WO1996025926A1

WO1996025926A1 - Glutamic acid receptor agonist

Info

Publication number: WO1996025926A1
Application number: PCT/JP1996/000379
Authority: WO
Inventors: Jiro Takeo; Shinya Yamashita; Keiji Wada; Yoshiyuki Chiba
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha Ltd
Current assignee: Nissui Corp
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-02-20
Publication date: 1996-08-29
Anticipated expiration: 1997-08-21
Also published as: EP0811375A4; EP0811375A1; DE69611437T2; KR19980702372A; CA2212829A1; US5955505A; ATE198472T1; EP0811375B1; DE69611437D1

Description

明細グルタミン酸受容体作用薬

技術分野

本発明は、グルタミン酸受容体作用薬に関する。詳しくは本発明は、スルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするグルタミン酸受容体作用薬に関する。背景技術

興奮性後シナプス電位を生じさせるァミノ酸を興嵆性ァミノ酸（ exc i tatory amino acid ： E A A ) と呼び、内在性物質として、 L —グルタミン酸、 Lーァスパラギン酸、 L—ホモシスティン酸、キノリン酸などの酸性アミノ酸が知られている <、哺乳類の脳の興 ¾Τ性ニューロンの中では、これらのァミノ酸を伝達物質とするニュー口ンが中心的役割を果たすと推定される。近年、 E A A伝達機構に間する研究が急速に進み、様々な脳機能およびその^態との阅迚が示唆されている。精神分裂病 (以下、「分裂病」と略す。）と酷似した異常を引き起こす薬物のなかに、 N M D A ( N- mcthy卜 1)- aspartate ) 型 E A A受容休遮断作用をもつものが見いだされたことから、分裂^においても E A A伝達障害の | 与が注目されるようになつた。

上記のとおり、アミノ酸の一-極である L—グルタミン酸あるいは L 一ァスバラギン酸は、中枢神経において主要な刺激効果を持つ神経伝達物質である,，多くの研究によって、このような奮性アミノ酸は、シナプス伝達、神経伝達物質の調節、長期增強作用、学習および記憶、シナプス発生の柔軟性、虛血性低酸素障害および神経細胞の死、ならびに数稗の神経変性疾患の病因を含む、多岐の神経作用に関与していることが示されている。

例えば脳機能の低下を主徴とするアルッハイマー型痴呆症あるいは脳血管痴呆症において、グルタミン酸伝達の低下が考えられている。また、精神分裂症にグルタミン酸伝達の異常が認められている。

グルタミン酸受容体はシナプスに局在し、特異的リガンドの親和性および電気生理学的または神経化学的作用によって次のように分類されている。

ナ卜リゥムイオン、カルシウムイオンのような 1価および 2価のカチォン透過性でマグネシゥムイオンによってブロックされるイオンチャンネルに関連した NMDA (N—メチルー D—ァスパルテー卜）受容体。ナトリゥムの様な 1価のカチォン透過性のィォンチヤンネルに関係する AMP A (α—アミノー 3— ヒドロキシー 5—メチルー 4 _イソォキサゾールプロピオン酸）受容体。

イオン特性が A Μ Ρ Α受容体に類似しているがコンダクタンスおよび脱感作の水準が AMP A受容体と異なる KA (カイニン酸）受容体。

(AMP A受容体と K A受容体を合わせて n o n— NMD A受容体と呼ぶ場合もある。）

このような病的状態における神経変性の予防および治療に対してグルタミン酸の伝達を促進するような物贸の開発は冇用である。発日 AIの開示

本発日刀は、スルホンアミド誘導体からなる優れたグルタミン酸受容体の促進作用を有するグルタミン酸受容体作用薬を提供することにある。本発明者らは、病的状態における神経変性の予防および治療に対してグルタミン酸の伝達を促進するような物質を開発すべく鋭意研究した結果、スルホンアミド誘導体がグルタミン酸受容体の応答を促進することを見いだし、本発明を完成した。

本発明は、下記式（ I )

A-S0_NHCH CH„ ( 1 )

[式（ I ) 中、 Aはナフチル基、ピリジル基、フヱニル ¾、「ハロゲン原子、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基、ニトロ基またはァセトアミド基からなる群から選ばれる基の 1 ~ 5個」で置換されたフヱニル基または炭素原子数 1 ~20個のアルキル基を示し、 Bは炭素原子数 1 ~ 3個のアルキレン基、式— O C H —または式一 C H= C H—で示される基を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または相 -異.なって水素原子またはフッ素子を示し、 Rはカルボキシ基、炭素原子数 2〜 5個のアルコキシ力ルボ二ル¾、ヒド口キシメチル基または式

(上記式中、 R 'は水素原子または炭素原子数 1〜 3個のアルキル ½を示し、 R ²は水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数 1〜 3個のアルキル基、カルボキシメチル¾または炭素原子数 3〜 6個のアルコキシ力ルボ二ルメチル甚を示す。 ) で表される-基を示し、 mは 0〜 2のうちのいずれかの整数を示し、 nは 0〜 3のうちのいずれかの整数を示す。 ] で表されるスルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするグルタミン酸 ¾容体作用薬である。

本発明の好ましい態様は、下記式（ D )

X- -S0₂-NHCH₂CH₂-S A— R C D )

[式（ II ) 中、 Xおよび Yはそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を示し、 Aはメチレン基または式一 0 C —で示される基を示し、 Rはカルボキシ ¾、炭素原子数 2〜 5個のアルコキシカルボニル基または式

(上記式中、 R ¹は水素原子または炭¾原子数 1 〜 3個のアルキル ¾を示し、ま水素子、ヒドロキン ¾または炭素原子数 1 〜 3個のアルキル基、力ルボキシメチル ¾または炭 ΰΐί子数 3 〜 6個のアルコキシ力ルポ二ルメチル基を示す,、）で表される基を示し、 mは 0〜 2のうちのいずれかの整数を示し、 nは 0〜 3のうちのいずれかの整数を示す。 ] で表されるスルホンァミド誘導体およびまたはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするグルタミン酸受容体作用薬である。

本発明において、アルキル基とは直鎖または分枝鉞アルキル基であり、それらはたとえばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基

、ォクチル基、デシル基、へキサデシル基、エイコシル基などである。アルコキシ基とは直鎖または分枝鎖アルコキシ基であり、それらはたとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ ¾、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ卜キシ基などである。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。アルキレン基とは直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、それらはたとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン基と、卜リメチレン基である。アルコキシカルボ二ル基とは直鎖または分枝鎖アルキル基を有するアルコキシ力ルポニル基であり、それらはたとえばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基などである。アルコキシカルボ二ルメチル基とは直鎖または分枝鎖アルキル基を有するアルコキシカルボニルメチル基であり、それらはたとえばメトキシカルボニルメチル基、エトキンカルボニルメチル基、プロボキシカルボニルメチル基、イソプ口ポキシカルボ二ルメチル¾などである。また、本発明化合物の塩とは製^学上許容される塩を意味し、それらはたとえばナ卜リゥム塩、力リゥム塩、カルシウム塩、アンモニゥム塩、アルミニウム塩などである。本発明の好ましい化合物としては、式（ 1 ) において Aが「ハロゲン原子、炭素原子数 1 〜 4個のアルキル ¾、炭素原子数 1 〜 4個のアルコキシ基、ニトロ基またはァセ卜アミド基からなる群から選ばれる基の 1

〜 5個」で置換されたフユニル基であり、 Bが炭素原子数 1 〜 3個のァルキレン ¾または式— 0 C H ₂—で示される基であり、 Xおよび Υがそれぞれ同一または相異なって水素原子またはフッ素原子であり、 Rが力ルポキシ基または炭素原子数 2〜 5個のアルコキシカルボニル基であり、 mが 0 ~ 2のうちのいずれかの整数であり、 nが 0である化合物が挙げられる。さらに好ましくは 2， 6 —ジフルオロー 4— [ 2— ( 4—クロロフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸、 2 , 6 ージフルオロー 4 — [ 2 — ( 4—メチルフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸、 4— [ 2 - ( 4 一フルオロフェニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸、 4一 [ 2 - ( 4 —ブロモフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエニル酢酸、 4 — [ 2 - ( 4 - メトキシフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエ二ル酢酸、 4 一

[ 2 — （ 4一二卜ロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸、 2， 6 —ジフルォロ一 4 一 [ 2 - ( 4 一フルオロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸、 2， 6 — ジフルオロー 4—

[ 2 - ( 4 一ブロ乇フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸、 2 , 6 —ジフルォロ一 4— [ 2 - ( 4 —ニトロフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸および 2 , 6 — ジフルオロー 4一 [ 2 - ( 4 ーメ卜キシフヱニルスルホニルアミノ）ェチルチオ ] フエノキシ酢酸が挙げられる。

本発明の式（ I ) の化合物は、以下に示す方法によって ¾造することができる。

( 1 ) 式（ I ) の化合物のうち n = 0であって Bが— 0 C H 2—の化合物は、たとえば下記反応式に示される方法で製造することができる（反応式中、 X、 Yおよび Rは前記と同意義であり、 H a 1 は任意のハロゲン原子である。）。

[ 1 ] [ 2 ]

X

A- SO— NHCH„CHゥ S- •OCH - R 加水分解 ·

よ /まプこ ι (0)

m Y ΐδ 化すなわち、それぞれ公知かまたは公知の方法によって得られる式 [ 1 ] の化合物と式 [ 2 ] の化合物を塩基の存在下反応させて、式 [ 3 ] の化合物とする。このときの塩基としては、たとえば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナ卜リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基類、ナトリウムメチラート、 t —ブトキシカリウムなどのアルコラ一卜類、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機アミン類などを用いることができる。また、反応溶媒としては、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エタノール、ィソプロパノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、水などの反応に不活性な溶媒を用いることができる。

続いて、式 [ 3 ] の化合物と式 [ 4 ] の化合物を塩菡の存在下反応させて、式 [ 5 ] の化合物とする。ここで塩基としては、たとえば炭酸力リウ厶、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基類、ナトリウムメチラ一卜、 t —ブトキシカリウムなどのアルコラート類、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機ァミン類などを用いることができるこの際反応促進剤として、たとえば卜リメチルべンジルァンモニゥムクロリドなどの相関移動触媒、ヨウ化ナトリウム等を用いることができる。また、反応溶媒としては

、たとえば塩化メチレン、クロ口ホルム、 N， N — ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エタノール、イソプロハ"ノール

、メタノール、テ卜ラヒドロフラン、ァセ卜二トリル、水などの反応に不活性な溶媒を用いることができる。

続いて、式 [ 5 ] の化合物のフタルイミド基を取り除くための通常の方法、すなわち溶媒の存在下または非存在下にヒドラジン、 N —メチル y ヒドラジン、 N ， N ' —ジメチルヒドラジンなどで処理することによつて式 [ 6 ] の化合物を得る。この際の反応溶媒としては、メタノール、エタノーノレ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロ口ホルムなどの反応に不活性な溶媒を用いることができる。式 [ 6 ] の化合物は塩酸塩などの塩として単離することもできるが、単離することなく溶液のまま次の反応に用いることができる。

次いで、式 [ 6 ] の化合物と式 [ 7 ] の化合物を塩基の存在下反応させて式 [ 8 ] の化合物（本発明化合物）を得ることができる。ここで塩基としては、たとえば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウ厶、ナトリウムアミドなどの無機塩基類、ナトリウムメチラ一卜、 t —ブ卜キシカリウムなどのアルコラ一卜類、卜リエチルァミン、ジィソプロピルェチルァミンなどの有機ァミン類などを用いることができる。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ァセトニ卜リルなどの反応に不活性な溶媒を用いることができる。

式 [ 8 ] の化合物は、さらにエステルの加水分解や硫黄原子の酸化を行うことによつて他の本発明化合物へ導くことができる。エステルの加水分解は一般的なアル力リ条件下での方法（たとえば水酸化ナ卜リゥム、水酸化力リゥムを用いる方法）によって行うことができ、また、硫黄原子の酸化についても一般的に行われる酸化方法（たとえば過酸化水素、メタクロ口過安息香酸を用いる方法）によって行うことができる。なお、式 [ 1 ] の化合物のうち X = Y =フッ素子または X =水素原子で Y二フッ素原子の化合物については、 2 , 6 —ジフルオロフエノールまたは 2 —フルオロフェノールを、たとえばクロロスルホン酸を用いるなどの一般に知られているスルホン化、次いでハロゲン化することによってハロスルホニル基を導入した後、還元（たとえば酸性条件下、錫または亚鉛を用いるなどの一般的な還元）することによつて合成することができる。

