН (43,5мг, 0,177ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. і промили 595 водним розчином МансСоОз (Імл). Водну фазу екстрагували 2х2мл ОСМ. Об'єднані органічні фази промили 595 водним розчином лимонної кислоти (1мл), соляним розчином, висушили над М9505, випарили і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 107 (62,5мг, вихід 5295). "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) 5 0,8-1,02 (м, 1Н), 1,04-1,08 (м, 2Н), 1,23-1,27 (м, 12Н), 1,42 (дд, У-9,46, 5,19ГцЦ, 1Н), 1,86 (т, У-6,26Гцу, 1Н), 2,23-2,27 (м, 1Н), 2,46-2,50 (м, 1Н), 2,76 (дд, 9У-14,04, 6,71Гц, 1Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,94-3,98 (м, 1Н), 4,28 (д, 9-7,32Гц, 2Н), 4,52 (д, 9У-12,51ГЦ, 1Н), 4,63 (т, 9-9,00Гц, 1), 5,12 (д, 9У-10,07ГцЦ, 1Н), 5,31 (д, У-16,79Гц, 1Н), 5,77-5,83 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,36-7,41 (м, 1Н), 7,47 (т, 9-7,17Гц, ЗН), 7,52 (д, 9-7,63Гц, 1Н), 7,70 (т, 9-7,17 Гц, 1), 7,85 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-8,24ГЦ, 1), 8,17 (д, 9У-7,93Гц, 2Н), 8,22 (д, 9У-7,63Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,937хв.), М5 т/:2 748 (МН).
Приклад 108. Одержання сполуки 108.
С !
М
О,, / Н ї А
В; "ес о - н і; о у ох
Сполука 108
Сполуку 108 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 107 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 108 (75,1мг, вихід 5195) використовували
Вос-(25,35)-аміно-3-метоксибутанову кислоту. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) б 0,80-1,02 (м, 4Н), 1,18 (д,
У-6,10Гц, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,44 (дд, У-9,77, 1,30ГЦ, 1Н), 1,45-1,50 (м, 1Н), 1,85-1,90 (м, 1Н), 2,14-2,18 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 2,72-2,76 (м, 1Н), 2,91-2,95 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 3,65-3,69 (м, 1Н), 4,32 (д, 9У-10,68Гц, 1Н), 4,40 (д, 9У-7,93ГЦ, 1Н), 4,46 (д, 9У-13,12ГцЦ, 1Н), 4,60 (т, 9-8,24Гц, 1Н), 5,07 (д, 9У-9,46Гц, 1Н), 5,26 (д, 9У-17,40ГЦ, 1Н), 5,82-5,86 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 7,38 (дд, 9У-7,32, 6,10Гц, 1Н), 7,47 (т, 9-7,02Гц, ЗН), 7,51 (д, 9-5,80Гц, 1), 7,69 (т, У-6,56Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,88 (д, У-7,63ГцЦ, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,24Гц, ЗН), 8,21 (д, 9-9,16Гц, 1); СО-М5 (період витримування: 1,973хв.), М5 т/2 762 (МНУ).
Приклад 109. Одержання сполуки 109. гу ен о, / н п У і БІ н у
Воснну, 0075 й -т ох
Сполука 109
Сполуку 109 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 107 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 109 (57,2мг, вихід 4795) використовували
Вос-(25,35)-аміно-З-етоксибутанову кислоту. "Н ЯМР (СОзО0, 500МГц) б 1,02-1,08 (м, 4Н), 1,17 (д,
У-6,10Гц, 6Н), 1,19 (с, 1Н), 1 9-1,24 (м, 1Н), 1,23-1,27 (м, У-3,97Гцу, 1Н), 1,30 (с, 9Н), 1,44 (дд, 9-9,77, 5,50ГЦ, 1Н), 1,46 (с, 1Н), 1,88 (дд, У9-7,78, 5,95ГЦ, 1Н), 2,20-1,25 (м, 1Н), 2,49-2,54 (м, 1Н), 2,69-2,73 (м, 1Н), 2,93-2,97 (м, 1Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 3,75-3,80 (м, 1Н), 4,34 (дд, 9У-11,75, 3,20ГЦ, 1Н), 4,42 (т, У-8,30Гц, 2Н), 4,57 (т, 9-8,09ГЦ, 1), 5,11 (д, 9-10,38ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17,40Гуц, 1), 5,78-5,83 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,38 (т, у-7,32ГЦ, 1), 7,47 (т, 9-7,63Гц, 2Н), 7,52 (д, 9-7,02Гц, 1), 7,70 (т, У-7,93ГЦ, 1), 7,86 (с, 1Н), 7,88 (д, уУ-7,93ГЦ, 1Н), 8,18 (д, 9-7,32Гц, 2Н), 8,22 (д, У-8,24Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 2,030хв.), МО т/2 776 (МНУ).
Приклад 110. Одержання сполуки 110.
Мео ся -
Оу, н о о я
Мн ке :
САУ о нн о М, т, жит 7 /
ВпОо
Сполука 110
Сполуку 110 одержали згідно з методикою виготовлення сполуки 89 з нижчезазначеними відмінностями.
Відмінності: як вихідний матеріал для виготовлення сполуки 110 (49,8мг, вихід 4895) використовували
Вос-І-Тнг((Вп)-ОН. І С-М5 (період витримування: 1,857хв.), М5 т/2 792 (МНУ).
ПідрозділО
Приклад 120. Одержання сполуки 120. б -ян а 2 а - ні "не 5 во ХК т
Хлессрггиюи Ж
Схема 1
В, | В
У. в. тн ері 9 тм я » я о ноо о ром тА ноо ун ще КЕ: шу ІК б иа Ко вх я ку
Ї
Сполука 23 ня х хе М є Зюрг а Х 21гА ро спістоюттме СО ще о о ноо у ум ня че Ку Ич ОСЄЕ, ОІРЕА є У «муз -ї 48 Хе - 59 Кк
Ї Ї
Сполука 120
Стадія 1
Розчин сполуки 23 (див. Приклад 23) (1,50г, 2.119ммоль) в ОСМ (5Омл) і трифтороцтовій кислоті (50мл) перемішували протягом Згод. при кімнатній температурі. Суміш випарили у вакуумі, одержавши в'язкий залишок, котрий після цього розчинили в 1,2-дихлоретані і знов випарили у вакуумі, одержавши в результаті цільовий продукт - біс-сіль трифтороцтової кислоти у вигляді склоподібної твердої речовини не зовсім білого кольору (з практично достатнім кількісним виходом). Цей продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2
До розчину продукту Прикладу 120, стадія 1, (118мг, 0,146ммоль) в 1,2-дихлоретані (Змл) добавили п- толілхлорформіат (32,4мг, 0190ммоль) і М,М-дізопропілетиламін (94,5мг, 0,73їммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. Промили буферним розчином рН 4 (ЗхЗмл), і промивні води знов екстрагували 1,2-дихлоретаном (Змл). Органічні фази об'єднали і випарили у вакуумі.
Сирий продукт розчинили в Меон і очистили за допомогою препаративної НРС з оберненою фазою, одержавши зазначену в назві сполуку (сполуку 120) у вигляді скловидної речовини жовтого кольору (64 2мгГг, вихід 61,195). "Н ЯМР (СОз300, 500МГЦ) 5 1,06-1,10 (м, ЗН), 1,12 (с, 9Н), 1,24-1,28 (м, 2Н), 1,44 (дд, 9У-9,31, 5,34ГЦ, 1Н), 1,89 (дд, 9У-7,93, 5,49Гц, 1Н), 2,21-2,28 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,62-2,66 (м, 1Н), 2,93-2,99 (м, 1Н), 4,12 (дд, У-11,90, 3,66 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9-11 60Гцу, 1Н), 4,57 (дд, У-10,22, 7,17 ГЦ, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,38Гц, 1), 5,30 (д, У-17,09Гц, 1), 5,76 (ддд, уУ-17,09, 9,77, 9,46Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,79 (д, 9У-8,24Гц, 2Н), 7,07 (д, у-8,24Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-6,10Гц, 1), 7,40 (т, 9У-7,63ГцЦ, 1), 7,68 (т, У-7,63ГЦ, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,24Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,17 (д, У-8,24Гц, 1Н); М5 т/: 718 (МНУ).
Приклад 121. Одержання сполуки 121.
В, ї он
Оз: у -нн М ГУ М. " -5 6 - Хонуху оо НО
Щі і - Сполуку 121
Сполуку 121 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували фенілхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності: використовували ЗОмг (0,19ммоль) фенілхлорформіату, одержавши 89,0мг продукту у вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 5095). М5 т/2 704 (МН).
Приклад 122. Одержання сполуки 122.
В ом -035 я о о чн мМ М СТ з -5 6 0- х ня їх оо НН т
Сполука 122
Сполуку 122 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували 4-фторфенілхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності: використовували ЗЗмг (0,19ммоль) 4-фторфенілхлорформіату, одержавши 83,1мг продукту у вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 78,895). МО т/2 722 (МНУ).
Приклад 123. Одержання сполуки 123. не еВ 5-0 о ноо у-нн М М Д г ; з. Мч. оо рН У й "
Сполука 123
Сполуку 123 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували 4-метоксифенілхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності: використовували З5бмг (0,19ммоль) 4-метоксифенілхлорформіату, одержавши 70,2мг продукту у вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 65,495). "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 5 1,06- 1,10 (м, ЗН), 1,11 (с, 9Н), 1,24-1,28 (м, 2Н), 1,44 (дд, 9У-9,46, 5,49Гц, 1Н), 1,89 (дд, 9-7 93, 5,49Гц, 1Н), 2,24 (кв, --8,85ГЦ, 1Н), 2,31 (ддд, 9У-13,81,10,30, 3,97 ГЦ, 1Н), 2,62-2,66 (м, 1Н), 2,94-2,98 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,12 (дд, У-11,60, 3,66Гц, 1Н), 4,42 (д, 2-11 ,60Гцу, 1Н), 4,57 (дд, У-10,07, 7,32ГЦ, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,68Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-16,79ГЦ, 1), 5,72-5,80 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,80 (д, 9У-2,44Гц, 4Н), 7,30 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,42 (т, щ7,4А8ГЦ, 1), 7,69 (т, У-7,63ГцЦ, 1Н), 7,80 (д, У-7,93ГцЦ, 1Н), 7,93 (д, У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,18 (д, 9-8,24Гц, 1Н); М5 т/2 734 (МНУ).
Приклад 124. Одержання сполуки 124.
Май ще оо дин - М НТ яг «В о 25 де
Сполука 124
Сполуку 124 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували 2-метоксіетиловий естер хлорформіатної кислоти.
Стадія 2
Відмінності: використовували 26бмг (0,19ммоль) 2-метоксіетилового естеру хлорформіатної кислоти, одержавши 87,4мг продукту у вигляді жовтого клейкого масла (вихід 87,295). "Н ЯМР (СОзО00, 500МГц) 6 0,96-1,02 (м, ЗН), 1,05 (с, 9Н), 1,16-1,18 (м, 2Н), 1,40 (дд, 9У-9,46, 5,19ГцЦ, 1Н), 1,85 (дд, 9У-7,93, 5,19ГцЦ, 1), 2,15 (кв, 9У-8,75Гц, 1Н), 2,40 (ддд, 9У-13,89, 10,07, 4,12Гц, 1Н), 2,65 (дд, У-13,58, 7,17Гуц, 1Н), 2,90 (ддд, у-12,89, 8,16, 4,88Гуц, 1), 3,27 (с, ЗН), 3,36-3,44 (м, 2Н), 3,81-3,84 (м, 1Н), 3,92-3,96 (м, 1Н), 4,12 (дд, 911,60, 3,36ГцЦ, 1Н), 4,44 (д, 9-11,60ГцЦ, 1), 4,57 (дд, 99,46, 7,93Гц, 1Н), 5,07 (д, У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,25 (д, 9-17,09ГЦ, 1Н), 5,80 (ддд, У9-17,32, 9,77, 9,54ГцЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,32 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,55 (т, У9-7,32ГЦ, 1Н), 7,70 (т, 9-7 ,48ГЦ, 1), 7,80 (д, У-7,93ГЦ, 1Н), 7,96 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,19 (д, У-8,24Гц, 1Н); М5 т/2 686 (МНУ.
Приклад 125. Одержання сполуки 125. в |! аб у- і т: -5. а 0- ХОвуху хх обо . но
Щі ї
Стюлука 125
Сполуку 125 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували неопентилхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності, використовували 29мг (0,19ммоль) неопентилхлорформіату, одержавши 57,4мг продукту у вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 56,295). ІН ЯМР (СОзО0, 500МГц) 6 0,83 (с, 9Н), 1,05 (д, у-2,44Гц, 9Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,21-2,25 (м, 1Н), 2,29- 2,33 (м, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,42 (д, 9-10,07 Гц, 1Н), 3,56 (д, 9-10,07Гц, 1Н), 4,09-4,11 (м, 1Н), 4,33 (д, 9-9,16Гц, 1Н), 4,43 (д, 9-11,29ГЦ, 1Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,07Гц, 1Н), 5,30 (д, 917 40Гц, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,33 (д, 9-5,49ГцЦ, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,71 (т, У-6,87 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-7,93ГЦ, 1Н), 7,97 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,19 (д, 9-7 ,63Гц, 1Н); М5 ті 698 (МНУ).
Приклад 126. Одержання сполуки 126. в; |! ом
Е т о но
ГДК ну
КУ о о НН б 7 ї
Сполука 126
Сполуку 126 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували 2-фторетилхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності: використовували 24мг (0,19ммоль) 2-фторетилхлорформіату, одержавши 58,9мг продукту У вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 59,895). ІН ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) 6 1,05 (д, 9-52,14Гц, 9Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,22-1,27 (м, 2Н), 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,24 (кв, У-8,75Гц, 1Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,63 (дд, 9У-13,43, 6,41ГцЦ, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,92-4,10 (м, ЗН), 4,31-4,37 (м, 2Н), 4,42-4,46 (м, 2Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,38Гу, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,09Гц, 1), 5,71-5,79 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,33 (д, 9-5,80Гц, 1), 7,55 (т, 9У-7,17ГЦ, 1Н), 7,71 (м, 71Н), 7,81 (д, 9-7,93Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 8,19 (д, у-7,63Гц, 1Н); М5 т/2674 (МНУ).
Приклад 127. Одержання сполуки 127. в |! ік о М
Оу кез
НМ г кТі з - КУ -8 о хх оо Х НИ
Да ї
Сполука 127
Сполуку 127 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували 2-метоксифенілхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності: використовували З5бмг (0,19ммоль) 2-метоксифенілхлорформіату, одержавши 97,6бмг продукту у вигляді жовтого клейкого масла (вихід 91,195). М5 т/2 734 (МН).
Приклад 128. Одержання сполуки 128.
В, ) ом ( я щі ноо і у-н М М М. "
Ї З гЗ 9 00- Х м хх оо я У л Ї
Сполука 128
Сполуку 128 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували 2-(-)-(18)-ментилхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності: використовували 42мг (0,19ммоль) 2-(-)-(18)-ментилхлорформіату, одержавши 69,1мг продукту у вигляді скловидної речовини білого кольору (вихід 61,795). МБ т/2 766 (МНУ).
Приклад 129. Одержання сполуки 129.
ом о ве ноо у-чн М М нт " х « -3
Ге) Х Х Ще 5 о ун пт. й Ї
Сполука 129
Сполуку 129 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 120, за винятком того, що на Стадії 2 замість п- толілхлорформіату використовували гексилхлорформіат.
Стадія 2
Відмінності використовували Зімг (0,19ммоль) гексилхлорформіату, одержавши 66,7мг продукту У вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 64,195). "Н ЯМР (СОзО00, 500МГц) 5 0,87-0,99 (м, 5Н), 1,05 (с, 9Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,22-1,28 (м, 6Н), 1,43-1,48 (м, ЗН), 1,88 (дд, У-8,24, 5,49ГЦ, 1Н), 2,24 (кв, 98,85ГЦ, 1Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,63 (дд, 9У-14,34, 7,63Гцу, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 3,72 (дт, 9У-10,61, 6,6ОГц, 1Н), 3,81-3,86 (м, 1Н), 4,10(дд, 9У-11,60, 3,36ГцЦ, 1Н), 4,32 (д, 9У-8,85ГЦ, 1Н), 4,43 (д, У-11,90ГцЦ, 1), 4,55 (дд, 99,77, 7,32ГЦ, 1Н), 5,13 (д, У-10,38ГцЦ, 1), 5,30 (д, У-17,09ГцЦ, 1Н), 5,76 (ддд, 9У-17,09, 10,07, 9,16ГцЦ, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 7,54 (т, 9У-7,48Гц, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,81 (д. У-8,24Гц, 1Н), 7,97 (д,
У-6,10ГЦ, 1Н), 8,20 (д, У-8,24Гц, 1Н); М5 т/2712(МНУ).
Приклад 130. Одержання сполуки 130. і зм ноо
Ко нт о 2 о АХ, нт,
Ді ї
Сполука 130
Схема 1
С СУ
У вх Вівр1 вн я СТРА ОСМ 2 ТРА
У Кі 6 2 АТУ а АВ -А Ге) ч -А о Кт
Сполука 23 га у ре с
Ф) ; б см ії --- Ву Є й
ЗТЕА ; чна но РОМ всей всі М ще КДД вай не В МАПАНММОСЕ З - | КО З вт о Х чо А 9 не 5
А ї
Сполука 130
Стадія 1
Розчин сполуки 23 (див. Приклад 23) (1,50г, 2,19ммоль) в ОСМ (5Омл) і трифтороцтовій кислоті (50мл) перемішували протягом З годин. Суміш випарили у вакуумі, утворений в'язкий залишок розчинили в 1,2- дихлоретані і знов випарили у вакуумі, одержавши в результаті цільовий продукт - біс-сіль трифтороцтової кислоти у вигляді скловидної речовини не зовсім білого кольору (з практично достатнім кількісним виходом).
Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2
Суміш продукту стадії 1 (118мг, 0,146ммоль), трет-бутилоцтової кислоти (22мг, 0,19ммоль), НАТИ (72мг,
О,19ммоль) і М-метилформоліну (59мг, 0,58ммоль) в 1,2-дихлоретані перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш промили буферним розчином з рН 4 (ЗхЗмл), і промивні води знов екстрагували 1,2-дихлоретаном (Змл). Органічні фази об'єднали і випарили у вакуумі. Сирий продукт розчинили в Меон і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши зазначену в назві сполуку (сполуку 130) у вигляді скловидної речовини жовтуватого кольору (43,4мг, вихід 43,595). ІН ЯМР (СОзОБ) 5 0,82 (д, У9-1,83Гц, 9Н), 1,06 (д, 9-2,14Гц, 9Н), 1,07-1,10 (м, 2Н), 1,22-1,28 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 1,99 (д, 9-1,83Гц, 2Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,27-2,33 (м, 1Н), 2,59-2,64 (м, 1Н), 2,93-2,97 (м, 1Н), 4,12-4,14 (м, 1Н), 4,42 (д, 9-11,60Гцу, 1Н), 4,51-4,55 (м, 1Н), 4,67 (дд. У-9,31, 1,98Гц,
1Н), 5,11-5,14 (м, 1Н), 5,29 (д, 9-17,40ГцЦ, 1), 5,72-5,80 (м, 1Н), 5,89 (д, У-1,83Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-5,80, 2,14ГцЦ, 1), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,81 (д, У-8,24Гц, 1Н), 7,96 (дд, У-5,80, 1,83ГцЦ, 1Н), 8,17 (д, у9-8,24ГЦ, 1Н), М5 тіг 682 (МНУ).
Приклад 131. Одержання сполуки 131. 6 "Я т Е ноо
У нн а й и
КУ -5 о я о АХ, но й
Сполука 131
Сполуку 131 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 130, за винятком того, що на Стадії 2 замість трет- бутилоцтової кислоти використовували метоксіоцтову кислоту.
Стадія 2
Відмінності: використовували 17мг (0,19ммоль) метоксіоцтової кислоти, одержавши 49,9мг продукту у вигляді жовтуватої скловидної речовини (вихід 52,095). ІН ЯМР (СОзО0, 500МГЦ) б 1,05-1,08 (м, 11Н), 1,24- 1,26 (м, 2Н), 1,45 (ддд, 9-9,31, 5,34, 3,66 Гц, 1Н), 1,88 (ддд, У-8(39, 5,19, 3,81ГцЦ, 1Н), 2,21-2,27 (м, 1Н), 2,29- 2,35 (м, 1Н), 2,60-2,64 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 3,34 (д, 9У-3,66Гц, ЗН), 3,69 (дд, 9У-15,26, 3,66Гц, 1Н), 3,81- 3,85 (м, 1Н), 4,15 (дт, У-11,67, 3,62ГцЦ, 1Н), 4,35 (д, У-11,90ГцЦ, 1), 4,55 (ддд, У-10,30, 6,94, 3,20Гц, 1Н), 4,66 (дд, 9У-9,61, 3,51ГЦ, 1Н), 5,11-5,14 (м, 1Н), 5,28-5,32 (м, 1Н), 5,73-5,81 (м, 1Н), 5,90 (д, У-3,36Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-5,65, 3,20Гц, 1), 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,95-7,97 (м, 1Н), 8,15 (дд, у-8,39, 2,59ГЦ, 1Н); М5 т/:2 656 (МН).
Приклад 132. Одержання сполуки 132. / х о ом оц ни
І; " в) ав «о « о С -А 9 Ко іт,
Сполука 132
Сполуку 132 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 130, за винятком того, що на Стади 2 замість трет- бутилоцтової кислоти використовували метоксипропіонову кислоту.
Стадія 2
Відмінності: використовували 20мг (0,19ммоль) метоксипропіонової кислоти, одержавши 50,0мг продукту у вигляді скловидної речовини жовтого кольору (вихід 51,195). "Н ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 5 1,06 (д, уУ-1,83Гцу, 9Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,44 (ддд, У-9,38, 5,26, 1,83ГцЦ, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,21- 2,27 (м, 1Н), 2,29-2,33 (м, 2Н), 2,40-2,А46 (м, 1Н), 2,59-2,64 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 3,25 (д, 9У-1,83Гц, ЗН), 3,45-3,54 (м, 2Н), 4,12-4,16 (м, 1Н), 4,37 (д, 9-11,60Гц, 1Н), 4,52-4,55 (м, 1Н), 4,65 (дд, У-9,16, 1,83Гц, 1), 5,12 (д, 9-10,38ГцЦ, 1), 5,30 (д, У-17,40Гц, 1Н), 5,72-5,80 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 7,33 (дд, У-5,65, 1,98Гц, 1), 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,81 (д, 9У-8,24ГцЦ, 1Н), 7,96 (дд, 9У-6,10, 1,83Гцу, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,24ГцЦ, 1Н); М5 т/2 670 (МНУ).
Приклад 133. Одержання сполуки 133. в ом о о А ) е но у-кн М М. 8 о - Ку, М
А о о я ГТ,
Сполука 133
Сполуку 133 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 130, за винятком того, що на Стадії 2 замість трет- бутилоцтової кислоти використовували (5)-1,4-бензодіоксан-2-карбонову кислоту.
Стадія 2
Відмінності: використовували З5мг (0,19ммоль) (5)-1,4-бензодіоксан-2-карбонової кислоти, одержавши
54,О0мг продукту у вигляді жовтуватої скловидної речовини (вихід 49,595). "ІН ЯМР (СОзО0) 6 0,83 (д, у-3,36Гц, 9Н), 1,05-1,08 (м, 2Н), 1,20-1,25 (м, 1Н), 1,26-1,31 (м, 1Н), 1,45-1,49 (м, 1Н), 1,86-1,90 (м, 1Н), 2,21- 2,25 (м, 1Н), 2,28-2,34 (м, 1Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,90-2,94 (м, 1Н), 4,12-4,17 (м, 2Н), 4,32 (д, 9-11,90Гц, 1), 4,35-4,39 (м, 1Н), 4,55-4,61 (м, ЗН), 5,11-5,14 (м, 1Н), 5,28-5,32 (м, 1Н), 5,75-5,83 (м, 1Н), 5,90 (д, У-3,66Гц, 1Н), 6,80-6,89 (м, ЗН), 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,96-7,98 (м, 1Н), 8,15-8,18 (м, 1Н); М5 т/: 746 (МНУ).
Приклад 134. Одержання сполуки 134. о
З |! що о а оо у-н М М КТ н о : Х чи ( оо Ко 0
Сполука 134
Схема 1 о о 0 о |! - о б Вюр1 0 х
А. | ноо востюоН но м 5 дин м, «8 2на б хбх НАТИ, МММ, ОМЕ о? в КУ
Продукт Стадії 5 Прикладу 11 Сполука 134
Суміш продукту Стадії 5 Прикладу 11 (100мг, 0,172ммоль), М-о-трет-бутоксикарбоніл-1-фенілгліцину (45,Змг, О0,18О0ммоль), НАТИ (84,9мг, 0,223ммоль) і М-метилморфоліну (87,0мг, 0,859ммоль) у ДМФА (1 Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Після цього суміш очистили безпосередньо за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, одержавши 29,7мг (вихід 23,690) сполуки 134 у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОзОБ) 6 0,97-1,07 (м, 2Н), 1,12-1,17 (м, 1Н), 1,22-1,32 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,90 (дд, У-8,09, 5,34ГЦ, 1Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,54 (дд, 9У-13,58, 6,56ГцЦ, 1Н), 2,85-2,89 (м, 9У-8,24Гц, 1Н), 3,50 (д, У-10,99Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,11 (д, 9-11 ,60ГцЦ, 1Н), 4,63 (дд, 9У-9,46, 7,32ГцЦ, 1Н), 5,13 (дд, У-10,38, 1,53ГЦ, 1), 5,32 (д, 9-17,09ГцЦ, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 5,74-5,84 (м, 2Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,25 (д, У-5,80ГцЦ, 1 Н), 7,32-7,А3 (м, 6Н), 7,86 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,13 (д, У-9,16Гц, 1Н); М5 т/2 734 (МНУ).
Приклад 135. Одержання сполуки 135. 7 й
Й у
А о о о ув а Щі о и т оо АХ, н т
Ж
Сполука 135
Сполуку 135 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 134, за винятком того, що на Стадії 1 замість М-с- трет-бутоксикарбоніл-1-фенілгліцину використовували М-о-трет-бутоксикарбоніл-еритро-ОІ -р- метилфенілаланін. Сполуку 135 приготували із суміші ізомерів М-о-трет-бутоксикарбоніл-еритро-ОІ -р- метилфенілаланіну, і отримані два діастереоїзомери розділили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою. Ця сполука являла собою один ізомер, котрий вимивався першим із колонки для препаративної НРІ С. Точна стереохімія Д-метилфенілаланінової частини молекули не відома.
Стадія 1
Відмінності: використовували 50,4мМг (0,180ммоль) М-о-трет-бутоксикарбоніл-еритро-ОІ -рД- метилфенілаланіну, одержавши 29,7мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 22,795). ІН ЯМР (СОзОБ) б 1,11 (д, 9-7,93Гц, 2Н), 1,15 (д, У-6,10Гц, ЗН), 1,24-1,32 (м, 11Н), 1,44 (дд, 9-9,16, 5,19Гц, 1Н), 1,90-1,94 (м,
1Н), 2,25-2,29 (м, 1Н), 2,36 (т, У-13,28Гц, 1Н), 2,62 (дд, У9-13,58, 7,17 Гц, 1Н), 2,98-3,02 (м, 1Н), 3,20-3,24 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 4,11 (дд, 9У-11,60, 3,05ГцЦ, 1Н), 4,51 (д, 9У-10,68ГцЦ, 1Н), 4,57 (дд, 9У-10,07, 7,32Гц, 1Н), 4,63 (д, 9-12,21ГЦ, 1), 5,14 (д, 9-10,07ГцЦ, 1Н), 5,32 (д, 9У-16,79Гц, 1Н), 5,76-5,84 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,08 (дд, у-8,70,1,68ГцЦ, 1), 7,16-7,18 (м, 2Н), 7,23-7,27 (м, 5Н), 7,89 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,09 (д, 9У-9,46Гц, 1Н); М5 т/2 762 (МНУ).
Приклад 136. Одержання сполуки 136. 7 й
А що о ун че ї ; о М я
Сполука 136
Сполуку 136 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 134, за винятком того, що на Стадії 1 замість М-с- трет-бутоксикарбоніл-І -фенілгліцину використовували М-о-трет-бутоксикарбоніл-еритро-ОІ -р- метилфенілаланін. Сполуку 136 одержали із суміші ізомерів М-ос-трет-бутоксикарбоніл-еритро-ОІ -р- метилфенілаланіну і отримані два діастереоїзомери розділили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою. Ця сполука являла собою один ізомер, котрий вимивався другим із колонки для препаративної НРІ С. Точна стереохімія Д-метилфенілаланінової частини молекули не відома.
Стадія 1
Відмінності: використовували 50,4мМг (0,180ммоль) М-о-трет-бутоксикарбоніл-еритро-ОІ -р- метилфенілаланіну, одержавши 26,Змг продукту у вигляді білого порошку (вихід 20,195). ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,04 (с, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,71 Гц, ЗН), 1,12-1,17 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 1,33-1,36 (м, 1Н), 1,41 (дд, У-9,46, 5,19Гц, 1Н), 1,87 (дд, 9У-7,78, 5,34ГЦ, 1Н), 2,29 (кв, уУ-8,85ГцЦ, 1Н), 2,36 (ддд, 9У-13,81, 9,99, 4,27ГцЦ, 1Н), 2,54 (дд, 9-13,58, 7,17Гц, 1Н), 3,00-3,04 (м, 1Н), 3,05-3,08 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-11,90Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 4,10 (дд, у-12,05, 3,81ГЦ, 1Н), 4,53-4,57 (м, 1Н), 4,59 (д, У-8,24ГцЦ, 1Н), 5,14 (д, У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,34 (д, 9У-17,09ГцЦ, 1Н), 5,78-5,85 (м, 2Н), 6,75 (т, 9-7,32ГЦ, 1Н), 7,03 (т, 9У-7,48Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,19 (дд, 9У-9,31, 1,68ГЦ, 1), 7,22 (с, 1Н), 7,28 (д, У-6,10ГцЦ, 1), 7,89 (д, У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,85Гц, 1Н); М5 т/: 762 (МНУ).
Приклад 137. Одержання сполуки 137. о лу ща й
ЖА
0 м. ноо зн М М нт й о - Ко ет,
Е-З оо АХ, н 0 д-о Ї -9
Сполука 137
Схема 1
ФУ 9 ом он кг гжшвнг ут и нн М, 5 « 5 зна іх нн й -- у. Кл
Ї іл.
Продукт Стадії 5 Прикладу 11 Сполука 137
Суміш продукту Стадії 5 Прикладу 11 (100мг, 0,172ммоль), 4-бензилового естеру М-о-трет- бутоксикарбоніл-І -аспарагінової кислоти (59,5мг, 0,180ммоль), НАТО (84,9мг, 0,22З3ммоль) і М-
метилморфоліну (87,0мг, 0,8659ммоль) у ОСМ (3,0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш промили буферним розчином з рн 4 (ЗхЗмл), і промивні води знов екстрагували
ОСМ (Змл). Органічні фази об'єднали і випарили у вакуумі. Сирий продукт розчинили в Меон і очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, одержавши сполуку 137 у вигляді скловидної речовини не зовсім білого кольору (26,0мг, вихід 18,895): ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,95-1,01 (м, 2Н), 1,16 (с, 9Н), 1,22-1,29 (м, 2Н), 1,44 (дд, У-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, У-7,93, 5,19ГЦ, 1Н), 2,26 (кв, У-8,85Гц, 1Н), 2,32-2,37 (м, 1Н), 2,61 (дд, У-13,73, 7,32Гц, 1Н), 2,66 (дд, У-16,48, 6,10Гцу, 1Н), 2,89 (ддд, У-12,67, 8,09, 4,88Гц, 1Н), 3,05 (дд, У-16,63, 8,39ГцЦ, 1Н), 3,92(с, ЗН), 4,04-4,07 (м, 1Н), 4,47 (д, 9У-11,90Гцу, 1Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 4,75 (дд, уУ-8,24, 6,41ГЦ, 1Н), 5,12-5,14 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,31 (д, 9У-17,09Гцу, 1Н), 5,75-5,82 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-9,16ГЦ, 1), 7,18 (д, 9У-2,14Гц, 1Н), 7,24 (д, У-5,80ГцЦ, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,32Гц, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-6,10ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, У-9,16 Гц, 1Н); М5 т/2 806 (МНУ).
Приклад 138. Одержання сполуки 138. б
Сай
А що о м. наОоОоо р-н ну, х ( 5 о - хх М т 00 ХА, Н У
Я х
Сполука 138
Сполуку 138 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 137, за винятком того, що на Стадії 1 замість 4- бензилового естеру М-о-трет-бутоксикарбоніл-І -аспарагінової кислоти використовували 4-метиловий естер
М-трет-бутоксикарбоніл-і -аспарагінової кислоти.
Стадія 1
Відмінності: використовували 45,5мг (0,180ммоль) 4-метилового естеру М-трет-бутоксикарбоніл-ї - аспарагінової кислоти, одержавши 93,5мг продукту у вигляді скловидної речовини не зовсім білого кольору (вихід 49,595). ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,17 (с, 9Н), 1,20-1,29 (м, 2Н), 1,41-1,44 (м, 1Н), 1,84-1,86 (м, 1Н), 2,26 (кв, У-8,85ГцЦ, 1Н), 2,33-2,38 (м, 1Н), 2,58-2,64 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 4,15 (дд, 9-11,44, 2,29ГЦ, 1Н), 4,49-4,56 (м, 2Н), 4,72-4,76 (м, 1Н), 5,13 (д, У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,32 (д, 9-17 ,09Гц, 1Н), 5,74-5,82 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,12 (д, У9-9,16Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,80Гцу, 1Н), 7,88 (дд, 9У-5,80, 0,92ГЦ, 1Н), 8,10 (д, У-8,85ГцЦ, 1Н); М5 т/: 730 (МНУ).
Приклад 139. Одержання сполуки 139. 7 в |!
А у-нн ма Її о
М 5. - Чак о г оо А, н 5 то Ї ій
Сполука 139
Сполуку 139 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 137, за винятком того, що на Стадії 1 замість 4- бензилового естеру М-о-трет-бутоксикарбоніл-І -аспарагінової кислоти використовували 4-трет-бутиловий естер М-трет-бутоксикарбоніл-І -аспарагінової кислоти.
Стадія 1
Відмінності: використовували 52,5 г (0,180ммоль) 4-трет-бутилового естеру М-трет-бутоксикарбоніл-ї - аспарагінової кислоти, одержавши 125мг продукту у вигляді скловидної речовини не зовсім білого кольору (вихід 99,895). "Н ЯМР (СОзОБ) 5 1,08-1,10 (м. 2Н), 1,17 (с, 9Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 1,46 (с, 1ОН), 1,82 (дд, у-7,78, 5,34ГЦ, 1Н), 2,26 (кв, 9У-8,75Гц, 1Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,51 (дд, 9У-16,33, 7,17ГЦ, 1Н), 2,63 (дд, 914,04, 7,02ГЦ, 1Н), 2,89 (дд, У-16,48, 7,63ГцЦ, 1Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,15 (дд, У-11,60, 3,05Гц, 1Н), 4,50-4,57 (м, 2Н), 4,70-4,75 (м, 1Н), 5,13 (дд, У-10,38, 1,53ГцЦ, 1Н), 5,32 (д, 9-17 ,40ГцЦ, 1Н), 5,76-5,83 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,13 (дд, 9У-8,85, 1,53ГЦ, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,14ГЦ, 1Н), 7,25 (д, У-5,80ГцЦ, 1), 7,88 (д, 95,80ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, 9-9,16Гц, 1Н); М5 т/аг 772 (МН).
Приклад 140. Одержання сполуки 140.
о ь, о о ма о о у-"їн н г Кт й 0-2 4 м
У. м А, н ех 6) й Ї
Сполука 140
Схема 1 й 9 у. . пі м як ех т п А
І ще лишав
В і ВАН
Сполука 138 Сполука 140
Сполуку 138 (50,Омг, 0,685ммоль) розчинили в суміші ТНЕ (мл), МеОнН (мл) і 1,0М водного розчину
Ммаон (0,137мл, 0,137ммоль). Через Згод. реакційну суміш нейтралізували, добавленням 1,0М водного розчину НС (0,137мл, 0,137ммоль). Сиру суміш випарили у вакуумі, після цього добавили буферний розчин з рН 4 (Змл) і ОСМ (Змл). Далі суміш струшували, шари, що утворилися, розділили, а водяний шар додатково екстрагували ЮОСМ (2хі1мл). Органічні фази об'єднали, висушили над безводним Мазох і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 48,0мг (вихід 97,995) сполуки 140 у вигляді склоподібної твердої речовини не зовсім білого кольору. "Н ЯМР (СОзОБ) 5 2,04-1,07 (м, 2Н), 1,17 (с, 9Н), 1,22-1,25 (м, 2Н), 1,38 (дд, У-9,31, 5,34ГЦ, 1Н), 1,78 (дд, У9-7,78, 5,34ГЦ, 1Н), 2,30 (кв, У-8,75ГцЦ, 1Н), 2,37-2,42 (м, 1Н), 2,48 (дд, 915,87, 4,58Гц, 1Н), 2,72 (дд, 9У-13,12, 7,63Гц, 1Н), 2,88 (дд, 9У-15,72, 10,53ГцЦ, 1Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,21 (дд, 9-11,44, 2,90ГцЦ, 1Н), 4,57 (т, 9-8,70ГцЦ, 1Н), 4,62-4,65 (м, 2Н), 5,10 (д, У-10,68Гц, 1Н), 5,34 (д, У-17,09Гц, 1Н), 5,69-5,76 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,10 (д, У-9,16ГцЦ, 1), 7,17 (с, 1Н), 7,23 (д, 9-6 10Гу, 1Н), 7,88 (д, У-6,10Гцу, 1Н), 8,12 (д, У-8,85ГцЦ, 1Н); М5 т/2 716 (МНУ.
Приклад 141. Одержання сполуки 141.
У в
У с о о" «К х ні но мн м М її й ее ху ж оо о л і
Сполука 141
Схема 1 о о" вн ом тоді: ве ЛЬ нм Юм ДО БО смбопаю ун ще 2 о - о Х МО Ху ТЕ ОРеА СА 4 хе і
Продукт Стадії 1 Прикладу 55 о о » | вюг 0 ; |; о: з в х І МаОМме о і ее 2 о /ТНЕОРЕА ще м г оо
М щу 5 "а М, я К:
ШЕ Ко 5 АТь З Кк. чт
Сполука 141
Стадія 1
Продукт Стадії 1 Прикладу 55 (65мг, 0,0947ммоль), М,М'-дисукцинімідилкарбонат (41,Омг, 0,142ммоль) і
М,М-діізопропілетиламін (30,бмг, 0,237ммоль) змішали з сухим ТНЕ (мл), і утворену суспензію гріли при 80"С у мікрохвильовому реакторі протягом 15хв. Після охолодження до кімнатної температури сиру суміш використовували безпосередньо в подальшій реакції.
Стадія 2
До сирої реакційної суміші, отриманої на Стадії 1, добавили суміш гідрохлориду метилового естеру І1- валіну (159мг, 0,947ммоль) і М,М-діізопропілетиламіну (122мг, 0,947ммоль) у сухому ТНЕ (2мл). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Розчинник видалили у вакуумі, а залишок розчинили в ОСМ (2мл) і промили буферним розчином з рН 4 (Зх2мл). Промивні води об'єднали і знов екстрагували ОСМ (2мл). Об'єднані ОСМ-фази випарили у вакуумі, а отриманий залишок розчинили в
Меон і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши 38,1мг (вихід 52,295) сполуки 141 у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОзОБ) 5 0,83 (дд, У-6,87, 3,81Гц, 6Н), 1,06 (с, 11Н), 1,21- 1,26 (м, 2Н), 1,41 (дд, У-9,46, 5,49ГцЦ, 1), 1,87 (дд, У-8,09, 5,34ГцЦ, 1Н), 1,95-2,02 (м, 1Н), 2,21 (кв, У-8,85ГЦц, 1Н), 2,29 (ддд, У-13,89, 9,92, 4,27Гц, 1Н), 2,60 (дд, 913,73, 7,02Гц, 1Н), 2,91-2,97 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,00 (д, 9У-5,49ГцЦ, 1Н), 4,09 (дд, 9У-11,90, 3,97 ГЦ, 1Н), 4,40-4,43 (м, 2Н), 4,52 (дд, 9-10,07, 7,02ГцЦ, 1Н), 5,11 (дд, У-10,38, 1,53Гц, 1Н), 5,28 (дд, У-17,09, 1,22Гц, 1Н), 5,75 (ддд, У-17,17, 10.15, 9,00Гцу, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,11 (дд, 99,16, 2,44ГЦ, 1), 7,18 (д, У-2,44ГцЦ, 1Н), 7,24 (д, У-5,80ГцЦ, 1Н), 7,87 (д, У-6,10ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, У-8,85ГцЦ, 1Н); М5 ті/2 771 (МНУ).
Приклад 142. Одержання сполуки 142. о7 с , |! у; осн
У нн 3 мно м ноОоо ь- о о НН 2)
Щл і.
Сполука 142
Сполуку 142 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І -валіну використовували гідрохлорид метилового естеру О-валіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 159мг (0,947ммоль) гідрохлориду метилового естеру О-валіну, одержавши 23,0мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 31,595). ІН ЯМР (СОзОО) 5 0,88 (дд, 9У-13,89, 6,87Гц, 6Н), 1,06 (с, 9Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,27 (м, 2 Н), 1,41 (дд, 9У-9,46, 5,49ГцЦ, 1), 1,88 (дд, У-7,93, 5,49ГЦ, 1), 2,01-2,07 (м, 1Н), 2,23 (кв, У-9,05ГЦ, 1Н), 2,31 (ддд, У-14,11, 9,99, 4,27 Гц, 1Н), 2,63 (дд, У-13,89, 7,17Гу, 1Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 4,03 (д, 9У-5,19ГцЦ, 1), 4,09 (дд, У9-11,75, 3,81Гц, 1), 4,38 (с, 1Н), 4,48-4,54 (м, 2Н), 5,12 (дд, У-10,38, 1,22ГЦ, 1Н), 5,29 (дд, У-17,24, 1,07 Гц, 1Н), 5,70-5,77 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,22 (дд, 59,00, 2,59ГЦ, 1Н), 7,25 (д, У-2,44Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-6,10Гц, 1), 7,87 (д, У-610ГцЦ, 1Н), 8,16 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); М5 т/2 771 (МНУ).
Приклад 143. Одержання сполуки 143.
о7 е ) ем х/ -
Ч7 ін гг
КУ - о 2 о кої т, 8;
Сполука 143
Сполуку 143 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 137, за винятком того, що на Стадії 1 замість 4- бензилового естеру /М-о-трет-бутоксикарбоніл-І -аспарагінової кислоти використовували /-М-трет- бутоксикарбоніл-Ї -диклогексилгліцин.
Стадія 1
Відмінності: використовували 46,2мг (0,180ммоль) М-трет-бутоксикарбоніл-І -дциклогексилгліцину, одержавши 93,5мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 73,895). ІН ЯМР (СОзОБ) 5 1,04-1,08 (дд, 9-7,78, 2,29Гц, 4Н), 1,19-1,26 (м, 4Н), 1,25 (с, 9Н), 1,41 (дд, 9У-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,63-1,82 (м, 7Н), 1,88 (дд, У-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,22 (кв, У29,05ГцЦ, 1Н), 2,32-2,37 (м, 1Н), 2,59 (дд, У-13,58, 6,87 Гц, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05 (дд, 9У-11,75, 3,20Гц, 1Н), 4,09 (д, У-8,85ГЦ, 1Н), 4,47 (д, 9-11,90Гц, 1Н), 4,53 (дд, 9У-10,22, 7,17ГЦ, 1), 5,11 (д, У-10,38Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-16,79ГцЦ, 1Н), 5,79 (ддд, У-16,86, 9,92, 9,54ГцЦ, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,10 (д, У-8,85Гц, 1), 7,17 (д, 9У-1,53Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,680Гц, 1), 7,88 (д, У-6,10Гц, 1Н), 8,09 (д, уУ-8,85ГЦ, 1Н); М5 т/: 740 (МНУ).
Приклад 144. Одержання сполуки 144. о7 в) с- ос о" щ і ноо у-мн м сто 5 щу з ее А У
Да ї
Сполука 144
Сполуку 144 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид метилового естеру гліцину.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,14бммоль) продукту Стадії 1 Прикладу 55, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 183мг (1,4бммоль) гідрохлориду метилового естеру гліцину, 188мг (1,46бммоль) М,М-діїзопропілетиламіну, одержавши 56,3мг цільового продукту у вигляді білого порошку (вихід 52,9965). "ІН ЯМР (СОзОБ) 6 1,21 (м, 2Н), 1,40 (дд, 959,46, 5,49Гц, 1Н), 1,85 (дд, 9У-7,78, 5,34Гц, 1Н), 2,18 (кв, У9-,8,55ГЦ, 1Н), 2,33 (ддд, У-13,89, 9,92, 4,27 ГЦ, 1Н), 2,61 (дд, 9У-13,73, 7,32ГцЦ, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,69-3,77 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,10 (дд, У211,75, 3,81Гц, 1Н), 4,40-4,42 (м, 2Н), 4,53 (дд, У-9,92, 7,17ГЦ, 1), 5,08 (д, 9У-10,38Гц, 1Н), 5,26 (д, У9-17,09Гц, 1Н), 5,77 (ддд, У-17,09, 10,22, 9,00ГцЦ, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,13 (дд, У-8,85, 2,44ГЦ, 1), 7,17 (с, 1Н), 7,23 (д, 9-5,80ГЦ, 1), 7,87 (д, У-5,80Гц, 1Н), 8,09 (д, у-8,85ГЦ, 1Н); М5 т/: 729 (МНУ).
Приклад 145. Одержання сполуки 145.
і З ї ще ом
Я А ня «;ноо
Рагу у я о 6 Нн (в) іх М
Сполука 145
Сполуку 145 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид метилового естеру І -аланіну.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146бммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 203мг (1,4бммоль) гідрохлориду метилового естеру І -аланіну і 188мг (1,46ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну, одержавши 64,3 мг цільового продукту у вигляді білого порошку (вихід 59,3965). "ІН ЯМР (СОзЗОО) 5 0,97-1,02 (м, 2Н), 1,05 (м, 9Н), 1,19 (д. 927,02Гц, ЗН), 1,18-1,22 (м, 2Н), 1,41 (дд, уУ-9,46, 5,19ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, У-8,09, 5,34ГЦ, 1Н), 2,19 (кв, У-8,85Гц, 1Н), 2,32 (ддд, 9У-13,81, 9,84, 4, АЗГЦ, 1), 2,61 (дд, У9-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,93 (ддд, 9У-12,82, 8,09, 4,73Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,99 (кв, У-7,22Гц, 1Н), 4,08 (дд, 9-11,75, 3,81ГцЦ, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,42 (д, 9У-11,60ГцЦ, 1Н), 4,53 (дд, У9-10,07, 7,32ГЦ, 1), 5,09 (дд, У-10,38, 1,53ГЦ, 1Н), 5,27 (дд, 9У-17,09, 1,22Гц, 1Н), 5,77 (ддд, У-17,09, 10,07, 9,16Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,13 (дд, 9У-9,16, 2,44Гуц, 1), 7,18 (д, 9У-2,44ГЦ, 1), 7,24 (д, У-5,80ГцЦ, 1), 7,87 (д, 9-5,80ГЦ, 1Н), 8,10 (д, 9-9,16Гц, 1Н); М5 тії 743 (МНУ).
Приклад 146. Одержання сполуки 146. о7 х З о с о о «- ї не но д-чн Гх) М т п" о ше сени 7 о Х, Нет;
Щі і
Сполука 146
Сполуку 146 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид метилового естеру І -трет-лейцину.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146бммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 265мг (1,4бммоль) гідрохлориду метилового естеру І-трет-лейцину і 188мг (1,46ммоль) М,М-діззопропілетиламіну, одержавши 68,3мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 59,695). "Н ЯМР (СОзОБ) 6 1,06 (с, 9Н), 1,18-1,24 (м, 2Н), 1,41 (дд, 9-9,46, 5,49Гц, 1), 1,86 (дд, 9У-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,19 (кв, У-8,75ГЦ, 1Н), 2,30 (ддд, 9У-13,89, 10,07, 4,43Гц, 1Н), 2,60 (дд, 9У-13,73, 7,32Гц, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,91 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,09 (дд, У9-11,60, 3,97 ГЦ, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,43 (д, 9У-11,60ГЦ, 1Н), 4,51 (дд, 9У-10,07, 7,32ГцЦ, 1Н), 5,10 (дд, 9-10,38, 1,53Гц, 1Н), 5,27 (дд, 9У-17,24, 1,37 Гц, 1Н), 5,76 (ддд, 9У-17,09, 10,07, 9,16Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,12 (дд, У-9,16, 2,44ГцЦ, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,14Гцу, 1Н), 7,24 (д, 9-6,10ГцЦ, 1Н), 7,87 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,11 (д, 95-9,16Гц, 1Н); М5 т/2 785 (МНУ).
Приклад 147. Одержання сполуки 147.
б с у до І о ) со Ши
Б Х
НМ ноо й-чн М М М. ів о Яд, м оо лоном
ЩА і
Сполука 147
Сполуку 147 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-вапіну використовували гідрохлорид метилового естеру І -гістидину, а кількість М,М-діізопропілетиламіну на Стадії 2 була подвоєна.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146ммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 352мг (1,46бммоль) гідрохлориду метилового естеру І-гістидину, 377мг (2,91ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, одержавши 51,0мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 43,290):
ІН ЯМР (СОзО0) 5 1,04 (с, 11Н), 1,20-1,22 (м, 2Н), 1,41 (ддд, уУ-9,46, 5,34, 1,07 Гц, 1Н), 1,86-1,88 (м, 1Н), 2,23 (кв, У-8,75ГЦ, 1Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,60 (дд, У9-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,92 (д, 9У-6,41ГцЦ, 2Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,91 (д, 9-1,53Гц, ЗН), 4,04 (дд, У-11,90, 3,66Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 4,53 (дд, 99,77, 7,63ГЦ, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,40Гцу, 1Н), 5,73-5,78 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,06-7,09 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,23 (д, У-5,80Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,87 (дд, 9У-5,80, 1,22ГЦ, 1Н), 8,08 (д, 9-9,16ГЦ, 1Н); М5 т/: 809 (МН).
Приклад 148. Одержання сполуки 148. о са ( У о о о се «К х нм в: о о д-мн о м. - м Те о 5 оо А, Но г
Сполука 148
Сполуку 148 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид етилового естеру І -валіну.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146бммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 26б5мг (1,4бммоль) гідрохлориду етилового естеру І-валіну, 188мг (1,46ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, одержавши 69,2мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 60,490):
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,83 (дд, уУ-6,71, 5,19Гц, 6Н), 1,01-1,03 (м, 2 Н), 1,06 (с, 9Н), 1,17-1,22 (м, 2Н), 1,23 (т, у-7,17Гц, ЗН), 1,40 (дд, 9У-9,46, 5,19Гуц, 1Н), 1,86 (дд, У-8,09, 5,34ГЦц, 1Н), 1,95-2,02 (м, 1Н), 2,18 (кв, 9-9,05ГЦ, 1Н), 2,33 (ддд, У-13,89, 9,92, 4,27 Гц, 1Н), 2,60 (дд, 9У-13,89, 7,17 Гц, 1Н), 2,92 (ддд, У-12,82, 8,09, 4,73ГЦ, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,98 (д, У-5,19Гц, 1Н), 4,08-4,17 (м, ЗН), 4,41 (с, 1Н), 4,41-4,43 (м, 1Н), 4,52 (дд, 910,07, 7,32Гц, 1Н), 5,09 (дд, 9У-10,38, 1,53Гц, 1Н), 5,26 (дд, 9У-17,09, 1,22ГЦ, 1Н), 5,77 (ддд, У-17,09, 10,07, 9,16ГцЦ, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,12 (дд, 9У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,44ГЦ, 1Н), 7,23 (д, У-6,10ГцЦ, 1), 7,87 (д,
У-6,10ГЦ, 1), 8,10 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); М5 т/2 785 (МН).
Приклад 149. Одержання сполуки 149.
о7
З що і с наоОоо
Х-нн М г КТ і о з ух м бобх
Сполука 149
Сполуку 149 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 137, за винятком того, що на Стадії 1 замість 4- бензилового естеру М-о-трет-бутоксикарбоніл-іІ -аспарагінової кислоти використовували дициклогексиламінову сіль М-трет-бутоксикарбоніл-І -диклопентилгліцину.
Стадія 1
Відмінності: використовували 76,2мг (0,180ммоль) дициклогексиламінової солі М-трет-бутоксикарбоніл-
І -циклопентилгліцину, одержавши 111мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 89,395). ІН ЯМР (СОз3О00) 0,98 (д, У-8,24Гц, 2Н), 1,15-1,18 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н), 1,29-1,32 (м, 9У-18,01Гц, 2Н), 1,38-1,40 (м, 1Н), 1,44 (дд, У-4,88, 1,53ГЦ, 1Н), 1,49-1,55 (м, 2Н), 1,62-1,67 (м, 2Н), 1,74-1,80 (м, 1Н), 1,85-1,88 (м, 1Н), 2,16 (кв, у-8,75ГЦ, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,42 (т, 9-11,90Гц, 1Н), 2,60-2,64 (м, 1Н), 2,89-2,93 (м, 1Н), 3,92 (д, У9-1,53ГЦ,
ЗН), 4,06-4,11 (м, 2Н), 4,51-4,57 (м, 2Н), 5,07 (д, 9У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,25 (д, У9-17,09Гц, 1Н), 5,78-5,85 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-8,85Гц, 1), 7,17 (с, 1Н), 7,23 (д, 9-4,27ГЦ, 1Н), 7,88 (дд, У-5,95, 1,68Гц, 1Н), 8,10 (д, У-9,16Гц, 1Н); М5 т/: 726 (МНУ).
Приклад 150. Одержання сполуки 150. о й о З нК І нн з о о д-чн " М М. "
КУ -З й 2 о АХ, ноу
Ж Ї
Спопука 150
Сполуку 150 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид бензилового естеру І -валіну.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146ммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1; 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату, 47 Омг (0,364ммоль) М,М-діізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 356мг (1,46бммоль) гідрохлориду бензилового естеру І-валіну і 188мг (1,46ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, одержавши 41,О0мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 33,290):
М5 т/2 848 (МНУ).
Приклад 151. Одержання сполуки 151. о7
У Сай 0 до «Щ А м уми М нов
У й. 5 о У з М
З о -А є; че 0
Сполука 151
Сполуку 151 одержали згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид метилового естеру І! -ізолейцину.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146бммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 265мг (1,46бммоль) гідрохлориду метилового естеру І -ізолейцину і 188мг (1,46ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, одержавши 75,5мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 65,990).
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 0,78-0,80 (м, ЗН), 0,83-0,84 (м, ЗН), 0,90-0,95 (м, 1Н), 1,01-1,03 (м, 2Н), 1,06 (д, 9У-3,05Гц,
ОН), 1,17-1,21 (м, 2Н), 1,32-1,42 (м, 2Н), 1,68-1,72 (м, 1Н), 1,84-1,87 (м, 1Н), 2,14-2,20 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,57-2,62 (м, 1Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,66 (д, У-2,75ГЦ, ЗН), 3,92 (д, 9У-2,75Гц, ЗН), 4,05-4,12 (м, 2Н), 4,39- 4,42 (м, 2Н), 4,50-4,53 (м, 1Н), 5,07-5,10 (м, 1Н), 5,23-5,28 (м, 1Н), 5,73-5,79 (м, 1Н), 5,81-5,83 (м, 1Н), 7,10- 7,13 (м, 1Н), 7,17 (т, 9-52,44АГЦ, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,85-7,87 (м, 1Н), 8,10 (дд, 9У-9,16, 2,75ГЦ, 1Н); М5 т/2 785 (МНУ).
Приклад 152. Одержання сполуки 152. о7 в. з о о осн « т ни но
Х-чн м. о зе Х м оо І! т
Дім ї
Сполука 152
Сполуку 152 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид трет-бутилового естеру І -валіну.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146бммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували З0бмг (1,46бммоль) гідрохлориду трет-бутилового естеру І -валіну, 188мг (1,46ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, одержавши 93,5мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 78,890):
М5 т/г2 814 (МНУ).
Приклад 153. Одержання сполуки 153. о іч З ом ані х не но д-нн М М М. й о зе КА м
Сполука 153
Сполуку 153 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І -валіну використовували (5)-(--)-1- метокси-2-пропіламін.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146ммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату, 47 Омг (0,364ммоль) М,М-діізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 130мг (1,4бммоль) (5)-(-)-1-метокси-2-пропіламіну, 188мг (1,46бммоль)
М,М-діїзопропілетиламіну, одержавши 50,3мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 47,395): "Н ЯМР (СОзО0) 6 0,96 (д, 9У-7,02Гц, ЗН), 0,99-1,01 (м, 2Н), 1,04 (5, 9 Н), 1,15-1 18 (т, 2 Н), 1,39 (дд, У-9,61, 5,34Гц, 1Н), 1,84 (дд, У9-7,93, 5,19ГЦ, 1Н), 1,93 (с, ЗН), 2,15 (кв, У-9,05Гц, 1Н), 2,37 (ддд, 9У-13,96, 9,84, 4,58Гц, 1Н), 2,61 (дд, У-14,04, 7,32ГЦ, 1Н), 2,90 (ддд, 9У-12,89, 8,16, 4,88Гц, 1Н), 3,19-3,28 (м, 2Н), 3,64-3,67 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,12 (дд, У9-11,60, 3,97 ГЦ, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,44 (д, 9-11,90Гц, 1 Н), 4,53 (дд, У-9,77, 7,32Гц, 1Н), 5,07 (дд, 9У-10,22, 1,68ГЦ, 1Н), 5,24 (дд, 9-17,24, 1,37Гуц, 1Н), 5,76-5,81 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,10 (дд, 9У-9,16, 2,ААГЦ, 1), 7,17 (д, 9-2,44ГЦ, 1Н), 7,23 (д, 9-5,80ГЦ, 1Н), 7,87 (д, У-5,80ГЦ, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,16Гцу, 1Н); М5 т/2 729 (МНУ).
Приклад 154. Одержання сполуки 154.
в7 у З у о с о ом с т -к но
Х-нн м С " -5 о я- ча -А оо я "Ж,
Сполука 154
Сполуку 154 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 141, за винятком збільшення масштабу процесу і того, що на Стадії 2 замість гідрохлориду метилового естеру І-валіну використовували гідрохлорид метилового естеру М-метилі-ї -валіну.
Стадія 1
Відмінності: використовували 100мг (0,146ммоль) продукту Прикладу 55, стадія 1, 62,2мг (0,219ммоль)
М,М'-дисукцинімідилкарбонату і 47 ,Омг (0,364ммоль) М,М-дізопропілетиламіну.
Стадія 2
Відмінності: використовували 265мг (1,4бммоль) гідрохлориду метилового естеру М-метилчі-ї -валіну і 188мг (1,46ммоль) М,М-діззопропілетиламіну, одержавши 68,2мг продукту у вигляді білого порошку (вихід 59,595): "Н ЯМР (СОзО0О) 5 0,70 (дд, 9У-6,71, 2,14Гц, ЗН), 0,89 (дд, 9У-6,41, 2,44Гц, ЗН), 0,96-0,98 (м, 1Н), 1,02- 1,04 (м, 2Н), 1,07 (д, 9У-2,14Гц, 9Н), 1,18-1,22 (м, 2Н), 1,43-1,47 (м, 1Н), 1,84-1,87 (м, 1Н), 2,11-2,19 (м, 2Н), 2,31-2,37 (м, 1Н), 2,58-2,63 (м, 1Н), 2,87 (д, 9У-2,44Гц, ЗН), 2,90-2,94 (м, 1Н), 3,65 (д, 9У-2,14ГцЦ, ЗН), 3,92 (д, у-2,14Гц, ЗН), 4,10-4,14 (м, 1Н), 4,25 (дд, 9У-10,07, 1,22Гц, 1Н), 4,48 (д, У-2,44Гц, 1Н), 4,50-4,54 (м, 1Н), 5,08- 5,10 (м, 1Н), 5,25-5,28 (дд, У-17,09, 1,53Гц, 1Н), 5,78-5,85 (м, 2Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,18-7,19 (м, 1Н), 7,24 (дд, У-5,95, 2,59ГЦ, 1Н), 7,87-7,89 (м, 1Н), 8,10 (дд, У-9,00, 2,59Гц, 1Н); М5 т/2 785 (МН).
Приклад 155. Одержання сполуки 155. 07
З
Е в) наоОоо у-нн М г ста " 0 За Х м хх оо , 0
Сполука 155
Схема 1
Сй о у ЖЕ ще » |! - ко
Ме кг с шо У кг «А. у "М Мн КЕ
А 5 Кб» З СА о ку !
Продукт Стадії 1 Прикладу 55 Сполука 155
Стадія 1
До розчину продукту Стадії 1 Прикладу 55 (100мг, 0,146ммоль) у сухому ТНЕ (2мл) добавили 2,2,2- трифтор-1,1-диметилетиловий естер піридин-2-ілкарбонової кислоти (44,0мг, 0,175ммоль) і мМ- метилморфолін (59мг, 0,58ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год.
Промили і випарили у вакуумі, а залишок розчинили в ОСМ (2мл). Розчин промили буферним розчином з рн 4 (ЗхЗмл), і промивні води знов екстрагували ОСМ (Змл). Органічні фази розчинили після цього в МеонН і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши сполуку 155 у вигляді білого порошку (38,5мг, вихід 34,395). "Н ЯМР (СОзО0) 5 1,04 (с, 11), 1,19-1,22 (м, 2Н), 1,23 (м, ЗН), 1,43 (дд, 99,31, 5,34ГЦ, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,87 (дд, У-7,93, 5,49ГЦ, 1Н), 2,19 (кв, У-8,85ГцЦ, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,62 (дд, у-13,73, 7,02ГЦ, 1Н), 2,92 (ддд, 9У-12,67, 8,09, 4,88Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,06 (дд, 9У-11,90, 3,36 Гц, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11 60ГЦ, 1Н), 4,56 (дд, У-10,38, 7,32ГцЦ, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,38Гцу, 1Н), 5,27 (д, 9-17,09Гц, 1), 5,75-5,80 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,10 (дд, 9У-9,16, 2,44ГЦ, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,44ГцЦ, 1Н), 7,25 (д, У-6,10Гц, 1), 7,89 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,16Гц, 1Н); М5 т/: 768 (МН).
Підрозділ Е
Умови І. С-М5 для Підрозділу Е "методика А" колонка 3,0Х5Омм Хіегта при 4хв. градієнті і витраті Амл/хв.
"методика В" колонка 3,0Х5Омм Хіегта при Зхв. градієнті і витраті Амл/хв. "методика С" колонка 4,6Х5Омм Хіегта при 4хв. градієнті і витраті 4мл/хв. "методика 0" колонка 4,6Х5Омм Хіегїта при Зхв. градієнті і витраті 4мл/хв.
Приклад 180. Одержання сполуки 180.
Загальна схема синтезу ії о 5
Б ; ок н мет ек па У - о а а -й- о о Всот Тетр, НН НАТИ, ЕБМіпСНЬСІї во ф-т Ф пост Тетрегашге в Екатпрів 1005 я. мі є че Е о Е
СО. Оз щу 1:33 мк тіх ої о, Ку кі мо ТРА: СН, тд (ви, Ї ді» »
Ехотрів 1804 Ехатрів 1802 но п. | е о. чо со о З ще 4 н хі
А оку ви 0000 ши
НАТИ, Напкує Возе в. іо СНЬСЬ м Пост Тетр, в ї о
ХА:
Ехатрів 180
Ехатріе 180а: Приклад 180ба
КО Ви іп ОМЕ Ф КО Ви у ОМЕ при кімнат.
Воот Тептр.: температурі
Ехатріє 1806: Приклад 180р
Ехатріє 180с: Приклад 180с
НАТИ, ЕМ іп СН2Сі» НАТИ, ЕСМ у СНесСі» при (Ф Воот Тетр.: кімнат. температурі
Ехатріє 180а: Прикладівоа 1:39 м/м тіх ої ТЕА: суміш ТЕА:СНесі» 1:3
СнНесіг: (об.)
Ехатріє 180е: Прикладів8бе
Ехатріє 180: Приклад 1807
НАТИ, Нипід' 5 Вавзе іп НАТУ, основа Х'юніга в
СНесі» ах Воот СНесі» при кімнат.
Тетр.: температурі
Сполуки 180-183 було одержано згідно із загальною схемою синтезу, відображеною вище. Деталі окремих реакцій цієї схеми можна знайти в інших літературних джерелах, за винятком першої стадії алкілування, де у випадку трет-бутоксид калію в ТНЕ (від Аїагісп СпетісаІ5) в ДМФА пропонується більш вигідна методика обробки: основну частину розчинника ДМФА по завершенню алкілування вимивають водою.
Е м. Е
І, о ІА нн а (Я М г
Оу, ск о н о і н вм
А-
Таким чином, одержана відповідно до наведеної вище схеми сполука 180 -ВОСМН-РЗ(І -трет-Висту)-
Р2І(48)-(2-трифтометилхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ (18,25 Міпу! Асса).-СОМНОЗО»-циклопропан - мала вигляд білої піни і кількісний вихід продукту 6195. ІС/М5 Ві-мін (ММа» |методика А): 3,35 (774). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,05 (м, 1ЗН), 1,21 (с, 9Н), 1,42 (дд, 9У-9,17, 5,26ГцЦ, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н)У, 2,21 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,64 (дд, У-13,94, 6,60Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,09 (дд, 9-11,49, 2,69Гц, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,52 (м, 1 Н), 4,56 (д, 9У-12,23ГцЦ, 1Н), 5,10 (дд, 9У-10,39, 1,59ГцЦ, 1Н), 5,27 (д, У-16,87ГЦ, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,61 (т, 9-7,70ГуЦ, 1), 7,83 (т, 9-7,34Гц, 1Н), 8,07 (д, У-8,56ГЦц, 1Н), 8,26 (д, у-8,56Гц, 1Н).
Приклад 181. Одержання сполуки 181.
Е
КОЛИ Е
Е
М. Е о
ЩІ ох н ик / о, АВ се о но н вх
А-
ВООМН-РЗ(1-трет-Вис1у)-Р2((41-(2,8-бистрифторметилухінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(1А,25 Міпу! Асса)-
СОМНЗО»-циклопропан: продукт мав вигляд білої піни і корисний вихід 5295. І! С/М5 Ві-мін (ММа") (методика
А): 3,60 (843). "ІН ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 1,05 (м, 11), 1,16 (с,9Н), 1,22 (м, 2Н), 1,42 (дд, 9У-9,29, 5,38ГЦ, 1), 1,86 (дд, 9У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,21 (кв, У-8,97ГЦ, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,65 (дд, У-13,94, 6,85Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,07 (дд, У-11,98, 2,69ГЦ, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 4,52 (дд, 9У-10,52, 6,85ГЦ, 1Н), 4,58 (д, У-11,98ГцЦ, 1), 5,10 (д, 9-10,27ГЦ, 1Н), 5,27 (д, 9-17,12ГЦ, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,69 (т, 9-7,83ГЦ, 1), 8,18 (д, 9У-7,34ГцЦ, 1Н), 8,50 (д, 9У-8,31Гц, 1).
Приклад 182. Одержання сполуки 182ю
Е
Ж б Е Е
Е н. Е о і, 9 3 ке "Я пу НЕ н о н во
А
ВОСМН-РЗ(І -трет-ВисСіІу)-Р2((4А)-(2-трифторметил, 8-трифтометоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25
Міпу!ї Асса)-СОММНОО»-циклопропан: продукт мав вигляд білої піни і корисний вихід 9995. | С/М5 Е-мін (МмМа") (методика А: 3,62 (858). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,05 (м, 11), 1,21 (м, 11), 1,42 (дд, 99,05, 5,14ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,38Гц, 1Н), 2,21 (кв, У-8,64Гц, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,64 (дд, 9У-13,94, 6,6бОГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,08 (дд, 9У-11,98, 2,69Гц, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,51 (дд, У-10,52, 6,85Гц, 1Н), 4,57 (д, у-12,23ГЦ, 1), 5,10 (дд, 9-10,52, 1,22ГЦ, 1Н), 5,27 (д, 9-17,12Гу, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,63 (т, У-8,07 ГЦ, 1), 7,78 (д, У-7,58ГЦ, 1Н), 8,24 (д, У-8,56Гц, 1Н).
Приклад 183. Одержаннясполуки 183. сі Е
Я Е їх: КЕ
Ї о ІА н ну с о о
А.
ВООМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2((4А)-(2-трифторметил, 8-хлорхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(1Н,25 - Міпуї
Асса)-СОМНОЗО»-циклопропан: продукт мав вигляд білої піни і корисний вихід 6495. І С/М5 Кі-мін (ММа")
Іметодика А): 3,52 (808). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,04 (м, 11), 1,21 (м, 11), 1,41 (дд, 99,41, 5,50ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,62Гц, 1Н), 2,20(кв, У-8,80Н2, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,63 (дд, 9У-13,82, 6,72ГцЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,07 (дд, 9У-12,10, 2,81ГцЦ, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,50 (дд, У-10,52. 6,85ГцЦ, 1Н), 4,56 (д, 9У-11,98Гц. 1Н), 5,10 (дд, 9У-10,27, 1 47Гц, 1Н), 5,26 (д, У-17,12ГЦ, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,52 (т, у-8,07 ГЦ, 1Н), 7,93 (д, 9У-7,58ГцЦ, 1Н), 8,19 (д, У-8,56Гц, 1Н).
Приклад 184. Загальна методика алкілування трипептидом (Сполука 184) і Р2"
Загальна схема - Одержання сполуки 184 Прикладу 184
Одержання трипептидного компонента, Приклад 184, здійснюють шляхом послідовного сполучання з амідом при використанні НАТО як зв'язуючої речовини. Цілком зрозуміло, що в наведеній нижче схемі можуть застосовуватися численні стандартні зв'язуючі речовини.
не, оо "5 пи и ПК В НО р си хд в: іх хдл Кт їх
Екатрів 1802 Екатрів 180с нон Ехатрію 1842 " н оо жук» "а ноо "АХ де, ще н но ХХ ве бу КІ Ко вшеи узі кт КЕ сук і; НАТУ, Нілу» Баге є о х
Еквтрів 1245 Ехатрів 184
Одержання проміжного продукту Прикладу 184а
До суміші НАТИи (82Омг, 2,2ммоль), сполуки Прикладу 180а (Вос-4В-гідроксипроліну, 417мг, 1,8ммоль) і сполуки Прикладу 180с (гідрохлориду (1(К)-аміно-2(5)-вінілциклопропанкарбоніл)аміду циклопропансульфонової кислоти, 490мг, 1,аммоль) у висушеній полум'ям колбі при кімнатній температурі добавили сухий СНеосСі» (вмл). Перед охолодженням до -78"С суміш зберіагали в атмосфері сухого М2. До охолодженої суміші повільно, протягом 5хв. добавили основу Х'юніга (дізопропілетиламін, 625мкл,
З,бммоль), і суміш набула стану яскраво-оранжевої суспензії. Суспензію перемішували протягом 1 години.
Температура при цьому піднімалася до кімнатної. ГС/М5-аналіз показав цілюовите перетворення вихідного матеріалу на цільовий продукт 184а. Сиру реакційну суміш піддали звичайній обробці -промили трьома порціями (5мл) води, і органічний залишок екстрагували етилацетатом (Зх5мл). Сирий продукт був отриманий після дистиляції органічних розчинників у вакуумі. Продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки
Одержання проміжного продукту Прикладу 184р
Висушений сухий продукт попередньої стадії розчинили в Умл СНесСі»2 при кімнатній температурі. До цього розчину добавили Змл трифтороцтової кислоти, внаслідок чого утворився блідо-жовтуватий розчин.
Розчин перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. ГС/М5-аналіз показав відсутність вихідного 184а, тоді як сигнал цільового продукту, 184Б, був основним поряд із сигналом, відповідним до побічного продукту, утвореному із НАТО на попередній стадії. Розчинники випарили, а твердий залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки.
Одержання трипептиду. сполуки 184 но; ня о о
СУ вт н н а й о тру і ох -
ВОСМН-РЗІІ -трет-Висіу)-Р2(48)-гідрокси-5-пролін|-Р1(1К,25 Міпуї // Асса)-СОМНОО»-циклопропан (Імотероок 46877-128)
Сирий продукт попередньої стадії (Приклад 18460, 1,8ммоль) змішали з НАТИ (700мг, 1,8ммоль) і ВОС-
Ї--рет-лейцином (Приклад 1807, Ріка СПетіса!5, 420мг, 1,5ммоль) у СНоСі» (1О0мл) при кімнатній температурі. До утвореної суспензій добавили основу Х'юніга (1мл, надлишок), унаслідок чого утворилася менш в'язка оранжева суспензія. І! С/М5-аналіз показав частковое перетворення вихідного матеріалу на сполуку 184. Повне перетворення у цільовий продукт 184 відбулося після перемішування протягом двох днів при кімнатній температурі. Сиру реакційну суміш концентрували до сухого стану. Залишок розчинили в етилацетаті. Основну частину решти НАТО видалили екстракцією половинною кількістю насиченого свіжоприготованого розчину бікарбонату натрію. Останні сліди НАТОИ-залишку (1-гідрокси-7- азабензотриазолу) видалили промиванням деїіонізованою водою. Після випарювання розчинника одержали 990мг (9895) цільового продукту у вигляді білої піни. Ця речовина була придатною до безпосереднього алкілування електрофілами, такими, як хіноліни та ізохіноліни, без додаткової очистки. І С/М5 Ее-мін. (ММа")
Іметодика АЇ: 3,52 (808). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 0,95 (с, 2Н), 0,99 (с, 9Н), 1,05 (м, 2Н), 1,21 (м, 1Н), 1,39 (м, 9Н), 1,84 (дд, 9У-8,31, 5,38Гц, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,91 (м, 1), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (д, У-9,78ГцЦ, 1Н), 4,35 (дд, У-9,90,6,97 Гц, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 5,29 (д, 9-17 12Гц, 1Н), 5,75 (м, 1Н).
Алкілування трипептиду (сполука 184) електрофілами
До висушеної полум'ям круглодонної колби помістили сполуку 184 (0,5-1,0ммоль), заміщений 4- хлорхінолін (1,0 еквівалент) і хлорид лантану (безводні гранули Гасіз, фірми Аїйгісп, середньовагова молекулярна маса (м.м.) 245г/моль; 1,0 еквівалент. Примітка: включення такої добавки вважалося корисним особливо в тих випадках, коли електрофіли є менш реакційноспроможними. Цей реагент можна і не застосовувати, якщо електрофіли в аніонному алкілуванні є достатньо реакційноспроможними) у 2гмл сухого ДМФА. Ця неорганічна сіль є лише незначно розчиною в ДМФА при кімнатній температурі. Суміш охолодили до -78"С (баня: сухий лід в ацетоні) при перемішуванні в атмосфері азоту. Коли до охолодженої суміші добавляли розчин трет-бутоксиду калію в ТНЕ (1,0 М, Аїагіси, 5,5 еквівалента), колір суміші змінявся з безколірного на блідо-жовтуватий або зеленуватий. Суміш перемішували при -78"С, період перемішування при цьому залежив від реакційної спроможності 4-хлорхіноліну і становив від декількох годин при -78"С до тривалості ночі при кімнатній температурі). Було встановлено, що дана неорганічна сіль також перетворюється наприкінці перемішування в тонку емульсію. Був добавлений напівнасичений свіжоприготований водний розчин МНАСІ (2мл). Органічні шари екстрагували етилацетатом (1Омлх3).
Органічні фази об'єднали, знову промили деіонізованою водою (10млх2). Після випарювання органічної фракції одержали сиру суміш, яка за результатами І С/М5-аналізу була збагачена на цільовий продукт.
Цільовий продукт відокремили за допомогою препаративної НРІ С в стандартних умовах розділяння (як правило: 3,0х50мм Хіегта при 4хв. градієнті і витраті елюенту 4мл/хв.), одержавши чистий для аналізу цільовий продукт. Алкілування групи 1-галоізохінолінів здійснюють за такою самою методикою.
Приклад 185. Одержання сполуки 185
Е Е
Е не о
М
У п г
Пд н о о
ХО А-
Після загального процесу алкілування трипептиду, описаного в Прикладі 184, був одержаний цільовий продукт - ВОСМН-РЗ(І -трет-Вис1у)-Р2І(48)-(7-трифторметилхінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 міпу! Асса)-
СОМНБО»-циклопропан, який мав вигляд білої піни і корисний вихід 5095. І С/М5 В-тін. (ММа") (методика
ВІ: 2,32 (752). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06 (м, 11 Н), 1,22 (м, 2Н), 1,43 (дд, 929,41, 5,26ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,23 (кв, У-8,80ГцЦ, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,75 (дд, У-14,06, 6,48ГЦ, 1), 2,93 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 5,12 (дд, 9У-10,39, 1,59ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17,12Гц, 1Н), 5,72 (м, 2Н), 7,61 (д, У-6,36ГцЦ, 1Н), 7,96 (д, 9У-8,80ГцЦ, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,59 (д, У-8,56Гц, 1Н), 9,14 (д, 9-6 З6Гц, 1Н).
Приклад 186. Одержання сполуки 186 ве кс
І о 9 н ль шо о
І о н у
У А-
Після загальної процедури алкілування трипептиду, описаної в Прикладі 184, був одержаний цільовий продукт - ВООМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2((48)-(8-трифторметилхінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-
СОМН5О»-циклопропан, який мав вигляд білої піни і корисний вихід 5095. І С/М5 Р:-мін. (МНУ) методика ВІ: 2,48 (752). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,05 (м, 2Н), 1,13 (с, 9Н), 1,23 (м, 2Н), 1,42 (дд, уУ-8,68, 5,50ГЦ, 1Н), 1,87 (дд, уУ-8,07, 5,38Гц, 1Н), 2,21 (кв, У-8,80Гц, 1), 2,36 (м, 1Н), 2,69 (дд, 9У-14,06, 6,97ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,08 (дд, У-11,98, 2,93Гц, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,54 (дд, У-10,52, 7,09ГЦ, 1Н), 4,60 (д, 9-12,А7ГЦ, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,52, 1,71ГуЦ, 1Н), 5,28 (д, 9У-15,90ГцЦ, 1), 5,58 (с, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,32 (д, 95,87 ГЦ, 1Н), 7,69 (т, 9У-7,95ГЦ, 1Н), 8,22 (д, 9У-7,09Гц,1Н), 8,55 (д, У-8,07Гц, 1Н), 8,88 (д, У-5,62Гц, 1Н).
Готування ізохінолінових проміжних продуктів для 6-Е, б-етилових. б-ізопропілових і б-трет- бутилізохінолінових конструкційних Р2"-блоків.
Як правило, 6-фтор- і б-алкілізохіноліни, що використовувалися в описаних нижче експериментах, були приготовані у відповідності з методом синтезу Померанца-Фритша (типовий процес полягає в одержанні оптично активного 8,8-двозаміщеного 1,1-біїзохіноліну (К. Нігао, А. Теиспіуа, У. Мапо, Н. Твиє, Неїегосусієв 42(1) 1996, 415-422)). Продукти синтезу перетворювали на 1-хлоровані похідні через М-оксидні проміжні продукти, як описано в інших літературних джерелах.
Загальна схема синтезу ру йно зве ТО а -- бю ОО
ЕМ ин я й а
Реагенти і умови реакцій: (а) кип'ятіння зі зворотним холодильником у бензолі, азеотропне видалення води; (б) перша стадія: етилхлорформіат, триметилфосфіт у ТНЕ; друга стадія: тетрахлорид титану в хлороформі; (с) МСРВВА в СНеСІ»; (й) РОСІ» у бензолі. вихід вихід
Приклад 187. Одержання сполуки 187. еЕ ся о
Ї р о І н в Тк) пн, у
М о І н нед в о ик вВООМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2((4А)-(6-фторізохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу!Ї Асса)-СОМН5БО»- циклопропан, приготований згідно з описаним вище, мав вигляд білої піни і корисний вихід 1295 | С/М5 Ві- мин (ММа") Методика СІ: 3,81 (724). "ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,05 (м, 13Н), 1,22 (с, 9Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 2,21 (м, 2Н), 2,61 (дд, У-13,69, 6,60ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,05 (д, У-13,69Гцу, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 5,11 (д, 9-10,03Гц, 1), 5,28 (д, 9-17,61 ГЦ, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 5,86 (д, У-4,40ГцЦ, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,31ГцЦ, 1Н), 7,97 (д, У-6,36 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9-6,11Гц, 1Н).
