WO1996022988A1

WO1996022988A1 - Quinolinecarboxylic acid derivatives

Info

Publication number: WO1996022988A1
Application number: PCT/JP1995/002614
Authority: WO
Inventors: Yasuo Ito; Hideo Kato; Shingo Yasuda; Noriyuki Kado; Toshihiko Yoshida; Yoichi Yamamoto
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1995-01-24
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 1996-08-01
Anticipated expiration: 1997-07-24
Also published as: TW355709B; EP0806421A1; US5859026A; AU4314396A; CA2210007A1; CN1183778A; AU697025B2; EP0806421A4; KR19980701625A

Description

明細書キノリンカルボン酸誘導体技術分野

本発明は、抗菌剤の有効成分として有用な 5—ァミノ— 8—メチルー 7―ピロリジニルキノリン— 3—力ルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する抗菌剤に関するものである。背景技術

キノリン骨格の 1位にシクロプロピル基を有するキノ口ン系合成抗菌剤としてシプロフロキサシン（ザ · メルク ' インデックス、 1 1版、 2 3 1 5 ) が知られている。シプロフロキサシンの抗菌作用、水溶性などの物理化学的性質、及び安全性を改良する目的で、この化合物の 5 , 7 , 8位を修飾した化合物が多数合成されている。例えば、特開昭 6 2 - 2 1 5 5 7 2号公報には 5位ァミノ基と 8位メチル基とを有するキノリン骨格の 7位にピペラジニル基が導入された下記化合物が開示されている。しかしながら、 5位ァミノ基と 8位メチル基とを有するキノリン骨格の 7位に 3—アミノー 4一メチル（又はェチル）ピロリジニル基が導入された化合物は従来知られていない。

従来報告されたキノロン系合成抗菌剤は、強力な抗菌活性を有するものの、光毒性、染色体異常誘発及び痙攀誘発等の安全性の面で問題を有していた。キノ口ン系合成抗菌剤のこれらの問題点については、以下の各文献に詳細に説明されている： Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd edition, Chapter 26, Ed. by D. C. Hooper and J. S. Wolfson, American Society for Microbiology, Washington D. C. , 1993. p. 489. (光毒性，染色体異常誘発，痙攀誘発等）；変異原性試験， 2 (3), p. 154, 1993 (染色体異常等）；および Environ. Mol. Mutagen. , 13, p. 238, 1989 (染色体異常等）。

本発明は、高い抗菌作用を有するとともに、光毒性、染色体異常誘発及び痤攀誘発等の副作用が軽減されたキノロン系合成抗菌剤を提供することを目的としている。

キノ口ン系合成抗菌剤の構造と副作用との関係については、従来の技術からみて以下のような一般的予測性がある。（A) キノリン骨格の 8位置換基としては、塩素原子ゃメチル基の様なある程度嵩高い置換基が抗菌活性の点で好ましいものの、塩素原子を 8位置換基として有する化合物は光毒性や染色体異常誘発等の副作用が強く、メチル基を有する化合物は染色体異常誘発等の副作用が強い：（B) キノリン骨格の 5位置換基としてアミノ基，ハロゲン原子，メチル基等が用いられているが、これら置換基は抗菌活性を減弱させ、あるいは光毒性や染色体異常誘発等の副作用を増強する；及び (C) キノリン骨格の 7位置換基として 3—ァミノピロリジン類を導入すると抗菌活性を改善できるが、染色体異常誘発等の副作用が増強される。

本発明者らは上記の目的を達成すベく鋭意研究した結果、上記の一般的予測性に反して、 5位にアミノ基、 8位にメチル基、及び 7位に 3—ァミノ— 4 -メチル（又はェチル）ピロリジニル基を同時に併有する 1 —シクロプロピル— 6—フルォロー 1 , 4 ージヒドロー 4 一ォキソキノリン— 3—カルボン酸誘導体が、高い抗菌作用を有し、かつ、光毒性、染色体異常誘発及び痙犟誘発等の副作用が軽減された安全性の高い化合物であることを見い出し、この発明について特許出願した（平成 6年特許願第 2 1 5 2 1 3号）。

本発明者らはさらに研究を行つた結果、上記の化合物の一般式に包含される化合物のうち、特定の立体構造の置換基を有する光学活性な化合物がとりわけ優れた抗菌性と極めて高い安全性とを兼ね備えていることを見い出し、本発明を完成させた。 . 発明の開示本発明の第一の態様に従い、下記式（ I ) で示される 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S) 一 3—アミノー 4ーメチルー 1—ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6一フルォロー 1, 4ージヒドロー 8—メチル一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸及び 5—ァミノ一 7— ( ( 3 S, 4 S) — 3—ァミノ— 4—ェチル— 1一ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8— メチル— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸（式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基又はェチル基を示す）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、上記化合物を有効成分として含む医薬及び抗菌剤が提供される。

この発明の好ましい態様として、 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S) 一 3—ァミノー 4ーメチルー 1一ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メチルー 4 -ォキソキノリン一 3—カルボン酸及びその薬理学的に許容される塩、並びに上記化合物を有効成分として含む医薬及び抗菌剤が提供される。

また、本発明の別の態様によれば、下記式（II) で示される 5—ァミノ - 7— ( ( 3 S, 4 S) - 3—アミノー 4 -メチル一 1一ピロリジニル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メチル一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸誘導体及び 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S) — 3—アミノー 4一ェチル— 1 —ピロリジニル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1. 4 ージヒドロ— 8—メチル - 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸誘導体（式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基またはェチル基を示し、 R² は水素原子、低級アルキル基又は B F₂ 基を示し、 R³ 及び R⁴ はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基の保護基を示すが、 , R³ 及び R⁴ が同時に水素原子であることはない）が提供される。この化合物は上記化合物（ I ) の製造中間体として有用である,

発明を実施するための最良の形態

本発明の化合物（ I ) は、所望により塩、好ましくは薬理学的に許容される塩に変換することができ、また、生成した上記の塩から塩基又は酸を遊雜させて遊雜形態の化合物に変換することもできる。薬理学的に許容される塩としては酸付加塩またはアルカリ付加塩を用いることができる。また、任意の結晶形として存在する本発明の化合物（ I ) 及びそれらの塩、並びに本発明の化合物（ I ) 及びそれらの塩の任意の水和物も本発明の範囲に包含される。

酸付加塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硝酸塩，硫酸塩、ヨウ化水素酸塩. 若しくは燐酸塩等の鉱酸塩、又は、酢酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩. クェン酸塩，シユウ酸塩，リンゴ酸塩，メタンスルホン酸塩， P-トルエンスルホン酸塩，マンデル酸塩， 10—カンファースルホン酸塩，酒石酸塩、乳酸塩、 5- ォキソテトラヒドロフラン- 2- カルボン酸塩若しくは 2-ヒドロキシグルタル酸塩等の有機酸塩等を用いることができる。アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリゥム塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシク厶塩若しくはアンモニゥム等の無機アル力リ塩、又は、エタノールァミン塩若しくは N. N -ジアルキルエタノ一ルァミン塩等の有機塩基の塩等を用いることができる。

本発明の化合物（I I ) において、 R ² は水素原子、低級アルキル基又は B F ₂ を示す。低級アルキル基としては炭素数 1 ~ 6個、好ましくは 1〜 4個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を用いることができ、例えば、メチル基，ェチル基， n - プロピル基，イソプロピル基， n-ブチル基，イソブチル基， sec-ブチル基または tert - ブチル基等が好適に使用できる。

R ³ 及び R *¹ が示すそれぞれのァミノ基保護基としては、該ァミノ基が反応に関与すべきでない系において実質的に不活性であって、かつ、特定の脱保護反応の条件下で容易に開裂してァミノ基を再生できるものならばいかなるものを用いてもよい。例えば、低級アルカノィル基，ハロゲノ低級アルカノィル基，ァリールカルボニル基，ァリールォキシカルボニル基，ァラルキルォキシカルボニル基又は低級アルキルォキシカルボニル基、アルキルシリル基又はァラルキル基などを用いることができる。

これらの保護基を用いる場合、として用いる保護基の種類に応じて R⁴ を保護基とすべきか水素原子とすべきかは当業者が適宜選択可能である。例えば、 R ³ として低級アルカノィル基を用いる場合には R⁴ として水素原子を用いることが一般的であり、 R ³ としてベンジル基を用いる場合には、 R⁴ としてアルキルシリル基や他のベンジル基を導入することが可能である。なお、 R ³ 及び R⁴ が共に保護基となる場合として、フタルイミド基若しくはマレイミド基などを挙げることができる。

低級アル力ノィル基としては炭素数 1〜 6個、好ましくは 1〜 4個の直鎖又は分枝鎖状のアルカノィル基を用いることができ、例えば、ホルミル基，ァセチル基，プロパノィル基，プチロイル基，トリメチルァセチル基等を好適に用いることができる。ハロゲノ低級アルカノィル基としては上記のアルカノィル基に 1個又は 2個以上の同一又は異なるハロゲン原子が置換したものを用いることができる。ハロゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。例えば、フルォロアセチル基，ジフルォロアセチル基，卜リフルォロアセチル基，クロロアセチル基，ジクロロアセチル基，トリクロロアセチル基などか好適である。

ァリールカルボニル基，ァリールォキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基又はァラルキル基を構成するァリール基としては、炭素数 6〜10個の置換又は無置換のァリール基、例えばフヱニル基， P-メトキシフヱニル基， p-クロロフェニル基又はナフチル基などを用いることができる。ァリールカルボニル基としてはベンゾィル基など，ァリールォキシカルボニル基としてはフヱノキシカルボニル基などが好ましい。ァラルキルォキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基又は P-メトキシベンジルォキシカルボニル基など，ァラルキル基としてはベンジル基又は P -メ卜キシベンジル基などが好適である。低級アルキルォキシカルボニル基としては、例えば、メ卜キシカルボニル基，エトキン力ルポニル基又は tert- ブトキシカルボニル基などが好ましい。アルキルシリル基としてはトリメチルシリル基などを用いることができる。

これらのうち、 R ³ が低級アルキルォキシカルボニル基であり R⁴ が水素原子である化合物が好ましく、 R ³ が ten- ブトキシカルボニル基であり R⁴ が水素原子である化合物が特に好ましい。 R ， R " 及び R⁴ で表される基が 1個または 2個以上の不斉炭素を有する場合には、それ（ら）の不斉炭素は任意の立体配置を有していてもよい。また、式（I I) で示される本発明の化合物のうち、 R ² が水素原子である場合や、 R ³ 及び R⁴ の種類により該アミノ基が塩基性を示す場合には、化合物（I I ) は酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。そのような酸付加塩又は塩基付加塩として、好ましくは上記に例示した薬理学的に許容される酸付加塩またはアル力リ付加塩を用いることができる。

本発明の化合物（ I ) 及び（Π) は、例えば、平成 6年特許願第 2 1 5 2 1 3号明細書に開示された方法に従って製造することができる。

より具体的には、第一の態様の製造方法によれば、化合物（ I ) で示される化合物は、下記の一般式（I I I ) ：

(式中、 FT は水素原子又は低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原子、特に好ましくはフッ素原子を示す）で示される 7 - ハロゲノキノリン— 3—力ルボン酸誘導体と、下記の一般式（IV) ：

(式中、 R ¹, R³ , R⁴ 及び *は前記と同意義を示す）で示されるピロリジン誘導体とを、溶媒中で塩基の存在下又は非存在下に反応させて化合物（II) を製造した後、必要に応じて!^³ 及び R⁴ の脱保護並びに R² のエステルの加水分解を行うことにより製造することができる。

一般式（III) で示される化合物と一般式（IV)で示される化合物との反応に使用される溶媒は、それ自体が反応において不活性であって、かつ反応を阻害しないものであればいかなるものでもよい。例えば、メタノール，エタノール， n-プロパノール，イソプロパノール， n-ブタノール等のアルコール系溶媒；ァセトニトリル， N, N—ジメチルホルムアミド， N—メチル一 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，スルホラン，へキサメチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。

必要に応じて使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン， N, N- ジイソプロピルェチルァミン， 1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕一 7—ゥンデセン， 1， 2, 2, 6, 6—ペンタメチルピペリジン， 1 , 4ージァザビシクロ C2. 2. 2〕オクタン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸水素力リゥム等を挙げることかできる。溶媒としてピリジン等の有機塩基を用いる場合には溶媒自体が塩基として作用するので塩基の添加が不要になる場合がある。反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行えばよい。

R² が低級アルキル基である場合、エステルの加水分解はそれ自体公知の方法で酸又はアルカリを用いて行うことができる。酸性加水分解には塩酸，硫酸等の酸を用いることができ、アル力リ性加水分解には水酸化ナトリウム，水酸化力リゥム等のアルカリを用いることができる。これらの酸又はアル力リは水溶液として用いてもよいが、メタノール，エタノール， n -ブタノール， sec -ブタノール， tert - ブタノール等の有機溶媒や含水有機溶媒の溶液として用いることも可能である。反応は室温から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行えばよい。

R ³ 及び R ⁴ のァミノ脱保護の反応は、保護基の種類に応じて適宜の方法により行うことができる。例えば、 R ³ が低級アルカノィル基，ハロゲノ低級アルカノィル基である場合には上記の加水分解反応の条件に準じて化合物（Π) を処理することにより化合物（ I ) を製造することができる。また、 R ³ として tert-ブトキシカルボニル基などのエステル型基を用いた場合には、無溶媒あるいは酢酸、酢酸ェチル、ジォキサン、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物などの溶媒中で、必要によりァニソ一ルゃチオア二ソ一ルなどのカチオンス力ベンジャーの存在下で塩酸，臭化水素酸，トリフルォロ酢酸などの酸で処理することにより容易に脱保護を行うことができる。反応は氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行うことができる。

第二の態様の製造方法によれば、化合物（ I ) は、次の一般式（V ) ：

(式中、 Xは前記と同意義を示す）で示されるホウ素誘導体と、前記一般式（IV) で示されるピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応させて化合物（Π) を製造した後、必要に応じて!^ ² の脱キレ一ト化と R ³ 及び R ⁴ の脱保護とを行うことにより製造することができる。上記脱キレ一卜化反応は、一般には、塩基の存在下あるいは非存在下でプロトン性極性溶媒で処理することにより行われる。

上記第二の態様の製造方法において、一般式（V ) で示される化合物と一般式 (IV)で示される化合物との反応に使用される溶媒としては、それ自体が反応において不活性であって、かつ、反応を阻害しないものであればいかなるものでもよい。例えば、メタノール，エタノール， n-プロパノール. イソプロパノール， n -ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミド， N —メチルー 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，へキサメチルホスフォリツクトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒；ジクロロメタン， 1， 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。

必要に応じて使用される塩基としては、例えば、トリヱチルァミン， N , N— ジイソプロピルェチルァミン， 1 , 8—ジァザビシクロ〔5 . 4 . 0〕一 7—ゥンデセン， 1 , 2， 2 , 6 , 6—ペンタメチルピペリジン， 1 , 4—ジァザビシクロ〔2 . 2 . 2〕オクタン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸水素力リゥム等を挙げることができる。溶媒としてピリジン等の有機塩基を用いる場合には溶媒自体が塩基として作用するので塩基の添加が不要になる場合がある。反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行えばよい。

また、脱キレート化反応において使用されるプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール， II-プロパノール，イソプロパノール， n-ブタノール等のアルコール系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒を用いることができる。これらの溶媒にァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミド， N—メチルー 2 一ピロリドン，ジメチルスルホキシド，へキサメチルホスフォリックトリアミド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ノレチジン，コリジン，ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロロエタン，クロ口ホルム等の非プロトン性溶媒を添加した混合溶媒を用いてもよい。

脱キレート化反応において必要により使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン， N， N—ジイソプロピルェチルァミン， 1 , 8—ジァザビシクロ〔5 . 4 . 0〕一 7—ゥンデセン， 1， 2 . 2 , 6 , 6—ペンタメチルピベリジン， 1 , 4ージァザビシクロ〔2 . 2 . 2〕オクタン，炭酸ナトリウム，炭酸力リウ厶. 炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等を挙げることができる。反応は氷冷下から溶媒の ¾流温度までの範囲で行えばよい。

これらの製造方法において出発原料として用いる化合物のうち、一般式（I I I ) 及び（V ) で示される化合物は、例えば、以下のスキームに示す方法により製造できる。スキーム中、化合物（VI I ) は特開昭 6 2— 2 1 5 5 7 2号公報に開示された公知化合物であり、 Xは上記のものと同意義であり、 Yはハロゲン原子を表す。

(tll-b) (V) スキーム中の反応について説明する。 3—メチル— 2， 4 , 5—トリハロゲノ安息香酸 (VI I) をニトロ化して化合物 (VI I I)を得る工程 1において、ニトロ化剤としては硝酸，硝石，確酸アンモニゥム等を用いることができ、溶媒としては硫酸，酢酸，無水酢酸，無水トリフルォロ酢酸、発煙硫酸などを用いることができる。得られた化合物（VI I I)を工程 2に従ってチォニルクロリド，ォキザリルクロリド等のクロル化剤で処理して酸クロリド体（IX)に変換する。溶媒を用いる場合には、クロロホルム，塩化メチレン， 1 , 2—ジクロロェタン等の溶媒を用いることができ、必要に応じて Ν , Ν—ジメチルホルムアミドの存在で反応を行ってもよい。エタノール，マロン酸ジェチル及びマグネシウムから調製したエトキシマグネシゥムマロン酸ジェチルエステルと上記化合物（IX)とをベンゼン，トルエン等の溶媒中で縮合させて化合物（X ) を得た後（工程 3 ) 、化合物（X ) を塩酸，硫酸. ρ -トルエンスルホン酸等の酸の存在下で水と加熱し、加水分解と脱炭酸とを同時に行って化合物 (XI)を得る（工程 4 ) 。その後、化合物 (XI)を無水酢酸中でオルトギ酸ェチルと反応させ化合物（XI I ) を得る（工程 5 ) 。この反応は必要により塩化亜鉛等のルイス酸の存在下で行ってもよい。

得られた化合物（XI I) を溶媒中でシクロプロピルァミンと反応させることにより化合物 (XI I I)に変換する（工程 6 ) 。溶媒としては、それ自体が反応において不活性であって、反応を阻害しないものであればいかなるものを用いてもよい。例えば、メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル， Ν , Ν —ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。

つぎに、化合物 (ΧΠ Ι)を溶媒中で塩基により閉環して化合物 (XIV) を得る（工程 7 ) 。塩基としては炭酸カリウム，水素化ナトリウム， tert- ブトキシカリウム等を用いることができ、溶媒としては、ジォキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル， N , N —ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることか'できる。この反応では、必要に応じて触媒を用いてもよい。例えば、クラウンエーテル，テトラプチルアンモニゥ厶ブロミド，ベンジルトリェチルアンモニゥムブロミド等の触媒が使用可能である。得られた化合物（XIV) をラネーニッケル，パラジウム炭素，酸化白金等の触媒を用いて接触還元するか、鉄，スズ，亜鉛等の金属を用い酸性条件下で還元することにより化合物（Π Ι-a) を製造することができる（工程 9 ) 。溶媒としては、酢酸，水，メタノール，エタノール， N , N—ジメチルホルムアミド等を用いることができ、金属による還元には塩酸，酢酸，臭化水素酸等の酸を用いることができる。化合物（Ι Π-a) を塩酸，酢酸，臭化水素酸等の酸性条件下で水. 酢酸，アルコール，含水アルコール等の溶媒中加水分解することにより化合物（I I I- b) が得られる。その後、化合物（I I I- b) をエーテル，アセトン，メチルイソプチルケトン等の溶媒中で三フッ化ホウ素ジェチルエーテル鐯体と反応させることにより化合物（V ) を得ることができる。なお、スキームに従って各反応を説明したが、実施例にはさらに具体的な製造方法が説明されている。

また、一般式（IV) で示されるピロリジン誘導体のうち R⁴ が水素原子である化合物は、例えば、以下のスキームに示す方法により製造することができる。スキーム中、化合物（XV) は特表平 6 - 5 0 8 1 3 6号公報に開示された公知の化合物であり、 R ¹ 及び R ³ は上記のものと同意義であり、 Zはハロゲン原子，トリフレー卜等の脱雜基を表す。

工程 2

邋兀

(XV) (XVI) 工程 4

(R³)₂0又は R³;

(XVII) (XVIII)

(XIX) (XX)

(XXI) (IV) -

スキーム中の反応について説明する。工程 1は、塩基の存在下、化合物（XV) に溶媒中でアルキル化剤を作用させて化合物（XVI ) を得る工程である。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を好適に用いることができ、溶媒としては、例えば、エーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン， 1， 2 —ジメ卜キシェタン等のエーテル系溶媒等を好適に用いることができる。反応は一 7 5 °Cから室温の範囲で行なうことができる。

工程 2は、化合物 (XVI ) を溶媒中で還元剤により処理してァミノ基が保護された化合物（XVI I)を得る工程である。還元剤としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド，ジイソブチルアルミニウムヒドリド，ビス（ 2 —メ卜キシエトキシ）アルミニウムヒドリドなどを好適に用いることができ、溶媒としては、例えば、エーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を好適に用いることができる。反応は— 4 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行なえばよい。

工程 3は、触媒の存在下、化合物 (XVI I )を溶媒中で加水素分解して、ァミノ基が脱保護された化合物（XVI I I) を得る工程である。触媒としては、例えば、ラネ一二ッゲル，パラジウム炭素又は酸化白金等の水素添加用触媒を好適に用いることができる。溶媒の種類は、反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒；含水アルコール系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ァセトニトリノレ， N， N—ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒等を用いることができる。水素源としては、水素ガスの他、シクロへキサジェン，ギ酸，ギ酸アンモニゥム等を用いてもよい。

工程 4は、塩基の存在下又は非存在下で、化合物（XVI I I ) に対し（R ³ ) ₂ 0又は R ³ Zを溶媒中で作用させて、ァミノ基が保護された化合物（XIX) を得る工程である。塩基としては、例えば、トリヱチルァミン， N , N —ジイソプロピルェチルァミン， 1 , 8 —ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0〕一 7 —ゥンデセン，ピリジン等の有機塩基；又は炭酸ナトリウム. 炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム. 炭酸水素カリウム等の無機塩基を用いることができる。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール，プロノ、。ノール，ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；エーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン， 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒；ァセトニトリル， N , N—ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル，齚酸ェチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン，クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン含有炭化水素系溶媒等を用いることができる。反応は氷冷下から溶媒の加熱還流温度の範囲で行なえばよい。

工程 5は、塩基の存在下又は非存在下に、化合物 (XIX) に対して溶媒中でメタンスルホン酸クロリドを縮合させて、 2個の水酸基がそれぞれスルホニル化された化合物（XX) を得る工程である。塩基としては、例えば、トリェチルァミン， N, N—ジイソプロピルェチルァミン， 1， 8 —ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0〕一 7 —ゥンデセン，ピリジン等の有機塩基；又は、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸水素力リゥムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒の種類は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、ァセトニ卜リル， N , N—ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル，酡酸ェチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン，クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン含有炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；エーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン， 1 , 4 —ジォキサン等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応は氷冷下から溶媒の加熱逯流温度の範囲で行なえばよい。

工程 6は、溶媒中又は無溶媒条件下で、化合物（XX) に対して塩基の存在下又は非存在下にベンジルァミンを反応させて、 1位が保護された（3 S . 4 S ) 一 3 —アミノー 4—メチル（又はェチル）ピロリジン誘導体 (XXI ) を製造する工程である。塩基としては、例えば、トリェチルァミン， N , N—ジイソプロピルェチルァミン， 1， 8 -ジァザビシクロ〔5 . 4 . 0〕一 7—ゥンデセン，ピリジン等の有機塩基；又は、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素力リゥム等の無機塩基を用いることかできる。溶媒の種類は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ァセトニトリル， N , N—ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の非プロ卜ン性極性溶媒；酢酸メチル，酢酸ヱチル等のエステル系璿媒；塩化メチレン，クロ口ホルム， 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン含有炭化水素系溶媒；エーテル，テ卜ラヒドロフラン， 1, 4—ジォキサン，ジイソプ口ピルエーテル等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応は氷冷下から 200°Cの範囲で行なうことができる。

工程 7は、触媒の存在下、 1位が保護された（3 S, 4 S) — 3 -アミノー 4 一メチル（又はェチル）ピロリジン誘導体 (XXI) を溶媒中で加水素分解して 1位が脱保護された（3 S, 4 S) 一 3—ァミノ— 4—メチル（又はェチル）ピロリジン誘導体（IV) を製造する工程である。触媒としては、例えば、ラネーニッケル，パラジゥ厶炭素，又は酸化白金等の水素添加用触媒を好適に用いることができる。溶媒の種類は、反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、メタノール，ェタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒；含水アルコール系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ァセトニトリル， , N—ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒等を用いることができる。水素源としては、水素ガスの他、シクロへキサジェン，ギ酸，ギ酸アンモニゥム等を用いてもよい。

なお、スキームに従って各反応を説明したが、実施例にはさらに具体的な製造方法が説明されている。

上記の化合物（ I ) : 5—ァミノ - 7 - ( (33, 4 S) — 3—アミノー 4一メチル一 1—ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メチル一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸及び 5—ァミノ一 7 一 ( ( 3 S, 4 S ) 一 3—アミノー 4—ェチルー 1 一ピロリジニル）ー 1 ーシク口プロピル一 6—フルオロー 1. 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリン— 3—カルボン酸、並びにそれら薬理学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも 1つの化合物を有効成分として含有する医薬は、抗菌剤として有用である。このような抗菌剤は、通常、カプセル剤，锭剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、るいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤として、ヒ卜または哺乳動物の感染症の治療及び/又は予防の目的で投与される。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を用いて常法により製造することができる。経口剤及び坐剤の製造には、賦形剤（乳糖， D-マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキシプ口ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等） . 可塑剤（ポリェチレングリコール等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードフアット等）等の製剤用添加物を用いることができる。

また、注射剤又は点眼若しくは点耳剤の製造には、水性又は用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレンダリコール等）， pH調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドゥ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤用添加物を用いることができる。さらに、眼軟膏剤や外皮用剤の製造には、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤の基剤として逋切な製剤用添加物（白色ワセリン. マクロゴール. グリセリン，流動パラフィン，綿布等）を使用することができる。

上記の抗菌剤をヒ卜の感染症の治療 ·予防を目的として投与する場合、成人一日あたり経口投与で 1 0〜 1 0 0 O mg程度、非経口投与で 1〜5 0 O mg程度を 1日 1回ないしは数回に分けて投与することかできる。もっとも、治療又は予防の目的、感染の部位や病原菌の種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減することが望ましい。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの例に限定されることはない。

例 1 ：本発明の化合物（ I ) の製造

2 , 4 , 5 — トリフルオロー 3 —メチルー 6 -ニトロ安息香酸

2， 4 , 5 - トリフルオロー 3 —メチル安息香酸 3 6 . 6 gを濃硫酸 3 7 O ml 及び 7 0 %硝酸 6 1 . 2 mlの混酸に内温 5 5〜7 0 で携拌下に少量ずつ加え、室温で 2時間携拌した。反応液を氷中に注入してィソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥，濃縮して、黄色結晶 30. 6 gを得た。

NMRスペクトル <5 (CD^OD) ppm ： 2.29(3H, t, J=2Hz)

( 2 , 4._ 5：卜リフルォロー 3—メチル一 6—二卜口べンゾィル）マ口ン酸ジ工ル

2， 4, 5— 卜リフルオロー 3—メチル— 6—ニトロ安息香酸 27. 0 g, ォキザリルクロリド 19. 5 ml, 塩化メチレン 270ml， N, N-ジメチルホルムァミド数滴の懸濁液を室温で 2時間携拌した。反応液を減圧港縮して、 2， 4, 5 一トリフルォロ— 3 -メチル— 6—二トロべンゾイルクロリドを得た。一方、マグネシゥム 3. 08 gの無水エタノール 6. 4 ml懸濁液に四塩化炭素数滴を加え、 50てに加熱下、マロン酸ジェチル 1 9. 2 mlの無水エタノール 1 2 ml溶液を滴下し、同温で 1. 5時間加熱携拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にトルエンを加えて溶解し、再度濃縮した。残渣のトルエン 30ml溶液に対して 2， 4, 5— トリフルオロー 3—メチルー 6 -ニトロべンゾイルクロリドのトルエン 30 ml溶液を氷冷撹拌下に滴下して加え、室温で 2時間機拌した。反応液に 5%硫酸 100ml を加えてエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥，濃縮して、褐色油状物質 47. 3 gを得た。

NMRスペクトル S (CDCl_n) ppm ：

1.12(3H, t, J=7.5Hz), 1.38C3H, t, J=7.5Hz), 2.33C3H, t, J=2Hz),

3.36.14.18(total 1H, each s), 4.07(2H, q, J=7.5Hz), 4.38(2H, q, J=7.5Hz)

(2, 4, 5— トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロべンゾィル）酢酸ェチル (2, 4, 5— トリフルオロー 3—メチルー 6—二卜口べンゾィル）マロン酸ジェチル 45. 3 g, p— トルエンスルホン酸 3 Omg, 及び水 1 20mlの混合液を 50分間加熱還流した。冷後、反応液をエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥，澳縮して、褐色油状物質 34. 2 gを得た。

NMRスペクトル δ (CDClg) ppm ：

1.26, 1.34(total 3H, each t, J=7Hz), 2.33, 2.35(total 3H, each t, J=2.5Hz), 3.91, 5.48, 12.34(total 2H, each s), 4.20, 4.28(total 2H， each q, J=7Hz)

3—シクロプロピルアミノー 2— （2, 4, 5— トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル）アクリル酸ェチル

(2， 4, 5— トリフルオロー 3—メチル - 6—ニトロべンゾィル）酢酸ェチル 3 1. 9 g, オルトギ酸ェチル 26. 2 ml, 無水酸 23. 8 mlの混合液を 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して、 3 -エトキシー 2 - （2, 4, 5— トリフルォ口 - 3—メチル - 6—二トロべンゾィル）アクリル酸ェチル 4 6. 2 g を褐色油状物質として得た。上記化合物 45. 4 gのエタノール 328ml溶液を氷冷に «拌しつつシクロプロピルアミン 9. 6 mlを滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル， n-へキサン一塩化メチレン（ 1 ： 1 ) 〕で精製して黄色結晶 28. 8 gを得た。ィソプロピルエーテルから再結晶して、融点 1 1 5〜 1 1 5. 5 の黄色針状晶を得た。元素分析値 C_ieH₁₅F₃ N₂ 0₅

理論値 C 51.62; H, 4.06; N, 7.52

実験値 C 51.57; H, 3.92; N, 7.53

1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メチルー 5 一二トロー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸ェチル

3—シクロプロピルアミノ一 2— （2, 4， 5— トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロべンゾィル）アクリル酸ェチル 27. 1 gのジォキサン 27 Oml溶液に、 60 %水素化ナトリウム 3. 2 gを添加して室温で 1時間携拌した。反応液に水 30 Omlを加え、析出した結晶を據取して無色結晶 1 9. 5 gを得た。この結晶を N, N—ジメチルホルムァミドから再結晶して、融点 2 6 0〜 2 6 3 °Cの無色針状晶を得た。

元素分析値 C H₁₄F₂ N₂ O_c

理論値 C 54.55; H, 4.01; N, 7.95

実験値 C 54.51; H, 4.00; N, 7.90 5 -アミノー 1 ーシクロプロピル一 6. 7—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロー 8 ーメチルー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸ェチル

1 ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルォロー 1 , 4ージヒドロー 8—メチルー 5—二トロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸ェチル 1 8. 5 g, ラネ一二ッケル 1 0ml, 酢酸 3 0 Omlの懸濁液を、室温常圧下で 1. 5時間接触水素添加した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣に 1 0 %炭酸カリウム水溶液 1 5 0mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥，濃縮して、微黄色結晶 1 4. 8 gを得た。ァセ'トニ卜リルから再結晶して、融点 1 8 2. 5〜 1 85. 5ての微黄色針状晶を得た。

元素分析値 C₁₆H_i6F₂ N 0₃

理論値 C 59.62; H, 5.00; N, 8.69

実験値 C 59.74; H, 5.08; N, 8.60

5—アミノー 1 ーシクロプロピル一 6 , 7 -ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8 一メチル一 4一ォキソキノリンー 3—カルボン酸

5—アミノー 1 ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4 ージヒドロー 8—メチル一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸ェチル 1 4. 8 g, 9 0 %酢酸 1 5 Oml, 港塩酸 3 7. 2 mlの混合液を 2時間加熱還流した。析出結晶を滤取し、水洗して黄色結晶 1 1. 8 gを得た。 N, N—ジメチルホルムアミドから再結晶して、融点 2 9 0. 5て（分解）の黄色結晶を得た。

元素分析値 C₁₄H F₂ N₂ 0₃

理論値 C 57.15; H, 4.11; N, 9.52

実験値 C 57.10; H, 4.03; N, 9.53

〔5—ァミノ一 1 ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4 —ジヒドロ一 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 , 0⁴ 〕ジフルォロホウ素（ 5 - Tミノ _一 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー：！， 4ージヒドロ - 8—メチルー 4 一ォキソキノリン一 3 —力ルボン酸 B F₂ キレー卜）

5—アミノー 1 ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルォロ一 1， 4—ジヒドロ一 8—メチル— 4一ォキソキノリン— 3—カルボン酸 5. 00 g, 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 3. 1 3 ml及びメチルイソブチルケトン 75 mlの混合物を 1時間加熱還流した。冷却後、結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄して黄色結晶 5. 38 gを得た。

NMRスペクトル <5 (DMSO-dg) ppm ：

1.08-1.15(2H,m), 1.21-1.30(2H,m), 2.67C3H, d, J=2.5Hz), 4.52-4.59(lH,m), 7.28C2H, br-s), 9. lO(lH.s)

(2 S, 3 R) 一 N—ベンジルー 3—メチルー N— (9—フエニルフルオレン一 9一ィル）ァスパラギン酸ジメチル

へキサメチルジシラザン 608 mlのテトラヒドロフラン溶液 3. 2しに、窒素気流中で n_ブチルリチウム（ 1. 66M) の n-へキサン溶液 1 966 mlを一 1 0てで機拌しつつ滴下し、一 8〜4 で 30分間携拌した。（2 S) — N—べンジルー N- ( 9 -フエニルフルオレン一 9一ィル）ァスパラギン酸ジメチル 942 gのテトラヒドロフラン溶液 3. 2 Lを一 28〜― 23てに保ちながら反応液中に滴下し、 — 26〜24。Cで 30分間撮拌した。この混合物を一 65〜一 64 に冷却した後、ヨウ化メチル 143mlを iTFして— 73〜一 65てで1. 5時間機拌し、続いて一 30〜一 2 1てで 1時間携拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水 3. 8 Lを加えた後、氷冷下で 1 5分間撹拌して分液した。水層を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を先の有機雇と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄して無色結晶 880 g を得た。メタノールから再結晶して、融点 1 53 ~ 1 55ての無色板状晶を得た。元素分析値 C₃₃H₃₁N0₄

理論値 C 78.39: H, 6.18; N, 2.77

実験値 C 78.41; H, 6.15; N, 2.75

旋光度〔な〕 _D ²⁰ -344.5 。 (c=l， CHC1₃) 同様にして、以下の化合物を得た。 ( 2 Sム 3 R ) 一 N—ベンジル一 3—ェチルー N— （ 9一フエニルフルオレン一 9一ィル）ァスパラギン酸ジメチル

性状無色板状晶（MeOH)

融点 1 6 2. 5〜 1 6 3. 5 °C

元素分析値 C_Q4H₃₃N0₄

理論値 C 78.59; H, 6.40; N, 2.70

実験値 C 78.50; H, 6.48; N, 2.57

旋光度〔a〕 _D ²⁰ -331.8 。 (c=l, CHC1。）一 ( 2 S , 3 R) 一 2— 〔N—べンジルー N— （ 9 一フエニルフルオレン一 9ーィル）〕ァミノ一 3—メチルブタン一 1. 4 ージオール

水素化リチウムアルミニウム 6 3 gの無水テトラヒドロフラン懸濁液 3. 0 L を氷冷し、窒素気流中で（2 S, 3 R) 一 N—ベンジル— 3—メチルー N— (9 ーフェニルフルォレン一 9一ィル）ァスパラギン酸ジメチル 5 6 0 gの無水テトラヒドロフラン 1. 8 L溶液を滴下した。室温で 3 0分間攪拌した後、氷冷下で水 3 0 Omlと 1 5%水酸化ナ卜リゥム水溶液 1 1 Omlを順次加え、室温で 2時間 « 拌した後、不溶物を濾去した。不溶物をテトラヒドロフラン 1 Lで洗浄し、濾液と洗液とを合わせて減圧澳縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去して無色粘稠性液体 5 4 4 gを得た。本品は精製せずに次の反応に使用できるが、一部をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル： n-へキサン = 1 ： 2 ) により精製し、無色粘稠性液体を得た。

I Rスペクトルレ (liq) cm ^_1 ： 3324

NMRスぺクトル 5 (CDC1₃) ppm ： 0.54C3H, d, J=7Hz), 1.50-1.60(1H, m),

2.58-2.64(lH,m), 2.84-2.93C1H, m), 3.02-3. lO(lH.m), 3.12-3.19(lH,m),

3.22- 3.29(1H. m)， 4.18(1H, d. J=15.5Hz), 4.29(1H, d, J=15.5Hz)，

7.17-7.75(18H, m)

旋光度〔α〕 _D ²⁰ +106.7 ° (c=l, CHC1₃) 同様にして、以下の化合物を得た。 (2 S, 3 R) 一 2— 〔N—べンジルー N— （9—フヱニルフルオレン一 9ーィル）〕アミノー 3一ェチルブタン一 1 , 4ージオール

性状無色油状物質

I Rスペクトルレ（liq) cm —¹ ： 3292

NMRスペクトル δ (CDClg) ppm ： 0.64(3H, t, J=7.5Hz),

0.81-1.02(2H, m), 1.29-1.38(1H, m), 1.8K2H, br-s), 2.76- 2.87(2H, m),

3.08-3.17(1H, ID), 3.24-3.35(2H, m), 4.09(1H, d, J=15Hz), 4.26(1H, d, J=15Hz),

7.16-7.77C18H, m)

旋光度〔な〕 _D ²⁰ +158.9 。 (c=l, CHClg)

( 2 S, 3 R) 一 2—アミノー 3—メチルブタン一 1 , 4ージオール

( 2 S, 3 R) - 2 - 〔N—ベンジル一 N— （ 9一フエニルフルオレン一 9一ィル）〕ァミノ — 3—メチルブタン— 1 , 4ージオール 60 g， 20%水酸化パラジウム炭素 6. 0 g及びメタノール 50 Omlの混合物を、 40°Cのオートクレーブ中で 5Kgf/cm² の水素圧下に 2時間接触還元した。触媒を濾去後、 ¾液を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコールを加えた後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、無色粘稠性液体 1 6. 7 gを得た。

I Rスペクトルレ（liq) cm —¹ ： 3360

NMRスペクトル（5 (CDCl ) ppm ： 0.90(3H, d, J=7.5Hz),

1.65-1.76(lH,m), 2.60-3.00(5H,m), 3.50-3.6K2H, m), 3.64-3.70(2H， m) 同様にして、以下の化合物を得た。

( 2 S, 3 R) — 2—アミノー 3—ェチルブタン一 1 , 4ージオール

性状黄色油状物質

I Rスペクトルレ (liq) cm ~ ： 3360

NMRスペクトル δ (CDClo) ppm ： 0.95C3H, t, J=7.5Hz),

1.29-1.49(3H,m), 2.4K4H, br-s), 2.95-3.05(1H, m), 3.57-3.83(4H,m) (2 S, 3 R) — 2— (tert- ブ卜キシカルボニル）アミノー 3—メチルブ夕ンー 1 , 4ージオール

( 2 S, 3 R) — 2—アミノー 3—メチルブタン一 1， 4ージオール 1 46 g のイソプロピルアルコール 50 Oml溶液に、二炭酸ジ tert- ブチル 234 gのィソプロピルアルコール 1 40ml溶液を室温で撹拌下に滴下した。室温下で 30分間擾拌した後、溶媒を減圧留去して、淡黄色粘稠性液体 2 60 _gを得た。本品は精製せずに次の反応に使用できるが、一部をカラムクロマ卜グラフィ一（シリカゲル，塩化メチレン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) により精製し、無色粘稠性液体を得た。

I Rスペクトルレ（liq) cm —¹ ： 3352 , 1690

NMRスペクトル δ (CDC1₃) ppm ： 1.03(3H, d, J-7Hz), 1.45(9H, s), 1.75-1.90(lH,m), 2.72C1H, br-s), 3.17(1H, br-s), 3.42-3.80C5H, m),

5.23C1H, br-s)

旋光度〔な〕 _D ²⁰ -10.4° (c=l, CHC1₃) 同様にして、以下の化合物を得た。

(2 S， 3 R) - 2 - (tert- ブトキシカルボニル）ァミノ一 3—ェチルブタンー 1 , 4—ジオール

性状無色油状物質

I Rスペクトルレ (liq) cm ^_1 ： 3384 , 1692

NMRスペクトル 5 (CDClg) ppm ： 0.98(3H. t, J=7.5Hz),

1.38-1.60(3H.m), 1.45(9H, s), 2.77(1H, br-s), 2.84(1H, br-s),

3.60-3.80(5H,m), 5.28— 5.35(1H, m)

旋光度〔α〕 _D ²⁰ - 0.4° (c=l, CHC1₃)

(2 S, 3 R) - 2— （tert- ブトキシカルボニル）アミノー 1， 4—ビス（メタンスルホニルォキシ）一 3—メチルブタン

( 2 S, 3 R) — 2— (tert- ブトキシカルボニル）アミノー 3—メチルブタン — 1, 4ージオール 249 g及び卜リエチルアミン 34mlの塩ィ匕メチレン 1 60 Oml 溶液を氷冷し、携拌下に塩化メタンスルホニル 1 74mlを滴下した。室温下で 30 分間機拌した後、反応混合物を水で 2回洗浄した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、淡褐色結晶 341 g を得た。

I Rスペクトルレ (KBr) cm "^A ： 3336 , 1676

NMRスペクトル <5 (CDC1₃) ppm ： 1.13(3H, d, J=7Hz), 1.45C9H, s),

2.10-2.22(lH,m), 3.04(3H,s), 3.06(3H,s), 3.81-3.93(1H, m),

4.15-4.26(2H, m), 4.26- 4.40(2H, m), 4.85(1H, br-s)

旋光度〔α〕 _D ²⁰ - 26.0 ° (c=l, CHCl ) 同様にして、以下の化合物を得た。

(2 S, 3 R) — 2— （tert- ブトキシカルボニル）アミノー 1. 4一ビス（メタンスルホニルォキシ）一 3—ェチルブタン

性状微褐色結晶

皸点 75. 5〜 7 6. 5て（分解）

I Rスペクトル (KBr) cm ^_1 3380 , 1692

NMRスペクトル (CHC1₃) ppm ： 1.0K3H, t, J=7.5Hz),

1.38-1.68(2H,m), 1.45C9H. s), 1.90-2.00C1H, m), 3.047C3H, s), 3.053C3H, s). 4.00-4.09(lH,m), 4.28- 4.38(4H, m), 4.80-4.91(1H, m)

旋光度〔α〕 _D ²⁰ - 11.1 ° (c=l, CHC1₃)

(3 S, 4 S) — 1一べンジルー 3— (tert- ブトキシカルボニル）了ミノ — 4一メチルピロリジン

ベンジルァミン 29 Omlを室温で擾拌し、（2 S, 3 R) — 2 - (tert- ブトキシカルボニル）アミノー 1, 4一ビス（メタンスルホニルォキシ）一 3—メチルブタン 1 00 gを少量ずつ加えた。室温て 24時間擾拌した後、反応混合物を氷水 60 Oml中に注ぎ、 30分間浸拌した。析出結晶を吸引 ϋ取し、淡褐色結晶 45. 1 gを得た。イソプロピルエーテルから再結晶して、融点 1 00〜 1 02°Cの無色針状晶を得た。

旋光度〔a〕 _D ²⁰ + 31.1 ° (c=l, CHClg) 同様にして、以下の化合物を得た。

(3_S, 4 S) - 1—ベンジルー 3― (tert- ブトキシカルボニル）アミノー 4— ェチ-ルヒ!？リジン

性状無色針状晶（n- Hexane)

融点 97 ~ 9 8. 5 °C

元素分析値 C_lf5H₂₈N₂ 0₂

理論値 C 71.02; H, 9.27; N, 9.20

実験値 C 71.02; H, 9.55; N, 8.93

旋光度〔ひ〕 _D ²⁰ + 31.9 ° (c=l, CHClg)

(3 S, 4 S) 一 3— (tert- ブトキシカルポニル）アミノー 4一メチルピロリジ _

(3 S, 4 S) — 1—ベンジルー 3― (tert- ブトキシカルボニル）アミノー 4 一メチルピロリジン 60. 0 g, 5 %パラジウム炭素 6. 0 0 g及びメタノール 50 Omlの混合物を、 40°Cのォートクレーブ中で 5 kgf zcm² の水素圧下に 3時間接触還元した。触媒を濾去後、滤液を減圧濂縮し、 π-へキサンから再結晶して、融点 8 3〜8 5°Cの無色針状晶 3 8. O gを得た。

NMRスペクトル δ (CDClg) ppm ： 0.97C3H, d, J=7Hz), 1.45C9H, s), 2.20-2.30(lH,m), 2.44-2.53(lH,m), 2.70(1H, dd, J = 11.5, 4.5Hz),

3.15(1H, dd. J = ll, 7.5Hz), 3.20-3.30(1H, m), 4.05-4.20(1H, m),

4.62(1H， br-s)

高分解能マススぺクトル： C_1QH₂₁N₂ 0₂

理論値 m'z ： 201.1603

実験値 m z 201.1601 旋光度〔α〕 _D ²⁰ + 19.6 ° (c=l, CHClg) 同様にして、以下の化合物を得た。

( 3 S, 4 S) 一 3— （tert- ブトキシカルボニル）アミノー 4一ェチルピロリジ _

性状淡黄色結晶

融点 63. 5〜 65. 5て

I Rスペクトルレ (KBr) cm — ¹ ： 1712

NMRスペクトル δ (CDCl ) ppm ： 0.94(3H, t, J=7.5Hz),

1.20-1.33(1H, m), 1.39 - 1.5K1H, m)， 1.44C9H, s), 1.98- 2.08(1H, in),

2.49-2.57(1H, m), 2.75-2.81 (1H. m), 3.10-3.24 (2H, m), 4.09-4.20(lH,m), 4.68-4.79(lH,m)

旋光度〕 _D ²⁰ + 2.3 ° (c=l, CHClg)

5—ァミノ一 7— ( (3 S, 4 S) — 3 - tert- ブトキシカルボニルァミノー 4— メチル一 1—ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

〔5—アミノー 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ — 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸一 0³ ， 0⁴ 〕ジフルォロホゥ素 1. 01 g, (3 S, 4 S) — 3—tert- ブトキシカルボニルァミノ— 4ーメチルピロリジン 0. 71 g， N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 5 lml及びジメチルスルホキシド 4. 04 mlの混合物を外温 30てで 64時間携拌した。氷冷下、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を水. 飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリ力ゲル，塩化メチレン一メタノール（ 1 00 ： 1 ) 〕で精製し、得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄して、黄橙色結晶 0. 58 gを得た。得られた結晶 0. 58 g，トリェチルァミン 0. 58 ml, メタノール 1 1. 6 ml及び 1 , 2—ジクロロェタン 5. 8 mlの混合物を 3時間加熱流した。反応液を減圧澳縮後、残渣に水を加えて結晶を濾取し，水洗して、黄色結晶 0. 52 gを得た。アセトンージイソプロピルェ一テルから再結晶して、融点 1 78. 5〜 1 80ての黄色結晶を得た。

元素分析値 0₅

理論値 C 60.75; H, 6.58; N, 11.81

実験値 C 60.59; H, 6.55; N, 11.73

旋光度 C ) _D ²⁰ -141.9 。 (c=0.1, CHC1。）

5 -アミノー 7— ( ( 3 S, 4 S) 一 3—アミノー 4ーメチルー 1一ピロリジニル 2 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メチルー 4 一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

氷冷撹拌下、濃塩酸 0. 77ml中に 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S) - 3 -tert - ブトキシカルボニルァミノー 4ーメチルー 1一ピロリジニル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 3 —カルボン酸 0. 45 gを加え、室温で 3分間提拌した後、水 0. 77mlを加えて室温で 1 0分間擁拌した。反応液に 1 0%水酸化ナ卜リウムを加えて pHl 1とした後、 1 0%塩酸で pH8とし、塩化メチレン一メタノール（9 : 1 ) で抽出した。有機層を水洗後に乾燥し、減圧濃縮して黄色結晶を得た。塩化メチレンージェチルエーテルから再結晶して黄色結晶 0. 24 gを得た。エタノールージェチルエーテルから再結晶して、融点 2 1 2. 5〜2 1 3. 5°Cの黄色結晶を得た。

元素分析値 C_inH₂₃FN₄ 0。 · 1 /4 H₂ 0

理論値 C 60.23; H, 6.25; N, 14.79

実験値 C 60.32; H, 6.32; N, 14.47

旋光度〔な〕 _D ²⁰ -159.8 ° (c=0.1， D F)

5—アミノー 7— ( ( 3 S, 4 S) 一 3 - tert- ブトキシカルボニルァミノー 4一ェチル一 1_—ピ口 _リジニル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

5 -アミノー 1 -シクロプロピル一 6, 7—ジフルォロー 1 , 4ージヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 2. 00 g, ( 3 S, 4 S) — 3— tert- ブトキシカルボニルアミノー 4一ェチルピロリジン 2. 1 9 g, トリェチルアミン 0. 95 ml及びジメチルスルホキシド 8 mlの混合物を内温 94〜102 てで 87時間加熱携拌した。氷水 4 Οπύ中に反応液を加え、析出結晶を «取，水洗して、黄褐色結晶 3. 4 1 gを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル一塩化メチレン：メタノール = 50 ： 1) から精製して、黄色泡状物質 2. 0 1 g を得た。

NMRスペクトル S (DMSO-dg) ppm ： 0.66-0.75(lH,m),

0.80-0.85(1H, m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz), 1.03-1.19(2H, m), 1.30-1.55(2H, m),

1.4K9H, s), 2.16-2.25(1H, m), 2.32(3H, s), 3.13-3.29(1H, m),

3.41-3.52(2H,m), 3.83-3.93(1H, m), 4.10-4.29(2H, m), 6.93-7.10C3H, m).

8.60(lH,s)

旋光度〔な〕 _D ²⁰ -213.1 ° (c=0.1, CHClg)

5—ァミノ一 7— ( (3 S, 4 S) 一 3—ァミノ一 4ーェチルー 1一ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メチルー 4 一ォキソキノリン一 3—カルボン酸

濃塩酸 2. 9mlを氷冷下で «拌し、 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S) 一 3— tert - ブ卜キシカルボニルァミノー 4ーェチル一 1一ピロリジニル） — 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸 1. 70 gを少量ずつ加えた。室温で 5分間擾拌した後、水 2. 9ml を加え、室温で 1 0分間 «拌した。反応液に塩化メチレン 5mlを加えて携拌した後、分液して、水層を塩化メチレンで 2回洗浄した。水層に 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pHl 1以上とし、 20分間 «拌した後、 1 096塩酸で pHを 8とし、析出結晶を濂取，水洗して黄色結晶 1. 09 gを得た。この結晶をメタノール：水 = 4 ： 1から再結晶して、黄色結晶 0. 84 gを得た。

¾点 222. 5〜 2 24. 5て

元素分析値 C_2QH₂₅FN₄ 0₃ · 5/4 H₂ 0

理論値 C , 58.45; H, 6.74; N, 13.63 実験値 C， 58.22; H, 6.52; N, 13.68

旋光度〔な〕 20 -244.8 ⁰ (c=0.1， 0. IN HC1) 例 2 ：試験例

以下の試験例においては、本発明化合物 1として 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S ) — 3—ァミノ一 4一メチル一 1—ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 8—メチル一 4一ォキソキノリンー 3—カルボン酸、本発明化合物 2として 5—ァミノ— 7— （（3 S, 4 S) — 3—ァミノ一 4ーェチルー 1一ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロ一 8—メチルー 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸を用い、対照化合物 Aとしてシプロフロキサシン（ザ ' メルク ' インデックス， 1 1版、 23 1 5) 、対照化合物 Bとして 5—アミノー 1—シクロプロピル一 6—フルォロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メチルー 4一ォキソ一 7—ピペラジニルキノリンー 3—力ルボン酸〔特開昭 62 - 21 5572号公報〕を用いた。

1. 摞準菌株及び臨床分雜株に対する抗菌スペクトル

抗菌力（最小発育阻止濃度: MIC) の測定は、日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌， 29 (1) ， 76 ( 1 98 1 ) ) に準じて、標準菌株及び感染症患者から分雜された菌株（臨床分離株）を用い、生菌数を 10⁶ 個 Zm lとして行つた。結果を表 1一 A, 表 1— Bに示す。本発明の化合物（ I ) は、対照化合物 A 及び Bに比べて特に臨床分雜株に対して優れた抗菌作用を示した。なお、表中の菌名は以下のとおりである。

Staphylococcus aureus (S. aureus)

Enterococcus faecalis (E. faecalis)

Escherichia coli (E. coli)

Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)

Serratia marcescens (S. marcescens)

Enterobacter cloacae (E. cloacae)

Acinetobacter calcoaceticus (A. calcoaceticus) 表 1 - A 抗菌力（檁準菌株. 最小発育阻 ih濃度 g/ml)

表 1一 B 抗菌力（臨床分雜株. 最小発育阻止 ¾度 g/ml)

試験菌グラム本発明化^! 1 1 本発明化^ ί 2 対照化^ J A 対照化^ «5B

S. aureus HPC527 + 0.006 0.006 0.39 0.10

5. aureus HPC308 + 0.20 0.10 25 6.25

S. aureus HPC292 + 0.78 0.78 50 25

E. faecalis HPC984 + 0.05 0.05 0.39 0.39

E. faecalis HPC948 + 0.10 0.20 3.13 6.25

E. faecalis HPC975 + 0.78 0.78 50 12.5

£. cloacae HNR1939 0.10 0.20 0.78 0.78

£. cloacae 聽 946 0.10 0.20 0.78 0.78

E. cloacae 隱 19" 3.13 6.25 25 25

A. calcoaceticus腿 916 0.006 0.012 0.39 0.10

A. calcoaceticu 隱 939 0.20 0.20 6.25 3.13

A. calcoaceticus HNR904 1.56 3.13 100 50

K. pneumoniae 隱 858 0.10 0.20 0.78 0.78

K. pneumoniae H R869 0.78 1.56 3.13 6.25

K. pneumoniae 匿 828 3.13 3.13 12.5 12.5

5. marcescens HNR1544 0.025 0.05 0.10 0.10

S. marcescens H R1792 1.56 1.56 6.25 6.25

S. marcescens霞 1767 6.25 12.5 50 50 2. 染色体異常試験

チャイニーズ 'ハムスター肺由来細胞 (CHL細胞）を用いて試験した。培養した細胞に調製した被験化合物を添加し、 5%C0₂, 37°Cで 6時間培養した。陽性対照としては、 2- (2-furyl)- 3- (5-nitro- 2- furyDacrylamide を用いた。 6時間培養後細胞を洗浄し、新鲜な培養液を加え、さらに 1 8時間培養した。培養終了 2時間前にコルセミド溶液を加え、培養終了後染色体標本を作成した。被験化合物 1 00 g/inl処理時の異常細胞出現頻度を測定したところ、本発明化合物 1，対照化合物 A, 及び対照化合物 Bのいずれについても異常細胞の出現頻度は 1 0%未満であつた。

3. 光毒性

Hartley系雄性モルモッ卜に被験化合物 1 Omg/kg を静脈内投与し、直後より 90 分間 UVA を背部皮廣に照射し、照射 24時間後に紫外線照射部位の紅斑を観察した。紅斑を示したモルモッ卜の匹数を表 2に示した。本発明化合物 1は光毒性を示さなかったが、対照化合物 Aでは半数以上（5例中の 3例）に光毒性を認めた。

. ¾

1) 腹腔内（i.P. ) 投与

絶食した 5週齢の ICR系雄性マウスにフェンブフニン 10 Omg/kgを経口投与し、

30分後に被験化合物 1 0 Omg/kg を腹腔内投与して瘦攀誘発の有無を観察した。痙攀を誘発したマウスの匹数を表 2に示した。本発明化合物 1は痤攀を誘発しなかったが、対照化合物 Aでは半数に痙攀誘発が認められた。また、対照化合物 B では明らかな瘙攀誘発作用は認められなかったものの、全例に痙攀の前駆症状と思われる鎮静症状が認められた。

2) 脳室内（i. v. ) 投与

Wistar系雄性ラット（体重 1 80〜220 g) をペントバルビタールナトリウム

4 5 mg/kg, i. p.で麻酔し、脳定位固定装置にラット頭部を固定した。 De Groot (1959) の脳図譜に従い、左側脳室（A:6.2, R:1.0, H:+l.0) の 1. 5mm上方に脳室内投与用の直径 0. 6ππηのステンレススチール管をガイドカニューレとして埋め込んだ。ガイドカニューレを歯科用セメン卜で固定し、直径 3mmのステンレススチール管で蓋をし、ペニシリン Gカリウムを 1万単位皮下投与し感染を防いだ。術後数日の回復期間の後にラットを試験に供した。

痙攀誘発作用の測定は、フンブフン 5 O mg/kg を腹腔内へ投与した後、ポリエチレンチューブが接続され、脳室の正しい位置（H: +1. 0) に注入するためガイド力ニューレより 1 . 5 mm長くなるように調製された直径 0. 3 mmのステンレススチール管を用いてフェンブフェン投与 3 0分後に被験化合物 2 0 u g を脳室内へ投与した。瘦攀の出現の有無を 4時間以上観察した。実験終了後、各々のラットの脳室内に 1 0 / 1 の 1 %エバンスブルーを注入し、脳を切断して位置の確認をおこなつた。痙攀を誘発したラッ卜の匹数を表 2に示した。本発明化合物 1は痙攀を誘発しなかったが、対照化合物 A及び Bでは全例（各 3例ずつ）に癍攀の誘発を認めた。

(参考文献）

De Groot, J. (1959). The rat forebrain in stereotaxic coordinates.

Ver. Kon. Ned. Acad. Wet. , Natuurkunde 52： 1-40 表 2 光毒性及び誘発作用

1) 全例に症 »の前駆症状と思われる鎮静症状が認められた <

産業上の利用可能性

本発明の化合物（ I ) は優れた抗菌作用を有しており、かつ、光毒性，染色体異常誘発，痙撃誘発等の副作用を惹起しないので、抗菌剤として極めて有用である。また、本発明の化合物（Π) は上記の化合物（ I ) の効率的な製造に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式（ I ) ：

(式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基又はェチル基を示す）で示される化合物及びその塩。

2. 5—アミノー 7— ( (3 S, 4 S) — 3—アミノー 4一メチル一 1一ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メチル — 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸及びその塩。

3. 下記式（ I ) ：

(式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基又はェチル基を示す）で示される化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる医薬。

4. 下記式（ I ) _:

(式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基又はェチル基を示す）で示される化合物及びその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む抗菌剤。

5. 下記式（II)

(式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基又はェチル基を示し、 R² は水素原子、低級アルキル基又は BF₀ 基を示し、 R"及び R⁴ はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基の保護基を示すが、 R R°及び R⁴ が同時に水素原子であることはない）で示される化合物。

6. 下記式（ I ) ：

(式中、 *の付された不斉炭素は S配置であり、 R¹ はメチル基又はェチル基を示す）で示される化合物及びその塩の製造用中間体である請求の範囲第 5項に記載の化合物。