( 2 ) 式（ I ) の化合物のうち π = 0であつて Bがー O C H 2—の化合物は、たとえば下記反応式に示される方法で製造することもできる（下記反応式中、 X、 Yおよび Rは前記と同意賴であり、 H a 1 は任意のハロゲン原子である ₍₁ )

3 1

A-S0₂NHCH₂CH₂-Hal

5» [ 8 ]

塩 δ

式 [ 9 ] の化合物と式 [ 4 ] の化合物を塩 ¾の存在下反応させて、式 [ 1 0 ] の化合物とする,，ここで塩基としては、たとえば ^酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシゥム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化力ルシゥム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩; 類、ナトリウムメチラ一卜、 t —ブ卜キシカリウムなどの了ルコラート類、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機ァミン類などを用いることができる。この際反応促進剤として、たとえば卜リメチルベンジルアン乇ニゥムク口リドなどの相関移動触媒、ヨウ化ナトリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、たとえば塩化メチレン、クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エタノール、イソプロノ^ノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ァセ卜二トリル、水などの反応に不活性な溶媒を用いることができる。

次いで、式 [ 1 0 ] の化合物を一般に知られているスルホン化、次いでハロゲン化することによって式 [ 1 1 ] の化合物とする。この際スルホン化剤としては、たとえば硫酸、発煙硫酸、無水硫酸、クロロスルホン酸などを用いることができ、ハロゲン化剤としては、たとえば塩化ォキザリル、塩化チォニル、三塩化燐、五塩化燐、ォキシ塩化燐、クロ口スルホン酸などを用いることができる。また、スルホン化反応促進剤として食塩を用いることができる。反応溶媒としては、たとえば四塩化炭素、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 ， 1 , 2 , 2 —テトラクロ口エタンなどの反応に不活性な溶媒を用いることができる。

次に、式 [ 1 1 ] の化合物を一般的に行われる方法（たとえば酸性条件下、錫、亚鉛、塩化第 1錫などを用いる方法）によって; if元することによって、式 [ 1 2 ] の化合物を得ることができる。

次いで、式 [ 1 2 ] の化合物を式 [ 1 3 ] の化合物と塩基の存在下反応させて、式 [ 8 ] の化合物とする,，このときの塩基としては、たとえば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸力ルシゥム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化力ルシゥム、水素化ナトリウム、ナトリウムァミドなどの無機塩基類、ナトリウムメチラ一卜、 t.—ブトキシカリウムなどのアルコラ一卜類、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機ァミン類などを用いることができるまた、反応溶媒としては、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトン、エタノール、イソプロバ 'ノール、メタノール、テ卜ラヒドロフラン、ァセ卜二卜リル、水などの反応に不活性な溶媒を用いることができる。

( 3 ) 式（ I ) の化合物のうち n = 0であつて Bがアルキレン基または式一 C H = C H—で示される基である化合物は、前記反応式中における式 [ 1 ] の化合物の代わりに下記式 [ 14 ]

(式 [ 1 4 ] 中、 X、 Yおよび Rは前記と同義であり、 B' は式— O C H —で示される ¾を除く Bである,， ) で表される化合物を前記（ 1 ) と同様に反応させて得ることができる,，

( 4 ) 式（ I ) の化合物のうち π = 1、 2または 3の化合物は、まず式 [ 1 5 ]

A - S 0₂N H C H ₂C H₂S - S C H₂C H _?N H S 0₂- A [ 1 5 ]

(式 [ 1 5 ] 中、 Aは前記と同意義である。）で ¾される化合物を、ジスルフィドをメルカブタンに変換する一般的な方法（たとえば卜リブチルホスフィンなどを用いる還元反応）により式 [ 1 6 ] 丄

A- S 0₂N H C H ₂C H₂S H [ 1 6 ]

(式 [ 1 6 ] 中、 Aは前記と同意義である。）で表される化合物としこれを単離または単離せずに式 [ 1 7 ]

(式 [ 1 7 ] 中、 X、 Y、 B、 Rおよび ηは前記と同 ϋであり、 Ζ はメチルスルホニルォキシ基、塩素原子、 ^¾原子またはヨウ素 JK 'である。）で表される化合物と塩基の^在下反応させることによって、または必要に応じて、さらにエステルの加水分解を行うことによって式 ( 1 ) の本発明化合物を得ることができる,，

このとき用いる塩基としては、たとえば炭酸力リゥ厶、炭酸ナ卜リウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化力ルシゥム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機お, i ¾類、ナ卜リウムメチラ一卜、 t 一ブトキシカリウムなどのアルコラ一卜類、卜リェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機ァミン類などを用いることができ、反応溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エタノール、イソプロハノール、メタノール、テ卜ラヒドロフラン、ァセ卜ニ卜リノレ、水などの反応に不活性な溶媒を用いることができる。この目的のためには、本発明化合物と惯用的な製剤技術に従って製造される各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、アンプル剤、カプセル剤等の経口投与剤、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与剤、座剤等とすることができる。

上記製剤化は、通常の増量剤、結合剤、崩壊剤、 Ρ Η調整剤、溶解剤、などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年令、疾病の種類及び状態などにより変動しうるが、通常人に対し 1 日当たり 1から 50 00 m _gを 1から数回に分けて投与することができる。発明を実施するための最良の形態

本願発明の詳細を実施例で説明する。本願発明はこれら実施例によつて何ら限定されるものではない。

製造例 1

2 , 6—ジフルオロフエノ一ル（ 2 5 g ) に氷冷下クロロスルホン酸 ( 1 1 2. 6 g ) を滴下した。反応溶液を室温で 1時間撹拌した後、氷水（ 600 m l ) 中にあけ、分離した油状物 fiを塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水、飽和食塩水で洗後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して 4—クロロスルホニル— 2， 6— ジフルオロフエノ一ル（ 3 1. 5 ί? ) を得た。

Ή - NMR ( C D C 1 ,) δ ：

6. 29 ( 1 Η, s ) , 7. 50 - 7. 80 ( 2 Η, m )

4一クロロスルホニル一 2, 6— ジフルオロフヱノーノレ（ 3 1. 5 « ) 、錫（ 87. 8 g ) およびメタノール（ 320 m l ) の混合物に、反応温度を 40°Cに保ちながら濃塩酸（8 Ο πι 1 ) を滴下した。反応液を 3時間加熱還流した後、氷水（ 6 0 O m 1 ) にあけ、分離した油状物質を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に、ァルゴン雰囲気下炭酸力リウム（ 24. 2 g ) と N, N—ジメチルホルムアミド（ 2 0 0 m 1 ) を加え、これに N— （ 2—プロモェチル）フタルイミド（ 3 0. 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド（ 1 00 m 1 ) 溶液を氷冷下滴下した。反応溶液を室温下 1 6時間撹拌した後、 7 %塩酸（ 1 2 00 m l ) 中にあけ、分離した油状物質を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸ェチルー n—へキサン混合液で結品ィ匕して 4一 [ 2 - (フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] — 2 , 6— ジフルオロフェノール（ 2 7. 5 g ) を得た。

m. p . 1 43 - 1 44. 5 °C 4— [ 2 - (フタルイミド一 2—ィル）ェチルチオ] 一 2 , 6— ジフルオロフエノ一ル（ 1 5 g ) 、炭酸カリウム（ 9. 1 ,g ) および N , N —ジメチルホルムアミド（ 5 0 m l ) の混合物に、氷冷下ブロモ酢酸ェチル（ 7. 4 κ ) を滴下した。反応溶液を室で 1 6時間撹拌した後、濃塩酸（ 5 0 m l ) と氷（ 4 5 0 κ ) の混合物中にあけ、分離した油状物質を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和 i塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 ¾去して^たをァセトン一 π—へキサン混合液で結晶化して 4一 [ 2— （フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] — 2， 6— ジフルオロフエノキシ酢酸ェチル（ 1 7 κ ) を得た

m. p . 9 0. 5 - 9 2 °C 4— [ 2— (フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] — 2 , 6—ジフルォ口フエノキシ酢酸ェチル（ 6 β ) 、エタノール（ 5 0 m l ) および塩化メチレン（ 5 0 m l ) の混合物にヒドラジン ■ 1水和物（ 1. 4 κ ) を加え、反応溶液を室温で 1 6時間撹拌した。析出した不溶物を濾過によって除いた後、濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過によって取り除いた。次いで、この濾液にトリェチルァミン ( 1 κ ) を加え、氷冷下これに 4ークロロフヱニルスルホニルクロリド ( 1. 8 g ) を滴下した。反応液を室温で 1時問投拌した後、水、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶離液；塩化メチレン： n—へキサン = 2 ： 1 ) に付し、 4— [ 2 - (フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] — 2， 6— ジフルオロフエノキシ酢酸ェチル（化合物番号 1 ) ( 1. 5 g ) を得た。 'H - NMR ( C D C 1 ;,) (5 ：

1. 2 8 ( 3 H, t , J = 6 H z ) , 2. 9 7 ( 2 H, m

3. 1 4 ( 2 Η, m) ， 4. 2 5 ( 2 Η, ， .1 = β Η ζ )

- 7 2 ( 2 Η, s ) , 4. 8 8 ( 1 Η, t , J = 6 Η ζ )

6. 8 0 ( 2 Η, m) , 7. 4 6 - 7. 6 5 ( 3 Η, m) ，

7. 8 4 ( 2 Η, m) 同様の方法を用いて、以下の化合物を得た。

4一 [ 2 - ( 4— クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] 2 , 6— ジフルオロフヱノキン酢酸ェチル（化合物番号 2 )

1 H - N M R ( C D C に',） δ ：

1. 2 9 ( 3 Η, L , J = 6 Η ζ ) , 2. 9 8 ( 2 H , m ) , 7

3. 1 4 ( 2 H, m) 4. 2 5 ( 2 H， q , J = 6 H z ) , 4. 7 3 ( 2 H, s ) 4. 9 5 ( 1 H, 1 , J = 6 H z ) , 6. 8 3 ( 2 H, m) 7. 4 9 ( 2 H， m) , 7. 78 ( 2 H m)

4 - [ 2— （4一メチルフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] 2 , 6—ジフルオロフヱノキシ酢酸ェチル（化合物番号 3 )

^-NMR (C D C 1 _η) δ ：

1. 2 9 ( 3 Η, t , J = 6 Η ζ ) , 2 4 3 ( 3 Η, s ) 2. 9 5 ( 2 Η, m) ， 3. 1 2 ( 2 Η m) ，

4. 2 5 ( 2 Η, q , J = 6 Η ζ ) , 4 7 2 ( 2 Η, s ) 4. 8 2 ( 1 Η, t , J = 6 Η ζ ) , 6 7 9 (2 Η, m) 7. 3 0 ( 2 Η, m) , 7. 7 2 ( 2 Η m) 2 , 6—ジフルオロー 4— [ 2 - ( 4—フルオロフヱニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フユノキシ酢酸メチル（化合物番号 4 )

^- MR ( C D C 1 ：,) δ ：

3. 0 - 3. 3 ( 4 Η， m ) , 3. 7 1 ( 3 H , s ) ,

4. 84 ( 2 Η, s ) , 7. 0 8 ( 2 H, πι ) ,

7. 9— 8. 1 C 2 H, m ) , 8. 3— 8. 4 ( 2 Η, m )

2 , 6— ジフルオロー 4一 [ 2 - ( 4ーブロモフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸メチル（化合物番号 5 )

Ή - NMR ( C D C I _π) δ

2. 8— 3. 0 ( 4 Η, m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ,

4. 7 5 ( 2 Η， s ) , 5. 1 0 ( 1 Η, b r s ) , 8

7. 0 5 ( 2 H , m ) , 7. 6 — 8 ( 4 H , m )

2 , 6 —ジフルオロー 4 — [ 2 — （4 —ニトロフエニルスノレホニルァノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸メチル（化合物番号 6 )

^ - N M R ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 8 - 3. 0 ( 4 Η , m ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) ，