Приклад 188. Одержання сполуки 188. на - 9 3 н Р. я и Ку
М о н шк є не
ОА»
Здійснивши описане вище алкілування, одержали як головний продукт такий 1-хлорізохінолін: ВОСМН-
РЗ(І-трет-Висту)-Р2І(4А)-(1-хлоізохінолін-6-оксо)-5-пролін|-РІ(1К,25 Міпу! Асса)-СОМН5ЬО»-циклопропан; продукт мав вигляд білої піни і корисний вихід 40,295. І С/М5 Ві-мін. (МНУ) методика СІ: 3,81 (718). "Н ЯМР (400МГц, 0300) 6 ррт 1,86 (дд, уУ-8,07, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,54 (дд, 9У-12,96, 6,60ГцЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н). 4,06 (дд, 9У-11,98, 2,69ГцЦ, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 4,31 (д, 9-11,74Гцу, 1Н), 4,45 (дд, 9У-9,78, 7,58Гц, 1Н), 5,11 (дд, 9-10,27, 1,71ГцЦ, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,36, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,35 (д, У-9,29Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-5,87 Гц, 1Н), 8,13 (д, 95,87 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-9,29Гц, 1Н).
Приклад 189. Одержання сполуки 189. і о - н о 5 (4 ГТ М ем о
М о н ву
А»
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2(48)-(6-етилізохінолін-1-оксо)-5- пролін|і-РІ(1Н,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни в 4,бмг твердої речовини жовтого кольору (вихід 4,295). І С/М5 Р:-мін. (МНУ) (методика ВІ: 2,70 (712). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОВБ) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,22 (м, 11Н), 1,28 (т, У9-7,91ГцЦ, ЗН), 1,41 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,60 (дд, уУ-13,69, 6,85ГцЦ, 1Н), 2,80 (кв, У-7,66Гц, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 4,02 (д, 9-31,06Гц, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,27ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12Гц, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,25 (д, У-5,87 Гц, 1Н), 7,38 (д, У-8,56ГцЦ, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-6,24 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,56Гц, 1Н).
Приклад 190. Одержання сполуки 190.
чад н "КИктІ
С, З і о о о- Е
ОА.
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗ(І--трет-Вис1у)-Р2(48)-(6-ізопропілізохінолін-1-оксо)-5- пролінІі-Р1(18,25 Міпу! Асса)--СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 6995. І С/М5 Рі- мін. (ММа") (методика ВІ: 2,76 (749). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,05 (м, 1З3Н), 1,20 (м, 9Н), 1,31 (д, уУ-6,85Гц, 6Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,62Гц, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,62 (дд, У-13,69, 6,85Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 5,11 (д, 9У-10,27ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12Гцу, 1), 5,74 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 7,32 (д, 9-6,11ГЦ, 1), 7,46 (д, 9У-8,56 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-6,11 Гц, 1), 8,13 (д, у-8,56Гц, 1Н).
Приклад 191. Одержання сполуки 191. я
Н, "т. пе, в й нн о н в бик
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗ(І -трет-Вистіу)-Р2І(48)-(б-трет-бутилізохінолін-1-оксо)-
З-пролін|-Р1(18,25 Міпу!Ї Асса)-СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 8195. | С/М5
Ві-мін. (МНУ) (методика ВІ: 2,84 (740). "Н ЯМР (400МГц, СОзООБ) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н), 1,22 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,43 (м, 1Н), 1,87 (дд, У-8,19, 5,50ГЦ, 1.Н), 2,27 (м, 2Н), 2,63 (дд, У-13,57, 6,97 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 5,10 (д, 9У-11,49ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12Гцу, 1), 5,73 (м, 1Н), 5,84 (С, 1Н), 7,36 (д, 9-6,11ГцЦ, 1), 7,66 (дд, У-8,80, 1,22Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,91 (д, 9-5,87Гц, 1Н), 8,15 (д, У-8,80Гц, 1Н).
Одержання б-ізопропоксил- і б-трет-бутоксилізохінолінових проміжних продуктів
Було приготовано декілька б-алкокси-1-хлорізохінолінів шляхом безпосереднього витіснення б-фтор-1- хлорізохіноліну відповідними іонами алкоксидів металів, такими, як трет-бутоксид калію (5390) та ізопропоксид натрію (5495)
Загальна схема синтезу й за пома по т
Ї ння «ні
У - а сі
ЕК : алкоксидні аніони, такі, як трет-Ви та ізо-Рг
Шляхом реакції ароматичного нуклеофільного витіснення 6б-фтор-1-хлорізохіноліну ізопропоксидом натрію або трет-бутоксидом калію в ДМФА одержували відповідні б-ізопропоксил- (5495): "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) 5 ррт 1,43 (д, 9У-6,11Гц, 6Н), 4,76 (м, У-6,11ГцЦ, 1), 7,08 (д, 9-2,45ГЦ, 1Н), 7,29 (дд, У-9,29, 2,45ГЦ, 1), 7,50 (д, 9-5,62Гц, 1), 8,18 (д, 9У-5,87Гц, 1), 8,24 (д, 9У-9,29Гц, 1Н) і б-трет-бутоксил-1- хлорізохінолін (5595): "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 6 ррт 1,48 (с, 9Н), 7,31 (м, 2Н), 7,47 (д, У-5,62ГЦ, 1Н), 8,18 (д, 9У-5,62ГцЦ, 1Н), 8,21 (д, 9-9,78Гц, 1Н), як основні продукти. Ці б-алкоксил-1-хлорізохіноліни піддавали алкілуванню трипептидом, як описано в Прикладі 184, отримуючи потрібні продукти, описані нижче.
Приклад 192. Одержання сполуки 192.
ва У о р о І" н м «/ и й. и? роту ШЕ -ж 5) "З ; м. /о о 2 в в ЖК
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗІІ -трет-Висту)-Р2І(48)-(6-ізопропоксіїзохінолін-1-оксо)-
З-пролін|-Р1(1К,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 5995. І С/М5
Ве-мін. (МНУ) (методика СІ: 3,87 (742). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 0,99 (с, 11Н), 1,06 (м, 2Н), 1,21 (с,
ОН), 1,37 (д, 9-5,87ГцЦ, 6Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-8,07, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,61 (дд, У-13,69, 6,85ГЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,04 (дд, 9У-11,86, 3,30ГцЦ, 1Н), 4,21 (уш. с, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 4,78 (д, У9-5,87 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9-10,39, 1,35ГЦ, 1), 5,28 (д, 9У-16,87ГцЦ, 1), 5,73 (м, 1Н), 5,79 (д, 9У-11,25Гц, 1Н), 7,07 (дд, У-9,05, 1,96Гц, 1Н)У, 7,18 (д, У-2,20Гцу, 1), 7,26 (д, 9У-6,11 ГЦ, 1), 7,85 (д, У-6,11 Гц, 1Н), 8,10 (д, У-9,05Гц, 1Н).
Приклад 193. Одержання сполуки 193. о т же ще
М
М в в по, 1
Ге "З ! в.о (в) т
ХХ х ри
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗІ(І -трет-Виспу)-Р2І(48)-(б-трет-бутоксіїзохінолін-1- оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 МіпуЇ Асса)--СОМНОО»-циклопропанмав вигляд білої піни і корисний вихід 3995.
І С/М5 Ві-мін. (МНУ) (методика СІ. 3,99 (756). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,03 (уш с, 13Н), 1,19 (с, 9Н), 1,42 (м, 1ОН), 1,86 (дд, У9-7,83, 5,62ГЦ, 1Н), 2,24 (м, 2Н) 2,60 (дд, У-13,69, 6,85Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,04 (дд, 911,49, 2,93ГЦ, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 5,10 (д, У9-11,25ГцЦ, 1Н), 5,27 (д, 9У-16,87 ГЦ, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 7,13 (дд, У-8,80, 1,47ГцЦ, 1Н), 7,25 (д, У9-5,87 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-2,20ГцЦ, 1Н), 7,87 (д, 9У-611Гцу, 1Н), 8,10 (д, У-9,05Гц, 1Н).
Готування Р2"-похідних фталазину
Як правило, алкілування як 1-хлорфталазину, так і 1,4-дихлорфталазину відбувається досить легко і завершується утворенням цільового продукту. Проте, продажні 1-хлорфталазин і 1,4-дихлорфталазин часто мають домішки деяких продуктів гідролізу. Більш прийнятні результати дозволяє отримати обробка їх оксихлоридом фосфору (РОСІ») чи то перед, чи то одразу після алкілування.
Загальна схема синтезу сі
Зв » в Фе 3 З
Со а со ь АТ " о он с на
ОА» е кое н о Ї ви
А.
Умови реакції: (а) РОСІз у ОСЕ; (Б) алкілування трипептидом; (с) натрій-похідні імідазолу (К-СН) і триазолу (К-М).
Приклад 194. Одержання сполуки 194.
ОС уз і ї» Ж н га
Ж к гі зок й " о нн о в бик
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗ(І-трет-Виспу)-Рг|(48)-фталазин-1-оксо)-5-пролін|-
РІ(18,25 Міпуї Асса)--ССОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 4195. |! С/М5 Ве-мін. (ММа») методика ВІ: 2,07 (707). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,03 (м, 9Н), 1,06 (м, 4 Н), 1,14 (с, 9Н), 1,20 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,87 (дд, У-8,07, 5,62ГцЦ, 1Н), 2,24 (кв, У-8,80Гц, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,76 (дд, уУ-14,18, 7,09ГЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 5,11 (дд, У-10,27, 1,71ГЦ, 1Н), 5,29 (дд, 9У-17,12, 1,22Гц, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 8,26 (м, 2Н), 8,46 (м, 2Н), 9,84 (с, 1Н).
Приклад 195. Одержання сполуки 195. ік й
Що о - М 5 н М т шо Я ь г о н ву р бик
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗ(І-трет-Вистіу)-Р2(48)-(4-хлорфталазин-1-оксо)-5- пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)--СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 2395. І С/М5 Ві- мін. (ММа") (методика СІ: 3,52 (742). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,01 (с, 11), 1,06 (м, 2Н), 1,14 (с, 9Н), 1,22 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,35 (м, 9-10,27 Гц, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,05 (д, 93,42ГЦ, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 5,11 (дд, У-10,39, 1,10ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,36Гц, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 8,07 (т, 9-7,70ГцЦ, 1Н), 8,26 (дд, У-8,19, 2,32Гц, 2Н).
Готування Р2"-похідних 4-(імідазо-1-їлуфталазину і 4-(1,2,4-триазо-1-їлуфталазину
Отримана як описано вище сполука 195, ВОСМН-РЗ(І -трет-Вис1у)-Р2І(48)-(4-хлорфталазин-1-оксо)-5- пролін|і-РІ(1К,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропан, вступає в реакцію витіснення з аніонами типових азолів, таких, як імідазол і триазол, утворюючи 4-азолзаміщені похідні фталазину, розглянуті нижче.
Приклад 196. Одержання сполуки 196. н / х г -ЩДЕ
І о 5 2 чі 5 н ГО у нн 29 н о ни о
КА
Приготований згідно з описаним вище ВОСМН-РЗ(І -трет-Висіу)-Р2І(48)-(4-(імідазо-1-тлуфталазин- 1- оксо)-5-пролін|І-Р1(1К,25 Міпу!Ї Асса)-СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 23905.
І С/М5 Ве-мін. (ММа") методика ВІ. 1,94 (773). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,20 (м, 9Н), 1,24 (м, 1Н), 1,41(м, 2Н), 1,88 (дд, 9У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,75 (м, уУ- 14,92Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,60 (дд, 9У-10,15, 6,97Гц, 2Н), 5 12 (дд, У-10,27, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,29 (дд, 9У-17,24, 1,35ГЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 8,43 (м, 1Н),9,17(с, 1Н), 9,46 (с, 1Н).
У процесі реакції витіснення виділялася також невелика кількість побічного де-ВОсС продукту (Сполука
М
Га "
Б сс За н У
М о н духо нак
Приготований згідно з описаним вище МНег-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2І(48)-(4-(імідазо-1-їл)уфталазин-1-оксо)-
З-пролін|-Р1(18,25 Міпу!Ї Асса)-СОМНОО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 1795. ГС/М5
Ве-мін. (МНУ) (методика ВІ. 1,22 (651). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,16 (с, 9Н), 1,23 (м, 2Н), 1,42 (дд, 99,41, 5,50ГЦ, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 2,26 (кв, У-8,97ГцЦ, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,78 (дд, 9-14,06, 7,21ГцЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 4,22 (дд, 912,23, 3,91ГцЦ, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 4,71 (дд, 9-10,27, 7,09Гц, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 5,29 (д, 9-17,36ГЦ, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 6,13 (т, 9У-3,67 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,14 (м, ЗН), 8,41 (м, 1Н), 9,47 (с, 1Н).
Приклад 198. Одержання сполуки 198.
Сполука 198 була одержана шляхом реакції витіснення 4-хлорфталазину (Сполуки 195) сіллю натрію 1,2,4-триазолу в ДМФА при 55-6570.
Гл ни
М сс :щ н ме м ке, перу, н о но
У
М. о не Фе ик
Приготований за допомогою цього процесу ВОСМН-РЗ(І-трет-Виспіу)-Р2(48)-(4-(1,2,4-триазо-1-
Тл)фталазин-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОЗО»-циклопропан мав вигляд білої піни і корисний вихід 6295. І С/М5 Ві-мін. (ММа") (методика СІ: 3,35 (774). "Н ЯМР (500МГц, СОзО0) 5 ррт 0,97 (с, 9Н), 1,01 (м, 2Н), 1,10 (с, 9Н), 1,16 (м, 1Н), 1,37 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 2,18 (д, У-8,55ГЦ, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,69 (дд, 913,58, 6,87ГЦ, 1Н), 2,88 (уш с, 1Н), 4,06 (д, 9-11 ,60ГцЦ, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 4,53 (м, У-9,16 ГЦ, 1Н), 4,61 (д,Гуц, 1Н), 5,06 (д, 9-10,07Гц, 1Н), 5,23 (д, 9У-17,40ГЦ, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 8,30 (м, уУ-11,80Гц, 2Н), 8,44 (д, 9-7 ,63ГЦ, 1Н), 9,14 (с, 1Н).
Готування Р2"-похідних 4-гідрокси- і 4А-алкоксифталазинів сі оп
С а о З со о З
Фу, че І а о У ку пед І пед, І во ву тА: 7 А-
Умови реакції: (а) алкоксиди натрію, такі, як метоксид, етоксид і ізопропоксид.
Приклад 199. Одержання сполуки 199. сі о. тв о 5 Фо о З й н Мель) Й й щі нет
Орди й нова, са ЧИТИ и СКК тейих іп РОН и СК но них п А- А» 4-Хлорфталазин (Приклад 195) розчинили в ізопропіловому спирті при кімнатній температурі і добавили 1,0 еквівалент ізопропоксиду натрію, Утворену суспензію кип'ятили зі зворотним холодильником.
Одержаний у результаті цільовий продукт у кількості 4,5мг (вихід 2095) мав вигляд твердої речовини жовтого кольору. І.С/М5 Ві-мін. (МНУ) (методика ВІ: 2,68 (743). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,02 (м,
11Н), 1,20 (м, 11Н), 1,42 (м, 1Н), 1,49 (д, У-6Гц, 6Н), 1,87 (дд, 9У-7,95, 5,50ГцЦ, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,08 (кв, У-7,09ГцЦ, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 5,11 (д, 9-10,27ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,61ГЦ, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 5,70 (д, 9-10,03ГЦ, 1), 5,81 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,16 (м,2Н).
Приклад 200. Одержання сполуки 200.
Аналогічним чином була приготована 4-етоксипохідна: ВОСМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2((АР)-(4- етоксифталазин-1-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОЗО»-циклопропан. о» о со 54 н " м) мМ о І н о о А:
Продукт, кількість якого складала 4,Омг (1695), мав вигляд твердої речовини жовтого кольору. І С/М5 - мін. (МНУ): 2,52 (729) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,16 (с, 9Н), 1,24 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-9,78, 5,14Гц, 1Н), 1,53 (т, У-6,97Гц, ЗН), 1,87 (дд, У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,22 (кв, у-8,97 ГЦ, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,06 (д, У-8,56Гц, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,56 (м, 4Н), 5,10 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 8,16 (д, 9-7,83ГЦц, 1Н), 8,21 (м, 1Н).
Приклад 201. Одержання сполуки 201. 7 о дн о 5 н м 5
Я н но н ни 7 о ик
Вихід продукту - ВООМН-РЗ(І-трет-Восту)-Р2((48)-(4-метоксифталазин-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 Міпуї
Асса)-СОМНОО»-циклопропану - становив 30,295. І С/М5 Ві-мін. (МНУ: 2,42 (715) методика В). "Н ЯМР (400МГц, СОз300) 5 ррт 0,96 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,20 (м, 11), 1,43 (дд, 9У-9,29, 5,38ГцЦ, 1Н), 1,87 (дд, 9-8,07, 5,62ГЦ, 1), 2,22 (кв, У-8,80Гц, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2,66 (д, 9У-8,07ГцЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,06 (дд, 911,98, 3,18Гцу, 1Н), 4,19 (д, 9У-3,42Гц, 4Н), 4,54 (м, 2Н), 5,11 (м, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,36ГцЦ, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н),7,95(м,2Н), 8,19 (м,2Н).
Приклад 202. Одержання сполуки 202.
Внаслідок здійснення спроби провести реакцію витіснення ВООМН-РЗ(І -трет-Виспу)-Р2((АВ)-(4- хлорфталазин-1-оксо)-в-пролін|-?Р1 (18,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропану (Приклад 195) натрієвою сіллю тетразолу був одержаний, головним чином, продукт гідролізу - 4-гідрокси: он
Б
СО уз - р н а "Ах " о Ї н му 7 д-
ВОСМН-РЗІІ -трет-Вис1у)-Р2І(48)-(4-гідроксифталазин-1-оксо)-5-пролін|-Р1(1К,25 Міпуї Асса)-
СОМНЗО»-циклопропан одержали з виходом 44295. Продукт мав вигляд твердої речовини блідо-кремового кольору. ГС/М5 Ри-мін. (МНУ): 2,18 (701) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,05 (м, 2Н), 1,23 (м, 11), 1,42 (дд, 9У-9,29, 5,38ГЦ, 1Н), 1,87 (дд, 9У-8,07, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,21 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,00 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 5,11 (дд, У9-10,27, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-16,87 Гц, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 7,86 (дд, 9У-5,75, 3,30Гц, 2Н), 8,01 (дд, 9У-5,87, 3,42Гц, 1Н), 8,29 (дд, У-5,87, 3,42Гц, 1Н).
Одержання 5,6-двозаміщених Р2"-похідних ізохінолінів за схемою алкілування
Загальна схема синтезу дно "ши р: н а а с
Ехатрів 203 Ехатрів 5 в) вуз иРгору Ве з пРгору! віз Ей то, т; о. пі; о. Ї в. - 3 - У В. " - н а а
Екотрів 208
Во я Мити
Умови реакції: (а) ГОА в ТНЕ; (Б) алкілсульфід, наприклад (Н-Рг5)2; (с) алкоксид натрію, наприклад
Меома; (а) тіофен-2-карбоксальдегід; (є) МпО» в бензолі.
Приклад 203. Одержання 1-хлор-5-пропілтіо-б-фторізохіноліну дл й Ше - а
До охолодженого (-78"С) розчину 1-хлор-б-фторізохіноліну (59мг, 0,32ммоль) у 2мл ТНЕ добавили розчин ГОА в циклогексані (1,5 молярний, 0,23мл, 0,35ммоль). Оранжевий розчин перемішували протягом 2год., добавили н-пропілдисульфід (бОмкл, чистий матеріал, надлишок). Реакційну суміш залишили на
ЗОохв. відігріватися до кімнатної температури, після чого її різко охолодили напівнасиченим розчином МНАСІ, і органічний залишок екстрагували етилацетатом. І С-М5-аналіз показав, приблизно, 5095 перетворення на цільовий продукт і решту, головним чином, вихідний матеріал. Цільовий продукт очистили на короткій колонці (4смх2см, силікагель типу Н) з елююванням 595 розчином етеру в гексані, одержавши 29мг (вихід 3695) продукту. ГС/М5 Е-мін. (МНУметодика СІ: 3,79 (256). "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-9) 5 ррт 0,96 (т, у-7,34Гц, ЗН), 1,52 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 7,45 (дд, У-9,29, 8,56Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-0,73Гц, 2Н), 8,37 (м, 1Н), Ця сполука алкілируют трипептидом за методикою, описаною в Прикладі 184, отримуючи нижчеприведенное сполуку:
Приклад 204. Одержання сполуки 204
ВОСМН-РЗІ -трет-Вис1у)-Р2|(48)-(1-хлор-5-пропілтіоізохінолін-б-Ооксо)-5-пролін|-РІ (1К,25 Міпу! Асса)-
СОМН5ЗО»-циклопропан (див. ничже) м. а лю і і
Н У як, н
М о н ву
ОА»
Дотримуючись загального процесу, одержали 4,бмг (3,295) твердої речовини жовтого кольору. І С/М5
Ві-мін. (МНУ): 2,73 (792) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 0,93 (т, 9У-7,34Гц, ЗН), 0,97 (с, 9Н), 1,08 (м, 2Н), 1,24 (м, 11), 1,43 (м, ЗН), 1,86 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,78 (кв, У-7,09Гц, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 4,01 (д, 9У-9,29ГцЦ, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,59 (д, 9У-6,85Гц, 1Н), 5,11 (д, У-10,76Гцу, 1Н), 5,28 (д, 9-17,36Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,66 (д, У-9,29ГЦ, 1Н), 8,18 (д, У-6,11Гц, 1Н), 8,41 (м, 2Н).
Приклад 205. Одержання Р2"-похідних 5-пропілтіо-6-етоксіїзохіноліну вих
Зала чх - а
Описаний нижче процес може застосовуватися також до інших 5-алкілтіо-6 алкоксіїзохінолінів при відповідній заміні зазначених тут реагентів. До розчину 1-хлор-б-фторізохіноліну (88мг, 0,48ммоль) у 2,0мл
ТНЕ в атмосфері азоту при температурі -78"С добавили ГА (1,5 молярний розчин в циклогексані, 0,42мл,
О,бЗммоль). У результаті утворився темно-коричневий розчин. Суміш перемішували при -787"С протягом
ЗОхв. і добавили чистий н-пропілдисульфід (85мкл, надлишок). Реакційну суміш протягом ЗОхв. довели до кімнатної температури. Добавили напівнасичений розчин МНаСі, і органічні залишки екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднали і висушили у вакуумі до 50 мікрон рт. ст. (0,0бмбар). Сирий продукт розчинили в 2мл ТНЕ, охолодили до -78"С, добавили надлишок етоксиду калію (бОмг). Проміжний ізохінолін наприкінці очистили на колонці із силікагелем (типу Н, МегсК), етер-гексановий елюент,
одержавши 32,2мг (2495) чистої сполуки. ГС/М5-аналіз показав 1-хлор-5-пропілтіо-б-етоксіїзохінолін при кімнатній температурі-мін. (МНУ): 3,77 (282) методика С). "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) 5 ррт 0,94 (т, у-7,34Гц, ЗН), 1,46 (м, 2Н), 1,55 (т, У-6,97Гц, ЗН), 2,83 (т, 9-7,21Гуц, 2Н), 4,32 (кв, У-6,85Гц, 2Н), 7,36 (д, 99,29ГЦ, 1), 8,22 (д, 9У-6,11ГЦ, 1), 8,32 (д, 9У-9,29ГуЦ, 1), 8,35 (д, 9-6,11Гц, 1Н). При застосуванні загальної методики алкілування трипептидом (Приклад 184) цей 1-хлор-5-пропілтіо-б-етоксіїззохінолін був алкільований трипептидом (сполука 184) з утворенням 40,7мг (44,895) цільового продукту, показанного нижче.
Приклад 206. Одержання сполуки 206 в7
Шо» о
ГО о М 2 н лик ч чу М "мА о о
І АХ о о АХ вВОоСМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(6-етокси-5-пропілтіоізохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-
СОМНВО»-циклопропан: І С/М5 Ре-мін. (МНУ): 2,93 (803) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 0,93 (т, 9-7,34Гц, ЗН), 1,01 (с, 9 Н), 1,07 (м, 2Н), 1,21 (м, 11Н), 1,41 (м, ЗН), 1,48 (т, У-6,85Гц, ЗН), 1,86 (дд, у-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,60 (дд, У-13,69, 6,85ГЦ, 1Н), 2,81 (кв, У-6,97 Гц, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 4,05 (м, 1 Н), 4,21 (с, 1Н), 4,27 (кв, 9-7,09ГЦ, 2Н), 4,43 (д, 9У- 11,74ГЦ, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,76 Гц, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12ГЦ, 1), 5,74 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,30 (д, 9У-9,05Гц, 1Н), 7,92 (д, У-6,36Гц, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,22 (д, --9,05ГЦ, 1Н).
Приклад 207. Одержання сполуки 207ю
Аналогічним чином цей процес застосовується для одержання ВООМН-РЗ(І -трет-Виспу)-Р2((АВ)-(6- метокси-5-метилтіоізохінолін-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропану. в7 о ч
ФІ! о З н ра х М КУ
Го) ни о пр є о ран (в) оо 2 7
До розчину 100мг 1-хлор-б-фторізохіноліну (0,55ммоль) у 2мл сухого ТНЕ при температурі -787С добавили ОА в ТНЕ (1,3 еквівалента). У результаті утворився темно-коричневий розчин. Після цього добавили дисульфід, і колір розчину змінився на зеленуватий, а потім на світло-коричневий. Реакційну суміш різко охолодили добавленням 2мл води і 2мл МНАСІ, екстрагували етилацетатом і висушили сульфатом натрію. Розчинник випарили у вакуумі, і отриманий залишок використовували далі у сирому стані. СС/М5 К-мін. (МНУ): 2,23 (228) методика ВІ. Сирий продукт знов розчинили у 2мл сухого ТНЕ при - 78"С і добавили 1,Зекв. КОМе. Після цього реакційну суміш залишили відігріватися до кімнатної температури протягом ночі при перемішуванні. Далі до реакційної суміші добавили етилацетат, промили її соляним розчином і висушили сульфатом натрію. У результаті одержали 104мг (79905) цільового продукту.
ІЇС/М5 ВАе-мін. (МНУ): 2,04 (240) (методика ВІ. Проміжний продукт, 1-хлор-5-метилтіо-б-метоксіїзохінолін, вступає в реакцію алкілування трипептидом у відповідності зі схемою, описаною вище. Дотримуючись загального процесу, одержали 7Омг (42,795) твердої речовини жовтого кольору. ГС/М5 Е-мін. (МН): 2,65 (760) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) 5 ррт 0,94 (м. 11), 1,17 (с, 9Н), 1,26 (м, 2Н), 139 (м, 1Н), 1,83 (дд, У-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,45 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,97 (д, 93,91ГЦ, 1), 4,15 (с, 1Н), 4,25 (д, 9У-11,74Гц, 1Н), 4,36 (дд, У-9,66, 7,21 Гц, 1Н), 4,99 (д, 9-10,27 Гц, 1Н), 5,12 (д, 9-16,87 ГЦ, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 7,08 (д, У-9,05Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 8,06 (д, 9-9,05Гц, 1Н).
Приклад 208. Одержання 1-хлор-6-метоксіізохінолін-5-ілтіофен-2-ілметанону
ПИ; о. с ча -М
Сі
Дотримуючись тієї ж схеми ГОА-депротонування (одержання сполуки за Прикладом 203) 1-хлор-6- фторізохіноліну, що описана вище, до утвореного спочатку аніону добавили 2-тіофенкарбоксальдегід, одержавши /1-хлор-б-фторізохінолін-5-ілтіофен-2-ілметанол. Цей продукт оокислили до 1-хлор-6- фторізохінолін-5-ілтіофен-2-ілметанону за допомогою МпО2 у бензолі; загальний вихід після хроматографічної очистки 49,695. І С/М5 ВРі-мін. (МНУ: 2,98 (292) (методика В). "Н ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 ррт 7,12 (дд, У-4,89, 3,91ГцЦ, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,56 (дд, 9У-5,87, 0,73Гц, 1Н), 7,82 (дд, 925,01. 1,10Гц, 1), 8,27 (д, 925,87ГЦ, 1Н), 8,54 (ддд, --9,29, 5,38, 0,73Гц, 1Н). Що стосується самого нуклеофільного ароматичного витіснення атому фтору, то його здійснювали в розчині з надлишком метоксиду калію, отримуючи як основний продукт 1-хлор-6б-метоксіїзохінолін-5-ілтіофен-2-ілметанон і, поряд з ним, 25-3395 1,6-диметоксіїзохінолін-5-ілтіофен-2-ілметанон. Даний сирий продукт (7795) використовували на стадії алкілування трипептидом без додаткової очистки.
Приклад 209. Одержання сполуки 209.
Па о сх йо чх о З
М н 5 о н с т пре н за о т. о 7 А
При дотримуванні загального процесу алкілування трипептидом (Приклад 184), було одержали 35,3мг (26,59) вВОоСМН-РЗЇ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(б-метокси-5-(тіофен-2-карбоніл) -ізохінолін-1-оксо)-5-пролін|-
Р1(1К,25 МіпуїЇ Асса)-СОМН5ОЗО»-циклопропану у вигляді блідо забарвленої твердої речовини. І С/М5 Р-мін. (МНУ): 2,54 (825) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,43 (м, 1Н), 1,87 (дд, 9У-7,95, 5,50ГЦ, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,62 (дд, 9У-13,82, 6,97 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 4,07 (дд, 9У-11,62, 3,06ГцЦ, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,55 (дд, 9У-9,78, 7,34Гц, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 5,29 (д, 9-17,12ГцЦ, 1), 5,74 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,93 (д, У-6,11ГцЦ, 1), 7,11 (м, 1Н), 7,32 (дд, 9У-3,91, 0,98ГцЦ, 1Н), 7,46 (д, 9-9,29Гц, 1Н), 7,86 (с, У-6,72ГЦ, 1Н), 7,91 (дд, У-24,89,1,22Гц, 1Н), 8,39 (д, --9,29ГЦ, 1Н).
Готування Р2г" за допомогою похідних коричної кислоти. Докладний опис розглянутого тут у загальних рисах процесу можна знайти в інших літературних джерелах.
Загальна схема синтезу т о в, о й пог дну ле ТО
ЕН, Вепхопо лам зм . т 7 "со Росі гейих йо: ж -к в В Аз є ОСНО ог Ехатрію 211 мн са Й Щ
Приклад 210. Одержання сполуки 210.
Мета-толілакрилову кислоту (10,0г, 61,7ммоль) суспендували в 50мл бензолу, добавили 12,6бмл ОРРА (0,95екв), а після цього 10,3мл триетиламіну (1,2 еквівалента). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом год. Леткі речовини видалили у вакуумі, а мета-толілакрилоїлазид очистили за допомогою флеш-хроматографії одержавши 11,5г чистої сполуки (з практично достатнім кількісним виходом). Цю речовину в 100мл дифенілметану по краплях протягом 1 години добавили в 100мл попередньо нагрітого до 200"С дифенілметану. Отриманий розчин витримали при цій температурі ще протягом 4 годин, після чого охолодили до кімнатної температури. Утворився білий осад, котрий профільтрували. Тверду речовину тричі промили гексаном і висушили. До фільтрату добавили 200мл гексанів, розчин залишили на ніч для відокремлення другої порції. Обидві порції осаду об'єднали, одержавши 4,2г б-метилізохінолін-1-олу (5095). І С/М5 Ві-мін. (МНУ: 1,31 (160) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 ррт 2,49 (с, ЗН), 6,61 (д, 9У-7,32ГЦ, 7,13 (д, У-7,02ГцЦ, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,24Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,18 (д, уУ-8,24Гц, 1Н). Продукт суспендували в 15мл РОСІіз і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після видалення РОСІі»з у вакуумі залишок розподілили між ЕЮАс (Тл) і холодним водним розчином Маон (отриманим із 200мл 1,0н. Маон і 20мл 10,0н. Маон) і перемішували протягом 15хв.
Органічний шар промили водою (2х200мл), соляним розчином (200мл), висушили (Мд5Оаз4) і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 1-хлор-6-метилізохінолін (67,495). ГС/М5 Кемін. (МН): 1,92 (178) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) 6 ррт 2,53 (с, ЗН), 7,47 (д, 9У-6,11Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 8,18 (м, 2Н). Остаточне алкілування 1-хлор-б6-метилізохіноліну трипептидом проводили за схемою, описаною вище (Приклад 184).
"о м Не й ш нн ваш нен с х Й о н-ито
ХА. 5 А- вВОоСМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(6-метилізохінолін-1-оксо)-5-пролін|І-РІ(18,25 Міпу! Асса)-СОМНБЗО»- циклопропан: продукт мав вигляд білої піни і корисний вихід 1895. | С/М5 Ре-мін. (ММа"): 2,64 (720) |(методика
ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,05 (м, 1З3Н), 1,23 (м, 9Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-7,95, 5,50ГЦ, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,61 (дд, У-13,82, 6,48ГцЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,05 (дд, У-11,86, 3,30Гц, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11,49ГцЦ, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-11,49ГцЦ, 1), 5,28 (д, 9У-17,12Гцу, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,24 (д, 9-5,87ГцЦ, 1Н), 7,35 (д, У-8,07ГцЦ, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-5,87 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,56 Гц, 1Н).
Приклад 211. Одержання сполуки 211. уто е й н "и ша те ре г о
Ж 2
А:
Дотримуючись загального процесу, описаного вище, одержали 51,0мг (64,995) ВООМН-РЗ(І -трет-
Висіу)-Р2((АВ)-(1,3-діокса-7-азациклопента(а|нафталін-б-ол)-5-пролін|-РІ(1К,25 Міпу| Асса)-СОМН5БЗО»- циіслопропану у вигляді блідо забарвленої твердої речовини. І С/М5 Е-мін. (МНУ): 2,57 (728) |методика ВІ.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 0,99 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,18 (м, 11 Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, уУ-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,59 (дд, 9У-13,69, 6,85Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,04 (дд, 9У-10,27ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12ГЦ, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 6,18 (с, 2Н), 7,13 (д, У-8,56ГцЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-6,11ГЦ, 1Н), 7,81 (д, у-8,56 ГЦ, 1Н), 7,85 (д, У-6,11ГцЦ, 1Н).
Одержання 5,6,7-тризаміщених Р2"-похідних ізохіноліну: /-7о /лто яд о хе з о те ь з бан 0-й а се а
Умови реакції: (а) (ОА в ТНЕ; (Б) Т-фторбензолсульфонімід (МЕ5І) для К-Е або диметилсульфід (Меб)2 для К-5Ме.
Отриманий перед тим 5,6-метилендіокси-1-хлорізохінолін депротонують безпосередньо при наявності сильної основи, наприклад (ОА, отримуючи відповідний 7-аніон, без взаємодії з функціональною групою 1- хлор. Для різкого охолодження до 7-аніону добавили електрофіли, МЕ5І (М-фторбензолсульфонімід) і диметилсульфід, одержавши відповідну 7-заміщену кільцеву систему ізохіноліну.
Приклад 212. Одержання сполуки 212.
Стадія 1
Одержання 5,6-метилендіокси-7-фтор-1-хлорізохіноліну.
До розчину 5,6-метилендіокси-1-хлор-ізохіноліну (126мг, 0,61ммоль) у 4мл ТНЕ в атмосфері азоту при - 78"С добавили розчин І ОА в циклогексані (1,5 молярний, 0,65мл, 0,98ммоль). Світло-коричневатий розчин перемішували 15хв. і добавили М-фторбензолсульфонімід (МЕ5І, 0,3г, 1,5 еквівалента). Тонкошарова рідинна хроматографія (ТС) показала утворення нової плями, окрім незміненого початкового. Після обробки водою з наступним екстрагуванням етилацетатом одержали сирий маслоподібний продукт, кількість якого після очищання препаративною НРІ С складала 52мг (3895). ГС/М5 К,-МІін. (МН): 3,09 (226)
Іметодика СІ. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 5 ррт 6,33 (с, 2Н), 7,52 (д, 9У25,87ГЦ, 1Н), 7,71 (д, 9-10,51Гц, 1Н), 8,16 (д, У-5,87 Гц, 1Н).
Стадія 2
Алкілування 5,6-метилендіокси-7-фтор-1-хлорізохіноліну трипептидом проводили як описано вище (Приклад 184). У результаті був одержаний основний продукт в результаті витіснення фтором.
ВООМН-РЗ(І-трет-Вис1ту)-Р2((4А)-(б-хлор-1,3-діокса-7-азациклопента(а|нафталін-4-окса)-5-проліні|-
РІ1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОЗО»-циклопропан, відображений нижче,
сн
І
2 с о о о 5 н ,
У ГІ КІ
Ге нн о "рук є
М о н ву в о ик був одержаний згідно із загальним процесом у кількості 24,Змг (24,395) і мав вигляд твердої речовини жовтого кольору. І С/М5 Ри-мін. (МН): 2,54 (763) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,00 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н), 1,42 (дд, У-9,41, 5,26 ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,38 Гц, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,54 (дд, 9У-13,57, 6,48ГцЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,04 (дд, 9У-12,10, 2,81ГЦ, 1Н), 4,20 (д, 9-7,34ГЦ, 1Н), 4,33 (д, у-12,23ГЦ, 1Н), 4,47 (дд, 9У-10,52, 6,85ГЦ, 1Н), 5,10 (дд, 9-10,39, 1,59Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,12, 1,22ГЦ, 1Н), 5,46 (д, У-5,87 ГЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 8,01 (д, У-5,62Гц, 1Н).
Приклад 213. Одержання сполуки 213.
До розчину 5,6-метилендіокси-і-хлор-ізохіноліну (84мг, 0,41ммоль) в 4мл ТНЕ в атмосфері азоту при температурі -78"С добавили розчин ОА в циклогексані (1,5 молярний, 0,бОмл, 0,9ммоль). Світло- коричневатий розчин перемішували протягом 15хв. при -78"С, і добавили до нього метилдисульфід (50мкл чистого реагенту, 1,4 еквівалента). ТІ С-аналіз показав утворення нової плями окрім незміненої початкової.
Після обробки водою з наступним екстрагуванням етилацетатом одержали сирий маслоподібний продукт, кількість якого після очищання препаративною НРІ С складала 51мг (4995). | С/М5 К-мін. (МН): 3,39 (254)
Іметодика СІ. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) 5 ррт 2,64 (с, ЗН), 6,29 (с, 2Н), 7,49 (д, У-4,89ГЦ, 1), 7,71 (с, 1), 8,11 (д, 9У-5,87ГЦц, 71Н). Алкілування 5,6б-метилендіокси-7-метилтіо-1-хлорізохіноліну трипептидом проводили як описано вище (Приклад 184). У результаті був одержаний цільовий продукт, відображений нижче: вВОоСМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(4-метилтіо-1,3-діокса-7-азациклопента(а|нафталін-б-ілокси)-5- проліні-Р1(18,25 міпу! Асса)--СОМНОО»-циклопропан. /79 о ф 09 - рда 8 р вт . пря ГЕ о ва о
А-
Дотримуючись загального процесу, одержали 59,бмг (42,295) твердої речовини жовтого кольору. І С/М5
Ве-мін. (МНУ): 2,70 (774) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-9) 5 ррт 1,02 (м, 11Н), 1,16 (с, 9Н), 1,32 (с, 2Н), 1,45 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 2,12 (д, 9У-8,56ГЦ, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,62 (м, 2Н), 2,90 (д, 9-4 ,40Гц, 1Н), 4,15 (д, 9-7,83ГЦ, 2Н), 4,48 (д, 9У-12,47ГцЦ, 1Н), 4,62 (т, 9-7,83ГЦ, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,52ГЦ, 1Н), 5,26 (д, 9-17 12Гц, 1Н), 5,74 (д, У-16,38ГЦ, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,28 (с, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,85 (д, У-6,11ГцЦ, 1).
Одержання 3,4-двозаміщених Р2"-похідних ізохіноліну
Приклад 215. Одержання сполуки 215. й ос а і нн , х н Ку "ом о н о І н у
А.
Приклад 215
ВООМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2((1 8)-(2,3-дигідро-1Н-4-азациклопента(а|нафталін-5-ілокси)-5-пролін|-
РІ(18,25 Міпуї Асса)--СОМНОО»-циклопропан, відображений нижче, був одержаний за наведеною нижче схемою.
Загальна схема синтезу ізохінолінового компонента, сполуки 214
ГТУ ревно ГУ тестишх СУ ою ИЙ бунт у» Зн-бзо Еш ака о о я он
Фе, со РОСІ» тейих си Пюогіленоп с р - - он ї Е
Сполука 2142 Сполука 214
Примітки
Синтез нового 1-фторованого Р2" був з успіхом здійснений при використанні процесів, описаних у цитованих нижче посиланнях:
ІО) Вірдбу, датез Н.; НоіІзуопй, Оапієї! О.; датев, КеїПу. Міпу! Ігосуапагйез Іп Зупіпевів. |4-- 2) Сусіогааноп
Веасіїоп5 М/Н Вепгупе Ададепав. уоигтаї ОГОгдапіс Спетівігу (1989), 54(17), 4019-20. (2) Оспібогі, У.; Отепо, М.; МовпіокКаї, Н.; Не(егосусієвз, 1992, 34 (8), 1507-1510).
Приклад 214. Одержання сполуки 214, 5-хлор-2,3-дигідро-1Н-4-азациклопента(а|нафталіну, і сполуки 215 Прикладу 215 о 5 й й о 45 н "У ос ос н в) ноу, н и Ц в, АВМ чо о о од і. Ло ізо» КОВІ А - Е МЕ, б"с о ВТ о у о 7 ірачи вес, Бхитрю гія 7 5 А
Приклад 184 Приклад 215 2,3-Дигідро-1Н-4-азациклопента(а|нафталін-о--оюл одержали згідно з методом Рігбі, описаним у вищецитованому посиланні 1. Із застосуванням РОСІ», як описано в іншому місці, було одержано 430мг (59,895) сполуки 214. І С/М5 Е--мін. (МНУ): 2,29 (204) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 5 ррт 2,28 (м, 2Н), 3,19 (кв, 9У-7,74ГцЦ, 4Н), 7,58 (м, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 8,32. (д, У-8,56Гц, 1Н). Цей хлорид є достатньо реакційноспроможним, щоб його можна було алкілувати трипептидом згідно з процесом за
Прикладом 184 і отримувати цільовий продукт, Сполуку 215. Проте, загальний вихід можна подвоїти, якщо хлорид замінити на фторид за методом Утіборі, описаним у посиланні 2 Таким чином було відокремлено 17,0мг (23,696) сполуки 215 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ГС/М5 МІН. (МН): 2,80 (724)
Іметодика ВІ. "Н ЯМР (5Х00МГц, СОзОБ) б ррт 1,03 (с, 9Н), 1,09 (м, 2Н), 1,24 (м, 11), 1,44 (дд, 9У-8,24, 5,49ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-7,93, 5,49ГцЦ, 1Н), 2,25 (м, 4Н), 2,63 (дд, У9-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 4,08 (дд, 911,60, 2,75ГЦ, 1Н), 4,24 (д, 9-20,45ГцЦ, 1), 4,45 (д, 9У-11,90ГцЦ, 1Н), 4,54 (дд, 9-9,46, 7,63ГЦ, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 5,30 (д, 9У-17,09ГЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,44 (т, 9-7,02Гц, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 8,18 (д, У-8,24 Гц, 1Н).
Готування Р2"-компонентів 3,4-дигідрофуранілу- і фуранілізохіноліну, Приклади 217 і 218
Загальна схема синтезу 0; ТАРУ: . (у Сбоветеетимк (7 ОРРА, БМ 7 сне, вт ще 2дюорзої ню не Бепгопе, т
СЕ, он о о о о 2-3 не тоне 9); Росі ее 3- дтейпшх несоо рн ги я
ХМ он
Фе, "7 ій щ; ГУ шодо щас тейих ді - Міссожаче ж а епос єЕ
Ехатрів 217 Ехатрів 218
На 1-фторпохідну для алкілування була перетворена лише сполука з Прикладу 217. Реакційна спроможність сполуки Прикладу 218 була достатньою для того, щоб піддаватися алкілуванню безпосередньо, без фторидної активації.
Приклад 217. Одержання сполуки 217, 5-хлор-2,3-дигідро-1-окса-4-азациклопента(а|нафталіну, і сполуки 218, 5-хлор-1-окса-4-азациклопента(а|нафталіну
Цей синтез проводили згідно з процесами, частково описаними в цитованих нижче посиланнях.
ІО) Нофо, Мазаги; Мазиаа, Віоіснпі; Закадисні, Зушпеї; Такадамжа, Макою, Зупіпевів (1986), (12), 1016-17. (2) Відбу, датез Н.; Ноізмжопи, Оапієї О.; Чхатев, КеїПу. Міпу! Ізосуапаїез Іп Зупінезів. (4-- 2| Сусіогааноп
Веасіїоп5 М/Н Вепгупе Ададепав. уоигтаї ОГОгдапіс Спетівігу (1989), 54(17), 4019-20. (3) Оспібогі, М.; Штепо, М.; МозпіокКаї, Н.; Нес(егосусієв, 1992, 34 (8), 1507-1510).
Як 2,3-дигідро-1-окса-4-азациклопента(а|нафталін-5-ол, так і 1-окса-4-азациклопента(а|Інафталін-5-ол були одержані разом згідно з цитованими вище процесами (посилання 1 і 2). Перетворення цієї пари на їхні хлорпохідні проводили, як і звичайно, за допомогою РОСіІз. А саме, до неочищених гідроксисполук (приблизно 2г, у вигляді блідо-желтого масла) добавляли 15мл РОСІз, і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Після видалення РОСіз у вакуумі залишок перемішували з ЕІЮАсС (Іл) і з холодним водним розчином Маон (220мл, 1,0н.) протягом 15хв. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою (2х200мл), соляним розчином (200мл), висушували над Мд5оОх і випарювали у вакуумі. У результаті отримували З0Омг (13,295) сполуки Прикладу 217 - 5-хлор-2,3-дигідро-1-окса-4- азациклопента(а|нафталіну, і 100мг (4,495) сполуки Прикладу 218, 5-хлор-1-окса-4- азациклопента(а|нафталіну, у вигляді рідин світло-коричневого кольору після очистки хроматографією на силікагелі. Сполука 217: І С/М5 ВіІ-мін. (МНУ): 2,05 (206) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 5 ррт 3,46 (т, 9У-9,05Гц, 2Н), 4,82 (т, 9У-9,17Гц, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,31Гц, 1Н), 8,21 (д, 98,56Гц, 1Н). Сполука 218: І С/М5 ВіІ-мін. (МНУ): 2,16 (204) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГцу, хлороформ-а) 5 ррт 7,15 (д, У-2,20ГЦ, 1), 7,70 (м, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 8,27 (д, 9У-8,31ГцЦ, 1Н), 8:44 (д, У-8,80Гц, 1Н).
Одержання // 5-фтор-2,3-дигідро-1-окса-4-азациклопента(аїнафталіну та остаточних продуктів сполучання Ра".
Заміну хлору на фтор проводили згідно з цитованим вище (посилання 3) процесом. Зокрема, 5-хлор- 2,3-дигідро-1-окса-4-азациклопента(а|нафталін-5-ол (Приклад 217) суспендували в 1,5мл Ви«РНР:» і піддали опромінюванню в мікрохвильовому реакторі (реакторі Сміта) протягом 2год. при температурі 120"С. Після обробки водою й очищання на колонці одержали 22мг (26,995) фторвмісного продукту. ГС/М5 Е-мін. (МНУ): 1,91 (190) (методик ВІ. Похідний фуран (Приклад 218), тобто 5-хлор-1-окса-4-азациклопента(а|Інафталін, був у достатній мірі реакційноспроможним і безпосередньо піддавався алкілуванню трипептидом без активації його шляхом перетворення на фторид.
Приклад 219. Одержання сполуки 219, о о: о 5 з | р о 5 не з ой зх зе (0 С К т, С н па І сі» КО'Ви пед Ї я є о ОМ, ос вт ву
А: УА.
ВООМН-РЗ(І-трет-Вис1ту)-Р2((48)-(2,3-дигідро-1-окса-4-азациклопента(а|нафталін-5-ілокси)-5-пролін|-
РІ1(1К,25 Міпуї Асса)--СОМНОО»-циклопропан був одержаний згідно із загальною схемою алкілування в кількості 22мг (26,39б5) і мав вигляд твердої речовини жовтого кольору.
І С/М5 Віе-мін. (МНУ): 2,65 (726) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 0,99 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,20 (м, 11 Н), 1,40 (м, 1), 1,86 (дд, У-8,07, 5,62ГцЦ, 1Н), 2,21 (дд, 917,48, 8,93Гц, 2Н), 2,60 (дд, 9У-13,45, б,85ГЦ, 1), 2,93 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 4,04 (дд, 9У-11,74, 3,18ГцЦ, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,41 (д, 9У-11,49Гц, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,74 (т, 9У-9,05Гц, 2Н), 5,11 (д, 9-10,27 ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,36 ГЦ, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 7,АЗ (м, 1Н), 7,65 (т, 9-7,46Гц, 1Н). 7,74 (д, 9-8,31ГцЦ, 1Н), 8,12 (д, У-8,56Гц, 1Н).
Приклад 220. Одержання сполуки 220.
У тб; о з Ї о З с Хуг У со со н у ла ЕЕ й ла є а икова под: Ї ек Ей о ОМмЕ, ос оят в в 5 Є 7 о чи
ВООМН-РЗ(І-трет-Висту)-Р2((4А8)-(1-окса-4-азациклопента(а|нафталін-5-ілокси)-5-пролін|-Р1(18,25
Міпуї Асса)-СОМНОО»-циклопропан був одержаний згідно із загальною схемою алкілування в кількості 13Змг (20925) і мав вигляд твердої речовини жовтого кольору. ІС/М5 В:-мін. (МНУ): 2,70 (724) методика ВІ. "Н ЯМР (500МГц, СОз300) 6 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,09 (м, 2Н), 1,22 (с, 9Н), 1,27 (м, 2Н), 1,46 (м, 1Н), 1,89 (дд, 9У-7,78, 5,65ГЦ, 1Н), 2,24 (д, 9-8,55ГЦ, 1Н), 2,33 (т, --9,92ГЦ, 1Н), 2,68 (дд, 9-13,73, 7,02Гц, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,50 (д, 9-11,90ГцЦ, 1Н), 4,57 (д, 9-17,09ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, 9-10,07 ГЦ, 1Н), 5,30 (д, У-17,40ГЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 6,97 (д, 9У-2,14ГцЦ, 1Н), 7,51 (т, 9-7,32ГцЦ, 1Н), 7,81 (т, 9У-7,48Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,13 (с, 9-7,94 ГЦ, 1Н), 8,28 (д, У-8,24Гц, 1Н).
Одержання Р2г"-похідних 3-галоїд-, З-гетероарил-4-алкокси- і 4-гідроксіїзохіноліну
Загальна схема синтезу
Вг ОоМе Ооме са сто - и Р
Ехатріе 2222 Ехатрів 2225 оме оме он соб о о. ди ж
Хати ф с сі рів 222с Екатрів 2224 Екагпрів 2226 отв б ки Вг - с Екатріе 222
Умови реакцій: (1) МеОК в ОМРИ; (2) МВ5 у дихлоретані; (3) МСРВА в СНесіІ»; (4) РОСІ з в дихлоретані; (5) ВВіз у СНеСІ»; (6) БЕМ-хлорид і основа Х'юніга в СНеосСі». 4-Метоксіїзохінолін (Приклад 222а) був приготований із 1-бромізохіноліну за новим вигідним процесом на звичайному лабораторному обладнанні і зі звичайними реагентами. Застосування локального МВ5-
бромування дозволяло одержувати З3-бром-4-метоксіїзохінолін (Приклад 2225) з хорошими виходами.
Окислення за допомогою МСРВА відбувалося без ускладнень і давало відповідний М-оксид (Приклад 2226), котрий ізомеризувався в 1-хлор-3-бром-4-метоксіїзохінолін (Приклад 2224) згідно зі звичайним РОСІЗз- процесом. 4-Метоксіїзохінолін алкілували трипептидом і отримували відповідну 3-бром-4-метокси-Р27- похідну, придатну для сполучання за методом Штиле і Судзукі. Інакше 4-метоксіззохінолін деметилювали у
ВВіз з утворенням 4-гідрокси-3-бром-1-хлорізохіноліну (Приклад 222е). Тут також 4-гідроксигрупу захищали
ЗЕМ-хлоридом, отримуючи 4-5ЕМ захищений проміжний продукт, Приклад 222. 4-Гідроксисполуку відновлювали по закінченню реакції сполучання, видаляючи захисну групу за схемою позбавлення захисту з кислотною або фторидною ініціацією.
Приклад 2224. Одержання 1-хлор-3-бром-4-метоксіїзохіноліну
Стадія 1
До розчину продажного 4-бромізохіноліну (15г, 7Зммоль) в 200мл диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)- піримідинону (ОМРИ, Аїагісп) добавили твердий метоксид калію (5,6г, вО0ммоль). Реакційну посудину помістили на масляну баню при температурі 1057С на 20хв. Колір суміші після нагріву швидко змінився від дуже блідого спочатку до темного зеленувато-коричневатого наприкінці. Реакційну посудину із масляної бані дістали, і вміст її розбавили водою. Органічні залишки розділили багатократним екстрагуванням порціями етеру. ТІ С-аналіз показав дві нових плями (елюент: суміш гексанів з етилацетатом 1:1 об./о6.) приблизно однакового розміру. Вони були розділені на колонці із силікагелем (МегсК, типу Н) і чистим гексановим елюентом з подальшим поступовим добавленням етеру в рухому фазу. Цільовий продукт, 4- метоксіїзохінолін, (4,1г, 35,390) відокремлювався після випарювання розчинника. Відокремлювався також інший продукт, яким був побічний продукт відновлення ізохіноліну. Ідентичність цього побічного продукту була підтверджена ЯМР-порівнянням з автентичним матеріалом. Приклад 222а: І С/М5 К-мін. (МНУ): 1,16 (160) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) 5 ррт 4,07 (с, ЗН), 7,61 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,93 (д, 98,07 ГЦ, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,19 (д, У-8,56Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н). (Примітка: ця сполука була отримна раніше, див. (Хопемісл, допп А.; Оевігеїсп, Тегепсе М.; Зае, АІап А, дошпаї ої Тне Атегісап Спетіса! осієїу (1975), 97(20), 5889-96) в "Автоклаве із монел.", і пізніше за допомогою методу ,фокусованих мікрохвиль" (Спета,
Міе-Ла, Теманеагоп (2002), 58(6), 1125-1129). Процес, розкритий у даному опису, не потребує ні спеціальної апаратури високого тиску, ні мікрохвильового обладнання для виконання робіт в лабораторних масштабах).
Стадія 2
Матеріал (Приклад 222а) був підданий МВ5-бромуванню, для чого до 4-метоксіїзохіноліну (Приклад 222а, 2/1г, 13,2ммоль) в 1,2-дихлоретані (ОСЕ, 150мл) при температурі 707"С добавили М-бромсукцинімід (МВ5 1,5г, 8,4ммоль, 0,6Х). Через 1год. при цій температурі добавили другу порцію МВ5 (1,5г). Темно- коричневу суміш перемішували ще протягом 1год., Її добавили третю порцію МВ5 (1,07). Бромування контролювали за допомогою І С-МО-аналізу і проводили до повного зникнення вихідного матеріалу.
Неочищену реакційну суміш концентрували досуха, і цільовий продукт профільтрували на короткій колонці із силікагелем (Тип-Н, МегскК, діаметр Зсм, висота 1,5см), здійснюючи елюювання спочатку нерозбавленою сумішшю гексанів і наступним поступовим збільшенням кількості добавок етеру. Цільовий продукт (Приклад 2225) відокремлювався у вигляді маслоподібної речовини (1,7г, 5490). ГС/М5 Кі-мін. (МН): 2,65 (238)
Іметодика СІ. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4й) 6 ррт 4,04 (с, ЗН), 7,64 (т, 9-7,58ГЦ, 1Н), 7,76 (т, 9У-7,09ГЦ, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,31Гц, 1), 8,11 (д, У-8,31Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н). (3-Бром-4-метоксіїзохінолін раніше був отриманий іншим методом, див. (Ріпкепієеу, Спгізіе!; І апопа!5, ЕїІке; І апопа!5, Неїпг. Спетізспе Вегісніє (1983), 116(6), 2394-7| ЯМР-спектр продукту був ідентичним описаному в літературі).
Стадія З
Продукт МВ5-бромування окислили МСРВА в хлористому метилені при кімнатній температурі. При цьому МОРВА (1,80г, чистота 7795, 8,0ммоль) добавили до розчину З3-бром-4-метоксіїзохіноліну (Приклад 2220, 1,65г, 6,9ммоль) в З5мл СНесСі». Розчин перемішували протягом 4год, унаслідок чого утворилася біла суспензія. До суміші добавили розчин бікарбонату натрію (595 свіжоприготований, 20мл), і органічні залишки екстрагували СНеосі» (10х25мл). Багатократне екстрагування органічним розчинником було потрібним для того, щоб відновити певною мірою розчинний у воді М-оксидний продукт. Сирий продукт, отриманий після випарювання розчинника, очистили далі фільтруванням через силікагель, одержавши 1,36г (5,4мМмоль, 7895) М-оксиду (Приклад 222с) у вигляді воскоподібної речовини. І С/М5 Кі-мін. (МН): 1,79 (254) |методика
СІ. Н ' ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) 5 ррт 4,07 (с, ЗН), 7,63 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,86 (с, 1Н).
Стадія 4
Остаточне перегрупування М-оксиду проводили, як звичайно, в РОСіз за методикою, описаною в іншому місці. Вихід сполуки Прикладу 2224 був достатньо великим для визначення. ГС/М5 Е-мін. (МН): 2,69 (272) |методика 01. "Н ЯМР як сіль НСІ (400МГц, хлороформ-9) 5 ррт 4,07 (с, ЗН), 7,81 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,17 (д, 9-8,31 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9-8,31Гц, 1Н). "Н ЯМР як вільна основа (400МГц, хлороформ-а) 6 ррт 4,03 (с, ЗН), 7,72 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 8,12 (д, У-8,56 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9У-8,56, 1Н).
Приклад 223. Одержання сполуки 223.
ОоМме оме о 9 ки Ве Тори Ви | | о 5 я, н п і 12сСь, КО'Ви под Ї 9-4 Е ОМ, -78'Є юс о нічо
ХА кА.
Вільна основа (Приклад 2224), отримана на попередній стадії, була піддана алкілуванню трипептидним фрагментом згідно з процесом алкілування (Приклад 184), описаним в іншому місці. У результаті було одержано 7995 цільового продукту у вигляді білої, як папір, твердої речовини. І С/М5 Ві-мін. (ММа"): 3,91 (814) (методика СІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06 (дд, 98,07, 1,47Гц, 2Н), 1,22 (м, 11Н),
1,42 (дд, 9У-9,78, 5,14ГцЦ, 1Н), 1,86 (дд, 9У-8,07, 5,38Гц, 1Н), 2,22 (дд, 9У-18,10, 9,29ГЦ, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,61 (дд, 9У-13,57, 6,97Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,06 (дд, 9-11,86, 2,81ГцЦ, 1), 4,22 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11,49ГЦ, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,52ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12ГцЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 7,56 (т, у-7,58ГЦ, 1), 7,78 (т, 9У-7,58Гц, 1Н), 8,00 (д, У9-8,31ГЦ, 1), 8,16 (д, У-8,56Гц, 1Н).
Приклади 224 і 225. Одержання Сполук 224 і 225. 4-Метоксигрупу в 1-хлор-3-бром-4-метоксихіноліні (Приклад 222а), описаному вище, було перетворено на о-триметилсилілетоксиметильную (ЗЕМ) групу у відповідності з таким процесом. 1-Хлор-3-бром-4- метоксихінолін (Приклад 2224) деметилювали за допомогою ВВгз (остаточна відрегульована молярна концентрація ВВгз в реакційній суміші становила 0,2-0,Змоль) при кімнатній температурі протягом 12год.
Було встановлено, що висока концентрація ВВгз є потрібною й ефективною при проведенні такого деметилювання. До неочищеної реакційної суміші добавили 50 об'ємів сухого метанолу, і суміш концентрували до сухого стану. Деметилювання мало достатньо високий для визначення кількісний вихід.
Приклад 222е: І С/М5 РВ:-мін. (МНУ): 2,32 (258) методика 0). "Н ЯМР як сіль НСІ (400МГц, хлороформ-а) 5 ррт 5,83 (уш. с, 1Н), 7,73 (т. 9-7,70ГЦц, 1), 7,79 (т, 9-7,58Гц, 1Н), 8,22(м, 2Н). 4-Гідрокси-3-бром-1- хлорізохінолін (Приклад 222е) повторно захистили 2-(триметилсиліл)уетоксиметилхлоридом (ЗЕМ-СІ).
Неочищену вільну основу попереднього препарату висушили до 40 мікронів (рт. ст.) при кімнатній температурі і знов захистили за ЗЕМ-хлоридом. До розчину 4-гідроксисполуки (Приклад 222е,1,33Гг, 5,2ммоль) у хлористому метилені (5Омл) при температурі 0"С послідовно добавили діїзопропілетиламін (2мл, 11,5ммоль) і ЗЕМ-хлорид (1,9мл, 1О0ммоль). Суміш перемішували протягом 10Охв. і промили свіжоприготованим розчином МанНсСоОз (595, 100мл). Органічні залишки екстрагували кількома порціями хлористого метилену, об'єднані органічні шари знов промили 20мл деїіонізованої води і випарили у вакуумі.
Введення захисної ЗЕМ-групи здійснювалося на практично достатньому кількісному рівні.
Приклад 222: І С/М5 РВ:-мін. (МН): 3,40 (410) (методика 0). "Н ЯМР (400МГцЦ, хлороформ-а) 5 ррт 0,03 (с, 9Н), 0,99 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 8,17 (д. 9У-8,56Гц, 1Н), 8,27 (д, у-8,07 Гц, 1Н).
Алкілування 4-5ЕМ-захищеного ізохіноліну трипептидом: Сполуки 224 і 225 були одержані шляхом тієї ж самої реакції алкілування. Продукування 4-гідроксисполуки (сполуки 224) було можливим, найбільш імовірно, завдяки наявності ТРА під час очистки за допомогою препаративної НРІ С. оо тив од норов ї 9, зе ваз сасі» КОВи ва ї ОМЕ, -78"с о с о-/- о
ХА. хх.
ОВ - ОН (Приклад 224) або т ОСНОСНОСНоВІМез (Приклад225)
Приклад 224 (15,495). І С/М5 В-мін. (ММа"): 2,87 (800) методика 0). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06 (д. 9У-8,31Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н), 1,42 (с, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,60 (дд, 9-13,21,7,34ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,06 (д, 9У-11,00Гц, 1), 4,24 (м, 2Н), 4,38 (д, 9-11,98Гц, 1), 4,49 (дд, 9-9,78, 7,09ГЦ, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,03ГЦц, 1), 5,28 (д, 9У-17,36Гц, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 7,52 (т, 9-7, АвГЦ, 1), 7,71 (т, 9У-7,09ГцЦ, 1Н), 8,09 (д, 9У-4,40Гц, 1Н), 8,11 (д, У-4,16Гц, 1Н).
Приклад 225 (8,095). | С/М5 Ве-мін. (ММа"): 3,46 (808) методика 01. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 0,01 (с, 9Н), 0,96 (м, 2Н), 1,02 (с, 11Н), 1,06 (д, У-6,60Гц, 2Н), 1,24 (с, 9Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-7,83, 5,38ГЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,62 (дд, 9У-13,69, 7,34 ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 4,07 (дд, У-10,88, 3,55Гц, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11,25Гцу, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,76ГцЦ, 1Н), 5,25 (м, ЗН), 5,74 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,77 (т, 9-7,83ГЦ, 1Н), 8,06 (д, У-8,56Гц, 1Н), 8,16 (д, У-8,31ГцЦ, 1).
Одержання Р2г"-похідних 4Н-|1,З|діоксин(5,4|ізохіноліну
Загальна схема синтезу а і оме й ОМе з фронт Зро--Н йо: ---я-
Ехатрів 2228 ЄЕхатріє 22ба оме он ото а -- а ж - - а а
Елатрів 2265 Ехатрів 226с Ехатріє 2264 ото
У
Со
Е
Ехатрів 2268
Умови реакцій: (1) МеОК у ОМРИ; (2) МСРВА у СНеСІ2г; (3) РОСІ з у ОСЕ; (4) ВВіз у СНеСІ2; (5) розчин
НСНО у 4095 Но5О» у відповдності з "Процесом синтезу 1,3-оксазині(і5,6-с|ізохінолінів і споріднених сполук"
ІМіуоко Тоуата апа Нігоїака СОїотази, Спет. РНапт. Виїї. 33(12), 5543-5546, 1985); (6) Фторирування за методом Утіборі (Оспірогі, М.; Ютепо, М.; Мозпіокаї, Н.; Негегосусієв, 1992, 34 (8), 1507-1510.
Приклад 227. Одержання сполуки 227.
У чи -н 9. о нн "н ня і У тут я ци І
Ге а б-Хлор-1,3-оксазин(5,6-Сізохінолій був одержаний згідно з методикою Мійоко Тоями і Хіротакі Отомасу (Міуоко Тоуата, Нігоїака Отазви) з 1-хлор-4-гідроксихіноліном як вихідним матеріалом. Вихідний 1-хлор-4- гідроксіїзохінолін (Приклад 226с) був приготований згідно з наведеною вище схемою. Окислення 1-хлор-4- гідроксізохіноліну за допомогою МСРВА (Приклад 222а) проводили звичайним шляхом. Вихід відповідного
М-оксиду становив 79,1956 (Приклад 226ба). Цю сполука одразу перетворювали на 1-хлорпохідну шляхом реакції з РОСІз, одержуючи хлорид (Приклад 226бБ) з практично достатнім кількісним виходом. Неочищений 1-хлор-4-гідроксихінолін деметилювали за допомогою ВВгз при кімнатній температурі; одержали відповідний 1-хлор-4-гідроксіїзохінолін (Приклад 226с) у результаті обробки сирої реакційної суміші після реакції з ВВіз сухим метанолом при кімнатній температурі з наступним випарюванням для позбавлення надлишку залишкових боратів. За допомогою реакції Мійоко Тоями і Хіротакі Отомасу із З00мг 4- метоксіїзохіноліну за 4 стадії одержали 26бмг б-хлор-1,3-оксазин(і5,6-С|ізохіноліну (Приклад 2264, загальний вихід 62,395) ІС/М5 Ве-мін. (М-НСНО|НУ): 2,45 (192) методика 0. "Н ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 6 ррт 5,02 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,77 (ддд, 9У-8,25, 6,91, 1,22Гцу, 1Н), 8,10 (д, 9У-8,31ГцЦ, 1), 8,26 (д, у-8,56Гц, 1Н).
Виявилося, що в реакції алкілування згідно зі схемою процесу за Прикладом 184 хлорид є неактивним.
Відповідний 6б-фтор-1,3-оксазин(|5,6-С|ізохінолін (Приклад 226) одержали у відповідності зі згаданим вище методом Утіборі (Оспірогі, М.; Штепо, М.; МозпіокКаї, Н.; Неїегосусіе5, 1992, 34 (8), 1507-1510. Реакцію не довели до кінця, і сиру реакційну суміш відновили як продукт зі співвідношенням компонентів СЕ - 1:24.
Без додаткової очистки цю суміш хлориду з фторидом алкілували згідно з процесом Прикладу 184. Після очистки препаративною НРІС одержали ббмг (50,095) ВООМН-РЗ(І -трет-Воспу)-Р2((4А)-(1,3-оксазин|5,6-
Сіізохінолін-6-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропану. ГС/М5 Ре-мін. (ММа"): 3,03 (764) (методика 01. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,06 (дд, У-8,07, 1,96Гц, 2Н), 1,22 (с, ТОН), 1,34 (д, У-6,11 ГЦ, 1), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,59 (дд, 9У-13,82, 6,97 ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,03 (дд, У-11,86, 3,06ГцЦ, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,41 (д, 9-11,98ГЦ, 1Н), 4,50 (дд, 9У-9,66, 6,97 ГЦ, 1Н), 4,87 (м, 2Н), 5,11 (д, 9-10,52ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12ГцЦ, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,74 (м, 2Н), 7,51 (т, 9-7,46ГЦ, 1), 7,70 (т, 9-7,58 ГЦ, 1Н), 7,95 (д, У-8,31ГцЦ, 1Н), 8,12 (д, У-8,31Гц, 1Н).
Одержання Р2"-похідних 4-метокси-3-гетероарил- і 3-азоїлізохіноліну за допомогою реакцій сполучання за Судзукі і Штиле
Описані нижче процеси сполучання демонструють можливість їх загального застосування в одержанні бромованих похідних згідно з Прикладом 223. Ясно, що аналогічна схема процесу є застосовною і до інших комбінацій реагентів сполучання і каталізаторов, окрім бору й олова.
Приклад 229. Одержання сполуки 229
Процес синтезу ВОСМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2(4А)-(1-фуран-З3-іл-4-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-
Р1(1К,25 Міпуї Асса)-СОМН5ЗО»-циклопропану із застосуванням реакції Судзукі відображений нижче. 9 бдрено с щ о
В: н Оки ї Я -. що і А чи ся М х зе ся ПУ о їх о -к
Згідно з цією схемою 22мг (0,028ммоль) сполуки Прикладу 223 розчинили в їмл ДМФА, добавили 9,4мг продажної борної кислоти (Зекв), Змг каталізатора (ІОммоль 95) і 18 мг карбонату цезію. Суміш двічі вакуумували, а після цього гріли при температурі 1107"С протягом Згод. Отриманий продукт очистили препаративною НРІС, одержавши 13,бмг (6495) твердої речовини жовтого кольору. ГС/М5 Кі-мін. (МНУ): 2,85 (780) (методика ВІ. "Н ЯМР (500МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,09 (м, 11), 1,26 (м, 12Н), 1,68 (м, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 4,15 (д, 9-10,38ГЦ, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,43 (д, 9У-10,99Гц, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 5,11 (м, 2Н), 5,63 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,75 (т, У-7,17 Гц, 1), 8,03 (д, У-9 24ГЦ, 1Н), 8,16 (д, У-8,24Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Приклад 230. Одержання сполуки 230.
ВОСМН-РЗІ -трет-Вис1у)-Р2І(48)-(3-фуран-2-іл-4-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(1К,25 Міпуї
Асса)-СОМН5БО»-циклопропан був одержаний із застосуванням реакції Штиле за схемою показаною нижче.
ме ме ман ва остн» її -м н ЧИ ші н " о о ши КГ р-еьь " Га с к М р о н зруут о но о Хе І: Ма
Згідно з цією схемою 40мг (0,5ммоль) сполуки Прикладу 223, 4мг каталізатора (5 мольн.оо) і 100мкл (4 еквіваленти) продажного олововмісного реагенту розчинили в 1мл толуола, суміш двічі откачивают, а після цього гріли при 907С протягом ночі. Після розділяння методом препаративної НР С одержали 19,бмг (50,095) цільового продукту у вигляді твердої речовини зеленуватого кольору. ГС/М5 Е-мін. (МНУ): 2,76 (780) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 0,94 (м, 2Н), 0,98 (с, 9Н), 1,09 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н), 1,39 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 4,14 (м, 1Н), 4,22 (д, у-4,16ГЦ, 1), 4,41 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,16 (д, 9-3,18ГцЦ, 1), 7,50 (д, 9-7,58Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,73 (т, У9-7,34Гц, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,31Гцу, 1Н).
Приклад 231. Одержання сполуки 231.
ОМе й х - 5 й є не; о н " Мі у т І о руту о н о Же вВОоСМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(З-пиразин-2-іл-4-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(1К,25 Ж. Міпуї
Асса)-СОМН5ОО»-циклопропан одержали за реакцією Стиле з виходом 7,195. | С/М5 К-мін. (МНУ): 2,51 (792)
Іметодика ВІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 0,98 (м, 9Н), 1,11 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н), 1,27 (м, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 2,81 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 4,07 (с, 1Н), 4,20 (д, 9-4,16Гц, 1Н), 4,54 (д, 9-11,49ГцЦ, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,60 (д, У-2,20ГЦ, 1Н), 8,76 (д, У-2,20ГЦ, 1Н), 9,33 (с, 1Н).
Приклад 232. Одержання сполуки 232.
ОМе їх А - " н я о
Ку і ІЗ ї пт дю
А вВОоСМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(4-метокси-3-тіазол-2-ілізохінолін-1-оксо)-5-пролін|і-Р1(18,25 Міпуї
Асса)-СОМНОЗО»-циклопропан одержали аналогічним чином із засосування реакції сполучання за Стиле.
Вихід продукту становив 32,2905. І С/М5 В:-мін. (МНУ): 2,42 (797) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОВ) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,13 (с, 9Н), 1,22 (м, 2Н), 1,43 (дд, У-9,78, 5,14Гц, 1Н), 1,88 (дд, У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,23 (кв, У-8,97 Гц, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 4,15 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,53 (д, У-25,92ГцЦ, 1Н), 4,59 (дд, 9У-10,27, 7,09ГЦ, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,36Гц, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,74 (т, 9-7,58ГЦ, 1), 7,91 (т, 9У-7,70Гуц, 1Н), 8,00 (д, У-3,42Гц, 1Н), 8,18 (д, 9У-3,18Гцу, 1Н), 8,22 (д, у-8,31ГцЦ, 1Н), 8,29 (д, 9У-8,31ГцЦ, 1Н).
Приклад 233. Одержання сполуки 233.
Ї о
ЖЕ
-г рі 9. ні с н о
Ок ї н о" М 57 - г дтукт» о нн? ше
Використовуючи звичайний процес алкілування трипептидом продажного 4-хлорфурої3,2-с|Іпіридину, одержали 5,7мг (8,195) цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (8,295). І С/М5 Кі-мін. (МНУ): 2,32 (674) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,07 (м, 2Н), 1,21 (м, 11 Н), 1,41 (м, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,22 (дд, У-17,61, 9,05Гц, 2Н), 2,54 (дд, У-13,69, 7,09Гц, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,29 (дд, 9-17,36, 1,22Гц, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 6,83 (д, У9-1,22ГЦ, 1Н), 7,19 (д, У-5,87Гц, 1Н), 7,76 (д, У9-1,22Гц. 1Н), 7,97 (д, 9-5,87 Гц, 1Н).
Приклад 235. Одержання сполуки 235.
З
Ж ві о. н о в ! но нм М Мт
І с о о али 6
Використовуючи звичайний процес алкілування трипептидом продажного 4-хлортієноїЇ3,2-с|Іпіридину, одержали 20,О0мг (28,195) цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЇС/М5 Кі-мін. (МН: 2,50 (690) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,21 (м, 11), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,57 (дд, У-13,69, 6,85Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,05 (дд, уУ-11,98, 3,18ГцЦ, 1), 4,22 (с, 1Н), 4,39 (д, 9-11,74ГЦ, 1Н), 4,50 (дд, 9У-9,90, 7,21Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9У-10,39, 1,34ГЦ, 1), 5,28 (д, 9-17,12Гц, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 7,45 (д, 9У-5,62Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,94 (д, 95,87 Гц, 1Н).
Приклад 236. Одержання сполуки 236.
Х
Нв 1 зн о. н о
Ом і: Шк м ! о дл я ах
Використовуючи звичайний процес алкілування трипептидом продажного 3,5-дихлор-1,2,4-тиадіазола одержали 8,0мг (11,995) цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЇС/М5 Кі-мін. (ММа»): 2,37 (697) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,00 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-8,07, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,60 (дд, 9У-14,18, 6,85ГцЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,03 (дд, 9У-12,47, 3,18ГЦ, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 4,42 (м, 2Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,71Гц, 1Н), 5,29 (дд, 9-17,12, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н).
Приклад 237. Одержання сполуки 237. вВОоСМН-РЗЇ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(хіноксалін-2-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 вініл Асса)-СОМНЗО»- циклопропан (113,Омг, 19,295), відображений нижче,
н а, -м н но о
З
"ї о; др шах одержали у відповідності із загальним процесом алкілування трипептидом продажного 2- хлорхіноксаліну. ІС/М5 Ве-мін. (ММа"): 2,48 (707) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0Б) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,22 (м, 11Н), 1,42 (м, 1Н), 1,87 (дд, У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,57 (дд, 913,57, 6,97 ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,09 (дд, У-11,98, 3,18Гц, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 4,38 (д, 9-11,74Гц, 1Н), 4,50 (дд, 9У-10,27, 7,09ГЦ, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,71Гуц, 1Н), 5,29 (дд, 917,12, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,62 (т, 9-7 ,46Гц, 1Н), 7,73 (т, 9У-7,70ГцЦ, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,96 (д, 9-8,31 ГЦ, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Приклад 238. Одержання сполуки 238. вВОоОМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2((4А)-(2-трифтор-6-фторхінолін-4-оксо)-5-пролін|І-РІ(1А,25 Міпу! Асса)-
СОМН5О»-циклопропан (17,Омг, 23,295), відображений нижче, й М / Лич дае Е
Е як о «ід
А т, дтуткте о і н о КА одержали у відповідності із загальним процесом алкілування трипептидом продажного 2- трифторметил-4-хлор-6-фтор-хіноліну. ГС/М5 Ві-мін. (ММа"): 2,66 (792) (методика ВІ). "Н ЯМР (400МГЦ,
СОзОб) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,17 (с, 9Н), 1,23 (м, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (дд, У-8,07, 5,38Гц, 1Н), 2,21 (кв, У-8,64ГЦ, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,63 (дд, 9У-13,94, 6,85Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,53 (м. 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,27 (д, 9-17,12ГцЦ, 1Н), 5,58 (с. 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,83 (дд, 9-9,29, 2,69ГЦ, 1Н), 8,12 (дд, У-9,29, 5,14Гц, 1Н).
Приклад 239. Одержання сполуки 239.
Відображений нижче ВОСМН-РЗІІ -трет-Вис1у)-Р2І(48)-(6-фторхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(18,25 Міпуї
Асса)-СОМНОЗО»-циклопропан (26,Омг, 39,095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору
М. о 3 ну ПІ о н У Ї ве н їх нори Ка о, М чо но ізсія КО'ви Ле с г ОМ, 78" о с с ї о
А ОА: одержали у відповідності із загальним процесом алкілування трипептидом продажного 4-хлор-6- фторхіноліну. ГС/М5 Ри-мін. (ММа"): 1,98 (702) методика ВІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,04 (м, 11Н), 1,14(5, 9Н) 1,23 (т.2Н), 1,42 (м, 1Н) 1,87 (дд, У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,23 (кв, У-8,80ГцЦ, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,75 (дд, 9У-14,43, 6,85ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,09 (с, 1Н), 4,12 (д, 9-2,69Гц, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 5,11 (дд, 9У-10,39, 1,59ГЦ, 1Н), 5,28 (дд, 917,24, 1,34ГцЦ, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 7,62 (д, У-6,60Гц, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 8,06 (дд, У-8,68, 2,57 ГЦ, 1Н), 8,20 (дд, У-9,29, 4,40ГцЦ, 1Н), 9,06 (д, У-6,60Гц, 1Н). При проведенні препаративної
НР'ІС виділилася також невелика кількість побічного продукту, утворюваного в цій реакції при ЕР-витісненні.
Приклад 240. Відокремлення сполуки 240.
Відображений наведеною нижче структурною схемою побічний продукт, ВОСМН-РЗ(І -трет-Висту)-
Р2І(48)-(4-хлорхінолін-6-оксо)-5-пролін|І-РІ(1Н,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропан, у вигляді твердої речовини жовтого кольору був одержаний у кількості у ( б с г СЯ н в
ОМ нн м Мн ! о еВ ша о -ї- 8,Омг ( вихід 11,795). ГС/М5 Ре-мін. (ММа"): 2,240 (740) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,00 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,23 (м, 11Н), 1.42 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,46 (дд, 9У-10,27, 6,85Гц, 1Н), 5,11 (дд, 910,27, 1,47ГЦ, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,36, 1,47ГцЦ, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,60 (дд, 9У-9,29, 2,45ГЦ, 1Н), 7,64 (д, 9-2,45ГЦ, 1Н), 7,81 (д, 9У-4,89ГЦ, 1Н), 8,06 (д, У-9,29ГЦ, 1Н), 8,72 (д, 9-5,14Гц, 1Н).
Приклад 241. Одержання сполуки 241ю вВОоСМН-РЗ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(8-фторхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(1Н,25 Міпу!Ї Асса)-СОМНБО»- циклопропан, відображений нижче, х Е н. о з н Со о в ноу, що У Фо й в КУ
Ся - - у Су
НВ івсь, КО'яи пн: аа -К є4 ОМ, «тв св ис о і уче я А- Ж А- був одержаний у відповідності із загальним процесом алкілування трипептидом продажного 4-хлор-8- фторхіноліну і мав вигляд твердої речовини жовтого кольору (10,3мг, 14,790). ГС/М5 Ке-мін. (ММа"): 1,95 (702) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0Б) 5 ррт 0,98 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,14 (с, 9Н), 1,22 (м, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 1,87 (дд, У-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,22 (кв, У-8,72ГцЦ, 1Н), 2,А1 (м, 1Н), 2,74 (дд, 9У-14,06, 6,97 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,57 (дд, 9У-10,39, 6,97 Гц, 1Н), 4,66 (д, 9У-12,23ГцЦ, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,22Гц, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,12ГЦ, 1Н), 5,71 (м, 2Н), 7,59 (д, У-6,36Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 8,23 (д, У-8,56Гц, 1Н), 9,02 (д, У-6,36Гц, 1Н). При очищанні препаративною НРІ С відокремлювався також побічний продукт - 4- хлорхінолін-8-оксохінолін, що утворювався в результаті витіснення атому фтору замість побічного хлору, що відходить.