4. 7 6 ( 2 Η , s ) , 5. 1 0 C 1 H, b r s ) ,

7. 0 8 ( 2 H , m ) , 8. 0 2 ( 2 H , d , J - 8. 8 H z ) ,

8. 4 0 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z )

2 , 6 —ジフルオロー 4 — C 2 - (メチルスルホニルアミノ）ェチルチォ] フノキシ酢酸メチル（化合物番号 7 )

】 H _ N M R ( C D C 1 ₃) δ

2. 9 3 ( 3 Η , s ) , 2. 9 — 3. 3 ( 4 Η , m ) ,

3. 7 5 ( 3 H , s ) , 4. 7 0 ( 2 Η， s ) ,

5 - 1 0 ( 1 Η , b r s ) , 6. 9 1 ( 2 Η , m )

2 , 6 —ジフルオロー 4 一 [ 2 — （ォクチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸メチル（化合物番号 8 )

Ή - N M R ( C D C 1 _;1) δ ：

0. 7 - 0. 9 ( 3 H， m ) , 1 . 1 - 1 . 4 ( 1 2 H , rn ) , 1 . 6 - 1 . 8 ( 2 Η , in ) , 2. 8 - 3. 3 ( 4 Η， m ) , 3. 7 2 ( 3 Η， s ) , 4. 6 7 ( 2 Η , s ) ，

4 - 8 2 ( 1 Η , t , J = 5. 9 Η ζ ) , 6. 8 6 ( 2 Η , m )

2 , 6 —ジフルオロー 4 — [ 2 - ( 4一へキサデシルスルホニルアミ 9 ノ）ェチルチオ] フユノキシ酢酸メチル（化合物番号 9 )

^- NMR CC D C l n) δ

0. 8— 1. 0 ( 3 Η, m) , 1 - 1— 1. 4 ( 28 H, m ) 1. 7— 1. 9 (2 H， m) ， 2. 9— 3. 3 (4 H， m) , 3. 78 ( 3 H, s ) , 4. 73 ( 2 H, s ) ,

5. 1 4 ( 1 H, t， J = 6 H z ) ， 6. 94 ( 2 H , m )

2 , 6—ジフルオロー 4 _ [ 2— (4—メトキシフニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フユノキシ酢酸メチル（化合物番号 1 0 )

'H -NMR ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 8 - 3. 0 ( 4 Η, m) , 3. 69 ( 3 H, s ) ,

3. 77 ( 3 H, s ) ， 4. 6 3 ( 2 H, s ) ,

5. 07 ( 1 H, t， J = 6. 1 H z ) , 6. 70 ( 2 H, m) ,

6. 86 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) ,

7. 67 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) 製造例 2

2 _フルオロフヱノールを原料として用いて、製造例 1 と同様の方法で、以下の化合物を得た。

4一 [ 2— （フエニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] — 2—フルォロフノキシ酢酸ェチル（化合物番号 1 1 )

Ή- NMR (C D C 1 ₃) δ

1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ,

2. 90 ( 2 H, †， J 二 6 H z ) ， 3. 0 9 ( 2 H, m ) , 4. 2 7 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 4 - 6 7 ( 2 H, s ) ,

5. 1 1 ( 1 H, t， J = 7 H z〕， 6. 8 0 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 0 0 ( 2 H, m) ,

7. 5 1 ( 3 H, m) , 7. 8 2 ( 2 H, m )

4一 [ 2 - (4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] —フルオロフュノキシ酢酸ェチル（化合物番号 1 2 )

^ - NMR (C D C l _a) δ ：

1. 3 0 ( 3 H, t , J = 6 H z ) ， 2 9 1 ( 2 H, m) ,

3. 0 8 ( 2 H, m) , 4. 2 7 ( 2 H q , J = 6 H z ) ,

4. 6 8 ( 2 H, s ) ， 4 - 9 0 ( 1 H t， J = 6 H z ) ,

6. 8 0 ( 1 H, L , J = 8 H z ) , 6 9 9 ( 3 H, m) ,

7. 4 9 ( 2 H， m) ， 7. 7 5 ( 2 H m)

4一 [ 2— （4—メチルフニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] —フルオロフヱノキシ酢酸ェチル（化合物番号 1 3 )

Ή - NMR (C D C 1 ₃) δ ：

1. 3 0 ( 3 H， t , J = 6 H z ) , 2 4 2 ( 3 Η, s ) ,

2. 8 9 ( 2 Η, m) , 3. 0 7 ( 2 Η πι ) ，

4. 2 7 ( 2 Η, q , .1 = 6 Η ζ ) , 4 6 7 ( 2 Η, s ) ，

4. 7 2 ( 1 Η， m) , 6. 8 0 ( 1 Η ί. , J = 8 Η ζ ) ,

6. 9 5 ( 3 Η, in) , 7. 2 8 ( 2 Η,

7. 6 8 ( 2 Η, m)

2—フルオロー 4— [ 2— （4一フルオロフヱニルスルホニルアミノェチルチオ] フヱノキシ酢酸メチル（化合物番号 1 4 )

Ή- NMR (C D C 1 ;,) δ ：

2. 8— 3. 2 ( 4 Η, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s , 2

4. 7 8 ( 2 H, s ) ， 5. 2 ( 1 H, b r s ) '

7. 0— 8. 1 ( 7 H, m)

2—フルオロー 4一 [ 2 - (4—プロ乇フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ齚酸メチル（化合物番号 1 5 )

- NMR C D C ") δ ：

2. 8 - 3. 2 (4 H, m) ， 3. 78 ( 3 H, s ) ,

4. 7 8 ( 2 H, s ) , 5. 2 ( 1 H, b r s ) ,

7. 0— 8. 0 ( 7 H, m)

2—フルオロー 4— [ 2— （4—メトキシフエニルスルホニルァミノ ) ェチルチオ] フヱノキシ酢酸メチル（化合物番号 1 6 )

!H - NMR C C D C ） δ ：

2. 8 - 3. 2 ( 4 Η, m) , 3. 78 ( 3 H， s ) ,

3. 8 4 ( 3 Η, s ) , 4. 7 8 ( 2 Η, s ) ,

5. 2 ( 1 Η, b r s ) , 7. 0— 7. 3 ( 3 Η， in) ,

7. 5— 7. 8 ( 4 Η, m)

2—フルオロー 4一 [ 2— (4—二卜ロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱノキンメチル（化合物番号 1 7 )

】H— NMR ( C D C l d) ：

2. 8 - 3. 1 ( 4 Η, m) , 3. 78 ( 3 H, s ) ,

4. 7 7 ( 2 H, s ) , 5. 2 ( 1 Η , b r s ) ,

7. 0 - 7. 3 ( 3 Η， in) , 8 - 0— 8. 6 ( 4 Η, m )

2—フルオロー 4一 [ 2 - (メチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェノキシ酢酸メチル（化合物 1 8 )

^- NMR ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 9 5 ( 3 Η, s ) , 2 · 8— 3. 2 (4 Η, m) ,

3. 77 ( 3 H, s ) ， 4. 7 5 ( 2 Η, s ) ,

5. 1 ( 1 Η, b r s ) , 6. 9— 7. 4 ( 3 Η, m)

2—フルオロー 4— [ 2— （ォクチルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フュノキシ酢酸メチル（化合物番号 1 9 )

1 H - N M R ( C D C 1 , ) S ：

0. 8 - 1. 0 ( 3 Η, rri) ， 1. 2— 1. 8 ( 1 4 Η, m ) ,

2. 8— 3. 2 (4 H, m) , 3. 78 ( 3 H, s ) ,

4. 7 7 ( 2 Η, s ) ， 5. 1 ( 1 Η， b r s ) ,

7. 0— 7. 4 ( 3 Η， m) 2—フルオロー 4一 [ 2 - (へキサデシルスルホニルァ Ϊ ノ）ェチルチォ] フェノキシ酢酸メチル（化合物悉号 2 0 )

1 H - N M R ( C D C 1 , ) (5 ：

0. 8 - 1. 0 ( 3 H , m) , 1. 2 - 1. 8 ( 3 0 H , rn ) , 2. 8 - 3. 2 (4 H, m) , 3. 77 ( 3 H, s ) ,

4. 7 5 ( 2 H , s ) , 5. 1 ( 1 H , b r s ) ,

6. 9一 7. 4 ( 3 H， m ) 製造例 3

4—メルカプ卜フヱノール（ 3. 7 8 κ ) 、炭酸カリウム（ 8. g ) および N， N—ジメチルホルムアミド（4 0 m l ) の混合物中に、氷冷下 N— ( 2—プロモェチル）フタルイミド（ 7. 6 2 g ) の N， N— ジメチルホルムァミド（ 5 O m 1 ) 溶液を滴下した。反応液を室温下 1 6時間撹拌したのち、 3 %塩酸（ 2 2 0 m l ) 中に注ぎ、析出した結晶を濾取、乾燥して N— [ 2— (4— ヒドロキシフェニルチオ）ェチル] フタルイミド 9. 1 βを得た。

m. p . 1 24 - 1 2 5 °C 上記で得た N— [ 2— （4— ヒドロキシフヱ二ルチオ）ェチル] フタルイミド（ 7. 8 g ) 、炭酸カリウム（ 7. 2 g ) および N , N— ジメチルホルムアミド（ 5 0 m l ) の混合物中に、水冷下ブロモ酢酸ェチル ( 2. 9 m 1 ) を滴下した。反応液を 6 0 に加温して 3時間撹拌した後、 3 %塩酸（ 2 2 0 m l ) 中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を n—へキサンより再結品して 4— [ 2 - ( フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] フエノキシ酢酸ェチル（ 1 0. 0 g ) を得た。

m . p . 9 1 - 9 2 "C: 続いて、 4一 [ 2 - (フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] フエノキシ酢酸ェチル（ 9. 9 k 、塩化メチレン（ 1 0 0 m l ) 、ェタノ一ル（ 1 0 0 m 1 ) およびヒドラジン · 1水和物（ 2. 5 m l ) の混合物を室温下 1 6時問撹拌し、析出した不溶物を濾過によって除いた後、濾液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾垛し、不溶物を濾過によって取り除いた。

次いで、上記で得た濾液に卜リエチルァミン（ 3. 8 m l ) を加え、さらに、氷冷下ベンゼンスルホニルクロリド（ 4. 54 g) を滴下した。反応液を室温で 3 0分撹拌した後、水、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸ェチル： n—へキサン = 2 ： 3 ) に付し、 4一 [ 2— （フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ齚酸ェチル（化合物番号 2 1 ) ( 5. 9 g ) を得た

H— NMR ( C D C 1 a ) δ

1. 29 ( 3 Η t， J = 7 H z ) ,

2. 83 ( 2 Η t.， J = 6 H z ) , 3. 04 ( 2 H, b r q ) 4. 27 (2 Η q , J - 7 H z ) , 4. 6 0 ( 2 H, s ) ， 5. 1 0 ( 1 Η b r s ) ， 6. 76 ( 2 H, m) ,

7. 20 ( 2 Η m) , 7. 5 1 ( 3 H, m) ,

7. 80 ( 2 Η m) 製造例 3と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。

4— [ 2— （4—クロ口フエニルスルホニルァミノ）ェフノキシ酢酸ェチル（化合物番号 22 )

1 H - N M R ( C D C 1 , ) δ ：

30 ( 3 Η t , J - 7 H z ) ,

2 - 86 ( 2 Η t , .1 = 6 H z ) ,

3. 04 ( 2 Η q , J = 6 H z ) ,

4. 28 ( 2 Η q , J = 7 H z ) , 4. 6 0 ( 2 H, s ) 4. 90 ( 1 Η b r t ) , 6. 78 ( 2 H, m) ，

7. 1 8 ( 2 Η m) , 7 - 4 6 ( 2 H, m) ,

7. 73 ( 2 H, m ) 4一 [ 2 — （ 4 一メチルフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 3 )

!H-NMR (C D C 1 π) δ ：

2. 3 7 ( 3 Η , s ) ， 2. 8 — 3. 2 ( 4 Η , m) ,

3. 7 6 ( 3 Η , s ) ， 4. 6 6 ( 2 Η, s ) ,

5. 2 ( 1 Η , b r s ) ， 6. 9 — 7. 7 ( 8 Η , m )