Приклад 242. Відокремлення Сполуки 242.
ВООМН-РЗ(І-трет-Вис1у)-Р2((4А)-(4-хлорхінолін-8-оксо)-5-пролін|-РІ(1НА,25 Міпуї Асса)-СОМНБЗО»- циклопропан, відображений наведеню нижче формулою, «а я у не о н нн ми 5
Ї "7 о дру 5 че
АХ утворився як побічний продукт (9,Омг, 13,2905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І С/М5 Ві-мін. (МНУ): 2,37 (718) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОбБ) 6 ррт 1,00 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,12 (с, 9Н), 1,23 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-9,41, 5,50Гц, 1Н), 1,87 (дд, У-8,19, 5,50Гц, 1Н). 2,25 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,67 (дд, 913,94, 7,09ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 4,43 (д, 9У-11,98ГЦ, 1Н), 4,65 (дд, У-10,03, 7,09Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-10,27, 1,47 Гц, 1Н), 5,30 (дд, 917,12, 1,22ГЦ, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 7,61 (д, 9-7,83Гц, 1Н), 7,88 (т, У-8,19ГцЦ, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 8,91 (д, 9-5,38ГцЦ, 1Н).
Приклад 243. Одержання сполуки 243 вВОоСМН-РЗЇ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(3-гідроксихіноксалін-2-оксо)-5-пролін|-РІ(18,25 Міпуї Асса)-
СОМН5О»-циклопропан, який відповідає наведеній нижче формулі,
м но-й хх -м 9. н о
ОМА н м "ху
І чі ' в мав вигляд блідо-жовтої твердої речовини і утворився в кількості 8,О0мг (11,495) внаслідок спонтанного гідролізу продукту моноалкілування у загальному процесі алкілування трипептидом продажного 2,3- дихлорхіноксаліну. ГС/М5 Е--мін. (ММа") 2,42 (723) (методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБр) 5 ррт 0,99 (с,
ОН), 1,05 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н), 1,40 (м, ЗН), 1,86 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,55 (дд, 9У-10,39, 6,97ГЦ, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,36 (т, У-7,83ГцЦ, 1Н), 7,61 (д, У-8,07 Гц, 1Н).
Приклад 244. Одержання сполуки 244
ВОоСМН-РЗЇ(І -трет-Висту)-Р2(48)-(6-карбонової кислоти диметиламідізохінолін-1-оксо)-5-пролін|-
РІ(18,25 Міпу! Асса)-ССОМНОЗО»-циклопропан був одержаний при застосуванні комбінації процесу "Ра"- сполучання" з постадійним процесом, де як вихідний матеріал використовувався 6-бром-1-хлорізохінолін.
Х о н / /й дн ня н о
Ок З пн он нти ; ох о нн
Ж М й чо о н "б
І С/М5 Ве-мін. (ММа"»): 2,34 (777) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 0,98 (м, 11), 1,23 (м, 11Н), 1,35 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 4,09 (м, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 5,16 (м, 2Н), 5,57 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 7,38 (д, 9-5,87 Гц, 1Н), 7,50 (д, у-8,07 ГЦ, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-5,87 ГЦ, 1Н), 8,27 (д, У-8,56Гц, 1Н),
Приклад 245. Одержання сполуки 245.
При проведений Ра"-каталізованого сполучання за Штиле (Приклад 230) у невеликій кількості виділився побічний продукт, який було ідентифіковано як вВООМН-РЗ(І-трет-Восіу)-Р2((4А)-(З-хлор-4- метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклопропан, відображений нижче формулою
ОоМе й у с - м
Є. н 3 н о в : н о м т
І о дру» ши о Ле
Ї С/М5 Ві-мін. (ММа"): 2,62 (770) |методика ВІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,08 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н), 1,27 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 2,36 (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,02 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 5,30 (м, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 7,53 (т, У-7,70ГцЦ, 1), 7,77 (т, уУ7,58ГЦ, 1Н), 8,00 (д, У-8,56Гц, 1Н), 8,19 (д, 9-8,07 Гц, 1Н).
Підрозділ Е
Приклад 250. Одержання сполуки 250.
з
І м те н - Кр, -
Сполука 250
Схема 1 (в)
А вер Зреь вере со
С (РІЮБРОЮА Сом РОСЬ п й о й
Зіврі бер ковьомео С В; ій ши / я с в как в
ОО вл о бу
Вос Во
Х Рувоє, 7 са ур со о ох
Об е З пе Коля
Ти ее уж -ї-
Спогука 250
Стадія 1
Розчин З-фенілбут-2-енової кислоти (16,2г), дифенілфософорилазиду (27,5г) і триетиламіну (10,1г) у бензолі (100мл) перемішували протягом 1год. Після цього розчин профільтрували через шар силікагелю, промили бензолом і концентрували, залишок розчинили в дифенілметані (8Омл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Охолодили до кімнатної температури, осад відфільтрували, промили бензолом і висушили, одержавши 10г (6395) цільового продукту у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 2,30 (с, ЗН), 7,00 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 8,33 (д, У-7,34ГЦ, 1Н).
Стадія 2
Розчин 4-метил-2Н-ізохінолін-1-ону (4,8г) в РОСІз (5О0мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після охолодження і випарювання залишок підлужили, додаванням 5н. Маон і екстрагували
СНесі». Органічні фази промили соляним розчином і висушили над Мд5О». Після випарювання, очистки флеш-хроматографією на Віосїаде з елююванням 595 розчином етилацетату в гексані одержали 4,8г (90905) цільового продукту у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 2,59 (с, ЗН), 7,68 (т, у-7,70ГЦ, 1), 7,78 (м, 1Н), 7,94 (д, У-8,31Гцу, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,35 (д, У-8,31Гц, 1Н).
Стадія З
Розчин Вос-Нур-ОН (231мг) і трет-ВИОК (33бмг) в ДМСО (1Омл) перемішували протягом 0,5год. До розчину добавили 1-хлор-4-метилізохінолін (178мг), і утворену суміш перемішували протягом 1 дня. До реакційної суміші добавили 595 лимонну кислоту і екстрагували етилацетатом. Органічні фази промили соляним розчином і висушили над Мд5Ох4. Після випарювання одержали З5О0мг (9495) цільового продукту, котрий використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "ІН ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 1,39,1,43 (2с, 9Н, ротамери), 2,40 (дд, 9У-17,97, 4,52Гц, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,68 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 7,58 (т, У-7,70ГцЦ, 1), 7,75 (м, 2Н), 7,91 (д, У-8,31 Гц, 1Н), 8,19 (м, 1Н); М5: (МаМа)" 396.
Стадія 4
Розчин 1-трет-бутилового естеру 4-(4-метилізохінолін-1-ілокси)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (74мг), гідрохлориду (1(К)-аміно-2(5)-вінілцдиклопропанкарбоніл)уаміду циклопропансульфонової кислоти (59мг), РУВОР (114мгГг) та ізо-РІг2МЕЇ (0,2мл ) у СНосСі» (2мл) перемішували протягом 2год. Після очистки флеш-хроматографією на системе Віоїаде з 595 МеонН в етилацетаті одержали 105мг (9095) цільового продукту. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 ррт 1,18 (м, 5Н), 1,39 (с, 9Н), 1,87 (дд, 9-82, 5,3Гц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,54 (м, АН), 2,95 (м, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 4,40 (дд, 9У-9,8, 6,9Гц, 1), 5,12 (д, 9У-10,5Гц, 1Н), 5,31 (д, 9-17,6Гц, 1Н), 5,79 (м, 2Н), 7,60 (т, 9-7,5ГЦ, 1), 7,78 (м, 2Н), 7,93 (д, У-8,3ГЦ, 1Н), 8,20 (д, 9-8,1Гц, 1Н); М5: (МаМа)" 607.
Стадія 5
Розчин трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(4-метилізохінолін-1-ілокси)-піролідин-1-карбонової кислоти (100мг) і ТЕА (Змл) в СНесСі2 (Змл) перемішували протягом 1год. Після випарювання залишок розчинили в СНесі»г (2мл) і добавили Вос-1-трет-лейцин (40мг), РУВОР (104мг) та ізо-Ргг2МЕЇ (0,2мл). Суміш перемішували протягом 1Тгод. Після очистки за допомогою препаративної НРІ С одержали бОомг (5295) цільового продукту, сполуки 250, у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 1,04 (м, 12Н), 1,26 (м, ТОН), 1,44 (дд, 99,5, 5,1ГцЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,1, 5,4ГцЦ, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,62 (дд, 9-13,7, 7,1ГцЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,06 (дд, 9-12,0, 3,АГЦ, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,45 (д, 9-11,3ГЦ, 1Н), 4,53 (дд, 9У-10,3, 6,6Гц, 1Н), 5,12 (д,
У-10,0ГЦ, 1), 5,29 (д, 9-17,1ГцЦ, 1Н), 5,77 (м, 2Н), 6,63 (д, У-8,6Гц, 1Н), 7,53 (т, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,76 (т, У-81Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,91 (д, 9-8,1ГцЦ, 1Н), 8,22 (д, У-8,3Гц, 1Н); М5: (Ма-Ма)" 720.
Приклад 251. Одержання сполуки 251. то чт
СО о 0-4
Ми н
Воснм н -ї о
Сполука 251
Сполуку 251 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували З-метокси-3-фенілакрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 15г З-метокси-3-фенілакрилової кислоти, одержавши 250мг продукту (вихід 296).
Продукт: зо
Хе
Мн о
ІН ЯМР (400МГуц, СОзСОСс0О) 5 ррт 3,85 (с, ЗН), 6,96 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,86 (д, У-8,07 Гц, 1Н), 8,31 (д, У-8,07 Гц, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 200мг 4-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 150мг продукту (вихід 689).
Продукт:
Зо й -М а
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзсСіз) б ррт 4,05 (с, 2Н), 7,71 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,23 (дд, 918,71, 7,7огц,2Н)
Стадія З
Відмінності: використовували 122мг 1-хлор-4-метоксіїзохіноліну, одержавши 218мг продукту (вихід 899).
Продукт: то -М 0. о дні ос
М5:(МА-Ма)"411.
Стадія 4
Відмінності: використовували 194мг трет-бутилового естеру 4-(4-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 298мг (9995) продукту.
Продукт:
оме ї в
М
У, о 7 н оо
Ма. В. а хе н Ше,
Вос О , Н /
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 1,17 (м, 5Н), 1,42 (с, 9Н), 1,87 (дд, 9-3,2, 5,5ГЦ, 1Н), 2,27 (м, 2Н), 2,54 (дд, У-13,3,6,2ГцЦ, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,39 (дд, 9У-9,8. 6,9Гц, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5Гц, 1Н), 5,31 (д, 9-17,1ГЦ, 1), 5,76 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,62 (т, У9-7,6ГЦ, 1), 7,74 (т, 9-7,2Гц, 1Н), 8,12 (т, у-8,3Гц, 2Н).
Стадія 5
Відмінності: використовували 190мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(4-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 27Омг (5195) продукту.
Продукт:
ОМе
Ї й
М о, о у н до
Ма В. х М І ве ве АХ, н поко /
І
Сполука 251
Результати аналізу: "Н ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,26 (м, ТОН), 1,43 (дд, У-8,6, 4,6Гц, 1Н), 1,88 (дд; 9-7,9, 5,5ГЦ, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,61 (дд, 9У-13,6,6,9Гцу, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 4,06 (дд, 9у11,3, 3,1ГЦ, 1Н), 4,25 (д, 9У-8,9ГцЦ, 1Н), 4,43 (д, 9-11,3Гц, 1), 4,52 (м, 1Н), 5,12 (д, У-10,1Гц, 1), 5,29 (д, 9-17,1ГЦ, 1), 5,75 (м, 2Н), 6,60 (д, 9У-8,6ГцЦ, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,71 (т, 9У-7,9ГцЦ, 1Н), 8,09 (д, У-8,2Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-8,2Гц, 1); М5: (Ма-Ма)" 736.
Приклад 252. Одержання сполуки 252. "х -М 0-4 с
КН о
ВосНи. А, н й і о ху --
Сполука 252
Сполуку 252 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 2-метилкоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 20г 2-метилкоричної кислоти, одержавши 14.,3г (72905) продукту.
Продукт: чх
Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 2,54 (с, 1Н), 6,69 (д, 9У-7,93Гц, 1Н), 7,23 (д, ч9еГц, 1Н), 7,39 (т, 9-7,8Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-:7,1Гц), 8,30 (д, 9-28,1Гц, 1Н), 11,62 (с, 1Н); М5: (МН) 160.
Стадія 2
Відмінності: використовували 14,4 г 5-метил-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 10,6 г продукту (вихід ббоо).
Продукт:
й
М а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 2,67 (с, ЗН), 7,55 (м, 2Н), 7,70 (дд, 9У-5,9, 1,0Гц, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,28 (д,Гц, 1Н); М5: (МН) 178.
Стадія З
Відмінності: використовували 53З3мг 1-хлор-5-метилізохіноліну, одержавши 1116бмг продукту (вихід 10095).
Продукт: й
М о, о дя ос
Результати аналізу: М5: (МН) 373.
Стадія 4
Відмінності: використовували 372мг трет-бутилового естеру 4-(5-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин-1,2- дикарбонової кислоти, одержавши 551мг (9495) продукту.
Продукт: ! З
М о о 1 н о
Аа ся а жи 2
Вас О - ї ух
Результати аналізу: М5: (МаМа)" 607.
Стадія 5
Відмінності: використовували 551мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(5-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 274мг (4495) продукту.
Продукт: й
ФІ А
; о
У
ВоснМм н -
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,00 (м, 12Н,) 1,23 (м, ТОН), 1,44 (м, 1Н), 1,87 (дд, 98,1, 5,АГЦ, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 4,07 (дд, У9-11,9, 3,3Гц, 1Н), 4,25 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 4,Аб (д, 9-11,5ГЦ, 1Н), 4,53 (дд, 9У-10,3, 7,1ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, У9-10,5ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-16,9ГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,62 (д, У9-9,3ГЦ, 1Н), 7,39 (т, 9-7,7Гц, 1Н), 7,44 (д, У-5,9ГцЦ, 1Н), 7,53 (д, 9-7, 1Гц, 1Н), 8,00 (д, 96, 1Гц, 1Н), 8,06 (д, У-8,3Гц, 1Н); М5: (МН) 373.
Приклад 253. Одержання сполуки 253.
то й ! М
Оо-
Іе- н о
Воснім н с ї ра 5) бу
Сполука 253
Сполуку 253 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 2-метоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 10г 2-метоксикоричної кислоти, одержавши 5,3г (5295) продукту.
Продукт:
ОМе 7 чн (в)
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 3,95 (с, ЗН), 6,94 (д, 9У-7,3Гц, 1Н), 7,08 (д, У-8.1Гц, 1Н)У, 7,14 (д, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,43 (т, У-8,1ГцЦ, 1), 7,99 (д, У-8,1Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1Н), 10,92 (с, 1Н); М5: (МАН) 176.
Стадія 2
Відмінності: використовували 5,3г 5-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 5,38г продукту (вихід 9295).
Продукт: тео
У
- а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 ррт 4,01 (с, ЗН), 7,04 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,57 (т, У9-81Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,6Гц, 1Н), 7,97 (д, У-5,9ГЦ, 1Н), 8,25 (д, У-5,9Гц, 1Н); М5: (МАН) 194.
Стадія З
Відмінності: використовували 581мг 1-хлор-5-метоксіззохіноліну, одержавши 116Змг продукту (вихід 10095).
Продукт: то й
М
Год о
С ос
Результати аналізу: М5 (М.Н) 389.
Стадія 4
Відмінності: використовували 117мг 1-трет-бутилового естеру 4-(5-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 180мг (10095) продукту.
Продукт: оме
Ї й
М
У 9оо н А иа
Вос О ся
Її
Результати аналізу: МО: (М--Н)" 601.
Стадія 5
Відмінності використовували 177мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоіл)-4-(5-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши б3Змг (4495) продукту.
Продукт: то й:
С Й:
Воснн н щ 7 -ї-
Результати аналізу. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,00 (м, 12Н), 1,21 (м, ТОН), 1,38 (м, 1Н), 1,82 (дд, 98,1, 5,6Гц, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,56 (дд, 9У-13,6, 6,7ГцЦ, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,01 (дд, у-11,9, 3,3ГЦ, 1), 4,20 (д, 9-9,1ГцЦ, 1Н), 4,39 (д, 9У-12,2Гц, 1Н), 4,47 (дд, У-9/, 7,0ГцЦ, 1Н), 5,06 (д, 9-10,0Гц, 1Н), 5,23 (д, 9-16,9ГцЦ, 1), 5,70 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 6,55 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 7,08 (д, У-7,6Гц, 1Н), 7,37 (т, 9-8,0ГЦ, 1Н), 7,54 (д, У-5,9ГЦ, 1Н), 7,68 (д, У-8,3Гц, 1Н), 7,89 (д, У-5,9Гц, 1Н); М5: (МАН) 714.
Приклад 254. Одержання сполуки 254. а хх
От
ВосНнм н -2 тро "ОЇ гав -ї»
Сполука 254
Сполуку 254 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 2-хлоркоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 25г 2-хлоркоричної кислоти, одержавши 14,6бг (5995) продукту.
Продукт: с й:
Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 7,22 (д, 9-7,3Гц, 1), 7,42 (т, 9-7,8ГЦ, 1Н), 7,73 (д, у7,8ГЦ, 1Н), 8,34 (д, 9-8,1Гц, 1Н), 10,61 (с, 1Н); М5: (МН) 180.
Стадія 2
Відмінності: використовували 14,2г 5-хлор-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 8,28г продукту (вихід 53965).
Продукт: сі ч-
М а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 7,60 (дд, уУ-8,6, 7,6Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 8,00 (д, 925,9ГЦ. 1Н), 8,29 (дт, 9У-8,9, 1,0Гц, 1Н), 8,38 (д, 9-5,9Гц, 1); М5: (Ман) 198.
Стадія З
Відмінності: використовували 594мг 1,5-дихлорізохіноліну, одержавши 1174мг продукту (вихід 10095).
Продукт:
се й
М
. о ід
Воє
Результати аналізу: М5: (Ма-Н)" 393.
Стадія 4
Відмінності: використовували 118мг 1-трет-бутилового естеру 4-(5-хлорізохінолін-1-ілокси)піролідин-1,2- дикарбонової кислоти, одержавши 154мг (8595) продукту.
Продукт: с і жу
М з, о / н оо
М кв д.
КАТ У
Вос 0 7
Й
Результати аналізу: М5: (Ма-Н)" 605.
Стадія 5
Відмінності: використовували 150мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(5-хлорізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 91мг (5195) продукту.
Продукт: а і зе м
Су ф сту
Воснм ? м тую " о ре --
Сполука 254
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 0,97 (м, 12Н), 1,17 (м, ТОН), 1,38 (дд, 9-94, 5,3Гц, 1Н), 1,82 (дд, У-8,0, 5,5ГЦ, 1Н), 2,21 (м, 2Н), 2,58 (дд, 9У-13,8, 7,0ГцЦ, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 4,01 (дд, 9-11,9, 2,8Гц, 1Н), 4,16 (д, 9У-9,93Гц, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 5,06 (д, 9У-10,3Гцу, 1), 5,24 (Д, 9-16,9ГцЦ, 1), 5,70 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 6,52 (д, 9У-9,3Гц, 1Н), 7,42 (т, 9-8,0ГцЦ, 1), 7,57 (д, 9У-6,1Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 8,05 (д, 9-6 1ГЦ, 1Н), 8.13 (д, 9У-8,3Гц, 1); М: (МН): 718.
Приклад 255. Одержання сполуки 255.
Е й -М воснм. Ко У сн ї Ге) уже --
Спопука 255
Сполуку 255 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 2-фторкоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 16,бг 2-фторкоричної кислоти, одержавши 8,55г (5195) продукту.
Продукт:
Е з
Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзЗСОСсО:») 6 ррт 6,62 (д, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 7,32 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 8,09 (м, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 8,4г 5-фтор-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 7,5г продукту (вихід 80905).
Продукт:
Е
Зх -М
Бк
Результати аналізу: "("Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 7,43 (ддд, 9У-9,7, 7,8, 0,9Гц, 1), 7,62 (тд, 9У-8,2, 5,АГЦ, 1Н), 7,84 (д, У-5,6Гц, 1Н), 8,14 (д, 9У-8,6ГцЦ, 1Н), 8,33 (д, 9У-5,9Гц, 1Н); М: (МН): 182.
Стадія З
Відмінності: використовували 203Змг 1-хлор-5-фторізохіноліну, одержавши З84мг продукту (вихід 9095).
Продукт:
Е
Же о М о. о ос
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОз50С0Оз) 5 ррт 1,34, 1,36 (2с, 9Н, ротамери), 2,35 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,65 (д, 9-12,23ГЦ, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-6,11ГцЦ, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н), 8,10 (д, 9У-5,87 Гц, 1); М5: (М--Ма)" 399.
Стадія 4
Відмінності, використовували 7бмг 1-трет-бутилового естеру 4-(5-фторізохінолін-1-ілокси)піролідин-1,2- дикарбонової кислоти, одержавши 1 16бмг (9995) продукту.
Продукт:
Е
Ї Яке
Р о, 7 ною и я
Вос 0 М 7
Стадія 5
Відмінності: використовували 110мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(5-фторізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши З9г (3095) продукту.
Продукт:
Е і За
М
М н
Восніч. нн с де їй
Сполука 255
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,05 (м, 12Н), 1,25 (м, ТОН), 1,44 (дд, 929,5, 5.4Гц,
1Н), 1,88 (дд, 9-81, 5,4ГцЦ, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,63 (дд, У-13,8, 7,0ГцЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,07 (дд, У9-11,9, 31Гц, 1Н), 4,23 (д, 9-9,3ГцЦ, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 5,12 (дд, 9У-10,3, 1,5ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17 АГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,59 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,47 (м, ЗН), 8,02 (д, У-8,1ГцЦ, 1Н), 8,06 (д, 9У-6,1Гц, 1Н); М5: (Ма-Ма)" 724.
Приклад 256. Одержання сполуки 256. он і У --М о, / о мя й
ВоснМ н - де ях
Сполука 256
Сполуку 256 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 2-дифторметоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 10,7г 2-дифторметоксикоричної кислоти, одержавши 2г (1895) продукту.
Продукт:
Е во ех
М а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОз50С0Оз) 5 ррт 6,06 (м, 2Н), 6,42 (м, 2Н), 6,71 (с, 2Н), 7,36 (с, 1н); мМ5: (МАНУ 212.
Стадія 2
Відмінності: використовували З00мг 5-дифторметоксі-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши З0Омг продукту (вихід 9296).
Продукт:
Е во
Шо -М а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 6,70 (т, 9У-72,87(7)Гц, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,92 (д, 9У-5,87ГЦ, 1Н), 8,21 (д, 9У-8,56ГцЦ, 1Н), 8,35 (д, 9-5,62Гц, 1Н).
Стадія З
Відмінності: використовували 230мг 1-хлор-5-дифторметоксіїзохіноліну, одержавши ЗбОмг продукту (вихід 96965).
Продукт: он хе -Мм о. о
Іф ос
Стадія 4
Відмінності: використовували 37мг 1-трет-бутилового естеру 4-(5-гідроксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 57мг (9995) продукту.
Продукт:
он ! й
М о, о / ЦІ оо дати а
Вос О сли й й
Стадія 5
Відмінності: використовували 57мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(5-гідроксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 10мг (1595) продукту.
Продукт: он
Ї й
М о.
ОКУ
М е н
Воснм н с см чо о Фу їх
Сполука 256
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 0,93 (м, 4Н), 1,13 (с, 9Н), 1,31 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,89 (дд, 9-7,8, 5,4ГЦ, 1Н), 2,16 (кв, У-8,8Гц, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 4,59 (дд, 9-10,2, 7,7Гц, 1Н), 5,07 (дд, 9-10,3, 1.7Гц, 1Н), 5,26 (дд, 9-17,2, 1,3Гц, 1Н), 5.77 (дт, У92:17,2, 9,6ГЦ, 1), 5,93 (с, 1Н), 7,24 (д, 9-8,6Гц, 1), 7,51 (м, 2Н), 7,63 (т, У-8,0Гц, 1), 7,98 (д, У-6,1Гц, 1), 8,24 (д, у-8,3Гц, 13);М5(М-АН): 700.
Приклад 257. Одержання сполуки 257. й
І! май
Воснім н - то о бу -ї-
Сполука 257
Сполуку 257 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 4-фторкоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 16,бг 4-фторкоричної кислоти, одержавши 8,2г (4995) продукту.
Продукт: хе
Е мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзЗСОСО») 6 ррт 6,57 (д, 9-7,09Гц, 1), 7,21 (д, 9У-7,09ГцЦ, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,72 (дд, У-8,68, 5,26Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-9,54, 2,93ГЦ, 1Н).
Стадія 2
Відмінності використовували 8,15г 7-фтор-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 7 бмг продукту (вихід 8490).
Продукт: хх
Е с
Сі
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 7,52 (тд, У-8,6, 2,6ГЦ, 1Н), 7,59(д, У9-5,6Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9-91, 5,А4Гц, 1Н), 7,95 (дд, 9У-9,5, 2,5Гц, 1Н), 8,26 (д, У-5,6Гц, 13);М5:(МН)" 182.
Стадія З
Відмінності використовували 191 мг 1-хлор-7-фторізохіноліну, одержавши З5Омг продукту (вихід 9390).
Продукт: 7-х н
Е - о. о (дн
Вос
Результати аналізу: М5: (Ма-Ма)" 399.
Стадія 4
Відмінності: використовували 75мг 1-трет-бутилового естеру 4-(7-фторізохінолін-1-ілокси)піролідин-1,2- дикарбонової кислоти, одержавши 100мг (8595) продукту.
Продукт: і й:
Е М о, о 7 ГУ во
Ф ко 5
М До
Вос. ОО я, Н /
Результати аналізу "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,16 (м, АН), 1,41 (м, ТОН), 1,88 (дд, 9-81, 5,4Гц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н,), 2,94 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 4,41 (дд, У-9,7, 7,0Гц, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,8Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-17,1ГЦ, 1), 5,78 (м, 2Н), 7,36 (д, 9У-5,9ГЦ, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,78 (дд, 9У-9,3, 2,5Гц, 1Н), 7,90 (дд, 929,1, 5,1ГЦ, 1), 7,96 (д, У-5,9Гц, 1); М5: (Ма-Ма)» 611.
Стадія 5
Відмінності: використовували 95мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(7-фторізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 55мг (4495) продукту.
Продукт: а
М
Е лі то" у фу
Спопука 257
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 1,05 (м, 12Н), 1,22 (м, ТОН), 1,44 (дд. У-9,3, 5,4Гцу, 1Н), 1,88 (дд, 9-82, 5,5ГЦ, 1Н), 2,27 (м, 2Н), 2,63 (дд, У9-13,8, 7,0ГцЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,07 (дд, 9У-11,5, 3,2Гц, 1Н). 4,22 (д, 9-9,5Гц, 1Н), 4,47 (д, 9У-11,7Гц, 1Н). 4,55 (дд, 9У-10,6, 7,5ГЦ, 1Н), 5,12 (д, У-10,3ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 917,1, 1), 5,75 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,61 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,9Гц, 1Н), 7,52 (тд, уУ-8,9, 2,5ГЦ, 1Н), 7,79 (дд, 99,4, 2,6Гц, 1Н), 7,88 (дд, 928,7, 5,5Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-5,9Гц, 1Н); М5: (М--Ма)" 724.
Приклад 258. Одержання сполуки 258. ї й а -М -
ВоснМ нн де Ту
Сполука 258
Сполуку 258 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 4-хлоркоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 9,13г 4-фторкоричної кислоти, одержавши г (4495) продукту
Продукт:
й сі Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОз5СОС0Оз) 6 ррт 6,58 (д, 9У-7,1Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9-71, 5,9Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 8,10 (м, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 3,5г 7-хлор-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 2,8мг продукту (вихід 7290).
Продукт: аД6ЯйХ а с а
Результати аналізу: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 ррт 7,59 (д, 9У-5,5ГцЦ, 1Н), 7,69 (дд, уУ-8,9, 2,1ГцЦ, 1), 7,80 (д, У-8,6Гц, 1Н), 8,29 (д, 9-5,5Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н); М5: (М--Н)" 198.
Стадія З
Відмінності: використовували 208мг 1,7-дихлорізохіноліну, одержавши 35Омг продукту (вихід 8990).
Продукт: чх а ай о. о
С ос
Результати аналізу: М5: (МаеМа)" 415.
Стадія 4
Відмінності: використовували 79мг 1-трет-бутилового естеру 4-(7-хлорізохінолін-1-ілокси)піролідин-1,2- дикарбонової кислоти, одержавши 119мг (9995) продукту.
Продукт: ї й а -М
У, (в) ; н оо
М «М Я
КАТ У
Во О сл /
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,17 (м, 4Н), 1,43 (м, ТОН), 1,88 (дд, 9У-8,31 5.4Гц, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,57 (дд, 9У-13,7, 6,9Гц, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 4,42 (дд, 9У-9,9, 6,9ГЦ, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,3ГЦ, 1), 5,31 (дд, 917,1, 1,2Гц, 1Н), 5,78 (м, 2Н), 7,35 (д, У9-5,9ГЦ, 1Н), 7,69 (дд, 9У-8,7, 2,1Гц, 1Н), 7,84 (д, 5-8,8Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-5,9Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-1,7Гц, 1); М5: (Мама)! 627.
Стадія 5
Відмінності: використовували 115мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(7-хлорізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши Збмг (2595) продукту.
Продукт: а н а о. / о м н
Воснм.. у н нови
Сполука 258
Результати аналізу: М5: (Мае-Ма)" 740.
Приклад 259. Одержання сполуки 259.
клан Шк
АХА о
Суй -ї
М Ме н о
Восній н М. де,
Сполука 259
Сполуку 259 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 4-метилкоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності використовували 25г 4-метилкоричної кислоти, одержавши 15,3г (6295) продукту.
Продукт:
Же
Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 2,50 (с, ЗН), 6,54 (д, 9У-7,1Гуц, 1Н), 7,13 (д. 9-7 1ГЦ, 1Н), 7.49 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 11,49 (с, 1Н); М5: (Ма-Н)" 160.
Стадія 2
Відмінності: використовували 15,3г 7-метил-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 5,15г продукту (вихід 30960).
Продукт: ч-х р а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 ррт 2,58 (с, ЗН), 7,56 (м, 2Н), 7,73 (д, У-8,3Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-5,6Гуц, 1Н); М5: (Ман) 178.
Стадія З
Відмінності: використовували 205мг 1-хлор-7-метилізохіноліну, одержавши З5Омг продукту (вихід 8995).
Продукт:
Ж
-М
Ге о де ос
Результати аналізу: М5: (МН) 373.
Стадія 4
Відмінності: використовували 75мг 1-трет-бутилового естеру 4-(7-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 107мг (9595) продукту.
Продукт:
Ше - М о. о
Іф
Вос
Результати аналізу: М5: (М--Ма)" 607.
Стадія 5
Відмінності: використовували 107мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(7-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 5Змг (4195) продукту.
Продукт:
їх шк
АЛ м / о
Восну пн
Спопука 259
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,02 (м, 12Н), 1,18 (с, 9Н), 1,24 (м, 1Н), 1,45 (дд, 99,4, 5,5ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,2, 5,5ГЦ, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,61 (дд, 9У-13,8, 6,7ГцЦ, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 4,09 (дд, 9У-11,7, 3,2Гц, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,42 (д, 9У-12,0Гц, 1Н), 4,57 (дд, 9У-10,0, 7,1ГЦ, 1), 5,12 (дд, у-10,5, 1,5ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 9-17,1ГЦ, 1), 5,76 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,28 (д, 9-5,9Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-8,3Гц, 1Н), 7,89 (д, У-25,9Гц, 1), 7,93 (с, 1Н); М5: (МН) 698.
Приклад 260. Одержання сполуки 260. й зо М
Воснм я -ш
Деу
Спопука 260
Сполуку 260 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість
З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 4-метоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності" використовували 33г 4-метоксикоричної кислоти, одержавши 7г (3395) продукту.
Продукт: тах
МеО мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (500МГц, СОзСОСО») б ррт 3,90 (с, ЗН), 6,49 (д, 9У-7,0Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 7,28 (дд, У-8,6, 2,6ГцЦ, 1Н), 7,57 (д, У-8,9Гц, 1), 7,71 (д, 9-2,8Гц, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 4г 7-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши Зг продукту (вихід 6895).
Продукт:
Зх -к ри а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 ррт 3,98 (с,ЗН), 7,38 (дд, У-8,9, 2,6Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,73 (д, У-8,8ГЦ, 1Н), 8,16 (д, 9-5,4Гц, 1Н).
Стадія З
Відмінності: використовували 533мг 1-хлор-7-метоксіїзохіноліну, одержавши 1115мг продукту (вихід 10095).
Продукт: че зо м о. о од
Вос
Стадія 4
Відмінності: використовували 78мг 1-трет-бутилового естеру 4-(7-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 108мг (9995) продукту.
Продукт:
сс ; й моб в «М о, о / н оо
Ма
КА
Вос О м, н 7
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,17 (м, 4Н), 1,40 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,85 (дд, 98,1, 5,АГЦ, 1), 2,21 (м, 2Н), 2,51 (дд, 9У-13,7, 6,6Гц, 1Н), 2,93 (с, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,41 (дд, у10,0,6,6ГЦ, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,11 (д, 9-11,3ГуЦ, 1), 5,29 (д, 9-17,1Гц, 1Н), 5,77 (м, 2Н), 7,01 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-5,6ГцЦ, 1), 7,32 (д, У-28,1ГцЦ, 1Н), 7,58 (т, У-8,0ГцЦ, 1Н), 7,87 (д, У-5,9Гц, 1); М5: (МН) 601.
Стадія 5
Відмінності: використовували 100мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(7-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши
Зомг (2595) продукту.
Продукт: о
М о я
Я М
- Р,
Сполука 260
Результати аналізу: "Н ЯМР (500МГц, СОз50С0Оз) 5 ррт 0,90 (м, 2Н), 0,95 (с, 9Н), 1,05 (м, 1Н), 1,12 (с, 9Н), 1,35 (м, 2Н), 1,70 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 4,00 (м, 2Н), 4,27 (д, 9-12,0ГцЦ, 1Н), 445 (т, --8,6Гцу, 1Н), 5,09 (д, У-10,8ГцЦ, 1Н), 5,23 (д, У-16,9Гц, 1), 5,62 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 6,55 (д, У-81ГцЦ, 1), 7,35 (д, У-6,6Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-2,5Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9-89, 2,2Гц, 1Н), 7,84 (д, У-8,8Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-5,9Гц, 1Н); М5: (Мен) 714.
Приклади 261 і 262. Одержання сполук 261 і 262. с -9. Її Зх в: о 9 ма ге, н 0-6 н де чити чо о рт тро ра їх їх
Сполука 261 Сполука 262
Сполуки 261 і 262 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість 3-фенілбут-2-енової кислоти використовували 4-фтор-З-метоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 19,6бг 4-фтор-3-метоксикоричної кислоти, одержавши 9,5г (4895) продукту.
Продукт:
Мео. с
Е ма (в)
Результати аналізу: "Н ЯМР (500МГц, СОзЗСОСО»з) б ррт 4,00 (с, 1Н), 6,49 (д, 9У-7,24Гц, 1Н), 7,19 (д, 927,09ГЦ, 1), 7,29 (д, 958,07 Гц, 1), 7,86 (д, 9-11,74ГцЦ, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 9г 7-фтор-6-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 7г продукту (вихід 7090).
Продукт: - ря
Е с а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 4,04 (с, ЗН), 7,17 (д, 9-8 07ГЦ, 1Н), 7,48 (д, 9У-5,62ГЦ,
1Н), 7,94 (д, 9У-11,49ГцЦ, 1Н), 8,20 (д, У-5,62Гц, 1Н).
Стадія З
Відмінності: використовували 222мг 1-хлор-7-фтор-6-метоксіїзохіноліну, одержавши 40бмг продукту.
Продукти: ям
ФІ
М чо я о н М
Вос Во
Стадія 4
Відмінності: використовували 400мг 1-трет-бутилового естеру 4-(7-фтор-б-метоксіїзохінолін-1- ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру 4-(7-хлор-б-метоксіїззохінолін-1- ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 700мг продуктов.
Продукти: са -9. те
Ов
СО, н й « н
Бо Н с ой Бо М сх о о ря о р
Стадія 5
Відмінності: використовували 700мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоіл)-4-(7-фтор-6-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 79мг сполуки 261 і вОмг сполуки 262.
Продукти: й ве; йо; 9 о о / о вон. во воснн. н но
Ї о р : бобу - їх
Сполука 261 Сполука 262
Результати аналізу для сполуки 261: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,07 (м, 12Н), 1,25 (м, 1ОН), 1,44 (м, 1Н), 1,88 (дд, 9-81, 5,6Гц, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,60 (дд, 9У-13,7, 6,9ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,02 (м, 4Н). 4,22 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-12,2ГЦ, 1Н), 4,53 (дд, 9У-10,3, 6,6Гц, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5ГЦ, 1Н), 5,30 (д, У-16,6ГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н). 5,84 (с, 1Н), 7,28 (д, 9У-5,9ГцЦ, 1), 7,37 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1Н), 7,75 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-5,9Гц, 1Н), М5: (МаеМа)" 754.
Результати аналізу для сполуки 262: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,07 (м, 12Н), 1,25 (м, 1ОН), 1,44 (м, 9,41, 5,20ГЦ, 1Н), 1,87 (дд, 9У-8,31, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,24 (кв, У-8,72Гц, 2Н), 2,57 (дд, У-13,82, 7,21ГцЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,97 (д, У-5,14Гц, ЗН), 4,09 (м, 9У- 11,00ГцЦ, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,50 (м, У-16,87ГцЦ, 1Н), 5,12 (дд, 9У-10,52, 1,71Гц, 1Н), 5,30 (дд, 917,12, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,66 (д, 9-5,87 ГЦ, 1Н), 8,07 (д, 9-5,62Гц, 1Н); М5: (Ма-Н)" 732.
Приклад 263. Одержання сполуки 263. о.
Оу,
Ме Хв)
Воснім н с 7 пло ОХ г,
Як
Спопука 263
Сполуку 263 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком Стадії 1 і Стадії 2.
Стадія З
Відмінності: використовували 1 7бмг 1-хлор-8-метилізохіноліну, одержавши 37Омг (10095) продукту.
Продукт:
й -М о. о де
Вос
Стадія 4
Відмінності: використовували 149мг 1-трет-бутилового естеру 4-(8-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 230мг (9995) продукту.
Продукт:
Шо: ш о 7 н оо
Вос 0 -,
Й
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,13 (м, 4Н), 1,42 (м, ТОН), 1,87 (дд, У-8,2, 5,3Гц, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,58 (дд, У9-13,9, 6,9Гц, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,96 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 4,38 (м, 9У-10,2, 6,7Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-10,4, 1,6Гц, 1Н), 5,30 (дд, 9У-17,1, 1,2Гц, 1Н), 5,76 (м, 2Н), 7,28 (д, 9У-5,9ГцЦ, 1Н), 7,36 (д, 9-6,9ГЦ, 1), 7,53 (т, 9-7,7ГЦ, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,88 (д, У-5,6Гц, 1Н); М5: (МаМа)" 607.
Стадія 5
Відмінності: використовували 220мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамокл)-4-(8-метилізохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 9Омг (3595) продукту.
Продукт:
М: -н 9.
ОА, осн н і чо о Рак
Я
Сполука 263
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,05 (м, 12Н), 1,24 (м, 1ОН), 1,44 (дд, 929,3, 5.4Гц, 1Н), 1,87 (дд, 9-81, 5,4ГЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,60 (дд, У9-13,9, 7,3Гц, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,94 (м, 1Н), 4,04 (дд, 911,9, 3,1 ГЦ, 1), 4,27 (д, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 4,42 (д, 9-12,0ГЦ, 1Н), 4,51 (дд, 9У-10,8, 7,1ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, 9-10,3Гц, 1Н), 5,28 (д, 9-17,1ГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,63 (д, 9-9,1ГцЦ, 1), 7,28 (м, 2Н), 7,50 (т, 9-7,7 Гц, 1), 7,60 (д, У9-7,8Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-5,6Гц, 1Н); М5: (М--Ма)" 720.
Приклад 264. Одержання сполуки 264. ї й -М наче мен
ВосініМ. н о тло "у ду -ї
Сполука 264
Сполуку 264 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком Стадії 1 і Стадії 2.
Стадія З
Відмінності: використовували 203Змг 1-хлор-8-метоксіїзохіноліну, одержавши 34Омг (8595) продукту.
Продукт: й -5 М
Оме 0. о
Вос
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОз50Сс0Оз) 6 ррт 1,34, 1,36 (2с, 9Н, ротамери), 2,26 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,31 (м, 1Н), 5,67 (уш с, 1Н), 7,04 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-5,9Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1Н), 7,62 (т, У-8,0Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-5,6Гц, 1Н), 12,64 (с, 1Н); М5. (Ма-Ма)" 411.
Стадія 4
Відмінності: використовували 78мг 1-трет-бутилового естеру 4-(8-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин- 1,2-дикарбонової кислоти, одержавши 115мг (9695) продукту.
Продукт: ї й: р
Оме 0, 7 нобоо
ГІ г ча
Вос 0 С 7
Стадія 5
Відмінності: використовували 110мг трет-бутилового естеру 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл- 2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(8-метоксіїзохінолін-1-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти, одержавши 45мг (3495) продукту.
Продукт:
З
ЇМ о / (в)
ВоснМ н то 7 аа т
Сполука 264
Результати аналізу: М5. (МАН) 714.
Приклади 265 і 266. Одержання Сполук 265 і 266. й й з о їй о ве ач
Весим. ЗОНОЮ 0овжнюо нор
Р оо МУ во об У м -ї-
Сполука 265 Сполука 266
Сполуки 265 і 266 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 3-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 3,8г 3-(2,3-дигідробензофуран-7-іллуакрилової кислоти, одержавши 2г (5395) продукту.
Продукт: й
Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 3,37 (т, У-9,05Гц, 1Н), 4,73 (т, У-59,05Гц, 2Н), 6,67 (д, 9-7,09ГЦ, 1Н), 7,10 (д, 9-7,09Гц, 1Н), 7,37 (д, У-8,07Гцу, 1), 7,81 (д, 9-8,07Гц, 1); М5: (МАН). 188.
Стадія 2
Відмінності: використовували 1,87г 2,3-дигідро-7Н-фуро|2,3-Пізохінолін-б-ону, одержавши 1,84г продукту (вихід 9095).
Продукт:
й -М
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 ррт 3,43 (т, У-29,05Гц, 2Н), 4,82 (т, У-29,05Гц, 2Н), 7,52 (д, 98,56 ГЦ, 1), 7,66 (д, У-5,62Гц, 1), 7,84 (д, 9У-8,31 ГЦ, 1Н), 8,19 (д, 9У-5,62Гц, 1Н); М5 (МН) 206.
Стадія З
Відмінності: використовували 20бмг б-хлор-2,3-дигідро-7Н-фуро(2,3-Пізохіноліну, одержавши ЗО00мг суміші продуктов.
Продукти: о се) і з
М І -М о, бос Вос
Стадія 4
Відмінності: використовували 240мг суміші продуктов стадії 3, одержавши З5Омг суміші продуктов.
Продукти: о ц / о
Ше:
М | 2 9 в 0 н С 1 а о ме о пе о ук обу
Стадія 5
Відмінності: використовували З331мг суміші продуктов стадії 4, одержавши 240мг сполуки 265 і 24мг сполуки 266.
Продукти: че чу т о ік воснн. мае с се у о
Восніч. н х
Н ме) бу тю Гаї ря їх їх
Сполука 265 Сполука 266
Результати аналізу для сполуки 265: "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 0,99 (м, 12Н), 1,16 (м, ТОН), 1,36 (м, 1Н), 1,81 (дд, 9У-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 2,54 (дд, У-13,69, 6,85Гц, 1Н), 2,87 (м, 1Н). 3,31 (т, 9-9,05Гц, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,36 (д, 9-11,74Гц, 1Н), 4,46 (дд, 9У-10,15, 7,21ГЦ, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 5,05 (д, 910,27 ГЦ, 1Н), 5,23 (д, 9У-16,87ГцЦ, 1Н). 5,70 (м, 2Н), 7,23 (д, 9-5,87 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,31Гц, 1), 7,63 (д, У-8,31ГЦ, 1Н), 7,82 (д, »5,87Гц, 1Н); М5 (МН)! 726.
Результати аналізу для сполуки 266: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,24 (м, ТОН), 1,44 (дд, уУ-10,03, 5,14ГцЦ, 1Н), 1,88 (дд, У-7,83, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,27 (м, 2Н), 2,65 (дд, 9У-12,96, 6,36Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,08 (дд, 9-12,35, 3,30Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 454 (м, 2Н), 5,12 (д, 9-10,27ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17,12ГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,05 (д, 9У-1,96Гц, 1), 7,72 (м, 2Н), 8,02 (м, 2Н), 8,11 (д, 9-5,87 Гц, 1Н), 9,19 (с, 1Н);
М: (МАН): 724. 296 Приклади 267 і 268. Одержання Сполук 267 і 268. с - ; Щ їх фі
М | ж х о о / че
Я Тех рю у її» я
Сполука 267 Сполука 258
Сполуки 267 і 268 було одержано згідно зі Схемою 1 Прикладу 250, за винятком того, що на Стадії 1 замість З-фенілбут-2-енової кислоти використовували 3-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 1,14г 3-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)акрилової кислоти, одержавши 60Омг (5295) продукту.
Продукт: й
Мн
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 3,35 (т, 9-8,93ГЦ, 2 Н), 4,74 (т, 9-8,93Гц, 2Н), 6,49 (д, 9-7,09ГцЦ, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,56 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-7,09ГЦ, 1Н), 8,13 (д, У-8,80Гцу, 1); М5 (МН): 188.
Стадія 2
Відмінності: використовували 5бОомг 1,7-дигідро-2Н-фуро|3,2-ПЦізохінолін-б-ону, одержавши з80мг продукту (вихід 4895).
Продукт: о й о 1
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 ррт 3,47 (т, У-59,05Гц, 2Н), 4,84 (т, У-29,05Гц, 2Н), 7,24 (д, 98,56 ГЦ, 1), 7,33 (д, 925,87 Гц, 1Н), 8,20 (м, 2Н); М5 (Ман) 206.
Стадія З
Відмінності: використовували 206бмг 6б-хлор-1,2-дигідрофурої3,2-Пізохіноліну, одержавши 390мг суміші продуктов.
Продукти: о і За о йо: нн | М 9, 3
СА, ур ! -
Вос Вос
Стадія 4
Відмінності: використовували 216бмг суміші продуктов стадії 3, одержавши ЗЗОмг суміші продуктов.
Продукти:
УА 9 АХ ль
М | М о о
Ї о 7 (в) мм Мо у но
Вос М ря Ви НО вагу ос
Стадія 5
Відмінності: використовували ЗЗОмг суміші продуктов стадії 4, одержавши 140мг сполуки 267 і 25мМг сполуки 268.
Продукти: й: б
М | ан
Су (5-6
Воснм хх весні. ДОВ ке р то" м ро ху 7 ї-
Сполука 257 Сполука 268
Результати аналізу для сполуки 267: Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,07 (м, 12Н), 1,24 (м, ТОН), 1,43
(м, 1Н), 1,88 (дд, 9-8,07, 5,38Гц, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,61 (дд, У-13,69, 7,09Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,42 (т, 929,05ГцЦ, 2Н), 4,05 (дд, У-11,86, 3,55ГЦ, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 4,77 (т, 9-8,93Гцу, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 5,29 (д, 9У-17,12ГцЦ, 1Н), 5,76 (м, 2Н), 7,03 (д, У-8,80ГцЦ, 1Н), 7,12 (д, 9У-6,11Гц, 1Н), 7,91 (д, У-5,87 Гц, 1Н), 8,06 (д, --8,8ОГц, 13);М5: (МН) 726.
Результати аналізу для сполуки 268: "Н ЯМР (400МГц, СОзОбБ) 6 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,19 (с, 9Н), 1,26 (м, 1Н), 1,44 (м, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,07, 5,62Гц, 1Н), 2,24 (д, 9У-8,56Гц, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 4,07 (м, 93,42ГЦ, 1), 4,24 (с, 1Н), 4,54 (м, 2Н), 5,12 (д, 9-10,52Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-17.12ГцЦ, 1), 5,76 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,39 (д, 9-1,47 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,96 (д, 9У-1,96Гц, 1Н), 8,12 (м, 2Н); М5: (Ма-Н): 724.
Приклад 269. Одержання сполуки 269.
Е
Е а б 7 о в 4 н --
Спопука 289
Схема 2 бсепете 2 ОС ОС ги п о ни рам о п (2 пола Кн сю А - (РОБРОМНІ За РОСЬ не о а
ОСЕз вівр З ч
МВ, ОМЕ, ас І. ж 7 (3-6 воску жо воснь Ко м б
Н о - --
Сполука 289
Стадія 1
Розчин 2-трифторметоксикоричної кислоти (11,6г), дифенілфосфорилазиду (13,75г) і триетиламіну (7,07г) у бензолі (ХОмл) перемішували протягом 1год. Далі розчин профільтрували через шар силікагелю, промили бензолом і випарили, залишок розчинили в дифенілметані (дОмл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після охолодження до кімнатної температури осад відфільтрували, промили бензолом і висушили, одержавши 5,1г (4495) цільового продукту у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, 0300) 6 ррт 6,79 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 7,57 (т, 9У-8,1Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-8,1Гц, 1); М5: (МАН) 230.
Стадія 2
Розчин 5-трифторметокси-2Н-ізохінолін-ї-ону (4,58г) в РОСІз (50мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після охолодження і випарювання залишок підлужили добавленням 5М
Ммаон і екстрагували СНеоСі». Органічні фази висушили над М950О»:х. Концентрували, очистили флеш- хроматографією на установці Віоїаде з елююванням 595 етилацетатом в гексані, одержавши 4,347г (8895) цільового продукту у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 7,66 (м, 2Н), 7,87 (д, У-5,9Гц, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,37 (д, У-5,9Гц, 1Н); М5: (Манн): 248.
Стадія З
До суспензії трет-бутилового естеру 11-(2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (5бмг), 1-хлор-5-трифторметоксіїзохіноліну (25мг) і ГасСіз (25мг) у ДМФА (мл) при -78"С добавили трет-
ВИК (0,5мл, 1М в ТНЕ), і розчин довели до кімнатної температури. Суміш перемішували протягом ЗОхв, до реакційної суміші добавили насичений розчин МНаСІ і екстрагували етилацетатом. Концентрували, очистили препаративною НРІ С, одержавши З5мг (4695) цільової сполуки 269 у вигляді твердої речовини. /"Н
ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,03 (м, 12Н), 1.24 (м, 1ОН), 1,44 (дд, 9У-9,7, 5,3Гц, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,1, 5,6Гц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,64 (дд, 913,7, 7,1Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,21 (д, 9У-9,3ГцЦ, 1Н), 4,53 (м, 2Н). 5,12 (д, 9-11,5ГЦ. 1Н), 5,30 (д, 9-17,1ГцЦ, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,92 (м, 1Н), 6,60 (д, і-9,5Гц, 1Н), 7,49 (д, У-61Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,69 (д, У-7,3Гц, 1Н), 8,11 (д, У-6,1ГцЦ, 1Н), 8,22 (д, У-8,3Гц, 1Н); М5: (Ма-Ма)" 790.
Приклад 270. Одержаннясполуки 270.
СЕЗ
Ше:
М
0
ВоснМ. п
А о р
Сполука 270
Сполуку 270 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2г-трифторметоксикоричної кислоти використовували 2-трифторметил-коричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 10г 2-трифторметилкоричної кислоти, одержавши 5г (5095) продукту.
Продукт:
Е
ІОЕ
Же мн о
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОзО0р) 5 ррт 6,83 (м, 1Н), 7,33 (д, 9-7,58ГЦ, 1Н), 7,63 (т, уУ-7,83ГЦ, 1Н), 8,09 (д, 9У-7,58Гц, 1Н), 8,57 (д, У-8,07 Гц, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 4,4г 5-трифторметил-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 3,5г продукту вихід 739).
Продукт:
Е. Й Е е - а
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 7,75 (т, 9У-7,95ГЦц, 1Н)), 7,90 (м, 1Н), 8,12 (д, у-7.34ГЦ, 1Н), 8,41 (д, У-6,11ГцЦ, 1), 8,60 (д, У-8,56Гц, 1Н).
Стадія З
Відмінності: використовували 46бмг 1-хлор-5-трифторметилізохіноліну і 111мг трет-бутилового естеру (1- (2-(1-цикпопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 7Омг продукту (вихід 4790).
Продукт:
СЕ. ех о.
Ох вон. устя
Е 09
Ве
Сполука 270
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 1,06 (м, 12Н), 1,23 (м, ТОН), 1,44 (дд, 9У-9,54, 5,38ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, У-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,65 (дд, 9У-13,82, 6,97ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 5,30 (д, 9-17,12Гц, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,59 (д, 9-9,05ГЦ, 1), 7,53 (д, У-4,40ГцЦ, 1Н), 7,65 (т, 9У-7,83ГцЦ, 1Н), 8,12 (д, У-7,09ГцЦ, 1Н), 8,15 (д, У-6,36Гц, 1Н), 8,50 (д, У-8,31Гц, 1Н); М5: (Ма-Ма)» 774.
Приклад 271. Одержання сполуки 271.
;
Восііч н ча /д тро ра -
Сполука 271
Сполуку 271 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 2-хлоркоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 7г 2-хлоркоричної кислоти, одержавши 5г (7195) продукту
Продукт: со
М
Ше: мн 0
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 3,02 (м, 4Н), 3,91 (м, 4Н), 6,97 (д, 9У-7,34Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-7,34ГЦ, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 8,02 (д, 9-7 ,83Гц, 1Н); М5 (Ма-Н)" 231.
Стадія 2
Відмінності: використовували 2,2г 5-морфолін-4-іл-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 2,1г продукту (вихід 8796).
Продукт:
Ф
М
ЗУ
-е а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 6 ррт 3,09 (м, 4Н), 3,97 (м, АН), 7,32 (д. 9У-7,58Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,91 (д, 9-5,87 ГЦ, 1Н), 8,06 (д, У-8.56 Гц, 1Н), 8,26 (д, 95,87 Гц, 1Н).
Стадія З
Відмінності: використовували 50мг 1-хлор-5-морфолін-4-ілізохіноліну і 111мг трет-бутилового естеру (1- (2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 4Омг продукту (вихід 2690).
Продукт: о
Зх й. 9 0-4, веснн. о н це
Сполука 271
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 ррт 1,07 (м, 12Н), 1,26 (м, ТОН), 1,44 (д, 9У-7,93Гц, 1Н), 1,88 (дд, 9У-7,93, 5,19ГЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,62 (дд, У9-13,73, 7,02ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,06 (д, У-3,97 Гц, 4Н), 3,94 (м, 4Н), 4,07 (д, 9У-14,04ГцЦ, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,45 (д, 9-12,21ГЦ, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 5,12 (д, У-9,46Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-16,79Гц, 1), 5,75 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,34 (д, 9-7,32Гц, 1Н), 7,45 (с, 9-7,78ГЦ, 1Н), 7,59 (д,
У-610ГЦ, 1), 7,91 (д, У-7,63Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-5,80Гц, 1).
Приклад 272. Одержання сполуки 272. о ї й
М вна Мо восніч. о 7) ра
Сполука 272
Сполуку 272 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 2,3-диметоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 10,4г 2,3-диметоксикоричної кислоти, одержавши 5г (4095) продукту.
Продукт:
Ме мед. с чн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 3,86 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 6,82 (д, 9У-7,2Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-7,2ГЦ, 1Н), 7,28 (д, У-8,6Гц, 1Н), 8,07 (д, У-8,8Гц, 1Н); М5: (МаН)" 206.
Стадія 2
Відмінності: використовували 4,1г 5,6-диметокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 4,03г продукту (вихід 909).
Продукт: то -0 ч- - а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОбЮ) 6 ррт 3.97 (с, ЗН), 4,05 (с, ЗН), 7,65 (д, 9У-9,29ГЦ, 1Н), 7,90 (дд, 9У-5,87,0,98ГЦ, 1Н), 8,12 (м, 2Н).
Стадія З
Відмінності: використовували 22мг 1-хлор-5,6-диметоксіїзохіноліну і 5бмг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 31мг продукту (вихід 42905).
Продукт: то з йо - о гуф н г воснМ Я М че их
Сполука 272
Результати аналізу: "Н ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,26 (м, ТОН), 1,44 (с, 1Н), 1,88 (д, у-7,32ГЦ, 1Н), 2,24 (с, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 4,06 (д, 9У- 11,90Гц, 1), 4,23 (с, 1Н), 4,43 (д, У-10,68ГцЦ, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,38ГцЦ. 1Н), 5,30 (д, 9-17 ,40ГцуЦ, 1), 5,77 (м, 2Н), 7,35 (д, 9У-9,16, 1Н), 7,46 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 7,89 (д, У-5,80Гц, 1Н), 7,97 (д, У-8,85Гц, 1Н).
Одержання сполуки 273
Ї о
М а я ув Кк н
М Мн. » "
ВосічМ. н щі ра о га
Сполука 273
Сполуку 273 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 4-хлор-3-метоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 2,5г 4-хлор-3-метоксикоричної кислоти, одержавши 1,2г (4895) продукту.
Продукт: че
Мн
Ге)
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 4,00 (с, ЗН), 6,б4(д, 9У-7,09ГЦ, 1), 7,15 (д, у-7,34ГЦ, 1), 7,21 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 1,05г 7-хлор-6-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 0,8г продукту (вихід 7096).
Продукт: о. лу а Сай а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б ррт 4,05 (с, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 7,48 (д, 9У-5,38Гц, 1Н), 8,21 (д, 9-5,62ГЦ, 1Н), 8,34 (с, 1Н); М5: (Ма-Н)" 229.
Стадія З
Відмінності: використовували 44мг 1,7-дихлор-б-метоксіїзохіноліну і 11Змг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропілу-карбамінової кислоти, одержавши 25мг продукту (вихід 17905).
Продукт: і ЗУ
М сі -й 7 о осн. н
Сполука 273
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,07 (м, 12Н), 1,24 (м, 1ОН), 1,44 (дд, уУ-9,54, 5,38ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,07, 5,38Гц, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,60 (м, 9У-13,69, 6,85ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,06 (м, 1Н), 4,20 (м, 1), 4,42 (д, 9-12,23ГЦ, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-11,74Гуц, 1Н), 5,30 (д, 9-17,36Гц, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,86(с, 1Н), 7,28 (д, 9У-5,62ГцЦ, 1), 7,33 (с, 1Н), 7,92 (д, 9-5,87Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н); М5: (МАН): 749.
Приклад 274. Одержання сполуки 274.
Е
Фі Х; воснм. о н сх о я
Спопука 274
Сполуку 274 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадн 1 замість 2г-трифторметоксикоричної кислоти використовували 2-фтор-3-коричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 3,92г 2-фтор-3-коричної кислоти, одержавши 2,4г (6195) продукту.
Продукт:
Е
З»
Мн в)
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 4,00 (ч, ЗН), 6,72 (м, 1Н), 7,16 (д, 9-7,34Гц, 1Н), 7,35 (т, У-8,44ГЦ, 1Н), 8,09 (д, У-8,80Гц, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 1,93г 5-фтор-6-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 1,688г продукту (вихід 80965).
Продукт: і Е хе 2
С
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 4,08 (с, ЗН), 7,44 (дд, 99,29, 7,83ГцЦ, 1Н), 7,75 (д, ущ5,87 ГЦ, 1), 8,12 (д, У-9,29ГЦ, 1), 8,22 (д, 9-5,87 Гц, 1); М5: (МН): 212.
Стадія З
Відмінності: використовували 41мг 1-хлор-5-фтор-б-метоксіїзохіноліну і 133мг трет-бутилового естеру 11-4-2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 7Омг продукту (вихід 4890).
Продукт:
Е і те
М о, 9-4 й ме! н воснМ. я М тро ра 7
Спопука 274
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, С0ОО) 5 ррт 1,06 (м, 13Н), 1,21 (с, 9Н), 1,44 (дд, 929,78, 5,38Гц, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,24 (д, 9-9,29Гц, 2Н), 2,62 (д, 9У-13,94Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 4,22 (д, У-9,29ГЦ, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,54 (дд, 9У-9,66, 7,21ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,52ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 9-16,87 Гц, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,95 (д, 9-6,11Гц, 1Н), 8,00 (д, 5-9,29ГЦ, 1Н).
Приклад 275. Одержання сполуки 275.
а - зе р о о зе н
Воснм. Гц а. я,
Сполука 275
Сполуку 275 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 2-хлор-3-метоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували б58Змг 2-хлор-3-метоксикоричної кислоти, одержавши Збомг (5495) продукту.
Продукт:
І сі 9 ЗУ чн 0
Результати аналізу: "!Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 4,02 (с, ЗН), 6,91 (д, 9-7,34Гц, 1Н), 7,23 (д, 9-7,58ГЦ, 1Н), 7,35 (д, У-9,05ГцЦ, 1Н), 8,27 (д, У-9,05Гц, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 350мг 5-хлор-6-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши ЗбоОмг продукту (вихід 80965).
Продукт:
І с о. й: -М а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 6 ррт 4,09 (с, ЗН), 7,43 (д, У-9,29ГЦ, 1Н), 7,93 (д, 9-6,11Гц, 1Н), 8,30 (м, 2Н); М5 (МН) 229.
Стадія З
Відмінності: використовували б8мг 1,5-дихлор-б-метоксіїзохіноліну і 167мг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 13Омг продукту (вихід 6090).
Продукт: а ст йо:
ВоснМ н де их
Сполука 2715
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,25 (м, ТОН), 1,46 (д, 9-5,62Гц, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,27 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 4,22 (д, 9У-9,05Гц, 1Н), 4,46 (д, 9-11,49ГЦ, 1Н), 4,54 (дд, У-9,78, 6,36Гц, 1Н), 5,13 (д, 9-10,52Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-15,89Гц, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,40 (д, 9У-9,29ГцЦ, 1Н), 7,55 (д, У-6,36Гцу, 1Н), 8,01 (д, У-6,36Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-9,29Гц, 1Н); М5: (МАН): 749.
Приклад 276. Одержання сполуки 276.
то а і с
М
9 / о
С кв воснк. у нн у 7 ик 5
Сполука 276
Сполуку 276 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували З-хлор-2-метоксикоричну кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 4,24г З-хлор-2-метоксикоричної кислоти, одержавши 2,4г (5795) продукту.
Продукт: "о а хе
Мн
Результати аналізу: "!Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 3,93 (с, 1Н), 6,85 (д, 9-7,34Гц, 1Н), 7,24 (д, у7,3А4ГЦ, 1), 7,52 (д, У-8,80Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,80Гц, 1Н); М5: (МН): 210.
Стадія 2
Відмінності: використовували 2,09г б-хлор-5-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 1,9г продукту (вихід 8396).
Продукт: то а Же р
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 4,03 (с, 2Н), 7,63 (д, 9У-9,05ГцЦ, 1Н), 7,86 (д, 9У-5,14Гц, 1Н), 8,06 (д, У-9,05ГЦ, 1), 8,32 (д, 9-5,62Гц, 1Н); М5: (Ман): 229.
Стадія З
Відмінності: використовували 91мг 1,6-дихлор-5-метоксіїзохіноліну і 226мг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 114мг продукту (вихід 3890).
Продукт: то а ж
М
Ма
Оу,
Восни. А, Нн ех си А:
Сполука 276
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОб) 5 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,23 (м, ТОН), 1,44 (т, 9-6,72ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9-7,95, 5,26ГцЦ, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,62 (дд, У-13,33, 6,48ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,03 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,51 (м, 2Н), 5 12 (д, 9-10,52ГЦ, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,95 (м, --8,80ГЦ, 1Н), 8,06 (д, У-5,87 Гц, 1Н); М5 (МН) 749.
Приклад 277. Одержання сполуки 277.
то
Воснн н
Го» га ее
Сполука 277
Сполуку 277 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-(4-хлорфеніл)-3З-метоксіакрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 4,24г 3-(4-хлорфеніл)-З-метоксіакрилової кислоти, одержавши 13Омг (395) продукту.
Продукт: о -- в чн
Ге)
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 3,96 (с, ЗН), 7,19 (дд, 9У-8,80, 2,45ГЦ, 1Н), 7,28 (д, 9у2,45ГЦ, 1), 7,34 (с, 1Н), 8,25 (д, 9У-9,05Гц, 1Н); М5: (Ма-Н) 210.
Стадія 2
Відмінності: використовували 105мг 7-хлор-4-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши бомг продукту (вихід 7196).
Продукт: о
За а я !
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 4,05 (с, ЗН), 7,67 (дд, 9У-8,80, 1,90ГцЦ, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,16 (д, У-9,05ГЦ, 1), 8,24 (д, 9-1,96Гц, 1); М5: (Ман): 229.
Стадія З
Відмінності: використовували 4бмг 1,7-дихлор-4-метоксіїзохіноліну і 11З3мг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 58мг продукту (вихід 31905).
Продуют: ї й с ай
СбуФ А
М мен х "М
ВосніМ н тро о уж
Я
Спопука 277
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 ррт 1,06 (м, 11), 1,16 (с,9Н), 1,24 (м, 2Н), 1,44 (дд, 9-9,54, 5,38ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,59 (дд, У-13,69, 6,85ГцЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 4,05 (д, 9-11,74ГЦ, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11,49Гц, 1Н), 4,56 (дд, У-10,03, 6,85Гц, 1Н), 5,12 (д, 9-11,49ГцЦ, 1Н), 5,30 (д, 9-17,12ГцЦ, 1Н), 5,76 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,67 (д, У-8,56 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,08 (д, У-8,80Гц, 1Н); М5: (МАН) 749.
Приклад 278. Одержання сполуки 278.
а і й: - 0о- н
Ме воснМ Я А о дей
Сполука 278
Сполуку 278 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком Стадії 1.
Стадія 1
Відмінності: Суміш б-метоксі-2Н-ізохінолін-1-ону (/0О0мг) і МОС5 (532мг) у МесмМ (10мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після фільтрування одержали бООмг (72905) цільового продукту у вигляді твердої речовини.
Продукт: а "з чн
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 3,96 (с, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,80, 2,45ГЦ, 1), 7,28 (д, 9у2,45ГЦ, 1), 7,34 (с, 1Н), 8,25 (д, 9У-9,05Гц, 1Н); М5: (Ма-Н) 210.
Стадія 2
Відмінності: використовували 500мг 4-хлор-4-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 40Омг продукту.
Продукт: а -о. в:
М
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 ррт 4,01 (с, ЗН), 7,35 (д, 9У-2,45ГЦ, 1Н), 7,41 (д. 9-2,45ГЦ, 1Н), 8,24 (д, 5-9,29Гцу, 1Н), 8,27 (с, 1Н); М5: (МН) 229.
Стадія З
Відмінності: використовували 42мг 1,4-дихлор-б-метоксіїзохіноліну і 117мг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 7Омг продукту (вихід 4790).
Продукт: а
Ж Те - ва н воснн. А їх с
Е Ге) д ЧУ її
Сполука 278
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,05 (м, 12Н), 1,25 (м, ТОН), 1,44 (м, 1Н), 1,88 (дд, уУ-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,61 (дд, У-13,82, 6,72ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,04 (дд, 9У-11,74, 2,69ГЦ, 1), 4,21 (с, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 5,12 (д, У9-10,52ГЦ, 1), 5,29 (д, 9-17,12ГцЦ, 1), 5,75 (м, 2Н), 7,19 (д, 98,80, 1), 7,37 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,13 (д, У-9,05Гц, 1); М5: (Ман) 749.
Приклад 279. Одержання сполуки 279.
о . - Ше
Ї м о
ОК
Ї ЧИ
ВосНнМ й то бу
Сполуку 279 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-метокси-3-(З-метоксифеніл)акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 4,24г 3-метокси-3-(З-метоксифеніл)акрилової кислоти, одержавши 400мг (1095) продукту.
Продукт:
Гей 5-2 зе
НН
(9)
Стадія 2
Відмінності: використовували 500мг 4,6-диметокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши З0Омг продукту (вихід 6996).
Продукт: г» й -02О чх м сі
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 ррт 3,97 (с, ЗН), 4,05 (с, ЗН), 7,31 (дд, 9У-9,17, 2,57 Гц, 1Н), 7,45 (д, У-2,69Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,16 (д, У-9,29Гц, 1Н); М5: (МН)! 224.
Стадія З
Відмінності: використовували 89мг 1-хлор-4,б-диметоксіїзохіноліну і 223мг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропілу-карбамінової кислоти, одержавши 16бОмг продукту (вихід 54965).
Продукт: то - Зх р о гу ія
М Ме: н о
Воснм н н.е де их
Спопука 279
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,07 (м, 12Н), 1,21 (м, ТОН), 1,43 (м, 1Н), 1,87 (дд, у-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,58 (дд, 9У-13,57, 6,97Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 4,04 (дд, 9У-11,74, 2,93ГЦ, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,39 (д, 9-11,98Гц, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,52ГЦ, 1Н), 5,29 (д, у16,87 ГЦ, 1Н), 5,75 (м, 2Н), 7,12 (д, У-59,05ГцЦ, 1), 7,40 (д, У-52,20ГцЦ, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,04 (д, --9,05Гц, 1);
М: (МН) 744.
Приклад 280. Одержання сполуки 280.
і ЗУ
М
7 о жу я воснМ. н де ях
Сполука 280
Сполуку 280 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2г-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-(3З-дифторметоксифеніл)акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 4,28г 3-(3З-дифторметоксифеніл)акрилової кислоти, одержавши 3,1мг (7295) продукту.
Продукт: й св
Мч 0
Результати аналізу: М5: (МН) 212.
Стадія 2
Відмінності: використовували 2г б-дифторметоксі-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 1,5г продукту (вихід 61965).
Продукт: -М а
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 6,69 (т, 9У-72,75ГЦ, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 8,28 (д, 95,62ГЦ, 1), 8,36 (д, У-9,05Гц, 1н); М5: (МН)? 230.
Стадія З
Відмінності: використовували 46бмг 1-хлор-б-дифторметоксіїзохіноліну і 113мг трет-бутилового естеру 11-4-2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши д8мг продукту (вихід 595).
Продукт: по. ; ся 2 1 о ек ; ше шир
А й
Сполука 280
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,05 (м, 12Н), 1,23 (м, ТОН), 1,44 (м, 2Н), 1,88 (дд, у-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,67 (д, 9У-13,94Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,07 (д, 9-10,27ГцЦ, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,53 (д, У-6,85ГцЦ, 2Н), 5,13 (м, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 5,76 (д, У-47,93ГцЦ, 2Н), 7,11 (м, 2Н), 7,26 (д, 9-6,11Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-6,11ГцЦ, 1Н), 8,16 (м, 1); М5: (М.Н): 700.
Приклад 281. Одержання сполуки 281.
а і т р а бУуф
М ме нн воснм. Н щі "в
Сполука 281
Сполуку 281 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували З-хлор-3-фенілакрилову кислоту:
Стадія 1
Відмінності: використовували 11г З-хлор-3-фенілакрилової кислоти, одержавши 3,1мг (2995) продукту.
Продукт:
СІ
"е о
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,34 (с, 1Н), 7,52 (т, 9у-7,58Гц, 1Н), 7,77 (т, 9у7,А6ГЦ, 1), 7,90 (д, 958,07 Гц, 1Н), 8,39 (д, 9У-8,07ГЦ, 1Н), 11,37 (с, 1Н); М5: (МаеН) 180.
Стадія 2
Відмінності: використовували 3,1г 4-хлор-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 2,3г продукту (вихід 669).
Продукт:
Сі
М а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 7,77 (ддд, У-8,31, 7,09, 1,22ГЦ, 1Н), 7,88 (ддд, 98,31, 7,09, 1,22ГЦ, 1), 8,23 (д, У-8,31ГцЦ, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,36 (д, У-8,56Гц, 1); М5: (Ме-Н)" 198.
Стадія З
Відмінності: використовували 20мг 1,4-дихлорізохіноліну і 5бмг трет-бутилового естеру 41-(2-(1- циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл/|-2,2- диметилпропіл)ікарбамінової кислоти, одержавши ЗЗмг продукту (вихід 3095).
Продукт: а ! й р: о,
СУ
М мен воно Н КЕ о ре о га вт;
Сполука 281
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОЮ) б ррт 1,06 (м, 12Н), 1,24 (м, 1ОН), 1,44 (дд, 9У-9,41, 5,26Гц, 1Н), 1,88 (дд, 9У-7,83, 5,62Гц, 1Н), 2,27 (М, 2Н), 2,63 (дд, У-13,82, 6,97ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,06 (дд, у-11,49, 2,45ГЦ, 1Н), 4,22 (д, 9-9,29ГцЦ, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 5,12 (д, У-10,76 Гц, 1), 5,29 (д, 9У-17,12ГцЦ, 1), 5,75 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 6,60 (д, У-8,80ГцЦ, 1), 7,63 (т, У-7,58ГцЦ, 1), 7,86 (т, У-7,70Гцу, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,11 (д, у-8,56 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,31Гц, 1); М5: (МАН) 718.
Приклад 282. Одержання сполуки 282.
Є ся ее" о.
Кай й
ВосНИ. : в: ШУ
А- Ко
Сполука 282
Сполуку 282 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували З-хлор-3-фенілакрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 20г З-хлор-3-фенілакрилової кислоти, одержавши 2г (895) продукту.
Продукт: вет й:
Мн о
Результати аналізу: М5: (МН) 230.
Стадія 2
Відмінності: використовували 2г б-трифторметокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 0,7г продукту (вихід 339).
Продукт: в) в й: - с
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 7,51 (д, У29,29ГЦ, 1Н), 7,59 (д, 9У-5,62Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,31 (д, 9-5,62Гцу, 1), 8,40 (д, 9-9,05Гц, 1); М5: (Ман): 248.
Стадія З
Відмінності: використовували 50мг 1-хлор-б-трифторметоксіїзохіноліну і 113мг трет-бутилового естеру 11-4-2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 42мг продукту (вихід 2790).
Продукт:
ЕзСО. с
ІФ: о 0 й іх Ше н воснм Н дин де их
Сполука 282
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,05 (м, 12Н), 1,24 (м, 1ОН), 1,44 (дд, 99,17, 5,50ГЦ, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,07, 5,62ГЦц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,63 (дд, 9У-13,45, 7,09ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,06 (дд, 911,25, 2,45ГЦ, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-10,52ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 9-17,12Гц, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 8,05 (д, 9У-5,87 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-9,05Гц, 1Н), 9,18 (с, 1Н); М5: (МН) 768.
Приклад 283. Одержання сполуки 283.
Ге м
І о 0-8
М КН воснм Н ія о дей
Сполука 293
Сполуку 283 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2г-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-(4-фторфеніл)-3-метоксіакрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 3,82г 3-(4-фторфеніл)-3-метоксіакрилової кислоти, одержавши 198мг (595) продукту.
Продукт: й с
Е Мн о
Результати аналізу: МО: (М--Н)" 194.
Стадія 2
Відмінності: використовували 193мг 7-фтор-4-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 199мг продукту (вихід 9496).
Продукт: то "
Е са а
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 4,05 (с, ЗН), 7,49 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,86 (дд, 9-9,66, 2,57 Гц, 1Н), 8,23 (дд, У-9,29, 5,38Гц, 1Н); М5: (Ма-Н)" 212.
Стадія З
Відмінності: використовували 42мг 1-хлор-7-фтор-4-метоксіїзохіноліну і 112мг трет-бутилового естеру 11-4-2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 4Омг продукту (вихід 1490).
Продукт: сей 9 9-4 мен
Воснм н с а де их
Сполука 283
Приклад 284. Одержання сполуки 284.
а ! "а нн р о яку р
ВосНнм. іх я
Сполука 284
Сполуку 284 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком Стадії 1.
Стадія 1
Відмінності: Суміш 7-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону (87бмг) і МОС5 (бб5мг) у МесмМм (10мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після фільтрування одержали 500мг (4795) цільового продукту у вигляді твердої речовини.
Продукт:
Сі с зо чн о
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 4,00 (с, ЗН), 7,58 (м, 2Н), 8,14 (д, 9У-10,03ГЦ, 1Н),8,17(с, 1Н).
Стадія 2
Відмінності: використовували 418мг 4-хлор-7-метокси-2Н-ізохінолін-1-ону, одержавши 410мг продукту (вихід 9095).
Продукт: а
З
8 й
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 4,00 (с, ЗН), 7,49 (дд, 929,16, 2,44Гц, 1Н), 7,55 (д, у-2,44ГЦ, 1Н), 8,12 (д, У-9,16 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н); М5: (МН) 229.
Стадія З
Відмінності: використовували 42мг 1,4-дихлор-7-метоксіїзохіноліну і 117мг трет-бутилового естеру 41-(2- (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2- диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 5Омг продукту (вихід 33905).
Продукт: а і й чо М о
С
СА
Восіні н -ао ро о у й
Сполука 284
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) б ррт 1,05 (м, 2ОН), 1,24 (м, 2Н), 1,44 (м, 1Н), 1,89 (дд, 98,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,62 (дд, У-13,69, 6,85Гц, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,07 (дд, 9У-11,98, 3,42ГЦ, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,44 (д, 9-11,74ГЦ, 1Н), 4,58 (дд, У-10,27, 7,09Гц, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 5,31 (д, 917,12ГцЦ, 1), 5,78 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,02 (м, 1Н); М5: (МН) 749.
Приклад 285. Одержання сполуки 285.
Ї ху
М о. ут ще
ВоснМ н Мо то о ре -ї-
Сполука 285
Сполуку 285 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2г-трифторметоксикоричної кислоти використовували інший реагент.
Стадія 1 і Стадія 2 Див. сполуку 256.
Стадія З
Відмінності: використовували 46бмг 1-хлор-5-дифторметоксіїзохіноліну і 111мг трет-бутилового естеру 41 -(2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|- 2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти, одержавши 4Омг продукту (вихід 2790).
Продукт:
ОСЕ, і йо:
М
Гу ч ме н
ВосНМ Я "м тю іс -Т-
Сполука 285
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,25 (м, ТОН), 1,44 (м, 1Н, 1,89 (м, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,23 (д, 9У-9,54Гц, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 5,12 (д, 9-10,76ГЦ, 1), 5,29 (д, 9-17,61ГЦ, 1Н), 5,75 (м, У-10,03Гцу, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 7,02 (т, 9-73,48Гу, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 8,07 (м(?), У9-5,75Гц, 2Н); М5: (МаеМа)" 772.
Приклад 286. Одержання сполуки 286. о. і с р ай
Воснм н м по в й --
Спопука 286
Сполуку 286 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)-акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 4,12г 3-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)-акрилової кислоти, одержавши 2,2мг (53905) продукту.
Продукт: во
Мн ів
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 4,37 (м, 4Н), 6,83 (д, 9У-7,09ГЦ, 1), 7,02 (д, у-8,80ГцЦ, 1), 7,12 (д, 9-7,34Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,680Гц, 1); М5: (МН) 204.
Стадія 2
Відмінності: використовували 2,05г 2,3-дигідро-7Н-1,4-діокса-7-азафенантрен-8-ону, одержавши 1,5г продукту (вихід 6895).
Продукт:
во -М
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б ррт 4,42 (м, 4Н), 7,24 (д, 9У-9,05Гц, 1), 7,77 (д, 95,87 ГЦ, 1Н), 7,84 (д, У-9,05Гц, 1Н), 8,18 (д, У-5,87 Гц, 1); М5: (Ман) 222.
Стадія З
Відмінності: використовували 88мг 8-хлор-2,3-дигідро-7Н-1,4-дюкса-7-азафенантрену і 223мг трет- бутилового естеру 11-(2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4- гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)ікарбамінової кислоти, одержавши 140мг продукту (вихід 4796).
Продукт:
Ге! 7
Фо: а
ВоснМ н ї с тро о бу її»
Сполука 296
Результати аналізу; "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1.06 (м, 12Н), 1,24 (м, 1ОН), 1,43 (дд, 9У-9,05, 5,14ГЦ, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,22 (д, У-9,29Гц, 2Н), 2,60 (дд, 9У-13,45, 7,09ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4,05 (дд, 9У-11,62, 2,81ГЦ, 1), 4 24 (с, 1Н), 4,44 (м, 6Н), 5,13 (д, 9-17,36Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-17,36Гц, 1Н), 5,75 (м, 2Н), 7,04 (д, 9-9,29ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 9У-5,87Гц, 1Н), 7,69 (д, У-9,05Гц, 1Н), 7,88 (д, У-6,11Гц, 1Н); М5: (МН) 742.
Приклад 287. Одержання сполуки 287.
В
М
9 ув
М змен воснм. КМ тя
Е во у -ї-
Сполука 287
Сполуку 287 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-4-іл)акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 4,56г 3-(2,2-дифторбензої|1,3|діоксол-4-іллуакрилової кислоти, одержавши 2,2мг (5595) продукту.
Продукт:
До 0
ІФ
Мн о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 6,63 (д, 9У-7,09Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-7,34Гц, 1Н), 7,40 (д, У-8,80ГцЦ, 1Н), 8,19 (д, 9У-8,80Гц, 1Н); М5: (МН) 226.
Стадія 2
Відмінності: використовували 2,2г 2,2-дифтор-7Н-1,3-діокса-7-азациклопента(а|нафталін-б-ону, одержавши 2,1г продукту (вихід 8795).
Продукт:
гу "Х м
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б ррт 7,51 (д, 9-9,29ГЦ, 1Н), 7,65 (д, 925,87 Гц, 1Н), 8,22 (д, --9,05ГцЦ, 1Н), 8,32 (д, У-5,87 Гц, 1Н); М5: (Ма-Н)" 244.
Стадія З
Відмінності: використовували 48мг б-хлор-2,2-дифтор-1,3-діокса-7-азациклопента(а|нафталіну і 113мг трет-бутилового естеру //31-(-2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4- гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)укарбамінової кислоти, одержавши 40мг продукту (вихід 27).
Продукт:
Е
43
Же
Ї а
Суб
М "
Воснім н М. ший тро о о
Сполука 287
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,02 (с, 12Н), 1,24 (м, ТОН), 1,43 (м, 1Н), 1,88 (дд, уУ-8,07, 5,38ГЦ, 1Н), 2,32 (д, 93,67 Гц, 2Н), 2,64 (д, 9У-13,45ГцЦ, 1), 2,95 (м, 1Н), 4,05 (д, У-11,49ГцЦ, 1Н), 4,19 (д, --9,29ГЦ, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 5,12 (д, У-9,78ГцЦ, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,77 (м, 2Н), 7,34 (д, У-5,87 ГЦ, 1Н), 7,46 (д. 9-9,05ГЦ, 1Н), 8,11 (м, 2Н): М5: (МАН): 764.
Приклад 288. Одержання сполуки 288.
Е
Е М
9. воснм н сх о то "1 у їх
Сполука 288
Сполуку 288 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 269, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2-трифторметоксикоричної кислоти використовували 3-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)акрилову кислоту.
Стадія 1
Відмінності: використовували 1г 3-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)уакрилової кислоти, одержавши 0,55г продукту.
Продукт:
Зе
Е "и о
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 6,69 (д, 9У-7,09Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-7,09Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н); М5: (МН) 226.
Стадія 2
Відмінності: використовували 0,5г 2,2-дифтор-6Н-|1,3|-діоксоло|4,5-ді|ізохінолін-5-ону, одержавши 0,4г продукту.
Продукт:
К йо: й - а
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 ррт 7.41 (с, 1Н), 7,57 (д, 9У-25,49ГцЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,27
(д, 9-5,80Гц, 1Н); М5 (МН) 244.
Стадія З
Відмінності: використовували 48мг 5-хлор-2,2-дифтор(|1,3|діоксоло|4,5-д|ізохіноліну і 112мг трет- бутилового естеру 11-(2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4- гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропілу-карбамінової кислоти, одержавши ЗОмг продукту.
Продукт:
Е
Е М н ш- "ш
Спопука 288
Результати аналізу: "ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,06 (м, 12Н), 1,25 (м, ТОН), 1,42 (м, 1Н), 1,87 (дд, у-8,07, 5,62ГЦ, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,61 (дд, 9У-13,57, 6,97 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,07 (дд, У-11,86, 2,81ГЦ, 1), 4,22 (м, 1Н), 4,40 (д, 9У-11,98ГцЦ, 1), 4 52 (м, 1Н), 5,11 (д, 9-10,52ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, АЙ 7,12ГЦ, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-5,62Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-5,62Гц, 1Н).
Приклад 289. Одержання сполуки 289.
Е
--а о і о
Со 9. восні я с з то "і у -Т»
Сполука 289
Схема З
Е Е бо с
Я РУВУС, Н, 9. -- її»
Сполука 287 Сполука 289
Суспензію Сполуки 287 (15мг) і РКЗ)/С (595, 5мг) в етилацетаті (5мл) гідрували при температурі 1Орві (68,95кПа) протягом ЗОхв. Після фільтрування і випарювання одержали 15мг (практично достатній кількісний вихід) сполуки 289 у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 ррт 1,09 (м, 26Н), 1,57 (м, 4Н), 2,30 (м, 1Н), 2,61 (м, 9У-13,82, 7,21Гц, 1), 2,96 (м, 1Н), 4,05 (м, 9У-13,94Гц, 1Н), 4,19 (д, 9-9,54ГЦ, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 7,34 (д, 9-5,87ГцЦ, 1Н), 7,46 (д, 9У-9,05Гц, 1Н), 8,09 (д, 9-5,87 Гц, 1Н), 8,12 (д, У-8,80Гц, 1н); М5: (МН) 766.
Приклад 290. Одержання сполуки 290. го і т -н о.
Восню н ща де ях
Сполука 290
Сполуку 290 (15мг, 10095) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 15мг сполуки 286.
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,02 (м, 14Н), 1,23 (м, 12Н), 1,58 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9У-13,82, 7,21ГЦ, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 4,05 (м, 9-11,25, 2,93ГЦ, 1Н), 4,25 (д, 9У-9,54 ГЦ, 1Н), 4,39 (м, 5Н), 4,52 (м, 9У-10,03, 7,34ГцЦ, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 7,03 (д, У-9,05Гц, 1), 7,43 (д, 9У-6,11 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-9,05ГЦ,
1Н), 7,88 (д, У-6,11Гцу, 1Н); М5: (МН): 744.
Приклад 291. Одержання сполуки 291. то с со 7 о
СК н воснм. у н у я Й
Спопука 291
Сполуку 291 (28мг, 10095) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 28г Сполуки 251.
Результати аналізу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,01 (м, 15Н), 1,26 (м, 11), 1,37 (м, 1Н), 1,58 (м, ЗН), 2,25 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9У-13,6, 7,0ГЦ, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 4,06 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,53 (дд, У-10,3, 7,6ГцЦ, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 6,64 (д, 9У-9,8ГцЦ, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,71 (т, У-7,3ГцЦ, 1Н), 8,09 (д, У-8,6ГцЦ, 1Н), 8,14 (д, 9-81Гц, 1Н); М5: (Ма-Ма)" 738.
Приклад 292. Одержання сполуки 292. то і зе 2 9.
Воснм н мо дей
Сполука 292
Сполуку 292 (16мг, 8495) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 19мг сполуки 253. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0р) 6 ррт 0,90 (м, 15Н), 1,15 (м, 12Н), 1,48 (м, ЗН), 2,18 (м, 1Н), 2,51 (дд, 9-13,7, 6,9Гц, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,98 (дд, У-11,6, 3,1ГЦ, 1Н), 4,18 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-11,0Гц, 1Н), 4,45 (дд, уе10,2, 7,2ГЦ, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 6,56 (д, 9У-9,3Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,34 (т, 9-8,1ГЦ, 1), 7,51 (д, у-5,9ГЦ, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,86 (д, У-6,1Гц, 1Н); М5: (М-Ма)" 738.
Приклад 293. Одержання сполуки 293. і й:
М о
ВоснМм н М до о г
Сполука 293
Сполуку 293 (7мг, 3596) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 20мг сполуки 252. "Н ЯМР (400МГц, СОз00) 5 ррт 1,04 (м, 15Н), 1,27 (м, 12Н), 1,58 (м, ЗН), 2,27 (м, 1Н), 2,60 (м, 4Н), 2,96 (м, 1Н), 4,07 (дд, 9-11,7, 2,9ГЦ, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,46 (д, 9-12,0ГцЦ, 1Н), 4,54 (дд, 9-10,0, 7,6Н2, 1 Н), 5,85 (5, 1Н), 7,39 (Її, 9У-7,7 На, 1 Н), 7,44 (а, О-5,9Н2, 1Н), 7,53 (а, 9-6,9Н2, 1Н), 8,00 (а, У-6,1Н7, 1Н), 8,06 (а, У-8,6Ня, 1Н); М5: (МАН) 700.
Приклад 294. Одержання сполуки 294.
а і й р "я восни. нн се тро о у -Т
Сполука 294
Сполуку 294 (14мг, 78965) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 18мг сполуки 254. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 0,94 (м, 15Н), 1,13 (м, 1ОН), 1,20 (м, 2Н), 1,50 (м, ЗН), 2,21 (м, 1Н), 2,53 (дд, 9-13,8, 7,0ГЦ, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 3,99 (дд, 9У-11,4, 2,6Гцу, 1Н), 4,14 (д, 9У-59,3Гцу, 1), 4,45 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,53 (д, 9-9,1ГЦ, 1), 7,40 (т, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 7,54 (д, У-5,9Гц, 1), 7,73 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-6,1ГцЦ, 1), 8,10 (д, у-8,6Гц, 13);М5:(МаеМа)" 742.
Приклад 295. Одержання сполуки 295.
СЕЗ з
М
9, / о а о
ВоснМ нн 4 до о Фу
Сполука 295
Сполуку 295 (ЗОмг, 10095) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із ЗОмг сполуки 270. М5: (МеМа)" 776.
Приклад 296. Одержання сполуки 296. і е
М аа
Воснм. Ге жі
Де ях
Сполука 296
Сполуку 296 (6.Змг, 3395) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 20мг сполуки 259. "Н ЯМР (400МГц, СОз00) 6 ррт 1 04 (м, 15Н), 1,24 (м, 12Н), 1,59 (м, ЗН), 2,29 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,60 (дд, У-13,69, 6,85ГЦ, 1), 2,97 (м, 1Н), 4,09 (дд, 9У-11,74, 2,93ГЦ, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,43 (д, 9-11,74ГЦ, 1Н), 4,59 (дд, у-10,27, 6,85ГЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,30 (д, 9-5,87Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,31, 1,47 ГЦ, 1Н), 7,72 (д, 7-8,31ГцЦ, 1), 7,89 (д, У-5,87 ГЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н); М5: (Ма-Н)" 700.
Приклад 297. Одержання сполуки 297. і зу
М о / о тя
ВоснМ н чі дей
Сполука 297
Сполуку 297 (40мг, 100) було одержано згідно зі Схемою 3 Прикладу 289 із 40мг сполуки 263. "Н ЯМР 400МГц, СОзО0) 6 ррт 0,98 (м, 1З3Н), 1,07 (м, 2Н), 1,27 (м, 12Н), 1,57 (м, ЗН), 2,27 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9-14,7, ( ц )6 рр 7,1гц, 1), 2,77 (с, ЗН), 2,96 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,42 (д, 9У-11,5ГцЦ, 1Н), 4,55 (д, 9У-10,6, 7,0Гц, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 6,65 (д, 9-9,5Гц, 1), 7,28 (м, 2Н), 7,50 (т, 9-7,6Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,89 (д, 95,6Гц, 13);М5:(МаМа)" 722.
Приклад 298. Одержання сполуки 298.
Ї й
Е ян 9, а о
Воснім н М. ле ях
Сполука 298
Сполуку 298 (29мг, 10095) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із 29мг сполуки 261. "Н ЯМР (400МГц, СОз300) 5 ррт 0,99 (м, 15Н), 1,25 (м, 12Н), 1,60 (м, ЗН), 2,28 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 4,02 (м, 4Н), 4,22 (дд, 9У-8,8,4,А4ГцЦ, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 7,27 (д, 9У-5,6Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,8ГцЦ, 1), 7,75 (д, 9-11,93Гу, 1), 7,90 (д, 9-5,9Гц, 1Н); М5: (Мі-Ма)" 756.
Приклад 299. Одержання сполуки 299.
Е
-- СЯ і і « Нн
Воснім Н - о до их
Сполука 299
Сполуку 299 (За4мг, 9995) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із З5мг сполуки 274. "Н ЯМР (400МГц, 0300) 5 ррт 1,01 (м, 16Н), 1,28 (м, 12Н), 1,58 (м, 2Н), 2,27 (с, 1Н), 2,59 (дд, У-13,82, 6,97 Гц, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 4,07 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,44 (м, 9У-11,98Гц, 1Н), 4,55 (д, 9-10,27Гц, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,95 (д, 9У-6,11 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-59,29Гц, 1Н); М5: (М--Ма)" 756.
Приклад 300. Одержання сполуки 300.
М о м / о ай
ВоснМ н - а 0 бу
Сполука 300
Сполуку 300 (ЗОмг, 10095) було одержано згідно зі Схемою З Прикладу 289 із ЗОмг сполуки 262. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,27 (м, ЗОН), 2,25 (с, 1Н), 2,54 (с, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,20 (м, ЗН), 4,51 (м, 9-10,52, 6,85ГЦ, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-5,38Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-5,62ГцЦ, 1Н);
М: (Ме-Ма)" 773.
Підрозділ О
Використовуваний у Підрозділі С | С/М5-аналіз проводили в таких умовах: Колонка 4,6х50мм Хіе!їта, градієнт протягом Зхв., витрата елюенту 4мл/хв.
Схема 1 (Загальна схема) ою. Аг ог бевиштнЕ,-явс 0 ох
МЕ -Ї нн 2) АСМ 3
Схема 2 (Загальна схема)
А т іо 1)івоц,ТНЕ,-780с 009
МЕ /------- я ьо її 2) АгСОоА кі
Зері1і о
Мне й-9 зи
Неаї ни о
Бівр2 ер 2- Неаї - Стадія 2: Нагрів
Схема З (Загальна схема) 40 лю лу и --- - - о
Віврі а мео
КО-Ви, ОМ5О, 1аСіз У. -- т т ИИШИВОШНЦНЗНЦЧТЧНЧНЧТЧТЧТЧЮт в А шк 7 в? в 7 о о
АК ДК ж о и а весни, А о їх род 9 є Я
Процес одержанння див.
Підрозд. О, Приклад 184
Схема 4 (Загальна Схема) що СРО иоосльитьу м ВШРНЕ; м
І зюм Го тлісточаме» як а моє ці ері Знр2 о
КО!.Ви, ОМЗО, гаСіз нин чия ле 7 5
Яра "й га - у КА ач
А зав? шо бонет не
Процес одержаняня див.
Підрозд. 0, Приклад 184
БІіом: Повільно
Місгожаме" СВЧ випромінювання
Приклад 320. Одержання сполуки 320.
Ммео й
М че сь б" и 4 о нога " н. г ія
Воснм. о ЗК її 0 н
Сполука 320
Сполуку 320 було одержано згідно з наведеними вище Схемами 1 і 3.
Стадія 1 (Схема 1):
Фе що в а
Мн о
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі -
78"С добавили трет-ВиШ і (1,7М розчин у пентані, 1,3мл, 2,25ммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10хв. Після цього добавили 2-ціанопіридин (156бмг, 1,ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом ночі.
Добавили насичений розчин МНУеСІ і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (М95054) і концентрували. Сирий продукт очистили препаративною НРІ С, одержавши сіль ТЕА у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (З5мг, вихід 1590).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОЗзОБ) 6 ррт 3,91 (м, ЗН), 7,09 (дд, уУ29,05, 2,45ГЦ, 1Н), 7,17 (д, У-2,45 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,08 (д, У-8,07 ГЦ, 1Н), 8,18 (д, У-9,05Гц, 1Н), 8,65 (д, У-4,89Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,14хв.), М5 т/2 253 (МН).
Стадія 2 (Схема 3, стадія 1):
Ф
Но За зм жо М а
Сіль ТЕА, б-метокси-З-піридин-2-іл-2Н-ізохінолін-1-он, (85мг, 0,232ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з РОСІз (3,О0мл) протягом 2 днів. РОСІз видалили і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням 1Он. розчину Маон і одержали чисту тверду речовину коричневого кольору (62мг, вихід 99965).
І С-М5 (період витримування: 2,063хв.), М5 т/2 271 (МНУ).
Стадія З (Схема 3, стадія 2) мео й
М че "НН, на
М н. Гой т
Воснн. о З ро
Ек "
Спопука 320
До розчину трет-бутилового естеру 11--2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (82мг, 0О,14вммоль) і І аСіз (Збмг, 0,14в8ммоль) в ДМФА (1,5мл), при температурі -78"С добавили трет-бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 0,74мл, 0,74ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1год. Після цього добавили 1-хлор-б6-метокси-З-піридин-2-ілізохінолін (40мг, 0,148ммоль), довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім добавили воду і профільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очистили препаративною НРІ С. Отриманий продукт (сполука 320) мав вигляд не зовсім білої твердої речовини (2Змг, вихід 20 90).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 0,87-1,08 (м, 11), 1,20-1,30 (м, 11), 1,43 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 4,16 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-11,9ГЦ, 1Н), 5,27 (д, У-15,9ГЦ, 1), 5,74 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,12 (д, 9-7,33Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-1,96Гц, 1), 7,40 (м, 1), 7,94 (дд, 9У-7,8Гц, 1,5ГЦц, 1Н), 8,11 (д, 9У-9,29Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,45 (д, 98,07 ГЦ, 1Н), 8,62 (м, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 2,393хв.), М5 т/2 791 (МНУ).
Приклад 321. Одержання сполуки 321.
Схема 5
Ії й фохапе | ря
МНЕ вра «важ ад бо Хо : на СКНЕ гейих т
В
КО вм, в А д-неь -ВМЛНЬКВ во й рме ій
Кейцх: Кив'ятівня зі зворотним холодильником.
Після конденсації етилбромпірувату з етилсечовиною в киплячому діоксані одержали моноалкіламінотіазол як сіль бромістоводневої кислоти НВг з практично прийнятним корисним виходом.
Алкілування етилового естеру 2-етиламінотіазол-4-карбонової кислоти етилиодидом Ей у ОМЕ мало продуктом етиловий естер 2-діетиламінотіазол-4-карбонової кислоти.
І С/М5 т/2 229 (МН)
Мео
Ху ж з о ве! а а -а ЛДд-е Вспете 2 апа З я. у
І ж Що й о А, а воснн. о З рол 2 о н ло
Сполука 321
Сполуку 321 було одержано згідно з наведеними вище Схемами 2 і 3, причому на Стадії 1 Схеми 2 використовували етиловий естер 2-діетиламінотіазол-4-карбонової кислоти.
І С-М5 (період витримування: 2,76бхв.), т/2 868 (МН).
Приклад 322. Одержання сполуки 322.
Мео 4 т і м-н - Мо - 9. з о о н ! о ча ху
Воснн. о ЗК М косо нош-
Сполука 322
Сполуку 322 було одержано згідно з процесом, застосованим у Прикладі 321, за винятком того, що на
Стадії 1 Схеми 2 замість етилового естеру 2-діетиламінотіазол-4-карбонової кислоти використовували етиловий естер 2-диметиламінотіазол-4-карбонової кислоти (отриманий згідно зі Схемою 5, за винятком того, що замість етилтіосечовини й етилиодидом використовували метилтіосечовину і метилйиодид).
І С-М5 (період витримування: 2,56хв.), т/2 840 (МН.
Приклад 323. Одержання сполуки 323. оме і що
Я о о н Й с
А н ня
КЗ о
Воснн. АХ б я ж о н
Сполука 323
Сполуку 323 було одержано згідно з методикою Стадії З Прикладу 320, за винятком того, що замість 1- хлор-6б-метокси-З-піридин-2-ілізохіноліну використовували 1-хлор-б-метоксибензо|да|ізоксазол.
Приклад 324. Одержання сполуки 324.
й ра , й 9. о о н Й ве "а
І о воснн. и 0 ЕМ
Еш 0 н
Сполука 324
Сполуку 324 було одержано згідно з методикою Стадії З Прикладу 320, за винятком того, що замість 1- хлор-6б-метокси-З-піридин-2-ілізохіноліну використовували З-хлорбензо|д|ізотіазол.
І С-М5 (період витримування: 1 83хв.), т/2 688 (МН).
Приклад 325. Одержання сполуки 325. шо й я ) Ше б Мн М ух 4 о о н о н А воєн. и о КН
Еш 0 н
Сполука 325
Сполуку 325 було одержано згідно з наведеними вище Схемами 1 і 3.
Стадія 1 (Схема 1) сти -о. З
Мн о
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі - 78"С добавили трет-ВишШ і (1,7М розчин у пентані, 1,3мл, 2,25ммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10Охв, після цього добавили 4-ціанопіридин (164мг, 1,575ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом ночі.
Добавили насичений розчин МНАСІ. Утворився жовтий осад, який являв собою чистий продукт (145мг, вихід 389)
ІН ЯМР (400МГуц, СОзО0) 5 ррт 3,91 (с, ЗН), 7,18 (дд, У-8,8Гц, 2,8Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-6,0Гц, 2Н), 8,16 (д, У-8,6Гц, 1Н), 8,84 (д, У-6,0Гц, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,300хв.), М5 т/2 253 (МН).
Стадія 2 (Схема 3, стадія 1) ти йо ч З -М а 6-Метокси-3-піридин-4-іл-2 Н-ізохінолін-1-он (134мг, 0,531ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з РОСІз (б,ймл) протягом 5 днів. РОСіІз видалили, і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням насиченого розчину МансСоОз і одержали чисту тверду речовину коричневого кольору (125мг, вихід 8790).
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-95) 5 ррт 3,99 (с, ЗН), 7 53 (дд, У-9,04Гц, 2,44 Гц, 1Н), 7,59 (д, У:2,69Гц, 1Н), 8,26 (д, У-9,05ГцЦ, 1Н), 8,30 (д, 9-5,38Гц. 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,85 (д. У-6,36Гц, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 2,027хв.), МБО т/2 271 (МНУ).
Стадія З (Схема 3, стадія 2)
мео ї їх що - б Й ,м
А о о н Ес "М ГК кА
Васни о сте ї о н
Сполука 325
До розчину трет-бутилового естеру 11--2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілцикпопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (83,5мг, 0,15ммоль) і І аСіз (36,9мг, 0,15ммоль) в ДМФА (1,5мл) при температурі -78"С добавили трет- бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 0,75мл, 0,75ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год.
Після цього добавили 1-хлор-б-метокси-3-піридин-4-ілізохінолін (40,бмг, 0,15ммоль). Суміш довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після цього добавили воду і профільтрували.
Фільтрат концентрували, і залишок очистили препаративною НРІ С. Утворений продукт (сполука 325) мав вигляд не зовсім білої твердої речовини (1 бмг, вихід 1,5 95).
ІН ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 0,90 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н), 1,17-1,91 (м, 11), 1,42 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,15 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 5,10 (д, 9-10,76Гц, 1Н), 5,27 (д, 9У-17,61ГцЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 7,14 (д, 9-8,07 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,12 (д, У-8,81ГцЦ, 1Н), 8,19 (д, У-6,12Гц, 2Н), 8,61 (д, У-5,63Гц, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 2,523хв.), МО т/2 791 (МНУ).
Приклад 326. Одержання сполуки 326.
Мео хо о о. не о о н ! ХА о и. ня « восни. и о їн
Еш Со н
Сполука 3265
Сполуку 326 було одержано згідно з наведеними вище Схемами 1 і 4.
Стадія 1 (Схема 1) с » -9 с в о
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі - 78"С добавили трет-Ви!і (1,7М розчин у пентані, 1,3мл, 2,25ммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10хв, після цього добавили 4-диметиламінобензонітрил (219мг, 1,5ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом ночі.
Добавили насичений розчин МНАСІ. У результаті утворився жовтий осад, який профільтрували і розтерли з ефиром, одержавши тверду речовину не зовсім білого кольору, яка являла собою чистий продукт (247мг, вихід 5690).
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 6 ррт 2,97 (с, 6Н), 3,87 (с, ЗН), 6,72 (с, 1Н), 6,78 (д, У-8,ВОГц, 2Н), 6,97 (дд, у-8,80, 2,45ГЦ, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,45ГЦ, 1Н), 7,65 (д, У-8,80Гц, 2Н), 8,05 (д, У-8,80Гц, 1Н), 11,11 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,023хв.), МО т/2 295 (МНУ).
Стадія 2 (Схема 4, стадія 1)
І
С
- ч
Ф -- а 3-(4-Диметиламінофеніл)-6-метокси-2Н-ізохінолін-1-он (245мг, 0,8Зммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з РОСІ»з (10,Омл) протягом 2 днів. РОСІз видалили, і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням 1Он. розчину МаонН і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (М95054), і після випарювання одержали продукт у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (215мг, вихід 8395).
ІН ЯМР (400МГуц, СОзОБ) 6 ррт 3,01 (с, 6Н), 3,96 (с, ЗН), 6,88 (д, У-9,05Гц, 2Н), 7,20 (дд, 929,17, 2,57Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-2,45ГцЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,96 (д, У-9,05ГцЦ, 2Н), 8,13 (д, У-9,29ГЦ, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,543хв.), М5 т/2 313 (МН).
Стадія З (Схема 4, стадія 2)
Фа то. -х
Її - М
Е
Суміш І4-(1-хлор-6-метоксіїзохінолін-3-іл/уфеніл|диметиламіну (11Омг, О,35ммоль) і тетрабутилфосфонійгідродифториду (0,5г) протягом 20хв. гріли в мікрохвильовому реакторі Смита при температурі 1407С. Після цього до суміші добавили воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремили, промили водою і висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника одержали продукт у вигляді твердої речовини коричневатого кольору (85мг, вихід 8290).
І С-М5 (період витримування: 2,320хв.), М5 т/2 297 (МНУ).
Стадія 4 (Схема 4, стадія 3)
Мей
Оз. сила жо о. моз о "ха м М. "У
Восню. о Ж н її о н
Сполука 326
До розчину трет-бутилового естеру 11-(2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (111мг, 0 ,2ммоль) і І асіз (49мг, О0,2ммоль) в ДМФА (2,0мл) при температурі -78"С добавили трет-бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 1,Омл, 1,0ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год. Після цього добавили (|4-(1-фтор-б-метоксіїзохінолін-З-іл/уфеніл|диметиламін (59мг, 0,2ммоль). Суміш довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після цього добавили воду і профільтрували.
Фільтрат концентрували, і залишок очистили препаративною НРІС. Отриманий у результаті продукт мав вигляд жовтуватої твердої речовини (сполука 326). (17,бмг, вихід 11905)
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 0,97-1,08 (м, 11), 1,23 (м, 2Н), 1,31 (с, 9Н), 1,44 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,22 (М, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,99 (м, 6Н), 3,91 (с, ЗН), 4,17 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 5,10 (д, 9-10,76ГЦ, 1Н), 5,27 (д, 917,11 ГЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 7,16(с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,01 (м, ЗН).
І С-М5 (період витримування: 2,850хв.), МО т/2 834 (МНУ).
Приклад 327. Одержання сполуки 327.
мео
Оз б" си МЕ. й о о н і и н ня
Весню. АХ Е в ? кю он
Сполука 327
Сполуку 327 одержали згідно з наведеними нижче схемами 1 і 4.
Стадія 1 (Схема 1) її ші -29 З
Мн
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі - 78"С добавили трет-Ви!і (1,7М розчин у пентані, 1,3мл, 2,25ммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10Охв, після цього добавили 4-діетиламінобензонітрил (261мг, 1,5ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом ночі.
Добавили насичений розчин МНАСІ. У результаті утворився жовтий осад, який профільтрували, отримавши жовту тверду речовину, що являла собою чистий продукт (215мг, вихід 4495).
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 6 ррт 1,12 (м, 6Н), 3,39 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 6,69 (с, 1Н), 6,72 (д, У-9,05Гц, 2Н), 6,96 (дд, У-8,80, 2,45ГЦ, 1Н), 7,09 (д, 9У-2,45Гц, 1Н), 7,61 (д, У-9,05Гц, 2Н), 8,04 (д, У-8,80Гц, 1Н), 11,06 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,883хв.), МО т/2 323 (МН).
Стадія 2 (Схема 4, стадія 1)
Ми ооАХДИ
Фф -М а 3-(4-Діетиламінофеніл)-6-метоксі-2Н-ізохінолін-і-он (207мг, 0,642ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з РОСІз (8,0мл) протягом 1 дня. РОСІз видалили, і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням насиченого розчину МанНсСОз і двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника одержали продукт у вигляді твердої речовини коричневатого кольору (180мг, вихід 8290).
І С-М5 (період витримування: 2,397хв.), МО т/2 341 (МНУ).
Стадія З (Схема 4, стадія 2) и що. З сі
ФІ - '
Суміш І4-(1-хлор-6-метоксіїзохінолін-3-іл/уфеніл|диметиламіну (9Омг, О,264ммоль) і тетрабутилфосфонійгідродифториду (0,5г) протягом 20хв. гріли в мікрохвильовому реакторі Смита при температурі 1407С. Після цього добавили воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремили, промили водою і висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника одержали продукт у вигляді жовтуватого масла (7Омг, вихід 8290).
І С-М5 (період витримування: 2,254хв.), М5 т/2 325 (МНУ).
Стадія 4 (Схема 4, стадія 3)
моо
З, |.
Сх б" си нь "Й А
М М. "7 У
С воснн. КК о А шо н
Сполука 327
До розчину трет-бутилового естеру 11--2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (100мг, О0,18ммоль) і ГасСіз (ббмг, 0,27ммоль) в ДМФА (2,0мл) при температурі -78"С добавили трет- бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 0,9мл, 0,9ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год, після цього добавили 4-(1-фтор-б-метоксіїзохінолін-3-іл)уфеніл|діетиламін (7Омг, 0,216ммоль). Суміш довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після цього добавили воду і профільтрували.
Фільтрат концентрували, а залишок очистили препаративною НРІС. Отриманий у результаті продукт (сполука 327) мав вигляд твердої речовини білого кольору (18мг, вихід 1290)
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 0,95-1,07 (м, 11), 1,18 (м, 6Н), 1,25-1,38 (м, 11), 1,58 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,42 (м, 4Н), 3,90 (с, ЗН), 4,16 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 5,07 (д, 9У-11,0ГцЦ, 1Н), 5,25 (д, 9У-17,36Гц, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 6,77 (д, у-8,6Гц, 2Н), 6,94 (д, У-9,05ГцЦ, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,95-8,02 (м, ЗН).
Приклад 328. Одержання сполуки 328.
Мео 4 Її пе ще
Аа ще - н о о н І о І. | на
Воснн. о я рол о
А о н
Сполука 328
Сполуку 328 було одержано згідно з наведеними вище Схемами 2 і 3.
Стадія 1 (Схема 2, стадія 1): їх о о не,
Га)
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі - 78"С добавили трет-Ви!і (1,7М розчин у пентані, 2,12мл, 3З,бммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10хв, після чого добавили метилнікотинат (206мг, 1,5ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі -78"С протягом 2год. Добавили насичений розчин МНасСІ і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (Мод5О»4) і концентрували. Сирий продукт очистили препаративною НРІ С, одержавши сіль ТЕА-кислоти у вигляді в'язкого жовтуватого масла (124мг, вихід 1990).
І С-М5 (період витримування: 1,740хв.), МО т/2 349 (Ма-Ма").
Стадія 2 (Схема 2, стадія 2) ї ро. са М о! о
М,М-Діетил-4-метокси-2-(2-оксо-2-піридин-3-ілетил)бензамід (120мг, 0,272ммоль) гріли з ацетатом амонію (1г) протягом Згод. Після цього реакційну суміш охолодили і добавили воду. Екстрагували етилацетатом. Органічні фази висушили (М9504) і випарили, одержавши продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (6б5мг, вихід 9595).
ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-йє) б ррт 3,89 (с, ЗН), 6,93 (с, 1Н), 7,10 (дд, уУ-8,80, 2,А5ГЦ, 1Н), 7,19 (д, у-2,АЗГЦ, 1), 7,52 (дд, У-7,46, 4,77Гц, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 8,64 (дд, 9-4,89, 1,47 Гц, 1Н), 8,96 (д, 9У-1,71Гц, 1Н), 11,51 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,37 7хв.), МО т/2 253 (МНУ).
Стадія З (Схема 3, стадія 1) ї на: а: Зав кий а 6-Метокси-3-піридин-3-іл-2 Н-ізохінолін-1-он (б5мг, 0,258ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з
РОСІз (2,5мл) протягом 7 днів. РОСіІз видалили, і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням 1Он. розчину Маон і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (Мд950О5). Після випарювання одержали продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (27мг, вихід 39965).
І С-М5 (період витримування: 2,090хв.), МБ т/2 271 (МНУ).
Стадія 4 (Схема 3, стадія 2) мео ї зо - "іх 8, н о о м: на воснн. и 0 ЕК но її о н
Сполука 328
До розчину трет-бутилового естеру 11--2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (56мг,
О,ТОммоль) і І аСіз(25мг, О0,1О0ммоль) в ДМФА (1,5мл) при температурі -78"С добавили трет-бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 0,5мл, 0,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год, після цього добавили 1-хлор-б-метокси-3-піридин-З-ілізохінолін, (27мг, 0,1Оммоль). Довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, добавили воду і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очистили препаративною НРІ С. Отриманий таким чином продукт (сполука 328) мав вигляд твердої речовини білого кольору (17мг, вихід 21 95).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОЗзО0) 5 ррт 0,95 (м, 2), 1,02 (с, 9Н), 1,20-1,30 (м, 11Н), 1,41 (т, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,14 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,47 (д, 9У-11,99Гц, 1), 4,55 (м, 1Н), 5,09 (д, У-10,02ГЦ, 1Н), 5,26 (д, 9У-17,85ГцЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,29 (д, 9-1,96ГцЦ, 1), 7,53 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,09 (д, У-9,05Гц, 1Н), 8,50-8,58 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,453хв.), МО т/2 791 (МНУ).
Приклад 329. Одержання сполуки 329. мео
К меж ть -о 4 о о н в-
Мн М. "7 ія р вв її о н
Сполука 329
Сполуку 329 було одержано у відповідності з наведеними вище Схемами 2 і 4.
Стадія 1 (Схема 2, стадія 1) о н- не. о
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі - 78"С добавили трет-Ви!і (1,7М розчин у пентані, 2,2мл, 3,75ммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10хв, після чого добавили метиловий естер М,М- диметилантранілової кислоти (269мг, 1,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі -787С протягом 2год. Добавили насичений розчин МНАСІ і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (М9504) і концентрували. Сирий продукт очистили препаративною НРІС, одержавши продукт у вигляді в'язкого жовтуватого масла (256мг, вихід 4695).
ІН ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 ррт 0,99-1,13 (м, 6Н), 3,23-3,31 (м, 8Н), 3,39 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,35 (с, 2Н), 6,91 (дд, 9У-8,44, 2,57 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-2,45ГцЦ, 1Н), 7,22 (д, У-8,56ГцЦ, 1Н), 7,69 (т, У-7,70Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,96 (д, 9-8,31ГЦ, 1Н), 8,18 (д, 9-7 ,83Гц1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,557хв.), МО т/2 369 (МНУ).
Стадія 2 (Схема 2, стадія 2)
С що Же
ФІ Мн о 2-(2-(2-Диметиламінофеніл)-2-оксоетил|-М,М-діетил-4-метоксибензамід (250мг, 0,678ммоль) гріли з ацетатом амонію (1,5г) протягом 2год. Після цього реакційну суміш охолодили і добавили воду.
Екстрагували етилацетатом, і органічні фази висушили (Ма50О5) і випарили, одержавши продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (125мг, вихід 63965).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 2,95 (с, 6Н), 3,92 (с, ЗН), 6,92 (с, 1Н), 7,12 (дд, 9У-8,80, 2,45ГцЦ, 1Н), 7,16 (д. 9-2,45ГЦ, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,63 (д, 9-7,83Гц, 1Н), 8,20(д, 9-9,05ГЦ, 1).
І С-М5 (період витримування: 2,097хв.), М5 т/2 295 (МНУ).
Стадія З (Схема 4, стадія 1) ; АЖ се 3-(2-Диметиламінофеніл)-6-метокси-2Н-ізохінолін-1-он (125мг, 0,425ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з РОСІз (4,0мл) протягом одного дня. РОСІз видалили і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням 10н. розчину Маон і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (М9505). Після випарювання одержали продукт у вигляді твердої речовини коричневатого кольору (82мг, вихід 6295).
І С-М5 (період витримування: 2,040хв.), М5 т/2 313 (МН).
Стадія 4 (Схема 4, стадія 2) реве фі 2 рі
Е
Суміш (2-(1-хлор-6-метоксіїзохінолін-3-іл/уфеніл|диметиламіну (82мг, 0,262ммоль) і тетрабутилфосфонійгідродифториду (1,0г) протягом 20хв. гріли в мікрохвильовому реакторі Смита при температурі 140"С. Після цього добавили воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремили, промили водою ! висушили (М95О4) Після випарювання розчинника одержали сирий продукт, котрий очистили препаративною НРІ С Продукт мав вигляд жовтуватого масла (85мгГг).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 3,41 (с, 6Н), 4,00 (с, ЗН), 7,42 (дд, У-9,05, 2,45ГЦ, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,91 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,873хв.), МО т/2 297 (МНУ).
Стадія 5 (Схема 4, стадія 3)
мео ак х мам к-т ель о 1 а о "уга
М ще г ія воєн. о я А ж: н
Сполука 329
До розчину трет-бутилового естеру 11--2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (56мг,
О,Тммоль) і Гасіз (25мг, 0, їммоль) в ДМФА (1,0мл) при температурі -78"С добавили трет-бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 0,5мл, 0,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год, після чого добавили (2-(1-фтор-6-метоксіїзохінолін-З-іл/уфенілдиметиламін (ЗОмг, 0, ммоль). Розчин довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після цього добавили воду і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очистили препаративною НРІ С. Отриманий у результаті продукт (сполука 329) мав вигляд твердої речовини білого кольору (4,Омг, вихід 5 965).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) б ррт 0,98-1,08 (м, 11), 1,16-1,32 (м, 11), 1,40 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,16- 2,32 (м, 2Н), 2,60-2,71 (м, 7Н), 2,92 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 4,08 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 5,10 (д, 910,27 Гц, 1Н), 5,28 (д, У-18,09ГЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 7,05 (д, 9-6,85Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,63 (д, У9-7,58ГцЦ, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8 07 (д, У-8,56Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,550хв.), М5 т/2 834 (МНУ).
Приклад 330. Одержання сполуки 330. мео
Оу о 8, кра
М чі Мч г
КЗ о воснн. АК о Ж о н
Сполука 330
Сполуку 330 було одержано згідно з наведеними вище Схемами 2 і 4.
Стадія 1 (Схема 2, стадія 1) щі н х
ЩО о
Фі МЕ, о
До розчину М,М-діетил-4-метокси-2-метилбензаміду (332мг, 1,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі - 78"С добавили трет-ВшШ і (1,7М розчин у пентані, 2,2мл, 3,75ммоль). Утворений червоний розчин перемішували при температурі -78"С протягом 10хв, після чого добавили метиловий ефир (3- диметиламіно)бензойної кислоти (269мг, 1,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі -787С протягом 2год. Добавили насичений розчин МНАСІ і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушили (Ма5О)») і концентрували. Сирий продукт очистили препаративною НРІ-С, одержавши сіль
ТЕА-кислоти у вигляді в'язкого жовтуватого масла (245мг, вихід 3390).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 1,01 (т, У-6,85Гц, ЗН), 1,09 (м, ЗН), 3,11 (с, 6Н), 3,21 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 4,39 (с, 2Н), 6,84-6,91 (м, 2Н), 7,19 (д, 9У-8,32ГцЦ, 1), 7,35 (м, 1Н), 7,49 (т, У-8,07Гц, 1Н), 7,66-7,71 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,930хв.), М5 т/2 369 (МНУ).
Стадія 2 (Схема 2, стадія 2)
мн о 2-(2-(3-Диметиламінофеніл)-2-оксоетил|-М,М-діетил-4-метоксибензамід (240мг, 0,497ммоль) гріли з ацетатом амонію (2,0г) протягом 2,5год. Після цього реакційну суміш охолодили і добавили воду. Одержали продукт у вигляді твердої речовини коричневатого кольору (95мг, вихід 6590).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 2,98 (с, 6Н), 3,88 (с, ЗН), 6,74-6,87 (м, 2Н), 7,01-7,07 (м, ЗН), 7,18 (д, у-2,АА4АГцЦ, 1Н), 7,28 (т, 9-7,82ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, У-8,80Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,773хв.), М5 т/2 295 (МНУ).
Стадія З (Схема 4, стадія 1) йо У Ф 7 і - с 3-(3-Диметиламінофеніл)-6-метоксі-2Н-ізохінолін-і-он (92мг, 0,312ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником з РОСІз (3,0мл) протягом двох днів. РОСІз видалили, і до залишку добавили лід. Після цього його нейтралізували добавленням насиченого розчину Мансоз і двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника одержали продукт у вигляді в'язкого масла коричневатого кольору (72мг, вихід 7490).
І С-М5 (період витримування: 2,297хв.), МО т/2 313 (МН).
Стадія 4 (Схема 4, стадія 2) й - Ф "7
ФІ - Ї
Е
Суміш ІЗ-(1-хлор-6-метоксіїзохінолін-3-іл/уфеніл|диметиламіну (72мг, 0О0,23ммоль) і тетрабутилфосфонійгідродифториду (0,5г) протягом 20хв. гріли в мікрохвильовому реакторі Смита при температурі 140"С. Після цього добавили воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремили, промили водою і висушили (М950454). Після випарювання розчинника одержали продукт у вигляді коричневатого масла (58мг, вихід 8595).
І С-М5 (період витримування: 2,193хв.), М5 т/2 297 (МН).
Стадія 5 (Схема 4, стадія 3) мео ї нм "Я Ки й о о н ? ве Ха
Восню. о Ж о ж о н
Сполука 330
До розчину трет-бутилового естеру 11--2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (86мг, 0,155ммоль) і І аСіз(57мг, 0,23З3ммоль) в ДМФА (1,5мл) при температурі -78"С добавили трет-бутоксид калію (1,0М розчин в ТНЕ, 0,5мл, 0,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год, після чого добавили (|3-(1-фтор-б-метоксіїзохінолін-3-ілуфеніл||диметиламін (55мг, 0,185ммоль). Суміш довели до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після цього добавили воду і профільтрували.
Фільтрат концентрували, і залишок очистили препаративною НРІС. Отриманий таким чином продукт (сполука 330) мав вигляд твердої речовини не зовсім білого кольору (8,Омг, вихід 690).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 0,99-1,09 (м, 11), 1,23 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н), 1,42 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,00 (с, 6Н), 3,92 (с, ЗН), 4,14 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,44457 (м, 2Н), 5,10 (д, 9-11,00ГцЦ, 1), 5,27 (д, 9-16,87 ГЦ, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 6,63 (д, У-8,80Гу, 1Н), 7,03 (д, 9У-6,85ГцЦ, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,28 (т, 9У-8,07ГЦ, 1Н), 7,45 (д, 9-7,82ГЦ, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,72 (с,
1Н), 8,05 (д, У-8,80 ГЦ, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,707хв.), М5 т/2 834 (МНУ).
Приклад 331. Одержання сполуки 331.
МеОо б" ли ; о о н с ве к ня
КЗ о
Воснм. 25 о м її о н
Сполука 331
Сполуку 331 було одержано за допомогою процесів, розкритих у даному опису.
Приклад 334. Одержання сполуки 334. у, о
А о нуува
М " 7 ря воснм. ХК о Е Би
Е о н
Спопука 334
Сполуку 334 було одержано за описаним нижче процесом.
Стадія 1 й - й 9.
А
Но СОзме
До розчину Вос-СізЗ-НУР-ОМе (122,6мг, 0,5ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі 0"С, добавили трифенілфосфін (196,7мг, 0,75ммоль) і бензо|сі|ізоксазол-З-ол (81мг, 0,бммоль). Після цього добавили
ОЕАО (0,118мл, 0,75ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, ! суміш перемішували протягом Згод. Після цього концентрували розчинник, і залишок очистили препаративною НРІС, отримавши безколірне в'язке масло (117мг, вихід 54905).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,41 (м, 9Н), 2,38 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,75 (м, ЗН), 3,81 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 7,31 (т, У-7,46ГцЦ, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,56ГцЦ, 1Н), 7,59 (т, 9У-7,83ГцЦ, 1Н), 7,66 (д, у-8,07 Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,65хв.), М5 т/2 363 (МН).
Після цього частину продукту реакції сполучання (85мг, 0,235ммоль) розчинили в 4н. розчині НОСІ (1,5мл) і перемішували протягом Згод. Після випарювання розчинника одержали сіль НСІ у вигляді масла, що жовтіло (85мг, вихід 2100965)
І С-М5 (період витримування. 1,327 хв), М5 т/2 263 (МН).
Стадія 2
А о о.
Восн в - бгме
До розчину гідрохлориду метилового естеру 4-(бензо|дЗ|ізоксазол-З-ілокси)піролідин-2-карбонової кислоти (85мг, 0,285ммоль) у СНзСМ (10мл) добавили М-Бос-І-трет-лейцин (99мг, 0,427ммоль), БІЕА (0,25мл, 1,425ммоль), зв'язуючу речовину НОВІ (б5мг, 0,427ммоль) і НВТШ (162мг, 0,427 ммол). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5о»х і концентрували. Після цього очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши продукт у вигляді безколірного густого масла (6Змг, вихід 4690).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,17 (с, 9Н), 2,34 (м, 1Н), 2,78 (дд, У-14,13, 7,83ГЦ, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 4,00 (дд, 9У-12,22, 3,42ГЦ, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,57 (д, 9-12,23ГцЦ, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,56ГцЦ, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,63 (д, 9-8,07Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,737хв.), М5 т/г2 498 (Мама).
Стадія З ? Ти " 8. н о й н ча шк воснм. о Ж н а о н
Сполука 334
До розчину метилового естеру 4-(Бензо|д|ізоксазол-З-ілокси)-1-(2-трет-бутилоксикарбоніламіно-3,3- диметилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти (6Змг, 0,132ммоль) у суміші ТНЕ (3,5мл), метанолу (2,0мл) і води (0,5мл) добавили моногідрат гідроксиду літію (8Змг, 1,89ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього її підкислили 1н. розчином НСЇІ до рН 3-5 і концентрували.
Екстрагували етилацетатом (2х3Омл), і об'єднані органічні фази висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника одержали жовтувате масло (б1мг, вихід 100 90).
До розчину вищезазначеної сполуки (бімг, 0,132ммоль) в СНзСМ (д8мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (42мг, 0О,158ммоль), СІЕА (0,115мл, 0,ббммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (ЗОмг, 0,198ммоль) і НВТИ (75мг, 0,198ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оОх і концентрували. Очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цільовий продукт у вигляді жовтої плівки (сполука 334) (24мг, вихід 2790).
ІН ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,01 (с, 9Н), 1,05 (м, 2Н), 1,12-1,26 (м, 11), 1,43 (м, 1Н), 1,86 (дд, 98,07, 5,38Гц, 1Н), 2,17-2,33 (м, 2Н), 2,67 (дд, У-12,96, 5,87 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 5,11 (д, 9У-10,21ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17 ,12ГцЦ, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,48 (д, у-8,32ГЦ, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 2,767хв.), МО т/72 696 (М--Ма»х).
Приклад 335. Одержання сполуки 335.
Схема 1:
ко.
А о об 1) НОВЕ НТ
Є з ання. ДО 0-5 0000 ОА СС
М ОВ ЕЩЬУ оунеуцннио
Вос а 2) НСувохапа а н «ері не НОВІ, нети н оо РЕА; СН
М «М. і да о - о З ШИ в. Ж
Із. н ай рана зуб тон у її не Бер? й н оо н ла
Мав: ІНШ Я Я г он и ис о --
Проміжний продукт 2
Схема 7
Ї Ше: в Жив: с
Ме ЛТНЕ 36 -- Ж ее РЦЕР Аз) а А я й
М ЩЕ ман, оМЕ що нини нин в» о б о о са, а пори ГУ я ра пор В їх ро о Ж а - т т
Проміжний продукт 2 Сполука 335
Стадія Т(Схема 1, стадія 1)
До розчину (25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (0,25г, 1,08ммоль) в СНзСМ (10мл) добавили гідрохлорид (1К,253)(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (0,346г, 1,30ммоль), ОІЕА (0,94мл, 5,41ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (0,240г, 1,62ммоль) і
НВТИи (0,615г, 1,62ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оОх і концентрували, внаслідок чого утворилося жовте масло. Масло очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши безколірне в'язке масло, котре після цього розчинили в 4н. НСІ у діоксані. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Після випарювання розчинника одержали остаточний продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (200мг, вихід 4990).
І С-М5 (період витримування: 0,647хв.), МО т/2 344 (МН).
Стадія 2 (Схема 1, стадія 2)
До розчину вищезазначеної сполуки (200мг, 0,527ммоль) у СНзСМ (1Омл) добавили 2- метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (0,15г, 0,79ммоль), ОІЕА (0,4бмл, 2,6З3Зммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (0,121г, 0,79ммоль) і НВТИ (0,30г, 0,79ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5Ох і концентрували, одержавши жовтувате масло. Масло очистили на колонці для препаративної НРІ С. Остаточний продукт (проміжний продукт 2) мав вигляд твердої речовини білого кольору (145мг, вихід 5490).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 0,99-1,10 (м, 11), 1,24 (м, 2Н), 1,41 (дд, 929,5, 5,5Гц, 1Н), 1,87 (дд, 97,9, 5,5ГЦ, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,77-3,88 (м, 2Н), 4,33-4,39 (м, 2Н), 4,49 (м, уш, 1Н), 5,13 (д, 9-10,4ГцЦ, 1Н), 5,31 (д, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,76 (м, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,590хв.), МО т/2 515 (МНУ).
Стадія З (Схема 2)
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (149мг, 1Тммоль) в ТНЕ (мл) добавили тетракісстрифенілфосфін)паладій (23мг, 2 мольн.бОо) і 0,5М розчин фенілцинкброміду (2,1мл, 1,05ммоль) в
ТНЕ. Реакційну суміш перемішували при температурі 50"С протягом ночі. Після цього добавили насичений розчин хлористого амонію і двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні фази промили водою і висушили (М95054). Після випарювання розчинника одержали жовтий залишок, який очистили препаративною НРІ С, отримавши жовтувате масло, яким був 2-хлор-4-фенілпіримідин.
До розчину проміжного продукту 2 (20мг, 0,039ммоль) в ДМФА (Змл) при температурі 0"С добавили ман (3,9мг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 0,0975ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували протягом 1год Після цього добавили отриманий вище проміжний продукт - 2- хлор-4-фенілпіримідин (18мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Після цього добавили воду і екстрагували ЕІАс. Органічну фазу відокремили, промили соляним розчином і висушили (М9505). Після випарювання розчинника одержали жовтувате масло, котре після цього очистили препаративною НРІ С, одержавши остаточний продукт (сполуку 335), який являв собою ТРА сіль у вигляді густого безколірного масла (5,5мг, вихід 1890).
ІН ЯМР (З00МГц, СОзОБ) 6 ррт 0,92-1,12 (м, 11Н), 1,25 (м, 2Н), 1,44 (дд, У-9,2, 5,5Гц, 1Н), 1,89 (дд, 98,1, 5,5ГЦ, 1Н), 2,17-2,37 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 4,14 (м, 1Н), 4,24-4,38 (м, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,2Гц, 1Н), 5,31 (д, 9-17,2Гц, 1), 5,77 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,48-7,60 (м, ЗН), 7,66 (д, 95,3ГЦ, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,60 (д, 9-5,1Гц, 1).
І С-М5 (період витримування: 1,947хв.), М5 т/72 669 (МНУ).
Приклад 336. Одержання сполуки 336. і хх а ве - я, С ша: «м
Бе в РО(РР М); сне 5Зівр1
У, ман, омЕ Ну; --- ня осн но ва но? в он М зу но мк "юку
Труз о тру» и о Е - т Шах
Стадія 2 Спопука 336
Стадія 1
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (149мг, 1Тммоль) в ТНЕ (мл) добавили тетракісстрифенілфосфін)паладій (56мг, 5 мольн.Оо) і 0,5М розчин піридинилцинкброміду (2,4мл, 1,2ммоль) в ТНЕ. Реакційну суміш перемішували при температурі 50"С протягом ночі. Після цього добавили насичений розчин хлористого амонію і двічі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні фази промили водою і висушили (Ма950:4). Після випарювання розчинника утворився жовтий залишок, який очистили препаративною НР'І С, отримавши продукт у вигляді жовтуватого масла (11мг, вихід 3,690).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0Б) 6 ррт 7,61 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 8,36 (д, 9У-5,19Гц, 1Н), 8,50 (д, 9-7,94Гц, 1Н), 8,75 (д, У-3,97ГцЦ, 1Н), 8,82 (д, 9-5,19Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,440хв.), М5 т/2 192 (МНУ).
Стадія 2
До розчину проміжного продукту 2 Прикладу 335 (15мг, 0,029ммоль)в ДМФА (Змл) при температурі 0"С добавили Ман (1,75мг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 0,0728ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом Тгод. Після цього добавили отриманий вище 2-хлор-4-піридин-2-ілпіримідин (9,5мг, 0,0311ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього добавили воду і екстрагували ЕАс. Органічну фазу відокремили, промили соляним розчином і висушили (Мд5О54). Після випарювання розчинника утворилося жовтувате масло, котре після цього очистили препаративною НРІС, одержавши остаточний продукт (сполуку 335), який являв собою ТРА сіль у вигляді жовтуватої плівки (5,5мг, вихід 1895).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,08 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-9,77, 5,50Гц, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 4,13 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,36 (д, 9у11,91ГЦ, 1), 4,52 (м, 1Н), 5,13 (д, 9-10,08Гцу, 1Н), 5,31 (д, У-16,79ГцЦ, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Нн), 8,06-8,13 (м, 2Н), 8,54 (д, 9-7,93Гц, 1Н), 8,73-8,76 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,787хв.), МО т/2 670 (МН).
Приклад 337. Одержання сполуки 337. а 5 8 з. б Шо ат (РРАз)ЬСЬ а
ЗМер1і нан, рме: нини ння о о
НЯ Ме ін АХ де
Її 7 вшр» 7, З,
СЯ в ви б і: А Уа іа и М я яло р М уко пору 9 Ен вико о Б ох в Е г ж
Те -
Сполука 337 Проміжний нродукт З
Стадія 1
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (149мг, Тммоль) у ДМФА (5мл) добавили дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (З5мг, 5мольн.Ою) і 2-(трибутилстаніл)тіофен (0,38мл, 1,2ммоль).
Реакційну суміш гріли при 707"С протягом Згод. Після цього добавили насичений розчин КЕ у метанолі (20мл), який перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували з невеликою кількістю силікагелю, залишок профільтрували через паперовий фільтр і промили ЕІАс. Після цього фільтрат концентрували, а залишок очистили препаративною НРІ С, отримавши продукт у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (110мг, вихід 3595).
ІН ЯМР (400МГц, СОзО00) 5 ррт 7,20 (дд, 9У-5,01, 3,79ГЦ, 1), 7,74 (дд, 9-5,01, 110ГцЦ, 1), 7,77 (д, 9щ5,38ГцЦ, 1Н), 7,98 (дд, 9У-3,79, 1,10ГцЦ, 1Н), 8,55 (д, 9-5,38Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,453хв.), МБ т/2 197 (МНУ).
Стадія 2
До розчину проміжного продукту 2 Прикладу 335 (20мг, 0,039ммоль) у ДМФА (Змл) при температурі 07С добавили Ман (7,3мг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 0,195ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом год. Після цього добавили отриманий вище 2-хлор-4-тіофен-2-ілпіримідин (16,9мг, 0,0544ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім добавили воду і екстрагували ЕТАс. Органічну фазу відокремили, промили соляним розчином і висушили (Мад5О4). Після випарювання розчинника одержали жовтувате масло, котре очистили препаративною НРІС, одержавши два продукти (сполуку 337 і проміжний продукт 3).
Сполука 337: (жовтувата плівка, З,Омг, вихід 1195).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 5 ррт 0,98-1,07 (м, 11Н), 1,22 (м, 2Н), 1,41 (дд, У-9,54, 5,62Гц, 1Н), 1,86 (дд, 98,32, 5,63ГцЦ, 1Н), 2,19-2,31 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 4,09 (м, 1Н), 4,25-4,32 (м, 2Н), 4,47 (дд, 910,03, 7,34 ГЦ, 1Н), 5,11 (дд, 910,27, 1,71Гу, 1), 5,28 (дд, 917,11, 1,46 Гц, 1Н), 5,69-5,79 (м, 2Н), 7,20 (дд, -4,89, 3,66ГцЦ, 1Н), 7,51 (д, 9У-5,38ГцЦ, 1), 7,70 (д, У-4,89ГцЦ, 1), 7,95 (д, 9-3,67ГцЦ, 1Н), 8,54 (д, 95,14ГЦ, 1).
І С-М5 (період витримування: 1,787хв.), МО т/2 696 (Ма-Ма»).
Проміжний продукт З: (1Омг, вихід 3590).
І С-М5 (період витримування: 1,47 7хв.), М5 т/2 617 (МНУ).
Приклад 338. Одержання сполуки 338. о: в р ) НОВІ, нти Сі у 9 " РІЕА, СНІСМ в м н оо о но вач А мулу,
І оо г куту ую о н 3 т шах
Проміжний продукт З Сполука 338
До розчину (і-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіламіду 1-(2-аміно-3,3- диметилбутирил)-4-(4-тіофен-2-іл-піримідин-2-ілокси)піролідин-2-карбонової кислоти (10мг, 0,0137ммоль) у
СНіІСМ (5мл) добавили циклопропілоцтову кислоту (2,1мг, 0,0205ммоль), СІЕА (0,012мл, 0,0742ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (3,1г, 0,0205ммоль) і НВТИО (7,8мг, 0,0205 ммол). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5Ох і концентрували.
Утворилося жовтувате масло, яке очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши продукт - ТЕА сіль (сполуку 338) у вигляді жовтуватої плівки (4,бмг, вихід 41905).
ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 0,12 (т, 2Н), 0,48 (м, 2Н), 0,90 (м, 1Н), 1,01-1,09 (м, 11Н), 1,23 (м, 2Н), 1,43 (дд, У-9,29, 5,38ГЦ, 1Н), 1,87 (дд, 98,31, 5,62Гц, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 2,19-2,31 (м, 2Н), 2,52 (дд, У9-13,45, 6,85ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,12 (дд, 911,98, 3,91ГцЦ, 1Н), 4,27 (д, 9-11,74ГЦ, 1Н), 4,47 (дд, 9У-10,27, 6,85Гц, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 5,11 (дд, У9-10,27, 1,47Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,12, 1,47Гц, 1Н), 5,71-5,80 (м, 2Н), 7,20 (дд, 94,89, 3,67 ГЦ, 1), 7,51 (д, У-5,38Гцу, 1), 7,70 (д, 9-5,20Гц, 1Н), 7,95 (д, У-3,67 Гц, 1), 8,48 (д, У-5,13Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,833хв.), МО т/2 699 (МНУ).
Приклад 339. Одержання сполуки 339. - на б "и о о н і ду и
УК 4 оо І 2 о --
Сполука 339
Сполуку 339 одержали у відповідності зі схемами із Прикладів 337 і 338, за винятком того, що на Стадії 1 замість 1 2-(трибутилстаніл)тіофену Прикладу 337 використовували 2-(трибутилстаніл/фуран.
Стадія 1 о мое
М а "
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (149мг, Тммоль) в ДМФА (5мл) добавили дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!) (З5мг, 5 моляр.9о) і 2-(трибутилстаніл/уфуран (0,35мл, 1,2ммоль).
Реакційну суміш гріли при 707"С протягом Згод. Після цього добавили насичений розчин КЕ у метанолі (20мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували з невеликою кількістю силікагелю, залишок профільтрували через паперовий фільтр і промили ЕІАс. Після цього фільтрат концентрували, а залишок очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді коричневатої твердої речовини (8Омг, вихід 27905).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 6,68 (дд, 93,67, 1,71Гц, 1Н), 7,42 (д, 93,67 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-5,13Гцу, 1Н), 7,30 (д, 9-1,71Гцу, 1Н), 8,62 (д, У-5,14Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,233хв.), М5 т/2 181 (МНУ).
Стадія 2 хо о
М в
Ге) н о й. г н зу го нон Х а ша
До розчину метилового естеру 11-(2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (20мг, 0,0544ммоль) у ДМФА (Змл) при температурі 0"С добавили Ман (7,8мг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 0,195ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Після цього добавили отриманий вище 2-хлор-4-фуран-2-ілпіримідин (16,Омг, 0,0544ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього добавили воду і екстрагували ЕІЮАс. Органічну фазу відокремили, промили соляним розчином і висушили (Ма5О»4). Після випарювання розчинника утворилося жовтувате масло, котре після цього очистили препаративною НРІС, одержавши продукт реакції сполучання, не що містить Вос-групи (Змг, вихід 1195).
Стадія З
-/о на ати о н о о " Ї м н зе а и ту Е о о н х о --
Сполука 339
До розчину (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіламіду 1-(2-аміно-3,3- диметилбутирил)-4-(4-фуран-2-іл-піримідин-2-ілокси)піролідин-2-карбонової кислоти (Змг, 0,0042ммоль) у
СНзСМ (5мл) добавили циклопропілоцтову кислоту (0,бмг, 0,006Зммоль), ОІЕА (0,004мл, 0,021ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (1,0г, 0,06З3ммоль) і НВТО (2,4мг, 0,006Зммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили Мд5оОа» 1 концентрували.
Утворене в результаті цього жовте масло очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цілльовий продукт - ТРА сіль (сполуку 339) у вигляді жовтуватої плівки (1,Омг, вихід 30905)
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 0,12 (м, 2Н), 0,48 (м, 2Н), 0,90 (м, 1Н), 0,99-1,09 (м, 11), 1,23 (м, 2Н), 1,43 (дд, У-9,05, 5,31 Гц, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 2,19-2,29 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,10 (дд, у-12,23, 3,91ГЦ, 1), 4,25 (д, 9-11,99ГцЦ, 1Н), 4,47 (дд, 9У-10,52, 7,09ГЦ, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,52, 1,71ГЦ, 1Н), 5,29 (дд, У9-17,12, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,71-5,79 (м, 2Н), 6,65 (дд, У-3,67, 1,96ГцЦ, 1Н), 7,38 (д, 9У-3,67ГЦ, 1Н), 7,40 (д, 9-5,38Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 8,54 (д, У-5,38ГЦ, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,790хв.), М5 т/2 683 (МНУ).
Приклад 340. Одержання сполуки 340. г се - гЗ «уза МЕ, У м. н РО(РРІУдІСЬ але
Вівр1 ман, оме но, о о «НА а
Ж що те І 99 н 4 й
Зіер2 в "А ана Ша ще
Сполука 340
Стадія 1
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (149мг, Тммоль) у ДМФА (5мл) добавили дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (З5мг, 5 моляр.95) і 2-(трибутилстаніл)тіазол (412мг, 1,1ммоль).
Реакційну суміш гріли при 807"С протягом Згод. Після цього добавили насичений розчин КЕ у метанолі (20мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Далі реакційну суміш концентрували з невеликою кількістю силікагелю, а залишок профільтрували через паперовий фільтр і промили ЕЮАс.
Фільтрат концентрували, і залишок очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді коричневатої твердої речовини (мг, вихід 3960).
І С-М5 (період витримування: 1,320хв.), М5 т/2 198 (МН).
Стадія 2
До розчину гідрохлориду (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіламіду 1-(2-(2-
циклопропілацетиламіно)-3,3-диметилбутирил)|-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (12,5мг, 0,0232ммоль) у ДМФА (Змл) при температурі 0"С добавили Ман (3,7мг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 0,0928ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом год. Після цього добавили 2-хлор-4-тіазол-2-ілпіримідин (9,О0мг, 0,0289ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього добавили воду і екстрагували ЕТОАСс.
Органічну фазу відокремили, промили соляним розчином і висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника утворився сирий продукт, котрий після цього очистили препаративною НРІС, одержавши остаточний продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (сполука 340) (2,83мг, вихід 1790).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 ррт 0,12 (м, 2Н), 0,47 (м, 2Н), 0,89 (м, 1Н), 1,00-1,09 (м, 11Н), 1,22 (м, 2Н), 1,44 (дд, 9У-9,54, 5,38ГцЦ, 1Н), 1,87 (дд, 9У-8,07, 5,38ГцЦ, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 2,20-2,32 (м, 2Н), 2,52 (дд, 913,70, 6,85ГЦ, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,13 (дд, 9У-11,98, 3,91ГцЦ, 1), 4,30 (д, 9У-11,98ГцЦ, 1Н), 4,48 (дд, У-10,51, 7,09ГуЦ, 1Н), 4,63 (д, 9-9,54ГЦц, 1), 5,11 (д, 9-10,51ГЦц, 1), 5,29 (д, 9У-17,12Гуц, 1), 5,73-5,80 (м, 2Н), 7,81 (д, 95,14ГЦ, 1Н), 7,84 (д, У-3,18ГцЦ, 1Н), 8,03 (д, У-2,93ГЦ, 1Н), 8,68 (д, У-5,13Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,710хв.), М5 т/2 700 (МН).
Приклад 341. Одержання сполуки 341.
Схема 1 й ен і: ще
Х Ск М с ка Ман о
М оно Ме й ре ве ї ом С о Бер Во ; вн о т | й
НОВІ, НВтТу у рі
СЕКС ов о
ТРАН ря с ів йо хі: кухух н и і: о с
М
Стація2 Проміжний продукт 4.
Схека 2
Сн сану с дО бу йо в З
А вод Да ук ної оюхале ль я хх 9 ій ГУ й ері " и м ю и е н мука сов перу 5 и й тт»
Стедія 2 Сполука 341
Стадія 1 (Схема 1, стадія 1):
До розчину Вос-НУР-ОН (1,Омг, 4,324ммоль) у ДМФА (20мл) при температурі 0"С добавили Ман (0,38вмг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 9,513ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом год. Після цього добавили 2,4-дихлорпіримідин (0,709мг, 0,0289ммоль). Реакційну суміш довели до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього добавили їн. розчин НСІ і екстрагували ЕІЮАс. Органічну фазу відокремили, промили соляним розчином і висушили (Ма5О4). Після випарювання розчинника утворився сирий продукт, котрий після цього очистили препаративною НРІС, одержавши продукт у вигляді безколірного масла (0,4г, вихід 2795).
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,13 (м, 9Н), 2,37 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 3,70-3,84 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 6,88 (д, У-5,86Гц, 1Н), 8,37 (д, У-5,86Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,370Охв.), МО т/2 344 (МНУ).
Стадія 2 (Схема 1, стадія 2)
До розчину 1-трет-бутилового естеру (25,4К)4-(2-хлорпіримідин-4-ілетокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (0,34г, 0,99ммоль) в сном (20мл) добавили (182515,28Х(1- циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропілукарбамінову кислоту (0,511г, 1,48ммоль), ОІЕА (0,8бмл, 4,95ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (0,226г, 1,48ммоль) і НВТИ (0,561г, 1,48ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5о»х і концентрували. Після цього очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши тверду речовину жовтого кольору (проміжний продукт 4) (0,33г, вихід 41905).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 5 ррт суміш стереоізомерів.
І С-М5 (період витримування: 2,907хв.), М5 т/2 655 (МНУ).
Стадія З (Схема 2, стадія 1)
До розчину проміжного продукту 4 (50мг, 0,06біммоль) у СНоСіІ» (2,5мл) добавили 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін (0,011мл, 0,0915ммоль) і ЕїзМ (0,021мл, 0,153ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і при 40"С протягом 1 дня. Розчинник видалили, а залишок очистили препаративною НРІ С, у результаті чого утворилося безколірне масло, яке розчинили в 4н. НСІ в діоксані (Імл) і перемішували протягом ночі. Після випарювання розчинника одержали гідрохлорид, який мав форму безколірного масла (20мг, вихід 52965).
І С-М5 (період витримування: 1,16Охв.), М5 т/2 553 (МНУ).
Стадія 4 (Схема 2, стадія 2)
До розчину гідрохлориду (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)аміду4-(2-(3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-піримідин-4-ілокси|-піролідин-2-карбонової кислоти (20мг, 0,032ммоль) у СНЗСМ (5мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (9,1мг, 0,048ммоль), ОІЕА (0,028мл,
О,бммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (7,3мг, 0,048ммоль) і НВТО (18,2мг, 0,048ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5О: і концентрували. У результаті утворилося жовтувате масло, яке очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цільовий продукт - сіль ТЕА (сполуку 341) у вигляді безколірного масла (16бмг, вихід 60965).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 5 ррт 0,98-1,06 (м, 13Н), 1,13 (м, 1Н), 1,22-1,32 (м, 1Н), 1,35-1,44 (м, 1Н), 1,82 (дд, У-8,24, 5,19Гц, 0,5Н), 1,90 (дд, 9У-8,24, 5,49Гц, 0,5Н), 2,26 (м, 1Н), 2,32-2,43 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 3,11(м, уш, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 4,14 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 5,391 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 6,47 (д, 9У-7,02Гц, 1Н), 7,29 (с, АН), 7,49 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,74 (д, У-8,24ГЦ, 1Н), 7,88 (д, У-8,24 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9-7,02Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,517хв.), МО т/2 724 (МНУ).
Приклад 342. Одержання сполуки 342. м ах лить,
М ев о о н П
Ва ях ка р. М с ГО ш 9 -ї-
Сполука 342
Сполуку 342 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 341, за винятком того, що замість 1,2,3,4- тетрагідроізохіноліну на Стадії 1 Схеми 2 використовували ізоіндолін.
Стадія 1 н ах о. н о о лу н в. нн
До розчину проміжного продукту 4 Прикладу 341 (50мг, 0,061ммоль) у СНеосСіг (2,5мл) добавили ізоіндолін (0,01Змл, 0,115ммоль) і ЕвМ (0,026бмл, 0,19ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Розчинник видалили у вакуумі, а залишок очистили препаративною НРІС, у результаті чого утворилося безколірне масло, яке розчинили в 4н. НСІ в діоксані (мл) і перемішували протягом ночі. Після випарювання розчинника утворився сирий продукт, котрий знов очистили препаративною НРІС, одержавши ТЕА сіль у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (8,5мг, вихід 1496).
І С-М5 (період витримування: 1,86Охв.), М5 т/2 539 (МНУ).
Стадія 2 ти і
Кк о. о о н 1 й ре «В. донна о тА - зо 2
Сполука 342
До розчину гідрохлориду (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)аміду 4-(2-(1,3- дигідроизондол-2-іл)піримідин-4-ілокси|піролідин-2-карбонової кислоти (8,5мг, 0,0104ммоль) у СНЗСМ (5мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (3,0мг, 0,015бммоль), СІЕА (0,009мл, 0,052ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (2,4мг, 0,015бммоль) і НВТО (5,9мг, 0,015бммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5О: і концентрували. У результаті утворилося жовтувате масло, яке очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цільовий продукт - ТРА сіль (сполуку 342) у вигляді безколірного масла (Змг, вихід 3595).
ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзОБ) 5 ррт суміш діастереомерів.
І С-М5 (період витримування: 2,547хв.), МО т/2 710 (МН.
Приклад 343. Одержання сполуки 343. ти
Ат о ул "її а ни н но суб в а о Я "
Сполука 343
Сполуку 343 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 341, за винятком того, що замість 1,2,3,4- тетрагідроізохіноліну на Стадії 1 Схеми 2 використовували морфолін.
Стадія 1 їй "и у
Си "м чи о о н 1 є пу н но
Ши ль я
До розчину проміжного продукту 4 Прикладу 341 (50мг, 0,061ммоль) у СНеосСіг (2,5мл) добавили морфолін (0,00Ф8мл, 0,0915ммоль) і ЕМ (0,021мл, 0,153ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і при 40"С протягом 1 години. Розчинник видалили у вакуумі, а залишок очистили препаративною НРІ С, у результаті чого утворилося безколірне масло, яке розчинили в 4н. НСІ в діоксані (тІмл) і перемішували протягом ночі. Після випарювання розчинника одержали гідрохлорид у вигляді безколірного масла (12,6бмг, вихід 3690).
І С-М5 (період витримування: 0,810хв.), М5 т/2 507 (МНУ).
Стадія 2 йти
Си г Су "а - ра о
Сполука 343
До розчину гідрохлориду (1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)аміду 4-(2- морфолін-4-іл-піримідин-4-ілокси)піролідин-2-карбонової кислоти (12,6мг, 0,0217ммоль) у СНзСМ (5мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (6,2мг, 0,032бммоль), ОІЕА (0,019мл, 0,1085ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (5,0мг, 0,0326ммоль) і НВТИ (12,4мг, 0,0326бммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5О: і концентрували. У результаті утворилося жовтувате масло, яке очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цільовий продукт - сіль ТРА (сполуку 343) у вигляді безколірного масла (7мг, вихід 4195). Н ЯМР (ЗО0МГц, СОзО0р) 6 ррт суміш діастереомерів. ЇС-М5 (період витримування: 1,280хв.), М5 т/2 678 (МН).
Приклад 344. Одержання сполуки 344.
Схема 1: - он з мавн, т ння
Кдйь. смк ЕЮН-ТНЕ се ве Ї ос ї х
Проміжний продукт 5
Схема 2 он
Е на 1) РР, ОЕАО, ТНЕ осСюпй м о. жк -- -- 5 :-----3и25- и -Я
Вос ї он 2) НСучіохапе
Віер1і не й і я п НОВІ, нти у
ОІЕА, СНУСМ ї 4 ПРИ НИ 7 7 ря ов оре уе ох о. 4 о н во ма Шк: 2 о Же , НОВІ, НВТу цон ТЕХ, СНАСМ сНЗОНлНЕНО о ши ши
І. жк
Су но
Зівр З о ні
Я ра й о о н н ДА ни Ж о 3 о А
Сполука 344
Стадія 1 (Схема 1)
До розчину 1-тетра-бутилату 2-метилового естеру 4-р-толілсульфанілкарбонілпіролідин-1,2- дикарбонової кислоти (3,0г, 7,91ммоль) у суміші етанолу (15мл) і ТНЕ (Збмл) добавили боргідрид натрію (0,6г, 15,8ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього її концентрували, промили 1н. розчином НС і тричі екстрагували ЕОАс. Органічні шари об'єднали, промили насиченим розчином МансСоОз і висушили (Ма95О4). Розчинник випарили, внаслідок чого утворилося жовтувате масло, яке очистили колоночною флеш-хроматографією (силікагель, ЕОАстексан 31), отримавши продукт у вигляді безколірного масла (проміжний продукт 5) в кількості 1,77г (вихід 8690).
ІН ЯМР (СО300, 500МГу) 5 1,43 (м, 9Н), 2,00-2,13 (м, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,47-3,53 (м, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 3,73 (м, ЗН), 4,31 (м, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,240хв.), М5 т/2 282 (Ма-Ма»).
Стадія 2 (Схема 2, стадія 1)
До розчину проміжного продукту 5 (8Омг, 0,309ммоль) в ТНЕ (1Омл) при температурі 0"С добавили трифенілфосфін (121,4мг, 0,46З3ммоль) і 4-гідроксихінолін (67,2мг, 0,46З3ммоль). Після цього добавили рЕАО (80,бмг, 0,463ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом 2 днів. Розчинник концентрували, а залишок очистили препаративною НРІС, внаслідок чого утворилося безколірне масло, яке розчинили в 4н. розчині НСІ в діоксані (Змл) і перемішували протягом 2 годин. Після випарювання розчинника одержали біс-сіль НСІ у вигляді густого безколірного масла (110мг, вихід 9990).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0Б) 6 ррт 2,52 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,86 (м, 1Н), 4,61-4,75 (м, ЗН), 7,56 (д, 9У-6,7ГцЦ, 1Н), 7,94 (т, 9-7,3Гц, 1Н), 8,10-8,20 (м, 2Н), 8,55 (д, 9-8,2Гц, 1Н), 9,07 (д, 5-6,7Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 0,57Охв.), М т/2 287 (МНУ).
Стадія З (Схема 2, стадія 2)
До розчину біс-гідрохлориду метилового естеру 4-(4-хінолін-4-ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (110мг, 0,30бммоль) у СНзСМ (10мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (87мг, 0,4бммоль), ОІЕА (0,27мл, 1,53ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (7Омг, 0,46бммоль) і НВТИ (174мг, 046бммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над МдзоОзх і концентрували. У результаті утворилося жовтувате масло, яке очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши продукт - сіль ТРА у вигляді безколірного масла (105мг, вихід 60965).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,07 (с, 9Н), 2,34 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,75 (с,
ЗН), 4,05 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,57-4,63 (м, 2Н), 4,73 (м, 1Н), 7,53 (д, 9-6,7Гц, 1Н), 7,91 (т, уУ-7,6ГЦ, 1Н), 8,06-8,16 (м, 2Н), 8,43 (д, У-8,6Гц, 1Н), 9,02 (д, У-6,4Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 0,250хв.), М5 т/2 458 (МН).
Стадія 4 (Схема 2, стадія 3)
До розчину метилового естеру 1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(хінолін-4- ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (100мг, 0,175ммоль) у суміші ТНЕ (бмл), метанолу (3,25мл) і води (1,0мл) добавили моногідрат гідроксиду літію (110мг, 2,62ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього її підкислили 1н. розчином НС до рН 3-5 і концентрували.
Екстрагували етилацетатом (З3х4Омл) і об'єднані органічні фази висушили (Мад5О4). Після випарювання розчинника одержали густе безколірне масло (25мг, вихід 32 Об).
До розчину вищезазначеної сполуки (25мг, 0,05бммоль) в СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (22,5мг,
О,085ммоль), ОІЕА (0,05мл, 0,28ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (ЗОмг, 0,198ммоль) і НВТИО (75мг, 0,198ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О4 і концентрували, отримавши густе безколірне масло. Масло очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цільовий продукт у вигляді жовтої плівки (сполука 344) (20мг, вихід 4690).
ІН ЯМР (500МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,02-1,10 (м, 11), 1,24 (м, 2Н), 1,40 (дд, У-9,2, 5,5Гц, 1Н), 1,90 (дд, 9У-7,9, 5,5ГцЦ, 1Н), 2,19-2,38 (м, ЗН), 2,95 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 4,10 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,62 (д, У-4,6Гц, 2Н), 5,15 (д, У9-10,7Гц, 1Н), 5,30 (д, 9-17,1Гуц, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,54 (д,
У-67ГЦ, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 8,07-8,18 (м, 2Н), 8,41 (д, У-8,6Гц, 1Н), 9,03 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,617хв.), М5 т/2 656 (МН).
Приклад 345. Одержання сполуки 345.
Ве рай о о н ве мч нн - н и о м. и о Ан м Шк: но "А
Сполука 345
Сполуку 345 було одержано згідно зі Схемою 2 Прикладу 344, за винятком того, що замість 4- гідроксихіноліну на Стадії 1 Схеми 2 використовували З3-бромфенол.
Стадія 1
Ве о у4 уе
Вос о
До розчину проміжного продукту 5 Прикладу 344 (150мг, 0,579ммоль) в ТНЕ (15мл) при температурі 0"С добавили трифенілфосфін (22в8мг, 0,86дммоль) і 3-бромфенол (150мг, 0,86д8ммоль). Після цього добавили рЕАО (0,14мл, 0,8бд8ммоль). Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом 2 днів. Розчинник концентрували, а залишок очистили препаративною НРІ С, отримавши продукт у вигляді безколірного масла (105мг, вихід 44965).
І С-М5 (період витримування: 2,023хв.), МО т/2 434 (Ма-Ма»).
Стадія 2
Ве ри н ве о. о М ко ль з о А 1-трет-Бутилат 2-метилового естеру 4-(3-бромфеноксиметил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (З5мг, 0О,085ммоль) розчинили в 4 н. розчині НСІ в діоксані (1,5мл) і перемішували протягом двох годин. Розчинник концентрували, одержавши густе безколірне масло. До розчину цього масла у СНІЗСМ (10мл) добавили 2- метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (21,9мг, 0,1155ммоль), СІЕА (0,067мл, 0,385ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (17,7мг, 0,1155ммоль) і НВТИи (43,вмг, 0,1155ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5Ох і концентрували.
Після очистки на колонці для препаративної НРІ С, одержали безколірне масло (20мг, вихід 49905).
ІН ЯМР (400МГуц, СОзОБ) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 2,15 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,70 (с,
ЗН), 3,87 (м, 1Н), 3,91-3,98 (м, ЗН), 4,31 (с, 1Н), 4,59 (дд, У-8,80, 5,38Гц, 1Н), 6,89 (д, У-8,32Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,15 (т, У-8,07 ГЦ, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,943хв.), М5 т/2 485 (МНУ).
Стадія З / р 4 о о н ! о "іа н "хх 3 о о, чи ав
ТЕ он о Те
Сполука 345
До розчину метилового естеру 4-(бромфеноксиметил)-1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3- диметилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти (17мг, 0,035ммоль) у суміші ТНЕ (1,5мл), метанолу (0,8мл) і води (0,25мл) добавили моногідрат гідроксиду літію (22мг, 0,525ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Після цього її підкислили їн. розчином НСІ до рн 3-5 і концентрували, екстрагували етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні фази висушили над Ма5О».