4 — [ 2 - ( 4 —メトキシフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 4 )

' Η— N M R ( C D C 1 ₃) δ

2. 8 - 3. 2 ( 4 H, m ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ,

3. 8 3 ( 3 H , s ) , 4 . 6 5 ( 2 H , s ) ，

5. 2 ( 1 H , b r s ) , 6. 9 - 7. 2 ( 4 H , m ) ,

7. 3 - 7. 7 ( 4 H , m )

4 - [ 2 - ( 4—フルオロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フユノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 5 )

1 H - N M R ( C D C 1 ：₎ ) δ

2. 8 — 3. 1 ( 4 Η , m ) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) ,

4. 6 6 ( 2 Η , s ) , 5. 2 ( 1 H , b r s ) ,

6. 9 - 7. 3 ( 4 H， m) ， 7. 5 — 8. 0 ( 4 H, m )

4 一 [ 2 - ( 4 —プロモフヱニルスルホニルァミノ）ェフノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 6 )

^ - N M R C C D C l g) δ

2. 8 — 3. 2 ( 4 Η, m ) , 3. 7 8 ( 3 H , s ) 4. 6 8 ( 2 H , s ) , 5. 2 ( 1 H, b r s ) ,

6. 9 — 7. 4 ( 4 H， m ) , 7. 7 — 8. 1 ( 4 H, m )

4 - [ 2 — ( 2， 5 —ジクロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] フエノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 7 )

!H-NMR (C D C l o) δ

2. 8 — 3. 2 ( 4 Η , m ) , 3 - 7 7 ( 3 H , s ) ,

4. 6 7 ( 2 H , s ) ， 5. 2 ( 1 Η , b r s ) ,

6. 9 — 7. 3 ( 4 H , m ) , 7. 8 — 8. 0 ( 3 Η m )

4 一 [ 2 — （ 2， 4 , 5 — 卜リクロロフニルスルホニルァノ）ェチルチオ] フェノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 8 )

'H-NMR (C D C 1 ₃) δ ：

2. 8 — 3. 2 ( 4 Η , m ) , 3. 7 6 ( 3 H , s ) ,

4. 6 6 ( 2 H , s ) , 6. 9 - 7. 2 ( 4 H , m) ，

5. 1 ( 1 H , b r s ) , 8. 0 — 8. 1 ( 2 H , m )

4 一 [ 2 - ( 2， 3， 4， 5 , 6 —ペンタフルオロフヱニルスルホルァミノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸メチル（化合物番号 2 9 ) .

Ή- NMR (C D C 1 _;)) δ ：

2. 9 - 3. 3 ( 4 Η , m ) ， 3. 7 8 ( 3 H , s ) ,

4. 6 7 ( 2 H, s； , 5 - 1 ( 1 H , b r s ) ,

6. 9 - 7. 3 ( 4 H， m ) 4 - [ 2 - ( 2 , 4 , 6 — トリメチルフ Iニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 0 ) !H - NMR ( C D C I n) δ ：

2. 2 6 ( 3 H, s ) , 2. 4 9 ( 6 H， s ) ,

2. 8— 3. 2 ( 4 H， m) , 3. 7 8 ( 3 H, s )

4. 6 6 ( 2 H, s ) ， 5. 2 ( 1 H, b r s ) ,

6. 9 - 7. 2 ( 6 H， m)

4一 [ 2 - ( 2 , 4， 6—トリイソプロピルフヱニルスルホニルァノ）ェチルチオ] フユノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 1 )

^!H— NMR ( C D C ） δ

1. 2 - 1 . 3 ( 1 8 Η, m) ， 2. 8 - 3. 2 ( 7 H, m) ，

3. 7 7 ( 3 H, s ) , 4. 6 5 ( 2 H, s ) ，

5. 2 ( 1 H, b r s ) , 6. 8— 7. 2 ( 6 H, m )

4 一 [ 2 — （ 2 —ナフチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 2 )

'H - NM R ( C D C 1 ₃) δ ：

2 · 8 - 3. 2 ( 4 Η, m ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) ,

4. 6 5 ( 2 H , s ) , 5. 2 ( 1 H， b r s ) ,

6. 8 — 7. 1 ( 4 H, m ) ， 7. 7— 8. 4 ( 7 H, rn )

4一 [ 2 - ( 4 —ニトロフニルスルホニルァミノ）ェフェノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 3 )

1 H - N M R ( C D C 1 ：_! ) δ

2. 8 — 3. 2 ( 4 Η, m) , 3 - 7 8 ( 3 H, s ) ,

4. 6 6 ( 2 H, s ) , 5. 1 ( 1 H, b r s ) ,

6. 9 — 7. 2 ( 4 H, m ) , 8. 0 — 8. 4 ( 4 H, m ) 乙 o

4 - [ 2 — （4 一クロロー 3 —二トロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 4 )

^ - N M R ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 8 - 3. 2 ( 4 Η , m ) , 3. 7 6 ( 3 H , s ) ，

4. 6 6 ( 2 H , s ) , 5. 2 ( 1 H, b r s ) ，

6. 9 - 7. 2 ( 4 H , m ) , 8. 0 — 8. 4 ( 4 H, m )

4 — [ 2 — ( 4 —ァセチルァミノフユニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] フェノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 5 )

Ή - N M R ( C D C 1 ₃) ( :

2. 0 8 ( 3 H, s ) ， 2. 5 - 2. 9 ( 4 H , m ) ,

3. 5 2 ( 3 H , s ) , 4. 1 1 ( 2 Η , s ) ，

5. 2 ( 1 Η, b r s ) , 6. 7 — 7. 5 ( 8 Η, m )

4 _ [ 2 - ( 3 — ピリジルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 6 )

^ - N M R ( C D C 1 :, ) δ ：

2. 8 - 3. 2 ( 4 Η , in ) , 3 - 7 7 ( 3 H , s ) ,

4. 6 8 ( 2 H, s ) , 5. 1 ( 1 H, b r s ) ,

6. 9 — 7. 3 ( 4 H , m ) ， 7. 5 - 8. 9 ( 4 H , m )

4 — [ 2 — ( 3 , 5 —ジクロロ一 2 — ヒドロキシフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸メチル（化合物番号 3 7 )

'H - N R ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 8 - 3. 1 ( 4 Η , m ) , 3. 7 6 ( 3 H， s ) ,

4. 6 5 ( 2 Η , s ) , 5. 2 ( 1 Η， b r s ) , 6. 8— 7. 2 (4 H, m) , 7. 6— 7. 8 ( 2 H， m ) 製造例 4

製造例 3で得た 4― [ 2— （フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フヱノキシ齚酸ェチル（ 2 g ) の塩化メチレン（ 3 0 m l ) 溶液に、氷冷下 m—クロロ過安息香酸（ 0· 8 7 g ) の塩化メチレン（ 2 0 m l ) 溶液を滴下した。反応液を室温で 1時間搅拌した後、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶離液；酢酸ェチル）に付した後、酢酸ェチルから再結晶して 4一 [ 2 - (フヱニルスルホニルァミノ）ェチルスルフィニル] フエノキシ酢酸ェチル（化合物番号 38

) ( 1. 7 6 ε ) を得た。

m. p . 1 1 6 - 1 1 8. 5 °C 製造例 4と同様の方法を用いて、 4一 [ 2 - ( 4— クロ口フエニルスルホニルァミノ）ェチルスルフィニル] 一 2 , 6— ジフルオロフヱノキシ酢酸ェチル（化合物番号 3 9 ) を得た。

m. p . 1 3 7 - 1 3 8 °C 製造例 5

製造例 3で得た 4一 [ 2 - (フユニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フノキシ酢酸ェチル（ 1. 8 ίί ) の塩化メチレン（ 3 0 m l ) 溶液に、氷冷下 m— クロ口過安息香酸 ( 1. 5 7 R ) の塩化メチレン（4 0 πι 1 ) 溶液を滴下した。反応液を室温下 1時問撹拌した後、重水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶離液；酢酸ェチル ) に付し 4— [ 2 _ (フエニルスルホニルァミノ）ェチルスルホニル] フエノキシ酢酸ェチル（化合物番号 4 0 ) ( 1. 94 β ) を得た。

m. p . 8 6. 5 - 88 °C 製造例 5と同様の方法を用いて、 4 - [ 2 - (4ークロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルスルホニル] 一 2 , 6—ジフルオロフエノキシ酌酸ェチル（化合物番号 4 1 ) を得た。

m. p . 1 6 6 - 1 6 7 °C 製造例 6

フェニル酢酸ェチル（ 4 8 κ ) にクロロスルホン酸（ 87 m 1 ) を滴下し、 4 0°Cで 30分間 ¾拌した。反応溶液を氷水（ 1 000 m l ) にあけ、分離した油状物質を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し 4—クロロスルホニルフヱニル酢酸ェチル（ 4 2 β ) を得た

¹ Η - NM R ( C D C l _n) δ ：

1. 2 5 ( 3 H, t， J 7 Η ζ ) 3 - 1 1 ( 2 Η , s )

4. 2 0 ( 2 H , q , J 7 Η ζ ) 7. 5 5 ( 2 Η， m)

8. 0 0 ( 2 Η, m)

上記で得た 4—クロロスルホニルフヱ二ル酢酸ェチル（ 4 2 g ) 、錫 ( 9 6 R ) およびメタノール（ 3 2 0 m ）の混合物に、 4 0。Cで濃塩酸（ 80 m 1 ) を滴下した。反応溶液を 3時問加熟還流した後、氷水（ 6 0 0 m l ) 中にあけ、分離した油状物質を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水、飽和^塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にアルゴン雰囲気下炭酸カリウム（ 1 6. 4 β ) および Ν， Ν—ジメチルホルムアミド（ 1 0 0 m 1 ) を加え、さらに氷冷下 N— ( 2一プロモェチル）フタルイミド（ 2 0. 3 g ) の N， N—ジメチルホルムアミド（ 1 0 0 m 1 ) 溶液を滴下した。反応溶液を室温で 1 6時間撹拌した後、 7 %塩酸（ 1 2 00 m 1 ) 中にあけ、分離した油状物質を酌酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶離液；塩化メチレン： n—へキサン = 1 ： 1 ) に付し、塩化メチレン一 n—へキサン混合液で結晶化して 4一 [ 2— （フタルイミド— 2—ィル）ェチルチォ] フヱニル酢酸メチル（ 9. 1 g ) を得た。

m. p . 9 0— 9 2 以下、 4一 [ 2— (フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] フエニル酢酸メチルを製造例 1と同様に処理して、 4一 [ 2— （フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエニル酢酸メチル（化合物番号 4 2 ) を得た。

^ - NMR ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 9 5 ( 2 Η, t , J = 7 H z ) , 3. 1 2 ( 2 H, m) , 3. 5 7 ( 2 H, s ) , 3. 7 0 ( 3 H, s ) ,

4. 9 5 ( 1 H, b r in ) , 7. 1 6 ( 3 H， m) ,

7. 5 0 ( 2 H, m) ， 7. 8 2 ( 2 H, m ) 同様の方法で、以下の化合物を得た。

4一 [ 2 - ( 4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェフニル酢酸メチル（化合物番号 4 3 ) !H - NMR ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 9 8 ( 2 H, m ) ， 3. 1 1 ( 2 H, m )

3. 6 0 ( 2 H, s ) , 3. 7 0 ( 3 H, s )

7. 1 8 ( 4 H, m) , 7. 4 4 ( 2 H, m)

7. 7 4 ( 2 H, m)

4 - [ 2 - ( 4 —メチルフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェニル酢酸メチル（化合物番号 4 4 )

1 H - N M R ( C D C 1 ：, ) δ ：

2. 4 3 ( 3 Η, s ) , 2. 9 5 ( 2 Η m) ,

3 1 0 ( 2 Η, m) 3 5 8 ( 2 Η s ) ，

3 7 0 ( 3 Η, s ) 4 9 3 ( 1 Η J = 6 H z ) , 7 1 8 ( 4 Η, m) 7 2 8 ( 2 Η m )

7 7 1 ( Η, m )

4— [ 2 — （4 一フルオロフヱニルスノレホニルアミハェチルチオ] フェニル酢酸メチル（化合物番号 4 5 )

Ή - N M R ( C D C 1 ₃) δ ：

2. 9 - 3. 3 ( 4 Η, rn ) , 3. 5 5 ( 2 Η , s ) ,

3. 7 8 ( 3 H, s ) , 5. 1 ( 1 H, b r s )

7. 1 - 8. 1 ( 8 H, m )

4 — [ 2 - ( 4—プロ乇フヱニルスルホニルァミノ）ェフニル酢酸メチル（化合物番号 4 6 )

^ - NM R ( C D C 1 _η) δ ：

2. 9 一 3. 2 ( 4 Η, m ) , 3. 5 6 ( 2 Η, s ) 3. 7 7 ( 3 H , s ) , 5. 2 ( 1 H, b r s )

7. 1 - 8. 1 ( 8 H， m )

4 — [ 2 — ( 4 —メトキシフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フユニル酢酸メチル（化合物番号 4 7 )

' H - N MR C C D C l n) (5 ：

2. 9 — 3. 2 ( 4 H , m ) , 3. 5 5 ( 2 H, s ) ，

3. 7 8 ( 3 H , s ) , 3. 8 2 ( 3 H , s ) ,

5. 2 ( 1 Η, b r s ) , 7. 1 — 7. 4 ( 4 H , m ) ,

7. 6 - 8. 0 ( 4 H， in )

4 — [ 2 — ( 4 —ニトロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェニル酢酸メチル（化合物番号 4 8 )

] H - N M R ( C D C I ₃) δ ：

2 · 9 — 3. 4 ( 4 Η , m ) , 3. 5 6 ( 2 H , s ) ,

3. 7 5 ( 3 H， s ) , 7. 0 — 7. 3 ( 4 H , m ) ，

5. 2 ( 1 H , b r s ) , 8. 0 — 8. 5 ( 4 H， m )

4 - [ 2 — （メチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸メチル（化合物番号 4 9 )

¹ H - N M R ( C D C 】：_| ) δ ：

2. 9 0 ( 3 Η , s ) , 2. 9 - 3. 3 ( 4 Η , m ) ,

3. 5 5 C 2 H, s ) , 3. 7 6 C 3 H , s ) ,

5 - 2 ( 1 H， b r s ) , 7. 1 — 7. 4 ( 4 H , in ) - [ 2— （ォクチルスルホニルァノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸メチル（化合物番号 50 )

^]H-NMR (C D C 1 ₃) δ

0. 7— 0. 9 (3 Η, m) , 1 2 - 1. 8 ( 1 4 H, m)

2. 9 - 3. 4 (4 H， m) , 3 5 5 ( 2 H, s ) ,

3. 76 ( 3 Η, s ) , 5. 1 ( 1 Η， b r s ) ,

7. 1 - 7. 4 (4 H, m)

4— [ 2— (へキサデシルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸メチル（化合物番号 5 1 )

'H-NMR ( C D C 1 ₃) δ

0. 7— 0. 9 ( 3 H, m) ， 1. 2— 1. 8 ( 3 0 H, m) ,

2. 9一 3. 4 (4 H, m) , 3. 56 ( 2 H, s ) ,

3. 78 ( 3 H, s ) , 5. 2 ( 1 H , b r s ) ,

7. 1 - 7. 4 (4 H, m) 製造例 7

3 - ( 4—メルカプトフエニル）ブロピオン酸 ( 1. 82 K ) 、炭酸カリウム（ 5. 6 k^r ) および N , N—ジメチルホルムアミド（ 1 2 m 1 ) の混合物に N— （ 2—プロモェチル）フ夕ルイミド（ 2. 54 κ ) を加え、室温で 3. 5時間撹拌した。反応液を 2 %塩酸（ 1 50 m l ) 中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル ϋを飽和食塩水で 2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて溶媒を減圧留去し 3— { 4 - [ 2— （フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] フエニル）プロピオン酸（ 3. 5 8 R ) を得た。

m. p. 1 0 5. 5— 1 07。C 3— { 4 - [ 2— （フタルイミドー 2—ィル）ェチルチオ] フエニル } プロピオン酸（ 3. 4 g ) 、ヒドラジン · 1水和物（ 3 · 8 5 m l ) およびメタノ一ル（ 30 m l ) の混合物を加熱還流下で 1時間撹拌した。反応液を放冷後、析出した不溶物を濾過によって取り除き、濾液を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ダイヤイオン H P— 2 0, 溶離液；水、メタノール）に付し 3— [4 - (2—アミノエチルチォ）フエニル] プロピオン酸（ 1. 75 g) を得た。

rn. p . 90— 1 1 0。C 3 - [4一（2—アミノエチルチオ）フヱニル] プロピオン酸（ 0.

8 g) 、卜リエチルァミン（ 1. 6 m l ) および塩化メチレン（ 50 m 1 ) の混合物中に 4ークロロフヱニルスルホニルクロリド（ 0. 79 y ) を加え、室温で 1 6時間撹拌した。反応液を 3 %塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸ェチルー n—へキサン混液で結晶化して 3— { 4 - [ 2 - ( 4—クロロフ Iニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フニル 1 プロピオン酸（化合物番号 52 ) ( 1. 07 kつを得た。

m . p . 1 1 7 - 1 1 9 °C 製造例 7と同様の方法を用いて、以下の化合物を得た。

3— { 4 - [ 2 - ( 4—メチノレフニルスノレホニルァミノ）ェチルチォ] フエニル I プロピオン酸（化合物番号 53 )

m. p . 1 27. 3— 1 30. 4 °C 3— { 4一 [ 2 - ( 4一フルオロフヱニルスルホニルァミノ）ェチノレチォ] フユ二ル} プロピオン酸（化合物番号 54 ) ύ Ό m. p . 1 3 5 - 1 3 6. 5 °C

3— { 4 - [ 2 - ( 4一ブロモフエニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] フェ二ル} プロピオン酸（化合物番号 5 5 )

m. p . 1 2 9. 7 - 1 3 3. 5°C

3— { 4 - [ 2— ( 2， 3， 4 , 5， 6—ペンタフルオロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱニル} プロピオン酸（化合物番号 5 6 )

m . p . 1 3 1. 5 - 1 3 3. 6 °(：

3— { 4 - [ 2— ( 2， 4， 6— 卜リメチルフヱニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フェ二ル} プロピオン酸力リゥム塩（化合物番号 5 7 )

Ή - NMR (D S () - d _c) δ

1. 6 5 ( 1 Η, s ) , 2. 1 — 2. 2 ( 2 Η, m) ,

2. 2 5 ( 3 H, s ) ， 2 - 5 1 ( 6 H, s ) ,

2 - 7— 2. 9 ( 6 H, m) , 6. 9 9 ( 2 H , s ) ,

7. 0 8 ( 4 H , s )

3— { 4 - [ 2— ( 3， 4ージクロ口一 6— ヒドロキシフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエニル）プロピオン酸（化合物番号 5 8 )

m. p . 1 3 9 - 1 4 1. 4 V 3 - { 4 - [ 2— （ 3—二卜口一 4一クロロフヱニルスノレホニルアミノ）ェチルチオ] フ二ル} プロピオン酸（化合物番号 5 9 ) m. p. 1 25. 1 - 1 2 7. 7 °C

3— { 4 - [ 2 - (4—ァセトアミドフ Iニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フ二ル} プロピオン酸（化合物番号 60 )

m. p. 1 46. 5— 1 48. 9。C

3 - { 4 - [ 2 - ( 3—ピリジルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェニル } プロピオン酸（化合物番号 6 1 )

m. p . 14 6. 7 - 1 4 9. 8 °C 製造例 8

ビス一 [ 2— （フ： Lニルスルホニルァミノ）ェチル] ジスルフィド（ 1 g ) 、卜リブチルホスフィン（ 0. 72 in 1 ) および 90 %メタノール（ 3 O m 1 ) の混合物を、アルゴン雰囲気下室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧留去した後、残澄にアルゴン雰囲気下トリェチルアミン ( 1. 4 m l ) およびエタノール（ 1 0 m l ) を加え、さらにこれに 4 —クロロメチルフヱノキシ酢酸ェチル（ 1. 05 κ ) を加え、室温で 1 6時間撹拌した。反応液を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸ェチル： _n —へキサン = 1 ： 3 ) に付し 4一 [ 2— （フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオメチル] フエノキシ酢酸ェチル（化合物番号 62 ) ( 1. 04 g ) を得た。

^ - M R ( C D C 1 _;|) 6

1. 3 0 ( 3 H , t , J = 7 Η ζ ) ,

2. 49 (2 Η, t , J = 6 Η ζ ) , 3. 0 2 ( 2 Η, b r s ) , 3. 5 1 ( 2 H, s ) ， 4 2 5 ( 2 H, q , J = 7 H z )

4. 5 9 (2 H, s ) , 4 98 ( 1 H， b r s ) ,

6. 80 ( 2 H, m) , 7 1 3 (2 H, m) ,

7. 5 5 ( 3 H, m) , 7 83 ( 2 H, m) 同様の方法を用いて、以下の化合物を得た。

4一 [ 2 - (4—クロ口フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオメチル] フノキシ酢酸ェチル（化合物番号 63 )

m. p. 52. 5 - 53. 5 V 製造例 9

4—ホルミノレシンナム酸メチル（ 5. 58 g ) のメタノール（ 1 00 m 1 ) 溶液に水素化ホウ ¾ナトリウム（ 0. 4 « ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して 4— (ヒドロキシメチル）シンナム酸メチル（ 5. 27 κ ) を得た。

m. ρ . 86 - 87 '1： 4— ( ヒドロキシメチル）シンナム酸メチル（ 4 · 1 g ) 、卜リエチルァミン（ 3. 1 m 1 ) および塩化メチレン（ 5 0 m l ) の混合物に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（ 1. 7 m 1 ) を滴下し室温で 1. 5 時間撹拌した。反応液を減圧留去して^た残谘をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶離液；塩化メチレン）に付し 4一（クロロメチル）シンナム酸メチル（ 2. 57 g ) を得た。

1 H - N M R ( C D C 1 , ) δ ： 3. 80 C3 H, s ) , 4. 6 0 (2 H, s ) ,

6. 44 ( 1 H， d , J = 1 5 H z ) , 7. 40 (2 H， m) ，

7 - 5 1 ( 2 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 1 5 H z ) ビス一 [ 2— ( 4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチル] ジスルフイド（ 1. 2 g ) 、卜リブチルホスフィン（ 0. 6 5 m 1 ) および 90 %メタノール（ 30 m l ) の混合物を、アルゴン雰囲気下室温で 3 0分間撹拌した。反応液を減圧留去した後、残渣にアルゴン雰囲気下炭酸カリウム（ 1. 3 ί? ) および N , Ν—ジメチルホルムアミド（ 20 m I ) を加え、次いで、これに上記で得た 4— (クロロメチル）シンナム酸メチル（ 1 g ) を加え、室温で 1 6時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で 2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 4— [ 2 - (4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオメチル] シンナム酸メチル（化合物番号 64 ) ( 1 - 74 « ) を得た。

m. p. 9 9 - 1 03 °C 製造例 1 0

4— [ ( 2—メチルスルホニルォキシ）ェチル] フエノキシ酢酸ェチルまたは 4— [ ( 3—メチルスルホニルォキシ）プロピル] フエノキシ酢酸ェチルを用いて、製造例 9と同様の方法により以下の化合物を得た

4一 { 2— [ ( 2—フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] ェチル } フエノキシ酢酸ェチル（化合物番号 6 5 )

1 H - N M R ( C D C 1 , ) δ ： 1. 3 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

2. 5 3 ( 2 H， t , J = 6 H z ) ,

2. 5 8 ( 2 H, m) ， 2. 7 2 ( 2 H, m) ，

3. 1 0 ( 2 H, b r q , J = 6 H z ) ,

4 - 2 6 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 4. 6 0 ( 2 H s )

5. 0 0 ( 1 H, b r s ) ， 6. 8 3 ( 2 H, m ) ,

7. 0 5 ( 2 H, m ) , 7. 5 0 ( 3 H, m) ,

7. 8 5 ( 2 H , m) 4 - { 2 - [ ( 3 —フヱニルスルホニルァミノ）プロピルチオ] ェチル} フエノキシ酢酸ェチル（化合物番号 6 6 )