Після випарювання розчинника одержали густе безколірне масло. (15мг, вихід 9190)
До розчину отриманої вище кислоти (15мг, 0,0313дммоль) в СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (12,7 мг, 0,0477ммоль), ОІЕА (0,028мл, 0,159ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (7,Змг, 0,0477ммоль) і НВТИШ (18,1мг,
0,0477ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х і концентрували, очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши цільовий продукт (сполуку 345) у вигляді в'язкого масла (14мг, вихід 6496).
ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,00-1,06 (м, 11), 1,21 (м, 2Н), 1,37 (дд, 9У-9,53Гц, 5,62ГцЦ, 1Н), 1,86 (дд, 98,07 Гц, 5,62ГцЦ, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,14-2,24 (м, 2Н), 2,81-2,94 (м, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,91-3,97 (м, 4Н), 4,33 (с, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,47ГцЦ, 1Н), 5,28 (дд, 917,12 1,22ГЦ, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 7,05- 7,11 (м, 2Н), 7,16 (т, У9-8,07Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 3,500хв.), М5 т/2 683 (МНУ).
Приклад 346. Одержання сполуки 346.
Схема 1 он
Е м 1) РРІзз, ОЕАЮ, ТНЕ
І Ост о. ж «ХХ, Б -кО
У т - ' 7) НСудіохапе
Зіер1
ВГ
Ве Кк Мо
Ся хе па НОВІ, нет х у, ОА, СНІСМ р ї нини и Я - В ов се. мар ОХ, 5 о Ж ; н. Ї ях рай Ко тОоо о
Зюрі ри -ї-
К:1я о цен ш
СНД НЕНО УА но Й
Зіерз с й о з йо
Проміжний продукт б
Скома є не «Ве р Ву я їй нов, Мати в 5 00 ВА СОЮ ї мак из 9 ВА х ще як вед МА В вна ж скан, КОН іі с стор 5 ЖЕ ? зи й ? й я а 4-5
Нрокожунй прадукт 5 сюлих
Стадія 1 (Схема 1, стадія 1)
До розчину 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру 4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (З00мг, 1,157ммоль) у ТНЕ (15мл) при температурі 0"С добавили трифенілфосфін (455мг, 1,735ммоль) і 5-бромпіридин-3-ол (302мг, 1,735ммоль) (отриманий згідно з методикою, описаною в (Р.Е. 7едіег еї а, У. Ат. Спет. ос. (1973), 95, 74581). Після цього добавили ОЕАО (0,27Змл, 1,735мМмоль).
Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом 2 днів. Розчинник концентрували, а залишок очистили препаративною НРІС, внаслідок чого утворилося безколірне масло, яке розчинили в 4н. НСІ у діоксані (Змл) і перемішували протягом 4 годин. Після випарювання розчинника утворився сирий продукт, котрий далі очистили препаративною НРІ С, одержавши сіль ТРА у вигляді масла жовтуватого кольору (7Омг, вихід 11905).
І С-М5 (період витримування: 0,890хв.), М5 т/2 315 (МН).
Стадія 2 (Схема 1, стадія 2)
До розчину метилового естеру 4-(5-бромпіридин-3-ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (7Омг, 0,129ммоль) у СНзСМ (10мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,З-диметилмасляну кислоту (36,5мг, 0,193ммоль), ОІЕА (0,135мл, 0,744ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (ЗОмг, 0,193ммоль) і НВТИ (7Змг, 0,193ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НР'ІС отримали продукт у вигляді безколірного масла (8Омг, вихід 100905).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,04 (с, 9Н), 2,17 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,70 (с,
ЗН), 3,88-3,98 (м, 2Н), 4,04-4,12 (м, 2Н), 4,28 (с, 1Н), 4,60 (дд, 9У-9,05, 5,87 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 8,31-8,35 (м, 2Нн).
І С-М5 (період витримування: 1,697хв.), МО т/2 486 (МН).
Стадія З (Схема 1, стадія 3)
До розчину метилового естеру 4-(5-бромпіридин-З3-ілоксиметил)-1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3- диметилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти (8Омг, 0,13Зммоль) у суміші ТНЕ (5,бмл), метанолу (Змл) і води (Імл) добавили моногідрат гідроксиду літію (84мг, 2,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Після цього її підкислили 1 н. розчином НС до рН 3-5, екстрагували етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні фази висушили (Мд5О4). Після випарювання розчинника одержали продукт у вигляді густого безколірного масла (проміжний продукт 6) (50мг, вихід 8095)
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1 04 (с, 9Н), 2,16-2,30 (м, 2Н), 2 88 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,92 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,57 (дд, 8,56, 5,87 Гц, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 8,29 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,590хв.), МБ т/2 472 (МНУ).
Стадія А(Схема 2)
До розчину 4-(5-бромпіридин-3-ілоксиметил)-1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)піролідин- 2-карбонової кислоти (5мг, 0,010бммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (1К,25Х(1- циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (4,2мг, 0,0159ммоль), ОІЕА (0,009мл, 0,053ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (2,4мг, 0,0159ммоль) і НВТИШ (6б,Омг, 0,0159ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5о» і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної НРІ С одержали цільовий продукт (сполуку 346) - густе безколірне масло (2мг, вихід 2490).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 1,00-1,07 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,37 (дд, У29,29Гц, 5,14Гц, 1Н), 1,86 (дд, у-8,07 Гц, 5,38Гц, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,87-2,94 (м, 2Н), 3,51 (с, ЗН), 3,92-3,97 (м, 2Н), 4,02- 4,07 (м, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 5,10 (дд, 910,27, 1,47 Гу, 1Н), 5,28 (дд, 917,12, 1,46ГцЦ, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 8,24 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,727хв.), М5 т/2 684 (МН).
Приклад 347. Одержання сполуки 347.
З. іч г г Шон, ру
СД РФРРН»)а п ОМЕ ни он ї7-- хо о Мао» о. Я о
А Вівві й 2 9 ще
Проміжний продукт 6
З. 1 у
НОВ, Ну /
ЇМЕА, СНСМ т шк ча в Ї лика
С о н КУ
А реа ЕН е
Бер? 9 Ле
Сполука 347
Стадія 1
До розчину проміжного продукту б Прикладу 346 (1бмг, 0,0339ммоль) у ДМФА (мл) добавили 3- тіофенборну кислоту (5,6мг, 0,044ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (2,0мг, 0,017ммоль) і 2М розчин МажСОз (0,051мл, 0,1017ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 1107С протягом 4год. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді коричневатого масла (бмг, вихід 37905).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 1,05 (с, 9Н), 2,21-2,30 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 3,93 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,20-4,30 (м, ЗН), 4,60 (дд, 9У-8,56, 5,87Гц, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 8,12 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,353хв.), МО т/2476 (МН).
Стадія 2
До розчину 1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(5-тіофен-3-ілпіридин-3- ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (бмг, 0,0126бммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (5,Омг, 0,0189ммоль), ОІЕА (0,011мл, 0,06Зммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (2,9мг, 0,0189ммоль) і НВТИ (7,2мг, 0,0189ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали сіль ТЕА у вигляді жовтуватої плівки (сполука 347) (2,2мг, вихід 2290).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 1,01-1,07 (м, 11), 1,19 (м, 2Н), 1,36 (м, 1Н), 1,88 (дд, 9У-8,07Гц, 5,62Гц, 1Н), 2,09-2,24 (м, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,98 (д, 9У-5,86Гц, 2Н), 4,20431 (м, ЗН), 4,43 (м, 1Н), 5,12 (дд, 910,27, 1,71Гу, 1Н), 5,29 (дд, 9У217,12, 1,22Гу, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 8,11 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,540хв.), М5 т/2 688 (МНУ).
Приклад 348. Одержання сполуки 348.
Схема 1 он он г4 й - пон З ння ати нині
Ме СНІОН/ТНЕ/Н,О с он
Вос Ід Воє о
Проміжний продукт 5 Проміжний продукт 7
Схема 2 ун ш
Е й 1 ково, ом5О ще и й яв 0 2УнНСкдав), МООН
Вос р Зіврі
ГУ Вг но Що
НОВІ, НАТО о ТЕА, СМУСМ а о нн с нин ці х
Ж "ї я. р СМ сте / о пе о І ай 75 в шати щі ері 9 не: не Ве о
Он ЕЕ снуонтнЕНО і
Вер й що р гу о о -ї-
Проміжний продукт 8
Схема З я ве ма Ве нові нату 9 о я ге сь по В ШЕ ли
А» шах
Прокіжний продукт З Спопука 348
Стадія 1 (Схема 1)
До розчину проміжного продукту 5 Прикладу 344 (700мг, 2,7ммоль) у суміші ТНЕ (90мл), метанолу (5Омл) і води (12мл) добавили моногідрат гідроксиду літію (1700мг, 2,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього її підкислили 1 н. розчином НОСІ до рн 3- 5. Екстрагували етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні фази висушили над Мо95О».. Після випарювання розчинника одержали густе безколірне масло (проміжний продукт 7) (0,58г, вихід 8890).
ІН ЯМР (400МГц, СОзО0) 6 ррт 1,42 (м, 9Н), 2,00-2,09 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,08хв.), М5 т/2 268 (МН).
Стадія 2 (Схема 2, стадія 1)
До розчину проміжного продукту 7 (270мг, 1,1ммоль) в ДМСО (1Омл) добавили трет-бутоксид калію (309мг, 2,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Після цього добавили 2-бром-4-хлорпіридин (254мг, 1,32ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього добавили воду і промили етилацетатом. Водну фазу відокремили і підкислили їн. розчином НСІ до рН 3. Двічі екстрагували етилацетатом і органічні фази об'єднали і висушили (Мда5О54). Після випарювання розчинника одержали оранжеве масло. Утворене масло розчинили в метанолі і протягом 2хв. при температурі -78"С барботували НСІ (газ). Далі температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом ночі. Після випарювання розчинника утворився сирий продукт у вигляді оранжевого масла.
І С-М5 (період витримування: 0,6б5хв.), М5 т/2 315 (МНУ).
Стадія З (Схема 2, стадія 2)
До розчину сирого метилового естеру 4-(2-бромпіридин-4-ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти в
СНіСМ (20мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (312мг, 1,65ммоль), ОІЕА (1,15мл, 6б,бммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (252мг, 1,65ммоль) і НВТИ (626бмг, 1,65ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5о»х і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної НРІ С остаточний продукт мав вигляд безколірного масла (27Омг, вихід за дві стадії 4190).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОЗзОБ) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 2,13-2,19 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,93 (д, У-6,36 Гц, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 4,27 (с, 1Н), 4,60 (дд, У-8,80, 5,87 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-5,87, 2,20ГЦ, 1Н), 7,32 (д, у-2,20ГЦ, 1Н), 8,18 (д, У-6,11ГцЦ, 1).
І С-М5 (період витримування: 1,657хв.), МО т/2 486 (МНУ).
Стадія 4 (Схема 2, стадія 3)
До розчину метилового естеру 4-(2-бромпіридин-4-ілоксиметил)-1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3- диметилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти (270мг, 0,45ммоль) у суміші ТНЕ (18мл), метанолу (10мл) і води (3,Змл) добавили моногідрат гідроксиду літію (283мг, 6,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього її концентрували і підкислили 1 н. розчином НСІ до рН 3-5.
У результаті отримали продукт у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (проміжний продукт 8) (180мг, вихід 85 9б).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,06 (с, 9Н), 2 20-2,29 (м, 2Н), 2,89 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,92 (д, 9У-6,4Гц, 2Н), 4,06-4,13 (м, 2Н), 4,31 (д, У-8,85ГцЦ, 1Н), 4,59 (дд, У-8,85, 5,50Гц, 1Н), 7,00 (дд, У-6,10, 2,24 ГЦ, 1), 7,22 (д, 9-1,83ГЦ, 1Н), 8,12 (д, У-5,80ГЦ, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,113хв.), М5 т/2 472 (МН).
Стадія 5 (Схема 3)
До розчину проміжного продукту 8 (10мг, 0,0212ммоль) у СНІСМ (5мл) добавили гідрохлорид (1К,25)(1- циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (8,5мг, 0,0318ммоль), ОІЕА (0,018мл, 0,10бммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (4,9мг, 0,0318ммоль) і НВТИ (12,1мг, 0,0318ммоль).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд95О»х і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної НРС одержали остаточний продукт (сполуку 348) у вигляді безколірного густого масла (9мг, вихід 53905).
ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,00-1,06 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,36 (дд, 9У-9,54 Гц, 5,38ГцЦ, 1Н), 1,87 (дд, у-8,07 Гц, 5,38ГЦ, 1Н), 2,04-2,24 (м, ЗН), 2,88-2,94 (м, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 3,93 (д, 9У-5,87 Гц, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 4,38 (т, 9-7,58ГЦ, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,47 Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,12, 1,47 Гц, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 7,00 (дд, У-5,87, 2,20ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9-52,20ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 9У-5,87 Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,67Охв.), М5 т/2 684 (МНУ).
Приклад 349. Одержання сполуки 349. з и м і 2 р 4 о о н І н Ко о н о. лу о Де
Сполука 349
Сполуку 349 було одержано згідно зі Схемою Прикладу 347, за винятком того, що замість проміжного продукту 6 Стадії 1 Прикладу 346 використовували проміжний продукт 8 Прикладу 348.
Стадія 1 5. і, но.
І я о 4 он горять 9 Я»
До розчину проміжного продукту 8 (20мг, 0,0423ммоль) у ДМФА (мл) добавили 3-тіофенборну кислоту (7,Омг, 0,055ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (2,4мг, 0,00212ммоль) і 2М розчин МагСОз (0,063Змл, 0,127ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 1107С протягом Збгод. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді коричневатого масла (10,5мг, вихід 42905) (50177-165).
І С-М5 (період витримування: 1,690хв.), М5 т/2 476 (МНУ).
Стадія 2
І й но ї я , у а " Мн н КЗ о о. им о Ж тк ть ие о е
Сполука 345
До розчину 1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(2-тіофен-3-ілпіридин-4- ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (1О0мг, 0,017ммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (б,8мг, 0,0254ммоль), ОІЕА (0,015мл, 0,085ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (3,9мг, 0,0254ммоль) і НВТИ (9,бмг, 0,0254 ммол). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРІС одержали продукт (сполуку 349) - сіль ТЕА у вигляді коричневатої плівки (2,2мг, вихід 16905) (50177- 172).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,00-1,07 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,37 (дд, У-9,04, 5,38Гц, 1Н), 1,88 (дд,
У-8,07Гц, 5,38ГЦ, 1Н), 2,10-2,25 (м, ЗН), 2,90 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,93-4,02 (м, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,35-4,45 (м, ЗН), 5,12 (д, 9У-10,51ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,61 Гц, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 7,40 (дд, 9-6 84, 2,44ГЦ, 1Н), 7,71-7,80 (м, ЗН), 8,38 (м, 1Н),8,51(дуУ-7,09Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,443хв.), М5 т/2 688 (МНУ).
Приклад 350. Одержання сполуки 350. : їх» ви | н Її? в) п ш і я 5 З ! г їй га і РН); А норвМе ще и й ори 5 тістомуаме, гори, 9 ах вер 5
Іівилекйов В 7 ї в; нище З нові НаТО ія
ТЕА, СНІСМ А
Поні дн
І в 7 2 о ше і КУ о н са лу б і» зе» ох
Сполука 350
Стадія 1
До розчину проміжного продукту 8 Прикладу 348 (20мг, 0,0423ммоль) у ДМФА (2мл) добавили 2- тіофенборну кислоту (7,0мг, 0,055ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (2,4мг, 0,00212ммоль) і гідроксид барію (40мг, 0,127ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 15072 у мікрохвильовому реакторі Смита протягом 110хв. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували й очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді жовтуватого масла (5,Омг, вихід 2090).
І С-М5 (період витримування: 2,137хв.), МО т/2 476 (МНУ).
Стадія 2
До розчину отриманої вище карбонової кислоти (5,0мг, 0,0085ммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (3,4мг, 0,0127ммоль), ОІЕА (0,007мл, 0,0424ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (1,9мг, 0,0127ммоль) і НВТО (4,8мг, 0,0127ммол). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали продукт - сіль ТЕА (сполуку 350) у вигляді жовтуватого масла (2,бмг, вихід 38965).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 0,99-1,07 (м, 11Н), 1,19 (м, 2Н), 1,37 (дд, 9У-9,54, 5,63Гц, 1Н), 1,87 (дд, у-8,07 Гц, 5,38ГЦ, 1Н), 2,10-2,25 (м, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,92-4,02 (м, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 432-445 (м, ЗН), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,22ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,11ГцЦ, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 7,30-7 38 (м, 2Н), 7,66 (д, 9-2,45ГЦ, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,48 (д, У-6,85Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,067хв.), М5 т/2 688 (МН).
Приклад 351. Одержання сполуки 351.
Мед й н-- 12 р
Як о о в -- ! і; Я н КЗ о о ки Янка че ще н о те
Сполука 351
Сполуку 351 було одержано згідно зі схемою Прикладу 350, за винятком того, що на Стадії 1 замість 2- тіофенборної кислоти використовували 3-фуранборну кислоту.
Стадія 1 о
І нн і є и? н УА уе с» МД о орють о ле
До розчину проміжного продукту 8 Прикладу 348 (20мг, 0,0423ммоль) у ДМФА (2мл) добавили 3- фуранборну кислоту (6,2мг, 0,055ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (2,4мг, 0,00212ммоль) і гідроксид барію (40мг, 0,127ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 150"С у мікрохвильовому реакторі Смита протягом ЗОхв. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді жовтуватого масла (12мгГ, вихід 4990).
І С-М5 (період витримування: 1,937хв.), М5 т/2 460 (МНУ).
Стадія 2 о ій н:. ї я р
Яга и ГМДк
Н Зью но
САД прю ж о Я
Сполука 361
До розчину отриманої вище карбонової кислоти (5,0мг, 0,0209ммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,25)(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (8,4мг, 0,0314ммоль), ОІЕА (0,018мл, 0,1046бммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (4 8мг, 0,0314ммоль) і НВТИ (11 мг, 0,0314ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали продукт - сіль ТЕА у вигляді жовтуватого масла (сполука 351) (4,Омг, вихід 2490).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,00-1,08 (м, 11), 1,21 (м, 2Н), 1,37 (дд, У-8,80, 5,62Гц, 1Н), 1,87 (дд, у-8,32Гц, 5,38ГЦ, 1Н), 2,11-2,24 (м, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,49 (с, ЗН), 3,91-4,03 (м, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,35-4,46 (м, ЗН), 5,12 (дд, 9-10,27, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17 ,12ГцЦ, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,38 (дд, у-7,10, 2,69ГЦ, 1Н), 7,71 (д, У-2,69ГЦ, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,50 (д, 9-7,09Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,410хв.), М5 т/2 672 (МНУ).
Приклад 352. Одержання сполуки 352.
Ве шу ) н и й о о н І «г ве з н КУ о : сф Ге) горю о ле
Сполука 352
Сполуку 352 було одержано згідно зі Схемою 2 і Схемою З Прикладу 348, за винятком того, що на
Стадії 1 Схеми 2 замість 2-бром-4-хлорпіридину використовували 2,6-дибромпіридин.
Стадія 1 (Схема 2, стадія 1) ве че й м о
К4 с н о
До розчину проміжного продукту 7 Прикладу 348 (270мг, 1,1ммоль) у ДМСО (10мл) добавили трет- бутоксид калію (309мг, 2,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год Після цього добавили 2,6-дибромпіридин (31З3мг, 1,32ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього добавили воду і промили етилацетатом. Водну фазу відокремили і підкислили їн. розчином НСІ до рН 3, двічі екстрагували етилацетатом, і органічні фази об'єднали і висушили (Мд505). Після випарювання розчинника одержали оранжеве масло. Після цього його розчинили в метанолі і протягом 2хв. при температурі -78"С барботували НС (газ) Температуру реакційної суміші довели до кімнатної, і суміш перемішували протягом ночі. Після випарювання розчинника утворився сирий продукт у вигляді оранжевого масла.
І С-М5 (період витримування: 1,480хв.), М5 т/2 315 (МН).
Стадія 2 (Схема 2, стадія 2)
І й й ,Мм о ї та: В с ДІЙ о "ЖЕ о Я
До розчину сирого метилового естеру 4-(6-бромпіридин-2-ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти в
СНІСМ (20мл) добавили 2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (312мг, 1,65ммоль), ОІЕА (1,15мл, 6б,бммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (252мг, 1,65ммоль) і НВТИ (626бмг, 1,65ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над
Ма5о»х і концентрували. Після очистки на колонці для флеш-хроматографії (силікагель, гексани:етилацетат 11), продукт мав вигляд безколірного масла (340Омг, вихід за дві стадії 6390).
ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 2,10-2,24 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,83 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,20-4,29 (м, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 4,59 (дд, У-8,80, 5,13ГцЦ, 1Н), 6,76 (д, У-8,07 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-7,58ГЦ, 1Н), 7,53 (т, 9-7 ,83ГцЦ, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,820хв.), М5 т/2 486 (МН).
Стадія З (Схема 2, стадія 3)
Вг -
М он о ї о он н о. н лрють о Я
Проміжний продукт 9
До розчину метилового естеру 4-(6-бромпіридин-2-ілоксиметил)-1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3- диметилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти (3З3О0мг, 0,679ммоль) у суміші ТНЕ (28мл), метанолу (15мл) і води (мл) добавили моногідрат гідроксиду літію (427мг, 10,18ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох днів. Після цього її концентрували і підкислили 1 н. розчином НСІ до рН 3-5. У результаті отримали продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (проміжний продукт 9) (31Омг, вихід 97 9б).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,06 (с, 9Н), 2,18-2,25 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,84 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,28-4,35 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 6,79 (д, 9У-7,94Гц, 1), 7,13 (д, 9-7,32Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Нн).
І С-М5 (період витримування: 3,030хв.), М5 т/2 472 (МНУ).
Стадія 4 (Схема 3)
Ваг пе
М ;н г о "ка н лк н КУ о о М о з тую иа о ее
Сполука 352
До розчину проміжного продукту 9 (10,0мг, 0,0212ммоль) у СНзЗСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-карбамінової кислоти (8,5мг, 0,0318ммоль), ОІЕА (0,018мл, 0,106бммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (4,9мг, 0,0318ммоль) і НВТИ (12 1мг, 0,0318ммол). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5О»4 і концентрували Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали продукт - сіль ТЕА (сполуку 352) у вигляді жовтуватої плівки (10,2мг, вихід 60905).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 1,00-1,06 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,37 (дд, У29,54Гц, 5,63Гц, 1Н), 1,86 (дд, у-8,07 Гц, 5,38ГЦ, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,12-2,25 (м, 2Н), 2,86-2,94 (м, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 3,87 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,18-4,27 (м, 2Н), 4,33 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 5,11 (дд, 9-10,27, 1,72Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,12, 1,47 ГЦ, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 6,76 (д, У-8,32Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-7,33ГцЦ, 1Н), 7,53 (т, У-7,82Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,837хв.), М5 т/2 684 (МНУ).
Приклад 353. Одержання сполуки 353.
Й, ап
М и о ї я їва но й ЕУ о
Х н и о Де
Сполука 353
Сполуку 353 було одержано згідно зі Схемою Прикладу 347, за винятком того, що замість проміжного продукту 6 Стадії 1 Прикладу 346 використовували проміжний продукт 9 Прикладу 352.
Стадія 1 5
І й
Ше
М о 4 н рен ра но о
ТЕ о Же
До розчину проміжного продукту 9 (25мг, 0,053ммоль) у ДМФА (мл) добавили 3-тіофенборну кислоту (8,8мг, 0,0688ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (3,їмг, 0,00265ммоль) і 2М розчин МаСОз (0,080мл, 0,159ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 110"С протягом ночі. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді коричневатого масла (15мг, вихід 4895).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6 ррт 1,06 (с, 9Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,91 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,37-4,46 (м, 2Н), 4,61 (дд, 9У-8,85, 5,19Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-8,24Гц, 1Н), 7,39 (д, 9у-7,32ГЦ, 1Н), 7,48 (дд, 9У-5,19, 3,05Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-4,88, 1,22ГцЦ,1Н), 7,77 (т, У-7,93ГцЦ, 1Н), 8,04 (м, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,857хв.), МБ т/2476 (МН.
Стадія 2 і и -к
М зн ї н? в ни Ії о ї н
Гн) І. пор ж
Ге; е
Спопука 353
До розчину 1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(б-тіофен-З-ілпіридин-2- ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (15мг, 0,0254ммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (10, 2мг, 0,0382ммоль), ОІЕА (0,022мл, 0,127ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (5,8мг, 0,0382ммоль) і НВТИи (14,5мг, 0,0382ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали сіль ТРА (сполуку 353) у вигляді жовтуватої плівки (бмг, вихід 2995).
ІН ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 1,00-1,06 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,36 (дд, 9У-9,29, 5,38ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, у-8,07 Гц, 5,38ГЦ, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 2,87-2,99 (м, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 3,87-3,99 (м, 2Н), 4,31- 4,44 (м, 4Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,46ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9-17,12Гц, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 6,67 (д, 9У-8,31ГцЦ, 1Н), 7,33 (д, 9-7,34ГЦ, 1Н), 7,44 (дд, 9У-4,89, 2,93ГЦ, 1Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,77Охв.), М5 т/2 688 (МН).
Приклад 354. Одержання сполуки 354. ч-Е
М ;н
Ел
Я
4 о о н Й ме "Ха н их
С о о 4 о ви
ТЕ нн о -
Сполука 354
Сполуку 354 було одержано згідно зі Схемою Прикладу 347, за винятком того, що на Стадії 1 замість проміжного продукту 6 Прикладу 346 використовували проміжний продукт 9 Прикладу 352, а замість 3- тіофенборної кислоти використовували фенілборну кислоту.
Стадія 1 -щЩи
ХК, р
СА сон 4 ся) н о "ЖЕ о Же
До розчину проміжного продукту 9 (20мг, 0,0423ммоль) у ДМФА (мл) добавили фенілборну кислоту
(6,7мг, О0,068вммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (2,4мг, 0,00212ммоль) і С52СОз (41мг, 0,127ммоль).
Реакційну суміш гріли при температурі 110"С протягом ночі. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді жовтуватого масла (12мг, вихід 4990).
І С-М5 (період витримування: 2,733хв.), МО т/2 470 (МНУ).
Стадія 2
Ши
Й рн "- 4 4 о н ка
І; Мн н7х н о о них о и
ПКЕЕ нн 8,
Сполука 354
До розчину 1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(6-фенілпіридин-2- ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (12мг, 0,020бммоль) у СНзЗСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (8,2мг, 0,0308ммоль), ОІЕА (0,018мл, 0,1028ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (4,7мг, 0,0308ммоль) і НВТИ (11,7мг, 0,0308ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали сіль ТРА (сполуку 354) у вигляді твердої речовини білого кольору (1,5мг, вихід 9905).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,00-1,07 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,36 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 2,17-2,25 (м, 2Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 3,84-4,00 (м, 2Н), 4,33-4,44 (м, 4Н), 5,11 (дд, 9-10,27, 1,71Гц, 1Н), 5,28 (д, 9У-17,12, 1,22ГЦ, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 6,71 (д, У-8,31 ГЦ, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 7,34-7,44 (м, ЗН), 7,74 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,01 (д, У-8,31Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 3,553хв.), М5 м/7 682 (МНУ.
Приклад 355. Одержання сполуки 355. о і и че пе
Й в
Й ні
Г. к ГИ н ш о о. ни о 2 "КЕ в о Же
Сполука 355
Сполуку 355 було одержано згідно зі Схемою Прикладу 347, за винятком того, що на Стадії 1 замість проміжного продукту 6 Прикладу 346 використовували проміжний продукт 9 Прикладу 352, а замість 3- тіофенборної кислоти використовували 3-фуранборну кислоту.
Стадія 1
І и
Шия
ХМ, о
К4 о но о
ЖЕ ле
До розчину проміжного продукту 9 (20мг, 0,0423ммоль) у ДМФА (мл) добавили З-фуранборну кислоту (6,2мг, 0,055ммоль), тетракіс(стрифенілфосфін)паладій (2,4мг, 0,002115ммоль) і 2М розчин МаСОз (0,06б4мл, 0,127ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 110"С протягом двох днів Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІС, отримавши продукт у вигляді жовтуватого масла (7 Омг, вихід 2990).
Стадія 2 о і и ее йон о ї 4 о о н І
Ав 8-3 з Мн н КЗ н о о Яе-
Сполука 355
До розчину отриманої вище карбонової кислоти (6б,0мг, 0,0109ммоль) у СНзСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти 4, Амг, 0,0163ммоль), ОІЕА (0,0095мл, 0,0544 ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (2,5мг, 0,0163ммоль) і НВТО ( (6б,2мг, 0,0163ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оО5х4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРГІС одержали продукт - сіль ТЕА (сполуку 355) у вигляді жовтуватої плівки (1,5мг, вихід 1890).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 0,98-1,07 (м, 11), 1,20 (м, 2Н), 1,35 (дд, 9У-9,54, 5,87 ГЦ, 1Н), 1,86 (дд, у-8,07 Гц, 5,62Гц, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,85-2,98 (м, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,89 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,28-4,42 (м, 4Н), 5,11 (дд, 9У-10,27, 1,71ГЦц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,12, 1,22Гц, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 6,63 (д, у-8,07 ГЦ, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,16 (д, У-7,33ГЦ, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 3,340хв.), М5 м/2 672 (МНУ.
Приклад 356. Одержання сполуки 356. вх -к щи, р / о о н П у ве ча н їх о нн о. о ую жа о її»
Слолука 356
Сполуку 356 було одержано згідно зі Схемою Прикладу 350, за винятком того, що на Стадії 1 замість проміжного продукту 8 Прикладу 348 використовували проміжний продукт 9 Прикладу 352.
Стадія 1 ( о і: -
М м й ре н о, о орють о її
До розчину проміжного продукту 9 (20мг, 0,0423ммоль) у ДМФА (мл) добавили 2-тіофенборну кислоту (7,0мг, 0,055ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (2,4мг, 0,00212ммоль) ! гідроксид барію (4Омг, 0,127ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 1507"С у мікрохвильовому реакторі Смита течение
ЗОхв. Після цього її профільтрували і промили метанолом. Фільтрат концентрували і очистили препаративною НРІ С, отримавши продукт у вигляді коричневатого масла (13,Омг, вихід 5290).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 2,18-2,25 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,83 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 4,58 (дд, У-8,05, 5,14Гц, 1Н), 6,63 (д, У-8,07 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9У-4,89, 3,67ГЦ, 1Н), 7,33 (д, 9-7,34Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-5,14 Гц, 1Н), 7,60-7,66 (м,2Н).
І С-М5 (період витримування: 3,393хв.), М5 т/2 476 (МНУ).
Стадія 2 ху
А з
Й, о г4 4 о ве нуа
М ГК н КУ о н ра й - те о -ї-
Сполука 356
До розчину 1-(2-метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(б-тіофен-2-ілпіридин-2- ілоксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти (11,5мг, 0,0195ммоль) у СНЗСМ (5мл) добавили гідрохлорид (18,253(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)карбамінової кислоти (7, вмг, 0,0293ммоль), ОІЕА (0,017 мл, 0,0975ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (4,5мг, 0,0293ммоль) і НВТИШ (11,1 мг, 0,0293ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оОх4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРІС одержали сіль ТЕА (сполуку 356) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (8,5мг, вихід 5496).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 0,99-1,06 (м, 11), 1,21 (м, 2Н), 1,36 (дд, У-9,54, 5,38Гц, 1Н), 1,86 (дд, у-8,07 Гц, 5,62Гц, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,87-2,99 (м, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 3,89 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,30-4,44 (м, 4Н), 5,11 (дд, 9У-10,51, 1,71ГЦ, 1Н), 5,28 (дд, 9У-17,11, 1,22Гц, 1Н), 5,70 (м, 1), 6,62 (д, у-8,07 ГЦ, 1Н), 7,07 (дд, У-4,89, 3,66Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-7,59ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-4,89Гц, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н).
І С-М5 (період витримування: 1,967хв.), М5 т/2 688 (МН).
Приклад 357. Одержання сполуки 357.
Рвосни, най, 4 ругоїіпе Як Ше
Вес 7 снсм Вос ї о а я в, І ян ве
Разібах, ВІМАР Е
Майчви, юеле Де
Й Вас
Віврі о
НОВІ, НТ о
РЕА, СНЬСМ -й та я Все іх му но - нн ї ня бюрг в, у
НОВІ, НВтИ вт
МНСусбюхала ІБ, СНІСМ -- в о Мн ау
У м А-
Вогні ве » зв воснн. 259 ЗК й на до о н си
Бер 3 7
Сполука 357
Стадія 1
У їз сину й й ее ос о
До розчину (25,4) Етобс-4-аміно-1-рос-піролідин-2-карбонової кислоти (400мг, 0,884ммоль) в ацетонітрилі (15мл) добавили п'ять крапель піролідину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Після цього її концентрували і витримали у високому вакуумі, в результаті чого одержали сиру 4-аміно-1-рос-піролідин-2-карбонову кислоту. В інший круглодонній колбі розчин Рагабаз (40мг, 5Змоляр.9о) і рацемічного ВІМАР (5бмг, тТОмоляр.95) перемішували в атмосфері азоту в дегазованому толуолі (Змл) при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього добавили 1-хлорізохінолін (216мг, 1,326ммоль) трет-бутоксид натрію (340мг, 3,53бммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ЗО0хв.
Добавили 4-аміно-1-рос-піролідин-2-карбонову кислоту і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Для припинення реакції добавили воду, водну фазу відокремили і профільтрували через паперовий фільтр, випарили і очистили препаративною НРІ С, одержавши продукт сполучання у вигляді солі ТРА (165мг, вихід 4095).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 ррт 1,44 (м, 9Н), 2,51-2,74 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Нн), 4,64 (м, 1Н), 7,30 (д, 9У-6,85ГцЦ, 1Н), 7,58 (д, У-6,85ГцЦ, 1Н), 7,79(м, 1Н), 7,91-7,99 (м, 2Н), 8,56 (д, 9У-8,56Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,707хв.), МБ т/г 358 (МНУ).
Стадія 2
З |!
НН. й
А о о н А ве М. м:
Вос і КЗ но н -щ-по
До розчину 1-трет-бутилового естеру 4-(Іізохінолін-1-іламіно)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (115мгГ,
0,244ммоль) у СНзСМ (10мл) добавили гідрохлорид (1Н8,25)(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2- вінілциклопропіл)укарбамінової кислоти (97мг, 0,36бммоль), БІЕА (0,255мл, 1,464ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (5бмг, 0,3ббммоль) і НВТИО (139мг, 0,3ббммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5Ох і концентрували, внаслідок чого утворилося жовте масло. Масло очистили на колонці для препаративної НРІ С, одержавши тверду речовину жовтуватого кольору - сіль ТЕА(112Мг, вихід 6790).
ІН ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 1,05 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 1,40-1,48 (м, ТОН), 1,87 (дд, У-8,19, 5,50ГЦ, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,33 (т, 9-7,09Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,27ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17 ,12Гц, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 7,31 (д, У-6,85ГцЦ, 1Н), 7,60 (д, 9-7 ,09Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,93-8,00 (м,2Н), 8,56 (д, У-8,19Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,023хв.), МО т/2 570 (МНУ).
Стадія З в, у де нн М но Ї д н М. в" -4
Воснн. ХК о їк нн 2 о н
Сполука 357 трет-Бутиловий естер 2-(1-циклопропансульфоніламінокарбоніл-2-вінілциклопропіл)-4-(ізохінолін-1- іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (Зімг, 0,0453ммоль) розчинили в 4н. НСІ у діоксані (1,5мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Розчинник концентрували, одержавши сіль, бісгідрохлорид, у вигляді жовтуватого масла. До розчину бісгідрохлориду в СНзСМ (5мл) добавили М-рос-і - лейцин (11,5мг, 0,0498ммоль), ОІЕА (0,047мл, 0,272ммоль) і зв'язуючу речовину НОВІ (10 4мг, 0,068ммоль) ії НВТИ (25,8мг, 0,0б68ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього його концентрували, промили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5оОх4 і концентрували. Після очистки на колонці для препаративної
НРІС одержали цільовий продукт (сполуку 357) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (Умг, вихід 2990).
ІН ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 0,98 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 1,20 (м, 2Н), 1,36-1,43 (м, 1ОН), 1,84 (м, 1Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,17-4,27 (м, 2Н), 4,47 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 5,07 (д, 9-9,29ГЦ, 1Н), 5,24 (д, 9У-16,87 ГЦ, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,98 (д, У-6,11ГцЦ, 1), 7,47 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,69 (д, У-8,07Гц, 1Н), 7,84 (д, 9У-5,87 Гц, 1Н), 8,20 (д, У-8,56Гц, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 2,043хв.), МО т/2 683 (МНУ).
Підрозділ Н
Умови І С-М5-аналізу в Підрозділі Н
Колонки: (Методика А)-УМО 005 57 С18 3,0х50мм (Методика В)-ХМО 005-А 57 С18 3,0х50мм (Методика С)-УМСО 57 С18 3,0х50мм (Методика 0)-УєМС Хієїта 005 57 3,0х50мм (Методика Е)-УХМО Хіеїта 005 57 3,0х50мм (Методика г)-ММО 005-А 57 С18 3,0х50мм (Методика Н)-Хіеїта 57 3,0х50мм (Методика 1)-Хіеїта 57 С18 3,0х50мм (Методика с)-ЖМСО С18 55 4,6х50мм (Методика .-)-Хіеїіта 005 57 3,0х50мм (Методика К)-ХМО 005-А 57 С18 3,0х50мм
Градієнт: від 10090 розчинника А/095 розчинника В до 09о розчинника А/10095 розчинника В
Тривалість градієнта: 2хв. (А, В, 0, Р, б, Н - І); хв. (С, Е); 4хв. (У); Зхв. (К)
Період витримування: 1хв. (А, В, 0, Е, о, Н, І, У, К); 2хв. (С, Е)
Витрата: 5мл/хв. (А, В, С- 0, Е, Е, С)
Витрата: 4мл/хв. (У, К)
Довжина хвилі детектора: 220нм
Розчинника: 1095 МеОН/9095 НгО/0,195 ТРА
Розчинник В: 1095 НгО/9096 МеОнН/О,195 ТРА
Приклад 370. Одержання сполуки 370.
ро. м. ди -
КА
4 он рн М ра у є " о до г,
Сполука 370 бхзмаї
М дм, сь мк сь в вини й с зе: У - СОУ у в жено вх ви ук ос Кт Кене ож есе 5
Ж ся
Сідерхоний хідних пихи мм, нот коми гер, ПОИСЯНИММ У зикоросупяувомис у пе
Третю ЗОВ ЯН О тохогідежності
До розчину гідрохлориду етилового естеру (1К,25)/(15,28)-1-аміно-2-вінілдиклопропанкарбонової кислоти (2,54г, 12ммоль) у СНІСМ (7Омл) добавили розчин діїзопропілетиламіну (9,5мл, 67ммоль), (4 В8)-(2- метоксикарбоніл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-проліну)| (5,9г, 13,2ммоль) і ТВТи (3,89г, 12,21ммоль) у СНЗСМ (5Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 14год. і концентрували. Залишок, розчиненний в Е(ОАс, багатократно промили Мансо»з (водн.), соляним розчином, висушили (Мд5оО») і концентрували. Після цього залишок очистили на колонці Віоїаде 65М (Е(Ас/гексан: 45-10095), отримавши стереоізомер з високим КІ (етиловий естер Вос-РгІ(48)-(2-метоксикарбоніл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролінової|-РІ(1Н,25 Міпуї
Асса) кислоти 2,0г (5295) у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (СОзО0) 6 ррт 1,24 (т,
У-7,02Гц, ЗН), 1,38 (м, 11), 1,76 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,03 (с, ЗН), 4,16 (кв, У-7,22Гц, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 7,27 (д, 9-9,16ГцЦ, 1), 7,48 (с, 1Н). 7,52 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н). сСуема З шен шен то
У в. ЖЕ їв о і ув ях в ве С:
Я тн Бої І: уки ех о гоіячувоЯ о ту
Шу по мА мк ав х Гук дух рада с тов й ке ся 4 стю, ж, с г шов й
АТ. о Я зн? В роду
Ше оте БО хмуре - -т-
Розчин продукту з високим КГ (3,16г, 5,0ммоль) Стадії 1 Прикладу 370 (Вос-Р2((48)-(2- метоксикарбоніл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса) СООЕХ) в Меон/ТНЕ (1/1, 13,2мл) при температурі 0"С піддали обробці водним 1,0н. розчином Маон (5,5мл, 5,5ммоль), перемішували протягом год. і нейтралізували додаванням АсСОН. Розчинник видалили у вакуумі. Залишок знов розчинили в ТГФ/СНеСІ2 (1/1, 150мл), висушили (Мд5О5) і випарили у вакуумі, одержавши в результаті продукт, котрий використовували безпосередньо на наступній стадії: ЇС-М5 (період витримування: 1,53 Методика 0), М5 т/2 570 (М'--1).
Стадія З
До розчину продукту (за оцінкою 5,4ммоль) Стадії 2 Прикладу 370 у ТГФ (З5мл) при температурі 0"7С добавили розчин свіжоприготованого СНоМ» (ЗОммоль) в ЕСО (8Омл). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 0,5год. і потім при кімнатній температурі протягом 18,5год. Далі реакційну суміш барботували азотом протягом 1 години, і розчинник видалили у вакуумі. Залишок знов розчинили в ЕАс (1л), промили насиченим водним розчином Мансоз (2х200мл), соляним розчином (100мл) і висушили (М95054). Після видалення розчинника у вакуумі одержали продукт 3,10г (9790 за дві стадії): Г/С-М5 (період витримування: 3,06, Методика ), М5 т/2 594 (М'--1).
Стадія 4
До розчину продукту (3,03г, 5,1Оммоль) Стадії З Прикладу 370 (Вос-РгІ(48)-(2-діазоацетил-7- метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|І-РІ(1К,25 Міпу| Асса) СООЕЦ), при температурі 07 С розчиненного в ТНЕ (110мл), добавили 2мл 4895 НВг. Суміш перемішували протягом 1год, розподілили між ЕІАс (500мл) і насиченим водним розчином МансСОз (100мл). Шар ЕФАс відокремили, висушили (Мад5О»4) і після видалення розчинника одержали проміжний продукт (3,129, 95905): ГС-М5 (період витримування: 1,56,
Методика 0). М5 т/2 648 (М"ч-1), М5 т/г2 646 (М'1).
Стадія 5
Продукт (1,0г, 1,54ммоль) Стадії 4 Прикладу 370 «(Вос-Р2І(48)-(2-бромацетил-7-метоксихінолін-4-оксо)-
З-пролін|І-РІ(1К,25 Міпуї Асса) СООЕ) піддали обробці ізопропілтіосечовиною (0,365г, 3,09ммоль) в ізопропіловому спирті (57мл) протягом 2год., після чого розчинник видалили. Залишок розчинили в 1,Он.
НСІ (ЗОмл) і ЕІАс (200мл), довели рН до 7 додаванням 1,0н. водного розчину Маон. Водну фазу екстрагували Е(ОАс (2х100мл), а об'єднані фази висушили (Мо50О) і концентрували. Залишок очистили на колонці Віоїаде 40--М (ЕТОАс-Гексани: 30-10095), одержавши 87О0мг продукту (8495), придатного до використання на наступній стадії.
Стадія 6
Продукт (0,250г, 0,375ммоль) Стадії 5 Прикладу 370 (Вос-Р2(4Н)-(2-(2-ізопропіламінотіазол-4-іл)-7- метоксихінолін-4-оксо)-З-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса) СООЕЙ) піддали обробці 4н. розчином НОСІ у діоксані (2,5мл, 1Оммоль) протягом 2,5год. і концентрували у вакуумі. До залишку добавили М-метилморфолін (020бмл, 1,875ммоль) у ДМФА (Змл), М-Вос-І-трет-лейцин (0,117г, 0,50бммоль) і НАТО (0,192г, 0,506бммоль). Суміш перемішували протягом ночі і розподілили між ЕТОАс і буферним розчином з рн 4,0.
Шар ЕЮАс промили водою, водним розчином МансСОз, висушили (М950О4) і концентрували. Залишок очистили на колонці Віоїаде 40М (Меон-СНегсСІ2: 0-895), одержавши 0,289г продукту (99965): ГО-М5 (період витримування: 2,53, Методика К). М5 т/л: 779 (М'--1).
Стадія 7
До суспензії продукту Стадії 6 (274мг, 0,352ммоль) Прикладу 370 (ВОСМН-РЗ(І-трет-ВиСпу)-Ц2-(2- ізопропіламінотіазол-4-іл)-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-проліні РІ(18,25 Міпуї Асса) СООЕЦ в суміші ТГФф (10,б6мл), СНЗОН (2,бмл) і НгО (5,Змл) добавили ІОН (0,068г, 2,86ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24год., довели рН до 6, видалили органічні розчинники у вакуумі. Водний залишок підкислили до рН 4 і багатократно екстрагували СНеосСі». Об'єднані органічні розчини висушили (Мд5О») і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 255мг (9595) цільового продукту: ГО-М5 (період витримування: 2,58,
Методика К). М5 т/2 751 (М'--1).
Схема З тов. т М тов. св сови пФ и
С ож. ую пре, кур АК
Те
Сполука 370
Стадія 8
Розчин СО (0,024г, 0,15ммоль) і продукту Стадії 7 Прикладу 370 (0,0683г, О0,09ммоль) (ВОСМН-РЗІ - трет-Вису)-(Ц2-(2-ізопропіламінотіазол-4-іл)-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролінн Р1(1К,25 Міпу! Асса) СООН) у ТНЕ (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бохв. і охолодили до кімнатної температури.
Добавили циклопропансульфонамід (0,022г, 0,18ммоль), а після цього - чистий ОВИ (0,027мл, 0,18ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, піддали обробці додаванням ЕАс і промили буфером рн 4, висушили (М9504) і концентрували. Залишок багатократно очистили препаративною НРІС (0-10095 розчинника В) і на 1000мкМ планшеті для препаративної ТІ С Апампесі (20х40см), одержавши 0,0032г (4905) цільового продукту (сполуки 370) у вигляді блідо-жовтої піни: Ї С-М5 (період витримування: 1,71, Методика
Ї). М5 т/:2 854 (М'--1).
Приклад 371. Одержання сполуки 371. а М.
СО
9, 0-6: нм ан зер
Уч;
Сполука 371
Схема 1
Зспете з зорі " сі м. рен, СО, В
ФО ші МО а Ши НИ, дн т арії со. м, а
РРм; Годо із а п я юн, ко ся В й ї и зв ей ГУ ї 4 ода рен рас оте Ба іосхуює
Стадія 1
До суспензії метилового естеру М-Вос-Сів-І -4-гідроксипроліну (10г, 40,7ммоль) і 7-хлорхінолін-4-олу (8,73г, 49 0ммоль) у ТНЕ (200мл), охолодженої до 0"С, добавили РРиз (12,82г, 48,9ммоль) і БІАО (8,80г, 42,1З3ммоль). Суміш повільно довели до кімнатної температури протягом ночі і перемішували в цілому
ЗОгод. Далі суміш знов розчинили в ЕАс (800мл), промили їн. водним розчином НСІ, 590 водним розчином К»СОз (Зх100мл), соляним розчином (2х100мл), висушили (Мад5О»4) і концентрували. Залишок декілька разів очистили на колонці Віоїаде 65М (Меон-СНесСіІ2г: 0-1095), разом одержали 10,57г (68905) цільового продукту, що мав склоподібний вигляд. "Н ЯМР (СОСІз) 6 ррт 1,40 (с, 9Н), 2,33-2,42 (м, 1Н), 2,61- 2,72 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,91 (м, 2Н), 4,45-4,59 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 6,61-6,64 (м, 1Н), 7,41 (дд, У-9,2Гц, 1), 7,98 (д, 9У-2ГцЦ, 1Н). 8,03 (д, У-9Гц, 1Н), 8,67-8,71 (м, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,39, Методика 0).
М5 т/: 407 (М'--1).
Стадія 2
До розчину продукту (10,57г, 26,0ммоль) Стадії 1 Прикладу 371 (метилового естеру ВОС-М-Р2((4В8)-(7- хлорхінолін-4-оксо)проліну)у в МеОН (800мл), охолодженому до 0"С, добавили їн. водний розчин Ммаон (44,5мл, 44,5ммоль). Через бгод. суміш довели до кімнатної температури, перемішували протягом ночі і, добавляючи 1,Он. водний розчин НОСІ, довели її величину рН до 7. Далі розчин концентрували доти, поки не залишився тільки водяний шар. Його рН довели до 4 за допомогою 6 н. водного розчину НСІ, і суміш декілька разів розділяли ЕАс (3х500мл). Об'єднані органічні фази висушили (Мд5оОай) і концентрували, одержавши 10,16г (10095) продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 ррт 1,32, 1,34 (два с (ротамери), 9Н), 2,31-2,40 (м, 1Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 3,65-3,81 (м, 2Н), 4,33-4,40 (м, 1Н), 5,34 (м, 1), 7,10-7,11 (м, 1), 7,57 (д, У-9Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,09-8,14 (м, 1Н), 8,75 (д, У-5ГЦц, 1Н), 12,88 (уш с, 1Н). ЗСб ЯМР (ДМСО-йє) б ррт 27,82, 35,84, 51,52, 57,75, 76,03, 79,33, 102,95, 119,54, 123,86, 126,34, 127,24, 134,49, 149,32, 152,88, 153,25, 159,08, 173,74. І С-М5 (період витримування: 1,48, Методика 0). М5 т/2 393 (М'--1).
Стадія З
До розчину продукту (5,11г, 1Зммоль) Стадії 2 Прикладу 371, (Вос-4(Н)-(7-хлорхінолін-4-оксо)проліну), солі НСІ (3,48г, 18,2ммоль) вінілу Асса (у вигляді суміші 1:11 діастереоізомерів (18,25/15,28, де циклопропілкарбоксіетильна група є син до вінілової частини) і МММ (7,1мл, б5ммоль) у ДМФА (Збмл) добавили НАТИ (6,92г, 18,2ммоль). Суміш перемішували протягом З днів, розбавили Е(ОАс (180мл) і розділили буфером з рН 4,0 (З3х100мл). Органічний шар промили насиченим водним розчином МансСоз (2х5Омл), водою (2х50мл) і соляним розчином (2х50мл). Органічний розчин висушили (М950»5) і концентрували. Залишок очистили на колонці Віоїаде 40М (Е(Ас-Гексани: 5095-10095), одержавши 2,88г продукту у вигляді суміші діастереомерів. Цю суміш частково відокремили на колонці Віогаде 65М (МмеОНн-
ЕЮАс: 095-995), одержавши ВОС-МН-РО|(4А)-(7-хлорхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(1Н,25 міпуЇ асса Р1- частина)-СООБЕЇї - ізомер з високим РІ, що вимивався першим (1,20г, 17,4965). "ІН ЯМР (СОСІз/Метанол-дя) 6 ррт 1,16 (т, У-7Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,37-1,43 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,06-2,11 (м, 1Н), 2,35-2,45 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 3,72-3,93 (м, 2Н), 4,02-4,15 (м, 1Н), 4,33-4,40 (м, 1Н), 5,06 (д, 9У-9ГцЦ, 1Н), 5,16 (м, 1Н), 5,24 (д, у17 ГЦ, 1), 5,63-5,70 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 7,39 (дд, 9У-29,2Гц, 1Н), 7,74-7,78 (м, 1Н), 7,89 (д, У22Гц, 1Н), 7,97 (д, 959ГцЦ, 1Н), 8,60 (д, 9-5 Гц, 1Н). "Н ЯМР (Метанол-дя, ротамери 60/40) 5 ррт 1,24 (т, 9-7 Гц, ЗН), 1,39, 1,43 (2с, 9Н, співвідношення 4:6), 1,71-1,74 (м, 0,4Н), 1,78-1,81 (м, 0,6Н), 2,18-2,23 (м, 1Н), 2,65-2,69 (м, 0,4Н), 2.71-2,76 (м, 0,6Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 4,11-4,18 (м, 2Н), 4,39-4,45 (м, 1Н), 5,09-5,13 (м, 1Н), 5,28-5,33 (м, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,73-5,81 (м, 1Н), 7,05 (д, 9-5Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,9ГцЦ, 1), 7,92 (с, 1Н), 8,12 (д, У-8,9Гц, 1Н), 8,70 (д, 9-5Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,54хв, Методика А) М5 т/2 530 (М'А1). Решта матеріалу (-1,66г, 2495) являла собою змішані фракції, значно збагачені на ізомер з низьким КІ.
Схема 2 баюлаї а 2 а. м а на верб з у ЛО шкть : ї іт Я 8, ли я м Р ні А нот о? змо о 7 а. тв дев, вар? со цононю ї соови / о чн ---- у бПтвв н гай пу ж пре, ее
Сполука 371
Стадія 4
Продукт (0,65г, 1,22ммоль) Стадії З Прикладу 371 (ВОС-Р2((4Н)-(7-хлорхінолін-4-оксо)-5-пролін|-
РІ(18,25 Міпу! Асса-СООЕЮ розчинили в 4н. розчині НСІ у діоксані (4,5мл, 18ммоль) і перемішували протягом год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. | С-М5 (період витримування: 0,94, Методика А) ГС-М5 т/з: 430 (М'--1).
Стадія 5
До суспензії продукту 1 Стадії 4 (22ммоль) Прикладу 371 (біс-сіль НСІ МНе-Р2-((4НА)-(7-хлорхінолін-4- оксо)-5-пролін)-РІ1(18,25 Міпу! Асса) СООБЕЦ, М-ВОС-ІЇ -трет-лейцину (ВОС І-(Висіу) (0,34г, 1,47ммоль),
ОПІРЕА (1, Омл, 5,74ммоль), НОВІ-Н2гО (0,22г, 1,47ммоль) у СНеосСі2 (15мл) добавили НВТИ (0,56г, 1,47ммоль).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, добавили СНеосі» (50мл), промили буфером з рН 4,0 (2х20мл), насиченим водним розчином МансСоОз (5бмл), соляним розчином (50мл), висушили (М9505) і концентрували. Залишок очистили на колонці Віотаде 40М (ЕАбс-Гексани: 1595-6095), одержавши 607мг (7795) продукту у вигляді піни. "Н ЯМР (СОСІз/Метанол-да) 5 ррт 1,00 (с, 9Н), 1,19 (т, У-7Гц, 1Н), 1,30 (с, 9Н), 1,38 (м, 1Н), 1,78-1,83 (м, 1Н), 2,01-2.46 (м, 2Н), 2,73-2,82 (м, 1Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 4,04 (д, У-10Гу, 1Н), 4,11 (кв, У-7ГцЦ, 2Н), 4,42 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,68-4,73 (м, 1Н), 5,09-5,13 (м, 1Н), 5,23-5,31 (м, 2Н), 5,67-5,79 (м, 1Н), 6,78 (д, У-9ГЦ, 1Н), 7,38 (д, У-9ГЦ, 1), 7,70 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,08 (д, У-9Гц, 1Н), 8,68 (д, 9-5Гц, 1Н). СО-М5 (період витримування: 1,64, Методика А). М5 т/2 643 (М'"--1).
Стадія 6
До суспензії продукту (207мг, 0,32ммоль) Стадії 5 Прикладу 371 (ВОСМН-РЗ(І-(Вис1у)-Р2І(48)-(7- хлорхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(18,25 Міпу! Асса-СООЕЙ) в суміші ТНЕ (14мл), МеоН (2мл) і НгО (вмл) добавили ІОН (б62мг, 2,60ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом одного дня, довели величину її рН до 7 (нейтрального) і випарювали у вакуумі доти, поки не залишився тільки водний шар. Довели рн залишку до 4 додаванням 1,Он. водного розчину НОСІ, а після цього наситили Масі. Цю водну суміш декілька разів екстрагували ЕОАс (ЗхбоОмл). Об'єднані органічні фази висушили (М9504) і концентрували, одержавши 107мг (5495) продукту «(ВОСМН-РЗ(Ї-Висту)-Р2І(4А8)-(7-хлорхінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(1К,25
Міпу! Асса-СО»Н) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 5 ррт 1,06 (с, 9Н), 1,23 (2с,
ОН), 1,31-1,43 (м, 1Н), 1,63-1,70 (м, 1Н), 1,85-1,89 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,65-2,78 (м, 1Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 4,18-4,21 (м, 1Н), 4,55462 (м, 1Н), 5,03-5,12 (м, 1Н), 5,23-5,31 (м, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,88-5,95 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,47-7,50 (т, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 8,26 (д, У-9Гцу, 1Н), 8,75 (д, 9У-5Гц, 1Н). ГС-М5 (період витримування: 1,46, Методика А). М5 т/г2 615 (М'--1).
Стадія 7
До розчину трипептидної кислоти - продукту Стадії 6 Прикладу 371 (0,0453г, 0,074ммоль) (ВОСМН-РЗІІ - трет-Вис1у)-Р2І(48)-(7-хлорхінолін-4-оксо)-5-проліні-Р1(18,25 Міпу! Асса) СООН) у ТНЕ (4мл) добавили СОЇ (17мг, О,1Оммоль), кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 45хв. і охолодили до кімнатної температури. Добавили однією порцією циклопропансульфонамід (0,013г, 0,1Оммоль), а після цього чистий ви (0,015мл, 0,1Оммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18год, добавили ЕЮАс (200мл) і промили буфером рн 4 (ЗхЗОмл), водою (2х30мл), соляним розчином (ЗОмл), висушили (Мд5О54) і очистили на 1000мкМ планшеті 20х40см для препаративної ТС Апакесп (МеОН-СНегсСі»: від 0 до 295), одержавши цільовий продукт (сполуку 371) у вигляді піни (0,040г, 7695): "Н ЯМР 5 ррт 0,95-1,23 (м, 4Н), 1,03 (с, 9Н), 1,19 (с, 9Н), 1,40-1,43 (м, 1Н), 1,85 (дд, У928,5ГцЦ, 1Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 4,07-4,19 (м, 2Н), 4,51-4,57 (м, 2Н), 5,07 (д, 9У-10ГЦ, 1Н), 5,25 (д, 9-17 ГЦ, 1Н), 5,85 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 7,09 (д, 9У-5Гц, 1), 7,45 (д, 9-91Н72, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,20 (д, 9-9Гц, 1), 8,72 (д, 9У-5Гц, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,52,
Методика В), М5 т/2 718 (М'--1). НАМ5 т/2 (МАН)? розрахунок для Са НьіМ55О»9. 718,2677, вимірювання 718,2674.
Приклад 372. Одержання сполуки 372.
сь 7 . - й о ї. он н и н ср»
Сполука 372
Схема 1 о змр1 п" о -е тивсн,сюсн ?-ї» на с. зерг2 йо тю С -ВРЕА 9 / н . н Й З о ту ї оч му -- зюрзі І
Ї,валнннппантннннтння ой т н мон,но
ЛИНЕ, МОН н т
Стадія 1
До розчину І-трет-лейцину (2г, 15,25ммоль) у СНІЗСМ (5бмл) добавили ТМ5СМ (7,0бмл, 56,41ммоль) і перемішували протягом 15бхв. Реакційну суміш гріли при температурі 75"С протягом ЗО0хв. Добавили циклопентилхлорформіат (2,83г, 19, 0бммоль) і гріли при 80"С протягом ночі, після чого її випарили у вакуумі. До залишку добавили Мен (40мл), перемішували протягом 10 хв. і випарили у вакуумі. Величину рН залишку довели до 8,5, після чого провели його екстрагування ЕС2О (2х200мл). Водний шар підкислили до рН З і екстрагували СНеСі» (2х200мл). Об'єднані фази висушили (Мд5О5) і випарили у вакуумі. Залишок рекристалізували із мінімальної кількості ЕеО/гексани, одержавши 3,48г (9495) продукту: "Н ЯМР (500МГЦ, метанол-да) 5 ррт 1,00 (с, 9Н), 1,59 (с, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,84 (дд, 9У-5,95, 3,20Гц, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 5,02 (м, 1Н).
Стадія 2
До розчину продукту Стадії 4 (530,1мг, 1,04ммоль) Прикладу 371 (НСІ-сіль Р2((4Н8)-(7-хлорхінолін-4- оксо)-5-пролін)-Р1(18,25 Міпу! Асса) СООБЕЇїЇ, продукту (328мг, 1,35ммоль) Стадії 1 Прикладу 372 (Ц(І)-2- циклопентилоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляної кислоти), нОвтТ (146бмг, 1,08ммоль) і діззопропілетиламіну (0,755мл, 4,32ммоль) у СНоСі» (7мл), добавили НВТО (512мг, 1,35ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розподілили між СНегсі» і буфером з рн 4,0. Сіль
СНеосі» промили водою, насиченим водним розчином Мансо», висушили (Мдзо)») і концентрували. Залишок очистили на колонці Віоїаде 40М (ЕЮАс-Гексани: 35956-10090), одержавши 640мг (9295) продукту у вигляді піни. "Н ЯМР (Метанол-дйда) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,26 (м, 4Н), 1,56 (м, 1ОН), 2,19 (кв, У-8,75ГЦ, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,70 (дд, 9У-14,19, 8,09Гц, 1Н), 4,01 (дд, 9У-11,90, 3,05Гц, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 5,09 (Д, 9-10,38ГЦ, 1), 5,26 (д, У-17,09ГцЦ, 1Н), 5,47 (м, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 7,07 (д, 9У-5,49Гц, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 8,20 (д, 9-8,85ГцЦ, 1Н), 8,72 (д, 9У-5,49Гц, 1Н). ГС-М5 (період витримування: 1,71, Методика
В), М5 т/2 655 (М'--1).
Стадія З
Трипептидну кислоту одержали у відповідності зі Стадією 7 Схеми 2 Прикладу 370, за винятком того, що замість продукту Стадії 6 Прикладу 370 використовували циклопентоксикарбоніл-МН-РЗ(І -трет-Висту)-
Р2І(4В)-7-хлорхінолін-4-оксо)-5-пролінх-Р1(18,25 Міпу! Асса) СООБЕЇ.
Відмінності: використовували 0,636бг (0,97ммоль) продукту Стадії 2 Прикладу 372, одержавши 0,424г продукту (вихід 6995).
Продукт:
Го: М ф в
Ї й - о с) н СА, ( дае А, н
Результати аналізу: "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,57 (м, 11Н), 2,14 (кв, У-9,03Гц, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 4,02 (дд, У9-11,89, 3,11 Гц, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,50 (д, 9-26,35Гц, 1Н), 4,64 (т, 9-8,42ГЦ, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 5,24 (д, 9-17 20ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 7,05 (д, 9У-5,12Гц, 1), 7,48 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,78Гцу, 1Н), 8,71 (д, 9У-5,49Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 2,32, Методика А), М5 т/2 627 (М'--1).
Схема 2 а. М. а 0-7 тн няня / У соково ; о отр» са ситу тд,
Сполука 372
Стадія 4
Розчин СОЇ (0,021г, О0,1Зммоль) і продукту Стадії З Прикладу 372 (0,058г, О0,09ммоль) «ВОСМН-РЗІІ - трет-Вис1у)-Р2І(48)-(7-хлорхінолін-4-оксо)-5-пролінн РІ(1А,25 Міпу! Асса) СООН) в ТНЕ (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 40хв. і оохолодили до кімнатної температури. Добавили циклопропансульфонамід (у цілому 0,016г, 0,1Зммоль), і після цього - чистий СОВИ (0,027мл, 0,18ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, добавили ЕОАс (100мл) і промили буфером рн 4 (двічі), висушили (Мд50О5), випарили і очистили на 1000мкМ планшеті для препаративної ТС Апайесп (20х40см, елюювання послідовно від 5095 до 095 і до 296 МеОнН у СНесі»), одержавши 27,Змг (40905) цільового продукту (сполуки 372). "Н ЯМР (Метанол-д»а) 5 ррт 0,94 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н), 1,14 (м, 1Н), 1,49 (м, 11), 1,86 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,68 (дд, У-13,89, 7,48Гц, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 5,05 (д, 9У-10,07ГЦ, 1Н), 5,22 (д, 9-17,09ГцЦ, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 5,86 (м, 1Н). 7,07 (д, 9У-5,19Гц, 1Н), 7,46 (д, у-8,55ГЦ, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,18 (д, У-8,85Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-5,19Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,52,
Методика І), М5 т/2 730 (М'--1).
Приклад 373. Одержання сполуки 373. ре; М. ше о. 0-23 н зро міо т Їх о К о 2 боту 7
Сполука 373
Схема 1 зр бо іш, шрі в Ме
Шон. но, б ж 00, на що " А ОО р
Несуча н -- в
С, ноу
Стадія 1
До розчину 2-аміно-4-метоксіацетофенону (4,45г, 26,94ммоль) у СНоСіІ» (100мл) при температурі 0"7С добавили циклопропанкарбонілхлорид (3,1мл, 33,68ммоль), дізопропілетиламін (19мл, 107, вммоль) і ОМАР (0,780г, 6,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і випарили у вакуумі. Залишок розчинили у СНеСі2 (500мл), промили 1 н. водним розчином НСЇ, водою, водним розчином
Мансоз і висушили (Мд5О»). Розчинник видалили у вакуумі, а твердий залишок піддали обробці сумішшю
ЕАс/гексани (1:1), одержавши продукт (5,35г, 8595). "Н ЯМР (Метанол-дл) б ррт 0,94 (м, 4Н), 1,69 (м, 93,97 Гц, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 6,69 (д, У-7,93ГЦ, 1Н), 7,98 (д, У-8,85Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).
Стадія 2
Розчин продукту (5,35г, 22,72ммоль) Стадії 1 Прикладу 373 ((2-ацетил-5-метоксифеніл)аміду циклопропанкарбонової кислоти) і трет-« ВОК (5,45г, 48,бммоль) у трет-бутанолі (130г) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бгод. Реакційну суміш охолодили, вилили в охолоджений льдом холодний буфер, довели рН суміші до 7. Після цього суміш профільтрували, а осад рекристалізували із
Меон/ЕБСО, одержавши бажаний продукт (1г, 2095). "Н ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 0,96 (м, 2Н), 1,15 (м, 2Н), 1,94 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 5,86 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 8,04 (д, У-8,85Гц, 1Н).
Стадія З
До розчину М-Вос-1 -3-гідроксипроліну (1,06г, 4,32ммоль) і трифенілфосфіну (2,27г, 8,64ммоль) у ТНЕ (25мл) при температурі 0"С протягом З0хв. добавили розчин продукту (0,93г, 4,32ммоль) Стадії 2 Прикладу 373, (2-циклопропіл-7-метоксихінолін-4-олу), і ОБЕАО (1,50г, 8,б4ммоль) у ТНЕ. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і концентрували. Залишок двічі очистили на колонці Віоїаде 40-М (ЕЮАс/гексани: 20-6595), одержавши потрібний продукт (1,74г, 9095). ГО-М5 (період витримування: 2,56,
Методика У), М5 т/2 443 (М'--1).
Стадія 4
До суспензії продукту Стадії З (1,70мг, 3,8бммоль) Прикладу 373, (метилового естеру Вос-(48)-(2- циклопропіл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-проліну), у суміші ТГФ (9Імл), СНзЗОН (18,2мл) і НО (27мл) добавили ЦОН (0,73г, ЗОммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод, довели її рН до 6, і видалили органічні розчинники у вакуумі. Водний залишок підкислили до рН 4 і екстрагували СНосСі» (4х100мл). Об'єднані органічні розчини висушили (Мд5О»4) і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 1,64г (10095) цільового продукту. "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 1,32 (м, 1ЗН), 2,37 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,14 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 8,02 (дд, у-12,63, 9,33ГЦ, 1Н).
Стадія 5
Продукт (1,61г, 2,79ммоль) Стадії 4 Прикладу 373 (Вос-Р2(48)-(2-циклопропіл-7-метоксихінолін-4-оксо|-
З-пролін|І-РІ(1К,25 Міпу! Асса-СООЕЖ розчинили в суміші НСі/діоксан (15мл, бОммоль) і перемішували протягом Згод. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш концентрували і видалили азеотроп із сухим
ТНЕ, одержавши потрібний продукт (1,58г, 10095). ГО-М5 (період витримування: 2,12, Методика К), М5 т/2 566 (М'--1).
Схема2 ре нх знов то з? то р новтнО в си Й н у; ре
В тууь путь
Стадія 6
До суспензії продукту Стадії 5 (1,58г, 2,79ммоль) Прикладу 373 (біс-сіль НСІ Р24НА)-(2-циклопропіл-7- метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін Р1(1К,25 міпу! Асса) СООЕЙ), діізопропілетиламіну (1,65мл, 9,25ммоль), М-
Вос-І -трет-лейцину (0,775г, 3,35ммоль), НОВТ.-НгО (0,515г, 3, 3бммоль) у СНеосСі» (1Змл), добавили НВТИ (1,28г, 3,3бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. і розподілили між ЕТОАсС і буфером з рН 4,0. Шар ЕІЮАс висушили (Мд50О5) і концентрували. Залишок очистили на колонці Віоїаде 404-4--М (ЕФАс-Гексани: 2095-10095, після цього Меон) і додатково очистили на 1000мкМ планшеті для препаративної ТС Апайесп 20х40см, (Меон-СНаСіІг 295), одержавши 1,4г (6395) продукту. "Н ЯМР (Метанол-д») 6 ррт 1,04 (с, 9Н), 1,20 (м, 5Н), 1,28 (с, 9Н), 1,39 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 2,19 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,63 (дд, У-13,54, 7,68ГцЦ, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 4,08 (м, 4Н), 4,19 (д, 9-11,34 ГЦ, 1Н), 4,47 (д, 9-11,71ГцЦ, 1Н), 4,56 (т, У-8,60Гцу, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,96 (дд, 9У-9,15, 2,20ГЦ, 1Н), 7,21 (д, У-2,56ГЦ, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,15Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 2,34, Методика К), М5 т/2 679 (М'--1).
Стадія 7
До суспензії продукту Стадії 6 (1,28г, 1,99ммоль) Прикладу 373, Вос-МН-РЗ(І -трет-Вис1у)-Р2І(48)-(2- циклопропіл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(1К,25 Міпу! Асса)-СООЕЇїЇ в суміші ТГФ (9Змл), СНЗОН (2Змл) і НгО (45мл) добавили ГІОН (0,491г, 20,4ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18,5год, довели її рН до 4 і видалили органічні розчинники у вакуумі. Залишок екстрагували ЕОАс (5х100мл).
Об'єднані органічні розчини висушили (Мд5О5) і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 1,17г (9795) цільового продукту: "Н ЯМР (Метанолі) 6 ррт 1,04 (с, 9Н), 1,24 (с, 9Н), 1,27 (м, ЗН), 1,42 (м, 2Н), 1,68 (дд, 98,05, 5,12ГЦ, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,09 (м, 2Н), 4,51 (д, 9-11,71ГЦ, 1Н), 4,59 (т, У-8,60ГЦ, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,85 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,10 (дд, У-9,15, 2,20ГцЦ, 1Н), 7,27 (д, 9-2,20Гцу, 1), 8,10 (д, 9-9,15Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 2,21,
Методика К), М5 т/2 651 (М'--1).
Схема З о. м, сон Ше Я зішітітнтінннннот 9 9 он сов рову лу в чук те. перук,
Сполука 373
Стадія 8
Розчин СОЇ (0,058г, 0,344ммоль) і продукту Стадії 7 Прикладу 373 (0,160г, 0,246бммоль) (Вос-МН-РЗ( - трет-Вис1у)-Р2І((48)-(2-циклопропіл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін РІ(1К,25 Міпу! Асса) СООН) в ТНЕ (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бОхв. і охолодили до кімнатної температури.
Добавили циклопропансульфонамід (0,041г, 0,344ммоль), а після цього - чистий ОВО (0,051мл, 0,344ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24год, розподілили реакційну суміш між буфером рн 4 і ЕАс. Органічний шар висушили (Ма95О4), випарили і очистили препаративною НРІС (0-10095 розчинника В), одержавши 0,086г (4695) цільового продукту (сполука 373). "Н ЯМР (СЕЗСООБ) 5 ррт 1,04 (с,
ОН), 1,21 (м, 16Н), 1,41 (м, 1Н), 1,87 (дд, У-8,05, 5,49ГЦ, 1Н), 2,26 (м, ЗН), 2,61 (дд, 9У-12,99, 6,77 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,09 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 5,11 (д, 9-11,71ГуЦ, 1Н), 5,27 (д, 9-17 20ГЦ, 1), 5,46(с, 1Н), 5,76(м, 1Н), 6,62 (м, 2Н), 7,01 (дд, У-8,97, 2,01ГцЦ, 1Н), 7,23 (д, 9У-2,56Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-8,78Гц, 1Нн).
Приклад 374. Одержання сполуки 374. йо? о
УФ но н 2 щу о де Ко
Спопука 374
Схема і я «а я сиіове, я з. З лу Волос в 5 у Май о н "У на тр о перу нате ж- ве 5 Беюсіь ве М. зорі М. мини ШИ,
А ЯКА знру й 5.
НЕТ ЕА новІнео - хе ч Д Наш «Же о. шк
Високо ізіхдер, Низько-ВЕ Ізомей акхористовуваний у решті послідовності
Стадія 1
До розчину м-анізидину (58г, 471ммоль) у 80б0мл СНзСМ добавили кислоту Мелдрума (75г, 518ммоль) і триметилформіат (б0г, 5б5ммоль). Гетерогенну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год. Розчинник видалили у вакуумі, добавили Мен (ЗОмл), утворений осад відфільтрували і промили 10- 15мл МеонН. Процедуру добавляння МеонН і фільтрування повторили з концентрованим маточним розчином. Утворений об'єднаний осад висушили (-20торр (2,7Кпа), 45"С, протягом ночі), одержавши 117,6г (90905) проміжного продукту - 5-(З-метоксифеніламіно)метилені|-2,2-диметил/1,З|діоксан-4,б-діону.
Стадія 2
До розчину РНгО (500г), нагрітого до 250"С, порціями протягом ЗО0хв. добавили 108,7г (392ммоль) 5-|(3- метоксифеніламіно)метилені-2,2-диметил/і1 З|діоксан-4,6-діону. Суміш гріли ще протягом 15хв., охолодили до кімнатної температури, добавили гексани (800мл), і утворену суспензію перемішували протягом ночі.
Гексани декантували, твердий залишок при кип'ятінні розчинили в ббОмл Меон і охолодили до кімнатної температури. Утворений осад відфільтрували і промили мінімальною кількістю СНеСі». Разом після аналогічної рекристалізації одержали 20,73г (3095) 7-метоксихінолін-4-олу у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 3,87 (с, ЗН), 6,23 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 6,68 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 6,96 (дд, 59,0, 2,4ГЦ, 1Н), 8,11 (д, уУх9Гц, 1Н), ГО-М5 (період витримування: 0,77, Методика 0), М5 т/: 176 (М'У--1).
Стадія З
До розчину метилового естеру М-Вос-Сів-І-4-гідроксипроліну (12,24г, 49,8ммоль) і РРПз (26,14"г, 99,7ммоль) в ТНЕ (200мл), охолодженому до 0"С, протягом 45хв. добавили розчин ОЕАО (17,36г, 99,7ммоль) і 7-метоксихінолін-4-олу (8,73г, 49, 8ммоль) у ТНЕ (700мл). Температуру суміші повільно, протягом ночі, довели до кімнатної, і суміш випарили у вакуумі. Залишок очистили на колонці Віоїаде 65М (МеоОнН-ЕЮАс: 0-1095), одержавши 12,78г (6495) продукту у вигляді безколірної склоподібної речовини. "Н
ЯМР (СОСІз) 6 ррт 1,36 (с, 9Н), 2,26-2,35 (м, 1Н), 2,57-2,68 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,75-3,92 (м, 2Н), 3,86, 3,87 (два с (ротамери), ЗН), 4,41-4,53 (м, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 6,52 (д, У9-5,5Гц, 1Н), 7,06-7,09 (м, 1Н), 7,24-7 26 (м, 1Н), 7,94 (д, 9-9,1ГцЦ, 1Н), 8,50-8,56 (м, 1Н); ГО-М5 (період витримування: 1,34, Методика 0), М5 т/7 403 (М'--1).
Стадія 4
До розчину продукту (8,54г, 21, 2ммоль) Стадії З Прикладу 374 (метилового естеру ВОС-М-Р2І(48)-(7-
метоксихінолін-4-оксо)-5-проліну) в ббОмл суміші ТГФ/МеОнН 5:1 добавили розчин ГІОН (4,0г, 167ммоль) у 150мл води. Суміш перемішували протягом ночі, величину її рН довели до 7 додаванням бн. водного розчину НОЇ, ії розчин концентрували доти, поки не залишився тільки водний шар. Величину рН залишку довели до 4 додаванням 1н. водного розчину НСІ, наситили Масі, і суміш декілька разів розподілили між розчином і спочатку ЕІАсС, а після цього ТНЕ, оскільки продукт був розчинний у воді. Об'єднані органічні фази висушили (М950»5) і концентрували, одержавши продукт (8,18г, 9995) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз-Метанол-аял) 6 ррт 1,42 (с, 9Н), 2,40-2,49 (м, 1Н), 2,68-2,77 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,41-4,53 (м, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 6,86-6,92 (м, 1Н), 7,21 (дд, 9-9, 2Гц, 1Н), 7,30 (д, У52Н72, 1Н), 8,05-8,10 (м, 1Н), 8,62 (д, 9-6Гц, 1Н); СО-М5 (період витримування: 1,20, Методика А), М5 т/2 389 (М"--1).
Стадія 5
До розчину продукту (4,50г, 11,60ммоль) Стадії 4 Прикладу 374 (Вос-4(Н)-(7-метоксихінолін-4- оксо)проліну), 2,66 г (13,9ммоль) НСІ-солі вінілу Асса (у вигляді суміші 1:1 діастереоіїзомерів (1К,25/15,2К, де циклопропілкарбоксіетильна група є син до вінільної частини), їОмл (57,4ммоль) ОІРЕА ії 2,13г (13,9ммоль) НОВТ-НгО у СНесСіІ» (150мл), добавили НВТИ (5,27г, 13,9ммоль), і суміш перемішували протягом ночі. Після цього суміш розбавили СНеоСі» (200мл) і розділили буфером з рН 4,0 (2х5О0мл).
Органічний шар промили насиченим водним розчином МансСоОз (2х50мл), водою (2х50мл) і соляним розчином (2х50мл). Органічний розчин висушили (Мд5О»4), випарили і очистили на колонці Віоїаде 65М (Меон/ЕБІОАс: 095-995), одержавши ізомер Вос-МН-Р2(4А8)-(7-метоксихінолін-4-іоксо)-5-пролін|І-Р1(18,25
Міпу! Асса РІ фрагмент)-СОІ (2,21г, загальний вихід 3695), що вимивався першим, а після цього - 1,13г (1995) чистого низько-КІ ізомеру Вос-МН-Р2І((4А)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|І-Р1(1К,25 Міпу! Асса Р!1 фрагмент)-СО2ЕЇ Були одержані також змішані фракції. Результати аналізу для ВосМм-Р2((4В8)-(7- метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Мміпу! Асса РІ фрагмент)-СООЕ": "Н ЯМР (СОСІз) 6 ррт 1,16 (т,
У-7 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,37-1,47 (м, 1Н), 1,74-1,88 (м, 1Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 2,32-2,46 (м, 1Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 4,02-4,13 (м, 2Н), 4,30-4,44 (м, 1Н), 5,05-5,19 (м, 2Н), 5,24 (д, 9-17 Гц, 1Н), 5,63- 5,71 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,07 (дд, У-29,2Гц, 1), 7,22 (д, Ух2Гц, 1), 7,76-7,83 (м, 1Н), 7,92 (д, 9-9Гц, 1), 8,50 (д, У25Гц, 1Н). СО-М5 (період витримування: 1,38, Методика А), М5 т/2 526 (М'"--1).
Схема2 юр бу 4М Нсувонамє в пнно верту нати; мим, Спусь " -- ех - ТО ся и о пр вит вд ж чуже
Спойука 374
Стадія 6
Весь продукт (1,35г, 2,90ммоль) Стадії 5 Прикладу 374 (ВОС-Р2І(4К)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5- пролін|і-РІ(1А,25 Міпу! Асса)-СООЕ розчинили в суміші 4н. НСі/діоксан (15мл, бОммоль) і перемішували протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили у вакуумі, одержавши в результаті 1,3г (10095) продукту у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, котру безпосередньо використовували на наступній стадії. "Н ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 1,25 (т, У27 Гц, 1Н), 1,47-1,52 (м, 1Н), 1,78 (дд, 9-8, 5Гц, 1Н), 2,21-2,32 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 2,99 (дд, 9-15,7 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 4,14 (кв, 9-7 Гц, 2Н), 4,69-4,75 (м, 1Н), 5,13 (д, У-10ГЦ, 1), 5,33 (д, У-17ГцЦ, 1Н), 5,71-5,83 (м, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 7,А4 (м, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н), 8,51-8,55 (м, 1Н), 8,94-8,96 (м, 1Н); ЗС ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 14,62, 23,08, 30,89, 34,73, 36,97, 41,03, 52,42, 57,11, 60,17, 62,70, 81,13, 100,06, 103,07, 117,02, 118,53. 122,70, 126,86, 134,74, 143,15, 146,75, 166,62, 167,71, 169,37, 171,18. І С-М5 (період витримування: 0,94, Методика 0), М5 т/2 426 (М'--1)
Стадія 7
До суспензії продукту (1,3г, 2,61ммоль) Стадії б Прикладу 374 (біс-сіль НСІ МН2-Р2((4АК)-(7- метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25-Міпу! Асса)-СООБЕЦ, М-ВОС-І -трет-лейцин (ВОС І-Висіу) (0,94г, 4,25ммоль), МММ (1,7мл, 15,5ммоль) у ДМФА (20мл) добавили НАТИи (1,55г, З3,40ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, добавили 75956 ЕЮАсС-ТНЕ (З00мл), промили буферним розчином з рН 4,0 (2х50мл), насиченим водним розчином Мансоз (50мл), соляним розчином (5Омл), висушили (М95О024), очистили на колонці Віоїаде 40М (елюент 1595-10095 ЕЮАс в гексанах), одержавши 0,702г (4295) продукту. «ВОСМН-РЗ(І-ІВис1у)-Р2(48)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1-
СО) у вигляді піни. "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 1,06 (с, 9Н), 1,22-1,32 (м, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,73 (дд, 9-8,5Гц, 1Н), 2,19-2,25 (м, 1Н), 2,67-2,72 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,03-4,07 (м, 1Н), 4,10-4,18 (м, 2Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 4,54 (д, 9У-12Гц, 1Н), 4,60-4,63 (м, 1Н), 5,11 (дд, У-10,2ГцЦ, 1), 5,28-5,30 (м, 1Н), 5,43 (м, 1Н), 5,76-5,83 (м, 1Н), 6,50 (д, 9-9Гц, МН), 6,93 (д, 9-5Гц, 1), 7,10 (дд, 9У-9,2Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 8,11 (д, 9У-9Гц, 1Н), 8,62 (д, 9-5Н); І С-М5 (період витримування: 0,94, Методика 0), М5 т/:2 639.
Стадія 8
До суспензії продукту (702мг, 1,їммоль) Стадії 7 Прикладу 374 (ВОСМН-РЗ(І--ВисСІу)-Р2((4А)-7- метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса-СООЕЙ) в суміші ТНЕ (50мл), МеОнН (7мл) і НгО (22мл) добавили СОН (211мг, 8,80ммоль). Реакційну суміш перемішували один день, підкислили до рН 7 (нейтрального) і випарили у вакуумі доти, поки не залишився тільки водяний шар. Довели рн водного залишку до 4, додаванням 1,0н. водного розчину НСІ, а після цього наситили Масі. Цю водну суміш декілька разів екстрагували ЕАс і ТНЕ. Об'єднані органічні фази промили соляним розчином (50мл), висушили (Ма5О4), профільтрували і випарили у вакуумі, одержавши в результаті 631мг (9295) продукту (ВОСМН-РЗ(І -Вис1у)-Р2І(48)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(1К,25 Міпуї Асса-СО»Н) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 1,04 (с, 9Н), 1,22 (с, 9Н), 1,34-1,39 (м, 1Н), 1,67 (дд, У9-8,5Гц, 1Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,43-2,49 (м, 1Н), 2,67-2,73 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,00-4,05 (м, 1Н), 4,15-4,21 (м, 1Н), 4,56-4,62 (м, 2Н), 5,02 (д, 9-10ГцЦ, 1), 5,20 (д, 9-17Гц, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 5,87-5,99 (м, 1Н), 6,47 (д, У-8Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,12 (д, 925ГцЦ, 1Н), 7,19 (дд, 9У29,2Гц, 1Н), 7,91 (д, Ух2Гцу, 1Н), 8,22 (д, 9У29Гц, 1Н), 8,72 (д,
Уе5Гц, 1Н). СО-М5 (період витримування: 1,44, Методика 0), М5 т/2 611 (М"--1).
Стадія 9
До розчину трипептидної кислоти - продукту Стадії 8 Прикладу 374 - (0,120г, 0,195ммоль) в ТНЕ (2мл) добавили СО (44,Змг, 0,27ммоль) Утворений розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6бохв. і охолодили до кімнатної температури. Однією порцією добавили циклопропансульфонамід (0,037г, 0,27Зммоль), а після цього - чистий ОВИ (0,041мл, 0,27З3ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24год, добавили ще один еквівалент СОЇ і циклопропансульфонаміду, і суміш перемішували ще протягом 48год. Добавили 5095 ТНЕ/ЕОАс (200мл) і промили буфером рна (ЗОмл), висушили (Мд5Оа) і випарили у вакуумі. Залишок розчинили в 2мл 5095 ТНЕ-СНегСі», добавили 75мг (0,39ммоль) ЕОАС, 48 мг (0,39ммоль) 4-ОМАР, 58мкл (0,39ммоль ОВО і 5Змг (0,39ммоль) циклобутилсульфонаміду, і суміш перемішували протягом 4 днів. Після цього суміш очистили на 1000мкМ планшеті 20х40см для препаративної ТІ С
Апакнесп (елюювання 295 МеОонН-СНесіг2), одержавши цільовий продукт, Сполуку 374, ВОСМН-РЗ(І --Вистпу)-
Р2І(АК)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-З-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса-СОМН5ЗО»-циклобутан) у вигляді піни (2мг, 2906): ІН ЯМР (Метанол-д»а) 6 ррт 1,07, 1,08 (два с (ротамери) 9Н), 1,20, 1,21 (два с (ротамери) 9Н), 1,41-1,48 (м, 1Н), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,72-1,91 (м, 2Н), 1,95-2,11 (м, 2Н), 2,23-2,37 (м, 2Н), 2,40-2,58 (т, 2Н), 2,72-2,75 (м, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 4,12-4,17 (м, 2Н), 4,35-4,38 (м, 1Н), 4,58-4,62 (м, 1Н), 4,65-4,70 (м, 1Н), 5,16-5,18 (м, 1Н), 5,24-5,37 (м, 1Н), 5,69-5,76 (м, 2Н), 7,40-7,46 (м, ЗН), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,92 (д, 9-7 Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,58, Методика В), М5 т/:2 728 (М'--1).
Приклад 375. Одержання сполуки 375. тп Ж со Ж
СУф щі н ря "ши м ж р
Уч;
Сполука 375
Схема 1 йо; - - 0- ре УЖ. о в зок й
Аа с ни Не 7 он нашити н н ; щ- і дя, НАТИ; СПРЕА, НОТ, худ га
КНаоо-іівгіімасівв
Сполука 375
Стадія 1
До розчину продукту (794мг, 1,51ммоль) Стадії 5 Прикладу 374 «М-ВОС-Р2(48)-(7-метоксихінолін-4- оксо)-5-пролін)-РІ(18,25 МіпуіІАсса)-СО»ЕЇ в б8Змл суміші 1295 Меон/тНЕ добавили розчин 218мг (9, 08ммоль) гідроксиду літію в ЗОмл води, і суміш перемішували протягом 1бгод. Довели рН до нейтрального, додаванням бн. водного розчину НСІ і випарили так, що залишилася тільки вода. Величину рН довели до 4 добавленням Ін. розчину НСІ і екстрагували сумішшю 5095 ТНЕ-ЕЮАс (5х200-мл порціями).
Об'єднані органічні фази висушили (Мд5О») і концентрували, отримавши потрібний продукт (752мг,100905) (М-ВОС-Р2((4К)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін)-Р1(18,25 МіпуІАсса)-СО»Н). "Н ЯМР (Метанол-а) 5 ррт 1,37-1,43 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,69-1,78 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,44-2,54 (м, 1Н), 2,64-2,74 (м, 1Н), 3,89- 3,94 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,40-4,43 (м, 1Н), 5,11 (д, У-10Гц, 1Н), 5,31 (д, 9-17 Гц, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,79-5,87 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,04 (д, 9-6Н, 1Н), 7,25 (дд, 291, 2Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 8,09 (д, 929, 1ГЦ, 1), 8,66 (д, убНЯ, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,05, Метод Н), М5 т/2 498(М'--1).
Стадія 2
До розчину продукту (399,5мг, 0,668ммоль) Стадії 1 Прикладу 375 (М-ВОС-Р2(48)-(7-метоксихінолін-4- оксо)-5-пролін)-Р1(18,25 МіпуІАсса)-СО»Н) в ТНЕ (4мл) добавили СОЇ (434мг, 2,6вммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бОхв. і охолодили до кімнатної температури. Добавили однією порцією циклопропансульфонамід (40бмг, 3,35ммоль), а після цього - чистий ОВО (0,50мл, 3,35мМмоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 16год, добавили суміш 5095 ТНЕ-ЕЮАс (200мл) і промили соляним розчином і насиченим буфером рн 4 (2х40мл). Органічні фази висушили (Мд5оОз) і випарили, очистили на колонці Віоїаде 25М (елюювання 0-1595 Меон у СНесСіг), одержавши 217мг (5495) цільового продукту, вВОоСМН-Р2(4А)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса-СОМНОО»-циклопропану). "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 1,01-1,10 (м, 2Н), 1,11-1,18 (м, 1Н), 1,20-1,27 (м, 1Н), 1,39-1,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,87 (дд, 9-8, 5Гц, 1Н), 2,01-2,38 (м, 2Н), 2,57 (дд, У-14,7Гц, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,36-4,39 (м, 1Н), 5,11 (д, У-10Гц, 1Н), 5,29 (д, У9-17Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 5,74-5,81 (м, 1Н), 6,91 (д, 9У-5,5Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-9,2, 2,АГуЦ, 1), 7,29 (м, 1Н), 8,07 (д, У-29,2Гц, 1Н), 8,60 (д, У-5,5Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,28, Методика І), М5 т/2 601 (М'У--1).
Стадія З
Весь продукт (198мг, 0,3Зммоль) Стадії 2 Прикладу 375 ІВОС-Р2І(4К)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5- пролінІі-Р1(18,25 Міпу! Асса)--СОМНОО»-циклопропан) розчинили в 4н. розчині НСІ у діоксані (4мл, 1бммоль) і перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили у вакуумі, одержавши сирий продукт у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, котру безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 4
Сирий продукт Стадії З Прикладу 375 (біс-сіль НСІ МН-Р2((4К)-(7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін|-
РІ(18,25 МіпуїЇ Асса-СОМН5О»-циклопропану) суспендували в 1О0мл хлористого метилену. До цієї суміші добавили М-ВОС-І-трет-лейцин (ВОС І-Висіу) (120мг, 0,52ммоль), НОАТ (ЗОмг, 0,20ммоль), ОІРЕА (0,29мл, 1,65ммоль) і НАТИ (0,56г, 1,47ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16год, добавили
БО ТНЕ-ЕАс (З00мл), промили соляним розчином, насиченим буфером рн 4 (Зх5Омл). Органічні фази висушили (Мд5Оз) і випарили. Залишок очистили на колонці Ізсо 354 (елюювання 0-1595 МеОН у СНесіг), одержавши 130,1мг (4795) у вигляді солі основи Х'юніга (Ниппід) (сполука 375): "Н ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 1,00-1,48 (м, 29Н), 1,47 (с, 9Н), 1,89 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,25 (кв, у7,43Гц, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,10 (м, 1Н), 4,23 (дд, 9У-19,68, 9,92Гц, 1Н), 4,57 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 7,01 (т, У-5,34ГцЦ, 1Н), 7,16 (д, 9У-9,16Гц, 1Н), 7,31 (д, У-1,83Гц, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,67 (д, 9-5,49Гц, 1Н). СО-М5 (період витримування: 1,49, Методика 0), М5 т/2 714 (М'--1).
Приклад 376. Одержання сполуки 376. м. -Е а ном жнун зака
Я
Сполука 376
Схема 1
Со А в т. н " и " зу пи КА,
Сполука 375 Сполука 376
Стадія 1
Сполуку 375 (130мг) розчинили в ЕОАСс, декілька разів промили буфером з рН 4, соляним розчином, а після цього висушили (М95054). Сиру суміш очистили на двох 1000мкМ планшетах для препаративної ТІ. С
Апаїїесп (20х40см, елюювання 395 МеонН у СНесіг), одержавши 54мг продукту (сполуки 376) (вихід 2395 від кількості трипептидної кислоти). "Н ЯМР (Метанол-адя) 6 ррт 0,88-1,00 (м, 2Н), 1,01-1,14 (м, 2Н), 1,03 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н), 1,34 (дд, У-9,5Гц, 1Н), 1,81-1,89 (м, 1Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,98-4,11 (м, 1Н), 4,21-4,22 (м, 1Н), 4,46-4,50 (м, 1Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 4,97-5,02 (м, 1Н), 5,14- 5,22 (м, 1Н), 5,33-5,41 (м, 1Н), 5,81-5,99 (м, 1Н), 6,87-6,95 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 8,59 (д, 9-5,2Гц, 1Н). НЕМ5 т/ (М-Н) розрахунок для Сз5НаєМ5О»95: 712,3016, вимірювання: 712,3024;
ІЇС-М5 т/я 714 (період витримування: 1,42, Методика 1).
Приклад 377. Одержання сполуки 377. о. є, он
М н ср
Сполука 377
Схема 1 о "СО шва с 8. о» стенлчалі птоолннію зако лети, Дня ГО ГА,
Сполука 3/7
Стадія 1
Всю кількість 1,0ммоль продукту Стадії 2 Прикладу 375 (біс-сіль НСІ МН-РА|(4А8)-(7-метоксихінолін-4- оксо)-5-пролін|І-РІ(1Н,25 Міпуї Асса-СОМНОО»-циклопропану), суспендованого в 20мл хлористого метилену, при кімнатній температурі добавили З51мг (1,30ммоль) 2-(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-8- ноненової кислоти виробництва фірми "АР Аптіпоасідз", НОАТ (82мг, 0,6О0ммоль), ОІРЕА (0,74мл, 5,О0ммоль) і НАТИи (494мг, 1,30ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод., і більшу частину
СНеосіІ» видалили у вакуумі. Після цього до суміші добавили насичений буферний розчин з рН 4 (15О0мл) і екстрагували ЕЮАс (4х200мл). Об'єднані органічні фази висушили (М950О4) і випарили. Залишок очистили на колонці Віоїаде 40М (елюювання 0-1595 Меон у СНесСі2), одержавши 574мг (7695) продукту (сполуки 377): | С-М5 (період витримування: 1,64, Методика І), М5 т/л: 754.
Приклад 378. Одержання сполуки 378. о
ОК н ря ї ач 2 і о о р о
Сполука 378
Схема 1
Ї Ї І: вирі
Є І т нти; Від, НОТ, нн ака ня и є жо волю хур» гу
Сполука 378
Стадія 1
Всю кількість 0,34ммоль продукту Стадії 2 Прикладу 375 (біс-сіль НСІ МН-Р2|(48)-(7-метоксихінолін-4- оксо)-5-пролін|-Р1(1,25 Міпу! Асса-СОМН5ОО»-циклопропану) суспендували в Змл хлористого метилену. До суспензії при кімнатній температурі добавили М-ВОС-Ї -валін (І-Маї) (120мг, 0,55ммоль), НОАТ (ЗОмг,
О,20ммоль), БІРЕА (0,29мл, 1,65ммоль) і НАТО (160мг, 0,4З3ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод, добавили насичений буфер рН 4 (150мл) і екстрагували ЕЮАс (3х200мл). Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили (Мд5О»4) і концентрували. Залишок очистили на колонці ІБсо З5д (елюювання 0-1595 Меон у СНосСіІ»). Цей матеріал додатково очистили на двох 5- планшетах 1000мкМ для препаративної ТС Апайесп (20х40см, елюювання 395 Меон у СНесіг), одержавши 104, 1мг (4495) цільового продукту (сполуки 378). НЕМ5 т/2 (М-Н)розрахунок для СзаНааМ5О»5: 698,2860, вимірювання: 698,2865; І С-М5 т/2 700 (період витримування: 1,60, Методика 0).
Приклад 379. Одержання сполуки 379. сій роя я о, 3 нок Мн о. М.А, тини
УТ;
Сполука 379
Схема 1 сарі рі : у: о су со песни ву ше Му 4 зв» У сн множ р «о кепк нов; о "ро де м Я жк а а ть. ої ша ж Ї | зка 5 о
В) НЕКвжата ва "р й Ж о
Сполука 379.
Стадія 1
До суспензії 2-піколінової кислоти (3,73г, 30,3ммоль) і 2-аміно-4-метоксибензофенону (5,0г, 30,Зммоль) у піридині (150мл) при -30"С протягом Бб5хв. добавили РОСІіз (3,7мл, 45,4ммоль), і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом Згод. і далі при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього суміш вилили в холодну воду й екстрагували ЕІЮАс (тричі). Об'єднані фази висушили, одержавши бажаний продукт (7,67г, 93965): ІН ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 2,65 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 6,78 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,21 (д, У-7,63ГЦ, 1Н), 8,59 (т, У-2,29ГЦ, 1Н), 8,76 (д, У-3,97 Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,56, Методика 0), М5 т/2 271 (М'"--1).
Стадія 2
До суспензії (2-ацетил-5-метоксифеніл)аміду піридин-2-карбонової кислоти (2,90г, 10,7ммоль) в ТНЕ (5Омл) добавили трет(д-ВиОК/ТГФ (1М, 24мл, 24ммоль). Реакційну суміш гріли при 70"С протягом Згод. і перемішували протягом ночі. Розчинник видалили у вакуумі. До залишку добавили холодну воду, рн розчину довели до 4,6 додаванням 1,Он. водного розчину НОСІ, і розчин профільтрували. Осад очистили на колонці Віоїаде 65М (елюювання 0-1595 МеОН у СНесСіг2), одержавши 2,26г (8495) продукту. ГО-М5 (період витримування: 1,19, Методика 0), М5 т/2 253 (М'"--1).
Стадія З
Суміш 7-метокси-2-піридин-2-ілхінолін-4-олу (2,2г, 8,71ммоль) в РОСІз (92мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод, після чого розчинник видалили у вакуумі. До залишку добавили льодяну воду, потім - 1,0н. розчин Маон до величини рН 210, і екстрагували ЕІЮАсС (двічі). Об'єднані органічні фази промили водою, соляним розчином, висушили (Мд5О»), видалили розчинник і одержали продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (8995, 2,1г). "Н ЯМР (ДМСО-йв) б ррт 3,97 (с, ЗН), 7,40 (дд, 929,16, 2,А4ГЦ, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 8,09 (д, 9У-9,16Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,56 (д, 9У-7,93Гц, 1Н), 8,74 (д, 93,97 Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,50, Методика 0), М5 т/2 271 (М'--1).
Стадія 4
До розчину М-Вос-4-гідроксипроліну (1,6г, б,7ммоль) у ДМСО (20мл) добавили трет-ВШОК (1,9г, 16,8ммоль). Утворену суміш перемішували протягом 1,5год, після чого до неї добавили 4-хлор-7-метокси-2- піридин-2-ілхінолін (2,0г, 7,4ммоль) і ДМСО (1Омл). Далі суміш перемішували протягом ще Зв8год, добавили холодну воду і екстрагували сумішшю Е(Ас/етер (1/4, двічі). Водний шар підкислили до рн 4 і екстрагували сумішшю ЕТАсС/ТНЕ (5х). Об'єднані органічні фази висушили (Маг2504/Ма50О4), розчинник видалили у вакуумі, а залишок очистили препаративною НРІ С (0-8095 розчинника В), одержавши продукт реакції в кількості 1 ,бг (50905). СО-М5 (період витримування: 1,23, Методика І), М5 т/2 466 (М"--1).
Стадія 5
Розчин продукту (0,21г, 0,65ммоль) Стадії 4 Прикладу 379 (етилового естеру М-рос-(1Н8,25)-1-аміно-2- вінілдиклопропанкарбонової кислоти) в суміші НСі/діоксан (4М, 5мл, 20ммоль) перемішували протягом
Згод, і розчинник видалили у вакуумі. До залишку добавили СНесСіг(1Омл), дізопропілетиламін (0,4мл, 3,2З3ммоль), НОВТ (0,20г, 1,35ммоль), Вос-(48)-(2-циклопропіл-7-метоксихінолін-4-оксо)-5-пролін (0,20г,
О,5ммоль) і НАТИи (0,415г, 1,07ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, добавили буфер з рН 4,0 і екстрагували Е(ОАс. Екстракт висушили (Мдзозй) і очистили на колонці Віоїаде 40 М, використовуючи як елюент МеОН/СНеСІ» (0-1595). У результаті одержали продукт реакції в кількості 204,7мг (7095). "ІН ЯМР (Метанол-да) б ррт 0,64 (м, 1Н), 0,96 (м, 2Н), 1,33 (м, 8Н), 1,39 (м, 9Н), 1,90 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 4,01 (м, 5Н), 4,44 (д, 9-28,99ГЦ, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,27 (д, У-8,24ГЦ, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,14 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н).
Стадія 6
Суспензію Р2 Вос-(48)-(7-метокси-2-піридин-2-ілхінолін-4-оксо)-5-пролін|-РІ(1НА,25 Міпу! Асса)-
СОМНЗО»(1-циклопропілметилциклопропан- 1-ілу) (Стадія 5, Приклад 379) (203Змг, 0,Зммоль) у 4М розчині
НС у діоксані (3,5мл, 14ммоль) перемішували протягом 2год, після чого розчинник видалили у вакуумі. До залишку добавили СНесі» (2мл), діззопропілетиламін (0,6Змл, З3,бммоль), Вос-І -лейцин (8Змг, 0,3бммоль),
НОА! (4А1мг, О0,Зммоль) і НАТИ (148мг, 0,39ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7год., і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили препаративною НРІС (35-8595 розчинника В), одержавши 25,1мг (1195) цільового продукту (сполуки 379): "Н ЯМР (Метанол-да) 6 ррт -0,05 (м, 1Н), 0,30 (м, 1Н), 0,66 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н), 1,67 (м, 8Н), 2,15 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН). 4,19 (д, У-40,25ГЦ, 2Н), 4,51 (д, У-16,47Гц, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 5,89 (дд, У-16,65. 9,33Гц, 1Н), 7,09 (д. 9У-8,42Гц, 1), 7,43 (д, 9-1,83ГцЦ, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,82 (с. 1Н), 7,99 (м, 1Н), 8,10 (д, У-9,15Гцу, 1Н), 8,48 (д, 9У-7,68Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,59,
Методика І), М5 т/2 791 (М'--1).
Приклад 380. Одержання сполуки 380.
то й н
Стр» ту й ва то
Сполука 380
Схема 1 зер1 топ т ---- - 2 «т З р нів, ої пут люнню
МО ут
Ах п шо у г) со ову ГУ Є в, нн ас те н ди -ї-
Стадія 1
Вихідний матеріал для процесу за Схемою 1 даного Прикладу був одержаний шляхом сполучання продукту Стадії З у Прикладі 11 Підрозділу В з амінокінцем РІ(1К,25 Міпу! Асса)-СООБКїЇ. Суспензію зазначеного продукту сполучання, Р2 Вос-(4НА)-(б-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(1,25 Міпу! Асса)-
СсООКІ (7,88г, 14,99ммоль), у 4М розчині НСІ у діоксані (120мл, 480ммоль) перемішували у вакуумі і висушили азеотропною дистиляцією з сухим діоксаном. До залишку добавили ДМФА (75мл), М- метилморфолін (6,27мл, 57,07ммоль), Вос-іІ -трет-лейцин (5,20г, 22,49ммоль) і НАТИи (8,53г, 22,49ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і вилили реакційну суміш у льодяну воду, довели до рН 5 додаванням 1,0н. водного розчину НСІ і екстрагували Е(Ас. Екстракт промили водним розчином МансСоз, соляним розчином, висушили (МдазоО»й) і концентрували. Залишок очистили на колонці Віоїаде 65М (ЕОАс-Гексани: 5-10095), одержавши продукт реакції в кількості 8,07г (8495). І С-М5 (період витримування: 1,88, Методика І), М5 т/2 639 (М'--1).
Стадія 2
До суспензії продукту (4,0г, 6,2бммоль) Стадії 1 Прикладу 384 «Вос-МН-РЗ(І -трет-Вис1у)-Р2((4А)-6- метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СООЕЙ) у суміші ТНЕ (250мл), СНзЗОН (З1мл) і НгО (125мл) добавили ГІОН (24г, 100 2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого довели до рН 7 додаванням 1,Он. водного розчину НСІ. Органічні розчинники видалили у вакуумі. Водний залишок підкислили до рН 4 і екстрагували ЕТАс (двічі). Об'єднаний органічний розчинник висушили (Маг5О4/Ма5ох) і випарили у вакуумі, отримавши продукт реакції в кількості 3,79г (99965). "Н ЯМР (Метанол- да) 5 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,25 (м, 1Н), 1,29 (с, 9Н), 1,46 (м, 1Н), 1,72 (дд, У-8,24, 5,19ГЦ, 1Н), 2,23 (кв, У-8,55Гц, 1Н), 2,68 (дд, У-13,89, 7,79ГцЦ, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 4,05 (дд, У-11,60, 3,05ГцЦ, 1Н), 4,23 (д, У-8,85Гц, 1Н), 4,46 (д, уУ-11,60ГЦ, 1Н), 4,63 (т, 9-8,39ГЦ, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,29 (д, 9-17,40Гц, 1Н), 5,85 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-9,16Гуц, 1), 7,19 (с, 1Н), 7,26 (д, 9У-5,49Гуц, 1), 7,91 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-9,16Гц, 1Н). (Оо-мМ5 (період витримування: 1,81, Методика І), М5 т/2 611 (М'--1).
Стадія З
Розчин СОЇ (0,052г, 0,32ммоль) і продукту (0,130г, 0,21ммоль) Стадії 2 Прикладу 384 (ВОСМН-РЗІІ - трет-Вис1у)-Р2І(48)-6-метоксіїзохінолін-4-оксо)-5-пролін|-Р1(1К,25 Міпу! Асса)-СОН) у ТНЕ (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бохв. і охолодили до кімнатної температури. Добавили циклобутансульфонамід (0,043г, 0,32ммоль), а після цього - чистий СОВИ (0,048мл, 0,32ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після цього профільтрували через шприцевий фільтр і очистили препаративною НРІ С (3095-10095 розчинника В), одержавши 0,1422г (9295) цільового продукту. "Н ЯМР (Метанол-деа) 6 ррт 1,04 (с, 9Н), 1,26 (д, 9У-13,43Гцу, 9Н), 1,39 (м, 1Н), 1,85 (дд, 9У-7,63, 5,19ГцЦ, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 2,26 (м, 4 Н), 2,50 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,43 (д, уУ-11,60ГЦ, 1), 4,52 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,08 (д, У-8,85Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,80ГЦ, 1), 7,88 (м, 1Н), 8,08 (д, 9У-9,16Гц, 1Н). ГСО-М5 (період витримування: 1,89,
Методика І), М5 т/2 728 (М'--1).
Схема 2 ов авіа тоб питне на з в ноуіюкам й н н " киев 0-ЕР, беру ст Меня сут ; стул
Ж
Сполука 380
Стадія 4
Продукт Стадії З Прикладу 380 (0,196мг, 0,27ммоль) (ВОСМН-РЗ(І-трет-Виспу)-Р2-(48)-6- метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(1К,25 Міпу! Асса)-СОМН5ВО» циклобутилу розчинили в суміші
НеСі/діоксан (5мл; 20ммоль) і перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Розчинник видалили у вакуумі і одержали зазначений у заголовку продукт (0,1887г, 10095), готовий для використання на наступній стадії.
Стадія 5
До суміші продукту (0,037г, 0,05З3ммоль) Стадії 4 Прикладу 380 «НСІ-сіль МНе2-РЗ(І -трет-Висту)-Р2-(48)- (б-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 Міпу! Асса)--СОМНОЗО»-циклобутилу) і дііззопропілетиламіну (0,04бмл, 0,2бммоль) у СНеСіІ» (2мл) добавили циклопентилхлорформіат (0,7М, 0,151мл, 0,069ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі і очистили препаративною НРІ-С (3095-10095 розчинника В), одержавши цільовий продукт (сполуку 380) (0,0303г, 7795). "Н ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,48 (м.
ОН), 1,86 (дд, У-8,24, 5.49Гц, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 2,27 (м, 4Н), 2,51 (м, 2Н), 2,60 (дд, 9У-13,89, 6,87 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05 (дд, 9-12,21, 3,97 ГЦ, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,41 (д, 9-11,90ГЦ, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 5,12 (д, у-10,38ГЦ, 1), 5,29 (д, У-17,09ГцЦ, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,11 (д, 9-9,46ГцЦ, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (д, 9-5,80ГЦ, 1Н), 7,88 (д, 9У-5,80ГцЦ, 1), 8,08 (д, 9У-9,16Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,85, Метод Н),
М5 т/г 740 (М'--1).
Приклад 381. Одержання сполуки 381. "уз
КА хе н "
КУ то -Т
Сполука 381 зорі
Що РЕА, СНІ ох и ї " яву н оте, " о ке ня ща ях -ї-
Сполука 381
Стадія 1
До суміші продукту (0,037г, 0,053ммоль) Стадії 4 Прикладу 380 (НСІ-солі МН2-РЗ(І -трет-Висту)-Р2-(48)- б-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|і-Р1(18,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклобутилу) і діїзопропілетиламіну (0,046бмл, 0,2бммоль) у СНосСі» (2мл) добавили неопентилхлорформіат (0,012мл, 0,069ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і безпосередньо очистили препаративною НРІ С (3095-1009 розчинника
В), одержавши цільовий продукт (сполуку 381) (0,0252г, 6495): ІН ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 0,84 (с, 9Н), 1,05 (с, 9Н), 1,40 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,28 (м, 4Н), 2,51 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 3,39 (д, 9-10,07 ГЦ, 1Н), 3,55 (д, 9У-10,38ГцЦ, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,41 (д, 9-11,29ГцЦ, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 5,12 (д, 910,07 ГЦ, 1Н), 5,29 (д, У-17,09ГцЦ, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,10 (д, 9-9,16Гцу, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (д, 95,80ГцЦ, 1Н), 7,88 (д, 9У-5,80Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,07 (д, У-8,85Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,89,
Метод Н), М5 т/: 742 (М'--1).
Приклад 382. Одержання сполуки 382.
й о н мах н н н жу До га
Сполука 382
Схема 1 зюрі тою шо о сна ДЕ о, нон. н р, о 2 о де та ва; а
Сполука 382
Стадія 1
До суміші продукту (0,037г, 0,053ммоль) Стадії 4 Прикладу 380 (НСІ-солі МН2-РЗ(І -трет-Висту)-Р2-(48)- (б-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-Р1(12,25 Міпу! Асса)-СОМНОО»-циклобутилу) і діїізопропілетиламіну (0,046бмл, 0,2бммоль) у СНесСі» (2мл) добавили ди-трет-амілдикарбонат (0,0169г, 0,069ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і безпосередньо очистили препаративною НРІ С (3095-1009 розчинника
В), одержавши цільовий продукт (сполуку 382) (0,0175г, 4495). "Н ЯМР (Метанол-ая) 6 ррт 0,79 (т, У-6,87 ГЦ,
ЗН), 1,04 (с, 8Н), 1,21 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,А1 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,26 (м, 4Н), 2,51 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,07 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,43 (д, 9У-11,60ГцЦ, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7.09 (д, У-8,85Гц, 1), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (д, 9-5,49ГцЦ, 1Н), 7,88 (д, У-5,80Гц, 1Н), 8,08 (д, У-8,85Гц, 1Н). ГС-М5 (період витримування: 1,90, Метод Н), М5 т/: 742 (М'--1).
Приклад 383. Одержання сполуки 383. о ни н рю пр Ки
І Ж о 6
Сполука 383
Схема 1 зир1 тоб. оте, сно т нео ни н ох тая незньн. М 9 Ах о до
Сполука 383
Стадія 1
До суміші продукту (0,037г, 0,053ммоль) Стадії 4 Прикладу 380 (НСІ-солі МН2-РЗ(І -трет-Висту)-Р2-(48)- (б-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|І-Р1(18,25 Міпу! Асса)--СОМНОЗО»-циклобутилу) і дііззопропілетиламіну (0,046бмл, 0,26бммоль) у СНесСі» (2мл) добавили трет-бутилізоціанат (0,008мл, 0,06б9ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і безпосередньо очистили препаративною НРІ С (3095-10095 розчинника В), одержавши цільовий продукт (сполуку 383) (0,024г, 6295). "Н ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,19 (с,
ОН), 1,37 (м, 1Н), 1,85 (дд, уУ-8,09, 5,34Гц, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,26 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 3,92 (с,
ЗН), 4,06 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 5,11 (д, У-10,38ГцЦ, 1Н), 5,27 (д, 9У-17,40ГцЦ, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,08 (дд, 9У-9,16, 2,44ГцЦ, 1Н), 7,17 (д, У-2,44ГцЦ, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,80ГЦ, 1), 7,87 (д, У-610ГцЦ, 1), 8,12 (д, У-8,85Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,77, Метод Н), М5 т/2 727 (М'--1).
Приклад 384. Одержання сполуки 384.
о ; г н н
З ! А й га
Спопука 384
Схема 1 рі
КН. глістоюаме ока 7 н н н - чЧУД оди, сер КО
Ж СХ
Спопука 384
Стадія 1
Суспензію дііззопропілетиламіну (0,03їмл, 0,018ммоль), М.М'-дисукцинімідилкарбонату (0,0274г, 0,107ммоль) і продукту (0,050г, 0,0714ммоль) Стадії 4 Прикладу 380 «НСІ-солі МНо-РЗ(І-трет-Висту)-Ра- (48)-(б-метоксіїзохінолін-1-оксо)-5-пролін|-РІ(1А,25 Міпу! Асса)-СОМНОЗО»-циклобутилу) у ТНЕ (2мл) піддали ультразвуковому опромінюванню при 80"С протягом 15хв. Добавили КН (0,046г, 1,14ммоль) і 1- метилциклопентанол (0,079мл, 0,714ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв., додали до неї холодну воду, довели рН до 4 й екстрагували ЕАс. Органічні фази висушили (М950О54), а залишок очистили препаративною НРІС (3095-10095 розчинника В), одержавши цільовий продукт (сполуку 384) (0,018г, 3395). "Н ЯМР (Метанол-да) 5 ррт 1,04 (с, 9Н), 1,29-1,79 (м, ТОН), 1,84 (м, 2Н), 1,99 (м, ЗН), 2,26 (м,
АН), 2,49 (м, 2Н), 2,60 (дд, 9У-13,73, 7,02ГцЦ,. 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,05 (дд, 9-11,29, 2,44ГЦ, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,32 (м, ТТН), 4,44 (д, 9У-11,90ГцЦ, 1), 4,52 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,07Гц, 1Н), 5,28 (д, У-16,79Гц, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,85Гц, 1), 7,19 (с, 1Н), 7,26 (д, 9У-5,80ГЦ, 1), 7,88 (д, У-5,80Гц, 1), 8,08 (д, 929,16Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,91, Метод Н), М5 т/2 754 (М'--1).
Приклад 385. Одержання сполуки 385. о 3 он н н й
Її Н о й
Сполука 385
Схема 1 я то що сб ни -- я - тк наьок, іл, ТНЕ шо т хе, пуд ит
Стлука 385
Стадія 1
Суспензію метилового естеру 2-ціанометил-4-метоксибензойної кислоти (1,9г і ТеОННгО (0,15г,ммоль) у морфоліні (5мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год, і розчинник видалили у вакуумі.
Залишок рекристалізували із суміші ЕІОАс/гексани з декількома краплями МеоН, одержавши продукт реакції в кількості 0,43г (1790): СО-М5 (період витримування: 1,07, Метод Н), М5 т/2 266 (М'--1).
Стадія 2
Суміш б-метокси-3-морфолін-4-ілізохінолін-1-олу (0,298г, 1,15ммоль) у РОСІз (20мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год, видалили у вакуумі розчинник і добавили холодну воду.
Добавленням 1,0н. розчину МаоОН довели рН суміші до »11. Водну фазу екстрагували ЕІОАс. Органічні фази висушили (Мд5О»4), а розчинник видалили у вакуумі, одержавши продукт реакції в кількості 0,299г (9495): І С-М5 (період витримування: 1,68, Метод Н), М5 т/2 279 (М'--1).
Стадія З
Суміш 1-хлор-б-метокси-3-морфолін-4-ілізохіноліну (0,050г, О 18ммоль) і тетрабутилфосфонійгідродифториду (0,8г, 2,8ммоль) ІЗупіей 1992, (4), 345-6| гріли при температурі 140"С у мікрохвильовому реакторі протягом 10хв. До реакційної суміші добавили Е(Ас і суміш профільтрували через попередню колонку ІЗСО 259 із силікагелем у верхньому шарі. Після видалення розчинника одержали продукт реакції в кількості 0,037г (7795). "Н ЯМР (СОСІз) б ррт 3,48 (м, 4Н), 3,84 (м, АН), 3,89 (с,
ЗН), 6,46 (д, 9У-1,22ГцЦ, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,90 (дд, 9-9 16, 2,44ГцЦ, 1Н), 7,82 (д, У-8,85Гц, 1Н). ГО-М5 (період витримування: 1,56, Метод Н), М5 т/2 263 (М'"--1).
Стадія 4
Суміш 1-фтор-6-метокси-3-морфолін-4-ілізохіноліну (0,037г, 0,14ммоль), Гасіз (0,020г, 0, д8ммоль), 1-
ВОК (1М/ТНЕ, 0,32мл, 0,32ммоль) і Вос-МН-РЗ(І -трет-Вис1іу)-Р2І(48)-4-гідрокси-5-пролін|-Р1(18,25 Міпуї
Асса)-СОМНОО»-циклопропану (0,045г, 0, О0вммоль) у ТНЕ (Змл) перемішували протягом З днів. До реакційної суміші добавили метанол, суміш профільтрували через шприцевий фільтр і очистили препаративною НРІ С, одержавши цільовий продукт у вигляді блідо-жовтої піни (0,0158г, 2495). "ІН ЯМР (Метанол-да) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,24 (м, 4Н), 1,31 (с, 9Н), 1,43 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,59 (дд, 913,43, 6,71ГЦ, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,47 (м, 4Н), 3,83 (м, АН), 3,86 (с, ЗН), 4,08 (м, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 5,12 (д, 9-10,38ГЦ, 1Н), 5,29 (д, У-16,48ГцЦ. 1Н), 5,76 (м, 2Н), 6,74 (д, 9-9,16 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,85 (д, 98,85Гц, 1), 9,19 (с, 1Н): СО-М5 (період витримування: 1,86, Метод Н), М5 т/2 799 (М'"--1).
Приклад 386. Одержання сполуки 386.
М.
СО о, 0-й ном М н он АН кВ о
Сполука 386
Сполуку 386 одержали у відповідності з описаними тут процесами.
Підрозділ
І С/мМ5-аналіз усіх сполук, поданих у Підрозділі І, проводили в таких умовах.
Методика А: Хієїта С18 57 3,0х50мм
Градієнт: від 10090 розчинника А/095 розчинника В до 095 розчинника А/1009о розчинника В
Тривалість градієнта: Зхв.
Період витримування: 1хв.
Витрата елюенту: 4мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220нм
Розчинник А: 1095 МеОнН/9095 НгО/0,195 ТЕА
Розчинник В: 1095 НгО/9095 МеОнН /0,195 ТРА
Приклад 410. Одержання сполуки 410. - ОЕз до ря
ГУ ф ном кн реванш мот ку
Сполука 410
Схема 1
Еуб--и у вас--и воя- Я, (сом рр гу Тер? о вос АХ мото С -соме с вос Вос . ріс Ми
Каси тить Й я щі. ер СА. Біврі ї Зер5 пива о, шення Я -Щн-
Сон уд нати орто о вих
І де ї Вере
С сон тю Сотроцгті 410 1,
Ж
Стадія 1
До розчину Вос-І -гідроксипроліну (0,723г, З3,1Зммоль) у ДМСО в атмосфері азоту добавили КОЇВи (0,808г, 7,2ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год., після чого до неї двома порціями добавили 4-хлор-б-метил-2-(трифторметил)хінолін, (0,916г, 3,75ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом трьох годин. Для нейтрализации Реакційної суміші добавили 1,3 еквівалента НСІ (1н.). Добавленням буферного розчину з рН 4,0 довели рН суміші до 4-5.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (З3х25мл), а об'єднані органічні фази промили соляним розчином (20мл) і висушили над Мд5О4, одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (вихід сирого продукту не обчислювали). Сирий продукт використовували на наступній стадії.
ГС/М5 (період витримування (МН): 2,48хв (441,5) (Методика А).
Стадія 2
Розчин неочищеного продукту Стадії 1, 1-трет-бутилового естеру 4-(б-метил-2-трифторметилхінолін-4- ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (за оцінкою З3,1Зммоль) у ТНЕ (1Омл) і метанолі (10мл) охолодили до 0"С. До розчину при перемішуванні в атмосфері азоту повільно добавляли ТМ5СМ 2М у гексанах («1,3екв.) доти, поки не припинилося виділення газу. По завершенні реакції розчин випарили у вакуумі. Після очищення на колонці Віоїаде 40М (елюювання 1095-3090 етилацетатом у гексанах) одержали зазначену в назві сполуку у вигляді білої піни (976мг, вихід 6995 за дві Стадії 1 і 2).
ІГС/М5 (період витримування, хв.(МНУ): 2,60 (477) (Методика А).
Стадія З
Розчин продукту Стадії 2 (0,976г, 2,15ммоль) у ОСМ (7мл) і ТРА (6,62мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видалили у вакуумі, а залишок суспендували він. розчині НСІ у діетиловому етері (мл), помірно перемішували і випарили у вакуумі. Цю процедуру повторили і отриманий продукт витримали у вакуумі масляного насоса протягом ночі, одержавши продукт реакції у вигляді твердої речовини білого кольору з практично достанім кількісним виходом. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 ррт 2,50 (с, ЗН), 2,57-2,6 (м, 1Н), 2,66-2,71 (м, 1Н), 3,62-3,65 (уш д, 9У-15Гц, 1Н), 3,80-3,81 (м, 4Н), 4,68 (уш с, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,72-7,75 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,98-7,8 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 9,54 (уш с, 1Н); ГС/М5 (період витримування, хв. (МН): 1,61 (355) (Методика А).
Стадія 4
В атмосфері азоту продукт Стадії З (завбачається практично достатній кількісний вихід, 2,746ммоль) добавили до розчину ВОС-І-бутил-і -гліцину (0,635г, 2,746ммоль) у ОСМ (20мл). Після цього добавили НОВІ (0,408г, 3,02ммоль), СІРЕА (3,35мл, 19,2ммоль) і НВТИ (1,56г, 4,12ммоль). Одразу утворився розчин персикового кольору, і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі.
По завершенні реакції до реакційної суміші з метою збільшення об'єму добавили 10мл ОСМ. Після цього реакцію зупинили введенням буферного розчину з рН 4,00 (25мл). Суміш підкислили до рН 4,5, додаванням 1Тн. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (З3Зх20мл). Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (20мл), насиченим розчином Маон (25мл) і соляним розчином (20мл), а після цього висушили над Мд5ЗОх4. Отриманий розчин випарили у вакуумі і очистили на колонці Віоїаде 40М (елюювання 1095-4095 етилацетатом у гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1,11г, 8990).
ІН ЯМР (ДМСО-дв) 5 ррт 0,96-1,02 (ротамери, 3:2, с, 18Н), 2,27-2,33 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 4,02-4,04 (м, 1Н), 4,43-4,45 (уш д, У-15Гц, 2Н), 4,58-4,61 (т, 1Н), 5,60 (уш с, 1Н), 6,72-6,74 (уш д, 9-15Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,68-7,73 (м, 1Н), 7,95-7,97 (м, 2Н);
І С/М5 п-мін. (МНУ): 2,61 (590) (Методика А).
Стадія 5
ШОН (0,138г, 5,78ммоль) розчинили у воді (1Омл) під нагрівом і ультразвуковим опромінюванням. До розчину чистого продукту Стадії 4 (1,09г, 1,93ммоль) в ТНЕ (10мл) добавили розчин ГіІОН І МеОнН (10мл).
Суміш одразу набула ярко-синього забарвлення. Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом З годин, а після цього підкислили ін. розчином НОСІ (5,7д8мл, 5,78ммоль). Добавили буферний розчин з рН 4,00, і добавленням 1 н. водного розчину Маон, довели рН до 4,5. Водну фазу екстрагували Е(ОАс (3х25мл), промили соляним розчином (20мл) і висушили над Мд5Ох. Відфільтрованний розчин випарили у вакуумі і залишили під вакуумом протягом ночі. Сирий продукт (957мг, вихід 90965)
використовували на наступній стадії.
І С/М5 п-мін. (МНУ): 2,51 (577) (Методика А).
Стадія 6
Сирий продукт Стадії 5 (бОмг, 0,11ммоль) розчинили в ОСМ (5мл) і добавили гідрохлорид (1(А)-аміно- 2(5)-вінілцдиклопропанкарбоніл)яуаміду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 1, стадія 8) (0,029г, 0,11ммоль). В атмосфері азоту добавили ОІРЕА (0,094 млмг, 0,541ммоль), а після цього НАТи (0,0575мг, 0,151ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі, приблизно, на д8год. З метою збільшення об'єму до реакційної суміші добавили їОмл ОСМ, а після цього реакцію припинили добавленням буферного розчину з рН 4,00 (10мл). Суміш підкислили до рН 4-5, додаванням Ін. розчину
НОСІ. Водну фазу екстрагували ОСМ (Зх20мл). Органічні фази двічі промили буферним розчином рН 4,00 (ТОмл) і соляним розчином (1Омл), після чого висушили над МадаЗОх4. Отриманий розчин випарили у вакуумі і очистили на колонці Віоїаде 12М (елюювання 1095-4095 ацетоном в гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в заголовку сполуку 410 у вигляді білого порошку (29мг, 35905).
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 ррт 0,976-1,12 (м, 24Н), 1,36-1,39 (м, 1Н), 1,70-1,72 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,50- 2,52 (м, 4Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,97-4,01 (м, 2Н), 4,40-4,47 (м, 2Н), 5,09-5,11 (д, 9-10ГцуЦ, 1), 5,21-5,24 (д,
У15ГЦ, 1), 5,59-5,66 (м, 2Н), 6,65-6,67 (д, МН), 7,43 (с, 1Н), 7,72-7,74 (д, У-10Гу, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,98-8,0 (д, У9-10Гц, 1Н), 8,87 (с, МН), 10,35 (с, МН);
І С/М5 п-мін. (МНУ): 2,65 (789,61) (Методика А).
Приклад 411. Одержання сполуки 411.
М его
Мах о
Су ном мн
ВАТ
Сполука 411
Стадія 1
М г їхз
М ше о,
Со сом вос
До розчину Вос-і -гідроксипроліну (2,00г, 8,65ммоль) у ТНЕ (25мл) в атмосфері азоту добавили Ман (0,795 г. 19,87ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і двома порціями добавили 4,6-дихлорпіримідин (2,58г, 17,30ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години і для її нейтралізації добавили 1,3 еквівалента НСІ (1Ін.). Добавили буферний розчин з рН 4,0 і довели рН суміші до 5. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х25мл), а органічні фази промили соляним розчином (20мл) і висушили над Мд5ЗО», одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (вихід сирого продукту не обчислювали). Сирий продукт використовували на наступній стадії. І С/М5 період витримування, хв. (МН): 1,91 (366,2) (Методика А).
Стадія 2 ре
С о, (соль
Вос
Розчин сирого продукту Стадії 1 (за оцінкою 8,65ммоль) у ТНЕ (40мл) і метанолі (40мл) охолодили до 0"С. До розчину при перемішуванні в атмосфері азоту повільно добавили 2М розчин ТМ5СМ в гексанах (-1,3 еквівалента) до припинення виділення газу. Повністю прореагований розчин випарили у вакуумі й очистили на колонці Віоїаде 40М (елюювання 2095-4095 етилацетатом в гексанах), одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді білої піни (497мг, вихід 1695 на Стадії 2а-25).
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 ррт 1,34-1,38 (ротамери, 2:1, 9Н), 2,25-2,29 (м, 1Н), 2,53-2,56 (м, 1Н), 3,58-3,75 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 4,28-4,33 (м, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н);
І С/М5 п-мин. (МН): 2,08 (380,14) (Методика А).
Стадія З
М
С"
М. 2 на 9, носом н
Розчин чистого продукту Стадії 2 (472мг, 1,83ммоль) в ОСМ (Змл) і ТРА (5,65мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видалили у вакуумі, а залишок суспендували він. розчині НСІ в діетиловому етері (7,3Змл), помірно перемішували і концентрували у вакуумі. Цю процедуру повторили і отриманий продукт витримали у вакуумі масляного насоса протягом ночі, одержавши тверду речовину білого кольору з практично достатнім кількісним виходом.
ГС/М5 період витримування, хв. (МН): 0,65 (258,35) (Методика А).
Стадія 4
М г Й
М. я о.
СУЄ н М ОМе
М уд»
В атмосфері азоту продукт Стадії З (за оцінкою з практично достатнім кількісним виходом, 1,83мМмоль) добавили до розчину ВОС-І-бутил-їі -гліцину (0,424г, 1,83ммоль) у ОСМ (11мл). Після цього добавили НОВІ (0,272г, 2,02ммоль), ПІРЕА (2,23мл, 12,82ммоль) і НВТИ (1,04г, 2,75ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі на 15год. З метою збільшення об'єму до прореагованої реакційної суміші добавили 10мл ОСМ, і реакцію припинили буферним розчином з рН 4,00 (15мл).
Суміш підкислили до рН 4,5 додаванням ін. розчину НОСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (Зх2О0мл).
Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (20мл), насиченим розчином Маон (25мл), соляним розчином (20мл) і висушили над Мда5О4 Отриманий розчин випарили у вакуумі ! очистили на колонці Віоїаде 405 (елюювання 2095-5095 етилацетатом в гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (454мг, 5390).
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 ррт 0,94 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н), 2,21-2,27 (М, 1Н), 2,48-2,55 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,86- 4,02 (м, 2Н), 4,29-4,31 (д, 9-10Гцу, 1), 4,46-4,49 (т, 1Н), 5,75 (уш с, 1), 6,72-6,74 (д, МН), 7,12 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,27 (493,5) (Методика А).
Стадія 5
М її й
М гр а. где
ПОН (0,0141г, 0,589ммоль) розчинили у воді (7,5мл) під нагрівом і ультразвуковим опромінюванням. До розчину чистого продукту Стадії 4 (252г, 0,535ммоль) в ТНЕ (7,5мл) добавили розчин ГіОН і поставили на перемішування при кімнатній температурі. Реакція завершилася через Згод. Добавили буфер зрН 40 ї підкислили їн. розчином НОСІ, приблизно, до рН 4,5. Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (3х25мл), органічні фази промили соляним розчином (20мл) і висушили над Ма95О5. Профільтрований розчин випарили у вакуумі і залишили під вакуумом протягом ночі. Сирий продукт (231мг, вихід 9595) використовували на наступній стадії.
ІН ЯМР (ДМСО-йдв) 5 ррт 0,94 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н), 2,14-2,22 (м, 1Н), 2,50-2,54 (м, 1Н), 3,84-3,876 (д, уЕ150ГЦ, 1), 3,97-3,99 (д, У-10Гц, 1), 4,27-4,30 (д, У-15Гц, 1Н), 4,37-4,40 (т, 1Н), 5,63 (уш с, 1Н), 6,69-6,71 (д, МН), 7,12 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 12,56 (уш с, ОН);
І С/М5 п-мін. (МНУ): 2,24 (479,5) (Методика А).
Стадія 6 се
М о / о пове ов шия ше
Чистий продукт Стадії 5 (8Омг, 0,146ммоль) і фенілборну кислоту (0,0178г, 0,146ммоль) піддали сольватації у ДМФА (2мл). Розчин помістили в атмосферу азоту і добавили 2М водний розчин МагбОз (0,146мл, 0,292ммоль). Після цього добавили п'ять молярних відсотків тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), і реакційну суміш гріли у мікрохвильовому нагрівачу Регзопа! Спетівігу Етгуз Орійтігег при температурі 1407"С протягом 50хв. По завершенні реакції паладієва чернь випала в осад. Суміш підкислили одним еквівалентом 1н. НСІ, профільтрували через шприц, використовуючи Меон для екстрагування продукту.
Продукт очистили препаративною НРІ С (колонка 4 Хіеіта 55 З0х75мм, розчинник: 7090 А/30905 В-3095 А/7090
В (де розчинником А є 1095 Меон, 90905 НгО, 0,195 ТЕА, а розчинником В є 9095 Меон, 1095 НгО, 0,195 ТЕА); тривалість градієнта: 15хв.; період утримання: їхв.; витрата елюенту 40мл/хв.; період витримування чистого продукту: 10,45-11,37). Фракції, що містили цільовий продукт, нейтралізували 1н. Маон і помістили під швидкісний вакуум, приблизно, на 4 годин. Фракції об'єднали і добавили буфер з рН 4,0 (15мл).
Величину рН довели до 4-5 добавленням їн. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх20мл). Органічні фази промили соляним розчином (15мл), висушили над Мд5о» і випарили у вакуумі.
Продукт висушили протягом ночі у вакуумі масляного насоса й одержали в'язке масло (37мг, вихід 5090).
І С/М5 п-мін. (МНУ): 2,37 (499,3) (Методика А).
Стадія 7
Продукт Стадії 6, Приклад 411 (36,7мг, 0,061ммоль) розчинили в ОСМ (4мл) і добавили гідрохлорид (1(2)-аміно-2(5)-вінілцдиклопропанкарбоніл)уаміду циклопропансульфонової кислоти Стадії 8 Прикладу 1 (0,0164г, 0,161ммоль). В атмосфері азоту добавили ОІРЕА (0,0534мл, 0,307ммоль), а після цього - НАТУ (0,0326бг, 0,0858ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі на Згод. З метою збільшення об'єму до реакційної суміші добавили 10мл ОСМ, і реакцію було припинено додаванням буферного розчину з рН 4,00 (10мл). Суміш підкислили до рН 4-5 їн. розчином НСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (Зх15мл). Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (10мл) і соляним розчином (1Омл), а після цього висушили над Мд5О». Отриманий розчин випарили у вакуумі і очистили на колонці Віоїаде 12М (елюювання 2095-4095 ацетоном в гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в заголовку сполуку 411 у вигляді білого порошку (7мг, 1590).
ІН ЯМР: 5 ррт 1,07-1,46 (м, 24Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 2Н), 2,51-2,55 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 4,04-4,07 (д, 9-15ГцЦ, 1Н), 4,20-4,22 (д, У-10Гцу, 1Н), 4,36-4,38 (д, У-10Гц, 1Н), 4,47-4,50 (т, 1Н), 5,12-5,14 (д,
У-10ГЦц, 1), 5,29-5,33 (д, 9У-20Гц, 1), 5,73-5,82 (м, 2Н), 6,59-6,60 (д, МН), 7,29 (с, 1Н), 7,50-7,51 (м, ЗН), 8,03-8,05 (м, 2Н), 8,81 (с, 1Н);
І С/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,50 (711,4) (Методика А).
Приклад 412. Одержання сполуки 412.
ЛІВ; сл
Мая о, 0-4 н ні іх 2 А ач ю
Км
Сполука 412
Стадія 1
С
М. ах 9. 8)
Ж 8.
Ж
Продукт Стадії 5, Приклад 411 (8Омг, 0,146бммоль) піддали сольватації у ДМФА (2мл), і до розчину добавили 2-тіофенборну кислоту (0,028г, 0,219ммоль). Реакційну суміш помістили в атмосферу азоту і добавили 2М водний розчин Маг2бОз (0,14бмл, 0,292ммоль), а також п'ять молярних відсотків тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (8,44мг, 0,007Зммоль). Реакційну суміш гріли у мікрохвильовому нагрівачу Регзопа! Спетівігу Етгуз Оріїтігег при температурі 1507С протягом ЗОхв. По завершенні реакції паладієва чернь випала в осад. Суміш підкислили одним еквівалентом ін. НСІ, профільтрували через шприц, використовуючи МеОН для екстрагування продукту. Продукт очистили препаративною НРІС (колонка 4 Хіегга 55 З30х75мм, розчинник: 7095 А/3095 В-3095 А/7095 В (де розчинником А є 1090 МЕеОН, 9090
НгоО, 0,195 ТРА, а розчинником В є 9095 Меон, 1095 НгО, 0,195 ТРА); тривалість градієнта: 15хв.; період утримання: 1хв.; витрата елюенту: 40мл/хв.; період витримування чистого продукту: 10,45-11,37). Фракції, що містили цільовий продукт, нейтралізували їн. Маон і помістили під швидкий вакуум, приблизно, на 4 години. Фракції об'єднали і добавили буфер з рН 4,0 (15мл). Величину рН довели до 4-5 добавленням Ін. розчину НСІ. Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх2Омл). Органічні фази промили соляним розчином (15мл), висушили над М950:5 і випарили у вакуумі. Продукт висушили протягом ночі під вакуумом масляного насоса і в результаті одержали маслоподібну рідину (37мг, вихід 5090).
І С/М5 період витримування, хв. (МН): 2,37 (499,3) (Методика А).
Стадія 2
Продукт Стадії 1 Прикладу 412 (39мг, 0,0773ммоль) розчинили в ОСМ (4мл) і добавили гідрохлорид (1(Е)-аміно-2(5)-вінілцдиклопропанкарбоніл)уаміду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 1, Стадія 8) (0,0206г, 0,0773ммоль). В атмосфері азоту добавили ОІРЕА (0,015мл, 0,387ммоль), а після цього - НАТУ (0,0411г, 0,108ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 15год. З метою збільшення об'єму до реакційної суміші добавили ї0мл ОСМ, і реакцію було припинено додаванням буферного розчину з рН 4,00 (10мл). Суміш підкислили до рН 4-5 додаванням 1н. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (Зх15мл). Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (ТОмл) і соляним розчином (1Омл), а після цього висушили над Мд5О»х. Отриманий розчин випарили під вакуумом і очистили на колонці Віоїаде 12М (елюювання 2095-5095 ацетоном в гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в заголовку сполуку 412 у вигляді білого порошку (4мг, 790).
ІН ЯМР: 5 ррт 1,04-1,29 (м, 24Н), 1,45-1,47 (м, 1Н), 1,89-1,91 (м, 1Н), 2,26-2,31 (м, 2Н), 2,51-2,53 (м, 1Н), 2,92-2,95 (м, 1Н), 4,05-4,07 (д, У-10Гцу, 1), 4,22-4,24 (д, 9-10Гц, 1Н), 4,38-4,40 (д, 9У-10ГцЦ, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 5,15-5,17 (д, 9У-10Гу, 1Н), 5,32-5,36 (д, У520Гц, 1), 5,76-5,83 (м, 2Н), 6,65-6,67 (д, МН), 7,19-7,21 (м, 2Н), 7,66-7,67 (д, У25Гц, 1Н), 7,86-7,87 (д, 9У-5Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н);
ІГС/М5 період витримування, хв. (МН): 2,45 (739,4) (Методика А).
Приклад 413. Одержання сполуки 413.
ГУ лм
Ше й ня "Кри н ши н ск о оо о ва 7
Спопука 415
Стадія 1 сь н - су 2-Бром-6-хлорпіридин (3,0г, 15,55ммоль) і фенілборну кислоту (1,896г, 15,55ммоль) піддали сольватації в суміші ЕЮН, толуолу і води (2:1:1, 120мл). В атмосфері азоту добавили 1М водний розчин МагСбОз (15,55мл, 31,10ммоль) і 5 молярних відсотків тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) (0,896г, 0,775ммоль).
Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 90"С протягом год. Добавили воду (20мл) для припинення реакції, і водну фазу екстрагували діетиловим етером (4х25мл). Органічні фази промили соляним розчином, висушили над Мд5Ох і випарили під вакуумом. Сиру суміш очистили на колонці Віоїаде 405 (елюент: 2956-1095 етилацетат в гексанах), одержавши зазначену в назві сполуку (1,45г, вихід 7495).
ІН ЯМР: 5 ррт 7,24-7,26 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, ЗН), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,98-8,00 (м, 2Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,04 (190,18) (Методика А).
Стадія 2 о 1 сі н
Ї й ум
До чистої твердої речовини (3,27г, 17,24ммоль), отриманій на Стадії 1, добавили ТЕА (20мл). До утвореного розчину в атмосфері азоту при перемішуванні повільно, по краплях добавили 3095 розчин НгО» (5,55мл, 48,9ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при температурі 100"
протягом З годин і добавили ще 0,5 еквівалента НгО» (2,27мл, 25ммоль). Реакційну суміш продовжували перемішувати при температурі 1007С ще протягом 2 годин. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури і розчин випарили під вакуумом, приблизно, до половини початкового об'єму. Добавили воду (40мл), і водну фазу екстрагували етилацетатом (5хЗОмл). Органічні фази промили один раз соляним розчином (20мл), висушили над М95О:4 і випарили під вакуумом. Сирий продукт очистили на колонці
Віоїаде 40М (елюент: 1095-7595 етилацетат в гексанах), одержавши блідо-жовту рідину (0,81г, 2390). Чистий вихідний матеріал був відновлений для використання у подальшому процесі (1,895г, 5895).
ІН ЯМР: 5 ррт 7,40-7,42 (т, 1Н), 7,49-7,50 (м, ЗН), 7,59-7,61 (д, У-10Гц, 1), 7,77-7,82 (м, ЗН);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,12 (206,37) (Методика А).
Стадія З а н
Ї з се
Очищений продукт Стадії 2 (0,81г, 3,94ммоль) добавили до (розчину) ОСІ» (25мл) і перемішували при 60"С протягом 2год. Після цього температуру підвищили до 80"С, щоб довести реакцію до кінця, і суміш гріли ще протягом З0хв. Розчин концентрували під вакуумом і обережно охолодили льодом. Утримуючи колбу в льодяній бані, рН суміші довели до 4-5 добавленням 10н. розчину Маон. Водну фазу екстрагували етером (4х25мл), а органічні фази промили соляним розчином (20мл), висушили над Модзоїх і концентрували у вакуумі. Сирий продукт, жовту рідину, очистили на колонці Віоїаде 405 (елюент: 2905-1095 етилацетат в гексанах), одержавши трохи жовтувату в'язку рідину (538мг, 6195).
ІН ЯМР: 6 ррт 7,52-7,55 (м, ЗН), 7,73 (с, 1Н), 8,10-8,11 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,62 (225,33) (Методика А).
Стадія 4
І а 8
Си я а-
З
До розчину Вос-І -гідроксипроліну (555мг, 2,40ммоль) у ДМСО (4мл) в атмосфері азоту добавили КОЇВи (0,619г, 5,52ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 45хв., і двома порціями добавили до неї 2,4-дихлор-б6-фенілпліридин (очищений на Стадії 3) (538мг, 3,75ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Для нейтралізації реакційної суміші добавили 1,3 еквівалента НСІ (1н.). Добавили буферний розчин з рН 4,0, і величину рН довели до 4-5.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (З3х25мл), і об'єднані органічні фази промили соляним розчином (20мл) і висушили над Мд5О4, одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (вихід сирого продукту 962мг). Сирий продукт використовували на наступній стадії.
ГС/М5 (період витримування, хв.(МНУ): 2,55 (419,27) (Методика А).
Стадія 5 сі п ! ле о -
Оу ; с Ннн о
Розчин неочищеного продукту Стадії 4 (за оцінкою 2,4ммоль) в ТНЕ (1Омл) і метанолі (10мл) охолодили до 0"С. До розчину при перемішуванні в атмосфері азоту повільно добавили ТМ5СМ 2М в гексанах (51,3 еквівалента) доти, поки не припинилося виділення газу. По завершенні реакції розчин випарили під вакуумом. Після очищення на колонці Віоїаде 255 (елюювання 1095-5095 етилацетатом в гексанах) одержали зазначену в назві сполуку у вигляді білої піни (50Змг, вихід 6995 за дві Стадії 44-46).
ІН ЯМР (ДМСО- айв): 5 ррт 1,35-1,38 (ротамери 3:2, 9Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,50-2,58 (м, 1Н), 3,67-3,70 (и, 5Н), 4,26-4,34 (м, 1Н), 5,35 (уш с, 1Н), 7,14-7,15 (м, 1Н), 7,47-7,55 (м, 4Н), 8,05-8,09 (м, 2Н);
І.С/М5 (її. хв.(МНУ): 2,69 (455,52) (Методика А).
Стадія 6 не сі М і -- ря о -
З.
Н нн
Сі но осв,
Розчин чистого продукту Стадії 5 (50Змг, 1,1бммоль) у ОСМ (2,5мл) і ТЕА (3,58мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видалили під вакуумом, а залишок суспендували він.
НСІ в діетиловому етері (бмл), помірно перемішували і концентрували під вакуумом. Цю процедуру повторили ще раз, і продукт реакції витримали під вакуумом масляного насоса, одержавши тверду речовину білого кольору з практично достатнім кількісним виходом. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 7 кед ря о КО у т
АХ
В атмосфері азоту продука Стадії 6 (з практично достатнім кількісним виходом 1,83ммоль) добавили до розчину ВОС-1-бутил-ЇІ -гліцину (0,424г, 1,83ммоль) в ОСМ (11мл). Після цього добавили НОВІ (0,272Гг, 2,02ммоль), ОІРЕА (2,23мл, 12,82ммоль) і НВТИО (1,04г, 2,75ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 15год. З метою збільшення об'єму по завершенні реакції до реакційної суміші добавили 15мл ОСМ. Реакцію припинили буферним розчином з рН 4,00 (15мл).
Суміш підкислили до рН 4,5 додаванням Мін. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (Зх20мл).
Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (20мл), насиченим розчином Маон (25мл), соляним розчином (20мл) і висушили над Мд5О». Отриманий розчин випарили під вакуумом і очистили на колонці Віоїаде 405 (елюювання 2095-5095 етилацетатом в гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (454мг, 5390).
ІН ЯМР (ДМСО-дв) 5 ррт 0,96 (с, 9Н), 1,19 (с, 9Н), 2,17-2,29 (м, 1Н), 2,48-2,58 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,81- 3,89 (м, 1Н), 4,05-4,08 (м, 1), 4,21-4,26 (м, 1Н), 4,44-4,50 (т, 1Н), 5,45 (уш с, 1Н), 6,72-6,75 (д, У-15Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,46-7,51 (м, 4Н), 8,02-8,06 (м, 2Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,27 (493,5) (Методика А).
Стадія 8 сі н
Шк годи
Б о; о мно м ра Дом у-я о
ПОН (0,0233г, 0,97З3ммоль) розчинили у воді (1Омл) при нагріванні і ультразвуковому опромінюванні.
Утворений таким чином розчин ГІОН добавили до розчину чистого продукту Стадії 7 (483мг, 0,885ммоль) в
ТНЕ (1Омл). Суміш одразу набула блідо-рожевого забарвлення. Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом З1ігод. і підкислили їн. розчином НСІ (0,97Змл, 0,973ммоль). Після цього добавили буферний розчин з рН 4,00 і довели рН розчину до 4-5 добавленням ін. водного розчину
Ммаон. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (З3Зх20мл), промили соляним розчином (15мл) і висушили над
Ма5оО». Протфільтрований розчин концентрували під вакуумом і залишили під вакуумом протягом ночі.
Сирий продукт (480мг, вихід 29595) використовували на наступній стадії.
ІН ЯМЕР (ДМСО-ав) 5 ррт 0,94 (с, 9Н), 1,20 (с, 9Н), 1,32-1,34 (м, 1Н), 2,12-2,4 (м, 1Н), 2,51-2,55 (м, 1Н),
З3,81-3,83 (д, У-10ГцЦ, 1), 4,21-4,23 (д, 9-10ГцЦ, 1), 4,32-4,35 (т, 1Н), 5,4 (уш с, 1Н), 6,63-6,65 (д, МН), 7,09 (с,
1Н), 7,47-7,49 (м, 4Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 12,56 (с, 1Н).
Стадія 9
І. че бу о. ря в. о " зу он іш в
Дипептид зі Стадії 8 (100мг, 0,188ммоль) і 2-тіофенборну кислоту (0,0481г, 0,37бммоль) піддали сольватації у ДМФА (2мл). Розчин помістили в атмосферу азоту і добавили 2М водний розчин КЕ (0,282мл, 0,376бммоль). Після цього добавили п'ять молярних відсотків тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), і реакційну суміш гріли в мікрохвильовому нагрівачі Регзопа! Спетівігу Етгуз Оріітігег при температурі 1507С протягом ЗОхв. По завершенні реакції паладієва чернь випала в осад. Суміш підкислили одним еквівалентом 1н. НСІ, профільтрували через шприц, використовуючи Меон для екстрагування продукту.
Продукт очистили препаративною НРІ С (колонка 4 Хіеіта 55 3З0х75мм, розчинник 8595 А/1595 В-1095 А/9090
В (де розчинником А є 1095 Меон, 9095 НегО, 0,195 ТЕА, а розчинником В є 9095 Мен, 1095 НгО, 0,195 ТЕА), тривалість градієнта 15хв., період утримання 1хв., витрата елюенту 40 мл/хв., період витримування чистого продукту 16,23). Фракції, що містили цільовий продукт, нейтралізували 1Тн. Маон і помістили під швидкий вакуум, приблизно, на 2 години. Фракції об'єднали і добавили буфер з рн 4,0 (15мл). Величину рН довели до 4-5 добавленням 1н. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували етилацетатом (3х20мл). Органічні фази промили соляним розчином (15мл), висушили над Мд5О»4 і випарили під вакуумом. Продукт висушили протягом ночі під вакуумом масляного насоса і одержали блідо-жовте масло (44мг, вихід 40905).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,7 (580,54) (Методика А).
Стадія 10
Продукт Стадії 9, Приклад 413 (4Змг, 0,0742ммоль) розчинили в ОСМ (2мл) і добавили гідрохлорид (1(2)-аміно-2(5)-вінілцдиклопропанкарбоніл)уаміду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 1, Стадія 8) (0,0198г, 0,0742ммоль). В атмосфері азоту добавили ОІРЕА (0,0646бмл, 0,371ммоль), а після цього - НАТО (0,039г, 0,104ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 4,5год. З метою збільшення об'єму до реакційної суміші добавили 10мл ОСМ, і реакцію було припинено додаванням буферного розчину з рН 4,00 (10мл). Суміш підкислили до рН 4-5 додаванням 1н. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (Зх15мл). Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (ТОмл) і соляним розчином (1Омл), а після цього висушили над Мд5Ох4. Отриманий розчин концентрували під вакуумом і очистили на колонці Віоїаде 125 (елюювання 1095-5095 ацетоном в гексанах). Сполуку відокремили і знов очистили препаративною НРІ С (колонка УМО 005-А 20х50мм 55, розчинник 6095 А/40905
В - 1095 А/9095 В (де розчинником А є 1095 Меон, 9095 НгО, 0,195 ТРА, а розчинником В є 9095 МеОНнН, 1095
НгО, 0,195 ТРА), тривалість градієнта Зхв., період утримання 2хв., витрата елюенту 25мл/хв., період витримування чистого продукту 8,702). Після цієї очистки одержали чисту Сполуку 413 у вигляді масла світло-оранжевого кольору (22,3мг, 3890).
ІН ЯМР: 5 ррт 1,02-1,29 (м, 24Н), 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,87-1,89 (м, 1Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,53-2,57 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 4,06-4,08 (д, 9-10ГцЦ, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,31-4,33 (д, У9-10Гц, 1Н), 4,45-4,49 (т, 1Н), 5,12-5,14 (д, У-10ГцЦ, 1), 5,29-5,32 (д, У-15ГцЦ, 1Н), 5,46 (уш с, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 7,13-7,15 (м, 1Н), 7,29-7,30 (д,
У5ГЦ, 2Н), 7,42-7,53 (м, 4Н), 7,75-7,56 (д, У-5Гц, 1Н), 8,07-8,09 (д, У-10Гц, 2Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,79 (792,72) (Методика А).
Приклад 414. Одержання сполуки 414. й- і щ Мер - 9
ГУуф се ни Ме н о
М. Н нє
Сполука 414
Стадія 1 р
Сх ; да й г
Ех в; ог НН "
А
Чистий продукт Стадії 8 Прикладу 413 (100мг, 0,188ммоль) і 4-метоксифенілборну кислоту (0,0429Гг, 0,282ммоль) піддали сольватації у ДМФА (2,5мл). Розчин помістили в атмосферу азоту і добавили 2М водний розчин Ма»2бОз (0,188мл, 0,37бммоль). Після цього добавили п'ять молярних відсотків тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,011мг, 0,094ммоль), і реакційну суміш гріли в мікрохвильовому нагрівачу Регзопа! Спетівігу Етгуз Оріітігег при температурі 1507С протягом ЗОхв. По завершенні реакції паладієва чернь випала в осад. Суміш підкислили одним еквівалентом їн. НСІ, профільтрували через шприц, використовуючи МеОН для екстрагування продукту. Продукт очистили препаративною НРІС (колонка 4 Хіета М5 С18 З0х5Омм, розчинник 9095 А/1095 В-1095 А/9095 В (де розчинник А містив 1095
Меон, 9095 НгО, 0,195 ТРА, а розчинник В містив 9095 Меон, 1095 НегО, 0,195 ТЕА), тривалість градієнта 15хв., період утримання їхв., витрата елюенту 45мл/хв., період витримування чистого продукту 13,72).
Фракції, що містили цільовий продукт, нейтралізували 1н. Маон і помістили під швидкий вакуум, приблизно, на 2 години. Фракції об'єднали і добавили буфер з рН 4,0 (15мл). Величину рН довели до 4-5 добавленням 1Тн. розчину НСІ, і водний шар екстрагували етилацетатом (З3х20мл). Органічні фази промили соляним розчином (15мл), висушили над Мдзоз і концентрували під вакуумом. Продукт висушили протягом ночі під вакуумом масляного насоса, одержавши в'язке масло (44мг, вихід 5090).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,23 (604,61) (Методика А).
Стадія 2
Продукт Стадії 1 Прикладу 414 (4Змг, 0,0712ммоль) розчинили в ОСМ (2мл) і добавили гідрохлорид (1(2)-аміно-2(5)-вінілцдиклопропанкарбоніл)уаміду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 1, Стадія 8) (0,01899г, 0,0712ммоль). В атмосфері азоту добавили ПІРЕА (0,062мл, 0,356бммоль), а після цього - НАТУ (0,038г, 0,0997ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 4,5год. З метою збільшення об'єму до реакційної суміші добавили 10мл ОСМ, і реакцію було припинено додаванням буферного розчину з рН 4,00 (10мл). Суміш підкислили до рН 4-5 додаванням 1н. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (Зх15мл). Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (ТОмл) і соляним розчином (1Омл), а після цього висушили над Мд5О»х. Отриманий розчин випарили під вакуумом і очистили на колонці Віоїаде 125 (елюювання 2095-5090 ацетоном в гексанах). Сполуку відокремили і знов очистили препаративною НРІС (колонка УМО О005-А 20х50 мм 55, розчинник 6095
А/4095 В-1095 А/90905 В (де розчинник А містив 1095 Меон, 9095 НгО, 0,195 ТРА, а розчинник В містив 9095
Меон, 10905 НО, 0,195 ТЕА), тривалість градієнта-10хв., період утримання 2хв., витрата елюенту 25мл/хв., період витримування чистого продукту 7,43-8,24). Після цієї очистки одержали чисту сполуку 414 у вигляді масла блідо-оранжевого кольору (19,4мг, 3490).
ІН ЯМР: 5 ррт 1,02-1,23 (м, 24Н), 1,29-1,44 (м, 1Н), 1,89-1,95 (м, 1Н), 2,24-2,30 (кв, 1Н), 2,32-2,40 (м, 1Н), 2,59-2,62 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 4,10-4,12 (д, У-10ГЦ, 1), 4,21 (с, 1Н), 4,42-4,56 (м, 2Н), 5,12-5,14 (д,
У-10ГЦ, 1), 5,28-5,31 (д, У-15Гц, 1Н), 5,61 (уш с, 1Н), 5,72-5,80 (м, 1Н), 7,14-7,16 (д, 9У-10Гц, 2Н), 7,52-7,54 (д, У9-10Гц, 2Н), 7,61-7,62 (м, 2Н), 7,95-7,98 (м, 4Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,35 (816,76) (Методика А).
Приклад 415. Одержання сполуки 415.
С и ї
Су нг! н ва ку Я ат;
Сполука 415
Стадія 1 з
М, о р в; оз --мн М
У он у»
Дипептид зі Стадії 8 Прикладу 413 (173мг, 0,327ммоль) і фенілборну кислоту (0,06г, 0,491ммоль) піддали сольватації у ДМФА (4мл). Розчин помістили в атмосферу азоту і добавили 2М водний розчин
МагСоз (0,3Змл, О,654мМмоль). Після цього добавили п'ять молярних відсотків тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,019мг, 0,0164ммоль), і реакційну суміш гріли в мікрохвильовому нагрівачу Регзопа! Спетівігу Етгуз Оріітігег при температурі 1507С протягом ЗОхв. По завершенні реакції паладієва чернь випала в осад. Суміш підкислили одним еквівалентом їн. НСІ, профільтрували через шприц, використовуючи МеОН для екстрагування продукту. Продукт очистили препаративною НРІС (колонка 5 Хіета с-18 БбБит ЗО0х100мм, розчинник 8095 А/20905 В-095 А/10095 В (де розчинник А містив 10905
Меон, 9095 НгО, 0,195 ТРА, а розчинник В містив 9095 Меон, 1095 НегО, 0,195 ТЕА), тривалість градієнта 20хв., період утримання їхв., витрата елюенту 40мл/хв., період витримування чистого продукту 11,28- 11,72). Фракції, що містили цільовий продукт, нейтралізували їн. Маон і помістили під швидкий вакуум, приблизно, на 2 години. Фракції об'єднали і добавили буфер з рН 4,0 (15мл). Величину рН довели до 4-5 добавленням 1н. розчину НСІ, і водну фазу екстрагували етилацетатом (4х15мл). Органічні фази промили соляним розчином (15мл), висушили над Мдзох і концентрували під вакуумом. Продукт висушили протягом ночі під вакуумом масляного насоса (31,5мг, вихід 17905).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,54 (574,37) (Методика А).
Стадія 2
Продукт Стадії 1 Прикладу 415 (31,5мг, 0,055ммоль) розчинили в ОСМ (Змл) і добавили гідрохлорид (1(Р)аміно-2(5)-вінілдиклопропанкарбоніл)луаміду циклопропансульфонової кислоти (Приклад 1, Стадія 8) (0,0147г, 0,055ммоль). В атмосфері азоту добавили ОІРЕА (0,04вмл, 0,275ммоль), а після цього - НАТУ (0,029г, 0,077ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом
З,Бгод, і до неї добавили ще 0,3 еквівалента гідрохлориду (1(А)-аміно-2(5)-вінілциклопропанкарбоніл)аміду циклопропансульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішували ще протягом 8год. З метою збільшення об'єму до реакційної суміші добавили 1Омл ОСМ, і реакцію було припинено додаванням буферного розчину з рН 4,00 (10мл). Суміш підкислили до рН 4-5 додаванням 1н. розчину НОСІ, і водну фазу екстрагували ОСМ (4х15Омл). Органічні фази двічі промили буферним розчином з рН 4,00 (1Омл) і соляним розчином (1Омл), а після цього висушили над Мад5ЗОх4. Отриманий розчин випарили під вакуумом і очистили препаративною
НРГІС (колонка УМО 0О05-А ЗОх5Омм, розчинник 8095 А/2095 В-1095 А/9095 В (де розчинник А містив 1090
Меон, 9095 НгО, 0,195 ТРА, а розчинник В містив 9095 Меон, 1095 НегО, 0,195 ТЕА), тривалість градієнта 20хв., період утримання Зхв., витрата елюенту ЗОмл/хв., період витримування чистого продукту 19,6). Така очистка не давала чистої сполуки, у зв'язку з чим продукт знов очистили на колонці Віоїаде 125 (елюювання 1096-5095 ацетоном в гексанах). Після цієї очистки одержали зазначену в назві сполуку у вигляді масла блідо-оранжевого кольору (22,3мг, 3890).
ІН ЯМР: 5 ррт 1,02-1,45 (м, 24Н), 1,85-1,86 (м, 1Н), 2,03-2,11 (м, 2Н), 2,42-2,46 (м, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 4,10-4,12 (м, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,31-4,33 (д, 9У-10Гц, 1Н), 4,49-4,54 (м, 1Н), 5,03-5,05 (д, 9-10Гц, 1Н), 5,20-5,24 (д, 9-20ГЦ, 1Н), 5,44 (уш с, 1Н), 5,82-5,94 (м, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,43-7,50 (м, 6Н), 8,09-8,10 (д, У-5Гц, 4Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,37 (786,37) (Методика А).
Підрозділ у.
У Підрозділі У використовувалися такі умови І С-М5-аналізу:
Колонки:
Методика А: УМО 005-А С18 57 (4,0х3З3мм)
Методика В: УМО Хіеіта 005 57 (3,0х50мм)
Методика С: Хіегтга т5 С18 (4 6х3ЗмМм)
Методика Ю: ММС 005-А С18 53 (4,6х3З3мм)
Градієнт: від 10090 розчинника А/095 розчинника В до 09о розчинника А/10095 розчинника В
Тривалість градієнта: Зхв.