!H - NMR ( C D C 1 _η) δ

1. 3 0 ( 3 Η, t， J - 7 Η ζ ) , 1. 7 6 ( 2 Η, m) , 2. 3 5 ( 2 Η, t.， J = 6 Η ζ ) , 2. 5 9 ( 4 Η, m ) , 3. 1 0 ( 2 Η, b r s ) , 4. 2 5 ( 2 Η, q , J = 7 Η ζ ) ,

4. 6 0 ( 2 Η, s ) , - 9 8 ( 1 Η, b r s ) ,

6. 8 2 ( 2 Η, m) ， 7. 0 2 ( 2 Η, in ) ,

7 - 5 2 ( 3 Η , m) , 7. 8 5 ( 2 Η, m ) 製造例 1 1

2 , 6 — ジフルオロー 4 — [ 2 - (フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸ェチル（ 1. 5 g ) およびエタノール（ 1 2 m 1 ) の混合物に 1 0 %水酸化ナトリウム（ 3 m l ) を加え、室温で 3 0 分間搅拌した。反応液を 3 %塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した _υ 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して 2， 6 —ジフルオロー 4 — [ 2— (フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸（化合物番号 6 7 ) ( 1 . 3 g) を得た。

m. p . 9 1— 93。C 同様の方法を用いて、製造例 1〜 6ぉょび製造例8〜 1 0で得られた化合物から以下の化合物を得た。

2， 6—ジフルオロー 4一 [ 2— （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 68 )

m. p . 9 7 - 98 °C:

2, 6— ジフルオロー 4一 [ 2— ( 4—メチルフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 6 9 )

m. p . 93 - 95 "C

2—フルオロー 4一 [ 2 - (フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フユノキシ酢酸（化合物番号 70 )

m. p. 1 22 - 1 2 6 °C

2—フルオロー 4一 [ 2— （4— クロ口フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物岙号 7 1 )

m. p . 1 1 1 - 1 1 3. 5 V

2—フルオロー 4一 [ 2— （4ーメチルフヱニルスノレホニルアミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸（化合物番号 72 )

m. p . 1 20. 5 - 1 22. 5 4一 [ 2— （フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱノキン酢酸（化合物番号 73 )

m. p . 1 5 6— 1 5 9。C

4— [ 2 - (4ークロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 74 )

m. p. 1 4 2. 5 - 1 44 °C

4 - [ 2— （ 4—メチルフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸（化合物番号 7 5 )

m. p . 1 52. 8 - 1 5 5. 1 °C

4一 [ 2 - (4—メ卜キシフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェノキシ酢酸（化合物番号 7 6 )

m. p . 1 28. 7 - 1 30. 9 °c

4一 [ 2— （4一フルオロフヱニルスルホニルアミノ）ェ

フェノキシ酢酸（化合物番号 7 7 )

m. p . 1 5 0. 5 - 1 5 3. 5 V

4— [ 2 - ( 4—プロモフヱニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フェノキシ酢酸（化合物番号 78 )

m. p . 1 5 1. 9 - 1 5 3. 4 °C 4— [ 2— （ 2 , 5—ジクロ口フエニルスルホニルァミノ）ェチルチ ] フェノキシ酢酸（化合物番号 79 ) rn. p . 1 4 3. 5 - 1 4 5. 9。C

4— [ 2— ( 2， 4 , 5— 卜リクロロフエニルスノレホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ齚酸（化合物番号 8 0 )

m. p . 1 2 5. 4 - 1 2 7. 2 °C

4 - [ 2— （2, 3， 4 , 5 , 6—ペン夕フルオロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 8 1 )

m. p . 1 1 3. 5 - 1 1 6. 3 °C

4一 [ 2— ( 2， 4， 6— 卜リメチルフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ齚酸（化合物番号 8 2 )

m. p . 1 2 9. 4 - 1 3 1. 4。C

4— [ 2— （ 2 , 4， 6— トリイソプロピルフエニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フュノキシ酢酸（化合物番号 8 3 )

m . p . 1 8 0. 5 - 1 8 3. 5 "C

4一 [ 2 - ( 2—ナフチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸（化合物番号 84 )

m. p . 74 - 7 9. 5 °C

4— [ 2— （ 4一二トロフヱニノレスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物 ¾号 8 5 )

m. p . 1 6 0. 4 - 1 6 2. 5 °C 4一 [ 2— ( 4—クロ口— 3—ニトロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フノキシ酢酸（化合物番号 8 6 )

m. p . 9 1. 5 - 9 5. 8 °C 4一 [ 2 - (4ーァセチルアミノフエニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] フエノキシ酢酸力リゥム塩（化合物番号 8 7 )

JH - NMR (DM S 0 - d ₆) δ ：

2. 0 7 ( 3 H, s ) , 2. 5 - 2. 8 (4 H, m) ,

4. 1 1 ( 2 H, s ) , 6. 6 9 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H， d， J = 9 H z ) , 7. 3— 7. 6 ( 4 H, m )

4— [ 2— ( 3— ピリジルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 8 8 )

m. p . 1 6 3. 2 - 1 6 5. 1 °C:

4一 [ 2 - ( 3， 5—ジクロ口 _ 4ーヒドロキンフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フエノキシ酢酸（化合物 ¾号 8 9 )

m. p . 1 2 5. 3 - 1 2 9. 4 "C 4一 [ 2— (フヱニルスルホニルアミノ）ェチルスルフィニル] フエノキシ酢酸（化合物番号 9 0 )

m. p . 1 8 2. 5 - 1 8 3. 5 V

4— [ 2— （フヱニルスルホニルァミノ）ェチルスルホニル] フエノキシ酢酸（化合物番号 9 1 )

n] . p . 1 5 6 - 1 5 8. 5 °C 4一 [ 2— （フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエ二ル酢酸ナトリウム塩（化合物番号 9 2 )

m. p . 1 5 7. 5 - 1 5 9- 5 °C

4— C 2 - (4一クロ口フエルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フニル酢酸（化合物番号 93 )

m. p . 1 29— 1 3 1で - [ 2— (4—メチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸（化合物番号 94 )

m. p. 95 - 97 °C

4— [ 2— (フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオメチル] フエノキシ酢酸ナトリウム塩（化合物番号 95 )

'H- NMR (DM S O- d J δ ：

2. 38 ( 2 Η, m) ， 2. 80 ( 2 H, m) ,

3. 50 ( 2 H, s ) , 4. 0 9 ( 2 H, s ) ,

6. 70 (2 H， m) , 7. 0 5 ( 2 H, rn ) ,

7. 3 3 (3 H, m) , 7. 6 0 ( 2 H, m)

4一 [ 2 - (4ークロロフヱニノレスノレホニノレアミノ）ェチルチオメチ ] フエノキシ酢酸（化合物番号 9 6 )

m. p. 1 23— 1 24⁰C 4一 [ 2 - ( 4—クロロフヱニルスノレホニルァミノ）ェチルチオメチ ] シンナム酸（化合物番号 9 7 ) m P 1 73— 1 74。C

4— { 2 - [ (2—フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] ェチルフエノキシ酢酸ナトリウム塩（化合物番号 9 8 )

^-NMR (DMS O - d o) δ ：

2. 40 ( 2 H, d d， J = 6 , 8 H z ) ,

2 · 60 ( 4 H, m) , 2. 80 ( 2 H, d d , J = 6， 8 H z ) , 4. 08 ( 2 H, s ) , 6. 70 ( 2 H, m) ,

7. 00 ( 2 H, m) , 7. 8 5 ( 3 H, m) ,

7. 62 ( 2 H, m)

4一 { 2 - [ (2—フヱニルスルホニルァミノ）プロピルチオ] ェチル} フエノキシ酢酸ナ卜リゥム塩（化合物番号 9 9 )

]H-NMR (DM S O- d r,)

1. 6 5 ( 2 H , m ) , 2. 3 5 ( 4 H , π. ) ,

2. 7 5 ( 2 Η, in) . 4. 06 ( 2 Η, s ) ,

6. 70 ( 2 Η, m) , 7. 00 ( 2 Η, m) ,

7. 3 3 ( 3 Η， m ) ， 7. 6 0 ( 2 Η, m ) 3— { 4— [ 2— （フエニルスノレホニルァミノ）ェフル} プロピオン酸（化合物番号 1 00 )

m. p . 1 46. 2 - 1 48. 1 °C

3— { 4 - [ 2— ( 2—ナフチルスルホニルァミノ）ェフヱ二ル} プロピオン酸（化合物 ¾号 1 0 1 )

m. p . 1 32. 1 - 1 34. 5 °C 3 - { 4 - [ 2 - ( 2 , 4 , 6— 卜リイソプロピルフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱニル} プロピオン酸（化合物番号 1 02 ) m. p . 1 1 3. 5 - 1 1 6. 9"C 3— { 4 - [ 2— (4—ニトロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] フェニル } プロピオン酸（化合物番号 1 03 )

m. p . 1 54 - 1 5 6. '2 °C

3— { 4 - [ 2 - ( 2 , 4， 5— トリクロ口フエニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フヱニル）プロピオン酸（化合物番号 1 04 )

m. p. 1 23. 4 - 1 26. 6 °C

2—フルオロー 4— [ 2— (4—フルオロフェニノレスノレホニルァミノ ) ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 0 5 )

m . p . 1 2 6 - 1 28 °C

2—フルオロー 4一 [ 2— （ 4一プロモフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物^号 1 06 )

m . p . 1 1 8. 2 - 1 20. 4 °C

2—フルオロー 4一 [ 2— (4—メトキシフヱニルスルホニルァミノ ) ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 0 7 )

ni. . 1 44 - 1 46. 1。C

2—フルオロー 4一 [ 2 - (4一二卜口フニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 08 ) m. p . 1 4 0— 1 4 2 °C

2—フルオロー 4— [ 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 0 9 )

m. p . 8 8. 8 - 9 1. 3 °C

2—フルオロー 4一 [ 2— (ォクチルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 1 0 )

m. p . 1 0 7. 6 - 1 0 9. 3 °C

2—フルオロー 4一 [ 2 - (へキサデシルスルホニルアミノ）ェチルチォ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 1 1 )

m. p . 1 2 0. 4 - 1 2 3. 3

4— [ 2 - (4—フノレオロフェニルスルホニノレアミノ）ェチルチオ] フェニル酢酸（化合物: ^号 1 1 2 )

m. p . 1 0 2. 8 - 1 0 5. 6 "C

4— [ 2— （ 4一ブロ乇フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フェニル酢酸（化合物番号 1 1 3 )

m . p . 1 2 6 - 1 2 9. 6 °C

4一 [ 2— （ 4ーメ卜キシフヱニルスルホニルァミノ）ェフェニル酢酸（化合物 ¾号 1 1 4 )

m. p . 84. 5 - 8 7. 4 ^rC 4 一 [ 2 — ( 4—二卜ロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フェニル酢酸（化合物番号 1 1 5 )

m. p . 1 1 4. 6 - 1 1 7. 9 V 4 — [ 2 — （メチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエ二ル酢酸（化合物番号 1 1 6 )

m. p . 1 0 8. 3 - 1 1 1 °C

4 _ [ 2 - (ォクチルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸 (化合物番号 1 1 7 )

m. p . 1 1 1 . 9一 1 1 4. 6 °C

4 — [ 2 — （へキサデシルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱニル酢酸（化合物番号 1 1 8 )

m . p . 1 1 1. 8 - 1 1 4. 3 °C

2 , 6 — ジフルオロー 4 — [ 2 - ( 4 一フルオロフヱニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フヱノキシ酢酸（化合物番号 1 1 9 )

m. p . 8 4. 8 - 8 7. 7 °C

2 , 6 — ジフルオロー 4 — [ 2 - ( 4 一プロモフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フユノキシ酢酸（化合物番号 1 2 0 )

m. p . 1 1 3. 4 - 1 1 6. 5 "C

2 , 6 — ジフルオロー 4 — [ 2 — （ 4 一二卜ロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 2 1 ) m. p. 1 1 5. 6 - 1 1 9 °C

2, 6—ジフルオロー 4一 [ 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチルチォ] フエノキシ酢酸（化合物番号 1 22 )

m. p. 1 1 7. 8 - 1 2 1. 5 °C

2, 6—ジフルオロー 4— [ 2— （ォクチルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フニノキシ酢酸（化合物番号 1 23 )

m. p. 98— 1 0 1. 3 °C

2 , 6—ジフルオロー 4— [ 2— （ 4一へキサデシルスルホニルアミノ）ェチルチオ] フヱノキン酢酸（化合物番号 1 24 )

m. p . 1 1 8. 8 - 1 20. 9 °C

2 , 6— ジフルオロー 4— [ 2 - ( 4—メ卜キシフエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ ] フェノキシ酢酸（化合物番号 1 2 5 )

¹ Η - N R ( C D C 1 , ) ：

2. 9 - 3. 2 ( 4 Η, ΠΊ) , 3. 87 ( 3 Η, s ) ,

4. 78 ( 2 H , s ) , 5. 2 ( 1 H , b r s ) ,

6. 7 - 7. 0 (4 H, m) ， 7. 6— 7. 8 ( 2 H, m ) ,

8. 5 ( 1 H , b r s )

4一 [ 2— (4—グロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルスルフィ二ル] — 2 , 6—ジフルオロフヱノキシ酢酸（化合物番号 1 26 )

m . p . 1 2 9 - 1 29. 5 °C ₅ 丄

4一 [ 2一（4— クロロフヱニルスノレホニルァミノ）ェチルスルフォニル] — 2 , 6—ジフルオロフヱノキシ酢酸（化合物番号 1 2 7 ) m. p. 1 63 - 1 63. 5 °C 製造例 1 2

2 , 6—ジフルオロフヱノール（2 5 g) 、炭酸カリウム（ 3 9. 5 κ ) 、アセトン（ 1 00 m l ) の混合物中に室温、撹拌下ブロモ酢酸メチル（ 1 7. 8 m 1 ) のアセトン（ 1 00 m 1 ) 溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後反応混合物を濃塩酸（40 m 1 ) 氷水（ 500 m 1 ) の混合物にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後溶媒を減圧留去して無色油状の 2 , 6— ジフルォ口フエノキシ酢酸メチル（ 3 8 β ) を得た。

JH-NMR (C D C l a) δ ：

3. 80 ( 3 Η, s ) , 4. 77 ( 2 Η, s ) ,

6. 8 - 7. 1 ( 3 H, m ) ,

2, 6—ジフルオロフエノキシ酢酸メチル（ 7. 6 β ) 、塩化メチレン（ 50 m l ) の混合物にクロ Dスルホン酸（ 5. O m l ) を滴下した反応混合物を室温で 1. 5時間撹拌した後反応混合物中に塩化チォニル（4. l m l ) を加え 40分間加熱還流した。反応混合物を放冷後氷水（ 200 m 1 ) にあけ、塩化メチレン層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後溶媒を減圧留去して無色油状の（ 2 ， 6— ジフルオロー 4—クロロスルホニル）フヱンキシ！ ^酸メチル（ 1 1. 1 g ) を得た。

1 H - N M R ( C D C 1 .-, ) δ ：

3 - 80 ( 3 Η, s ) ， 4. 9 6 ( 2 Η, s ) , 7. 6 3 ( 2 H, m) ,

(2, 6—ジフルオロー 4 _クロロスルホニル）フエノキシ酢酸メチル（ 1 1. 1 g ) 、錫（粉末状、 1 5. 3 g) 、メタノール（ 1 00 m 1 ) の混合物に撹拌下 50 - 60 °Cで濃塩酸（ 2 5 m l ) を滴下した。反応混合物を 2時間加熱撹拌した後放冷し、反応液を不溶物をデカントしながら氷水（ 2 0 0 m l ) にあけ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後溶媒を減圧留去し黄色油状の（ 2， 6—ジフルオロー 4—メルカプト）フヱノキシ酢酸メチル（ 8. 0 g ) を得た ₍）

( 2， 6—ジフルオロー 4 _メルカプト）フエノキシ酢酸メチル（ 8 - 0 κ) . 炭酸力リウム（ 5. 6 g ) 、アセトン（ 20 m 1 ) の混合物をアルゴン^囲気下、室温で 20分間撹拌した後反応混合物中に N - ( 2—クロロェチル）一 4—クロ口フエニルスルホンアミド（ 8. 9 g ) のアセトン（ 3 0 m l ) 溶液を 1 0分問かけて滴下しその後室温で一晩撹拌した,，反応液を濃塩酸 ( 8 rn 1 ) と氷水（ 2 00 m じ）の混合物中にあけ、酢酸ェチルで抽出した _υ 酢酸ェチル J¾を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後溶媒を減圧留去し残渣を含水メ夕ノールで再結品して 4— [ 2 - ( 4— クロ口フエニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] 一 2, 6—ジフルオロフヱノキシ酢酸メチル（化合物番号 1 2 8 ) ( 1 2. 7 κ ) を得た。

in. p. 79. 5— 80. 5 °C 製造例 1 3

- [ 2— （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] 一 5 ό

2、 6—ジフルオロフエノキシ酢酸ェチル（ 0. 4 6 g) 、テ卜ラヒド口フラン（30 m l ) の混合物中に氷冷下水素化アルミニゥムリチウム

( 38 m « ) を加え室温で 1時間撹拌した。反応混合物に 1 0%水酸化ナトリゥム溶液（0. 2 m 1 ) 、酢酸ェチル（ 30 m l ) 、無水硫酸ナトリウム（ l g) を順次加え不溶物を滤過した,，滤液を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶離液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 ) に付し目的のフラクションを柒めエーテル一イソプロピルェ一テル混液で再結晶して 2— { 4 - [ 2 - (4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] — 2, 6— ジフルオロフエノキシ } ェタノ一ル（化合物番号 1 2 9 ) を得た。

m. p. 43. 5 - 4 5 °C 製造例 1 4

4— ヒドロキシベンズアルデヒド（ 6. 1 κ ) 、炭酸カリウム（ 1 3 - 8 κ ) 、ヨウ化ナトリウム（ 0. 7 5 κ ) 、 N， Ν— ジメチルホルムァミド（ 1 1 0 in 1 ) の混合物中に N— (エトキシカルポニルメチル）一 2—クロロアセ卜アミド（ 8 · 9 g ) を加え 80 t:で 30分間撹拌した。反応混合物を 3 %塩酸にあけ酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル /¾ を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (溶離液；酢酸ェチル）に付して目的の画分を桀め、酢酸ェチルーへキサン混合溶媒で再結晶して N— (エトキシカルボニルメチル）一 2— （ 4ーホノレミノレフエノキシ）ァセトアミドを 4. 09 g得た。

ni. . 94. 5 - 9 5. 5 "C 次いで、 N— （エトキシカルボニルメチル）一 2— （ 4—十、ルミルフェノキシ）ァセ卜アミド（ 4 · 6 R ) 、エタノール（ 1 5 0 m l ) の混合物中に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（ 0. 2 5 β ) を加え反応混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応混合物に 3 %塩酸を加えた後酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去して Ν— (エトキンカルボニルメチル）一 2

( 4— ヒドロキシメチルフエノキシ）ァセトアミドを 4. 0 3 gを得た。

H - NMR ( C D C 1 ₃) δ ：

1 2 9 ( 3 Η, t , J = 7 Η ζ ) 1 . 7 2 ( 1 Η b s ) 4 1 0 ( 2 Η, d , J = 5 Η ζ )

4. 22 22 (( 22 ΗΗ,, qq ,, JJ == 77 ΗΗ ζζ )) , 4. 5 1 ( 2 Η s ) 4. 6 4 ( 2 Η, s ) , 6. 9 2 ( 2 Η, m ) ，

7. 0 8 ( 1 Η, b r s ) , 7. 3 2 ( 2 Η, m) 次いで、 N— (エトキシカルボニルメチル）一 2 — （ 4 — ヒドロキシメチルフエノキシ）ァセトアミド（ 3. 9 6 . ）、卜リフエニルホスフイン（ 3. 8 8 g ) 、四塩化炭素（ 1 0 π) 1 ) 、塩化メチレン（ 2 0 m 1 ) の混合物を 1. 5時問加熱還流した。反応 ¾合物を減圧留去して ¾ 渣に酢酸ェチルを加え不溶物を取り除き濾液をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィー（溶離液；酢酸ェチル）に付して目的の画分を集め、酢酸ェチルーエーテル混合溶媒で再結晶して N— (ェトキシカルボニルメチル）一 2 — （4 一クロロメチルフエノキシ）ァセ卜アミドを 2. 8 κ得た。

m. p . 8 8. 5 — 9 0. 5 °C 次いで、 N— （エトキンカルボニルメチル）一 2 — f 4—クロロメチルフエノキシ）ァセ卜アミド（ 2. 5 β ) 、 2 - (4一クロロフヱニルスルホニルアミノ）エタンチオール（ 3. 36 « ) 、炭酸カリウム（2 . 5 g ) 、 Ν , N—ジメチルホルムアミド（ 50 m 1 ) の混合物を室温で 3日間撹拌した。反応混合物を 3 %塩酸にあけ酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 ~ 1 ： 0 ) に付して目的の画分を集め、ェ一テルで再結晶して N— (エトキシカルボニルメチル）一 4 - [ 2— （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオメチル] - 2 , 6—ジフルオロフヱノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 30 ) を得た。

m. p . 88. 5— 89. 5 °C 製造例 1 4で得た化合物を水酸化ナ卜リウム水溶液で処理して、 N— (カルボキシメチル）一 4一 [ 2— （ 4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオメチル] — 2， 6— ジフルオロフエノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 3 1 ) を得た。

m. p. 1 40 - 1 40. 5 °C 製造例 1 5

4— [ 2 - ( 4一クロ口フエニノレスルホニルァミノ）ェチルチオ] 一 2 , 6— ジフルオロフエノキシ酢酸メチル（ 1 β ) をアンモニアガスを飽和したメタノール（ 5 0 m l ) に加え室温で 30間放置した。反応混合物を減圧留去し残渣をメタノールで再結品して 4— [ 2— (4—クロロフヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] — 2 , 6— ジフルオロフェノキシァセトアミド（化合物番号 1 32 ) を得た。 m. p . 1 6 2 - 1 6 3. 5 °C 製造例 1 5と同様の方法を用いて、以下の化合物を得た。

N， N—ジメチルー 4— [ 2— （4—クロ口フエニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] — 2， 6—ジフルオロフエノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 3 3 )

m. p . 1 3 6. 3— 1 3 7. Ί °C

N— ヒドロキシ一 4— [ 2 - ( 4一クロロフヱニルスルホニルァミノ ) ェチルチオ ] ー 2 , 6—ジフルオロフノキシァセトアミド（化合物番号 1 34 )

m. p. 1 3 2. 2 - 1 3 3. 7 °C

4一 [ 2 - (4—クロ口フエニルスノレホニルァミノ）ェチルチオ] ― 2—フルォ口フエノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 3 5 )

m . p . 1 0 5. 8 - 1 0 7. 9 °c:

N, N— ジメチルー 4一 [ 2— (4—クロロフヱニルスルホニルアミノ）ェチルチオ] — 2—フルオロフヱノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 3 6 )

m. p . 1 4 2. 8 - 1 44. 1 °c:

N— ヒドロキシ一 4— [ 2— （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ ) ェチルチオ] 一 2— つルォ口フエノキシァセトアミド（化合物番号 1 3 7 )

'H— NMR (アセトン一 c ) δ ： 2. 9 - 3. 3 ( 2 H, m) , 4. 7 3 ( 2 H, s ) ,

6. 9 ( 1 H， b r s ) , 7. 0— 7. 2 ( 3 H, m)

7. 5 8 ( 2 H, d , .1 = 8. 7 9 H z ) ,

7. 8 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 9 H z ) ,

8. 9 ( 1 H, b r s ) , 1 0. 4 ( 1 H, b r s )

4 - [ 2 - (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] フヱ二ルァセ卜アミド（化合物番号 1 3 8 )

m. p . 1 9 5. 3 - 1 9 7. 2 °C

4— [ 2— （フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] — 2 , 6—ジフルオロフ X ノキシァセトアミド（化合物番号 1 3 9 )

m. p . 1 1 7. 6 - 1 2 0. 8 °C N， N—ジメチルー 4一 [ 2— （フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] _ 2 , 6—ジフルオロフエノキシァセトアミド（化合物番号 1 4 0 )

— NMR (アセトン一 d ,_;) (5 ：

2. 9 1 ( 3 H , s ) ， 3. 0 - 3. 2 ( 4 H ₍ m ) ,

3. 0 9 ( 3 H, s ) , 4. 9 1 ( 2 H, s ) ,

6. 8 - 7. 1 ( 2 H, m) , 6. 9 ( 1 H, b r s ) ,

7. 5— 7. 7 ( 3 H, in) , 7. 8— 7. 9 C 2 H, m )

N— ヒドロキシー 4— [ 2— （フエニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] — 2 , 6— ジフルオロフヱノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 4 1

) ^JH— NMR (アセトン一 d ₆) (5 ：

3. 0— 3. 2 ( 4 H, m) , 4. 69 ( 2 H, s ) ,

6. 9 ( 1 H, b r s ) , 6. 9— 7. 1 ( 2 H, m) ,

7. 5— 7. 7 ( 3 H, m) , 7. 8 - 8. 0 ( 2 H, m ) 8. 7 ( 1 H, b r s ) , 1 0. 5 ( 1 H, b r s )

4一 [ 2— (フヱニルスルホニルァミノ）ェチルチオ] 一 2—フルォ口フユノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 42 )

m. p . 1 08. 9一 1 1 0. 4 V

N， N—ジメチル一 4一 [ 2— （フエニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] — 2—フルオロフヱノキシァセトアミド（化合物番号 1 43 ) m. p . 1 04 - 1 0 5. 4 °C N— ヒドロキシ _ 4一 [ 2 - (フニルスルホニルァミノ）ェチルチォ] 一 2—フルオロフヱノキシァセ卜アミド（化合物番号 1 44 ) 1 H - NM R (アセトン一 d _(i) δ ：

2. 9— 3. 4 (4 Η, m) ， 4. 72 ( 2 H , s ) ,

6. 8 ( 1 Η, b r s ) , 6. 9— 7. 2 ( 3 Η， m) ,

7. 5— 7. 7 ( 3 Η, m ) , 7. 7— 8. 0 ( 2 Η, m)

8. 8 ( 1 Η, b r s ) , 1 0. 5 ( 1 Η, b r s )

4— [ 2 - (フヱニルスルホニルァミノ）ェフェニルァセ卜ァミド（化合物番号 1 4 5 )

m. p . 1 52. 8 - 1 5 5. 9 °c 実施例

次に上記製造例で製造した化合物の有用性を示すために、表 1 に示す代表的な化合物について、 n 0 π— NMD A受容体に対する電気生理学的応答の促進作用を測定した。

方法

方法は M a s u ら [N a t u r e 3 2 9 , 83 6 ( 1 9 8 7 ) ] のァフリカッメガエル卵母細胞の翻訳系を改良した方法を用いて電気生理学的に解析した。

( 1 ) ラット海馬からのボリ（ A ) R N Aの調整

ラッ卜からの海馬領域を取り出し、グァニジンイソチアネ一卜存在下でホモジナイズし、塩化セシウムを月]いた超遠心法によって、トータル R N Aを抽出した。得られた R N Aからオリゴ d Tセルロースカラムを用いることによって、ボリ（A ) ^ R N Aを精製した。

( 2 ) アフリカッメガエル卵母細胞におけるタンパク質の発現マイクロマ二ュピレ一ターを用いて単離したポリ（A ) R N A ( 1 β R / \ ) を卵母細胞に 5 0 η 1 ずつ注入し、卵母細胞は B a r t h の培地 ( 8 8 m M N a C 1 , 1 m M K C 1 , 2. 4 m M N a H C O,■ , 0. 3 m C a ( N O ₃) , 0. 4 1 m M C u C 1 ₂, 0. 8 2 m M M K S 04 , 1 0 g /' m I o d i u m

p e n i c i l l i n , 1 0 g / m l s t r e t o m y c i n s u l f a t e , a n d 1 5 rn £ ? £ 3 ) に入れて 1 9でで 3〜4 日間培養して実験に用いた。

( 3 ) 二電極膜電位固定法による ¾気生理学的および薬理学的実験上記の卵母細胞をフロッグリンゲル液（ 1 2 0 mM N a C I . 2 m K C 1 , 1. 8 mM C a C ， a n d 5 mM H E P E S , D 0 p H 7. 4 ) で灌流したチヱンバ—内にセットして、微小電極を卵母細胞に刺し込み、膜電位を— 7 OmVに固定する。灌流液を n o n - NM D A受容体のァゴニストである AMP A ( 1 00 ^ M) あるいはカイ二ン酸（KA) ( 1 00 ^M) を溶解したフロッグリンゲル液に交換することにより、内向きの膜電流が記録された。

この応答は n 0 n— NMD A受容体のアンタゴニス卜である C N QX ( 1 ^ M) で阻害されることから、 n o n— N M D A受容体を介した応答であると推定される。

ここで、本発明の化合物を DM S 0に溶解し、最終濃度が 50 Mになるように加えた 1 00 M AMPAあるいは 1 00〃 M カイニン酸一フロッグリンゲル液を灌流することにより生じる膜電流とコント口一ルの 1 00 M AM P A あるいは Ι Ο Ο ^Μ カイニン酸一フロッグリンゲル液で生じる膜電流を比較したところ、強力な膜電流の促進が観察された。結果を表 1に示す。

このとき、比較薬物として、ァニラセタムを用いた。ァニラセタムは n o n— NMD A受容体のポテンシェ一ターとして知られている [ J . P h y s i o l o g y 424， 5 33 - 543 ( 1 990 ) ] 。

表 1に示すように、本発明の化合物はカイ二ン酸および AM P Aで惹起される膜電流を促進し、その作用は n o n—NMD A受容体に対して働いていることが推察された（特に化合物 1 39には強い応答促進作用がある。）これに対し、ァニラセタムは 50〃Mでは全く AMP Aあるいはカイニン酸で惹起される膜電流を促進しないが、 20倍濃度の l m Mではカイニン酸で生ずる応答に対しては影響を与えないが、 AMP A で生ずる応答に対しては約 2倍に応答を促進させる。このことから、従来の n 0 n— N M D A受容体のポテンシェ一タ一であるァニラセタムに比べて、はる力、に n o n - NMD A受容体の促進作用が強いことが示さ D 丄

れた。

また、 NMD A受容体のァゴニス卜である NMD Aを 1 00 Mになるようにフロッグリンゲル液に溶解した液を灌流することにより生じる膜電流に対しては、本発明の化合物は若千抑制する傾向のものと全く影響がないものとに分かれた。このことから、本発明の化合物は n 0 n— NMD A受容体を介した応答のみを促進させることが判明した。

また、 NMD Aを投与する時に使用するフロッグリンゲル液は 1 · 8 mM C a C l i;を 5 mM B a C 1 ₂に変換したものを使用した。さらに、フロッグリンゲル液に本発明の化合物を iii独で溶解し、上記の系で同様に灌流することにより、内向きの膜電流が観察された。この応答は、 n 0 n - NM D A受容体ァンタゴニス卜である C N Q X ( 1 /z M ) で阻害され、 N M D A受容体アン夕ゴニス卜 MK— 80 1 ( Ι μΜ) では阻害されなかった。このことから、本発明の化合物は、 n o n— NMD A受容体にァゴニス卜として作用することが示された。

以上の結果より、本発明の化合物は η ϋ n— N M D A受容体のポテンシエーターとして、各種の神経疾患で機能低下が報告されている脳内のグルタミン酸受容体の活性化をはかり、正常な神経伝:！を回復させることが可能となりグルタミン酸受容体作用薬として有効なものとして期待される。

表

Putentiation (コントロールを 1としたときの相対化合物番号カイニン ¾? A M P A

68 1.6 1.5

1 06 1.5 1.4

1 28 1.6 1.5

1 39 2.8 23.2

1 42 1.5 1.6

1 43 1.0 1.4

1 4 5 1.5 1.3

ァニラセタム 1 1 表 1は AM P Aあるいはカイ二ン酸により惹起される股¾流を本発明化合物が促進する割合を示したものである。すなわち、ラッ卜海, からのポリ（ A ) + R N Aをアフリカッメガエル卵お J.細胞に注入、 3 II間培 ¾ してグルタミン酸受容体を発現した卵母細胞を川い、この卵母細胞を一 70 m Vに固定したものに、 n o n— NM D A 容体ァゴニス卜である ΑΜ Ρ Αあるいはカイニン酸を各々 1 00 Mになるようにフロッグリンゲル液に溶解した液を灌流したときに発生する応答を 1 と定め、本発明化合物および η 0 π— N M D Α受容休のボテンシエー夕—であるァニラセ夕厶を 50 の濃度になるように AMP Aあるいはカイニン酸入りフロッグリンゲル液に溶解した溶液を卵母細胞に投与したときに生じる応答を相対値で表したものである。本発明品は η ο π— N M D A 受容体を介した応答を促進し、なかでも、化合物 1 3 9は特に強い応答促進作用を示した。

表中の化合物番号は製造例に示す化合物番号と同一である。本発明の化合物は慣用的な製剤技術に従って製造される各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、アンプル剤、カプセル剤等の経口投与剤、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与剤、坐薬等とすることができる。

上記製剤化は、通常の增量剤、結合剤、崩壊剤、 P H調整剤、溶解剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年令、疾病の種類および状態などにより変動しうるが、通常人に対し 1 E1当たり 1から 5 O O O m gを 1から数回に分けて投与.することができる。産業上の利用可能性

スルホンアミド誘導体からなる優れたグルタミン酸受容体の応答を促進する作用を有する薬物を提供することができる、

Claims

請求の範囲

I

A - SOつ NHCHつ CHつ

[式（ I ) 中、 Aはナフチル基、ピリジル基、フヱニル基、「ハロゲン原子、炭素原子数 1 〜 4個のアルキル^、炭素原子数 1 〜 4個のアルコキシ基、ニトロ基またはァセ卜アミド基からなる群から選ばれる基の 1 〜 5個」で置換されたフ -二ル基または炭素原子数 1 〜 2 0個のアルキル基を示し、 Bは炭素原子数 1 〜 3個のアルキレン基、式一 O C H ^ —または式— C H = C H —で示される基を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または相異なって水素原子またはフッ素 )J」 '(子を示し、 Rは力ルボキシ基、炭素 (子数 2〜 5個のアルコキシ力ルボ二ル ¾、ヒ卜口キシメチル基または式

(上記式中、 R ¹は水素原子または炭素 β!'子数 1 〜 3個のアルキル基を示し、は水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数 1 〜 3個のアルキル基、カルボキシメチル基または炭素 (子数 3〜 6個のアルコキシカルボ二ルメチル基を示す。）で表される ¾を示し、 mは 0〜 2のうちのいずれかの整数を示し、 nは 0〜 3のうちのいずれかの整数を示す。 ] で表されるスルホンァミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするグルタミン酸受容体作用薬。

2 . 式（ 11 )

(式（ ϋ ) 中、 Αは「ハロゲン原子、炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基、炭素原子数 1 〜 4個のアルコキシ基、二卜ロ^またはァセ卜ァミド基からなる群から選ばれる基の 1 ~ 5個」で置換されたフェニル基を示し、 Bは炭素原子数 1 〜 3個のアルキレン基または式— 0 C で示される基を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または相異なって水素原子またはフッ素原子を示し、 Rは力ルボキシ基または炭素原子数 2 〜 4個のアルコキシ力ルボニル¾を示し、 mは 0〜 2のうちのいずれかの整数を示す。）で表されるスルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするグルタミン酸' -容体作用薬,，

3 . 式（ 111 )

[式（m ) 中、 χ、 γおよび zはそれぞれ同一または相^なつて水¾ 原子またはハ口ゲン原子を示し、 Aはメチレン基または式一（） C H D O

で示される基を示し、 Rはカルボキン基、炭素原子数 2 ~ 5個のアルコキシカルボニル基または式

0

-C-N

\ R²

(上記式中、 R 'は水素原子または炭素原子数 1 〜 3個のアルキル基を示し、 R ²は水素原子、ヒド口キシ基または炭素 βί子数 1 〜 3個のアルキル基を示す。）で表される基を示す。 ] で ¾されるスルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするグルタミン酸受容体作用薬。