Період утримання: 1хв.
Витрата елюенту: 5мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220нм
Розчинник А: 1095 МеОнН/9095 НгО/0,195 ТЕА
Розчинник В: 9095 МеОнН/1095 НгО/0,195 ТЕА
Приклад 420. Одержання сполуки 420.
М» ! - о
Су є
М й н ва Н к о
ЛИ. Фу
Сполука 420
Схема 1 м» Вг мл Ве й є що 9, на її стен Знрг, 000 Верз 9.
Сом дн соми вп уве
Їос опе -ї- "Й Рв н зай
Бівр4 г Бівр 5 в, Вір -7-6-о 7 -Щ 9. БА, сотрошт 620 р ах ої Ре то т -ї- - Сполука 420
Стадія 1
До розчину РРІз (16,вмг, 63,9ммоль) в ТНЕ (150мл) по краплях добавили ОЕАО (10,1мл, 63,9ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З0хв. Повільно добавили розчин Вос-цис-(І)-Нур-
ОМе (10,5г, 42бммоль) у ТНЕ (50Омл), а після цього порціями добавили 5-бромпіридин-3З-ол (8,90г, 51,1ммоль), отриманий згідно з методикою (Г.Е. Ледієг еї аї!.,, У Ат.Спет.зос., (1973), 95 7458). Утворений розчин перемішували при 457"С протягом 18год. Розчинник концентрували під вакуумом, і залишок розподілили між діетиловим етером (200мл) і їн. Маон (5Омл). Органічну фазу висушили (МдзоОа), етерний розчин профільтрували і концентрували до половини об'єму. Осад, що утворився, відфільтрували. Фільтрат очистили на колонці Віоїаде 65М (елюент: гексани:ЕТОАс: 2:1, 3:2, 1:11), одержавши зазначену в назві сполуку (11,9г, 6995) у вигляді масла червоного кольору.
ІН ЯМР: (СОСІз) 6 ррт 1,42, 1,45 (с, 9Н (ротамери)), 2,25-2,30 (м, 1Н), 2,49-2,58 (м, 1Н), 3,75, 3,81 (с, ЗН (ротамери)), 3,66-3,81 (м, 2Н (прихований)), 4,42, 4,50 (т, У-8Гц, 1Н (ротамери)), 4,92 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,26 (401, 403) (Методика В).
Стадія 2
Продукт Стадії 1 (2,34г, 5,83ммоль) розчинили в ОСМ (20мл) і ТЕА (18мл, 0,23 моль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Леткі речовини видалили під вакуумом, а залишок розподілили між ЕТОАс і водою. Органічну фазу екстрагували їн. розчином НСІ (25мл), і об'єднані водні фази нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз (40мл). Водну фазу екстрагували ЕІЮАсС (двічі), а об'єднані органічні фази промили соляним розчином і висушили (Мд5О4), одержавши зазначену в назві сполуку (1,02г, 5895) у вигляді безколірного масла.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 2,12-2,20 (м, 2Н), 2,94 (д, 9-12Гц. 1Н), 3,19 (дд, У-4,5,12ГЦ, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,90 (т, У-8Гц, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 0,78 (301, 302) (Методика В).
Стадія З
До суспензії продукту Стадії 2 (1,02г, 3, 39ммоль), М-ВОС-1І -і-бутил-лейцину (862мг, 3,7З3ммоль) і НОВІ (458мг, 3,39ммоль) у ОСМ (15мл) добавили ОІРЕА (2,3бмл, 13,б6ммоль), а після цього - НВТИи (1,61г, 4,24ммоль). Отриманий розчин залишили перемішуватися при кімнатній температурі на 15год. і добавили 15мл ОСМ, буферний розчин з рн 4 і невелику кількість 1н. розчину НСІ до рН 4-5. Органічні фази промили буферним розчином з рН 4, насиченим розчином Мансоз (двічі), соляним розчином і висушили над Ма5ох.
Після очищання на колонці Віоїаде 40М (елюент: гексан'ЄІЮАс: 3:2, 11) одержали зазначену в назві сполуку (1,48г, 8595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (ДМСО-й6) 5 ррт 0,94 (с, 9Н), 1,17 (с, 9Н), 2,16-2,21 (м, 1Н), 2,50 (м, (наложен.), 1Н), 3,64 (с,
ЗН), 3,82 (д, У-12ГЦ, 1Н), 4,06 (д, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 4,16 (д, 9-12ГцЦ, 1Н), 4,45 (ДД, 9-8, 9,5ГЦ, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 6,71 (д, У-9Гц, МН), 7,75 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,35 (514, 516) (Методика В).
Стадія 4
До суміші продукту Стадії З (98мг, 0,19ммоль), РД(РРПз)« (б,бмг, 0,00573ммоль), 2М водного розчину
МагСО» (0,191мл, 0,381ммоль) в толуолі (2мл) добавили розчин фенілборної кислоти (29мг, 0,24ммоль) у метанолі (0,1мл). Розчин гріли при 85"7С протягом бгод. в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури до суміші добавили буфер з рН 4, суміш екстрагували ЕІЮАс (2х10мл) і висушили (Ма»бБО4).
Після очищання на колонці Віоїаде 12 (елюент: гексан-Е(ОАс 2:3) одержали зазначену в назві сполуку (72мг, 7495) у вигляді безколірного масла.
ІН ЯМР: (Метанол-дя) 6 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,00 (д, У-12ГЦ, 1Н), 4,24 (д, 9У-9,5ГцЦ, 1Н), 4,А1 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,67 (дд, 9У-7,5, 10ГцЦ, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 6,51 (д, 4-9,5Гц, МН), 7,79-7,85 (м, ЗН), 8,39 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,67-8,68 (м, 2Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,16 (512) (Методика В).
Стадія 5
До розчину продукту Стадії 4 (150мг, 0,293ммоль) в ТНЕ (2мл) і метанолу (2мл) добавили розчин СОН (14мг, 0,59ммоль) у воді (2мл). Суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі і добавили 1н. розчин НСІ до нейтральної рн. Леткі органічні сполуки видалили під вакуумом, і до залишку добавили буферний розчин з рН 4. Продукт екстрагували Е(ОАс (З3х10мл), промили соляним розчином з буфером рн 4 і висушили (Мд5О4). Після розтирання з пентаном одержали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (Метанол-ді) б ррт 1,05 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,69-2,74 (м, 1Н), 3,99 (дд, уЕЗ,12Гц( 1), 4,25 (с, 1Н), 4,40 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 4,64 (дд, 957,5, 9,5Гц, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 7,85-7,87 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,69-8,70 (м, 2Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,03 (499) (Методика В).
Стадія 6
До суспензії продукту Стадії 5 (9Змг, 0,19ммоль) і продукту Прикладу 1, Стадія 8, (50мг, 0,19ммоль) в
ОСМ (2мл) добавили ОІРЕА (0,163Змл, 0,935ммоль), а після цього - НАТИи (92мг, 0,24З3ммоль). Отриманий розчин залишили перемішуватися при кімнатній температурі на 18год. і добавили ОСМ, буферний розчин з рН 4 і невелику кількість 1Тн. розчину НСІ до рН 4-5. Шари розділили, і водну фазу екстрагували ОСМ (ТОмл) і висушили (Маг25О4). Після очищання на колонці Віоїаде 12М (градієнт елюенту: гексан:'ацетон 20-6095), одержали зазначену в назві сполуку (б5мг, 4995) у вигляді білого порошку.
ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,03-1,05 (м, 2Н), 1,08-1,10 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,36-1,39 (м, 1Н), 1,69-1,72 (м, 1Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 2,41-2,45 (м, 1Н), 2,92-2,94 (м, 1Н), 3,91 (д, 9У-11,5ГцЦ, 1Н), 4,08 (д, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 4,16 (д, 9-11,5ГцЦ, 1Н), 4,36 (т, У-8,5Гц, 1Н), 5,10 (д, У-10ГцЦ, 1Н), 5,23 (д, 9-17,5ГЦ, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 5,59-5,67 (м, 1Н), 6,54 (с, МН), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,50-7,53 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,74-7,75 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,92 (с, МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,08 (710) (Методика В).
Приклад 421. Одержання сполуки 421.
М. ве о 0-Є н М "КЕ
Су Н м зак;
Спопука 421
Схема 1 ге Ве М. Вг м. ем - т на , в 7 7, а (соди на С -соме вос н
М. В
Ї з д Вг М. РИ со іо и ст вид рт
АС осуд ою» -- -Тх
Стадія 7 -- ---ю Сполука 420
Приклад 1,
Стадія 8
Стадія 1
До охолодженого (-57С) 4895 водного розчину НВг (З5мл) добавили 4-хлорпіридин-2-іламін (4,18г, 32,5ммоль, отриманий згідно з методикою ІК.5. бидтипаззоп еї а!; Зупій. Соттип. (1997), 27, 8611), а після цього повільно добавили бром (6,7мл, 0,13 моль). Через 20хв. при тій же температурі добавили нітрит натрію (8,63г, 0,125 моль) у воді (40мл) і продовжували перемішувати ще протягом 30 хв. При охолодженні льдом добавили 1Он. Маон (приблизно 40мл) до лужної рН. Продукт екстрагували ЕТОАс (2х100мл) і висушили (Маг25О4). Сирий продукт очистили на колонці Віоїаде 40М (елюент 1095 ЕТАс в гексанах), одержавши зазначену в назві сполуку (2,50г, 40905) у вигляді безколірного масла, що при стоянні тверділо.
ІН ЯМР (ДМСО-дбв) 6 ррт 7,64 (дд, 9У-1,5, 5,5ГЦ, 1Н), 7,94 (д, 9У-1,5ГцЦ, 1Н), 8,40 (д, 9У-5,5ГЦ, 1);
ГС/М5 період витримування, хв. (МН): 1,65 (192,194,196) (Методика В).
Стадія 2
До розчину М-ВОС-Транс-їі -Нур-ОН (3,22г, 13,9ммоль) в ДМСО (Збомл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі порціями добавили трет-бутоксид калію (3,90г, 34,8ммоль). Через 1,5год. добавили продукт
Стадії 1 в ДМСО (5мл). Після перемішували протягом ночі до суміші добавили воду (150мл). Розчин промили ЕЮАс (100мл). Водну фазу підкислили до рН 4, додаванням ін. розчину НСІ. Сиру карбонову кислоту екстрагували Е(ОАсС (тричі) і висушили (Ма5О»4). Залишок, у вигляді твердої речовини коричневого кольору, суспендували в ТНЕ (20мл) і Меон (20мл) і охолодили до 0"С. По краплях добавили розчин триметилсилілдіазометану (2М розчин в гексані, 12мл) і через 15хв. розчин випарили під вакуумом. Після очищання на колонці Віоїаде 40М (елюент: гексани/ЕЮАс 2:1, 1:11) одержали зазначену в назві сполуку (3,47г, 6295) у вигляді не зовсім білого порошку.
ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6 ррт 1,34, 1,38 (с, 9Н (ротамери)), 2,24-2,29 (м, 1Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 3,57 (д, у-12,5ГЦ, 1Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 3,66, 3,69 (с, ЗН (ротамери)), 4,27-4,34 (м, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 7,06 (д, У-6Гцу, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 8,20 (д, 9-6Гц, 1Н);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,59 (401, 403) (Методика В).
Стадія З
Продукт Стадії 2 (2,00г, 4,98ммоль) суспендували в суміші: 4н. НСІ у діоксані (1Омл) і Тн. розчин НСІ в діетиловому етері (40мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Утворену суспензію випарили під вакуумом і залишок розтерли з пентаном, одержавши зазначену в назві сполуку з практично достатнім кількісним виходом у вигляді білого порошку.
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 0,24 (301, 303) (Методика В).
Стадія 4
До суспензії продукту Стадії З (за оцінкою 4,98ммоль), М-циклопентилоксикарбоніл-І -трет-лейцину (1,24г, 5,10ммоль) і НОВТ (67Змг, 4,9дммоль) в ОСМ (25мл) добавили ОІРЕА (4,34мл, 24, ,9ммоль), а після цього НВТИ (2,36г, 6,23ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15год., добавили ОСМ і буфер з рН 4 і 1н. розчин НСІ, щоб довести рН до 4. Водну фазу екстрагували ОСМ (двічі). Об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином Мансоз (двічі), соляним розчином і висушили (М9504). Після очистки на колонці Віоїаде 40М (елюент: гексани/ЕЮАс 3:2, 1/1) одержали зазначену в назві сполуку (2,09г, 8090) у вигляді білої піни.
ІН ЯМР (ДМСО-айв)) 5 ррт 0,94 (с, 9Н), 1,43-1,74 (м, 8Н), 2,18-2,23 (м, 1Н), 2,46-2,49 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,87 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 4,42 (дд, 9-7,5, 9,5Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 8,120 (д, У-6ГцЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ) 2,34 (526, 528) (Методика С).
Стадія 5
До розчину продукту Стадії 4 (206мг, 0,391ммоль) в ТНЕ (2мл) і метанолі (2мл) добавили розчин ГіОН (28мг, 1,2ммоль) у воді (2мл). Суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі і добавили Ін. розчин НСІ до нейтральної рН. Леткі органічні сполуки видалили під вакуумом, і до залишку добавили буферний розчин з рН 4. Продукт екстрагували ЕІАс (2х20мл) і висушили (М950»х), одержавши зазначену в заголовку сполуку (196мг, 10090) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,60-1,85 (м, 8Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,97 (д,
У-12Гц. 1), 4,26 (с, 1Н), 4,32 (д, У-12ГцЦ, 1Н), 4,58 (дд, 9У-7,5, 9,5Гц, 1Н), 4,89 (м (наложен.), 1Н), 5,29 (м, 1Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 8,19 (д, У-6Гц, 1);
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,17 (512, 514) (Методика В).
Стадія 6
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 4 (тривалість реакції 20год.), з виходом 2095 із продукту Стадії 5, Приклад 421.
ІН ЯМР: (Метанол-дяа) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,45-1,74 (м, 8Н), 2,31-2,37 (м, 1Н), 2,65-2,69 (м, 1Н), 3,99 (дд, у12, 3,0ГЦ, 1), 4,26 (д, У-59,5Гц, 1Н), 4,33 (д, 9-11,5ГцЦ, 1Н), 4,60 (дд, У-8,0, 9,5Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 6,72 (д, У-29,0Гц, МН), 7,02 (дд, уУ-2,5, 6,0Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,50 (м, ЗН (прихований)), 7,91 (д, У-26,5ГцЦ, 1Н), 8,46 (д, У-6,0ГцЦ, 1).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,03 (510) (Методика А).
Стадія 7
Сполуку 421 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія б, з виходом 6895. Вихідним був продукт Стадії 6 Прикладу 421.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,06-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,26 (м, 2Н), 1,43 (дд, 925,5, 9,5Гц, 1Н), 1,47-1,77 (м, 8Н), 1,88 (дд, 9У-5,5, 8,5Гц, 1Н), 2,21-2,29 (м, 2Н), 2,50-2,54 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 4,06 (дд, 93,0, 11,5Гц, 1Н), 4,28-4,30 (м, 2Н), 4,44 (дд, У-7,0, 10,5Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н (прихований)), 5,12 (д, У-10Гцу, 1Н), 5,30 (д, 9-17 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 6,92 (д, 9У-9,5Гц, МН), 6,98 (дд, У-5,5, 2,0Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43-7,50 (м, ЗН), 7,90 (д, 9-7,0ГцЦ, 1Н), 8,45 (д, У-5,5Гц, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,37 (723) (Методика А).
Приклад 422. Одержання сполуки 422.
сайн ма
І Ж о
СУ
І: ШК) "Кн ро Н с 2 о ой -ї-
Сполуку 422
Стадія 1
ФІ. мб я о. М ше
Я рю
До суміші продукту Прикладу 420, Стадія З (102мг, 0,198ммоль) і РЯ(РРПз)4 (23мг, 0,0198ммоль) в толуолі (2мл) добавили 4-трибутилстанілпіридин (87мг, 0,24ммоль). Розчин гріли при температурі 10570 протягом 20год. в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури до суміші добавили насичений водний розчин Мансо», екстрагували її Е(Ас (2х10мл) і висушили (Маг25054). Після очистки на колонці Віоїаде 12М (елюент: гексан-ацетон з градієнтом 20-6095) одержали зазначену в назві сполуку (49мг, 4995) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,00 (д, 9У-12ГцЦ, 1Н), 4,24 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 4,41 (д, 9-12Гцу, 1Н), 4,67 (дд, У9-7,5,10Гц, 1), 5,36 (м, 1Н), 6,51 (д, 4-9,5Гц, МН), 7,79-7,85 (м, ЗН), 8,39 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,67-8,68 (м, 2Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,77 (514) (Методика С).
Стадія 2 сс
З що о н сов
Ір я зо
ІТ»
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, стадія 5, з практично достатнім кількісним виходом, за винятком того, що вихідним був продукт Стадії 1 Прикладу 422.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,69-2,74 (м, 1Н), 3,99 (дд, 9-3, 12ГЦ, 1), 4,25 (с, 1Н), 4,40 (д, 9У-12ГЦц, 1Н), 4,64 (дд, 9У-7,5, 9,5ГцЦ, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 7,85-7,87 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,69-8,70 (м, 2Н).
ІГС/М5 період витримування, хв. (МН): 1,57 (500) (Методика В).
Стадія З
Сполуку 422 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 5195 у вигляді твердої речовини білого кольору, за винятком того, що вихідним був продукт Стадії 2 Прикладу 422.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,03 (м, 1Н), 1,08 (м, 1Н), 1,23 (с, 9Н), 1,34-1,37 (м, 1Н), 1,68-1,70 (м, ТН), 2,12-2,18 (м, 2Н), 2,41-2,45 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,90 (д, 9-11ГцЦ, 1Н), 4,06 (д, У-9Гц, 1Н), 4,17 (д,
У-11ГЦ, 1), 4,36 (дд, 9-7, 10ГЦ, 1Н), 5,10 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 5,23 (д, 9У-16,5ГцЦ, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,59-5,66 (м, 1Н), 6,60 (д, У-9Гц, МН), 7,81-7,82 (м, ЗН), 8,38 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,68-8,70 (м, 2Н), 8,93 (с, МН), 10,4 (с,
МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,14 (711) (Методика 0).
Приклад 423. Одержання сполуки 423.
ми В ви о
ГУ фут ном н зр Й 4 о Ах о бу
Сполука 423
Стадія 1 т Хе-ВЕ ях 9.
Є он я ! Е й о; тре дак
До розчину продукту Стадії 3, Приклад 420 (1,00г, 1,94ммоль) в ТНЕ (5мл) і метанолі (мл) добавили розчин ІОН (14Омг, 5,8З3ммоль) у воді (мл). Суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі і добавили Мн. розчин НСІ до нейтральної рн. Леткі органічні сполуки видалили під вакуумом, і до залишку добавили буферний розчин з рН 4. Продукт екстрагували ЕІЮАс (3х25мл) і висушили (Ма5О»), одержавши зазначену в заголовку сполуку (1,0г, 10090) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н), 2,14-2,19 (м, 1Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-11.5Гц, 1Н), 3,99-4,07 (м, 2Н), 4,15 (д, 9-11,5ГцЦ1Н), 4,36 (дд, 9-8, 10ГцЦ, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,66 (д, У-9Гц, МН), 7,75 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 12,5 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,47 (500, 502) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 423 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія б, з виходом 5295. Вихідними служили продукти Стадії 1 Прикладу 423 і Стадії З Прикладу 8 (рацемічний Рі, (1К,25) і (15,2К)).
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 0,93, 0,95 (с, 9Н), 1,00-1,09 (м, 4Н), 1,28, 1,29 (с, 9Н), 1,37-1,39 (м, 1Н), 1,69- 1,72 (м, 1Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 2,36-2,46 (м, 1Н), 2,88-2,94 (м, 1Н), 3,82-3,87 (м, 1Н), 4,02-4,04 (м, 1Н), 4,10- 4,15 (м, 1Н), 4,31-4,34 (м, 1Н), 5,10 (д, 9-10,5Гц, 1), 5,22-5,28 (м, 1Н), 5,54-5,66 (м, 1Н), 6,56, 6,60 (д, 9-9,5ГЦ, МН), 7,74, 7,76 (с, 1Н), 8,28-8,29 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,79, 8,89 (с, 1Н).
ІГС/М5 період витримування, хв. (МН): 2,42 (712, 714) (Методика В).
Приклад 424. Одержання сполуки 424.
І; ме
Ї 2 о
ГУ
Яке
М н м. лу чо обу -ї-
Сполука 424
Стадія 1 о їЗН- - о
М уся о-й ЕЕ о їх
До розчину продукту Стадії 1 Прикладу 423 (91мг, 0,18ммоль), Ра(РРПз)4 (10,5мг, 0,0091ммоль) і 3- фурилборної кислоти (25,Амг, 0,227ммоль) у ДМФА (2 млмл), добавили 2М водний розчин МагСОз (0,273мл, 0,546ммоль). Суміш гріли при температурі 110"С протягом 2,5год. в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури осад відфільтрували, фільтрат випарили під вакуумом. Залишок очистили препаративною НРІС (градієнт: 30-8095 В), одержавши зазначену в назві сполуку (б4мг, 72905) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н), 2,17-2,21 (м, 1Н), 2,50 (м (прихований), 1Н), 3,84-3,86 (м, 1Н), 4,09-4,15 (м, 2Н), 4,37 (т, У-9ГцЦ, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 6,67 (д, 9-9Гцу, МН), 7,08 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 12,6 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,60 (488) (Методика В).
Стадія 2
Сполуку 424 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 5595. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 424.
ІН ЯМР: (Метанол-да) б ррт 1,02 (с, 9Н), 1,05-1,09 (м, 2Н), 1,22-1,25 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,48-2,52 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 4,02 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 4,24-4,29 (м, 2Н), 4,43-4,А7 (дд, 9У-7,5, 10,5Гц, 1Н), 5,12 (д, 9-10,5ГЦ, 1), 5,28-5,32 (м, 1Н), 5,73-5,81 (м, 1Н), 6,63 (д, у9Гц, МН), 6,90 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,39 (с, МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,30 (700) (Метод Е).
Приклад 425. Одержання сполуки 425. и:
Ї -- 9, о
СУ но" Кн
Снь, Моя
Дю
Спопука 425
Сполуку 425 одержали за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 7, з виходом 4595. Вихідним служив продукт Стадії 5, Приклад 421.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,03-1,04 (м, 1Н), 1,08-1,09 (м, 1Н), 1,33-1,36 (м, 1Н), 1,46-1,75 (м,
ОН), 2,08-2,12 (М, 1Н), 2,17 (кв, У-9Гц, 1Н), 2,35-2,38 (м, 1Н), 2,88-2,93 (м, 1Н), 3,91 (д, У-9,5Гц, 1Н), 4,05-410 (м, 2Н), 4,27 (дд, 9-10, 7Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 5,10 (д, 9-12ГцЦ, 1Н), 5,23 (д, 9-16,5ГцЦ, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 5,58- 5,66 (м, 1Н), 6,94 (д, 9У-9Гц, МН), 7,03-7,05 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 8,21 (д, У-6Гц, 1Н), 8,86 (с, МН), 10,4 (с, МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,56 (724, 726) (Методика 0).
Приклад 426. Одержання сполуки 426. мн А
Ї - со 9
Су г н іх Ме н о. м. 20 су ша н т й (9) - о
Сполука 426
Стадія 1 в;
М
З а ще о. ее с р он
І й ; -О - ок
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 6, з виходом 6595, за винятком того, що використовували 3-фуранборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,49-1,76 (м, 8Н), 2,30-2 35 (м, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 3,98 (д,
У-12ГЦ, 1Н), 4,26 (т, У-9ГцЦ, 1Н), 4,31 (д, У-12ГцЦ, 1Н), 4,58 (т, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 6,71 (д, 9У-9,5Гц, МН), 6,92 (дд, У-2,5,6,0ГцЦ, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,25 (д, 9-22,5Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,35 (д, У925,5Гц, 1Н).
І С/М5 період витримування, хв. (МН): 1,94 (500) (Методика 0).
Стадія 2
Сполуку 426 одержали за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 7, з виходом 5795. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 426.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,03-1,04 (м, 2Н), 1,08-1,09 (м, 2Н), 1,34-1,71 (м, 8Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,37-2,А1 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,96 (д, У9-59,5Гц, 1Н), 4,07-4,11 (м, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,5ГЦ, 1), 5,23 (д, 9-17 Гц, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 5,59-5,66 (м, 1Н), 6,87-6,91 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,39 (д, У-6Гц, 1Н). 8,90 (с, МН), 10,4 (с, 1Н).
ІГС/М5 період витримування, хв. (МН): 2,38 (712) (Методика 0).
Приклад 427. Одержання сполуки 427.
Е
М з - о
СУ нм «кн
Су чи бю
Сполука 427
Стадія 1 х ж Е
Ла А т о, ок он я - І: їх ї а ок
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 6, з виходом 8695, за винятком того, що використовували 4-фторфенілборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,44-1,75 (м, 8Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,64-2,69 (м, 1Н), 3,99 (дд, 9-12, 3,5ГЦ, 1Н), 4,26 (д, У959,5ГЦ, 1Н), 4,32 (д, 9-12ГцЦ, 1Н), 4,59 (дд, У9-8,0, 9,5Гц, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 6,73 (д, 9У-9,5Гц, МН), 6,99 (дд, 92,5, 6,0ГЦ, 1Н), 7,20 (т, 2Н (прихований)), 7,36 (с, 1Н (прихований)), 7,94-7,97 (м, 2Н), 8,44 (д, У-6,0ГцЦ1Н).
І С/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,22 (528) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 427 одержали за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 7, з виходом 5395. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 427.
ІН ЯМР: (Метанол-дяа) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,06-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,26 (м, 2Н), 1,43 (дд, 925,0, 9,5Гц, 1Н), 1,47-1,78 (м, 8Н), 1,88 (дд, 95,5, 8,0ГЦ, 1Н), 2,21-2,29 (м, 2Н), 2,49-2,53 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 4,05 (дд, уЕЗ,0, 11,5ГЦ, 1), 4,27-4,29 (м, 2Н), 4,44 (дд, 9У-7,0, 10,5ГцЦ, 1Н), 4,83 (м, 1Н (прихований)), 5,12 (д, У9-10Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-17ГцЦ, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-9,5Гц, МН), 6,98 (м, 1Н), 7,21 (т, 959,0ГцЦ, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,94-7,97 (м, 2Н), 8,44 (д, У-6,0ГцЦ, 1Н).
ІГС/М5 період витримування, хв. (МН): 2,42 (741) (Методика А).
Приклад 428. Одержання сполуки 428.
М. -
Гує н М 4 н ач г Н о. їй --- ТМ
Сполука 428
Стадія 1
М Ме / - я о. о
Б'є он ни їх 0 о до с
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 6, з виходом 3795, за винятком того, що використовували 4-метоксифенілборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-дял) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,45-1,74 (м, 8Н), 2,31-2,36 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 3,85 (с,
ЗН), 3,98 (дд, 9-12, 3,5ГцЦ, 1Н), 4,25 (д, 9У-9,0Гц, 1), 4,33 (д, 9У-11,5Гц, 1Н), 4,59 (дд, 9У-8,0, 10Гц, 1), 4,77 (м, 1), 5,36 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-9,0Гуц, МН), 7,01 (м, 1Н). 7,04 (д, У59,0Гц, 2Н), 7,37 (д, У-2,0Гц), 7,86 (д, 99,ОГц, 2Н), 8,42 (д, 9-6,0ГцЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,09 (540) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 428 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 7295. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 428.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,06-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,25 (м, 2Н), 1,43 (дд, 925,5, 9,5Гц, 1Н), 1,48-1,77 (м, 8Н), 1,88 (дд, 9У-5,0, 8,0Гц, 1Н), 2,21-2,28 (м, 2Н), 2,50-2,54 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1), 3,85 (с,
ЗН), 4,05 (д, У-12ГцЦ, 1Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 4,44 (дд, 957,0, 10,5ГЦ, 1Н), 4,84 (м, 1Н (прихований)), 5,12 (д,
У10ГЦ, 1), 5,30 (д, 9-17 ГЦ, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,72-5,80 (м, 1Н), 6,89 (д, 9-9,5Гц, МН), 6,95 (дд, У-2,5, 6,0Гц, 1Н), 7,03 (д, 9-9,0ГцЦ, 1), 7,33 (д, У-52,5ГЦ, 1Н), 7,86 (д, 9У-9,0Гц, 2Н), 8,41 (д, У-6,0Гц, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,40 (753) (Методика А).
Приклад 429. Одержання сполуки 429.
ЛШ гуря - о,
Су Я їж
АТОМ
Сполука 429
Стадія 1 к) 5
У ри 9, о
Бл ок
НА ря о о ш- ск
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 6, з виходом 22905, за винятком того, що використовували 2-тіофенборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,46-1,74 (м, 8Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 3,97 (д,
У12ГЦ, 1), 4,26 (д, 9-8,5ГЦ, 1), 4,91 (д, 9У-12Гцу, 1Н), 4,60 (т, У-8,5ГЦ, 1Н), 4,81 (м, 1Н (прихований)), 5,31 (м, 1Н), 6,87-6,89 (м, 2Н), 7,13 (д, 9У-5,0Гц, 1Н), 7,52 (с, 1ІН (прихований)), 7,70 (д, У-2,5Гуц, 1Н), 8,32 (д, у6,огЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,96 (516) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 429 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 5795. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 429.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,07 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 1,43 (дд, 925,5, 9,5Гц, 1Н), 1,53-1,78 (м, 8Н), 1,88 (дд, У-5,5, 8,0Гц, 1Н), 2,21-2,28 (м, 2Н), 2,49-2,53 (м, 1Н), 2,92-2,96 (м, 1Н), 4,04 (д, 9-10ГцЦ, 1), 4,26-4,29 (м, 2Н), 4,43 (т, У-9,0ГцЦ, 1Н), 4,82 (м, 1Н (прихований)), 5,12 (д, 9У-10,5Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-17,5Гц, 1Н), 5,35 (м, 1), 5,73-5,80 (м, 1Н), 6,89 (д, 9У-4,5Гц, 1), 6,92 (д, У-4,5Гц, МН), 7,13 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,51 (д, У-4,5ГцЦ, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,32 (д, 9У-5,5ГЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,37 (728) (Методика А).
Приклад 430. Одержання сполуки 430. м. Її -2 о 0-6 ном А Ч. о. -н і І р о ри т-во й 2 о і: оо їх
Сполука 430
Стадія 1 г
У
5.
З
Нм ї шк) пе ок
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 6, з виходом 4595, за винятком того, що використовували З-тіофенборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,43-1,74 (м, 8Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 3,98 (дд, 9у11,5, 3,0Гц, 1Н), 4,25 (д, 9У-9,0ГцЦ, 1), 4,32 (д, 9У-11,5Гу, 1), 4,60 (дд, 9У-8,0, 9,5Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н (прихований)), 5,33 (м, 1Н), 6,96 (дд, 9У-2,5, 6,0Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н (прихований)), 7,51 (с, 1Н (прихований)), 7,67 (д, 955,0ГЦ, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,39 (д, 9-6,0Гц, 1)
І С/М5 період витримування, хв. (МН): 1,94 (516) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 430 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 4595. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 430.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,43 (дд, 9У-5,5, 9,5Гц, 1Н), 1,43-1,75 (м, 8Н), 1,87 (дд, 9У-6,0, 7,5ГцЦ, 1Н), 2,20-2,27 (м, 2Н), 2,49-2,53 (м, 1Н), 2,93-2,95 (м, 1Н), 4,05 (д, У-9,0ГЦц, 1Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 442-445 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н (прихований)), 5,12 (д, 9У-10,0ГцЦ, 1), 5,29 (д, У9-17,5Гц, 1Н), 5,36 (м, 1), 5,73-5,80 (м, 1Н). 6,92-6,94 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,66 (д, У-4,5ГцЦ, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,38 (д, 9У-5,5Гц, 1Н).
ІГС/М5 період витримування, хв. (МН): 2,36 (728) (Методика А).
Приклад 431. Одержання сполуки 431.
М
ЛЬ; р М жд
Гув нм Кн
Си, ко
Спопука 431
Стадія 1 5
М,
Гу дя о 7 п
М он як В
Га! - ок
До суміші продукту Прикладу 421, Стадія 5, (100мг, 0,195ммоль) і РА(РРПз)4« (23мг, 0,0195ммоль) у діоксані (Змл) добавили 2-трибутилстанілтіазол (95мг, 0,254ммоль). Розчин гріли при 957С протягом 5год. в атмосфері азоту і після цього - при температурі 10572 протягом 15год. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очистили препаративною НРІС (градієнт: 30-8095 В). Об'єднані фракції розподілили між буфером з рН 4 і хлористим метиленом. Водну фазу екстрагували хлористим метиленом, а об'єднані органічні фази промили соляним розчином і висушили (Ма5О4). Зазначена в назві сполука, отримана в кількості Зімг, мала вигляд безколірного масла, суттєво забрудненого трибутилстанільним залишком.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,4 (м, 8Н (прихований)), 2,32-2,36 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 4,00 (д, 9У-11,5ГуЦ, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,33 (д. 9У-11,5Гц, 1Н), 4,60 (т, У-8,5Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н (прихований)), 5,33 (м, 1Н), 7,03 (уш с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,41 (д, 9У-5,5ГцЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,25 (517) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 431 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія б, з виходом 4195. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 431.
ІН ЯМР: (Метанол-дя) б ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06-1,70 (м, 1ЗН), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,51-2,55 (м, 1Н), 2,92-2,94 (м, 1Н), 4,06 (д, 9У- 11,5Гц, 1Н), 4,23-4,32 (м, 2Н), 4,44-4,47 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н (прихований)), 5,12 (д, 9-11Гц, 1Н), 5,30 (д, 9-17 Гц, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 5,73-5,81 (м, 1Н), 6,90 (д, У-9,0Гц, МН), 7,04 (м, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,42 (д, У-5,5ГцЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,46 (729) (Методика А). хм м» чі і -- о
ОК Ух зр М ЧА о уся о че обу
Сполука 432
Стадія 1 5 ноу р - о пре о - о уїх
До суміші продукту Прикладу 423, Стадія 1 (102мг, 0,204ммоль) і Ра(РРПз)« (24мг, 0,0204ммоль) у діоксані (Змл) добавили 2-трибутилстанілтіазол (99мг, 0,265ммоль) і триетиламін (85мкл, 0,612ммоль).
Розчин гріли при 957С протягом 5год. в атмосфері азоту, а після цього - при температурі 1057С протягом 15год. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували, фільтрат концентрували.
Залишок очистили препаративною НРІС (градієнт: 30-8095 В). Об'єднані фракції нейтралізували концентрованим розчином аміаку і концентрували. Залишок розподілили між буфером з рнаА і хлористим метиленом. Водну фазу екстрагували хлористим метиленом, а об'єднані органічні фази промили соляним розчином і висушили (М9504). Зазначена в назві сполука, отримана в кількості ЗЗмг, мала вигляд безколірного масла, в значній мірі забрудненого залишком, що містив трибутилстаніл.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н), 2,28-2,32 (М, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,98 (д, 9-11,5ГЦ, 1), 4,21 (с, 1Н), 4,34 (д, 9У-11,5ГцЦ, 1), 4,58 (т, 9У-9,0ГцЦ, 1), 5,31 (м, 1Н), 7,71 (д, 9-2,5Гц, 1Н), 7,94-7,96 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,21 (405) (Методика А).
Стадія 2
Сполуку 432 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 4295. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 432.
ІН ЯМР: (Метанол-дла) 5 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,07-1,08 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н), 1,44 (м, 1Н (прихований)), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,21-2,29 (м, 2Н), 2,51-2,55 (м, 1Н), 2,93-2,95 (м, 1Н), 4,04 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,23 (д, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 4,33 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,47 (т, 9У-9,5ГцЦ, 1Н), 5,12 (д, 9У-10,0ГцЦ, 1Н), 5,30 (д, 9У-18Гц, 1), 5,36 (м, 1Н), 5,72-5,81 (м, 1Н), 6,62 (д, У-8,5ГЦ, МН), 7,73 (с, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н).
І С/М5 період витримування, хв. (МН): 2,42 (717) (Методика А).
Приклад 433. Одержання сполуки 433.
в ми и? й о
Гуф ном в зи м с
Сполука 433
Стадія 1 вай
Й
-- 9 о
Ме нМ- 8 о - ук
До суміші продукту Прикладу 420, Стадія 3, (1,00г, 1,р94ммоль) і РаД(РРПз)« (112мг, 0,097ммоль) у діоксані (15мл) добавили трибутил(етоксивініл)уолово (876мг, 2,43ммоль). Розчин гріли при температурі 1057"С протягом бгод. в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували, фільтрат концентрували. Залишок розподілили між насиченим розчином Мансоз і етилацетатом. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а об'єднані органічні фази промили 595 водним рочином КЕ і соляним розчином і висушили (М95054). Після очищання на колонці Віоїаде 40М (елюент: гексан-ЕЇОАс з градієнтом 40-7095) одержали зазначену в назві сполуку (624мг, 6490) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н), 1,95 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 2,16-2,21 (м, 1Н), 2,50 (м. 1Н (прихований)), 3,64 (с, ЗН), 3,85 (д, У-11ГцЦ, 1Н), 3,90 (кв, 9-7,0Гц, 2Н), 4,09 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 4,13 (д, У9-11Гц, 1Н), 4,40 (д, 9-2,5ГЦ, 1Н), 4,45 (т, У-8,0ГЦ, 1Н), 4,91 (д, 9-2,5ГЦ, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 6,69 (д, У-9,0Гц, МН), 7,48 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,14 (507) (Методика В).
Стадія 2 н-х що ! Хе -- о. і; ом е ши о ш- о у
До розчину продукту Стадії 1 Прикладу 433 (125мг, 0,247ммоль) у суміші ТНЕ (Змл) і води (111 мкл, б,1д8ммоль) добавили МВ5 (44мг, 0,247ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20хв, концентрували і розподілили між етилацетатом і соляним розчином. Органічну фазу висушили (М95054), одержавши проміжний бромметилкетон. Цей проміжний продукт розчинили у ДМФА і добавили тіоацетамід (24мг, 0,321ммоль) і Мансоз (31мг, 0,371ммоль). Далі суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і суспендували в насиченому розчині МанНсСОз. Продукт екстрагували етилацетатом (2х), промили соляним розчином і висушили (Ма50О»4). Після очистки на колонці Віоїаде 12М (елюент: гексан-ЕТОАс з градієнтом 50-7095) одержали зазначену в назві сполуку (50мг, 3890) у вигляді масла блідого забарвлення.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н), 2,27-2,31 (м, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,98 (д, 9У-10,0ГцЦ, 1Н), 4,22 (д, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 4,34 (д, 9-10,5ГцЦ, 1Н), 4,64 (т, 9У-9,0ГцЦ, 1Н). 5,29 (м, 1Н), 6,38 (с, МН), 7,87 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,96 (533) (Методика В).
Стадія З
М ри 9, о; ш-- щ - в) (8) вх Кк
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 5, за винятком того, що використовували продукт Стадії 2, Приклад 433.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв) 6 ррт 0,96 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н), 2,18-2,23 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н (прихований)), 2,73 (с,
ЗН), 3,86 (д, 9-11,5ГЦ, 1Н), 4,10 (д, 9-9,0Гцу, 1Н), 4,14 (д, 9-11,5Гц, 1Н), 4,39 (т, 9У-8,5Гц, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 6,60 (уш с, МН), 7,84 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н),8,78(с1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,84 (519) (Методика В).
Стадія 4
Сполуку 433 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 4695. Вихідним служив продукт Стадії 1, Приклад 429.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,09-1,11 (м, 2Н), 1,26-1,29 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,45-1,48 (м, 1Н), 1,89-1,92 (м, 1Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,53-2,57 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,94-3,00 (м, 1Н), 4,06 (д, У9-10,5Гц, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,32 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 4,48 (дд, У-10,5, 7,0ГЦ, 1Н), 5,15 (д, 9У-10,5ГцЦ, 1Н), 5,33 (д, У9-17ГЦ, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 5,76-5,83 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,95 (м, 1Н). 8,22 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,21 (732) (Методика В).
Приклад 434. Одержання сполуки 434. чн З
Мн. с я 9,
М н че
Сполука 434
Стадія 1 х
М нн хх |. д- 21
До розчину продукту Прикладу 421, Стадія 1, (З0Омг, 1,5бммоль) і РЯ(РРз)« (9Омг, 0,078ммоль) у ДМФА (бмл) добавили 1-метил-2-(трибутилстаніл)-1Н-пірол (750мг, 2,0З3ммоль) і триетиламін (0,435мл, 3З,12ммоль). Розчин гріли при температурі 15073 протягом ЗОхв. в атмосфері азоту в мікрохвильовій печі (Етгувз, Регзопа! Спетівзігу). Після охолодження до кімнатної температури до суміші добавили діетиловий етер і 595 водний розчин КЕ, після чого суміш профільтрували. Водну фазу екстрагували діетиловим етером (двічі). Об'єднані органічні фази промили 595 водним розчином КЕ, водою, соляним розчином і висушили (М95054) Після очищання на колонці Віоїаде 25 5 (елюент: гексан-діетиловий етер з градієнтом 0-595) одержали зазначену в назві сполуку (169мг, 5695) у вигляді безколірного масла.
ІН ЯМРЕ: (ДМСО-дв) 6 ррт 3,94 (с, ЗН), 6,10 (с, 1Н), 6,77 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,27 (д, 9У-4,0Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,49 (д, 9-5,0Гц, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,15 (193,195) (Методика В).
Стадія 2 у
М. М.
У р- о. оси оо!
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 2, з виходом 3995. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 1, Приклад 434.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,42, 1,43 (с, 9Н (ротамери)), 2,27-2,34 (м, 1Н), 2,55-2,62 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,76, 3,74 (с, ЗН (ротамери)), 3,84 (с, ЗН), 4,39-4,45 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,80-6,82 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 8,35 (Д, У-6,0Гц, 1Н).
І С/М5 період витримування, хв. (МН", карбонова кислота): 1,49 (389) (Методика В).
Стадія З !
М М жк нн 8. усне н о
Продукт Стадії 2, Приклад 434 (90мг, 0,22ммоль) розчинили в хлористом метилене (1,5мл) і ТРА (1,0мл, 9,0ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 45хв. і концентрували. До залишку добавили Ін. розчин НСІ в діетиловому етері (5мл) і концентрували. Зазначену в назві сполуку одержали з практично достатнім кількісним виходом у вигляді масла блідого забарвлення
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 0,32 (302) (Методика В).
Стадія 4 !
М іні
Са ант о. о
ЗА сое нк-- |ц
Ге; - тк
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 3, з виходом 8095. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 3, Приклад 434.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,02 (5, 9Н), 1,91 (с, 9Н), 2,25-2,31 (м, 1Н), 2,61-2,64. (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 3,97-3,99 (м, 1Н), 4,22 (д, 9У-9,5ГцЦ, 1Н), 4,32 (д, 9-11,5Гц, 1Н), 4,61 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 6,42 (уш д, 9У-9,0Гц, МН), 6,49 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 8,34 (д, 9У-5,5ГцЦ, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,81 (516) (Методика В).
Стадія 5 !
М М і У- баня о. о
Ви ль
НИ. їх о о х-
Ж їх
До розчину продукту Стадії 4, Приклад 434, (92мг, 0,179ммоль) у суміші ТНЕ (мл) і метанолу (мл) добавили розчин ГіІОН (1Змг, 0,536бммоль) у воді (мл). Суміш перемішували протягом 1,5год. при кімнатній температурі і добавили до неї 1н. розчин НСІ до нейтральної рН. Леткі органічні сполуки видалили під вакуумом і залишок очистили препаративною НРІ С (градієнт 10-8095 В). Об'єднані фракції нейтралізували концентрованим розчином аміаку і концентрували. Залишок розподілили між буферним розчином зрна і етилацетатом. Водну фазу екстрагували ЕОАсС, а об'єднані органічні фази, промили соляним розчином і висушили (Мд5О».4). Зазначена в назві сполука, отримана в кількості 5бмг (6295), мала вигляд твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (Метанол-дл) 6 ррт 1,03 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н), 2,31-2,35 (м, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,98 (д, 9-11,5ГцЦ, 1Н), 4,21-4,23 (м, 1Н), 4,33 (д, 9-11,5Гц, 1Н), 4,58 (т, У-8,0Гц, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 6,40 (уш д, У-8,0Гц, МН), 6,52 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 8,36 (д, У-5,5Гц, 1Н)
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,73 (502) (Методика В).
Стадія 6
Сполуку 434 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 6895. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 5, Приклад 434.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 1,02 (с, 9Н), 1,06-1,09 (м, 2Н), 1,23-1,26 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,47-2,51 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 4,04 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,24 (д, У-10,0ГцЦ, 1), 4,28 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,43 (дд, 9У-10,0, 7,0Гц, 1), 5,12 (д, 9-10,0Гц, 1), 5,30 (д, у17 ГЦ, 1), 5,32 (м, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,64 (уш д, уУ-9,0Гц, МН), 6,79 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 8,35 (д, 9-5,5ГцЦ. 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,08 (714) (Методика В).
Приклад 435. Одержання сполуки 435.
Д дам р 9 (3-6 нн" не н зи Мотя ве бу --
Сполука 435
Стадія 1
Л У -ВЕ -к« 9. фс
АХА, о
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 2, з виходом 74905. Як вихідний матеріал використовували 2,6-дибромпіридин.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 1,34, 1,38 (с, 9Н (ротамери)), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,43-2,47 (м, 1Н (прихований)), 3,53 (д, У-12ГЦ, 1Н), 3,66, 3,69 (с, ЗН (ротамери)), 3,72-3,75 (м, 1Н), 4,29-4,34 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 6,89 (д, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,26 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,68 (т, 9У-7,5Гц, 2Н)
ГС/М5 період витримування, хв. (МН): 2,62 (423, 425) (Методика А)
Стадія 2 / ВЕ -М 8, ще н о
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 2, з практично достатнім кількісним виходом із продукту Стадії 1, Приклад 435.
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,42 (301, 303) (Методика А).
Стадія З л чу -Вг
М о.
З ом а ши о - 8)
Р.Й дич
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 3, з виходом 9695. Як вихідний матеріал використовували продукт Прикладу 435, Стадія 2.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,45-2,48 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,94 (д, У-9,5Гц, 1Н), 4,01-4,08 (м, 2Н), 4,45 (т, 9-8,5Гц, 1Н), 5,53 (м, 1Н), 6,66 (д, 9У-7,0ГцЦ, 1Н), 6,82 (д, 9-7,0Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-7,0Гц, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,73 (514, 516) (Методика А).
/ ВЕ - М
К он як в! р о
ХК
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 5, з практично достатнім кількісним виходом. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 2, Приклад 435.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н), 2,19-2,25 (м, 1Н), 2,43-2,47 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,01- 4,08 (м, 2Н), 4,36 (т, У-8,5ГЦ, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 6,65 (д, У-8,0Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,67 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н). 12,6 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (ММа»): 2,51 (522, 524) (Методика В).
Стадія 4 в)
Уа
М о. о 9 он 2 о хх
До розчину продукту Стадії З Прикладе 435 (125мг, 0,250ммоль), РД(РРПз)а (14,4мг, 0,0125ммоль) і 3- фурилборної кислоти (З5мг, 0,313ммоль) у суміші ДМФА (2мл) і води (0,025мл) добавили С52СОз (244мгГ, 0,750ммоль). Суміш гріли при температурі 105"С протягом Згод. в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури тверду речовину профільтрували, фільтрат випарили під вакуумом. Залишок очистили препаративною НРІС (градієнт 30-10095 В). Об'єднані фракції нейтралізували концентрованим розчином аміаку і концентрували. Залишок розподілили між буфером з рн 4 і хлористим метиленом. Водну фазу екстрагували хлористим метиленом і висушили (Мд5О»54). Отримана в результаті сполука, зазначена в назві, (9Омг, 7695) мала вигляд білої піни.
ІН ЯМР: (Метанол-д) 6 ррт 1,06 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н), 2,36-2,42 (м, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 4,12 (дд, 9-40, 11Гу, тн), 4,19 (д, 9-11ГцЦ, 1). 4,28 (с, 1Н), 4,62 (т, 9У-8,5ГцЦ, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 6,64 (д, У-8,0Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,22 (д, У-8,0ГцЦ, 1), 7,58 (м, 1Н), 7,66 (т, У-8,0ГцЦ, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (ММа"): 2,53 (511) (Методика В).
Стадія 5
Сполуку 435 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 5795. Як вихідний матеріал для виготовлення сполуки використовували продукт Стадії 4, Приклад 435.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,96 (с, 9Н), 1,02-1,05 (м, 2Н), 1,09-1,11 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н), 1,35-1,38 (м, 1Н), 1,71 (дд, У9-5,5, 8,0Гц, 1Н), 2,15-2,22 (м, 2Н), 2,37-2,А41 (м, 1Н), 2,93 (уш м, 1Н), 4,03-4,08 (м, ЗН), 4,35 (уш т, 1Н), 5,10 (д, 9-10,5ГЦ, 1), 5,24 (д, 9-17Гуц, 1Н), 5,60-5,67 (м, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 6,47 (уш с, 1Н), 6,64 (д, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,31 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,72 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,92 (с, МН), 10,4 (с, МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (ММа"): 2,64 (723) (Методика В).
Приклад 436. Одержання сполуки 436.
Ї 5
М о.
Суф ном кн вл у ж о А о вт
Сполука 436
Стадія 1
Й в: -щн о,
Ге)
Ши ль и о най
ВА
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 435, Стадія 4, з виходом 7395, за винятком того, що використовували фенілборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 5 ррт 1,06 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 4,18-4,30 (м,
ЗН), 4,64 (т, У-8,0ГЦ, 1), 5,72 (м, 1Н), 6,74 (д, 9У-8,0ГцЦ, 1), 7,44-7,55 (м, 4Н), 7,75 (т, У-8,0ГцЦ, 1Н), 8,07 (д, 9У-7,5Гц, 2Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (ММа"): 2,72 (521) (Методика В).
Стадія 2
Сполуку 436 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 6695. Як вихідний матеріал для виготовлення сполуки використовували продукт Стадії 1, Приклад 436.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв) 5 ррт 0,96 (с, 9Н), 1,04-1,05 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 1,36-1,39 (м, 1Н), 1,71 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 2,16-2,24 (м, 2Н), 2,41-2,45 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,06-4,09 (м, ЗН), 4,38 (уш т, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,5Гц, 1), 5,30 (д, 9У-1,7Гц, 1Н), 5,60-5,67 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 6,49 (уш с, 1Н), 6,75 (д, У9-7,5Гц, 1Н), 7,43-7,51 (м, ЗН), 7,59 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,81 (т, У9-7,5Гц, 1Н), 8,09 (д, 9-7,0Гц, 2Н), 8,91 (с, МН), 10,4 (с, МН).
ГС/М5 період витримування, хв (ММа"): 2,72 (521) (Методика В).
Приклад 437. Одержання сполуки 437.
М
Ї з ж 7-7- о й- нон о пли МВ: о А- о бу
Сполука 437
Стадія 1 о"
Мо ВЕ й,
До розчину 2-бром-б-метилпіридину (7,65г, 44,4ммоль) у хлористому метилені (5О0мл) добавили розчин
МОСРВА (7790, 12,9г, 57,7ммоль) у хлористому метилені (100мл). Розчин перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі. Суміш нейтралізували сухим МажбОз і добавили воду. Водну фазу екстрагували хлористим метиленом (2х) Об'єднані органічні фази промили 595 Маг252Оз, 595 МагСбОз, соляним розчином і висушили (Ма5054). Після очищання на колонці Віоїаде 40М (елюент гексан-етилацетат з градієнтом 40- 7095) одержали зазначену в назві сполуку (5,0г, 60905) у вигляді безколірного масла, що при стоянні тверділо.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 2,43 (с, ЗН), 7,15 (т, 9-8 ОГЦ, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МН): 0,32 (188, 190) (Методика В).
Стадія 2 нн. Вг ж
ВЕ
До розчину продукту Стадії 1, Приклад 437 (4,5г, 24ммоль) у ДМФА (20мл) порціями добавили РОВ з (8,2г, 29ммоль). Спостерігалася інтенсивна екзотермічна реакція і утворення осаду. Суміш залишили на 2год. при кімнатній температурі. Добавили воду і насичений розчин МансСоОз до нейтральної рН. Водну фазу екстрагували діетиловим етером (2х). Об'єднані органічні фази промили соляним розчином і висушили (М9505). Після очищання на колонці Віоїаде 40М (елюювання сумішшю гексан/діетиловий етер з градієнтом 0-1095) одержали зазначену в назві сполуку (1,78г, 3095) у вигляді безколірного масла.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв) 5 ррт 2,45 (с, ЗН), 7,64 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,85 (250, 252, 254) (Методика В).
Стадія З
Й М, ВЕ й- ве ОМме
Або
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 421, Стадія 2, з виходом 4695. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 1, Приклад 437.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 1,34, 1,38 (с, 9Н (ротамери)), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,43-2,50 (м, 1Н), 3,55 (д, У9-12,5Гц, 1), 3,64-3,67 (м, 1Н), 3,66, 3,69 (с, ЗН (ротамери)), 4,26-4,32 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,17 (415, 417) (Методика В).
Стадія 4 де 9. о сне їй о
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 3, з практично достатнім кількісним виходом. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 3, Приклад 437
Стадія 4 зх о. в)
У ОМе нМ-Я ї о І:
ДАК
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 3, з виходом 75905. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 3, Приклад 437.
ІН ЯМР: (ДМСО-4в) б ррт 0,94 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н), 2,16-2,21 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,48 (м, 1Н (прихований)), 3,64 (с, ЗН), 3,83 (д, 9-10,5Гуц, 1Н), 4,06 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 4,14 (д, 9У-10,5Гц, 1Н), 4,42 (т, 929,0, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 6,68 (уш с, МН), 6,88 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,19 (528, 530) (Методика В).
Стадія 5
Й н, Ву й о. 9 он ой 2. о о-ї - ко Кк
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 5, з виходом 75905. Як вихідний матеріал використовували продукт Стадії 4, Приклад 437.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,95 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н), 2,15-2,19 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,44-2,48 (м, 1Н), 3,81 (д, У-10,5Гуц, 1Н), 4,04-4,06 (м, 1Н), 4,13 (д, 9-10,5Гцу, 1Н), 4,33 (т, 9У-8,5ГуЦ, 1), 5,26 (м, 1Н), 6,66 (уш д, 99,0Гц, МН), 6,88 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,14 (536, 538) (Методика В).
Стадія 6
М
Й 5 яниле 9, є он пд: 2. 0 о ха
До розчину продукту Стадії 5 Прикладу 437 (101мг, 0,196ммоль), Ра(РРПз)а« (11,Змг, 0,0098ммоль) і фенілборної кислоти (З4мг, 0,275ммоль) у ДМФА (2мл) добавили 2М водний розчин МагСОз (0,294мл, 0О,588ммоль). Пробірку герметизували і гріли при температурі 15072 протягом 15хв. в атмосфері азоту у мікрохвильовій печі (Етгу5, Регзопа! СПпетівігу). Після охолодження до кімнатної температури суміш підкислили, додаванням 1н. розчину НСІ (0,5мл). Осад відфільтрували, фільтрат випарили під вакуумом.
Залишок очистили препаративною НРІС (градієнт: 20-8095 В). Об'єднані фракції нейтралізували концентрованим розчином аміаку і концентрували. Залишок розподілили між буфером рн 4 і етилацетатом.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (двічі), а об'єднані органічні фази промили соляним розчином і висушили (Мд5О4). У результаті одержали зазначену в назві сполуку (115мг, 210095) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР: (Метанол-дл) 6 ррт 1,06 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н), 2,36-2,41 (м, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 2,65-2,76 (м, 1Н), 4,01 (дд, 9У-3,0, 12ГЦ, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,44 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 4,64 (дд, 9У-8,0, 10ГЦ, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,39 (м, ЗН), 7,57 (д, 9-7,5Гц, 2Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,84 (513) (Методика В).
Стадія 7
Сполуку 437 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 31905. Як вихідний матеріал для виготовлення сполуки використовували продукт Стадії 6, Приклад 437.
ІН ЯМР: (ДМСО-дйв) 6 ррт 0,93 (с, 9Н), 0,99-1,04 (м, АН), 1,23 (с, 9Н), 1,34-1,3(57)7 (м, 1Н), 1,69-1,71 (м, 1Н), 2,11-2,20 (м, 2Н), 2,39-2,43 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,93 (м, 1Н), 3,92 (д, У-8,5Гц, 1Н), 4,07 (д, У-9,0Гц, 1Н), 4,11 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 4,32 (т, 9-7,0ГЦ, 1Н), 5,10 (д, 9У-10,5Гц, 1), 5,23 (д, 9У-17,5ГцЦ, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 5,60- 5,67 (м, 1Н), 6,58 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,40-7,48 (м, ЗН), 8,04-8,06 (м, 2Н), 8,92 (с, МН), 10,4 (с, МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,10 (725) (Методика В).
Приклад 438. Одержання сполуки 438. ; Мих |)
Ж
9 гу фе н М те Нн зро й ід х о а о бу її»
Сполука 438
Стадія 1 а оту 0 о, о
МА у не--
Е о о Ї ей ха
Продукт цієї стадії було одержано за методикою, описаною в Прикладі 437, Стадія 6, з практично достатнім кількісним виходом. Як вихідний матеріал використовували 2-тіофенборну кислоту.
ІН ЯМР: (Метанол-дя) 6 ррт 1,05 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н), 2,32-2,38 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,66-2,70 (м, 1Н), 3,99 (дд, У-3,0, 12ГцЦ, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,36 (д, 9-12ГцЦ, 1Н), 4,61 (т, У-8,5Гц, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,16-7,18 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,72 (д, 9-3,0Гц, 1Н).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 1,80 (519) (Методика В).
Стадія 2
Сполуку 438 одержали за методикою, описаною в Прикладі 420, Стадія 6, з виходом 4195. Як вихідний матеріал для виготовлення сполуки використовували продукт Стадії 1, Приклад 438.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,91 (с, 9Н), 0,99-1,04 (м, 4Н), 1,20 (с, 9Н), 1,35-1,37 (м, 1Н), 1,69-1,71 (м, 1Н),
2,09-2,20 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,93 (м, 1Н), 3,92 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 4,07411 (м, 2Н), 4,29-4,32 (м, 1Н), 5,10 (д, 9-10,5ГЦ, 1), 5,23 (д, 9-17,0ГЦ, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 5,60-5,67 (м, 1Н), 6,58 (д, У-8,5Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,14 (с, У-4,5ГцЦ, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,59 (д, 9-5,5Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-3,5Гц, 1Н), 8,92 (с, МН), 10,4 (с,
МН).
ГС/М5 період витримування, хв. (МНУ): 2,06 (731) (Методика В).
Підрозділ К
Приклад 450. Одержання сполуки 450.
Раби
ТЗ, 9 ра
М" н н М -Е уст» ГГ кя
Сполука 450
Сполуку 450 одержали за методикою, описаною в Прикладі 8, Стадія 5, за винятком того, що використовували 4-хлор-6-фтор-2-трифторметилхінолін.
ІН ЯМР: (СОз00) 5 ррт 0,97-1,04 (м, 12Н), 1,17-1,24 (м, 10ОН), 1,39-1,46 (м, 1Н), 1,82-1,87 (м, 1Н), 2,20- 2,23 (м, 1Н), 2,35-2,39 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 4,09-4,11 (м, 1Н), 4,18421 (м, 1Н), 4,56 (уш, 2Н), 5,10-5,14 (м, 1Н), 5,28-5,31 (м, 1Н), 5,60 (уш, 1Н), 5,70-5,80 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,65-7,68 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,13-8,15 (м, 1Н).
Приклад 451. Одержання сполуки 451. (а н о уваги н о уд я
Спопука 451
Схема 7 но Пе й я ве ері 5. Вер 2. 5 Зіврз
М тобуе / а пня ем у Сом вос о-уиво ач
Со ЩІ що З ря г вне ЯювБ но М тож н чих пе о-у то Ал в ях й у, о това шиши тн
А» з
Стадія 1
Даний тозилат одержали так, як описано у публікації (Раїспей, А. А.; М/йКОї, В. У. Ат. Спет. 5об. 1957,185-192| і використовували у подальшому без додаткової очистки.
До суспензії Ман (7бмг, 1,90ммоль) у ДМФА (20мл) добавили 1-тіонафтол (0,29мг, 1,80ммоль), і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Добавили розчин тозилату (0,61г, 1,80ммоль), і суміш перемішували протягом 12год. при 23"С. Після цього суміш концентрували і залишок розподілили між ЕТАСс/Нго.
Органічні фази висушили (М950О:4) і концентрували. Залишок очистили хроматографією на колонці (елюювання сумішшю від 595 ЕОАс/гексани до 3095 ЕІЮАс/гексани), одержавши 261мг (3895) продукту у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР: (СОСІз) 5 ррт 1,41 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 2,25-2,29 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,51- 3,53 (м, 1Н), 3,80-3,86 (м, 2Н), 4,38-4,39 (м, 1Н), 4,46-4,48 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,42-7,54 (м, 1Н), 7,57- 7,59 (м, 1Н), 7,58 (д, У-4Гц, 1Н), 7,82-7,88 (м, 2Н), 8,46 (дуУ-5Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,93), М5 т/2 388 (М" 4-1).
Стадія 2
Суміш 1-трет-бутилату 2-метилового естеру 4-(нафталін-1-ілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (0,38г, 0,98ммоль) і 4н. розчину НСІ (1,0мл) перемішували при температурі 237С протягом 2год.
Розчинник видалили, а залишок розчинили в СНзСМ (20мл), добавили до нього кислоту (0,37г, 2,16ммоль),
ТВТИи (0,23г, О0,98ммоль) і ОІРЕА (0,37г, 2,16ммоль) і перемішували протягом 12год. Суміш концентрували, а залишок розчинили в ЕТОАс і промили ї7н. розчином НСІ, насиченим розчином Мансоз, після чого висушили над Мд5Оз і концентрували. У подальшому отриманий залишок використовували без додаткової очистки.
ІН ЯМР: (СОСІз, 1:1 суміш ротамерів) 5 ррт 0,99 (с, 9Н), 1,02 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н), 2,2-2,25 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,82-3,86 (м, 1Н), 3,89-3,92 (м, 2Н) 4,26 (с, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,70-4,75 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,54-7,55 (м, 1Н), 7,59-7,62 (м, 1Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,86-7,89 (м, 2Н), 8,48-8,50 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,59), М5 т/2 523 (Ма-Ма).
Стадія З
До суміші метилового естеру 1-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)-4-(нафталін-1- ілсульфаніл)піролідин-2-карбонової кислоти (Приклад 451, Стадія 2) (0,49г, 0,98ммоль) у суміші ТНЕ/НгО (21) добавили гідрат ІОН (0,20г, 4,9ммоль), і суміш перемішували протягом 12год. Розчин концентрували і промили ЕТОАс. Водяний шар підкислили їн. розчином НСІ і екстрагували Е(Абс. Наявність продукту спостерігалася у першому ЕОАс-екстракті. Перший органічний екстракт висушили над Модзбох і концентрували, одержавши 328мг (7195) твердої речовини жовто-коричневого кольору.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв, 2:1 суміш ротамерів) 6 ррт 0,88 (с, 9Н), 0,92 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н), 1,38 (с, 9Н), 2,18- 2,25 (т, 2Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,89400 (м, 2Н), 4,10413 (м, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 7,88-7,91 (м, 1Н), 7,97 (д, 9У-4,6Гц, 1Н), 8,27-8,35 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,52), М5 т/л: 486 (М 1).
Стадія 4
До розчину кислоти (Приклад 451, Стадія 3) (0,32г, 0,87ммоль) у суміші СНзЗСМ (10мл) і ДМФА (2мл) добавили суміш діастереомерів гідрохлориду етилового естеру 1(Н)-2(5) і 1(5)-2(В8) 1-аміно-2- вінілдиклопропанкарбонової кислоти (240мг, 0,87ммоль), ТВТО (201мг, 0,87ммоль) і ОІРЕА (0,32мл, 0,742ммоль), і суміш перемішували при 237С протягом 12год. Суміш концентрували, а залишок розподілили між ЕІЮАс і водою. Органічну фазу відокремили, висушили над Мд5Озх і концентрували. Залишок піддали хроматографії з елюентом із суміші 3095 ЕІОАс/гексани, одержавши 240мг (3895) твердої речовини світло- жовтого кольору.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв, суміш ротамерів і діастереомерів) 6 ррт 0,87 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,97-1,04 (м, ЗН), 1,33 (с, 9Н), 1,38 (с, 9Н), 2,11-2,20 (м, 2Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 3,89-3,96 (м, 2Н), 3,98-4,03 (м, АН), 4,00-4,09 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 5,17-5,29 (м, 2Н), 5,50-5,70 (м, 1Н), 6,60-6,62 (м, 1Н), 6,72-6,75 (м, 1Н), 7,50-7,56 (м, 1Н), 7,56-7,72 (м, 2Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,29-8,40 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н),8,79(с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,59), М5 т/2 623 (М.-1).
Стадія 5
Кислоту одержали так, як описано вище в Прикладі 451, Стадія 3, із застосуванням ГІОН у суміші
ТНЕ/МеОН/НгО (4/2/1), за винятком того, що використовували продукт Стадії 4, Приклад 451.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв, суміш ротамерів і діастереомерів) 5 ррт 0,90 (с, 9Н), 1,17-1,23 (м, 2Н), 1,32-1,37 (м,
ОН), 2,10-2,12 (м, 1Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 3,97-4,05 (м, 2Н), 4,10412 (м, 1Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 4,55461 (м, 1Н), 4,80-4,98 (м, 2Н), 5,03-5,08 (м, 1Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 5,75-5,90 (м, 1Н), 6,55-6,70 (м, 1Н), 7,42-7,57 (м, 1Н), 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,80-7,97 (м, 1Н), 7,96-7,99 (м, 1Н), 8,20-8,50 (м, 2Н);
І С-М5 (період витримування: 1,52), М5 т/2 595 (М 1).
Стадія 6
Суміш кислоти (Приклад 451, Стадія 5) (172мг, 0,29ммоль), метансульфонаміду (11Омг, 1,1бммоль),
ЕБАС (110мг, 0,58ммоль) і ОМАР (71мг, 0,58ммоль) розчинили в ТНЕ (1Омл) і перемішували протягом 12год. Добавили ОВИи (0,087мл, 0,58ммоль) і суміш перемішували протягом 48год. Розчинник видалили, а залишок розчинили в ЕТОАс і промили водою і їн. розчині НСІ, висушили над МдзоОх і концентрували.
Залишок очистили препаративною тонкошаровою хроматографією, одержавши 15мг (895) сполуки 451 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв, суміш ротамерів і діастереомерів) 6 ррт 0,98 (с, 9Н), 1,27-1,42 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,76-1,79 (м, 1Н), 1,83-1,86 (м, 1Н), 1,92-2,10 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 3,01-3,10 (м, 1Н), 3,80-3,83 (м, 1Н), 3,86-3,89 (м, 1Н), 3,98-3,99 (м, 1Н), 3,99-4,05 (м, 1Н), 4,24-4,29 (м, 1Н), 4,44-4,53 (м, 1Н), 4,86 (с, ЗН), 5,08- 5,15 (м, 1Н), 5,25-5,29 (м, 1Н), 5,65-5,85 (м, 1Н), 6,5-6,8 (м, 1Н), 7,48 (т, 9У-7,7ГЦ, 1Н), 7,54 (т, 9-7 1ГцЦ, 1), 7,59 (т, 9У-71Гц, 1), 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,88-7,91 (м, 2Н), 8,46 (м, У-8,25Гц, 1);
І С-М5 (період витримування: 1,52), М5 т/:2 672 (М-1 у меншій кількості), т/72 693 (Ма-Ма більший).
Приклад 452. Одержання сполуки 452.
;. но 9 щи Сич и бори? о Ж» де
Сполука 452
Стадія 1 5.
С содмее
Вос
До суспензії Ман (7бмг, 1,90ммоль) у ДМФА (20мл) добавили 2-тіонафтол (0,29мг, 1,80ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Добавили розчин тозилату (Приклад 451, Стадія 1) (0,61г, 1,79ммоль) у
ДМФА (2мл) і суміш перемішували протягом 12год. при 23"С. Далі суміш концентрували і залишок, що утворився, розподілили між ЕТОАс/НгО. Органічний шар промили насиченим розчином МансСоз, висушили (М95054) і концентрували. Залишок піддали хроматографії з елююванням сумішшю 3095 ЕОАс/гексани, одержавши 261мг (3895) продукту у вигляді світлого масла.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 1,32 (с, 9Н), 2,29-2,35 (м, 2Н), 3,33-3,47 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,71-3,81 (м, 1Н), 4,29-4,32 (с, 1Н), 7,49-7,55 (м, ЗН), 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,81-7,97 (м, ЗН);
І С-М5 (період витримування: 1,54), М5 т/2 387 (М 1).
Стадія 2 5. о-у ро о Ме
Суміш 1-трет-бутилату 2-метилового естеру 4-(нафталін-2-ілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (310мг, 0,8О0ммоль) і 4н. розчину НСІ у діоксані (1,49мл, 2,69ммоль) перемішували при 2370 протягом 2год. і концентрували. Залишок розчинили в СНзСМ (10мл) і добавили М-Вос-трет-бутилгліцин (196мг, 0О,85ммоль), ТВТИ (0,27г, О0,85ммоль) і ОІРЕА (0,32мл, 1 ,85ммоль), і суміш перемішували протягом ночі. Після цього суміш концентрували, залишок розчинили в ЕІОАс, промили Мн. розчином НСІ, насиченим розчином МанНсСоОз, висушили і концентрували. В результаті одержали З0Омг (9095) продукту у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР: (Метанол-да) 6 ррт 0,99 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 2,20-2,35 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,92-4,08 (м, 2Н), 4,26 (д, 9У-9,АГцЦ, 1Н), 4,57 (т, У-9,5ГЦ, 1Н), 6,46 (д, У-9,5Гц, 1Н), 7,48-7,60 (м, ЗН), 7,83-7,90 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н).
І С-М5 (період витримування: 1,98), М5 т/2 523 (Ма-Ма).
Стадія З 1 - -- Н сом ую о Ж
Розчин 1-трет-бутилату 2-метилового естеру 4-(нафталін-2-ілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (0,48г, 0,96бммоль) розчинили в МеонН (20мл) і перемішували з ГІОН (0,2г, 4,9ммоль) протягом
12год, розчин концентрували, підкислили і екстрагували ЕАс. Органічні фази висушили над Модзох і концентрували, одержавши 418мг (9195) твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв, 1:2 суміш ротамерів) 5 ррт 0,86, 0,93 (с, 9Н) (1:2 суміш ротамерів), 1,35, 1,38 (с, 9Н) (122 суміш ротамерів), 2,01-2,18, 2,25-2,35 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 4,00-4,20 (м, 9У-9,4Гц, 2Н), 4,30-4,40 (с, 1Н), 5,61-5,70, 6,42-6,50 (м, 1Н) (1:22 суміш ротамерів), 7,50-7,54 (м, ЗН), 7,87-7,89 (м, ЗН), 7,98 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,93), М5 т/: 487 (МА1).
Стадія 4
Схема 1 о но о н г Ши
ОМ Біері шк жук ух -ж
Суміш (1К.25/15,2Е) діастереомерів
До розчину етилового естеру 1-трет-бутоксикарбоніламіно-2-вінілдиклопропанкарбонової кислоти (4. 3г, 17,8ммоль) у МеОнН (50мл) добавили ІОН (0,84г, 20,Оммоль) і воду (5мл), і суміш перемішували протягом 12год. Розчинник видалили, а залишок підкислили і екстрагували ЕІЮАс. Органічні фази висушили над
Ма5о», профільтрували і концентрували, одержавши 2,1г кислоти (5295) у вигляді жовтого масла. Кислоту (21г, 9,25ммоль) розчинили в ТНЕ і добавили СОЇ (7,25г, 13,8ммоль) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод., після чого охолодили до 23"С. Далі добавили метансульфонамід (1,76г, 18,5ммоль), а після цього ОВО (2,77мл, 18,5ммоль). Суміш перемішували протягом 72год. при 23"С, концентрували, а залишок підкислили до рН 4 (Ін. розчином НС) і екстрагували ЕТОАс. Органічні фази висушили над Мдз5оОх і концентрували, одержавши 1,99г (7195) жовтого масла, що при стоянні тверділо.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв) 6 ррт 1,16-1,23 (м.1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 5,08 (д, У-9,9ГЦ, 1Н), 5,22 (д, 9-17,1ГцЦ, 1), 5,40-5,52 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,14), М5 т/2 304 (МА1).
Стадія 5
Розчин продукту Стадії 4 Прикладу 452 у суміші діоксан/4н. розчин НСІ (2мл) перемішували протягом 2л і після цього концентрували. Залишок розчинили в СНЗСМ (5мл) і добавили до суміші кислоти (Приклад 452, Стадія 3) (120мг, 0,25ммоль), ТВТИ (5вмг, 0,25ммоль) і ОІРЕА (0,0бмл, 0,35ммоль). Утворену суміш перемішували протягом 12год, розчинник видалили, а залишок розчинили в ЕТОАс і промили 1н. розчином
НОСІ, насиченим розчином МансСоОз, висушили над Ма9а5О4 і концентрували. Далі залишок очистили препаративною ТС (Апайесп 20х40см, 1000 мкМ 5іО2), одержавши 128мг (7095) сполуки 452 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.
ІН ЯМРЕ: (ДМСО-айв, суміш діастереомерів) 6 ррт 0,97, 0,99 (с, 9Н), 1,23-1,43 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,82- 1,83 (м, 1Н), 2,00-2,51 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,90-3,99 (м, 1Н), 4,01-4,20 (м, 2Н), 4,25-4,30 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 4,95-5,10 (м, 1Н), 5,12-5,25 (м, 1Н), 5,71-5,85 (м, 1Н), 6,4-6,8 (уш м, 1Н), 7,46-7,53 (м,
ЗН), 7,80-7,86 (м, ЗН), 7,98-7,99 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,95), М5 т/:2 672 (МА1).
Приклад 453. Одержання сполуки 453. о-52О о ну
Талсикх
М о й М зе
Сполука 453
Стадія 1 --- н сом ва ий т о в) Ах
Суміш продукту Стадії З Прикладу 452 (110г, 0,23ммоль) у ОСМ (20мл), 3-хлорбензойної кислоти (121,бмг, 0,57ммоль, 8595 перкислоти), КНРО»х (0,13г, 0,94ммоль) і К"НРО»х (0,18г, 1,05ммоль) перемішували при 237"С протягом 12год. До розчину добавили ОСМ, промили водою, насиченим розчином Мансоз,
висушили над Мдз5ох і концентрували, одержавши продукт (11Омг, 9295) у вигляді світлого масла.
ІН ЯМР: (ДМСО-дв) 5 ррт 0,91 (с, 9Н), 1,48 (с, 9Н), 2,23-2,28 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 1Н), 3,88-3,90 (м, 1Н), 4,12 (т, У9-8,0ГЦ, 1), 4,20 (д, 9-9,5ГЦ, 1Н), 4,27 (д, У-9,9Гц, 1Н), 6,76 (д, У-9,3Гц, 1Н), 7,70-7,80 (м, 2Н), 7,88- 7,95 (м, 1Н), 8,11 (д, У-8,1ГцЦ, 1Н), 8,17 (д, У-8,6Гц, 1Н), 8,26 (д, У9-8,1ГцЦ, 1Н), 8,71 (с, 1Н);
ЇС-М5 (період витримування: 1,72), М5 т/2 519 (М-н1).
Стадія 2
До суміші продукту Стадії 1 Прикладу 453 (110мг, 0,212ммоль), аміну (Приклад 452, Стадія 5а) (0,65мг, 0,212ммоль) добавили ТВТИи (48,5мг, 0,21ммоль) і СІРЕА (60,8мл, 0,35ммоль) і перемішували протягом 12год. при 237"С Розчинник видалили, залишок розчинили в Е(ОАс і промили 1 н. розчином НСІ, насиченим розчином МансСоз, висушили над Мдз5о»х і концентрували. Залишок очистили препаративною ТІ С (елюент 1095 МЕОН/СНегСІ2), одержавши 25мг (1795) сполуки 453 у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМРЕ: (ДМСО-й6, суміш діастереомерів) 6 ррт 0,93, 0,96 (с, 9Н), 1,38-1,45 (м, 2Н), 1,53, 1,55 (м, 9Н), 1,76-1,85 (м, 1Н), 2,21-2,40 (м, 2Н), 3,13-3,15 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 5,09-5,12 (м, 1Н), 5,26-5,31 (м, 1Н), 5,72-5,76 (м, 1Н), 6,65-6,68 (м, 1Н), 6,71-6,76 (м, 1Н), 7,67- 7,16 (м, 2Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 8,03 (д, 9-7, ГЦ, 1Н), 8,13 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н), 8,20 (д, 9-7,6Гц, 1Н), 8,7 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,76), М5 т/2 705 (М-А-1).
Приклад 454. Одержання сполуки 454. з, в) / о
М До
ГеУжух 2 ЗУ
Ге) Ах
Сполука 454
Стадія 1 9 соя вос
До суспензії гідриду натрію (0,91г, 22,7ммоль) у ТНЕ (5бмл) добавили М-ВОС-транс-4(А)-гідрокси-1 - пролін (2,5г, 10,6ммоль), і суміш перемішували при 23"С протягом год. Добавили 2-хлорметилнафталін (1,9г, 10,вммоль) і суміш перемішували протягом 12год. при кімнатній температурі. Розчинник видалили, а залишок вилили у воду і промили гексаном. Водний шар підкислили (Ін. НС) і екстрагували ЕЮАс. ЕТОАсС шар відокремили, висушили (МдзоОз) і концентрували, одержавши світло-жовтий залишок. Масло очистили флеш-хроматографією, елюент суміш Е(ОАс/гексани 1:1 з добавкою 195 оцтової кислоти. Одержали 1,56г (3995) цільового продукту у вигляді густого масла.
ІН ЯМР: (ДМСО-йв, 3:11 суміш ротамерів) б ррт 1,35, 1,37 (с, УН у більшій і меншій кількостях, відповідно), 1,92-2,02, 2,15-2,20 (м, 2Н у більшій і меншій кількостях, відповідно), 2,35-2,50 (м, 2Н), 3,41-3,49 (м, 2Н), 4,12-4,16, 4,20-4,21 (м, 2Н), 4,65-4,68 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, ЗН), 7,74-7,91 (м, 4Н), (кислий ОН не спостерігався);
І С-М5 (період витримування: 1,44, колонка УМО 005-А С18 57 3,0х50мм, градієнт 1095МеОН/НгО 0,195
ТЕА - 9095 МеОН/НгО 0,195 ТЕА), М5 т/2 394 (М'--1--Ма).
Стадія 2 о
З но у
Вос хе хх
До розчину НСіІ-солі суміші 1:11 діастереомерів (1К,25/15,2К, де карбоксигрупа є син до вінільного фрагмента) трет-бутилового естеру 2-(1-етоксикарбоніл-2-вініл-диклопропілкарбамоіл)-4-(нафталін-2- ілметокси)піролідинкарбонової кислоти (0,54г, 1,3ммоль), отриманого шляхом перемішування М-Вос аміну з
НСЇІ (4н.) у діоксані протягом год. і наступної за цим дистиляції розчинника під вакуумом у СНЗСМ (50мл) добавили Вос-4(В8)-(2-метилнафтил)пролін (0,5г, 1,3ммоль), ТВТИ (0,45г, 1,4ммоль), а після цього СІРЕА (0,78мл, 4,5ммоль). Суміш перемішували протягом 12год. і концентрували. Залишок розчинили в
ЕТОАсС/НгО, промили насиченим розчином МансСоОз, насиченим розчином Масі, висушили (Мазо») і концентрували, одержавши густе жовте масло (0,6г, 91905) - продукт у формі суміші діастереомерів.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 6 ррт 1,08-1,22 (м, 7Н), 1,23-1,39 (м, 9Н), 2,02-2,18 (м, 1Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 3,33-
3,53 (м, 2Н), 3,90-4,14 (м, 4Н), 4,45-4,70 (м, 2Н), 5,07-5,11 (м, 1Н), 5,24-5,30 (м, 1Н), 5,58-5,63 (м, 1Н), 7,43- 7,51 (м, 4Н), 7,84-7,96 (м, ЗН); М5 т/2 531 (М'--1--Ма).
Стадія З - н о
М
-- ве; хе
М
Розчин продукту Стадії2 Прикладу 454 (б0Омг, 1,13ммоль) перемішували з НСІ (АМ, Змл, 11 ,8ммоль) у діоксані протягом 1год. Після цього розчинник видалили під вакуумом, залишок розчинили у СНзСМ (1Омл), добавили Вос-1 -трет-Ви-сїу (0,42г, 1,38ммоль), ТВТИ (0,27г, 1,18ммоль) і потім ОСІРЕА (0,71мл, 4,1ммоль).
Суміш перемішували протягом 12год. і концентрували. Залишок розчинили в ЕІАс/НгО і промили Ін. розчином НСІ, насиченим розчином МанНсСоОз, насиченим розчином МасСі, висушили (Мдзох4) і концентрували, одержавши густе жовте масло. Продукт очистили флеш-хроматографією з градієнтним елююваванням сумішшю 590 ЕТОАс/Гексани, 1095 ЕЮОАс/Гексани і 3095 ЕОАс/Гексани. У результаті одержали продукт у вигляді в'язкого масла (0,243г, 3390), який являв собою суміш діастереомерів і ротамерів.
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 6 ррт 0,83-1,00 (м, 10ОН), 1,34 (с, 9Н), 1,58-1,59, 1,65-1,67 (м, 2Н), 1,95-1,99, 2,04- 2,06, 2,10-2,19, 2,24-2,56 (м, 2Н), 3,97-4,04 (м, ЗН), 4,08-4,17 (м, ЗН), 4,29-4,31 (м, 2Н), 4,59-4,72 (м, ЗН), 5,06-5,10 (м, 1Н), 5,18-5,30 (м, 1Н), 5,60-5,63 (м, 1Н), 6,59-6,65, 6,70-6,74 (м, 1Н), 7,43-7,51 (м, 4Н), 7,84-7,96 (м, ЗН), 8,66, 8,76 (с, 1Н);
МОт/2531 (М'--41--Ма).
Стадія 4 9. ; но ве н Си м -- М о
ТАТ
До суспензії продукту Стадії 3, Приклад 454 (240мг, 0,39ммоль) у суміші ТНЕ (15мл) і НгО (2мл) добавили ГІОН (82мг, 1,95ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 12год. і після цього випарили під вакуумом доти, поки не залишився тільки водний шар. Отриманий водний залишок підкислили до рН 3,0 додаванням 1,Он. водного розчину НСІ і екстрагували ЕІЮАс (2х80мл). Об'єднані органічні фази висушили (М95054), профільтрували і випарили під вакуумом, одержавши в результаті продукт у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (200мг, 0,3Зммоль, 8590).
ІН ЯМР: (ДМСО-ав) 5 ррт 0,86, 0,94 (с, 9Н у меншій і більшій кількостях, відповідно), 1,23-1,42 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,8-2,1 (м, 2Н), 2,18-2,30 (м, 1Н), 3,59-3,73 (м, ЗН), 4,0-4,09 (м, 1Н), 4,18-4,34 (м, ЗН), 4,56-4,62 (м, 1Н), 4,66-4,67 (м, 1Н), 4,82-4,92 (м, 1Н), 5,0-5,20 (м, 1Н), 5,91-6,08 (м, 1Н), 6,5-6,7 (м, 1Н), 7,45-7,59 (м,
ЗН), 7,82-7,97 (м, 4Н), 8,2-8,3, 8,3-8,4 (с, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,50), М5 т/2 593 (М'"--1).
Стадія 5
До розчину продукту Стадії 4 Прикладу 454 (190мг, 0,32ммоль) і ЕОАС (122мг, 0,б4ммоль) і 4А-ЮОМАР (7вмг, 0,6б4ммоль) в ТНЕ (20мл) добавили продажний метансульфонамід (122мг, 1,28ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 2 днів, після цього добавили ОВО (95мкл, 0,6б4ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24год. і концентрували. Залишок розподілили між Е(ОАс (8О0мл) і водою, промили 1Тн. розчином НС, водним розчином МНСО:з (2хЗ3Омл), висушили (Мд5О») й очистили препаративною НРІ С (65-9095 Меон/Вода/0,195 ТРА), одержавши 5бмг змішаного продукту, в котрому була відсутньою ВОС- група. Продукт додатково очистили препаративною НРІ С (елюювання 1095 Меон/СнНосСі» на пластинах 20х40см виробництва фірми Апайесп), одержавши сполуку 454 у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (12мг, 695).
ІН ЯМР: (МеОО-алх, 50:50 суміш Р1-діастереомерів) 5 ррт 0,88-0,99 (м, 2Н), 1,01, 1,02 (с, УН діастереомери, відповідно, у меншій і більшій кількостях), 1,23-1,42 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,72-1,79 (м, 1Н), 1,86-1,88 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,10-2,23 (м, 1Н), 2,3-2,5 (м, 1Н), 3,12, 3,17 (с, ЗН), 3,72-3,79 (м, 1Н), 4,26- 4,А1 (м, ЗН), 4,72 (д, 9У-8,2Гц, 1Н), 4,76 (д, У-8,2ГцЦ, 1Н), 5,09-5,12 (т, 9У-9,3Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-3,5, 17,6ГЦ, 1Н), 5,7-5,8 (м, 1Н), 6,55-6,80 (м, 1Н), 7,45-7,47 (м, ЗН), 7,79-7,83 (м, 4Н);
І С-М5 (період витримування: 1,48), М5 т/2 670 (М'--1).
Приклад 470. Одержання сполуки 470.
І
Суф ном «Кн ючи мода
Сполука 470
Схема 1 в
ГУ веб 0овюг, 8 Бе, вос вч С сон
Вос вос їх но М з, но ее Жан ве бос А вос зу с
А, з вищим КЕ, В, з нижчим Кі, )-2(5) 1(8)-2(К)
Стадія 1
До розчину продажного М-Вос-(45)-(цис)-пдроксипролін-ОМе (200мг, 0,82ммоль), трифенілфосфіну (320мг, 1,22ммоль) і 1-нафтолу (17бмг, 1,22ммоль) у 2,5мл тетра гід рофу рану по краплях протягом 10 хвилин добавили розчин діетилдіазодикарбоксилату (190мкл, 1,22ммоль) в 1,0мл ТНЕ Суміш перемішували протягом 5,5 днів. Після цього реакційну суміш випарили під вакуумом. Сирий продукт - жовте масло - піддали хроматографії на планшеті 20х40см для препаративної тонкошарової хроматографії (Апанцесп 5іОг) з елююванням сумішшю 6-1 гексани-етилацетат, одержавши цільовий продукт у вигляді блідо-жовтого масла (15Омг, 3395).
ІН ЯМР (СОСІз, 500МГц) 5 ррт 1,44 (с, 9Н), 2,33 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 3,77 1 3,38 (2с, ЗН, ротамери), 3,88 (дд, 9У- 4,3, 12,4ГЦ, 1Н)), 3,97 (уш д, 1Н), 4,53 і 4,62 (2т, 9-7,8Гц, ротамери, 1Н,), 5,10 (уш д, 1Н), 6,76 (т, 9-9,5ГЦ, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 7,80 (д, 1Н, 9-7,7Гц), 8,18 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,86; М5 т/2 394 (МаМа)"
Стадія 2
До розчину Вос-(48)-нафтал-1-оксо)-Рго-ОБЇ (150мг, 04Оммоль) в 1,хмл ТНЕ і О,5мл води при перемішуванні добавили гідроксид літію (10мг). Розчин перемішували протягом 21 години при кімнатній температурі і добавили 0,5н. МансСоОз. Основний розчин екстрагували етилацетатом, після чого водний шар підкислили до рН 2 добавленням по краплях концентрованої НСІ. Підкислений розчин знов екстрагували етилацетатом. Другий із цих етилацетатний шар висушили сульфатом магнію, профільтрували і випарили під вакуумом, одержавши в результаті Вос-(428)-нафтал-1-оксо)-Рго-ОН у вигляді блідо-рожевої кристалічної речовини (147мг, 100905).
ІН ЯМР (СОСІз, 500МГу) 6 ррт 1,47 і 1,48 (2с, 9Н, ротамери), 2,40 і 2,52 (2м, 1Н), 2,68 і 2,78 (2м, 1Н), 3,78-4,07 (м, 2Н), 4,57 і 4,69 (2т, У-7,6 і 8,0Гц, ротамери, 1Н), 5,12 (уш д, 1Н), 6,77 (дд, 9У-7,6, 21,2Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 7,81 (т, У-5,6Гц, 1Н), 8,19 (м, 1Н);
І С-М5 (період витримування: 1,79; М5 т/2 358 (МН)
Стадія З
До розчину Вос-((48)-нафтал-1-оксо)-Рго-ОН (147мг, 0,41ммоль) і гідрохлориду рацемічного етилового естеру (1В/254(15/28)-1-аміно-2-вінілдиклопропанкарбонової кислоти (79мг, 0,41ммоль) у 2,8мл хлористого метилену добавили ОІРЕА (250 мкл, 1,4ммоль) і ТВТИ (158мг, 0,49ммоль). Утворений розчин перемішували в атмосфері азоту протягом 20 годин, після чого добавили 40мл хлористого метилену.
Органічний шар промили водою, 1н. Мансо», 1н. НСІ, водою і соляним розчином. Далі розчин висушили сульфатом натрію і випарили під вакуумом Після очистки препаративною ТС одержали два окремих діастереомери - діастереомер А з вищим КІ (Р2ІВос(4В)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-Ові, 78мг, 3895) і діастереомер В з нижчим Р: - (Р2ІВос(АА)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(15,28 Міпу! Асса)-ОБЕЇ, 91мг, 4595) у вигляді твердих речовин білого кольору:
Діастереомер А: Р2ІВос(4В)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-ОЕК "Н ЯМР (СОСІз, 500МГц) ррт 1,24 (т, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,52 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 4,11 (кв, 927,15, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 5,31 (дд, 9-17, 0,8ГцЦ, 1), 5,77 (м, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 7,78 (д, 9У-7,6ГцЦ, 1Н), 8,14 (д, 9-8,15Гц, 1Н);
І С-М5 В (період витримування: 1,85; М5 т/2 495 (МН)
Діастереомер В: Р2ІВос(4В)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(15,28 Міпу! Асса)-ОЕ:: "Н ЯМР (СОСІз, 500МГц) 5 ррт 1,24 (т, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,85 (м, 1Н), 2,15 (кв, У-8,9ГцЦ, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 7,35 (т, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 7,78 (д, 9-7,6ГцЦ, 1Н), 8,14 (д, У-810Гц, 1Н).
І С-М5 В (період витримування: 1,85; М5 т/2 495 (МАН)
Схема 2 - 0 о - 9 6077 тн н М я
Ом ау
Восб С Гн:
Нідпеє ді ть що ще
МАН) 7 но Ре сотрошнто
Чи у бух он н А о-у ую о х и»
Стадія 4
До Р2ІВос(4йА)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(1Н,25 Міпу! Асса)-ОЕЇ (А, з вищим КІ) (78мг, 0,1бммоль) добавили 4н. НСІ у діоксані (2,0мл), і розчин залишили перемішуватися протягом 30 хвилин. Після концентрування під вакуумом одержали НСІ-сіль Р2(48)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(1К,15 Міпу! Асса)-ОЕК: у вигляді жовтого масла, котре використовували безпосередньо, без додаткової очистки.
До розчину ВОС І -Висіу (7Змг, 0,32ммоль) і НСІ-солі Р2ІВос(А4А)-(нафтал-1-оксо)пролін|-Р1(18,25 Міпуї!
Асса)-ОЕЇ (0,1бммоль) в 1ї1мл ацетонітрилу добавили ОІРЕА (140мкл, 0,79ммоль) і НАТО (132мг, 0,З35ммоль). Утворений розчин перемішували в атмосфері азоту протягом 17 годин, після чого добавили 100мл етилацетату. Органічний шар промили водою, їн. МанНсСоОз, їн. НСІ, водою і соляним розчином.
Після цього розчин висушили сульфатом натрію і випарили під вакуумом, одержавши в результаті зазначену в назві сполуку у вигляді блідо-жовтої маслянистої плівки (92мг, 9695).
ІН ЯМР (СОСІ»з, 500МГЦ) 6 ррт 1,06 (с, 9Н), 1,22 (т, 927,1, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,41 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 3,92-4,2 (м, 1Н), 4,12 (кв, У-6,6Гц, 2Н), 4,38 (уш т, 1Н), 5,12 (д, 1Н, 9У-10,3Гу), 5,2-5,39 (м, ЗН), 5,75 (м, 1Н), 6,82 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,34-7,46 (м, 4Н), 7,59 (уш. 1Н, МН), 7,76 (д, 9-7,9ГЦ, 1Н), 8,13 (д, 1Н, У-8,3Гу);
ІЇС-М5 С (період витримування: 2,82; М5 т/2 608 (МН)
Стадія 5
До розчину продукту Стадії 4 Прикладу 470 (92мг, 0,15ммоль) у 750 мл тетрагідрофурану і 250 мл води добавили гідроксид літію (4мг). Створений розчин перемішували протягом 28,5 годин, піддали звичайній обробці, а після цього знов повторили ту ж процедуру, за винятком того, що добавили подвійну кількість гідроксиду літію (мг). Через 24 години до реакційної суміші добавили етилацетат і суміш промили водою.
Органічний шар висушили сульфатом натрію і випарили під вакуумом. Утворену напіврідку речовину очистили флеш-хроматографією, елюент гексани.етилацетат 3:11, одержавши ВосМН-РЗ(І-Виїу)-Р2((Вос- (48)-(нафтал-1-оксо)пролін)|-Р1(18,25 Міпу! Асса)-ОН у вигляді світлої напіврідкої речовини (ЗОмг, 3490).
ІН ЯМР (СОз00, 500МГЦ) 65 1,04 (с, 9Н), 1,24 (т, 1Н, 9У-23,9ГЦ), 1,32 (с, 9Н), 1,66 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 4,04-4,07 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 5,18-5,29 (м, 2Н), 5,90 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 4,26 (м, 4Н), 7,77 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н);
ІЇС-М5 С (період витримування: 2,65; М5 т/2 580 (МН)
Стадія 6
До розчину ВосМН-РЗ(трет-Вис1у)-Р2І(Вос(4А)-(нафтал-1-оксо)пролін)|-РІ(1А,25 Міпу! Асса)-ОН (Приклад 470, Стадія 5) (б5мг, 0,11ммоль) у 3,7мл тетрагідрофурану добавили 1,1'-карбонілдіїмідазол (22мг, 0,135ммоль). Утворену суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, після чого охолодили до кімнатної температури. При досягненні кімнатної температури добавили метансульфонамід (27мг, 0,28ммоль) і ОВ (За4мкл, 0,224ммоль). Далі реакційну суміш перемішували протягом 2 днів, після чого знов добавили ОВИ (1Омкл) і метансульфонамід (9мг). Через 24год. до реакційної суміші добавили 5Омл етилацетату і промили 50мл 0,25н. НОСІ і 5бмл соляного розчину. Розчин висушили сульфатом натрію і випарили під вакуумом. Сирий продукт очистили препаративною ТІ С (етилацетат:гексани 3:2), одержавши сполуку 470 (21мг, 28905) у вигляді твердої плівки.
ІН ЯМР (СОз0О0, 500МГІ) 5 1,04 (с, 9Н), 1,36 (с, 9Н), 1,88 (т, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 3,11 «уш с, ЗН), 4,076 (м, 1Н), 4,30 (уш д, 1Н), 4,41 (уш д, 1Н), 4,52 (який здається т, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 5,24- 5,30 (м, 2Н), 5,80 (м, 1Н), 6,92 (д, 9-7,45ГцЦ, 1Н), 7,35-7,А46 (м, 4Н), 7,76 (Д, /8,1ГцЦ, 1), 8,13 (д, У-8,3Гц, 1Н);
ІЇС-М5 С (період витримування: 2,57; М5 т/2 657 (Ма-Н)"
Приклад 471. Одержання сполуки 471.
і о н о
ЗадКи н но о ме
Сполука 471
Схема2 о Вівр1 о ер т, но -- Й но вос Мово
І оууог ВІ -Т- зви) о, Вер.
С о В сотромпд 473
З нт їй уд
Стадія 1
До сполуки Ра2ІВос(4А)-(нафтал-1-оксо)пролін|-РІ(15,2А8 Міпу! Асса)-ОЕЇ (Приклад 470, Стадія 3, діастереомер з нижчим КІ) (91мг, 0,138ммоль) добавили 4н. НСІ у діоксані (2,0мл) і розчин залишили перемішуватися протягом 30 хвилин. Після концентрування під вакуумом одержали НСі-сіль сполуки
Р2І(АВ)-(нафтал-1-оксо)пролін|І-Р1(15,28 Міпу! Асса)-ОЕЇ у вигляді жовтого масла, котре використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
До розчину М-ВОС-Ї-трет-лейцину-«ОН або ВОС І-Висіу (85мг, 0,37ммоль) і НСіІ-солі сполуки
Р2ІВос(4А)-(нафтал-1-оксо)пролін|-РІ(15,28 Міпу! Асса)-ОЕЇ (продукту, отриманого вищеописаною реакцією) (0,18ммоль) у 17Змл ацетонітрилу добавили ОСІРЕА (16бО0мкл, 0,79ммоль) і НАТИ (154мг, 0,41ммоль). Утворений розчин перемішували в атмосфері азоту протягом 17 годин, після чого добавили 100мл етилацетату. Органічний шар промили водою, їн. МанНсСоОз, їн. НСІ, водою і соляним розчином.
Після цього розчин висушили сульфатом натрію і випарили під вакуумом, одержавши в результаті зазначену в назві сполуку у вигляді світлої плівки (5Змг, 47905).
ІН ЯМР (СОСІз, 500МГц) б ррт 1,02 (с, 9Н), 1,22 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,47 (м, 1Н), 1,88 (дд, 98,0, 5,5ГЦ, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,80 (дт, 9У-13,8, 6,0ГЦ, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,77 (т, 9У-7,2Гц, 1Н), 5,09-5,33 (м, ЗН), 5,72 (м, 1Н), 6,82 (д, У-7,6Гц, 1Н), 7.34-7,50 (м, 4Н), 7,77 (д, уУ-8,ОГЦ, 1Н), 8,15 (д, У-8,25ГцЦ, 1Н);
ІЇС-М5 С (період витримування: 2,81; М5 т/2 608 (Ма-Н)"
Стадія 2
Продукт цієї стадії було одержано у відповідності з процесом, описаним у Прикладі 470, Стадія 5 (5мг, 1095), за винятком того, що використовували продукт Стадії 1 Прикладу 471.
ІН ЯМР (СО3О0, 500МГц) 5 0,99 (с, 9Н), 1,28 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,60 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,61 (ушт, 1Н), 4,97 (д, 9-11,0ГцЦ, 1Н), 5,19 (м, 2Н), 6,09 (м, 1Н), 6,88 (д, у-7 1 Гц, 1Н), 7,35-7,46 (м, 4Н), 7,78 (д, У-8,2Гц, 1Н), 8,12 (д, У-8,3ГцЦ, 1);
ІЇС-М5 С (період витримування: 2,60; М5 т/2 580 (МН)
Стадія З
До розчину ВосМ-РЗ(І-ІвВис1у)-Р2І(Вос(4А)-(нафтал-1-оксо)пролін)|-Р1(15,22 Міпу! Асса)-СООН (З8мг, 0,06бммоль) (Приклад 471, Стадія 2) у 2,2мл тетрагідрофурану добавили 1,1'-карбонілдіїмідазол (1Змг, 0,079ммоль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, а після цього охолодили до кімнатної температури. По досягненні кімнатної температури добавили метансульфонамід (16бмг, 0,1бммоль) і ОВО (20мкл, 0,13ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів, після чого знов добавили ОВИ (1Омкл) і метансульфонамід (9мг). Через 24год. до реакційної суміші добавили 50мл етилацетату і промили 50мл 0,25н. НСІ і 5Омл соляного розчину. Розчин висушили сульфатом натрію і випарили під вакуумом. Сирий продукт очистили препаративною Ті С на планшеті 20х40см фірми Апайесп (елюент етилацетат:гексани 3:2), Одержавши сполуку 471 (25мг, 5895) у вигляді плівкової твердої речовини.
ІН ЯМР (СОз00, 500МГц) 5 1,03 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н), 1,80 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 3,09 (уш с, ЗН), 4,04 (м, 1Н), 4,20-4,44 (м, 2Н), 4,51 (уявний т, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,25-5,91 (м, 2Н), 5,77 (м, 1Н), 6,93 (д, 9-7,6Гц, 1Н), 7,36-7,45 (м, 4Н), 7,77 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,15 (т, 1Н);
ІЇС-М5 С (період витримування: 2,57; М5 т/2 657 (МАН)
Підрозділ Ї.
Приклад 472. Біологічні дослідження
Випробування на НСМ М5/4А-протеазних рекомбінантних комплексах з ЕВЕТ-пептидним субстратом
Метою цих випробувань іп міо було вимірювання інгібування запропонованими даним винаходом сполуками НСМ МЗ5-протеазних комплексів, виведених зі штамів ВМ5, Н77С і 94165, як описано нижче. Ці випробування наглядно демонструють потенційну ефективність сполук за даним винаходом в інгібуванні протеолітичної активності НСМ-вірусу.
Сироватку від НСМ-інфікованого пацієнта було отримано від д-ра Т. Райта (Т. Умідпу, Зап Егапсізсо
Нозріїаї. Матрицю повномірної кКДНК (комплементарної дезоксирибонуклеїнової кислоти) геному. НСМ (штаму ВМ5) було сконструйовано із фрагментів ДНК, отриманих шляхом полімеразно-ланцюгових реакцій (РСР) зі зворотною транскрипцією (ЕТ-РСК) сироваткової РНК (рибонуклеїнової кислоти) при використанні праймерів, добраних на основі гомології між іншими штамами генотипу 1а. Згідно з визначенням повної геномної послідовності генотип 1а був віднесений до НСУ-ізоляту за класифікацією Симонда |Р біттопав,
КА Козе, 5 сгапат, ЗУМ Спап, Е МсОтізп, ВС Юом, ЕА ЕоїІеїї, РІ Мар апа Н Магзаєп, 9. Сіїп. Місгобіо).,
З1(6), 1493-1503 (1993)). Було показано, що амінокислотна послідовність неструктурної ділянки М52-58 є менш ніж на 9795 ідентичною НСМ-генотипу Та (Н77С) і на 8795 ідентичною генотипу 16 (941 65). Інфекційні клони Н77С (генотип Та) і 94165 (генотип 15) були отримані від Р. Переєла (ЕЕ. РигсеїЇ) (Національний інститут здоров'я, МІН), США, а послідовности були опубліковані в Сепрапк (ААВ67036, (Мападі, М., Ригсеї!,
А.Н., Етегзоп, 5.0. апа Вики, 9., Ргос. Маї!. Асай. сі. 0.5.А. 94(16), 8738-8743 (1997)); АБО54247 |Мападі,
М., БІ Сіаїге, М., Зпаріго, М., Етегзоп, 5.Ц., Ригсеї!, В.Н. апа вики, 9., Мігоїоду 244 (1), 161-172 (1998)).
Для продукування рекомбінантних МЗ3З/4А-протеазних комплексів використовували штами ВМ5, Н77С і 34165. Маніпуляції з ДНК, що кодують рекомбінантний НСМ М53/4А-протеазний комплекс (амінокислоти 1027-1711) у випадку цих штамів, здійснювали так, як описано П. Галінарі у (Саїїпагі Р, Раосїїйпі С, Вгеппап 0,
Магаі С, еіеіпкипієг С, Ое ВРгапсезсо А. Віоспетівзігу. З38(17):5620-32, (1999)). Коротко, методика конструювання полягала в тому, що до 3'-кінця кодувальної ділянки М54А добавляли солюбілізувальний хвіст із трьох лізинових залишків. Цистеїн у положенні РІ М54А-М54В-сайта розщеплення (амінокислота 1711) заміняли на гліцин, щоб уникнути протеолітичного розщеплення лізинового хвоста. Далі, методом
РСК уводили мутацію цистеїну на серии в амінокислотному положенні 1454 для відвертання автолітичного розщеплення в домені М53 гелікази. Варіантний фрагмент ДНК клонували у бактеріальний вектор РЕТ21р експресії (Момадеп), а комплекс М5З3/4А експресували в штамі ЕзсПегіспіа. соїї В1 21 (ОЕЗ) (Іпмігодеп) відповідно до протоколу, описаного П. Галінарі в ІСаїйпагі Р, Вгеппап О, Магаі С, Вгопейі М, Тотеї І,
Зівіпкипіег С, Ое Егапсевсо ВН, .). МігоІ. 72(8): 6758-69 (1998)| з деякими відмінностями. Експресію М53/4А ініціювали за допомогою 0,5мМ ізопропіл-Д-О-1-тіогалактопіранозиду (ІРТО) протягом 22год. при 20"7С Після типового процесу ферментації (10л) одержали приблизно 80г сирої клітинної маси. Клітини знов суспендували в лізисному буфері (1Омл/г), що складався із 25мМ М-(2-гідроксіетил)піперазин-М'-(2- етансульфонової кислоти) (НЕРЕЗ5), рН 7,5, 2095 гліцерину, 500ММ хлориду натрію (масі), 0,590 Тійоп-Х100, 1мкг/мл лізоциму, 5мММ хлориду магнію (МоСіг), їмкг/мл Юпазе!ї, 5тМ р-меркаптоетанолу (ВМЕ), що не містив інгібітору протеази - етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕОТА) (Коспе), гомогенізували й інкубували протягом 20 хвилин при 4"С. Гомогенат піддавали опромінюванню ультразвуком і освітленню ультрацентрифугуванням в режимі 235000г протягом 1год. при 4"С. До супернатанту добавляли імідазол до остаточної концентрації 15мММ, і рН доводили до 8,0. Сирий білковий екстракт наносили на колонку з никель-нітрилтриоцтовою кислотою (Мі-МТА), попередньо зрівноваженою буфером В (25ММ НЕРЕ5, рН 8,0, 2090 гліцерину, 5200мМ масі, 0,595 Ттйоп-Х100, 15мМ імідазолу, 5мМ РМЕ). Зразок уводили з витратою 1мл/хв. Колонку промивали буфером С (таким же, як буфер В, за винятком того, що він містив 0,295 т" йОоп-
Х100) у кількості 15 об'ємів колонки. Білок вимивали буфером О (таким же, як буфер С, за винятком того, що він містив 200мМ імідазолу) в кількості 5 об'ємів колонки.
Фракції, що містили М53/4А-протеазні комплекси, об'єднували і поміщали в колонку для знесолювання, заповнену супердексом Зирегаех-5200, попередньо зрівноваженим буфером О (25мММ НЕРЕБ, рн 7,5, 2095 гліцерину, ЗОО0мМ масі, 0,295 Тгйоп-Х100, т10мМ РМЕ). Зразок уводили з витраторю мл/хв. Фракції, що містили М53/4А-протеазні комплекси, об'єднували і концентрували, приблизно, до 0,5мг/мл. Чистоту
М53/4А-513 протеазних комплексів, отриманих зі штамів ВМ5, Н77С і 941 65, і перевищення нею 9095 рівня визначали за допомогою аналізу методами 5О0О5-РАСЕ (електрофорезу на поліакриламідному гелі) і мас- спектрометрії.
Фермент зберігали при -80"С, розморожували на льду і перед використанням розбавляли в аналітичному буфері. У М53/4А-протеазних випробуваннях використовувався субстрат КЕТ 51 (Кезопапсе
Епегду Тгапотег ЮОерзірерііде: депсипептидний субстрат резонансного переносу енергії; Апазрес, Іпс. саї.
Ме22991) (ЕВЕТ-пептТНі), описаний в (Таїапі еї аї!., Апа!І. Віоспет. 240(2):60-67 (1996)). Послідовність цього пептиду вільно базується на природному сайті розщеплення М54А/М54В, за винятком того, що в цьому сайті розщеплення існує естерний, а не амідний зв'язок. Цей пептидний субстрат інкубували з одним із трьох рекомбінантних М53/4А-комплексів за відсутності і при наявності сполуки за даним винаходом, простежуючи за утворенням флуоресцентного продукту реакції в реальному часі за допомогою приладу
Суюймиог серії 4000.
При цьому застосовувалися такі реагенти: НЕРЕЗ і гліцерин (надвисокої чистоти) від фірми СІВСО-
ВЕС; диметилсульфоксид (ДМСО) від фірми зідта; р-меркаптоетанол від фірми Віо Кай.
Буфер для аналізу: Х0ОММ НЕРЕЗ, рН 7,5; 0,15М Масі; 0,195 Тийоп; 1595 гліцерину; 10мММ ВМЕ.
Субстрат: остаточна концентрація 2мкМ (від 2иММ маточного розчину в ДМСО, що зберігався при -207С).
НОМ М53/4А типу Та (15), остаточна концентрація 2-ЗнМ (від 5 мкМ маточного розчину в 25мММ НЕРЕ5, рн 7,5, 2095 гліцерину, З00мМ масі, 0,295 Тійоп-Х100, 10мМ РМЕ).
Аналіз проводили в 96-ямковому чорному полістироловому планшеті фірми РаіІсоп. У кожній ямці містилося 25мкл М53/4А-протеазного комплексу в аналітичному буфері, 5О0мкл сполуки за даним винаходом у суміші 1095 ДМСО/аналітичний буфер і 25мкл субстрату в аналітичному буфері. На тому же аналітичному планшеті готували і контрольний зразок (без сполуки за даним винаходом). Ферментний комплекс змішували з розчином сполуки або з контрольним розчином за 1хв. до ініціювання ферментативної реакції добавленням субстрату. Одразу ж проводили і зчитування аналітичного планшету за допомогою приладу
СуюТЯиог серії 4000 (Регзресіїме Віозубзіет5). Прилад налаштовували на зчитування випромінювання на хвилі 34Онм і збудження на хвилі 490нм при 25"С. Реакції простежували протягом, приблизно, 15 хвилин.
Відсоток інгібування обчислювали за таким рівнянням: 100-(оРіпі/оРсоп)х 100) де 9Е означає змінення флуоресценції на лінійній ділянці кривої. До даних залежності інгібування- концентрація застосовували апроксимацію нелінійною кривою, а 5095 ефективну концентрацію (ІСво) обчислювали, використовуючи пристосовану до ЕхсеІ-ХІ програму за таким рівнянням: ухАн(В-
АЩ1-4(С/Ю2О))).
Вимірювання показали, що всі піддані випробуванням сполуки мали величини ІСзо не вище 10мкМ. Крім того, сполуки, що випробувалися на двох і більше М5ЗЗ3/4А-комплексах, мали в усіх випадках приблизно однакову інгібіторну активність, демонструючи при цьому більш високу активність щодо штамів 16 порівняно зі штамами 1а.
Випробування на специфічність
Випробування на специфічність проводили з метою демонстрації селективної спроможності сполук за даним винаходом в інгібуванні НСМ М53/4А-протеази порівняно з іншими сериновими та цистеїновими протеазами.
Була визначена специфічність сполук за даним винаходом до декількох серинових протеаз - лейкоцитарної еластази людини (НГ Е), свинячої панкреатичної еластази (РРЕ) і людського панкреатичного хімотрипсину - і до однієї цистеїнової протеази - катепсину В людської печінки. В усіх випадках використовували протокол у форматі 96-ямкового планшета із застосуванням специфічного до кожного ферменту, колориметричного р-нітроанілінового (рРМА) субстрату у відповідності з описом патенту (МО 00/09543|, за винятком деяких відмінностей, що стосувалися випробувань на серинових протеазах. Усі ферменти були одержані від фірми бідта, а субстрати - від фірми Васпет.
Кожне з випробувань включало у себе попереднє інкубування фермент-інгібіторної суміші протягом 2год. при кімнатній температурі з наступним добавленням субстрату і гідролізом з конверсією, приблизною, до 3095, що визначалася на мікропланшет-рідері Ззресігатах Рго. Концентрація сполук варіювала в межах від 100 до 0,4мкМ залежно від їхньої активності.
Кожне випробування мало наведені нижче завершальні умови. 50мММ Трис(гідроксиметил)амінометан гідрохлорид (Тті5-НСІ) рНа, 0,5М сульфат натрію (Маг504), 50ОММ масі, 0,1мММ М ЕОТА, 395 ДМСО, 0,0195 Тмееп-20 з: 133мкМ 5,исс-ААА-рМА і 20нМ НМЕ або 8нМ РРЕ; 133мкМ зисс-ААМ-РМА і 15нМ НГ Е; 100нНМ 5ийисс-ААРЕ- рМА і 250пМ хімотрипсину. 100мМ МанРох (гідроортофосфат натрію) рН б, 01мМ ЕОТА, 395 ДМСО, 1їмММ ТСЕР (Трис(2- карбоксіетилуфосфінгідрохлорид), 0,0195 Тмуееп-20, ЗОмкМ 2-ЕВ-рМА і 5нМ катепсину В (маточний розчин ферменту, активований перед використанням у буфері з 20ММ ТСЕР).
Відсоток інгібування обчислювали за формулою:
П1-(ОМілн-ОМиалю (ОО Меі-ОМоьапк))|х 100
До даних залежності інгібування-концентрація застосовували апроксимацію нелінійною кривою, а концентрацію 5095 ефективності (ІСво) обчислювали за допомогою програми, пристосованої до Ехсеї ХІ.
Клітинні випробування на НСУ-репліконі
Повну клітинну систему НСМ-реплікона було встановлено у відповідності з публікацією (Соптапп М,
Когпег Е, Косп у), Непйап І, Тнейтапп І, Вапепзспіадег В., бсіепсе 285(5424): 110-3 (1999)). Ця система дозволила оцінити дію наших НСМ протеазних сполук на реплікацію РНК НСМУ. Коротко, при використанні послідовності НСМ-штаму 18, описаної в статті Ломана (Гоптапп, інвентарний номер: Ау238799), була створена кКДНК НСУ, що кодує внутрішній вхідний сайт 5' рибосоми (ІКЕ5), ген стійкості до неоміцину, ІБКЕ5
ЕМСМ (вірусу енцефаломіокардиту) і неструктурні білки НСМ, М53-М558В і нетрансльовану 3'-ділянку (МТК).
Іп міго транскрипти кКДНК були трансфіковані у клітинну лінію Нип7 людської гепатоми. Добір клітин, що конститутивно експресують НСМ-реплікон, здійснювали за наявності придатного до селекції маркера, неоміцину (5418). Отримані клітинні лінії були охарактеризовані щодо продукування позитивно і негативно звитих РНК і продукування білка в часі.
Ний?7-клітини, що конститутивно експресують реплікон НСМ-вірусу, вирощували в модифікованому методом Дульбеко середовищі Ігла (ОМЕМ), що містило 1095 фетальної телячої сироватки (ЕС5) і Імг/мл 2418 (Сірсо-ВЕІ). Клітини засівали напередодні ввечері (1,5х10"клітин/'ямку) у 96-ямкових стерильних планшетах для тканевих культур. Зразки зі сполуками і без сполук за даним винаходом (контрольні) готували в ОМЕМ, що містило 495 ЕС5, суміш пеніциліну/стрептомізину 1:100, суміш І -глутаміну і 596 ДМСО 1:100, у планшеті для розбавлення (остаточна концентрація при випробуваннях складала 0,596 ДМСО).
Суміш сполуки з ДМСО в різних співвідношеннях добавляли до клітин і інкубували протягом 4 днів при температурі 37"С. Через 4 дні планшети ретельно промивали забуференим фосфатом фізіологічним розчином (РВ5) (3 рази по 150мкл). Клітини піддавали лізису, використовуючи 25мкл реагенту для тест- лізису, що містив ЕКЕТ-пептид (КЕТ 51, описаний для ферментативного аналізу іп міо). Реагент для тест- лізису готували із: реагенту для лізису клітинних культур з 5-кратною концентрацією клітинної люциферази (Рготеда ЖЕ153А), розбавленої дистильованою водою до 1-кратної Масі, добавленої до остаточної концентрацій 150мМ; ЕКЕЕТ-пептиду розбавленого до остаточних 10мкМ від 2мМ маточного розчину в 100905
ДМСО. Після цього планшет поміщали у прилад Суїойнцог 4000 (флуоресцентний сканер для багатоямкових планшетів), встановлений в автоматичний 21 цикловий режим зі збудженням на 340нм і випромінюванням на 490нм, і проводили зчитування планшету в кінетичному режимі. ЕСзо визначали аналогічно описаному для визначення ІСво.
Результати визначення ЕСв5о, отримані при ЕРЕТ-випробуванях реплікона, були підтверджені додатковим кількісним аналізом РНК. У цьому аналізі клітини піддавали лізису, використовуючи набір
Кпеазу (Оіадеп). Очищену загальну РНК нормалізували, використовуючи Кіростгееп Юопе5 ГУ, Мце 51Т,
Спейпд СУ, біпдег МІ, Апа)ї. Спет., 265(2):368-74 (1998))| і порівняльне кількісне визначення експресії РНК
НСМУ, оцінюване за методикою ТадМап? |Коїукпаїом АА, Мінаїїк К, Реіпвіопе 5М, Вісе СМ, уошгпаї! ої Мігоїюду 74, 2046-2051 (2000)) і при застосуванні набору для одностадійного тестування Ріайпит Опцапійайме КТ-
РСА Тпептозспрі Опе-5іер (Іпийгодеп, каталог. Ме 11731-015). Коротко, РНК, приготовану в об'ємі 5мкл («Інг), добавляли до 20мкл Кеаду-Міх (готової суміші), що містила: 1,25Х реакційної суміші Тпегптозсгірі (до складу якої входили сульфат магнію і 2-дезоксинуклеозид 5'--рифосфати (аМмтТР)), ЗмМ амМтР, 200нмМ форвард-праймера (послідовність: 5-дддададссагадоадісідс-3, бом реверс-праймера (5- сссаааїсіссадосайда-3), 100нМ зонда (5-6-ЕАМ-Сддаайдссаддасдассдда-ВНО-1-3)(ЕАМ: флуоресцеїн- аміногексиламідит; ВНО: Віаск Ноїе Опцепспег (гасник флуоресценції типу "чорної дири"), 1мкМ стандартного барвника Кох (Іпмігодеп, каталог. Ме12223-012) і суміш Тпептозогірі Різ Ріайпит Тад- полімераза. Усі праймери були спроектовані із застосуванням програми АВІ Ргізт 7700 і отримані від фірми
Віозеагсп Тесппоіодіе5, Момаю, СА. Як еталон використовували зразки з відомими концентраціями РНК- транскрипта НСМ-вірусу. При використанні циклічного протоколу "507С, ЗОхв; 9570, 5хв; 40 циклів 957С, 15с, 60"С, хв." кількісну оцінку експресії РНК НСМ проводили згідно з довідником Перкіна Ельмера (Регкіп
ЕІтег), застосовуючи детектор послідовностей АВІ Ргівт 7700.
Біологічні приклади
Типові сполуки за даним винаходом оцінювали шляхом випробувань на НСМ репліконі в клітинній культурі і декількох випробувань на специфічність. Так, наприклад ферментативні випробування показали для сполуки 34 величину ІСво 23 наномоль (НМ) щодо М5ЗЗ/4А-комплексу штаму ВМ5. Аналогічні величини активності були отримані стосовно штамів Н77С (ІСво ЗнМ) і 94165 (ІСво 2,9нМ). Величина ЕСво у випробуваннях на репліконі складала 166нМм.
У випробуваннях на специфічність одна й та сама сполука показала таку активність: НГЕ»10ОмкМ;
РРЕ»200мкМ; Хімотрипсин»20О0мкМ; Катепсин В2200мкМ. Наведені результати свідчать про те, що дане сімейство сполук є високоспецифічними щодо М53-протеази і що численні його члени інгібують реплікацію
НСМ-реплікона.
Нижче наведені величини активності сполук за даним винаходом, одержані при їх випробуваннях.
Інтервали ІСв»о активності (М53/4А штам ВМ5): А означає 10-100 микромоль (мкМ); В означає 1-10мкм;
С означає 0,1-їмкМ; О означає «0, 1мкМ.
Інтервали ЕСво активності (для тестованих сполук); А означає 10-100мкМ; В означає 1-10мкМ; С означає 0,1-їмкМ; О означає «0,1мкМ.
Примітка: структура тої чи іншої сполуки може бути знайдена в даному описі за наведеними в таблиці нижче номером Прикладу і номером сполуки.
У кращому варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки мають біологічну активність (ЕСво) не менше 1ОмкМ, у ще кращому варіанті - не менше 1мкМ і в найкращому - не менше 100нМ.
Таблиця 1
Біологічна активність
Інтервал | Інтервал Номер Номер
ІСво ЕСво Прикладу в сполуки в описі описі 0 Її ої 1 1 1 0 ЇЇ с 2 1 2 0 ЇЇ ої з | з 0 ЇЇ 0 4 | 4 0 ЇЇ 0 5 | 5 с | с ЇЇ 6 1 6 о ЇЇ с 7 1 7. с | в! 8 | в 0 ЇЇ с ЇЇ 9 | 98 0 ЇЇ 0 1 10 1 0 о Її ої "чи 1 п 0 ЇЇ о | 12 | 2 0 ЇЇ о | 13 | їз 0 ЇЇ о | 14 | мч сб | в | 15 | 15 0 | с | 16 | 16 0 Її ої 17 | 77 0 ЇЇ о | 18 | 18 0 ЇЇ о | 19 | 9 0 ЇЇ с ЇЇ 20 юД ж 20 0 Її 0 2 | 2 0 | с | 22 | 22 0 ЇЇ о | 23 | 23 0 ЇЇ 0 1 24 | 24 0 Її 0 | 25 | 25 / 0 ЇЇ о | 2 | 26 0 Її 0 | щ2 | 2 0 ЇЇ 0 11 28 | 28 0 ЇЇ 0 1 29 | 29 0 ЇЇ о 1 30 | з 0 Її о ЇЇ з | з 0 ЇЇ 0 1 3 | з
0 1 0 1 93 | з 9 1 с | 34 1 54 91 0 1 935 южщ | 95 0 | 0 1 36 | з / 6010 11 87 1 97 0 1 0 1 938 1 98 9 1 0 1 39 1 99 9 1 с | 40 1 40 о | ої «я | «" 6 10 | 42 1 г с 1 в | 5 | 5 6 1 в | 46 | 46 6 1 с | 4 1 ки в ' Ї ГТ 48 | 8 /
В Її | «4 | 4 с 1 в | 50 |Ююкв5о0 в 117152 |Дрс52 с | в'ї 5 | 5 / 611 с | 55 | 55 60 1 0 1 58 | 56 69116 | 5 |Ююжк57 0 1 0 | 58 | 58 0 | с 1 5 | 59 / 0 1 в | 60 | 60 6 1 в | 6 1 6 9 1 0 | 62 1 62 0 1 в | 63 | 63 0 | 0 1 64 | 64 60 1 с | 65 | 65 0 1 с | 66 1 66 9 1 0 1 67 1 67 0 1 0 1 68 | 68 0 | о 1 69 | 69 / 60 1 011 7 1 7
Пи: ЛИ ПИ с ЛЯ ПО Х ПОН ПОН А ПОН 9116 | 72 41рюрюрКЙ 72 9 1 с | 7 1 з 0 | 0 1 74 | 74 6010 11 75 | 5 0 1 011 7 1 6 9116 | 7 1 7 09 1 в | 7 | в 0 | с 1 7 | 79 0 1 в | 80 1 южфк (в 6176 8 1 8 91 с | 82 1 82 9 1 с | 83 1 8 0 | с 1 84 | 8 с 1 в | 85 юЮжщ ю| 8
В | А | 86 | 86
В | А | 87 | 87
В | А | 88 | 88 0 | о 1 895 | 89 / 6176 84 1 9 6110 | 982 1 9 0 1 0 | 94 1 94 0 | с 1 95 6 | 9855 / 0 1 0 1 96 | 9 61011 987 1 97 в ЇЇ ющ ї 99 | 99 / с 1 в | 100 1 00 910 | 101 1 ло 91 0 | 102 1 102 0 | о 1 ло3 | лоз 6010 | 104 1 104 601 0 | 105 | 105 09 1 о | 106 | 106 о ЇЇ с 1 707 | 07
0 1 0 | 108 | лов 91 0 | 109 | 109 91 с | мо 1 ло 0 | с 1 120 | го 6117 1121121 61161122 1 122 6916 | 123 | 123 6 1 в | 124 | 124 0 | 0 1 125 | 7125 61 с | 125 | 128 6111611 1127 111127 91 с | 128 | 128 0 | с 1 130 | т30 6 1 в | 131 1 13 691 в | 132 | 1932 6 1 в | 133 | 133 0 | с 1 134 | 7134 691 с | 195 | 1935 601 с | 136 | 1936 910 | 137 1 137 09 1 0 | 138 | 138 09 | с 1 139 | 159 60 1 в | 40 | ло 6110 | ж 1 ли 9110 | 142 | 142 91 0 | 143 | 143 0 | с 1 4 | 4 61 с | 145 | 145 601 0 | 146 | 7146 91 в | 147 | 147 91 0 | 148 | 148 0 | о 1 лм9 | лю 6010 | 150 1 150 6110 | 151 1 51 910 | 152 | 152 91 0 | 153 | 153 0 | с 1 154 | 154 601 0 | 155 | 155 691 с | 180 1 180 9116 | 181 1 81 91 с | 182 1 182 0 | о 1 183 | 83 0 1 0 | 185 | 185 0 1 0 | 186 | 186 91 с | 187 1 187 09 1 с | 188 | 188 0 | с 1 189 | 89 691 с | 190 1 190 61176 191 1 9 91 0 | 192 | 192 91 с | 193 | 193 0 | с 1 194 | 184 601 0 | 195 | 195 0 1 в | 196 | 196 9 1 с | 198 | 198 0 | с 1 199 | 89 601 0 11 200 1 200 6119 | 201 .рДБЮюжях21 0 | в | 202 | 202 601 с | 204 1рюж204 09 1 0 | 206 | 206 910 | 207. |1рЮюрлє 207 0 | с 1 209 | 209 601 0 | 210 1 20 6110 | 271 1 2 69110 | 212 1 22 о ЇЇ 01 213 | з
60 1 0 11 215 | 215 91 0 | 219 | 219 910 | 220 1 220 0 | 0 1 223 | 223 611161 224 1 224 6116 | 225 щКЮЩЮюКрве225 6110 | 227 1. 221 6910 | 229 |1рюреи.1229 8 17771117 17231 1231 6110 | 232 17 292 91 с | 235 | 235 09 | с 1 237 | 2537 601 с | 238 р 298 6010 1 239 |1рюрюрю299 91 0 | 240 1 240 0 | ої 2 | гм 61 в | 242 |рьею22 0 1 А | 244 |рюрюр244 61111245 |Дрюрю245 0 | 0 1 250 | 250 6110 | 251 1 щющ21 6110 | 252 |рюрью252 91 0 | 253 | 253 91 0 | 254 | 254 9 | с 1 255 | 255
А 17777111 1256 |ЮДЮюрКрв2568 6110 11 257. |ЦДЮюрьє257 91 0 | 258 | 258 91 0 | 259 | 259 0 | с 1 260 | 250 6110 | 261 1 261 60110 | 262 | 262 6 1 в | 264 | 264 0 | 0 1 265 | 255 0 1 0 | 266 | 266 6010 1 267 |Ююрьювг267 09 1 0 | 268 | 268 91 с | 269 | 7 269 0 | с 1 270 | 27 6116 127712. 6110 | 272 |рюрю272 910 | 273 | р р273 69116 | 274 | 274 0 | 0 1 275 | 275 60110 | 276 |ЮюЮрЬтгв 6110 | 277 1 277 910 | 278 | рюр2в 910 | 279 |Ююрс279 ( 0 | о 1 280 | 280 6110 | 281 1. 281 61 с | 282 |1рю 282 9 1 с | 283 | 283 0 | 0 1 285 | 285 0 1 0 1 286 | 286 61 с 1 287. |1рюрюрес287 0 | в | 288 | 288 691 с 1 289 |Дрюре7289 91 0 1 290 | 290 69110 1 291 |1Дюжьяю 29 0 | с 1 292 | 292 601 с 1 293 | 7 юклхтг93 61 с | 294 | 284 6 1 в | 295 2 щ | 295 о ЇЇ с 1 296 | 296 с | в | 297 | 297 09 1 0 | 298 | 298 91 с | 299 | БрющщКкКг299 0 | с 1 з00 | з00 601 0 1 920 1 920 61 7с | 92 1 9 9110 | 922 |1рюрюз22 91 с | 323 | 323 0 | с 1 324 | 34 6110 | 925 |Ююрюрсь925 601 0 1 325 | 328 69110 | 9327 1 327 91 0 | 328 | 328 0 | 0 1 329 | 329 601 0 1 930 1 930 68717117 17931 1 93 0 | в | 335 | 335 8 1 | 946 | 346
А 17777711 34817348 в 1 | 9498 | 349 8 17951 1БЮюз1
А 17777711 7952 177 952
А 17777777 9553 щЮМЮКрь 953
В 1 | 954 1 9354 с 1 в | 936 | 9936 с 1 в | 937 Юр 957 0 1 в | 9338 | 338 09 1 в | 939 | 939 0 | А | зю0 | зо
В 1 | з 1 з 8 1 | 942 | з в 1 | 343 | 343 61... | 34 1 34 8 | А | 345 | 345 с 1 в | 956 | 3565 61 с | 957 |ДЮрюжй 957 6 1 в | 970 | з 9110 | 97 1 зи 0 | 0 1 372 | 9372 610 1 973 | 373 6 11с | 974 17 974 910 | 375 | 375 91 0 | 376 | 376 0 | с 1 377 | з 601 0 1 978 17 378 610 1 979 17 979 9 1 с | 9380 1 80 91 с | 981 |1Бюрюзи 0 | с 1 382 | зв 0 1 0 1 383 | 983 601 0 | 984 | 984 09 1 0 | 9385 | 385 с 1 в | з86 | 386 0 | о | мо | мо 61 1с 41 6110 | 42 1 42 0 | о 1 из | "з 60 10 | 44 1 414 91 0 | 45 | «5 91 с | 420 1 420 0 | с 1 4 | 1 61 в | 422 |рьж422 67171117 423 171423 69116 | 424 | 424 с | в ' 1 425 | «5
0 | с 1 426 | 426 0 1 с 11 427 | 427 0 1 с | 428 | 428 0 ЇЇ 0 | 429 | 429 0 1 с | 430 | «430 0 1 с 1 41 | 4 0 1 с | 432 | 432 с | в ' | 433 | 433 0 | с | 434 | 434 0 1 с | 435 | 455 0 1 с | 436 | 4536 0 1 с 11 437 | 437 0 1 с | 438 | 438 0 ЇЇ с | 450 | 450 в'ї щДщ(Ї 41 | 41 в 'Ї ЮюЮюБж| 452 | 452 71777111 453 | 453 с | в | 454 | 454 сб 117140 | чл і в'Її ЇЇ а | 4
Таблиця 2
Нижче подані сполуки, які можна виготовляти відповідно до описаних тут процесів і, зокрема, процесів, описаних у Підрозділах А-К розділу Прикладів, а особливо в Підрозділах В, Е, Е і б. При цьому для фахівця у даній галузі повинно бути цілком зрозумілим, що будь-яка із зазначених нижче груп В, Кз. В» і Кі може бути замінена будь-якою іншою групою, розкритою в Прикладах Підрозділів А-К та в інших частинах даного опису, а також у визначенні формули І. Так, група Кз, яка зазначена в Таблиці 2 як трет-бутильна група, може в будь-якому із поданих у цій таблиці варіантів бути замінена, наприклад, на ізопропільну групу, або ж група Сі може бути заменена на алкоксигрупу. Або ж, так само, група В може в будь-якому із поданих у даній таблиці варіантів бути заменена трет-бутилкарбамідною частиною. тя і ве н. Ї Ки " М -5
ТК в ї о щу н тв (тв,
ШИ ШЕ: Ї щ-
Варі В г Ех Х їх е мія Кк, ант ее Її циклопро . а пи -- пану.
АГ ! ще шини Фиш т й їз є АК кн нини нин Вей с
Ї І 2 . ; чив ня т » Я У ав,зв) йти я ія іа пня ; 7 шин і ОЇ дончечич | а ре 1-5 шен | вся й й ше У | хе ак У
І-І око У
МЕЗЕО с ечия пиши шок Боня
МЕЗО Оси
А о. щ Яся
Тв ертоат док м й ї й ОЇ дод | щИ Й
ЩІ | | Що геаа
Ва Мегеосієті - -- Як --- то нг
Щі Я- - 9 оо | хь ав,в) т
Терен
МЕсЕосісачин
МЕСЕЛО
МЕ
МЕЗО аече
То хз
Епну В вв ХХ в ато
Ка: рієтеоске . ! я я --5шу
МЕХЗБО сич
Б гу
Ов еЦекнг т
А ее
ДН ження
ІВ міняю
ЗК нор дез ШИ
Ї
Епгу В 1 Хх І ці Кі
І ЖК; Бієтеросієт мг ! ; Е 0 | і.
Ж|-Ь СО т -ї-ея т в а ме ав М й в | р я ше й гу ся
ЩШ --я - хль | аво25), М т - ПИ м а т хв - т І. Ї :
АХ - р й -- 6. | 2 - и ЕЕ авозв) й виш ни ни и и | ст ори ен хе і авові М

Claims (49)

1. Сполука, яка має формулу Кк, Нв о о Мм(Н)БО,в в М мн тА р у Є У - М (в) 1 й що де: (а) А:ї означає Сі-валкіл, Сз-7/циклоалкіл або Са-іосалкілциклоалкіл; (р) т приймає значення 1 або 2; (с) п приймає значення 1 або 2; (8) Р» означає Н, Сі-валкіл, Со-галкеніл або Сз-7циклоалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним галоїдом; (є) Аз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений на галоїд, групи ціано, аміно, Сі-вдіалкіламіно, Св-іосарил, С7- ззалкіларил, Сі-єалкокси, карбокси, гідрокси, арилокси, С7-малкіларилокси, Совалкіловий естер, Св- ззалкілариловий естер; Сз-галкеніл, Сз-7циклоалкіл або Са-ізалкілциклоалкіл, де циклоалкіл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеними на групи гідрокси, Сі-валкіл, Совалкеніл або Сі-алкокси; або Аз разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює Сз.7циклоалкільну групу, необов'язково заміщену Сг-єалкенілом; () Х означає Н, феніл, заміщений нітрогрупою, піридил, заміщений нітрогрупою або С|і-валкіл, який необов'язково має як замісники ціаногрупу, ОН або Сз-7циклоалкіл; за умови, що коли Ви або Н5 означає Н, тоді М означає Н; (9) В означає Н, Сі-валкіл, На-(С-0)-, НаО(С-9)-, На-М(Н»)-С(29)-, На-М(Нв)-С(-5)-, На5О»- або На-М(Н»)-505-; (п) Ах означає (ї) Сі-ісалкіл, необов'язково заміщений на феніл, карбоксил, Сі-6є алканоїл, 1-3 галоїди, гідрокси, - ОС(О)Сівалкіл, Стівалкокси, аміно, необов'язково заміщений Сі-єалкілом, амідогрупою або (нижчий алкіл)амідогрупою; (ії) Сз-7/циклоалкіл, Сз-7уциклоалкокси або Са-іосалкілциклоалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним групою гідрокси, карбоксилом, (Сі-єалкокси)карбонілом, аміно, необов'язково заміщеним Сі-валкілом, амідогрупою або (нижчий алкіл)амідогрупою; (ії) Свлоарил або С7-варилалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним Сі-єалкілом, галоїдом, групами нітро, гідрокси, амідо, (нижчий алкіл)амідо або аміногрупою, необов'язково заміщеною Сі-валкілом; (ім) Неї; (м) біцикло(1,1,1)пентан; або (мі) -С(ФО)ОС:-валкіл, Совалкеніл або Сг-валкініл; (Ї) В5 означає Н; Сзі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами; або Сз-є алкокси, за умови, що Ва означає Сч- іоалкіл; () Х означає О, 5, - 50, 50», ОСН», СН2О або МН; (К) А означає Неї; або Сев-іосарил або С7-і4алкіларил, необов'язково заміщений на Не; і (І) А? означає Сі-валкіл, Сз-7уциклоалкіл, Сі-вєалкокси, Сз-7/циклоалкокси, галоїд-Сі-залкіл, СЕз, моно- або дигалоїд- Сі-є алкокси, ціано, галоїд, тіоалкіл, гідрокси, алканоїл, МО», ЗН, аміно, Сі-валкіламіно, ді-(Сі-б)алкіламіно, ді-(Сч1- в)далкіламід, карбоксил, (Сі-є)карбоксіестер, Сі-галкілсульфон, Сі-єалкілсульфонамід, ди-(Сі-б)алкіл(алкоксі)амін, Св-оарил, С7-і4алкіларил або 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл; за умови, що Х-А' не означає сполуку Осн, г м або її фрармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ні означає Сз-7циклоалкіл.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Р» означає Сі-валкіл, Со-єалкеніл або Сз-7циклоалкіл.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що РН» означає Сг-валкеніл.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Нз означає Сі-взалкіл, необов'язково заміщений на Сварил, Сч- валкокси, карбокси, гідрокси, арилокси, С7-і4алкіларилокси, Совалкіловий естер, Св-ізалкілариловий естер; Сз- ігалкеніл, Сз-7циклоалкіл або Са-оалкілциклоалкіл.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Аз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений на Сі-валкокси або Сз-7циклоалкіл.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що У означає Н.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає Н, Сі-валкіл, На-(С-0)-, ВаО-(С-0)-, ВА-М(Н»)-С(-0)-, Ва- М(Н5)-С(-5)-, Ва5О»- або На-М(Н5»)-502-.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що В означає НА-(С-0)-, Н«О-(С-0)- або Ва-М(Н5»)-С(-0)-.
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що В означає Н«О-(С-0)-, а Ва означає Сі-валкіл.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ка означає: (ї) Сі-оалкіл, необов'язково заміщений на феніл, карбоксил, Сі-валканоїл, 1-3 галоїди, гідрокси, Сі-алкокси; (ії) Сз-циклоалкіл, Сз-7уциклоалкокси або сСа- іоалкілциклоалкіл; або (іїї) Се-оарил або С;7-іварилалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним Сі-є алкілом або галоїдом.
12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що В». означає: (і) Сі-ісалкіл, необов'язково заміщений на 1-3 галоїди або на Сі-валкокси; або (ії) Сз-уциклоалкіл чи Салоалкілциклоалкіл.
13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Н5 означає Н або Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами.
14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що Е5 означає Н.
15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х означає О або МН.
16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В" означає Неї або Св-іоарил, необов'язково заміщений на Не.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що К' означає Неї.
18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що гетероцикл містить в кільці 1 або 2 атоми азоту і, необов'язково, атом сірки або кисню.
19. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що гетероцикл є заміщеним, принаймні, одним із таких замісників: Сі-валкілом, Сі-валкокси, галоїдом, Св-іоарилом, С7-і4алкіларилом або 5-7 членним моноциклічним гетероциклом.
20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ означає Сі-валкіл, Сз-7/циклоалкіл, Сі-валкокси, галоїд-Сі-валкіл, галоїд, аміно, Сварил або 5-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл.
21. Сполука, яка має формулу В, (о) (в)
В. Ї и М(Н)ЗОК, 7 5 -М чи є! 1 Хх Кк (В) де (а) А: означає Сз-7циклоалкіл; (р) Рг означає Сі-валкіл, Со-галкеніл або Сз-7циклоалкіл; (с) Аз означає Сі-валкіл, необов'язково заміщений на Сварил, Сі-валкокси, групи карбокси, гідрокси, арилокси, С7- з4лалкіларилокси, Совалкіловий естер, Св--згалкілариловий естер; Сз-лгалкеніл, Сз-7уциклоалкіл або сСа- іоалкілциклоалкіл; (4) М означає Н; (е) В означає Н, Сі-валкіл, На-(С-0)-, На«О(С-0)-, Ва-М(Н5)-С(-0)-, Ва-М(Н5)-С(-5)-, Ва5О»- або Ва-М(Н5»)-505-; () Ах означає (ї) Сілоалкіл, необов'язково заміщений на феніл, карбоксил, Сі-валканоїл, 1-3 галоїди, групи гідрокси, Сі-валкокси; (ії) Сз-7уциклоалкіл, Сз-7циклоалкокси або Са-іоалкілциклоалкіл; або (ії) Свлоарил чи С». іварилалкіл, кожний з яких є необов'язково заміщеним на Сз-валкіл або галоїд; (9) В5 означає Н; Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 галоїдами; (п) Х означає О або МН; () В означає Неї або Се-1іо арил, необов'язково заміщений на ВЗ; і () ВА? означає Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сі-вєалкокси, галоїд-Сі-єалкіл, галоїд, аміно, Сварил або 5-7-членний моноциклічний гетероцикл; за умови, що Ха-К. не є Осн, РО м або її фрармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки.
22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що ЕК" означає біциклічний гетероцикл.
23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що гетероцикл містить в кільці 1 або 2 атоми азоту і, необов'язково, атом сірки або кисню.
24. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що гетероцикл заміщений, принаймні, одним із таких замісників: С1- валкілом, Сі-єалкокси, галоїдом, Сварилом і 5-7--ленним моноциклічним гетероциклом.
25. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що ЕК" означає біциклічний гетероцикл, що містить 1 атом азоту, і є заміщеним метоксигрупою і, принаймні, одним із таких замісників: Сварилом і 5-7--ленним моноциклічним гетероциклом.
26. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що К' означає моноциклічний гетероцикл.
21. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що гетероцикл містить в кільці 1 або 2 атоми азоту і, необов'язково, атом сірки або атом кисню.
28. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що гетероцикл заміщений, принаймні, одним із таких замісників: С1- валкілом, Сі-єалкокси, галоїдом, Св-ллоарилом, С7-і4алкіларилом або 5-7-членним моноциклічним гетероциклом.
29. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що ЕК" означає моноциклічний гетероцикл, що містить 1 або 2 атоми азоту, і є заміщеним метоксигрупою і, принаймні, одним із таких замісників: Сварилом і 5-7-членним моноцикпічним гетероциклом.
30. Сполука, яка має формулу
Кк, о о і м(н)5ОоВ вм ОА тв | Щі , ме а лк о 1 о-к (1 де (а) А: означає Сз-7циклоалкіл; (р) Рг означає Сг-валкеніл; (с) Аз означає Сі-валкіл; (4) М означає Н; (е) В означає Н«О(С-О)- або На-М(НАв»)-С(-0)-; ()) Ва означає Сі-іоалкіл; (9) А5 означає Н; (п) А означає біциклічний гетероцикл, необов'язково заміщений На; і (Ї) В? означає Сі-валкіл, Сі-валкокси, галоїд, Сварил або 5-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл; за умови, що О-В' не є осн. гг м або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват або проліки.
31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що Кі означає циклопропіл або циклобутил.
32. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що Р» означає вініл.
33. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що Нз означає трет-бутил.
34. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що Ва означає трет-бутил.
35. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що ЕК" означає хінолін або ізохінолін, необов'язково заміщений на НУ.
36. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що Кі означає циклопропіл, Рг означає вініл, Аз означає трет-бутил, Ва означає трет-бутил і К' означає ізохінолін, заміщений на Не.
37. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що г означає Сі-валкокси.
38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що до значень Не, крім того, входять, принаймні, Сварил і/або 5-7- членний моноциклічний гетероцикл.
39. Спосіб лікування НСМ-інфікованого пацієнта, який включає у себе введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятних солі, сольвату чи проліків.
40. Спосіб інгібування М5З-протеази НСМ-вірусу, який включає у себе введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятних солі, сольвату чи проліків.
41. Композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват чи проліки і фармацевтично прийнятний носій.
42. Композиція за п. 41, яка містить, крім того, додатковий імуномодуляторний засіб.
43. Композиція за п. 42, яка відрізняється тим, що додатковий імуномодуляторний засіб вибирають із групи, що складається із 5-0 | 5 --інтерферонів.
44. Композиція за п. 41, яка, крім того, містить антивірусний агент.
45. Композиція за п. 44, яка відрізняється тим, що антивірусний агент вибирають із групи, що складається із рибавірину й амантадину.
46. Композиція за п. 41, яка, крім того, містить інгібітор НСМ-протеази, відмінний від сполуки за п. 1.
47. Композиція за п. 46, яка, крім того, містить інгібітор мішені в життєвому циклі НСМ, відмінний від МОЗ-протеази НСМ-вірусу.
48. Композиція за п. 47, яка відрізняється тим, що іншу мішень вибирають із групи, що складається із гелікази, полімерази, металопротеази та їх сумішей.
49. Композиція за п. 41, яка відрізняється тим, що її застосовують у виготовленні препарату для лікування пацієнта, інфікованого вірусом гепатиту С.
UA20041210414A 2002-05-20 2003-05-20 Інгібітори вірусу гепатиту с UA80973C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38205502P 2002-05-20 2002-05-20
PCT/US2003/015755 WO2003099274A1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80973C2 true UA80973C2 (uk) 2007-11-26

Family

ID=29584353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210414A UA80973C2 (uk) 2002-05-20 2003-05-20 Інгібітори вірусу гепатиту с

Country Status (33)

Country Link
US (9) US6995174B2 (uk)
EP (2) EP2340830A3 (uk)
JP (1) JP4312710B2 (uk)
KR (2) KR101005958B1 (uk)
CN (3) CN101024671B (uk)
AR (3) AR040080A1 (uk)
AT (1) ATE506104T1 (uk)
AU (1) AU2003241510B2 (uk)
BR (1) BR0311132A (uk)
CA (1) CA2486308C (uk)
CO (1) CO5640083A2 (uk)
CY (1) CY1112108T1 (uk)
DE (1) DE60336807D1 (uk)
DK (1) DK1505963T3 (uk)
ES (1) ES2363131T3 (uk)
GE (1) GEP20063938B (uk)
HR (1) HRP20041085B1 (uk)
IL (1) IL164987A (uk)
IS (1) IS7530A (uk)
MX (1) MXPA04011440A (uk)
MY (1) MY140680A (uk)
NO (1) NO332427B1 (uk)
NZ (1) NZ536539A (uk)
PE (1) PE20040517A1 (uk)
PL (1) PL226561B1 (uk)
PT (1) PT1505963E (uk)
RS (1) RS52407B (uk)
RU (3) RU2315039C9 (uk)
SI (1) SI1505963T1 (uk)
TW (1) TWI306452B (uk)
UA (1) UA80973C2 (uk)
WO (1) WO2003099274A1 (uk)
ZA (1) ZA200409162B (uk)

Families Citing this family (282)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060199773A1 (en) * 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
CA2516016C (en) * 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
US6908901B2 (en) * 2003-03-05 2005-06-21 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
JP4733023B2 (ja) * 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CL2004001161A1 (es) * 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) * 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
JP4902361B2 (ja) 2004-01-30 2012-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
RU2006136084A (ru) 2004-03-15 2008-04-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Способ получения микроциклических соединений
AP2006003763A0 (en) * 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CA2568008C (en) 2004-05-25 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
CA2556669C (en) 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP5049124B2 (ja) * 2004-07-09 2012-10-17 メディスィン テクノロジーズ， インコーポレイテッド 治療化合物および処置
RS51974B (sr) * 2004-07-16 2012-02-29 Gilead Sciences Inc. Antivirusna jedinjenja
JP4914355B2 (ja) * 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
ATE513844T1 (de) * 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
EP2311827A1 (en) 2004-08-28 2011-04-20 AstraZeneca AB Thiopyrimidine derivative, useful as an intermediate for chemokine receptor modulators.
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
JP2009501732A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
MX2008001166A (es) * 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
WO2007014922A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
EP2007789B1 (en) * 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
PE20080992A1 (es) * 2006-06-26 2008-08-06 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
NZ574605A (en) 2006-07-13 2011-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
JP2010500978A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107623A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107625A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2008057995A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) * 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9828597B2 (en) 2006-11-22 2017-11-28 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Biofunctional materials
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080161254A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
US20080207528A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-28 Syaulan Yang Hcv protease inhibitors
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
BRPI0807087A2 (pt) * 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
WO2008106130A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
EP2160392A2 (en) * 2007-05-03 2010-03-10 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008141227A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
AR067180A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
EA019749B1 (ru) * 2007-06-29 2014-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
WO2009042668A2 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CN102026544A (zh) 2007-11-14 2011-04-20 益安药业 大环四唑基丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN101932242A (zh) 2007-12-05 2010-12-29 益安药业 喹喔啉基衍生物
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
MX2010006210A (es) * 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
US8273709B2 (en) 2007-12-14 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
EP2224801A4 (en) 2007-12-14 2011-09-28 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF THE OXIMYL TYPE OF HEPATITIS C VIRUS SERINE PROTEASE
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2013231052B2 (en) * 2007-12-21 2015-09-10 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Crystalline forms of n-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4r)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-n-((1r,2s)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-l-prolinamide
MX2010006736A (es) * 2007-12-21 2010-10-15 Avila Therapeutics Inc Inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis c (hcv) y usos de los mismos.
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CA2710144A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CA2713005A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
MX2010008108A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Inhibidores de proteasa de serina de tripéptido de virus de hepatitis c (hcv) que contienen heteroarilo.
RU2490272C2 (ru) 2008-02-04 2013-08-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Макроциклические ингибиторы серинпротеазы
WO2009117594A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EA201071034A1 (ru) * 2008-04-15 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликаций вируса гепатита с
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
SI2346837T1 (sl) 2008-06-26 2015-05-29 Resverlogix Corporation Postopki pripravljanja kinazolinonskih derivatov
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
RU2373952C1 (ru) * 2008-07-30 2009-11-27 Юрий Михайлович Амбалов Способ лечебного питания больных хроническим гепатитом с, получающих комплексную противовирусную терапию
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EP2322515B1 (en) * 2008-08-29 2016-04-20 JSR Corporation A process for the preparation of an N-carboxy amino acid anhydride or an amino acid carbamate
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US20100080770A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) * 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
KR20110096557A (ko) * 2008-12-10 2011-08-30 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제의 억제제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 사이클릭 유사체
EA022134B1 (ru) * 2008-12-10 2015-11-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как ингибиторы репликации вирусов
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102300871A (zh) 2008-12-19 2011-12-28 吉里德科学公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CA2746834A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
JP2012514605A (ja) 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖおよびｈｉｖ感染の治療への使用におけるシクロスポリン誘導体
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US8741917B2 (en) 2009-01-15 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [C] phenanthridines as antimicrobial agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
KR101913109B1 (ko) 2009-03-18 2018-10-31 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US20120059026A1 (en) * 2009-04-30 2012-03-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Antimicrobial agents
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
HUE030402T2 (en) * 2009-09-15 2017-05-29 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
IN2012DN02693A (uk) * 2009-09-28 2015-09-04 Intermune Inc
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US9193740B2 (en) * 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2012006877A (es) * 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011156626A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US10988714B2 (en) 2010-06-21 2021-04-27 Regents Of The University Of Minnesota Methods of facilitating removal of a fingerprint from a substrate or a coating
US11015149B2 (en) 2010-06-21 2021-05-25 Toyota Motor Corporation Methods of facilitating removal of a fingerprint
US8796009B2 (en) 2010-06-21 2014-08-05 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Clearcoat containing thermolysin-like protease from Bacillus stearothermophilus for cleaning of insect body stains
US9388370B2 (en) * 2010-06-21 2016-07-12 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Thermolysin-like protease for cleaning insect body stains
US9121016B2 (en) 2011-09-09 2015-09-01 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Coatings containing polymer modified enzyme for stable self-cleaning of organic stains
CA2803890A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
JP5857053B2 (ja) 2010-09-21 2016-02-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
EA201370078A1 (ru) 2010-09-24 2013-11-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
MX2013004906A (es) 2010-11-01 2013-12-06 Genoscience Pharma Nuevos inhibidores especificos de la proteasa ns3 de hcv.
EP2651884A2 (en) * 2010-12-14 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
CA2822357A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EA201390988A1 (ru) 2010-12-30 2014-04-30 Энанта Фармасьютикалз, Инк. Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012166459A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
JP6198721B2 (ja) * 2011-05-27 2017-09-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖ感染症を治療するのに有用な置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102911254A (zh) * 2011-08-02 2013-02-06 上海唐润医药科技有限公司 Hcv蛋白酶抑制剂
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2583677A3 (en) 2011-10-21 2013-07-03 Abbvie Inc. Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012012955U1 (de) 2011-10-21 2014-07-14 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2851996C (en) 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013106631A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Abbvie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
US9040479B2 (en) 2012-01-12 2015-05-26 Cocrystal Pharma, Inc. HCV NS3 protease inhibitors
US9822108B2 (en) 2012-01-13 2017-11-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
WO2013132253A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US9475783B2 (en) 2012-03-21 2016-10-25 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
ES2673870T3 (es) 2012-05-07 2018-06-26 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulación de dosificación oral sólida de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]-2-etenilciclopropil} carbamoil) pirrolidin-1-il] carbonil}-2,2-dimetil-propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
KR102083154B1 (ko) * 2012-08-08 2020-03-02 메르크 파텐트 게엠베하 （아자―）이소퀴놀리논 유도체
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2014152928A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Novel processes for producing sovaprevir
US9085607B2 (en) 2013-03-15 2015-07-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
WO2014145507A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. A process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
AU2014227849A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3044221B1 (en) 2013-09-11 2018-02-21 Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170066795A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
JP2017526626A (ja) 2014-06-25 2017-09-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
WO2017147316A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
CN107641099A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 广东东阳光药业有限公司 取代的4‑羟基喹啉类化合物的制备方法
WO2018026877A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
US10774093B2 (en) 2017-03-30 2020-09-15 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
US11472778B2 (en) * 2017-06-20 2022-10-18 University Of Massachusetts Hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitors
CN110156684A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN113402450B (zh) * 2021-01-13 2023-11-24 上海睿腾医药科技有限公司 一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法
TW202404583A (zh) 2022-06-08 2024-02-01 加拿大商再諾製藥公司 吡啶胺衍生物及其作為鉀通道調節劑之用途

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US185001A (en) 1876-12-05 Improvement in measuring-faucets
JPS57123181A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Mitsubishi Paper Mills Ltd Preparation of pyrazolo (1,5-a) pyridine derivative
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
WO1997043310A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
PL334846A1 (en) * 1997-01-23 2000-03-27 Hoffmann La Roche Sulphamidic inhibitors of metaloproteases
WO1998046597A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Emory University Serine protease inhibitors
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
WO1999007733A2 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
ATE346035T1 (de) 1998-03-31 2006-12-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
WO2000010573A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
CA2343522A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
KR20010079907A (ko) 1998-09-25 2001-08-22 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병의 치료 및 예방 방법
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
NZ514403A (en) 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
WO2002000808A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 General Electric Company Silicone pressure sensitive adhesive composition
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
DE60119968T2 (de) * 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
WO2002078701A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
JP4312711B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP4271148B2 (ja) * 2002-05-20 2009-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
EA009943B1 (ru) 2002-11-01 2008-04-28 Вирофарма Инкорпорейтед Соединения бензофурана, композиции и способы лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом гепатита с, и связанных с ним заболеваний
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US6908901B2 (en) 2003-03-05 2005-06-21 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
EP1613353A1 (en) 2003-04-02 2006-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
KR101031825B1 (ko) 2003-04-18 2011-04-29 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 거대고리형 퀴녹살리닐 ｃ형 간염 세린 단백질분해효소억제제
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
WO2005037860A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7132504B2 (en) * 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MXPA06005683A (es) 2003-11-20 2006-12-14 Schering Corp Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
JP4902361B2 (ja) 2004-01-30 2012-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
RU2006136084A (ru) * 2004-03-15 2008-04-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Способ получения микроциклических соединений
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568008C (en) 2004-05-25 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
CA2556669C (en) 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
RS51974B (sr) 2004-07-16 2012-02-29 Gilead Sciences Inc. Antivirusna jedinjenja
JP4914355B2 (ja) 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
ATE513844T1 (de) 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
MX2007004783A (es) 2004-10-21 2007-05-11 Pfizer Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis c, y composiciones y tratamientos que los usan.
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006096652A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
NZ563365A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20060281689A1 (en) 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
WO2006130627A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis c
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
AU2006252623A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis C virus
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) * 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
JP2009501732A (ja) 2005-07-20 2009-01-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
MX2008001166A (es) 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
ES2373685T3 (es) 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
JP5230416B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
WO2007014922A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
EP1915382A2 (en) 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2007082131A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
US20090220457A1 (en) 2006-03-03 2009-09-03 Lahser Frederick C Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv ires inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) * 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
PE20080992A1 (es) 2006-06-26 2008-08-06 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
NZ574605A (en) 2006-07-13 2011-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2656816A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2008057995A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
CA2661338C (en) 2006-11-17 2015-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US20080207528A1 (en) 2007-02-01 2008-08-28 Syaulan Yang Hcv protease inhibitors
BRPI0806945A2 (pt) 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
AR065137A1 (es) 2007-02-01 2009-05-20 Tibotec Pharm Ltd Procesos e intermediarios para la preparacion de un inhibidor de proteasa macrociclico del vhc y metodos de obtencion de los mencionados intermediarios.
BRPI0807087A2 (pt) 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
US8383584B2 (en) 2007-02-08 2013-02-26 Medivir Ab HCV inhibiting macrocyclic phenylcarbamates
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
EP2125870A4 (en) 2007-02-16 2011-04-06 Boehringer Ingelheim Int INHIBITORS OF HEPATITIS C NS3 PROTEASE
CA2677843A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors
WO2008106130A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
JP5390510B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤中間体の製造方法
WO2008134397A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080279821A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080274080A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Yat Sun Or Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2160392A2 (en) 2007-05-03 2010-03-10 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EA019749B1 (ru) * 2007-06-29 2014-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
RU2490272C2 (ru) * 2008-02-04 2013-08-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Макроциклические ингибиторы серинпротеазы
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PT2540350E (pt) * 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
TWI306452B (en) 2009-02-21
US8889871B2 (en) 2014-11-18
NZ536539A (en) 2007-02-23
HRP20041085A2 (en) 2005-08-31
CN101024671A (zh) 2007-08-29
AR087051A2 (es) 2014-02-12
PL226561B1 (pl) 2017-08-31
JP4312710B2 (ja) 2009-08-12
IS7530A (is) 2004-11-16
RU2004137480A (ru) 2005-08-10
CA2486308C (en) 2012-04-10
US7915291B2 (en) 2011-03-29
RU2315039C9 (ru) 2014-02-10
IL164987A (en) 2011-06-30
US20120330019A1 (en) 2012-12-27
SI1505963T1 (sl) 2011-10-28
CN1668297A (zh) 2005-09-14
HRP20041085B1 (hr) 2014-01-31
US20110311482A1 (en) 2011-12-22
CA2486308A1 (en) 2003-12-04
RU2315039C1 (ru) 2008-01-20
HK1070287A1 (en) 2005-06-17
DK1505963T3 (da) 2011-08-08
US8710229B2 (en) 2014-04-29
RU2298001C2 (ru) 2007-04-27
US20140163231A1 (en) 2014-06-12
ATE506104T1 (de) 2011-05-15
KR20040111656A (ko) 2004-12-31
US8299094B2 (en) 2012-10-30
EP1505963B9 (en) 2011-09-21
US20040106559A1 (en) 2004-06-03
CY1112108T1 (el) 2015-11-04
EP1505963A1 (en) 2005-02-16
CN1974596B (zh) 2010-07-28
US20060172950A1 (en) 2006-08-03
RS52407B (sr) 2013-02-28
ZA200409162B (en) 2006-02-22
DE60336807D1 (en) 2011-06-01
CN101024671B (zh) 2010-08-18
WO2003099274A1 (en) 2003-12-04
MY140680A (en) 2010-01-15
BR0311132A (pt) 2005-03-08
US20130267713A1 (en) 2013-10-10
AU2003241510A1 (en) 2003-12-12
EP2340830A2 (en) 2011-07-06
IL164987A0 (en) 2005-12-18
TW200403993A (en) 2004-03-16
NO332427B1 (no) 2012-09-17
EP1505963A4 (en) 2008-12-24
JP2005533028A (ja) 2005-11-04
GEP20063938B (en) 2006-10-10
US7449479B2 (en) 2008-11-11
US8507722B2 (en) 2013-08-13
EP1505963B1 (en) 2011-04-20
PT1505963E (pt) 2011-06-28
RU2317303C1 (ru) 2008-02-20
MXPA04011440A (es) 2005-02-14
US20160067302A1 (en) 2016-03-10
RS100504A (sr) 2007-02-05
US20090274656A1 (en) 2009-11-05
CN1974596A (zh) 2007-06-06
AR090649A2 (es) 2014-11-26
PL373411A1 (en) 2005-08-22
US9227940B2 (en) 2016-01-05
AR040080A1 (es) 2005-03-16
ES2363131T3 (es) 2011-07-21
US20150005342A1 (en) 2015-01-01
AU2003241510B2 (en) 2006-11-02
US6995174B2 (en) 2006-02-07
EP2340830A3 (en) 2011-12-28
US9636375B2 (en) 2017-05-02
KR101005958B1 (ko) 2011-01-05
CN1299677C (zh) 2007-02-14
CO5640083A2 (es) 2006-05-31
PE20040517A1 (es) 2004-08-25
NO20044807L (no) 2004-12-16
KR20100093140A (ko) 2010-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80973C2 (uk) Інгібітори вірусу гепатиту с
DE60119968T2 (de) Hepatitis c tripeptid inhibitoren
KR100629791B1 (ko) Ｃ형 간염 억제제 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EA003906B1 (ru) Трипептидные ингибиторы вируса гепатита c
AU2002248147A1 (en) Hepatitis C tripeptide inhibitors
UA74546C2 (en) Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
EP0997474A1 (en) Antithrombotic agents
CN101541784A (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
AU2006233208B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors