WO1998023623A1 - Derives du carbapenem et anti-microbiens - Google Patents

Derives du carbapenem et anti-microbiens Download PDF

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WO1998023623A1
WO1998023623A1 PCT/JP1997/004270 JP9704270W WO9823623A1 WO 1998023623 A1 WO1998023623 A1 WO 1998023623A1 JP 9704270 W JP9704270 W JP 9704270W WO 9823623 A1 WO9823623 A1 WO 9823623A1
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WO
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hydroxyethyl
thio
methylcarbapene
compound
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PCT/JP1997/004270
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French (fr)
Inventor
Kazuhiro Aihara
Toshiro Sasaki
Yumiko Toyooka
Yuko Kano
Kunio Atsumi
Katsuyoshi Iwamatsu
Takashi Ida
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a potent antibacterial agent having a strong antibacterial activity and a broad spectrum, and more particularly, to a substituted or unsubstituted imidazo at position 2 on a cyclic antipyramidic ring via pyrrolidinylthio.
  • a substituted or unsubstituted imidazo at position 2 on a cyclic antipyramidic ring via pyrrolidinylthio [5, 1-b] thiazolyl or imidazo
  • [5, 1-b] thiazolimide-related luminovene derivatives [5, 1-b] thiazolimide-related luminovene derivatives.
  • DHP-1 methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MCS A methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP cocci
  • Pseudomonas aeruginosa drugs that are more effective against these resistant bacteria have been sought.
  • WO 96/028455 discloses a derivative of a carbenem having an aromatic heterocyclic imidazo [5,1-b] thiazolym-1-ylmethyl group at the 2-position on the carbanemine ring. It is disclosed that the body has an antibacterial effect.
  • JP-A-05-239058, JP-A-07-291973, WO 95/10520, and WO 93/21186 also disclose from the 5-position of the pyrrolidinylthio group bonded to the 2-position of the calbanedene ring.
  • vanavenem derivatives which are bonded to a carbon atom of an aromatic complex through a suitable spacer.
  • these documents do not disclose a carbenem derivative bonded to a bicyclic aromatic heterocycle.
  • the present inventors have now proposed a substituted or unsubstituted imidazo at the 2-position of the carbapenem ring via a pyrrolidinylthio group (and, optionally, further via a spacer) [5,
  • A is a bond, one (CH2) m—, — CHR.
  • R 8 is a hydroxyl group, a methoxy group, a halogen atom Or an amino group
  • R represents a hydrogen atom or one (CH 2 ) pCH (p represents an integer of 0 to 3)
  • m represents an integer of 1 to 3
  • R 1 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, sodium or force stream
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 represents a bond and binds to A, and the remaining three may be the same or different, and are each a hydrogen atom, a halogen atom , nitro group, Shiano group, a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower ⁇ alkylthio group, C 0 alkenyl group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, a ⁇ Li one ylcarbonyl group or Ariru group, (lower alkyl , a lower cycloalkyl group, c 2 - one or more hydrogen atoms of 4 alkenyl group and Ariru group, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino Group, N-lower alkylamino group, formyl group, lower
  • R 3, R ,, R 5, and any two force rather together such connexion of R u, 0 and N 1 one by comprise 5-membered heterocyclic saturated ring (here consisting of, this ring Okiso ( 0), or any two of R 3 , R 4 , R 5 , and R 0 become “ ⁇ ” to represent c 3 alkylene (where One or more methylene groups of the alkylene group may be substituted by one NH—, 10—, 1 S—, or 1 CO—.
  • Compounds according to the present invention also include those represented by formula (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 9 is a hydrogen atom or a (CH 2) p CH 3 ( p is an integer of C! ⁇ 3)
  • m represents an integer of 1 to 3
  • n and n 'each represent an integer of 0 to 3)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, sodium or potassium
  • R 7 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, or an aryl group
  • R 3 R " ⁇ R 5 , R., and lower alkyl groups of part and to of a group or a group that R 7 represents a lower cycloalkyl group, c 2 _ 4 alkenyl group, Ariru group Hydrogen atoms include halogen atoms, nitro groups, cyano groups, lower cycloalkyl groups, lower alkylthio groups, lower alkoxy groups, hydroxyl groups, amino groups, N-lower alkylamino groups, formyl groups, lower alkylcarbonyl groups, arylcarbonyl Group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower 0 Alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, ( ⁇ -lower alkylamino) force propyl group, aminosulfonyl group, ( ⁇ -lower alkylamino) sulfonyl group, aminosulfonylamino group, ( ⁇ -lower alkylamin
  • R 3 , R, R 5 , and R 6 may be substituted or any two of R 3 , R, R 5 , and R 6 together form c 3 — friendshipalkylene, where One or more methylene groups of the alkylene group may be substituted by one NH—, 10—, 1 S—, or 1 CO—.
  • the potent rubanem derivatives represented by the formulas (I) and (II) have a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and dhalam-negative bacteria, and various; 9-lactamase-producing bacteria. It shows strong antibacterial activity against MRSA, MRSA and resistant Pseudomonas aeruginosa, and also shows extremely high stability against DHP-I. Therefore, the compounds according to the present invention are useful as antibacterial agents.
  • DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As used herein, the term "lower alkyl” or “lower alkoxy” as a group or part of a group refers to a group wherein the group has 1 to 6, preferably 1 to 6, carbon atoms of a straight or branched chain. 4 means an alkyl group or an alkoxy group. “Lower cycloalkyl” means a monocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • lower alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • lower alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-proboxy, n-butoxy, i-butoxy, S-butoxy, t-butoxy and the like.
  • a powerful CHR is preferably one CHOH—.
  • R 1 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 3, R 4, R a and R u is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, Xia amino group, a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, c 9 - 4 ⁇ alkenyl group, a formyl group, A lower alkylcarbonyl group and an aryl group are more preferable, and a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, and a lower alkylthio group are more preferable.
  • R 3, R 4, lower alkyl groups as a group or part of a group that may be represented by R 5 and R 0, lower cycloalkyl groups, one or more hydrogen atoms of the C 0 alkenyl, and Ariru groups Preferably, a halogen atom (for example, a fluorine atom), a hydroxyl group, an amino group, a lower cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group), a lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, Carbamoyl group, (N-lower alkylamino) carbonyl group (for example, Dimethylaminocarbonyl group).
  • a halogen atom for example, a fluorine atom
  • a hydroxyl group for example, an amino group
  • a lower cycloalkyl group for example, a cyclopropyl group
  • Alkyl as a group or a part of a group which R 3 , R 4 , R "and R ° can represent, examples of which are substituted include an aminomethyl group, a hydroxymethyl group, and a 2-hydroxy group.
  • R 3 R ⁇ , ⁇ reel carbonyl group which may be represented by R 5 and R u are good Mashiku is full We sulfonyl group or naphthyl group.
  • the aryl group which can be represented by R 3 , R ⁇ , R 5 and R 6 is preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • One or more hydrogen atoms on the lower alkyl group, lower cycloalkyl group, and aryl group as a group or a part of the group which R 7 may represent may be substituted, and preferred examples of the substitution thereof
  • substituted alkyl groups are R J , R 4 , R 5 and R.
  • those described with respect to R 7 preferably represents a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group.
  • one or more methylene groups of the alkylene group may be substituted with 1-, 1-, 1-, 1-, or 1-CO.
  • the compound include a compound in which 3 and 4 represent a 1-oxo 2-azapropano group.
  • A represents a bond
  • R or R 5 represents a bond
  • a preferred group of compounds of formula (I) include:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 which do not represent a bond may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, lower alkylthio group, an alkenyl group, a formyl group, lower alkylcarbonyl group, and Ariru group (a lower alkyl group substituted, a lower cycloalkyl Le group, c 2 _ 4 alkenyl group, and one or more hydrogen atoms of Ariru groups by the substituent And more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, and a lower alkylthio group (at least one hydrogen atom of the lower alkyl group and the lower cycloalkyl group is the same as defined above). Which may be substituted by a substituent).
  • a preferred group of compounds of formula ( ⁇ ) include:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R ° represents a 7j elementary atom
  • R 3 , R 4 , R a , and R 6 which do not represent a bond may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, A lower alkylthio group, C.
  • alkenyl group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, and Ariru group (a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, one or more hydrogen atoms of c 2 _ 4 alkenyl group, and Ariru groups being substituted by the substituents And more preferably a hydrogen atom, a halogen atom
  • a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group and a lower alkylthio group at least one hydrogen atom of a lower alkyl group and a lower cycloalkyl group may be replaced by the substituent;
  • R 7 is a lower cycloalkyl group or a lower alkyl group (at least one hydrogen atom of the lower alkyl group and the lower cycloalkyl group may be substituted with the substituent).
  • the compounds of formulas (I) and (II) can be pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Such salts include pharmaceutically acceptable non-toxic salts.
  • Salts in the amino group and / or the imidazothiazolyl group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, odor bTK citrate, hydroiodide; nitrate, Inorganic salts such as perchlorates, sulfates, phosphates and carbonates; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonate; aryl sulfonates such as p-toluenesulfonate; trichloroacetate, trifluoroacetate, hydroxyacetate, benzoate, mandelate, butyrate, propionate, cynoate, fumano Organic salts such as salts, succinates
  • Examples of the salt at the carboxyl group include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium; alkali metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; triethylamine, trimethylamine, getylamine, pyridine, ethanolamine, and trimethylamine.
  • alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium
  • alkali metal salts such as calcium and magnesium
  • ammonium salts triethylamine, trimethylamine, getylamine, pyridine, ethanolamine, and trimethylamine.
  • -Organic amine salts such as luminamine, dicyclohexylamine, procarin, benzylamine, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, and getylaniline; and basic amino acid salts such as lysine, arginine, and histidine.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) can form an inner salt.
  • Such salts are also intended to be included in the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the present invention.
  • the isomer forces may exist. Any isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention can preferably be prepared according to the following scheme. O 98/23623 24
  • R 1Q represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (for example, t represents butyldimethylsilyl, trimethylsilinole, triethylsilyl, aryloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, etc.
  • R 11 represents Represents a carboxyl protecting group (for example, an aryl group, a diphenylmethyl group, a ⁇ -methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, etc.)
  • R 1 "is an amino protecting group for example, an aryloxycarbonyl group, p Represents a methoxybenzyloxycarbonyl group, a p-nitrobenzoyloxycarbonyl group, etc.
  • W is a leaving
  • the compound of the formula (II) in the scheme in the first step can be synthesized by a conventional method such as described in W096 / 2845, and the compound of the formula (IV) can be synthesized by a method described later.
  • the conversion of compound (III) to compound (V) can be performed by the following method or the like.
  • One equivalent or an excess amount of compound (IV) is added to compound (III), and one equivalent or amount of diisopropyl ether is added to compound (IV).
  • Acetonitrile, acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane in the presence of bases such as luamine or triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, etc.
  • Compound (V) can be obtained by subjecting to post-treatment.
  • the protecting groups R 1 () , R n and R 12 of the compound (V) are removed by one or more steps of deprotection depending on the kind of the protecting group, and the compound of the formula (I) ) Is obtained.
  • the deprotection reaction for removing the R 1Q , R U , and R 12 groups at this time varies depending on the type of the protecting group used, but is carried out according to a general method known in the art of this field. be able to. If any or all can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid, or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride, etc. When it is removed below, catalytic reduction using various catalysts or a metal reducing agent such as zinc or iron can be used.
  • R 1Q is a silyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, tritylsilyl group, etc.), a fluorine ion reagent (for example, tetrabutylammonium fluoride) ),
  • R 10 is an aryloxycarbonyl group and R 11 is an aryl group, it can be easily removed by using various palladium complexes.
  • A is one CH (OH) one
  • compound (I-1) can be prepared according to the following SL scheme n
  • M represents L i, MgC K MgBr,, Mg I, R 1 and! ⁇
  • R 3 ′, R 4 ', R °, and R u are any one of M, and the remaining three may be the same or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group
  • Shiano group, - a lower alkyl radical a lower grade cycloalkyl group; a lower alkylthio group
  • c 2 _ 4 alkenyl group represents ⁇ re Ichiru group
  • hydroxyl protecting group e.g., t-hept
  • the conversion of compound (III) into compound (II) is performed on the following replacement sheet (Rule 2 ⁇ ) It can be performed by a method or the like. That is, one equivalent or an excess amount of the compound (VI) is added to the compound (III), and one equivalent or an excess amount of the diisopropane pyruetylamine or the triethylamine, N, N-dimethylaminopyrione is added to the compound (VI).
  • the conversion of the compound (VII) into the compound (VIII) can be carried out by a usual alcohol oxidation method (for example, Swern oxidation, DMSO oxidation, chromic acid oxidation, etc.). It is desirable to use a catalytic amount of tetra-n-propylammonium pearl tenate and / j and an excess amount of N-methylmorpholine N-oxide in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of Molecular Seeds 4A. Good.
  • a usual alcohol oxidation method for example, Swern oxidation, DMSO oxidation, chromic acid oxidation, etc.
  • an inert solvent such as dichloromethane
  • the organometallic compound of imidazo [5, 1-b] thiazole represented by the formula (IX) in the third step can be synthesized by the method described later.
  • the conversion of compound (VIII) into compound (X) in the third step can be performed by the following method. That is, compound (IX) is dissolved in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, dimethoxetane, toluene, benzene, etc.) in a solution of compound (VIII) in a concentration of 0.5 to L; : In addition, compound (X) can be obtained by reacting at 80 ° C to + 50 ° C for 15 minutes to 24 hours, and subjecting it to usual post-treatment.
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, dimethoxetane, toluene, benzene, etc.
  • compound (X) can be obtained by reacting at 80 ° C to + 50 ° C for 15 minutes to 24 hours, and subjecting it to usual post-treatment.
  • the protecting groups R 1 () ′, R U and R 12 of the compound (X) are removed by deprotection in one or more steps depending on the kind of the protecting group, and the compound represented by the general formula of the present invention The compound represented by (I-1) is obtained.
  • the deprotection reaction for removing the R 1 () ′, R U , and R 12 groups at this time varies depending on the type of the protecting group used, but is generally a conventional one known in the art. It can be done according to the method. If any or all of them can be deprotected under the conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride or the like. When it is removed, catalytic reduction using various catalysts or a metal reducing agent such as zinc or iron can be used.
  • R 1 () ′ is a silyl-based protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.), a fluorine ion reagent (for example, tetrabutylammonium fluoride)
  • R 10 is an aryloxycarbonyl group and R 11 is an aryl group, it can be easily removed by using various palladium complexes.
  • the compounds of the formulas (I) and (1-1) thus obtained can be subjected to chromatography using a nonionic macrohypoplastic resin, gel filtration using Sephadex, etc., reverse phase silica gel column chromatography, etc. By using it, it can be isolated and purified.
  • the compound of formula (II) according to the present invention can preferably be prepared according to the following scheme
  • R 11 and R 12 represent the formulas X— represents a pharmaceutically acceptable halogen ion, organic acid anion or non-functional anion, and Y represents a leaving group (preferably a halogen atom, p— Represents a toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, etc.).
  • X— represents a pharmaceutically acceptable halogen ion, organic acid anion or non-functional anion
  • Y represents a leaving group (preferably a halogen atom, p— Represents a toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, etc.).
  • Compound (XI) which is a raw material of the first step, is a compound in which R 1 () of compound (V ) or R 10 ′ of compound (X) is a t-butyldimethylsilyl group; It can be synthesized according to the method described in the production method of the compound of the formula (1-1).
  • compound (XI) is converted into an inert solvent such as tetrahydrofuran using a fluorine anion reagent (preferably tetrabutylammonium fluoride or the like) at —20 ° C. to + 50 ° C.
  • a fluorine anion reagent preferably tetrabutylammonium fluoride or the like
  • the compound (XII) can be obtained by deprotecting the t-butyldimethylsilyl group by reacting for 1 week from the time, and subjecting it to usual post-treatment.
  • Compound (XI I) is a compound in which R 1 (J is hydrogen atom of compound (V), O 98/23623 30 According to the method described in the production method of the formula (I), it can also be synthesized from a compound in which R 10 ′ is a t-butyldimethylsilinole group in the formula (III).
  • the conversion of the compound (XII) into the compound (XIII) can be performed as follows. That is, the compound (XII) can be prepared by adding an electrophilic reagent R 7 — Y to a solvent or an inert solvent (eg, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylforma). 1 to 100 equivalents in a mixture such as amide and acetonitrile), and react at 80 ° C to + 60 ° C for 15 minutes to 1 week.
  • an electrophilic reagent R 7 — Y eg, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylforma
  • a solvent or an inert solvent eg, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-d
  • the deprotection reaction for removing the protecting groups R U and R 12 of compound (XIII) varies depending on the type of protecting group used, but is generally known in the art.
  • the compound represented by the formula (II) of the present invention can be obtained by a conventional method.
  • a compound of formula (II), which is an anion, is obtained.
  • the compound of formula (II) thus obtained can be obtained by chromatography using nonionic macro-hyperplastic resin, gel filtration using Sephadex or the like, reverse-phase silica gel column chromatography, or ion-exchange resin. 3 can be isolated and purified.
  • the compound represented by the formula (XIV) in the first step can be prepared according to a conventional method described in JP-A-60-104988, and the compound represented by the formula (XV) can be prepared according to JP-A-8-311071. Can be produced.
  • the reaction for synthesizing the compound (XVI) from the compound (XIV) and the compound (XV) can be carried out by a method using a condensing agent (for example, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.) And the ability to be performed by an acid / ride method using phosphorous chloride or the like.
  • a condensing agent for example, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.
  • the ability to be performed by an acid / ride method using phosphorous chloride or the like Preferably, the following method is preferred.
  • a solution of the compound (XIV) in an inert solvent eg, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, getyl ether, etc.
  • an inert solvent eg, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, getyl ether, etc.
  • a Vi 1 smier reagent prepared by an ordinary method in an equivalent amount of 1 equivalent.
  • Add ⁇ 5 equivalents, one 50 ° C ⁇ + 50V After reacting for 15 minutes to 1 hour, 1 to 10 equivalents of compound (XV) and a base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) are added, and further at the same temperature for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (XVI) can be obtained by reacting and subjecting to the usual post-treatment.
  • the compound (XVI) is dissolved in a suitable solvent (for example, methanol, ethanol, distilled water, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, etc.), Add an equivalent amount of an alkali (eg, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, ammonia, etc.) solution to (XVI), and add The compound is deprotected by reacting at + 50 ° C for 10 minutes to 24 hours, and subjected to usual post-treatment to obtain compound (IV-1).
  • a suitable solvent for example, methanol, ethanol, distilled water, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, etc.
  • an alkali eg, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide,
  • the compound (IV-2) in which A of the formula (IV) is one CH (OH) — can be preferably produced according to the following scheme.
  • M, R 3 ', R 4 ', R 5 ', R 6 ' are those defined in formula (IX).
  • Replacement form (Rule 26) O 98/23623 33 has the same meaning as defined above, R 12 has the same meaning as defined in formula (V), R 13 has a lower alkyl (preferably methyl) group and aryl (preferably phenyl) Represents a group. ]
  • the organometallic compound of imidazo [5,1-b] thiazole represented by the formula (IX) in the first step can be synthesized by the method described later.
  • the conversion of compound (XVI I) into compound (XVI I I) in the first step can be performed by the following method. That is, the compound (XVI I) is dissolved in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, dimethoxetane, toluene, benzene, etc.) in a solution of the compound (IX) in an amount of 0.5 to 2 equivalents.
  • the compound (XVIII) can be obtained by reacting at 80 ° C to + 50 ° C for 15 minutes to 24 hours and then subjecting it to usual post-treatment.
  • the compound represented by the formula (XIX) can be synthesized by deprotecting the t-butyldimethylsilyl group of the compound (XVIII) using an acid or a fluorine anion reagent.
  • the compound (XVI II) when an acid is used, the compound (XVI II) is dissolved in a solvent (eg, acetonitrile, methanol, ethanol, etc., or an aqueous solution thereof), and 1 to 10 equivalents of a mineral acid (preferably, hydrochloric acid).
  • a solvent eg, acetonitrile, methanol, ethanol, etc., or an aqueous solution thereof
  • a mineral acid preferably, hydrochloric acid
  • compound (XVI II) is dissolved in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, etc.), and the fluorine anion reagent (preferably tetrafluorofuran) is dissolved.
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, etc.
  • the fluorine anion reagent preferably tetrafluorofuran
  • the method of synthesizing in one step using optical MS is as follows. That is, a solution obtained by dissolving the compound (XIX) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, acetonitrile, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.) is mixed with 1 equivalent of the compound (XIX).
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, acetonitrile, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a dialkylazodicarboxylate preferably getylazodicarboxylate or diisopropylpyrazodicarboxylate.
  • the method for the two steps via mesylate (XX) is as follows. That is, a solution of compound (XIX) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, acetonitrile, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.) is dissolved in an equivalent amount or equivalent to compound (XIX). In the presence of an excess amount of an organic base (preferably diisopropylethylamine, triethylamine, 2,6-lutidine, pyridine, etc.), an equivalent amount of compound (XIX) or an excess amount of methanesulfonyl chloride is added.
  • an organic base preferably diisopropylethylamine, triethylamine, 2,6-lutidine, pyridine, etc.
  • the compound (XX) can be obtained by subjecting the mixture to a reaction at 1.5 ° C. to 1050 ° C. for 1.5 minutes to 12 hours, followed by usual post-treatment. In some cases, the process may proceed to the next step without post-processing.
  • conversion of the compound (XX) to the acylthio form (XXI) can be achieved by treating with a thiolate. Specifically, compound (XX) is converted to an inert solvent 35
  • N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof with toluene, xylene, dioxane, etc. (Preferably, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof with toluene, xylene, dioxane, etc.)
  • the reaction solvent was After exchanging with an active solvent, add 1 equivalent or a small amount of thiolate (preferably thioacetic acid rim) to compound (XX) and react at room temperature under reflux for 30 minutes to 48 hours.
  • the compound (XXI) can be obtained by subjecting it to ordinary post-treatment.
  • compound (XXI) is converted to a thiol compound represented by formula (IV-2) in the same manner as in the above-mentioned method for converting compound (XVI) to compound (IV-1). it can.
  • the compound (IV-3) of the formula (IV) wherein A is —CH 0 — can be preferably produced according to the following scheme.
  • Z is ⁇ C (S) SR 14 (R 14 is a lower alkyl group or aryl group), -0C (S) OR 14 (R 14 is as defined above), CI, Br, I, Replacement form (Rule 26)
  • One OS0 2 R 14 (R 14 is above the same meaning) represents, preferably, one OC (S) SCH 3 group or a C 1 group.
  • R 3 ′, R 4 , R 5 ′, R 0 have the same meaning as defined in formula (IX)
  • R 12 has the same meaning as defined in formula (V)
  • R 13 has the same meaning as defined in formula (V). Represents the same meaning as defined in (XXI). ]
  • the conversion of the compound (XV III) to the compound (XXI I) and further to the compound (XX III) can be carried out step by step or continuously, and Can be done via
  • Compound (XXII) can be obtained by reacting compound (XVIII) with an inert solvent (e.g., tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, dimethoxetane, toluene, benzene, dichloromethane, hexamethylphosphate triamide). ), And add an equivalent or »j amount of a deprotonating agent (eg, metal hydride) to compound (XV III).
  • an inert solvent e.g., tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, dimethoxetane, toluene, benzene, dichloromethane, hexamethylphosphate triamide.
  • a deprotonating agent eg, metal hydride
  • compound (XXII) in which Z is C1 for example, a known method for changing a hydroxyl group to C1 can be used, but a method using thionyl chloride is preferable. That is, compound (XVI II) is converted into an inert solvent (eg, tetrahydrofura). , Dimethyl ether, dioxane, dimethoxetane, toluene, benzene, dichloromethane, hexamethyl phosphate triamide, etc.)
  • an inert solvent eg, tetrahydrofura
  • the compound of formula (XXII) is converted to an acidic solvent (preferably an aqueous acetic acid solution or a mixed solution of an aqueous acetic acid solution and an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)) ), Add an amount of activated zinc powder, react at 30 ° C for 24 minutes at + 80 ° C from ice-cooling, and give the compound (XXIII) by usual post-treatment.
  • an acidic solvent preferably an aqueous acetic acid solution or a mixed solution of an aqueous acetic acid solution and an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the conversion into the compound represented by V) can be carried out in the same manner as in the above-mentioned conversion method from compound (XVI II) to compound (X IX).
  • the conversion to VI) can be performed in one step by the Mitsunobu reaction in the same manner as the above-mentioned method for converting compound (XIX) to compound (XXI), and two steps via mesylate (XXV) Can also be done.
  • compound (XXVI) is converted to a compound represented by formula (IV-3) in the same manner as in the above-mentioned method for converting compound (XVI) to compound (IV-1).
  • Compounds can be derived.
  • the compound (IV-4) in which A of the formula (IV) is —CHCHCH— can be preferably produced according to the following scheme. 3 8
  • the conversion of compound (XXV II) to compound (XXV III) in the first step can be performed by the following method and the like. That is, the compound (XXVI I) is prepared by adding an equivalent solvent or an inert solvent in the presence or absence of an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, dimethoxyethane, toluene, benzene, and the like and a mixed solvent thereof).
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, dimethoxyethane, toluene, benzene, and the like and a mixed solvent thereof.
  • compound (XXVI II) is converted into an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, etc.) Mixed solvent), add an equivalent amount or ii ffl: triphenylphosphine, complete the reaction at room temperature to reflux temperature, and subject the compound (I XXX) to the usual post-treatment. Obtainable. Conversion of compound (IXXX) to compound (XXXI) in the third step is as follows! You can do it with ⁇ .
  • an inert solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, etc.
  • the compound (IXXX) is dissolved or suspended in an inert solvent (dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc. and a mixed solvent thereof), and a base (for example, potassium chloride) is dissolved.
  • a base for example, potassium chloride
  • the compound of formula (XXX) is diluted appropriately with an inert solvent (dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc. and a mixed solvent thereof) and added thereto.
  • an inert solvent dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc. and a mixed solvent thereof
  • the compound (XXXI) After completion of the reaction at 78 ° C to room temperature, the compound (XXXI) can be obtained by subjecting it to usual post-treatment.
  • the compound of the formula (XXXI) wherein R 15 is a methanesulfonyl group is produced according to the following method. That is, the formula (XXXI) is dissolved in an inert solvent (N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof with toluene, xylene, dioxane, etc.), and an equivalent amount or an excess amount of thiolate (preferably, , Potassium thioacetate), complete the reaction at room temperature under reflux, and then subject it to ordinary work-up to give compound (XXXIII).
  • an inert solvent N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof with toluene, xylene, dioxane, etc.
  • thiolate preferably, Potassium thioacetate
  • Compound R i5 is t- heptyl dimethylsilyl group of formula (XXXI) is prepared according to the following method. That is, the compound in the fourth step with an acid or a fluorine Anion reagent t- heptyl dimethylsilyl group R 15 of (XXXI) deprotecting turned into methanesulfonyl using a suitable base and methanesulfonyl chloride in the fifth step In the sixth step, an acylthio compound (XXXI II) can be obtained using a thiolate.
  • the compound (XXXI) when an acid is used in the fourth step, the compound (XXXI) is dissolved in a solvent (for example, acetonitrile, methanol, ethanol, etc., and an aqueous solution thereof), and a mineral acid (preferably, hydrochloric acid) is added. After reacting at 20 ° C to + 50 ° C for 15 minutes to 24 hours, neutralize and subject to normal post-treatment. Compound (XXX II) can be obtained.
  • a solvent for example, acetonitrile, methanol, ethanol, etc., and an aqueous solution thereof
  • a mineral acid preferably, hydrochloric acid
  • the compound (XXXI) is dissolved in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, methyl ether, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, etc.), and a fluorine anion reagent (preferably tetra n-butylammonium fluoride), and react at ⁇ 50 ° C to + 50 ° C for 30 minutes to 24 hours, and then subject to usual post-treatment to obtain compound (XXX II). it can.
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, methyl ether, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, etc.
  • a fluorine anion reagent preferably tetra n-butylammonium fluoride
  • the compound (XXX II) is dissolved in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, furan, dimethyl ether, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.), and 1 equivalent or ⁇
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, furan, dimethyl ether, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • organic base preferably diisopropylethylamine, triethylamine, 2,6-lutidine, pyridine, etc.
  • methanesulfonyl chloride preferably diisopropylethylamine, triethylamine, 2,6-lutidine, pyridine, etc.
  • the compound (XXX IV) can be obtained by subjecting it to usual post-treatment. In addition, it can proceed to Ml without post-processing
  • the compound (XXX IV) is dissolved in an inert solvent (N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof with toluene, xylene, dioxane, etc.), and an equivalent amount or thiolic acid Compound (XXXIII) can be obtained by adding a salt (preferably potassium thioacetate), completing the reaction at room temperature to reflux temperature, and subjecting it to ordinary work-up.
  • an inert solvent N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof with toluene, xylene, dioxane, etc.
  • a salt preferably potassium thioacetate
  • the compound (XXXVI) is converted to a thiol compound represented by the formula (IV-4) in the same manner as in the conversion of the compound (XVI) to the compound (IV-1). Can be guided to
  • R 3 , R 4 and R 6 represent the same contents as defined in the formula (II), and R 12 represents the same contents as defined in the formula (V). ]
  • the compound (XXXVI) can be synthesized from the compound (XIV) and the compound (XXXV) by the following method or the like. That is, the compound (XXXVI)
  • XIV is dissolved in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, dimethoxetane, dichloromethane, chloroform, toluene, benzene, etc.), and one equivalent of an additive (preferably, 1-hydroxybenzotria Sol) and 1 equivalent of a condensing agent (preferably dicyclohexylcarpoimide), and allowed to react at 0 ° C to room temperature for 30 minutes to 12 hours.
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, dimethoxetane, dichloromethane, chloroform, toluene, benzene, etc.
  • an additive preferably, 1-hydroxybenzotria Sol
  • a condensing agent preferably dicyclohexylcarpoimide
  • (XXXV) is diluted appropriately with an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dimethoxetane, dichloromethane, chloroform, toluene, benzene, etc.) and added at 0 ° C.
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dimethoxetane, dichloromethane, chloroform, toluene, benzene, etc.
  • the compound (XXXV II) can be synthesized from the compound (XXXVI) by the following method or the like. That is, the compound (XXXV II) is added to an inert solvent (for example, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, or chlorophyll replacement paper (Rule 26)).
  • an inert solvent for example, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, or chlorophyll replacement paper (Rule 26)
  • the compound (XXXV II) can be obtained by subjecting it to usual post-treatment.
  • compound (XXXVI) is converted to a thiol compound represented by formula (IV-5) in the same manner as in the conversion of compound (XVI) to compound (IV-1).
  • Compound (IV-6) can be preferably produced according to the following scheme.
  • compound (XL I) replacement paper from compound (I XL) and compound (XL) (Rule 26) Can be synthesized by the following method or the like. That is, the compound (IXL) is dissolved in an inert solvent (preferably tetrahydrofuran), and reacted with 2 equivalents of methyllithium in the presence of 2 equivalents of dichloromethane at -100 to room temperature for 30 minutes to 12 hours.
  • an inert solvent preferably tetrahydrofuran
  • the obtained residue and one equivalent of the compound (XL) are dissolved in an inert solvent (preferably, N, N-dimethylformamide), and the residue is dissolved in the presence of one equivalent of sodium bromide.
  • an inert solvent preferably, N, N-dimethylformamide
  • the compound (XLI) can be obtained by reacting the mixture at room temperature to 100 ° C for 30 minutes to 12 hours and performing usual post-treatment.
  • the compound (XLII) can be synthesized from the compound (XLI) by the following method.
  • the compound (XL II) can be obtained by reacting with a mixed acid anhydride prepared from formic acid and acetic acid.
  • the compound (XLIII) can be synthesized from the compound (XLII) by the following method or the like.
  • the compound (XL II) is dissolved in an inert solvent (for example, benzene, toluene, xylene, dioxane, or a mixed solvent thereof), and in some cases, without using a solvent, a dehydrating agent (preferably, Oxyphosphorus chloride), and reacting at -20 ° C to reflux temperature for 10 minutes to 48 hours, followed by usual post-treatment to give compound (XLIII).
  • an inert solvent for example, benzene, toluene, xylene, dioxane, or a mixed solvent thereof
  • a dehydrating agent preferably, Oxyphosphorus chloride
  • compound (XL II) can be converted to a thiol compound represented by formula (IV-6) in the same manner as in the conversion of compound (XXX I) to compound (IV-4).
  • organometallic compound of imidazo [5,1-1b] thiazole represented by the formula (IX) can be preferably produced according to the following scheme. 45
  • M represents, L i, Mg C 1, Mg B r, indicates the Mg I, R 3 ', R 4', R 5 ', R 6' is any one of hydrogen atom, C 1, B r or I, and the three remaining may be the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group; Shiano group; lower alkyl groups; lower cycloalkyl group; a lower alkylthio group; c u alkenyl Group: represents an aryl group.
  • R J , R 4 , R 5 ′, and R D are each a compound represented by the formula (XXXVI II) in which any one is a hydrogen atom (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 08-311071)
  • Li reagent can be prepared by treating with Li reagent as follows. That is, the Li reagent is dissolved in a solution of the compound ⁇ / (XXXVI II) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, dimethoxetane, toluene, benzene, hexamethylphosphate triamide, etc.).
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, dimethoxetane, toluene, benzene, hexamethylphosphate triamide, etc.
  • the compounds of formulas (I) and (II) of the present invention have a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria. In particular, it has strong antibacterial activity against various lactamase-producing bacteria, resistant Pseudomonas aeruginosa, and even methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). In addition, it has high stability against renal dehydrobeptidase-1 I (DHP-I). Accordingly, the compounds of formulas (I) and (II) of the present invention are useful for treating infectious diseases. In this specification, the term “treatment” is used to include the meaning of “prevention”.
  • composition comprising the carbane derivatives of formulas (I) and (II) of the present invention.
  • This physician or adult should be used as an antimicrobial 47
  • compositions containing the compound according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal). It can be administered to humans and non-human animals by this route of administration.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, granules, Oral preparations such as powders, pills, fine granules, and lozenges; rectal preparations;
  • These preparations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizing agents, preservatives, It can be produced by a conventional method using a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like.
  • Non-toxic additives which can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium gayate, talc, magnesium stearate, methylcellulose or its salts, gum arabic, polyethylene Glycol, syrup, cellulose, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium salt, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • the dosage is determined as appropriate in consideration of the usage, age of the patient, the degree of ⁇ k symptom, etc., but for the treatment of infectious diseases, usually about 100 mg to 2000 mg per adult per day, preferably 200 mg It is a dosage of ⁇ 100 Omg, which can be administered once or several times a day.
  • Step B 55 mg is obtained as a light brown amorphous.
  • 2M-Methylmagnesium iodide Z-Gethyl ether solution 1.3 Oml diluted with 10 ml of anhydrous THF was added to a solution of 7-odoimidazo [5,1-b] thiazol 65 Omg in 10 ml of anhydrous THF under an argon atmosphere. Add dropwise in 4 minutes and stir at room temperature for another 30 minutes.
  • Step B 59.7 mg are obtained both as colorless amorphous.
  • the DMF is distilled off under reduced pressure, 5 ml of distilled water is added, and the mixture is washed three times with 5 ml of ethyl acetate, and the water layer is concentrated under reduced pressure. This is purified by column chromatography on Cosmoseal 40 C 18-PREP (water-methanol) to give 11.9 mg of the title compound as a white powder.
  • the precipitate formed by adding 10 ml of THF is further washed twice with 5 ml of THF, and dried under vacuum to obtain a yellow powder.
  • This is purified by column chromatography on Cosmoseal 40 C 18-PREP (water-methanol). This is passed through Yan exchange resin Amberlist A-26 (C1_ type) to give the title compound (13.3 mg) as a colorless floc.
  • Example 23 (1R, 5S, 6S) -2-[(3S, 5S) —1-Aryloxycarbonyl-5— (imidazo [5, lb] thiazoluyl) described in a) 2-yl) methylpyrrolidine-1-3-yl] thio 6-((1R) -1-hydroxyethyl) 1-1-methylcanolebapene 2-emu 3-alryllonic acid aryl 113.3 mg in 1,3 mg 2 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere, protected from light. The residue obtained by distilling off the reagent from »!
  • the DMF is distilled off under reduced pressure in vacuo, 5 ml of distilled water is added, and the mixture is washed three times with 5 ml of ethyl acetate, concentrated by flE, and freeze-dried to obtain 74.7 mg of a yellow fe-form.
  • This is purified by column chromatography on Cosmosil 40 C 18-PREP (water-methanol) to obtain 21.2 mg of the title compound as a non-fel form.
  • the precipitate formed by adding 10 ml of THF is further washed twice with 3 ml of THF, and dried in vacuo to obtain a yellow powder.
  • This is purified by column chromatography on Cosmoseal 40C18-PREP (water-methanol). This is an anion exchange resin By passing through 118 Amberlyst A-26 (CI-type), 4.4 mg of 3 ⁇ 4 ⁇ compound is obtained as a colorless floc.
  • Example 23 (1R, 5S, 6S) —2 — [(3S, 5S) -1-aryloxycarbonyl 5 -— (imidazo [5,1-b]) described in a) Thiazole-2-yl) methylpyrrolidine-1-yl] thio 6-((1R) -1-hydroxyethyl) 1-1-methylcarbapene-2-emu 3-aryl carboxylate 41. lmg, 2-full Oroethyl trifluoromethanesulfonate 76.4 mg Stir at room temperature for 2 hours under a gon atmosphere.
  • This mercaptan is combined with (1R, 5R, 6S) -2- (diphenylphosphono) oxy-6-((1R) —1-hydrid quichetyl) 1-1-methylcarbapene-1-hem-1-3-carbone (1R, 5S, 6S) -2-C (3S, 5S) — 1-aryloxycarbonyl-2-5- (5-methylimidazo [5,1-1b] thiazole- 2- (yl) methylpyrrolidine-l-yl] thio-6-((1R) -l-hydroxyethyl) -l-methylcarbapene-l-em-l3-carboxylarbonate 560.2 mg of colorless amorphous Get as.
  • Example 31 (1R, 5S, 6S) -2-[(3S, 5S) -1-aryloxycarbonyl-5- (5-methylimidazo [5,1 1b] Thiazolu-2-yl) methylpyrrolidine-1-3-yl] thio 6-((1R) 1-1-hydroxyxetinole) 1-1-methylcarbapene-2-emou 3-arylcarboxylate 71.2mg
  • iodide (1R, 5S, 6S) —2-[(3S, 5S) —1-aryloxycarbonyl 5 -— (5,6 —Dimethylimidazo [5,1—b] thiazolidin-2-yl) methylpyrrolidine-1-yl] thio 6 — ((1R) —1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapene MU-3-3-Aryl ribonate 88.4 mg is obtained as a yellow oil.
  • Example 31 (1R, 5S, 6S) —2 — [(3S, 5S) ⁇ 1-aryloxycarbonyl-2-5- (5-methylimidazo [5,1) described in a) 1 b] thiazolu-2-yl) methylpyrrolidine-1 3-yl] thio 6 6 (((1 R) — 1 — lip mouth quichetyl) 1 1-methyl carbapene 2 — hem 1 3 — force From aryl rubonate 45.2 mg, iodide (1R, 5 S, 6 S) -2-[(3 S, 5 S) -1-aryloxycarbonyl Lou 5— (6—Lubamoylmethyl-5-Methylimidazo [5,1—b] thiazolidin-2-yl) Methylpyrrolidine-1-3-yl] Ti-1 6 — ((1R) —1-hydroxyethyl) 83.4 mg of 1-methylcarbapene-12-emu-3-carboxylate are obtained
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 2 ml of DMF, 0.055 ml of N-methylaniline and 40 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere.
  • the residue obtained by concentrating the reaction mixture is added with water and washed with dichloromethane.
  • the aqueous layer is purified by Cosmosil 40C18-PREP, Amberlyst A-26 (C1-type) column chromatography to obtain 12.6 mg of the compound of 3 ⁇ 4 ⁇ .
  • Example 36 (1R, 5S, 6S) -2-[(3S) —1-aryloxycarbonyl-5— (imidazo [5,1—b] thiazol-5—y) described in a) 1) Pyrolysine-1 3— ⁇ T1] Thio 6— ((1R) —1-hydroxyethyl) 1-1-methyl 137 Rucarbapene 2-Emuu 3-Aryl ribonate (E) A 87 mg of dichloromethane lm 1 solution in ice-cooled solution 11-t-Butyldimethylsilyloxy-1- 2-trif-l-methanesulfonyloxche 58 mg of tan was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and thereto is added 1.5 ml of THF, 0.0095 ml of acetic acid, and 0.156 ml of a 1M tetrabutylammonium fluoride ZTHF solution, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
  • 1.5 ml of ethyl alcohol, 16 mg of triphenylphosphine, 034 ml of morpholine, and 6 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 6Omg were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 30 minutes.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue obtained, and the mixture is washed with dichloromethane.
  • the aqueous layer is purified by column chromatography using Cosmosil 40 C 18—PREP, Amberlyst A—26 (C 1—type) to give 22.5 mg of the title compound.
  • Example 38 (a) described (1R, 5 S, 6 S) -2-[(3 S, 5 S) -1-1 aryloxycarbonyl-1 5-—2 (Z) 1 (imidazo [5, 1-b] thiazole 3-yl) ethenyl] pyrrolidine-l-yl] thio-l 6-((1R) -l-hydroxyethyl) 1-1-methylcarbapene 1- 2-emu 3-carboxylic acid 0.0155 ml of methyl triflate was added to a solution of 67 mg of aryl in 1 ml of dichloromethane under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and dichloromethane lm1, DMF lml, N-methylaniline 0.050 ml, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 4Omg were added to the residue obtained under reduced pressure. Stir for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue obtained, and the mixture is washed with dichloromethane. The aqueous layer is purified by Cosmosil 40 C 18—PREP, Amberlyst A—26 (C 1—type) column chromatography to obtain 6.Omg of the compound of 3 ⁇ 4 ⁇ .
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and dichloromethane lm1, DMF1 ml, N-methylaniline 0.071 ml, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 6Omg were added to the residue obtained under reduced pressure, and the mixture was added to an argon atmosphere at room temperature for 30 minutes. Stir.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added to the obtained residue, and the mixture is washed with dichloromethane.
  • the aqueous layer is purified by Cosmosil 40 C 18 PREP, Amberlyst A-26 (C Factory type) column chromatography to obtain 5.7 mg of compound ⁇ .
  • Example 31 (1R, 5S, 6S) —2 — [(3S, 5S) —1—aryloxycarbonyl 5 -— (5-methylimidazo [5,1) described in a) 1b] Thiazolu-2-yl) Methylpyrrolidine-1 3 ⁇ Tl] thio 6— ((1R) — 1—Hyd mouth kissille) 1 1—Methylcarbapene 1—2-Em 3 To a 0.4 ml solution of dehydrated acetonitrile of 43.7 mg of allylic arbonate was added 0.044 ml of cyclopropylmethyl bromide and 56 mg of sodium salt, and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours under an argon atmosphere.
  • Trifluoromethanesulfonic acid (1R, 5 S, 6 S) -2- [(3 S, 5 S) — 1-aryloxycarbonyl 5-— [6-— (2-cyclopropylmethyl) 1-methylimidazo [5, 1-b] thiazolidine-1-yl] methylpyrrolidine-1-yl] thio-6-((1R) -1-hydroxyethyl) -1-methylcarbene pen-12-em-3
  • aryl carboxylate 7 ml of anhydrous THF and 0.7 ml of dry ethanol were added, and 7.8 mg of triphenylphosphine, 016 ml of morpholine and 4.3 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were sequentially added, and argon was added.
  • This mercapbutane compound and (1R, 5S, 6S) -2- (diphenylphosphino) oxy-16-((1R) -11-hydroxyethyl) 1-1-methylcarbapene-2-emcarbo 0.14 ml of diisopropylethylamine is added to a solution of 0.38 g of aryl acid in 2 ml of acetonitrile under ice-cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes. To the reaction mixture was added ethyl sulphate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated: ⁇ water, and washed with magnesium sulfate.
  • Example 49-1 a) described in (1R, 5S, 6S) -2-[(3S, 5S) -1—aryloxycarbonyl-2- 5- (imidazo [5,1—b] thiazole-3 —Ill) 163 Pyrrolidine-1-3-yl] thio-1 6-((1R) -1-Hydroxyethyl) 1-11 Methylcarbapene1-2-em-3 3-Aryl carboxylate 76 mg of acetone in acetone lm1 solution Add 258 mg of docetamide and stir at room temperature for 20 hours in an argon atmosphere, protected from light.
  • Example 38 a) described (1R, 5 S, 6 S) -2-[(3 S, 5 S) —1—aryloxycarbonyl-5 — [[2 (E) — (imidazo [5 , 1—b] thiazo-1-yl 3-ethenyl) pyrrolidine-1-3-yl] thio— 6 — ((1R) —1-hydroxyethyl) 1-1-methylcarbapene-2-emum 3— To a solution of 218 mg of potassium arbonate in 2 ml of acetone was added 703 mg of iodoacetamide, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours in an argon atmosphere, protected from light.

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Description

明 細 書 力ルノ <ベネム誘導体および抗菌剤
発明 の 背景
発明の分野
本発明は、 強い抗菌力と広範囲スぺクトルを有する力ルバぺネム誘導体に関し、 さらに詳しくは、 力ルバぺネム環上の 2位に、 ピロリジニルチオを介して、 置換 もしくは無置換のイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル基あるいはイミダゾ [5， 1— b ] チアゾリゥム基を有する力ルノ ベネム誘導体に関する。
背景技術
力ルバぺネム誘導体は、 強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スぺクトルを 示すことから、 有用性の高 L、 /3—ラクタム剤として研究が盛んに行われており、 既にィミぺネム、 パニぺネムおよびメ口ぺネムが臨床の場で用いられている。 現在、 イミぺネムは腎デヒドロべプチダ一ゼ— 1 (以下 DHP— 1と略す） に 対する不安定性から、 また、 バニぺネムでは腎毒軽減の為、 両薬剤とも合剤とし て用いられている。 近年上市されたメロぺネムは、 1 /3位にメチル基を有するた め、 DHP— 1に対して安定性を増し、 単剤での使用が可能となった。
しかしながら、 DHP— 1に対する安定性は、 まだ充分とは言いがたく、 また、 抗菌力的にも、 今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ 球菌 (MRS A) やペニシリ ン耐性肺炎球菌 (PRSP) および耐性緑膿菌に対 して必ずしも充分とは言いがたく、 これら耐性菌に対して更に有効な薬剤が求め られていた。
WO 96/028455号には、 力ルバぺネム環上の 2位に芳香族複素環ィミ ダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一6—ィルメチル基を有する力ルバぺネム誘導 体が抗菌作用を有することが開示されている。
また、特開平 05— 239058号、 特開平 07— 291973号、 WO 95 /10520号、 および WO 93/21186号には、 力ルバぺネム環の 2位に 結合したピロリジニルチオ基の 5位から、 適当なスぺ一サーを介して芳香族複素 の炭素原子と結合する力ルバぺネム誘導体が開示されている。 しかし、 これ らの文献には二環性芳香族複素環と結合した力ルバぺネム誘導体は開示されてい ない。 発明 の概要
本発明者らは、 今般、 力ルバぺネム環の 2位にピロリジニルチオ基を介して (場合によっては更にスぺーサーを介して） 置換もしくは無置換のイミダゾ [5，
1-b] チアゾ一ル基あるいは置換イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム基を有 する力ルバベネム誘導体を合成することに成功した。
本発明による化合物は、 式 （I) で表されるものおよびその薬学上許容される
¾乙、、あ 。
Figure imgf000004_0001
(I)
[上記式中、
8
Aは、 結合、 一 （CH2) m—、 — CHR。一、 一 (CHg) n-CH = CH 一 （CH2) n '—、 一 C (=0) N (-R9) CH9—を表し （R 8は、 水酸基、 メ トキシ基、 ハロゲン原子、 またはアミノ基を表し、 R。は、 水素原子または一 (CH2) pCH (pは 0〜3の整数を表す） を示し、 mは 1〜3の整数を表 し、 n、 および n'は、 それぞれ、 0〜3の整数を表す） 、 R 1は、 水素原子または低級アルキルを表し、
R 2は、 水素原子、 ナトリゥム、 または力リゥムを表し、
R 3、 R 4、 R 5、 および R 6のうちいずれか一つが結合を表し、 かつ Aと結 合し、 残りの三つは同一でも異なっていてもよく、 それぞ 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級ァ ルキルチオ基、 C0 アルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリ一ルカルボニル基、 またはァリール基を表し （低級アルキル基、 低級シクロ アルキル基、 c2— 4アルケニル基、 およびァリール基の一つ以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ 基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミ ル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ二ノレ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ホルミノレアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ 基、 力ルバモイル基、 （N—低級アルキルァミノ） カルボニル基、 アミノスルホ ニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 アミノスルホニルァミノ基、 (N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群 から選択される基で置換されていてもよい） 、
あるいは、 R 3、 R，、 R 5、 および R uのいずれか二つ力く一緒になつて、 0 および Nを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環 （ここで、 この環はォキソ (= 0) で置換されていてもよい） を表すか、 もしくは R 3、 R 4、 R 5、 および R 0のいずれか二つが"^になって、 c3 アルキレンを表す （ここで、 このアル キレン基の一つ以上のメチレン基は、 一N H―、 一 0—、 一 S—、 または一 C O —で置換されていてもよい。 ]
本発明による化合物は、 また、 式 （II) で表されるものおよびその薬学上許容 れる塩 ¾> 。
Figure imgf000006_0001
(ii)
Lb記式中、
Aは、 結合、 一 (CH2) m—；— CHR8—；— （CH2) n-CH = CH - (CH2) n'―；— C (=0) N (-R9) CH。一を表し （Ruは、 水酸基、 メ トキシ基、 ハロゲン原子、 またはアミノ基を表し、 R9は、 水素原子または一 (CH2) p CH3 (pは C！〜 3の整数を表す） を示し、 mは 1〜3の整数を表 し、 n、 および n'は、 それぞれ、 0〜3の整数を表す） 、
R 1は、 水素原子または低級アルキル基を示し、
R2は、 水素原子、 ナトリウム、 またはカリウムを示し、
R3、 R4、 R5、 および Ruのうちいずれか一つが結合を表し、 かつ Aと結 合し、 残りの 3つは同一でも異なっていてもよく、 それぞ 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 赚ァ ルキルチオ基、 c2_4アルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 またはァリール基を表し、
R7は、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 またはァリール基を表し、
R3、 R"\ R5、 R。、 および R 7が表すことがある基または基の一部とし ての低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 c2_4アルケニル基、 ァリール基 の一つ の水素原子は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアル キル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級 アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ二 ル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級 0 アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 （Ν—低級アルキルァミノ） 力 ルポ二ル基、 ァミノスルホニル基、 （Ν—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 アミノスルホニルァミノ基、 （Ν—低級アルキルアミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよく、 あるいは、 R 3、 R R 5、 および R。のいずれか二つ力く一緒になって、 0 および Nを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環 （ここで、 この環はォキソ （=
00) で置換されていてもよい） を表すか、 もしくは R 3、 R 、 R 5、 および R 6のいずれか二つ力く一緒になって、 c 3—„アルキレンを表す （ここで、 このアル キレン基の一つ以上のメチレン基は、 一 N H―、 一 0—、 一 S―、 または一 C O —で置換されていてもよい。 ]
式 （I ) および式 （Π) で表される力ルバぺネム誘導体は、 グラム陽性菌およ びダラ厶陰性菌に対し幅広く強力な抗菌活性を有し、 かつ種々 ;9ーラクタマ一ゼ 産生菌、 MR S A、 および耐性緑膿菌に対し強い抗菌力を示し、 さらには D H P ― Iに対しても極めて高い安定性を示す。 従って、 本発明による化合物は抗菌剤 として有用である。 発明の具体的説明 本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル」 または 「低級 アルコキシ」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜 6、 好ましくは 1 〜4、 のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。 「低級シクロアルキル」 と は、 炭素数 3〜 6の単環のアルキル基を意味する。
また、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をい うものとする。
低級アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 i一プチル、 s -ブチル、 t -ブチル、 n -ペンチル、 n -へキシ ルなどが挙げられる。
低級アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 iープ ロボキシ、 n -ブトキシ、 i一ブトキシ、 S -ブトキシ、 t—ブトキシなどが挙 げられる。
化合物
Aが表す一 （CH2) m—は、 好ましくは一 CH2— (m=l) である。
A力く表す一 CHR。一は、 好ましくは、 一 CHOH—である。
Aが表す一 （CH2) n-CH = CH- (CHg) n'一は、 好ましくは、 一 CH = CH- (η = η' =0) である。
Αが表す一 C (=0) N (― R9) CH2—は、 好ましくは、 一 C (=0) N (-CH CH2—および一 C (=0) NH— CH2—である。
R 1は、 好ましくは水素原子またはメチル基を表す。
R 2は、 好ましくは水素原子を表す。
R3、 R4、 Raおよび Ruは、 好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 c9— 4ァ ルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 およびァリール基であり、 さらに好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキゾレ基、 低級シクロアル キル基、 および低級アルキルチオ基である。
R3、 R4、 R 5および R0が表すことができる基または基の一部としての低 級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 C0 アルケニル基、 およびァリール基 の一以上の水素原子は、 好ましくは、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子） 、 水 酸基、 アミノ基、 低級シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル基） 、 低級ァ ルキルカルボニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 （N—低級アルキルァミノ） カルボニル基 （例えば、 ジメチルァミノカルボニル基） で置換されていてもよい。
R3、 R4、 R"および R°が表すことができる基または基の一部としてのァ ルキル基であって、 置換されたものの例としては、 アミノメチル基、 ヒドロキシ メチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 力ルバモイルメチル基、 力ルバモイルェチ ル基、 2—フルォロェチル基、 シクロプロピルメチル基、 N， N—ジメチルカル バモイルメチル基、 メ トキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 ホルミル アミノメチル基などが挙げられる。
R3、 R^、 R 5および Ruが表すことができるァリールカルボニル基は、 好 ましくはフヱニルカルボニル基またはナフチルカルボニル基である。
R3、 R^、 R5および R6力表すことができるァリール基は、 好ましくはフ ェニル基またはナフチル基である。
R 7が表すことができる基または基の一部としての低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 およびァリール基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置^ gの好ましい例および置換されたアルキル基の例としては、 RJ、 R4、 R5および R。に関して記載したものが挙げられる。 R7は、 好ましくは、 低級 アルキル基または低級シクロアルキル基を表す。
本発明の好ましい態様によれば、 RJ、 R4、 R°. および R0のいずれか二 つが一緒になつて、 0および Nを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環 （ここで、 この環はォキソ （=0) で置換されていてもよい） を表すか、 もしくは R 、 R 、 R5、 および R 6のいずれか二つが"^になって、 CQ βアルキレンを表し ていてもよい。 ここで、 このアルキレン基の一つ以上のメチレン基は、 一 ΝΗ―、 一〇一、 一 S—、 または一 CO—で置換されていてもよい。 このような環構造を 有する化合物の例としては、 3ぉょび 4が1—ォキソー 2—ァザプロパノ基 を表す化合物が挙げられる。
Aが結合を表すとき、 好ましくは R または R 5は結合を表す。 式 （I) の化合物の好ましい群としては、
Aが、 結合、 — CH2—、 -CH (OH) 一、 — CH=CH—、
— C (0) NHCH2—、 または一 C (=0) N (一 CH3) CH2—であり、 R1カ、 水素原子またはメチル基を表し、
R2が、 水素原子を表し、
R3、 R4、 R5、 および R 6のうち結合を表さないものが、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シ クロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 アルケニル基、 ホルミル基、 低級 アルキルカルボニル基、 およびァリール基 （低級アルキル基、 低級シクロアルキ ル基、 c2_4アルケニル基、 およびァリール基の一以上の水素原子は前記置換基 により置換されていてもよい） を表し、 更に好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 および低級アルキルチオ基 （低級 アルキル基および低級シクロアルキル基の一以上の水素原子は前記置換基により 置換されていてもよい） を表す化合物、 が挙げられる。
式 （Π) の化合物の好ましい群としては、
A力く、 結合、 一 CH2—、 一 CH (0H) 一、 一 CH=CH—、
— C (0) NHCHり一、 または一 C (=0) N (-CH n) CHゥ一であり、
R 1 、水素原子またはメチル基を表し、
R °が、 7j素原子を表し、
R3、 R4、 Ra、 および R6のうち結合を表さないものが、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シ クロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 C。jアルケニル基、 ホルミル基、 低級 アルキルカルボニル基、 およびァリール基 （低級アルキル基、 低級シクロアルキ ル基、 c2_4アルケニル基、 およびァリール基の一以上の水素原子は前記置換基 により置換されていてもよい） を表し、 更に好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基および低級アルキルチオ基 （低級ァ ルキル基および低級シクロアルキル基の一以上の水素原子は前記置換基により置 換されていてもよい） を表し、
R7が、 低級シクロアルキル基または低級アルキル基 （低級アルキル基および 低級シクロアルキル基の一以上の水素原子は前記置換基により置換されていても よい） を表すィ匕合物、 が挙げられる。
さらに本発明による式 （I) および （I I) の力ルバぺネム誘導体のうち、 好 ましい具体例としては
1. (1R， 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一2— C (3 S, 5 S) —5— [ (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 5—ィル） メ チルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
2. 塩化 （1R， 5 S, 6S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2— [ (3 S， 5 S) — 5— [ (6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チ 才力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
3. (1R， 5 S， 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—
[ (3 S, 5S) — 5— [N— （イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル—5—ィル） メチル一N—メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
4. 塩化 （1R， 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— [ (3 S, 5 S) -5 - [N—メチル一 N— (6—メチルイミダ ゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジ ンー 3—^ Tル] チォカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
5. ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— [N—メチルー N- (5—アミノメチルー 6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 3 —ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
6. (1R, 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— [ (3S, 5S) — 5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1— b] チア ゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
7. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S, 5 S) -5- [1—ヒドロキシ一 1— (6—メチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1— メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
8. (1R， 5S, 6S) —6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5S) — 5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチルカルバべ ンー 2—ェムー 3—カルボン酸
9. 過塩素酸 （1R， 5S, 6S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5S) — 5— [1ーヒドロキシー 1一 （6—メチルイミダゾ
[5， 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
10. (1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5R) -5 - (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—5—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸
11. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2— [ (3 S, 5R) —5— (6—メチルイミダゾ [5， 1 -hi チアゾリゥムー 5—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペンー2— ェム一 3—力ルボン酸
12. (1R， 5 S, 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) -5- [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チア ゾール一5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
13. ヨウィ匕 （1R， 5S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) 一 5— [1—ヒドロキシ一 1— (6—メチルイミダゾ
[5， 1— b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ — 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
14. (1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— C (3 S, 5 S) -5- [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チア ゾールー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3 fル] チォー 1—メチルカルバべ ンー 2—ェム一 3—力ルボン酸
15— 1. ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチ ル） 一 2— [ (3 S， 5 S) — 5— [1ーヒドロキシ一 1— (6—メチルイミダ ゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォ— 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
15-2. ヨウィ匕 （1R, 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [1—ヒドロキシー 1— (6—メチルイミダ ゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォ— 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
16. (1R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2—
[ (3 S, 5 S) —5— [1ーヒドロキシー 1— (イミダゾ [5, 1-b] チア ゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—^ Tル] チォ一 1—メチルカルバべ 丄 ン一 2—ェムー 3—カルボン酸
17. (1R, 5 S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5S) —5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チア ゾ一ルー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバべ ンー 2—ェムー 3—カルボン酸
18. ヨウ化 （1R， 5S， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- C (3 S, 5S) — 5— [1ーヒドロキシー 1— (6—メチルイミダゾ
[5, 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
19. ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） -2- C (3 S, 5 S) —5— [1ーヒドロキシ一 1一 （6—メチルイミダゾ
[5， 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ - 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
20. (1R, 5S, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー2— [ (3 S, 5R) —5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸
21. ヨウィ匕 （1R， 5S， 6 S) -6- [ (1R) —1ーヒドロキシェチル] —1—メチルー 2— [ (3S, 5R) —5— (6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 3—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸
22. 塩化 （1R， 5 S, 6S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S, 5 R) —5— [6— （2—ヒドロキシェチル） イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾリゥムー 3—ィノレ] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチ ルカルバべン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 丄 ό
23. (1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸
24. ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1一メチル一 2— [ (3 S， 5 S) —5— (6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸
25. 塩化 （1R, 5 S, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一
2- [ (3 S, 5 S) — 5— [6— （2—ヒドロキシェチル） イミダゾ [5， 1 — b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチ ルカルバべン一 2—ェム一 3—カルボン酸
26. ヨウィ匕 （1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 5— [6— （カル バモイルメチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロ リジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） ー1ーメチ ルカルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸
27. 塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— [6— （2—フ ルォロェチル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリ ジン一 3—ィル] チォ一6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
28. (1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1一 メチル一 2— [ (3 S, 5 S) —5— （3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チア ゾ一ル一2—ィル） メチルピロリジン一 3 fル] チォカルバペン一 2—ェムー
3—カルボン酸
29. ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （3， 6—ジ メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3 一ィル] チォ一 6— （ (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバべ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸
30. ヨウィ匕 （1R， 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （6—力ルバ モイルメチル一 3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） メ チルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） - 1—メチルカルバペン一2—ェムー3—力ルボン酸
31. (1R， 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー1一 メチルー 2— [ (3 S, 5S) -5- (5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
32. ヨウィ匕 （1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （5, 6—ジ メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3 一ィル] チォー 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸
33. ヨウィ匕 （1R， 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— (6—力ルバ モイルメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2 Γル） メ チルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
34. (1R, 5S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5R) — 5— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 7—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバべン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸
35. ヨウ化 （1 R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1 R) _1—ヒドロキシェチル） ー1一メチル一 2— [ (3S, 5R) —5— (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] 1 O チアゾリゥム一 7—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸
36. 塩ィ匕 （1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一2— [ (3 S) -5- (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ リウム一 5—ィル） ピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸
37. 塩化（1R， 5 S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S) -5- [6— （2—ヒドロキシェチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 5—ィル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン —2—ェム一 3—力ルボン酸
38. (1 R, 5 S, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3S， 5 S) — 5— [2 (Z) — （イミダゾ [5， 1-b] チアゾール—3 —ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸
39. 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ 才力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
40. 塩化 （1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) - (6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ 才力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
41. (1R, 5S， 6 S) -2- [ C3 S, 5 S) — 5— [6— （2—シクロ プロピルメチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル 10 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
42. トリフルォロメタンスルホン酸 （1R， 5 S, 6S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [6— （2—フルォロェチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
43. トリフルォロメタンスルホン酸 （1R, 5 S, 6S) -6- ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) — 5— [6— (2—ヒドロキシ ェチル） 一5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチル ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸
44. (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —5— [6— N, N—ジメ チルカルバモイルメチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2 —ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシ ェチル） 一1ーメチルカルバ、ペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート
45. (1R, 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [6—メ トキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチル 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート
46. (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— [6—エトキシカル ボニルメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル] メ チルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバべン一 2—ェム一 3—力ルボキシレート
47. 塩化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— （1 (R) ーヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (Z) — (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ—ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
48. 塩化 （1R， 5 S， 6 S) — 6— （1 (R) ーヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (E) — (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一2—^ fル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸
49. 塩ィ匕 （5 S， 6 S) — 6— (1 (R) —ヒドロキシェチル） 一2— [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) 一 （6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 一 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3 Tル] チォカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸
50. 塩化 （5 S， 6 S) -6- (1 (R) —ヒドロキシェチル） ー2— [ (3 S， 5 S) 一 5— [2 (E) 一 （6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 一 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸
51. (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— [イミダゾ [5， 1 — b] チアゾールー 3—ィル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 52. 塩化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一2— [ (3 S, 5 S) — 5— [ (6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥ厶） 一 3—ィル] ピロリジン一 3 Tル] チォカルバペン一 2—ェム —3—力ルボン酸
53. ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— [ (6—カル バモイルメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム） 一 3—ィル] ピロリジン 一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチルカル バペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
54. (1 R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 5— [2— （イミダゾ 1 o
[5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ -6 - ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム —3—力ルボン酸
55. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) - (6— (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
56. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (6— (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） ― 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
57. ヨウ化 （1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5 - [ [2 (Z)
- (6- (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィ ル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
58. 塩化 （1R， 5S， 6 S) -2- C (3 S, 5 S) 一 5 - [2 (E) - (6— (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキンェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
59. ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) - (6- (力ルバモイルェチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボン酸
60. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5 - [2 (Z) — (6- (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 5—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
61. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (3 S， 5 S) - 5 - [2 (E) -
(6— （力ルバモイルメチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 7—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチ ル） ― 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
62. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) -
(6— （力ルバモイルメチル） 一3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥ ムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) 一 1一 ヒドロキシェチル） ― 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
63. ヨウ化 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) -
(6- (力ルバモイルメチル） 一 3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥ ムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
64. ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (3 S, 5 S) _5— [2 (E) -
(6— （力ルバモイルメチル） 一 2—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥ ムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
65. ヨウ化 （1R, 5 S, 6S) - 2— [ (3S, 5 S) - 5 - [2 (Z) -
(6 - (力ルバモイルメチル） 一2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥ ムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) —1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
66. (1R, 5 S, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2— [ (3S， 5 S) —5— （5—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボン酸
67. (1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2— [ (3 S, 5 S) — 5— （6—メチル一 5—メチルチオィミダゾ
[5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカ ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート
68. ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- (6—力ルバ モイルメチル一 5—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
69. (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （5—クロロイミグ ゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル） メチルピロリジン一 3—^ Γル] チォー 6- ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
70. ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) —5— (5—クロ口 一 6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジ ン一 3—ィル] チォ一 6— （ (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
71. 塩ィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- (6—カルバモ ィルメチル一 5—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2 fル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
72. 塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （6— (2—力 ルバモイルェチル） —5—メチルイミダゾ [5， 1—b] チアゾリゥム一 2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ (1 R) 一 1ーヒドロキンェチ ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 丄
73. 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (6—力ルバモイルメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) —1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
74. 塩ィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5 - [2 (E) - (6—力ルバモイルメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） ― 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
75. (1R， 5S, 6S) - 2— [ (3S， 5S) — 5 - [2 (Z) _ (6 - ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン 一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチルカル バペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート
76. (1R， 5S, 6S) — 6— （ （1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) —5— [2 (Z) — (6— (2—ヒドロキシェチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸トリフルォロメタンスル ホン酸塩
77. (1R， 5S, 6S) — 2 - [ (3S， 5S) - 5 - [2 (Z) - （6 - (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト
78. 塩化 （1R， 5S， 6 S) 一 2 - [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (Z) 一 (6— (2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 79. (1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) - 5 - [2 (Z) — (6 - (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム— 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート
80. (1R， 5 S, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (Z) — （6— (2—ヒドロキシェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト
81. 塩ィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 5— [2 (Z) 一 (6- (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2— ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
82. 塩化 （1R， 5 S, 6S) - 2— [ (3 S, 5 S) - 5_ [2 (Z) - (6 - (2—フルォロェチル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィノレ] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） - 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
83, (1R， 5 S, 6 S) — 2 - [ (3 S， 5 S) — 5 - [2 (E) - （6 - (2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテ ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト
力挙げられる。
式 （I) および式 （II) の化合物はその薬学上許容される塩とすることができ る。 このような塩としては、 薬学上許容される非毒性塩が挙げられる。 アミノ基 および またはィミダゾチアゾリゥム基における塩としては、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭ィ bTK素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩などの無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルス ルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p - トルエンスルホン酸塩のようなァリー ルスルホン酸塩； トリクロ口酢酸塩、 トリフロ口酢酸塩、 ヒドロキシ酢酸塩、 安 息香酸塩、 マンデル酸塩、 酪酸塩、 プロピオン酸塩、 き豫塩、 フマノ 塩、 コハ ク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸塩、 リンゴ酸 塩、 乳酸塩、 ァスコルビン酸塩のような有機酸塩；およびグルタミン酸塩、 ァス パラギン酸塩のような酸性アミノ酸塩などが挙げられる。 カルボキシル基におけ る塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアルカリ金属塩；カルシゥ ム、 マグネシウム等のアルカリ ± 金属塩；アンモニゥ厶塩； トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジェチルァミン、 ピリジン、 エタノールァミン、 卜リエタノ
—ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ベンジルァミン、 N—メチ ルビペリジン、 N—メチルモルホリン、 ジェチルァニリン等の有機アミン塩； リ ジン、 アルギニン、 ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等力く挙げられる。
また、 式 （Π) の化合物は分子内塩を形成することもできる。 このような塩も 本発明による化合物の薬学上許容される塩に含まれるものとする。 ，
式 （I ) および式 （II) の化合物においては異性体力存在し得る力 そのいず れの異性体およびそれらの混合物もまた本発明に包含されるものである。
化合物の製造
本発明による式 （I ) の化合物は、 好ましくは下記のスキームに従って製造す ることができる。 O 98/23623 24
Figure imgf000026_0001
(III) (V)
脱保護
Figure imgf000026_0002
( I)
[上記スキーム中、 A、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6は式 (I) で定義したも のと同一内容を表し、 R1Qは、 水素原子またはヒドロキシル保護基 （例えば、 t 一プチルジメチルシリル基、 トリメチルシリノレ基、 トリェチルシリル基、 ァリル ォキシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 p—ニ トロべ ンジルォキシカルボニル基等） を表し、 R11は、 カルボキシル保護基 （例えば、 ァリノレ基、 ジフヱニルメチル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 p—二トロべンジル 基等） を表し、 R1"は、 ァミノ保護基 （例えば、 ァリルォキシカルボニル基、 p —メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル 基等） を表し、 Wは脱離基 （好ましくは、 ジフエニルホスホリルォキシ基、 トリ フルォロメタンスルホニルォキシ基等） を表す。 ]
第 1工程におけるスキーム中の式 （I I I) の化合物は、 W096/2845 5号記載等の常法により、 また、 式 （IV) の化合物は、 後述の方法で合成でき る。
第 1工程において、 化合物 (I I I) の化合物 （V)への変換は、 以下の方法 等で行うことができる。 化合物 (I I I) に対して 1当量または過剰量の化合物 (IV) を、 化合物 （I V) に対して 1当量または 量のジイソプロピルェチ ルァミン、 或いは、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ピリ ジン等の塩基存在下、 ァセトニトリル、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノ ール、 エタノール、 ジクロロメタン、 トルエン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド 等およびこれらの混合溶媒中で、 一 8 0 °C~+ 6 0 °Cで、 1 5分〜 7 2時間反応 させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (V) を得ることができる。 最後に第 2工程において、 化合物 （V) の保護基 R1()、 Rn、 R12を保護基の 種類により、 一段階或いは複数段階の脱保護により除去して、 本発明の式 （I ) で示される化合物を得る。
この際の R1Q、 RU、 R12基の除去の為の脱保護反応は、 用いた保護基の種類 によって異なるが、 ~«にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行 うことができる。 酸 件下でいずれかまたは全部力脱保護できる場合は、 塩酸 等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または塩ィ匕アルミニウム等のルイ ス酸等を用い、 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の触媒による接触 還元あるいは亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いることができる。 また、 R1Qが、 シ リル系保護基 （例えば、 t―プチルジメチルシリル基、 或いは、 トリメチルシリ ル基、 トリヱチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例えば、 テトラブ チルアンモニゥムフルオライ ド等） を用いることにより、 さらには、 R10がァリ ルォキシカルボニル基、 R11がァリル基の場合は、 種々のパラジウム錯体を用い ることにより容易に除去することができる。
また、 式 （I ) のうち、 Aが一 C H (O H) 一である化合物 （I—1 ) は、 下 記のスキームにしたがって製造することができる n
Figure imgf000028_0001
(VII)
Figure imgf000028_0002
(X)
脱保護
Figure imgf000028_0003
( 1-1
1.
[上記スキーム中、 Mは、 L i、 MgC K MgB r、，Mg I,を示し,、 R1およ び!^は式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 R3'、 R4'、 R°、 および Ru は、 いずれかひとつが Mとなり、 残りの 3つは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基； シァノ基 ,·低級アルキル基；低 級シクロアルキル基；低級アルキルチオ基； c2_4アルケニル基； ァリ一ル基を 表し、 R10'は、 ヒドロキシル保護基 （例えば、 t—プチルジメチルシリル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 ァリルォキシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 p一二トロべンジルォキシカルボニル基等） を表し、 RU、 R12、 Wは式 （I I I) で定義したものと同じ意味を表す。 ] 第 1工程において、 化合物 (I I I) の化合物 ( I I) への変換は、 以下の 差替 え 用紙 （規則2 §) 方法等で行うことができる。 即ち、 化合物 (I I I) に対して 1当量または過剰 量の化合物 (VI) を、 化合物 （VI) に対して 1当量または過剰量のジイソプ 口ピルェチルァミン、 或いは、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァミノピリ ジン、 ピリジン等の塩基存在下、 ァセトニトリル、 アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 メタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 トルエン、 へキサメチルリン酸 トリアミ ド等およびこれらの混合溶媒中で、 — 50 °C〜十 50でで、 15分〜 2 4時間反応させた後、 通常行われる後処理にかけることにより化合物 （VI I) を得ることができる。
次に、 第 2工程において、 化合物 (VI I) の化合物 (VI I I) への変換は、 通常のアルコールの酸化法 （例えば、 Swe rn酸化、 DMSO酸化、 クロム酸 酸化等） で行えるが、 好ましくは、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中、 モレキュ ラーシーヴズ 4 Aの存在下、 触媒量のテトラー n—プロピルアンモニゥムパール テネートと/ j、過剰量の N—メチルモルホリン N—ォキサイドを用いることか、望 ましい。
第 3工程における式 （IX) で表されるイミダゾ [5， 1-b] チアゾールの 有機金属化合物は、 後述の方法で合成できる。
第 3工程における化合物 (VI I I) から化合物 （X) への変換は、 以下の方 法で行うことができる。 即ち、 化合物 (IX) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベ ンゼン等） に溶解した溶液に、 化合物 (VI I I) を 0. 5〜； L当: ΚΙΠえ、 一 80°Cから + 50°Cにおいて、 15分から 24時間反応させた後、 通常の後処 理にかけることにより化合物 （X) を得ることができる。
最後に第 4工程において、 化合物 （X) の保護基 R1()'、 RU、 R12を保護基 の種類により、 一段階或いは複数段階で脱保護により除去して、 本発明の一般式 ( I - 1 ) で示される化合物を得る。
この際の R1()'、 RU、 R12基の除去の為の脱保護反応は、 用いた保護基の種 類によつて異なるが、 一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従つて 行うことができる。 条件下でいずれかまたは、 全部が脱保護できる場合は、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または、 塩化アルミニウム等 のルイス酸等を用い、 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の触媒によ る接触還元あるいは、 亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いることができる。 また、 R1()'が、 シリル系保護基 （例えば、 t—プチルジメチルシリル基、 或いは、 ト リメチルシリル基、 トリェチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例え ば、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド等） を用いることにより、 さらには、 R10 がァリルォキシカルボニル基、 R11がァリル基の場合は、 種々のパラジゥ ム錯体を用いることにより容易に除去することができる。
このようにして得られた式 （I ) および式 ( 1 - 1 ) の化合物は、 非イオン性 のマクロハイポ一ラスレジンを用いるクロマトグラフィーゃセフアデックス等を 用いるゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等を用いることによ り、 単離、 精製できる。
本発明による式 （I I ) の化合物は、 好ましくは下記のスキームに従って製造す ることができる
TBD
Figure imgf000031_0001
(II)
[上記スキーム中で、 A、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7は式 （ I I) で定義したものと同一内容を表し、 R11および R12は式 （V) で定義したも のと同一内容を表し、 X—は薬学上許容されるハロゲンイオン、 有機酸ァニオン、 または無機能ァニオンを表し、 Yは脱離基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 p—ト ルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 メタンス ルホニルォキシ基等） を表す。 ]
第 1工程の原料である化合物 (XI) は、 化合物 （V) の R1()または化合物 (X) の R10'が t—プチルジメチルシリル基である化合物であり、 式 （I) お よび式 （1—1) の化合物の製造法中に記載した方法に従って合成できる。
第 1工程においては、 化合物 （XI) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 フッ素ァニオン試薬 （好ましくは、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド等） を用い、 — 20°Cから +50°Cにおいて、 1時間から 1週間反応させることによ り、 t一プチルジメチルシリル基を脱保護した後、 通常の後処理にかけることに より化合物 （XI I) を得ることができる。
また、 化合物 （XI I) は化合物 (V) の R1(Jが水素原子である化合物であり、 O 98/23623 30 式 （I) の製造法中に記載した方法に従い、 式 （I I I) において R10'が t一 プチルジメチルシリノレ基である化合物からも合成できる。
次に、 第 2工程においては、 化合物 （X I I) の化合物 （X I I I) への変換 は、 以下のとおりに行うことができる。 即ち、 化合物 (X I I) に親電子試薬で ある R7— Yを、 無溶媒または、 不活性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 ァセトニトリル等） 中で 1当量〜 100当量加え、 一 80°Cから + 60°C で、 15分から 1週間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物
(X I I I) 力得られる。
最後に第 3工程において、 化合物 (X I I I) の保護基 RU、 R12基の除去の 為の脱保護反応は、 用いた保護基の種類によって異なるが、 一般にこの分野の技 術で知られている通常の方法に従って行い、 本発明の式 （I I) で示される化合 物を得ることができる。
即ち、 酸性条件下でいずれかまたは、 全部が脱保護できる場合は、 塩酸等の鉱 酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または、 塩化アルミニウム等のルイス酸 等を用い、 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の触媒による接触還元 あるいは、 亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いることができる。 また、 R がァリル 基の場合は、 種々のパラジゥム錯体を用いることにより容易に除去することがで きる。
還元条件下での脱保護あるいはパラジウム錯体を用いた脱保護の場合は X -が 前記脱離基 Yのイオンまたはァニオンを表し、 酸で脱保護した場合は用 L、た有機 酸、 無機酸のァニオンである式 （I I) の化合物が得られる。
このようにして得られた式 （I I) の化合物は、 非イオン性のマクロハイポー ラスレジンを用いるクロマトグラフィ一ゃセフアデックス等を用いるゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 および、 イオン交換樹脂等を用いる 3 ことにより、 単離、 精製できる。
次に、上述の式 （I V) の化合物の合成は、 Aの種類によって異なり、 それぞ れ以下の方法で合成できる。
式 （I V) の Aが- C (=0) N (一 R9) CHQ—である化合物 (I V-1) は、 好ましくは下記のスキームに従つて製造することができる。
Figure imgf000033_0001
[上記スキーム中で、 R R4、 R5、 R6、 R9は式 (I) で定義したものと同 —内容を表し、 R12は式 (I V) で定義したものと同一内容を表す。 ]
第 1工程における式 （X I V) で表される化合物は、特開昭 60-10408 8号等に記載の常法に従って、 また、 式 （XV) で表される化合物は、 特開平 8 -311071号に記載の方法で製造できる。
第 1工程において、 化合物 （X I V) と化合物 (XV) とから化合物 (XV I) を合成する反応は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボ ニルジイミダゾ一ル等） を用いる方法や、塩化チォニルゃォキン塩化リン等を用 いる酸ノ、ライド法等によっても行える力 好ましくは、 以下の方法で行うの力望 ましい。
即ち、 化合物 （X I V) を不活性溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテル等） に溶解した溶液に、 常法で調製 した V i 1 sme i e r試薬の溶液 1当量〜 5当量を加え、 一 50°C〜+ 50V において、 15分から 1時間反応させた後、 化合物 （XV) と塩基 （例えば、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等） を 1当量〜 10当 量加え、 さらに同温で 30分〜 24時間反応させ、 通常の後処理にかけることに より化合物 (XVI) が得られる。
最後に第 2工程において、 化合物 （XVI) を適当な溶媒 （例えば、 メタノー ル、 エタノール、 蒸留水、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等） に溶解した後、 化合物 （X VI) に対して当量のアルカリ （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸ィ匕カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 アンモニア等） 溶液を加え、 — 80°Cから + 50°Cにおいて、 10分から 24時 間反応させて脱保護し、 通常の後処理にかけることにより化合物 （IV— 1) が 得られる。
式 （IV) の Aが一 CH (OH) —である化合物 （IV— 2) は、 好ましくは 下記のスキームに従って製造することができる。
)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
(XVIII) R 5'
差替 え 用紙 （規則 26) EAD
Figure imgf000035_0001
R13C(〇)SK
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Lb記スキーム中、 M、 R3'、 R4'、 R5'、 R6'は、 式 （I X) で定義したもの 差替 え 用紙 （規則 26) O 98/23623 33 と同一内容を表し、 R12は式 （V) で定義したものと同一内容を表し、 R13は、 低級アルキル （好ましくはメチル） 基およびァリ一ル （好ましくはフエニル） 基 を表す。 ]
第 1工程における式 （I X) で表されるイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルの 有機金属化合物は、 後述の方法で合成できる。
第 1工程における化合物 （XVI I) から化合物 (XVI I I) への変換は、 以下の方法で行うことができる。 即ち、 化合物 (IX) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 トル ェン、 ベンゼン等） に溶解した溶液に、 化合物 （XVI I) を 0. 5当量〜 2当 量加え、 — 80°Cから +50°Cにおいて、 15分から 24時間反応させた後、 通 常の後処理にかけることにより化合物 (XV I I I) を得ることができる。 次に、 第 2工程において、 化合物 （XVI I I) の t—プチルジメチルシリル 基を酸またはフッ素ァニオン試薬を用いて脱保護することにより、 式 （XI X) で表される化合物を合成できる。
即ち、 酸を用いる場合は、 化合物 (XVI I I) を溶媒 （例えば、 ァセトニト リル、 メタノール、 エタノール等、 およびこれらの水溶液） に溶解し、 鉱酸 （好 ましくは、 塩酸） 1当量〜 10当量を加えて、 — 20°Cから +50°Cにおいて、 15分から 24時間反応させた後、 中和して、 通常の後処理にかけることにより 化合物 （XIX) を得ることができる。
また、 フッ素ァニオン試薬を用いる場合は、 化合物 (XVI I I) を不活性溶 媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ァセトニト リル、 ジクロロメタン等） に溶解し、 フッ素ァニオン試薬 （好ましくは、 テトラ 一 n—プチルアンモニゥムフルオライド） 1当量〜 10当量を加えて、 —50°C から + 50°Cにおいて、 30分から 24時間反応させた後、 通常の後処理にかけ ることにより化合物 （XIX) を得ることができる。 O 98/23623 34 次に、 第 3, 第 4工程において、 化合物 （XI X) からァシルチオ体 (XX I) への変換は、 光延反応によって一段階で行うことができ、 また、 メシレート体 (XX) を経由して二段階で行うこともできる。
まず、 光 MS応を用いて、 一段階で合成する場合の方法は以下のとおりである。 即ち、 化合物 （XI X) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン， N, N— ジメチルホルムアミ ド等） に溶解した溶液に、 化合物 （XIX) と 1当量或いは »J量のトリフエニルフォスフィ ンを加えた後、 同時に或いは適切な順番で、 化 合物 （XIX) と当量或いは過剰量のチオール酸 （RltJC (=0) SH, 好まし くは、 R13はメチル基またはフエ二ル基を示す。 ) およびジアルキルァゾジカル ボキシレート （好ましくは、 ジェチルァゾジカルボキシレートまたはジイソプロ ピルァゾジカルボキシレート） を加え、 一 80°C〜十 50°Cにおいて、 15分〜 24時間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (XX I) を得 ることができる。
一方、 メシレート体 （XX)経由で二段階で行う場合の方法は以下のとおりで ある。 即ち、 化合物 （X I X) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン， N, N—ジメチルホルムアミ ド等） に溶解した溶液に、 化合物 （XIX) と当量或い は過剰量の有機塩基 （好ましくは、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァ ミ ン、 2， 6—ルチジン、 ピリジン等） 存在下、 化合物 （XIX) と当量或いは 過剰量のメタンスルホニルクロライドを加え、 一 80°C〜十 50°Cにおいて、 1.5分〜 12時間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 （XX) を得ることができる。 また、 後処理をすることなく、 次工程へ進めることもある。 次に、 化合物 （XX) からァシルチオ体 （XXI) への変換は、 チオール酸塩 と処理することによって達成できる。 具体的には、 化合物 (XX) を不活性溶媒 35
(好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 或いは、 これとトルエン， キシ レン， ジォキサン等との混合溶媒） に溶解し （前工程で後処理をしなかった場合 は、 反応溶媒を上記不活性溶媒に交換した後） 、 化合物 （XX) に対して 1当量 或いは删量のチオール酸塩 （好ましくは、 チォ酢酸力リゥム） を加え、 室温か ら還流^で 30分から 48時間反応させた後、 通常の後処理にかけることによ り化合物 （XXI) を得ることができる。
最後に第 5工程において、 化合物 （XXI) は、 前述の化合物 （XVI) から 化合物 （I V— 1)への変換法と同様にして、 式 （IV— 2) で表されるチォー ル化合物に誘導できる。
式 （IV) の Aがー CH0—である化合物 （IV— 3) は、 好ましくは下記の スキームに従って製造することができる。
差替 え 用紙（規則 26) 35/Ί
Figure imgf000039_0001
( XVIII ) R5'
ϊ兀
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
または、
Figure imgf000039_0004
R 3C(0)SH, PPh3,
DEAD
R13C(0)SK
Figure imgf000039_0005
C±記スキーム中で， Zは、 〇C (S) SR14 (R14は低級アルキル基またはァ リール基） , -0C (S) OR14 (R14は前述と同義である） ， C I, B r， I, 差替 え 用紙 （規則 26) 一 OS02R14 (R14は前述と同義である） を表し、 好ましくは、 一 OC (S) SCH3基または C 1基である。 R3', R4， R5', R0 は、 式 （IX) で定義 したものと同じ意味を表し、 R12は式 (V) で定義したものと同じ意味を表し、 R13は式 （XXI) で定義したものと同じ意味を表す。 ]
第 1、 第 2工程において、 化合物 (XV I I I) から化合物 （XXI I) さら には、 化合物 (XX I I I) への変換は、 工程毎或いは連続して行うことができ、 上記のような Zを経て行うことができる。
例えば、 Zがー OC (S) SCH。である化合物 (XX I I) を得る方法とし ては、 化合物 (XV I I I) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルェ一テル、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロ メタン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等） に溶解した溶液に、 化合物 (XV I I I) に対して当量もしくは »j量の脱プロトン化剤 （例えば、 金属水素化物
(好ましくは、 NaH) や、 アルキルリチウム等） と二硫化炭素および,量の ィミダゾールを加え、 一 50°Cから + 50°Cで 15分〜 6時間反応させた後、 化 合物 (XV I I I) に対して当量もしくは小過剰量のョ一ドメタンを加え、 さら に、 — 20°C〜十 30°Cで 30分〜 24時間反応させ、 その後、 通常の後処理に かけることにより化合物 （XXI I) 力得られる。
次に、 化合物 (XX I I) を不活性溶媒 （例えば、 トルエン、 キシレン、 ベン ゼン等） に溶解した溶液に、 過剰量のトリプチルスズハイドライドと、 触媒量の ァゾビスイソプチロニトリルを加え、 室温から還流温度で、 15分から 24時間 反応させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 （XXI I I) が得られ 。
また、 例えば Zが C 1である化合物 （XX I I) を得る方法としては、 水酸基 を C 1に変える公知の方法が使えるが、 好ましくは、 塩化チォニルを用いる方法 がよい。 即ち、 化合物 (XVI I I) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等） に溶解した溶液に、 化合物
(XV I I I) に対して ii¾量の塩ィ匕チォニルと 量の N， N—ジメチルホル ムアミ ドを加え、 一 50°C〜十 50°Cにおいて、 10分〜 6時間反応させること により化合物 (XX I I)が得られる。
次に、化合物式 (XX I I) を酸性溶媒 （好ましくは、 酢酸水溶液或いは、 酢 酸水溶液と不活性溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン等） との混合溶液等） に溶解し、 ■量の活性化した亜鉛末 を加えて、 氷冷から + 80°Cにおいて、 30分から 24時間反応させた後、通常 の後処理を施すことにより化合物 (XX I I I) が得られる。
第 3工程において、 化合物 (XX I I I) からアルコール体である式 （XXI
V) で表される化合物への変換は、 上述の化合物 (XVI I I) から化合物 (X IX)への変換法と同様にして行うことができる。
次に、第 4, 第 5工程において、 化合物 （XX I V)からァシルチオ体 （XX
VI)への変換は、 上述の化合物 （X I X) から化合物 （XX I) への変換法と 同様に、光延反応によって一段階で行うことができ、 また、 メシレート体 （XX V)経由で二段階で行うこともできる。
最後に第 6工程において、 化合物 (XXV I) は、 前述の化合物 (XVI) か ら化合物 (I V-1)への変換法と同様にして、 式 （IV— 3) で表されるチォ ール化合物に誘導できる。
式 （IV) の Aが— CH=CH—である化合物 （IV— 4) は、 好ましくは下 記のスキームに従って製造することができる。 3 8
R、ノ s.
R6 ハロゲン化
H O X' 人 N . +
s N、' .
r ヽ HX
R5 R5
(XXVII) (XXVIII)
Ph3P
Figure imgf000042_0001
(IXXX) (XXX)
Figure imgf000042_0002
(XXXI) (XXXII)
R13C(0)SK (R15がメタンスルホニルのとき） MsCI
Figure imgf000042_0003
(XXXIV) 脱保護
Figure imgf000042_0004
(IV-4)
[上記スキ—ム中で、 R3、 R4、 R5、 Ruは式 （I I ) で定義したのと同一内容 を表し、 R12は式 (V) で定義したのと同じ意味を表し、 R 13は低級アルキル
(好ましくはメチル） 基またはァリール （好ましくはフヱニル） 基を表し、 X— は前記スキームで定義したものと同一内容を表し、 R laはメタンスルホニル基、 あるいは、 t—プチルジメチルシリル基を表し、 X， は、 ハロゲン原子を表す。 ] 差替 え 用紙 （規則 26) 第 1工程における、 式 （XXVI I) で表される化合物は、 特開平 08— 31 1071号記載の方法 （本発明者らによる） で製造できる。
第 1工程における、 化合物 (XXV I I) から化合物 (XXV I I I) への変 換は以下の方法等で行うことができる。 即ち、 化合物 (XXVI I) を不活性溶 媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジメ トキシ ェタン、 トルエン、 ベンゼン等およびこれらの混合溶媒） 存在下、 あるいは、 非 存在下で、 当量、 あるいは、 過剰量のハロゲン化剤 （好ましくは、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を加え、 冷却、 あるいは、 加温下で反応を完結させた後、 通 常の後処理にかけることにより化合物 (XXV I I I) を得ることができる。 第 2工程における、 化合物 (XXV I I I) から化合物 (I XXX) への変換 は以下の方法等で行うことができる。 即ち、 化合物 (XXVI I I) を不活性溶 媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 メタ ノール、 ェタノ一ル等およびこれらの混合溶媒） に溶解させ、 当量、 あるいは、 ii ffl:のトリフヱニルホスフィ ンを加え、 室温から還流温度で反応を完結させた 後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (I XXX) を得ることができる。 第 3工程における、 化合物 (I XXX) から化合物 (XXXI) への変換は以 下の方！ ^で行うことができる。 即ち、 化合物 (I XXX) を不活性溶媒 （ジメ チルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等およびこれらの混合溶媒） に溶解ないし懸濁させ、 塩基 （例えば、 カリ ゥム一 t—プトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 水素化ナトリゥム等） を 2当量加え、 一 78 °Cから室温でィリ ド （y 1 i d e) を生成させ、 そこに式 （XXX) の化合物を 不活性溶媒 （ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等およびこれらの混合溶媒） で適切に希釈して加え、 一 40
78 °Cから室温で反応を完結させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (XXXI) を得ることができる。
式（XXXI) の化合物は、 二重結合に関するシス （Z) およびトランス （E) 幾何異性体が存在する。 この反応において上記の溶媒、 反応温度、 塩基等を適宜 選択することにより異性体の一方を選択的に、 あるいは、 優先的に得ることがで 第 4、 第 5、 第 6工程において、 化合物 (XXXI) からァシルチオ体 （XX XI I I) への変換は化合物 (XXX I) の R15によって異なり、 それぞれ以下 の方法等で合成することができる。
式 （XXXI) の R15がメタンスルホニル基である化合物は、 以下の方法に従 つて製造される。 即ち、 式 （XXXI) を不活性溶媒 (N, N—ジメチルホルム アミ ド、 あるいはこれとトルエン、 キシレン、 ジォキサン等の混合溶媒） に溶解 し、 当量、 あるいは、 過剰量のチオール酸塩 （好ましくは、 チォ酢酸カリウム） を加え室温から還流 で反応を完結させた後、 通常の後処理にかけることによ り化合物 (XXX I I I) を得ることができる。
式 （XXXI) の Ri5が t—プチルジメチルシリル基である化合物は、 以下の 方法に従って製造される。 即ち、 第 4工程において化合物 （XXXI) の R15の t—プチルジメチルシリル基を酸またはフッ素ァニォン試薬を用いて脱保護し、 第 5工程において塩化メタンスルホニルと適切な塩基を用いてメタンスルホニル 化し、 第 6工程においてチオール酸塩を用いてァシルチオ体 （XXXI I I) を 得ることができる。
具体的には、 第 4工程において酸を用いる場合は、 化合物 （XXXI) を溶媒 (例えば、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール等、 およびこれらの水溶液） に溶解し、 鉱酸 （好ましくは、 塩酸） を加えて、 一 20°Cから + 50°Cにおいて、 15分から 24時間反応させた後、 中和して、 通常の後処理にかけることにより 化合物 (XXX I I) を得ることができる。 また、 フッ素ァニオン試薬を用いる 場合は、 化合物 (XXX I) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン等） に溶解し、 フ ッ素ァ二オン試薬 （好ましくは、 テトラー n—プチルアンモニゥムフルオライド） を加えて、 —50°Cから + 50°Cにおいて、 30分から 24時間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (XXX I I) を得ることができる。 第 5工程において、 化合物 （XXX I I) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 等） に溶解し、 1当量、 あるいは■量の有機 塩基 （好ましくは、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 2, 6— ルチジン、 ピリジン等） を加え、 等量、 あるいは、 過剰量のメタンスルホニルク 口ライドを加え、 — 50°Cから + 50°Cにおいて、 15分から 24時間反応させ た後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (XXX I V) を得ることができ る。 また後処理をすることなく、 Ml程へ進めることができる。
第 6工程において、 化合物 (XXX I V) を不活性溶媒 （N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 或いはこれとトルエン、 キシレン、 ジォキサン等の混合溶媒） に溶 解し、 当量、 あるいは、 画量のチオール酸塩 （好ましくは、 チォ酢酸カリウム） を加え、 室温から還流温度で反応を完結させた後、 通常の後処理にかけることに より化合物 (XXX I I I) を得ることができる。
最後に第 7工程において、 化合物 (XXXV I) は前述の化合物 (XVI) 力、 ら化合物 （I V— 1) への変換と同様にして、 式 （I V— 4) で表されるチォ一 ル化合物に誘導できる。
式 （I V) の Aが何もなく （一 （CH2) m—， m=0のとき） 、 ピロリジン 環の 5位とイミダゾ [5, 1— b] チアゾールの 5位が直結している化合物 (I V-5) は、 好ましくは下記のスキームに従って製造することができる n 42
Figure imgf000046_0001
脱水剤
Figure imgf000046_0002
(IV-5)
[上記スキーム中で、 R3、 R4、 R6は式 (I I) で定義したのと同一内容を表 し、 R12は式 (V) で定義したのと同一内容を表す。 ]
第 1工程において、 化合物 （XIV) と化合物 (XXXV) とから化合物 （X XXVI) を合成する方法は以下の方法等で行うことができる。 即ち、 化合物
(XIV) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル、 ジメ トキシェタン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ベン ゼン等） に溶解し、 1当量の添加剤 （好ましくは、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル） と 1当量の縮合剤 （好ましくは、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド） を 加え、 0°Cから室温で、 30分から 12時間反応させ、 次にこの反応液に化合物
(XXXV) を， 必要であれば不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ベンゼン等） で適切に希釈して加え、 0°Cから室温で、 30分から 1 2時間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより化合物 (XXXV I) を 得ることができる。
第 2工程において、 化合物 (XXXV I) から化合物 (XXXV I I) を合成 する方法は以下の方法等で行うことができる。 即ち、 化合物 (XXXV I I) に 不活性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口 差替 え 用紙 （規則 26) 43
ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） を加え、 また場合によっては溶媒 を加えずに、 脱水剤 （好ましくは、 ォキシ塩ィ匕リン） を当量、 あるいは、 過剰量 加え、 —20°Cから還流温度で 10分から 48時間反応させた後、 通常の後処理 にかけることにより化合物 (XXXV I I) を得ることができる。
最後に第 3工程において、 化合物 (XXXV I) は前述の化合物 (XV I) か ら化合物 (I V-1) への変換と同様にして、 式 （I V— 5) で表されるチォー ル化合物に誘導できる。 式 （I V) の A力く何もなく （一 （CH2) m—， m= 0 のとき） 、 ピロリジン環の 5位とイミダゾ [5， 1— b] チアゾールの 3位が直 結している化合物 （I V— 6) は、 好ましくは下記のスキームににしたがって製 造することが出来る。
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
[上記スキーム中で、 R1 2は、 式 （V) で定義したのと同じ意味を示す。 ] 第 1工程において、 化合物 (I XL) と化合物 (XL) とから化合物 （XL I) 差替 え 用紙 （規則 26) を合成する方法は以下の方法等で行うことができる。 即ち、 化合物 (I XL) を 不活性溶媒 （好ましくは、 テトラヒドロフラン） に溶解し、 2当量のョードク口 ロメタン存在下、 -100 から室温において、 2当量のメチルリチウムを用い て 30分から 12時間反応させ通常の後処理を行った後、 得られる残渣と 1当量 の化合物 (XL) を不活性溶媒 （好ましくは、 N， N—ジメチルホルムアミ ド） に溶解し、 1当量の臭化ナトリゥム存在下、 室温から 100°Cにおいて 30分か ら 12時間反応させ、 通常の後処理をすることにより化合物 (XL I) を得るこ とができる。 第 2工程において、 化合物 (XL I) から化合物 (XL I I) を合 成する方法は、 以下の方^で行うことができる。 即ち、 化合物 （XL I) の t 一ブトキシカルポ二ル基をトリフルォ口酔酸により脱保護した後、 塩ィ匕メチレン、 水の混合溶媒に溶解し、 炭酸水素ナトリゥムあるいは、炭酸力リゥムなどの無機 存在下、 ギ酸と酢酸から調製した混合酸無水物を用いて反応させることによ り化合物 （XL I I) を得ることができる。 第 3工程において、 化合物 （XL I I) から化合物 (XL I I I) を合成する方法は、 以下の方法等で行うことがで きる。 即ち、 化合物 (XL I I) を不活性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 あるいはこれらの混合溶媒） に溶解し、 また場合によつ ては溶媒を用いずに、 脱水剤 （好ましくは、 ォキシ塩化リン） を当量、 あるいは ii¾量加え、 -20°Cから還流温度で 10分から 48時間反応させた後、 通常の 後処理をすることにより化合物 (XL I I I) を得ることができる。
第 4工程において、 化合物 (XL I I I) は、 前述の化合物 (XXX I) から 化合物 （IV— 4) への変換と同様にして、 式 （IV— 6) で表されるチオール 化合物に変換できる。
また、式 （IX) で表されるイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールの有機金属化 合物は、 好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。 45
Figure imgf000049_0001
[上記スキーム中で、 Mは、 L i、 Mg C 1、 Mg B r、 Mg Iを示し、 R3'、 R4'、 R5'、 R6'は、 いずれか一つが水素原子、 C 1、 B rまたは Iとなり、 残 りの 3つは同一でも異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基； シァノ基；低級アルキル基；低級シクロアルキル基；低級アルキルチオ基； cuアルケニル基；ァリ—ル基を表す。 （低級アルキル、 低級シクロアルキル 基、 c 2— 4アルケニル基、 ァリール基の一つ以上の水素原子は、 ハロゲン原子； ニトロ基； シクロアルキル基；低級アルキルチオ基；低級アルコキシ基；
(Ν—»アルキルァミノ） カルボニル基； （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニル基；ァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） を表 す。 ]
化合物 （I X) において、 Mが L iの場合は、 RJ、 R4、 R5'、 RD は、 い ずれかひとつが水素原子である式 （XXXVI I I) で表される化合物 （特開平 08— 311071号参照） を以下のように、 L i試薬で処理することにより調 製できる。 即ち、 化^/ (XXXVI I I) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベン ゼン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等） に溶解した溶液に、 L i試薬 （例えば、 アルキルリチウム、 ァリールリチウム等、 好ましくは、 n—ブチルリチウム、 メ チルリチウム等） を加え、 — 100°Cから +50°Cにおいて、 10分から 24時 間反応させることにより、 Mが L iである化合物 （IX) が溶解した溶液が得ら 46 れる。
化合物 （I X) において、 Mが MgC i、 MgB rまたは Mg Iの場合は、 RJ、 R4、 R5'、 R° は、 いずれかひとつが C I、 B rまたは Iである式 (XXXV I I I) で表される化合物 （特開平 08— 311071号参照） を以 下のように、 G r i gn a r d試薬で処理することにより調製できる。 即ち、 ィ匕 合物 (XXXV I I I) を不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメ夕 ン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等） に溶解した溶液に、 G r i g n a r d試 薬 （例えば、 アルキルマグネシウムクロライド、 アルキルマグネシウムプロマイ ド、 アルキルマグネシウムョーダイド、 ァリールマグネシウムプロマイ ド等、 好 ましくは、 メチルマグネシウムョ一ダイド、 ェチルマグネシウムプロマイ ド等） を加え、 一 100°Cから + 70°Cにおいて、 10分から 24時間反応させること により、 Mが MgC 1， MgB rまたは Mg Iである化合物 (I X)が溶解した 溶液が得られる。 化合物の用途および医薬組成物
本発明の式 （I) および式 （I I) の力ルバぺネム誘導体は、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌活性を有する。 特に、 種々の ーラクタマ —ゼ産生菌、 耐性緑膿菌、 更にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRSA)等 に対しても強い抗菌力を有している。 さらに、 腎デヒドロべプチダ一ゼ一 I (D HP- I) に対して高い安定性を有している。 従って、 本発明の式 （I) および 式 （I I) の力ルバぺネム誘導体は感染症の治療に有用である。 なお、 本明細書 において治療とは予防を含む意味で用いられるものとする。
本発明によれば、 本発明の式 （I) および式 （I I) の力ルバぺネム誘導体を 含んでなる医薬組成物が提供される。 この医,成物は抗菌剤として使用するこ 47 とができる。
本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効成分として含有し てなる医薬 物は、 経口または非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸 投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与す ることができる。
本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、 投与経路に応じて適 当な剤形とされ、 具体的には主として静注、 筋注等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠等の経口剤、 直腸投与剤、 油脂體剤 等の L、ずれかの製剤形態に調製することができる。 これらの製剤は通常用いられ ている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤、 分散 剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等 を用いて常法により製造することができる。 使用可能な無毒性の上記添加剤とし ては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 デンプン、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ゲイ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセルロー ス、 またはその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 シロップ、 ヮセリ ン、 グリセリン、 エタノール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 塩ィ匕ナトリウ ム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリゥム等が挙げられる。
投与量は、 用法、 患者の年齢、 ^k症状の程度等を考慮して適宜決定される が、感染症の治療のためには、 通常成人 1日 1人当たり約 100mg〜2000 mg、 好ましくは 200mg〜100 Omgの投与量であり、 これを 1日 1回ま たは数回にわけて投与することができる。 48 実 施 例
以下、 本発明を下記例により説明するが、 本発明はこれらに限定されるもので はない。
醜例 1] (1R, 5 S, 6S) —6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 2- [ (3 S, 5S) —5— [ (イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 5—ィ ル） メチルァミノ力ルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチルカルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (1R， 5 S, 6 S) 一 2— [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [ (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 5—ィル） メチルァミノカル ボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1R) 一 1— (t—プチルジメ チルシリルォキシ） ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2一ェム一 3—カルボン 酸ァリル
(3 S, 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— [ (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン 293mgのメタノール lml溶液に、 氷冷下、 2 N—水酸化ナトリ ゥム水溶液 0. 38mlを加え、 20分間攪拌する。 飽和:^水 2m 1と 1 N— 塩酸で pH7とした後、 酢酸ェチル 20mlで 2回抽出し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム）、濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカブタン化合物 26 Omg を乳白色アモルファスとして得る。 このメルカブタンと、 （1R， 5R， 6 S) -6 - [ (1 R) 一 1一 （t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —2— (ジフヱニルホスホノ） ォキシ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ァリノレ 352m gの乾燥ァセトニ卜リル lm 1溶液に、 氷冷、 アルゴン雰囲 気下、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 15m 1を滴下し、 そのまま、 1時間攪拌する。 1Z15M—リン酸バッファ一 （pH7. 0) 3mlを加えた 後、 酢酸ェチル 30 m 1と 15 m 1で続けて抽出し、 合わせた有機層を乾燥 （無 49 水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム = 1 ： 1) 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 淡黄色粘体を得る。 この粘体を、 シリ力ゲル （酔酸ェチル：メタノール = 97 ： 3) とセフアデックス LH— 2 0 (クロ口ホルム：メタノール = 1 ： 1) のカラ ムクロマトグラフィーで順次精製することにより、 （1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル一 5— [ (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ (1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 24 lmgを無色ァモル ファスとして得る。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 07 (6H, s) ， 0. 88 (9H, s) , 1. 20 (3H, d， J = 7. 2H z) , 1. 23 (3 H, d， J = 5. 8H z) , 1. 9-2. 4 (2H, b r) , 2. 7 (1 H, b r. s) ， 3. 1 5 (1 H， b r. s) , 3. 21 (1 H, d d， 5, 8H z, 】2=2. 7H z) , 3. 38 (1H， b r. t) ， 3. 70 (1 H， b r. s) , 4. 0 0 (1 H， b r. s) , 4. 16 -4. 27 (4H, m) , 5. 05 (1 H, b r) ， 5. 22 - 5. 47 (2H, m) ， 5. 5 3 (1 H， b r. s) ， 5. 8 7 - 6. 00 (1 H， m) ， 6. 78 (1 H, d, J =4. 3 H z) ， 6. 95 (1 H， s) , 7. 56 (1H， b r. s) ， 7. 7 3 (1 H， d， J =4. 3H z)
MS (S I MS) : 730 (M+ + H)
b) (1 R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [ (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 5—ィル) メチルァミノカル ボニル] ピロ_リジン一 3ニ ル] _チす一 6_— （ （ 1 R^_— 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルカルバべンー 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
(1 R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル -5- [ (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一 5—ィル） メチルァミノカルボ 50 ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1R) -1- (t—プチルジメチ ルシリルォキシ） ェチル] —1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ァリル 24 lmgの無水 THF 5m 1溶液に、 酢酸 0. 285mlと 1M—テト ラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド ZTHF溶液 1. 65mlを加えた後、 アルゴン雰囲気下、 室温で 47時間攪拌する。 酢酸ェチル 50m 1で希釈した後、 5%重曹水 10mlで洗浄する。 水層から、 酢酸ェチル 20m 1で再抽出し、 先 の有機層と合わせた溶液を、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム =1 ： 1) し、 濾過後、 溶媒を'匿溜去することにより、 黄色オイルを得る。 このオイ ルを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) とセフアデックス LH—
20 (クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで順次 精製することにより、 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1ーァリ ルォキシカルボニル— 5— [ (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 181. 3 mgを無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) <5 : 1. 23 (3H, d, J = 7. 2 H z) , 1. 33 (3H， d， J =5. 8Hz) , 1. 6-2. 4 (3H， b r) , 2. 7 (1H, b r. s) , 3. 21 (1H， d d， =6. 0Hz, 】2=2. 5Hz) ， 3.
3 (2H, b r. s)， 3. 60 (1H, b r) , 4. 10 (1H， b r. s) , 4. 25-4. 60 (6H, b r) , 4. 65— 4. 87 (3H， m)， 5. 0
(1H, b r. s) , 5. 24-5. 48 (2H, m) , 5. 50 (1H, b r. s) , 5. 92-6. 04 (1 H, m) , 6. 80 (1H, d, J =4. 2Hz) ， 6. 95 (1H, s) ， 7. 4 (1H, b r. s)， 7. 73 (1H, d， J =4. 3H z)
MS (S IMS) : 616 (M++H) 5 1 c) (1 R, 5 S， 6 S) -2 - C O S, 5 S) - 6 - （ （1 R) — 1—ヒド _pキン チル） 一 5— [ (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 5—ィル) メチ ルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2 —ェム一3—カルボン酸
(1 R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [ (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一5—ィル） メチルァミノカルボ ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 43. lmgとァニ リン 0. 038m 1の乾燥ジクロロメタン 0. 7m 1溶液に、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) 8. lmgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 60分間攪拌する。 蒸留水 2 m 1を加えた後、 酢酸ェチル 5 m 1で 3回洗 浄し、 水層を濾過後、 減圧濃縮、 凍結乾燥することにより、無色固体を得る。 こ の固体を、 セフアデックス LH— 20 (水：メタノール = 1 ： 1) のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 ¾ 化合物 1 3. 2mgを無色綿状体と し一し ^る
NMR (D。0) δ (H0D = 4. 80 p p m) ： 1. 09 (3 H, d， J = 6. 6Hz) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 3 H z ) , 1. 9 5— 2. 0 5
(1 H， m) ， 2. 79 -2. 89 (1 H， m) , 3. 20— 3. 43 (3H, m) ， 3. 62 - 3. 75 (1 H, m) , 3. 92 - 4. 00 (1 H, m) ， 4. 1 5 -4. 28 (2H, m) , 4. 34— 4. 39 (1 H， m) ， 4. 6 7 (1 H, d, J = l 3. 2H z) , 4. 80 (1 H, d, J = 13. 2H z) , 7. 04 (1 H, s) ， 7. 12 (1 H， d, J =4. 3Hz) , 7. 67 (1H, d, J =4. 3 H z)
MS (S I MS) : 492 (M++H) 52 醜例 2] 塩化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 2— 「 （3 S,— 5 S)—— 5— [ (6—メチルイミダゾ [5，
1-b] チアゾリゥム— 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3 ィル] チォカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) - 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル）
1一メチル一2— [ (3 S, 5 S) -5- [ (6—メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チ 才力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
(1 R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [ (イミダゾ [5， 1-b] チアゾール一5—ィル） メチルァミノカルボ ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 43. 2mgに、 ョ —ドメタン 1. 00 gを加え、 ァルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 19時間放 置する。 過剰の試薬を減圧溜去することにより、 ヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) - 2- C (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 5— [ (6—メチルイミ ダゾ [5， 1-b] チアゾリゥ厶— 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリ ジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 52. 6m gを微黄色固体として 得る。
NMR (CD3COCDJ δ ： 1. 26 (3Η, d, J =6. 9Hz) ， 1. 27 (3H, d, J =6. 0Hz) ， 2. 00 (1H, m) , 3. 25 (1H， dd, 1^6. 0Hz, J2=2. 5Hz) , 3. 26— 3. 50 (1 H, m) ， 3. 59 (1H, m) ， 3. 95 (1H, b r) , 4. 05-4. 22 (3H, m+b r. s) , 4. 28-4. 37 (3 + lH， b r. s + s h o u l d e r) , 4. 41 (2H, b r. s) ， 4. 52 (1H, b r. s) ， 4. 61 (1H, 53 d d t) , 4. 79 (1 H, d d t) , 4. 95— 5. 35 (5H， m) , 5. 47 (1H， m) , 5. 65— 6. 04 (2H, m + b r) ， 7. 74 (1H， b r. s)， 7. 93 (1H, b r. s) , 8. 50 (1H, b r. s) , 8. 87 & 9. 03 (t o t a l 1 H, b r. s e a ch)
MS (S IMS) : 630 (M+) (I—を除いた部分）
b) 塩化 （1R， 5S， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル) -1 ーメチルー 2— [ (3S, 5 S) —5— [ (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b チアゾリゥム一 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
ヨウ化 （1R,'. 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [ (6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 50. Omgとァニリン 0. 036m 1の乾燥 DMF 0. 7ml溶液に、 テトラ キス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 7. 6mgを加え、 アルゴン 雰囲気下、 室温で 70分間攪拌する。 蒸留水 2 m 1を加えた後、 酢酸ェチル 5 m 1で 3回洗净し、 水層を濾過後、 ffi濃縮することにより、 オレンジ色オイルを 得る。 このオイルを飽和:^水に溶解し、 セフアデックス LH— 20 (水：メタ ノール =1 ： 1)及び、 ダイアイオン C HP— 20 P (2%THF水） のカラム クロマトグラフィーで、 順次精製することにより、 表題化合物 5. 3mgを無色 綿状体として得る。
NMR (D。0) δ (HO D = 4. 80 p p m) : 1. 05 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 29 (3H, d， J =6. 3Hz) ， 1. 77 (1H， m) , 2. 57 (1H, m) , 2. 88 (1H, dd， 11. 3Hz， 】2=3. 6Hz) , 3. 25— 3. 40 (3H, m)， 3. 65-3. 74 (1 H, m) , 54
3. 86 (1H, m) ， 4. 10 (3H, s) , 4. 12-4. 28 (2H， m) , 4. 89 (1H, d， J =l 6. 3Hz) , 4. 98 (1H， d， J =l 6. 3Hz) ， 7. 54 (1H, d， J = 4. 3Hz) , 7. 60 (1H, s) ， 8. 04 (1H, d， J =4. 3Hz)
MS (S IMS) : 506 (M+) (C I—を除いた部分）
[ϋ施例 3] (1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) —5— [N— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 5 —ィル） メチルー N—メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 6— [ (1 R) —1— (t一ブ_チルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 5—
[N— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾール一5—ィル） メチルー N—メチルァ ミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル 1 チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸ァリル
(3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [N - (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 5—ィル） メチル一N—メチルァミノ カルボニル] ピロリジン 19 Omgのメタノール 0. 9m l溶液に、 氷冷下、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 0. 24 mlを加え、 20分間攪拌する。 飽和:^ 水 2m lと IN—塩酸で pH 8とした後、 齚酸ェチル 10m lで 2回抽出し、 乾 燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカブタン 化合物 168. 6 mgを黄色粘体として得る。 このメルカブタンと、 （1R, 5 R, 6 S) -6 - [ (1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —2— (ジフヱニルホスホノ） ォキシ一1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸ァリル 276 mgの乾燥ァセトニトリル 2ml溶液に、 氷冷、 ァルゴ 55 ン棼囲気下、 N, N-ジイソプロピルェチルァミン 0. 094mlを滴下し、 そ のまま、 2時間攪拌する。 1 15M—リン酸バッファー （pH7. 0) 3ml を加えた後、 酢酸ェチル 20m 1で 2回抽出し、 合わせた有機層を乾燥 （無水硫 酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 黄橙色アモルファスを得る。 これを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール =97 ： 3) とセフアデックス L H— 20 (クロ口ホルム：メタノール =1： 1) のカラムクロマトグラフィ一で 順次精製することにより、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1一 ァリルォキシカルボニル一 6— [ (1 R) 一 1一 （t—プチルジメチルシリルォ キシ） ェチル] —5— [N— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5 Γル） メチル一N—メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチ ルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 114. 4m gを乳白色ァ乇ル ファスとして得る。
NMR (CDC 1 J (コンフォーマー混合物） 5： 0. 09 (6 H， s) ， 0. 88 (9H， s) , 1. 22-1. 26 (6H, m) , 1. 80— 2. 1. 97 (1H， m) ， 2. 66 (1H， m) ， 3. 07 & 3. 09 (t o t a l 3H, s ea ch) , 3. 19— 3. 32 (2H, m) , 3. 47— 3. 55 (1H, m) , 3. 57-3. 70 (1 H, m) , 4. 03-4. 51 (t o t a 1 4H， m) , 4. 58— 4. 84 (5H, m)， 4. 94— 5. 07 (2 H, m) , 5. 22-5. 48 (1 + 2H, m) , 5. 48-5. 61&5. 8 8— 6. 02 (t o t a l 2 H, m)， 6. 79 (1H, d, J =4. 3Hz) ， 6. 98 & 7. 00 (t o t a l 1 H, s e a ch) , 7. 69 & 7. 7 8 (t o t a l 1 H, d e a ch, J = 4. 3 H z ea ch)
MS (S IMS) : 743 (M++H)
b_) (1 R, 5S， 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— [N— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一5—ィル） メチル一 N— 56 メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) — 1一 ヒドロキシェ _チル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル (1 R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [N- (イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 5—ィル） メチルー N—メ チルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1 R) 一 1一 (t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸ァリル 114mgの無水 THF2. 3 m 1溶液に、 酢酸 0. 132mlと 1M—テトラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド THF溶液 0. 77mlを加えた後、 アルゴン雰囲気下、 室温で 22. 5時間攪拌する。 1 /15M—リン酸バッファー （pH7. 0) 3mlを加えた後、 酢酸ェチル 15 mlで 2回抽出し、 合わせた有機層を乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶 媒溜去することにより、 黄橙色オイルを得る。 このオイルを、 シリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール =9： 1) で精製することにより、 (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5- [N- (イミダゾ [5, 1-b] チアゾール一5—ィル） メチル一N—メチ ルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ _6— ( (1 R) ー1ーヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリノレ 78. 3 mgを無色固体として得る。
NMR (CDC 13) (コンフォーマー混合物） δ： 1. 23— 1. 28 (3 Η, m) , 1. 34-1. 38 (3H, m)， 1. 8— 2. 3 (2H， m + b r. s) ， 2. 64-2. 85 (1 H, m) , 3. 07 & 3. 09 (t o t a l 3 H, s e a ch) , 3. 23-3. 29 (1 H, m) ， 3. 31-3. 44 (1H, m) , 3. 46— 3. 57 (1 H, m) ， 3. 59— 3. 71 (1H, m)， 4. 03— 4. 52 (t o t a l 4 H, m)， 4. 57— 5. 08 (t o t a 1 7H, m) , 5. 22-5. 51 (3H, m) , 5. 51— 5. 61 57
& 5. 88— 6. 04 (t o t a l 2 H, m e a ch) , 6. 79— 6. 8 2 (1 H, m)， 6. 98 & 7. 00 (t o t a l 1 H, s e a ch) , 7, 69 & 7. 78 (t o t a l 1 H， b r. d e a ch)
MS (S IMS) : 630 (M++H)
c) (1R, 5S， 6 S) 一 6 - ( (1R) — 1 -ヒ ドロキシェチル） ' -2-
[ (3S, 5S) —5— CN- (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—5 —ィル） メチルー N—メチルァミノカルボニル] ピロリジン —3—ィル] チォ— 1ーメチ ルカルバぺン一 2—ェム一 3—力ル 'ン ナ上リ ム
(1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル ー5— [N— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一5 Tル） メチルー N—メ チルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ァリル 3 8. 4m gとァニリン 0. 033m 1の乾燥ジクロロメタン 0. 6 m 1溶液に、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) Ί. Omgを加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 室温で 60分間攪拌する。 蒸留水 2m 1を加えた後、 酢酸ェチ ル 4 mlで 3回洗浄し、 水層を減圧濃縮することにより、 黄色アモルファスを得 る。 これを、 5%重曹水で pH8. 5に合わせて溶解し、 ダイアイオン CHP— 20 P (2%THF水） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表 題化合物 13. 4 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 13 (3H， d, J = 7. 5Hz) , 1. 28 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 46-1. 55
(1H, m) , 2. 65-2. 75 (1H, m) , 2. 96 (3H, s)， 3. 05-3. 15 (2H, m)， 3. 30— 3. 31 (2H， m) , 3. 73-3. 81 (1H， m) , 4. 08 (1H, d d, 1^9. 0Hz, J2=6. 8Hz) , 4. 15-4. 27 (2H， m) , 4. 69 (1H， d， J = 15. 4Hz) , 58
5. 05 (1H, d, J =15. 4Hz) , 7. 02 (1 H, s) , 7 (1H， d, J =4. 2Hz) , 7. 59 (1H, d， J =4. 2Hz) MS (S IMS) : 506 (M++H) (COOHとして）
[ϋ施例 4] 塩化 （1R， 5S， 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチ ル） 一1—メチルー 2— C (3 S, 5 S) — 5— [N—メチルー N— (6:メチ ルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾリゥム— 5 -ィル) メ_チゾレ _ ミノ力ルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェム一 3—力ルポン酸
a) ヨウ化 （1R, 5 S, 6S) -2- C (3S, 5 S) —1ーァリルォキシ力 ルポ二ルー [N—メチル一 N— (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ リウム一 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6 一 ( (.1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3 一力ルボン酸ァリル
(1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [N- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） メチルー N—メ チルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 3 7. Omgに、 ョードメタン 0, 84 gを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 18時間攪拌する。 過剰の試薬を Ji溜去して得られる残渣を、 セフアデ ックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [N—メチルー N— (6—メチルイミ ダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリ ジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 36. 3 mgを乳白色ァモルファ 59 スとして得る。
NMR (CD3COCD3) (コンフォーマ一混合物） 5 : 1. 25— 1. 28 (6H， m)， 1. 77-1. 88 (1H, m) , 2. 80 (1H， b r. s) , 2. 9-3. 1 (1H, m)， 3. 30 (1H, d d， 6. 8Hz, ] 2 = 2. 6Hz) ， 3. 34 & 3. 43 & 3. 47 (t o t a l 3 H, s e a c h)， 3. 7 (1H, b r. t)， 3. 9— 4. 1 (1H， m)， 4. 1-4. 45 (2H， m)， 4. 33 & 4. 36 (t o t a l 3 H， s e a ch) , 4. 35-4. 45 (1 H, m)， 4. 50-4. 55 (1H， m)， 4. 60 —4. 67 (1H, m)， 4. 76— 4. 83 (1 H, m) , 4. 90— 5. 0 5 (1H, m) ， 5. 05-5. 35 (4H, m)， 5. 40— 5. 55 (2H, m) , 5. 68-5. 82 & 5. 85-6. 03 (2H， m e a ch) , 7. 78 & 7. 82 (t o t a l 1 H, d e a ch, J =4. 2 H z e a ch) ， 8. 01-8. 04 (1H, m)， 8. 30-8. 36 (1 H, m)
MS (S IMS) : 644 (M+) (I—を除いた部分）
b)塩ィ匕 （1R， 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1 ：メチル一 2— [ (3 S， 5 S) — 5— _[N—メチ _ルー N— （6—メチルイミダ ゾ [5， 1一 b] チアゾリ _ゥム _— 5ニイゾ！ ^メ^:ルァミノカルボニル Ί ピロリジ 一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニル一5— [N—メチルー N— （6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリ ゥムー 5—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル 35. 3m gとァニリン 0, 025m 1の乾燥ジクロロメタン 0. 4mlと乾燥 DMF0. 1 m 1の混合溶液に、 テトラキス （卜リフエニルホ スフイン） パラジウム （0) 5. 3mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 60 60 分間攪拌する。 蒸留水 2m 1を加えた後、 酢酸ェチル 4m 1で 3回洗浄し、 水層 を減圧濃縮、 凍結乾燥することにより、 淡橙 fe!S状体を得る。 これを、 飽和:^ 水に溶解し、 ダイアイオン CHP— 2 0 P (蒸溜水） のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題化合物 4. lmgを無色綿状体として得る。
NMR (D20) (コンフォーマー混合物） 5 ： 1. 2 3— 1. 3 1 (6 H, m) ， 1. 8 -2. 1 (1 H, m) ， 2. 2 -2. 6 5 (t o t a l 1 H, m) ， 2. 85 -3. 12 (1 H, m) , 3. 1 8— 3. 25 (t o t a l 4 H, m) , 3. 35— 3. 9 0 (t o t a l' 4 H, m) , 4. 1 0&4. 1 2 & 4. 1 3 (t o t a l 3H， s e a c h) , 4. 1— 4. 3 0 (1 H， m) , 4. 4-4. 55 (1 H, m) , 4. 85— 5. 45 (2H, m) , 7. 58 (1 H， d， J =4. 1 H z) , 7. 66 & 7. 68 (t o t a l 1 H， s e a c h) ， 7. 96-8. 02 (1 H， m)
[ϋ施例 5] ヨウ化 （1 R, 5 S， 6 S) -2- [ (3 S， 5 S) —5 - [N - メチルー N— (5—アミノメチル一 6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チァゾリ ゥムー 3—ィル） メチルァミノカルボニル Ί ピロリジン一 3—ィル] チォー 6—
( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一]ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸
a) (1 R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二
ΐΝ^ [5- (ァリルォキシカルボニルアミノメチル) イミダゾ [5, _1_ - b] チアゾールー 3—^ Tル]ノチル— N一メチルアミノ ルボニル 1 ピロリ ジン一 3—ィル] チオー^^ [ (1 R) 一 1一 （t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリル
(3 S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ— 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [N 一 [5— （ァリルォキシカルボニルアミノメチル） イミダゾ [5, 1— b] チア 61 ゾール一3—ィル] メチルー N—メチルァミノカルボニル] ピロリジン 320m gのメタノール 1. 2m l溶液に、 氷冷下、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 0.
315m lを加え、 20分間攪拌する。 飽和:^水 3 m 1と IN—塩酸で pH 7 とした後、 酢酸ェチル 15m lで 2回抽出し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカブタン化合物 286mgを無色粉末と して得る。 このメルカブタンと、 （1R, 5R, 6 S) 一 6— [ (1R) — 1—
(t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 2— (ジフエニルホスホノ） ォ キシ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリル 354mgの乾 燥ァセトニトリル 2. 5m lと乾燥 DMF 2. 5 m 1の混合溶液に、 氷冷、 アル ゴン雰囲気下、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 12m lを滴下し、 そ のまま、 3. 5時間攪拌する。 1Z15M—リン酸バッファー （pH7. 0) 1 0m lを加えた後、 酢酸ェチル 20m lで 2回抽出し、 合わせた有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム =1 ： 1) 、 濾過、 溶媒溜去することに より、 色粘体を得る。 これを、 シリカゲル （酢酸ェチル） とセフアデックス LH-20 (クロ口ホルム：メタノール = 1 ： 1) のカラムクロマトグラフィー で順次精製することにより、 （1 R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) -1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [N- [5— （ァリルォキシカルボニルァミノ メチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル] メチルー N—メチルァ ミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1R) — 1一 （tーブ チルジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル 305 mgを無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 07— 0, 09 (6H, m) , 0. 8 7 - 0. 91 (9H, m) , 1. 19-1. 29 (6H， m) , 1. 95-2. 15 (1 H, m) ， 2. 6-2. 9 (1 H, b r) , 3. 1— 3. 35 (5H, m) ， 3.
45-3. 55 (1H, m) , 3. 6-3. 8 (1H， b r) , 3. 95-4. 62
1 (1 H, m) , 4. 15-4. 3 (3H, m) ， 4. 5— 4. 85 (1 OH, m) ， 5. 25-5. 5 (6H， m) , 5. 6— 5. 75 (1H, b r) ， 5. 8-6. 05 (3H, m) , 6. 83 & 6. 95 (t o t a l 1 H， b r. s e a ch) , 6. 99 & 7. 14 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (FD) : 857 (M+ + H)
b) (1 R, 5S， 6 S) —2— [ (3 S,—5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [N- C5- (ァリルォキシカルボニルァミノメチル） ィミダゾ [5，
1-b] チアゾ- -ル一 3—ィル] メチル一N—メチルァミノカルボ二 -ル] ピロリ ジン一 3—ィル] チォ — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル 力ルバペン一 2 - -ェム —3—カルボン酸ァリル
(1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [N— [5— (ァリルォキシカルボニルアミノメチル） イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾ一ル一3 Γル] メチル一N—メチルァミノカルボニル] ピロリジ ンー 3—ィル] チォー 6— [ (1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 30 Omg の無水 THF5. 2ml溶液に、 酢酸 0. 30 m 1と 1 M—テトラ一 n—ブチル アンモニゥムフルオライ ド ZTHF溶液 1. 75mlを加えた後、 アルゴン棼囲 気下、 室温で 27. 5時間攪拌する。 1Z15M—リン酸バッファー （pH7. 0) 10mlを加えた後、 酢酸ェチル 30m 1で 2回抽出し、 合わせた有機層を 乾燥 （無水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム =1 ： 1)、 濾過、 溶媒溜去するこ とにより、 無色粘体を得る。 この粘体を、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール = 97 : 3-95 : 5)及び、 セフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム： メタ ノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで 1頃次精製することにより、 （1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 5— [N— [5— （ァリルォキシカルボニルアミノメチル） イミダゾ [5， 1 -bl 63 チアゾ一ルー 3—^ Tル] メチルー N—メチルァミノカルボニル] ピロリジン一 3 一ィル] チォ一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバべ ン一2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 212. 6mgを無色アモルファスとして ί守る 0
NMR (CDC 13) <5 : 1. 27- 1. 37 (6Η, m) , 1. 95-2. 15 (1H， m + b r) ， 2. 6— 2. 9 (1H， m + b r) , 3. 12— 3. 75 (7H, m) , 3. 98 -4. 07 (1 H, m) , 4. 15-4. 3 (3H, m) , 4. 5— 4. 85 (10 H， m) , 4. 9— 5. 5 (7H， m) ， 5. 7 5 (1H， m) ， 5. 8— 6. 05 (3H, m) ， 6. 40&6. 53 & 6. 8 4 & 6. 95 (t o t a l 1 H, b r. s e a ch) , 6. 98 & 7. 01 & 7. 03 & 7. 06 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (FD) : 743 (M++H)
c) ヨウ化 （1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) —1—ァリルォキシ力 ルポ二ルー 5— [N- (5—ァリルォキシカルボニルアミノメチルー 6—メチル イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリ ムー 3—ィル） メ ル一N—メチルァミノ力 ルポニル] ピロリジン一 3—ィル Ί_チォー 6— ( ( 1 R ) 一 _1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルカルバべンー 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [Ν— [5— （ァリルォキシカルボニルアミノメチル） イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾ一ル一3—ィル] メチル一N—メチルァミノカルボニル] ピロリジ ン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ ルバペン一 2—ェム一3—カルボン酸ァリル 11 lmgに、 ョ一ドメタン 2. 1 4 gを加え、 遮光して、 室温で 18時間攪拌する。 過剰の試薬を減圧溜去するこ とにより、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォ キシカルボ二ルー 5— [N- (5—ァリルォキシカルボニルァミノメチル一6— 64 メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 3—ィル） メチルー N—メチルァ ミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキ シェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 132m gを明黄色固体として得る。
NMR (CD3COCD3) δ ： 1. 25-1. 29 (6 Η, m) , 1. 65 - 1. 975 (1 H, m)， 2. 95— 3. 15 (2H, m) , 3. 20— 3. 4 0 (4Η, m)， 3. 63-3. 75 (1 H, m) , 3. 85 -4. 40 (8H, m) , 4. 55 -4. 75 (5H, m) , 4. 75-4. 85 (1 H， m) , 4. 95— 5. 65 (11H, m)， 5. 85-6. 05 (3H, m) ， 7. 23 & 7. 48 & 7. 55 & 7. 67 & 7. 80&7. 97 & 8. 03 (t o t a l 3 H, s o r b r. s e a ch;
MS (S IMS) : 757 (M+) (I—を除いた部分）
d) ヨウィ匕 （1R, 5 S， 6 S) — 2 - [ (3 S， 5 S) — 5— [N- (5 -ァ 丄ノメチル一 6—メチルイミダゾ [ 5_， l_-bl_チア _ゾリウム一 3—ィル） メチ ル_— N—メチルァミノカルボニル] _ピロリ_ジン： 3- ルュ チォー 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル) ― 1—メチルカルバ ン一 _2—ェ厶一 3—カルボン酸 ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [N— （5—ァリルォキシカルボニルアミノメチルー 6—メチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） メチルー N—メチルァミノカル ボニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 132mgとァニリ ン 0. 125m 1の腿ジクロロメタン 1. 0mlと鶴 DMFO. 4mlの混 合溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 25. 9 m gを加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 4時間攪拌する。 蒸留水 5mlを加えた後、 酢酸ェチル 4 mlで 4回洗浄し、 水層を ^濃縮、 凍結乾燥することにより、 橙 65 色固体を得る。 これを、 蒸留水に溶解し、 セフアデックス LH— 20カラムクロ マトグラフィ一 （水：メタノール =1 ： 1) で精製することにより、 表題化合物 27. 9 mgを乳白 fel状体として得る。
NMR (Dり 0) δ (HO D = 4. 80 p m) ： 1. 21 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. OHz) ， 1. 97— 2. 07 (1H, m) , 2. 4— 3. 0 (1H, b r) , 3. 05-3. 25 (4H, m) ， 3. 32-3. 72 (t o t a l 3H, m) ， 4. 07 (4 H, b r. s) ， 4. 18-4. 40 (3H, m) , 4. 80-5. 25 (4H， m) , 7. 25 & 7. 30&7. 34 (t o t a l 1 H, s e a ch) , 7. 64 (3H, s) 例 6] (1R， 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5S) —5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—^ Tル"！ チォ一 1一メチルカル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （立腿性体 A)
a) (1R, 5S， 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ル一5— [1—ヒドロキシ一 1— (ィミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 3—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ— 6— [ (1R) 一 1一 (t-ブチル ジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3 —カル ボン酸ァリル （立体異性体 A)
合成例 4記載の （3S, 5 S) —3—ァセチルチオ— 1ーァリルォキシカルボ ニル一 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3— ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A) 214mgのメタノール 1. 7ml 溶液に、 氷冷下、 2 N—水酸化ナトリゥム水溶液 0. 30mlを加え、 25分間 攪拌する。 飽和食塩水 10m 1と 1 N—塩酸で p H 7とした後、 酢酸ェチル 15 66 miで 2回抽出し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム）、瀛過、 溶媒を溜去すること により、 メルカブタン化合物 187. 5mgを微赤色固体として得る。 このメル カブタンと、 （1R, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1— (t一ブチルジメチ ルシリルォキシ） ェチル] —2— (ジフヱニルホスホノ） ォキシ一 1—メチルカ ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 344mgの乾燥ァセトニトリル 1. lmlと乾燥 DMF1. 1 m 1の混合溶液に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 N, N —ジイソプロピルェチルァミン 0. 1 lm 1を滴下し、 そのまま、 35分間攪拌 する。 1Z15M—リン酸バッファ一 （pH7. 0) 10mlを加えた後、 酢酸 ェチル 20mlで抽出し、 有機層を乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、濾過、 溶媒 溜去することにより、 赤色粘体を得る。 この粘体を、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール =97： 3) で精製することにより、 （1 R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチ ル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1R) — 1一 （t—プチルジメチル シリルォキシ） ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァ リル （立体異性体 A) 25 Omgを淡黄色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 08 (6H, s) ， 0. 88 (9H, s) ， 1. 21-1. 25 (6H, s) , 1. 75 (1 H, b r. s) , 2. 3 (2H, b r)， 3. 20 (1 H, d d, ]χ=5. 6Hz, 】2=2. 5Hz) , 3. 29 (2H, b r. t) , 3. 55 (1H， m) , 4. 02-4. 42 (4H, m)， 4. 60 (2H, b . s) , 4. 65-4. 82 (2H, m)， 5. 22— 5. 60 (5H, m+b r. s) , 5. 67-6. 02 (2H, m + b r) , 6. 7 4 (1H， s)， 7. 03 (1H， s) ， 8. 07 & 8. 23 (1H， b r. s e a ch)
MS (F AB+) : 703 (M+ + H) 67 b) (1R, 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— [1—ヒドロキシー 1― (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—3—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル (立^:異性体 A)
(1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1R) -1- (t—プチルジメ チルシリルォキシ） ェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ァリル （立体異性体 A) 25 Omgの無水 THF 5. 3ml溶液に、 酢酸 0.
30m lと 1M—テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィド ZTHF溶液 1. 8m lを加えた後、 アルゴン雰囲気下、 室温で 35時間攪拌する。 酢酸ェチル 1 00m lで希釈した反応液を、 1Z15M—リン酸バッファー （pH7. 0) 5
0 m lと飽和食塩水 20m lで順?欠洗浄を加えた後、 觀 （無水硫酸マグネシゥ ム）、濾過、 溶媒溜去することにより、 うすい褐色のオイル 244mgを得る。 このオイルを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) 及び、 セフアデ ックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール- 1 ： 1) のカラムクロマトグラ フィ一で順次精製することにより、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5，
1一 b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) ー1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 15 Omgを乳白色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (3H， d, J = 7. 2 H z) , 1. 35 (3H， d， J =6. 2Hz) , 1. 8— 2. 5 (3H， b r) ， 3. 2-3.
4 (2 + 1H, m+dd, ^=7. lHz， Jn=2. 5Hz) ， 3. 55 (1 68
H, m) , 3. 9-4. 65 (6 H， m+b r) , 4. 6 3 -4. 86 (2H, m) ， 5. 2-5. 6 (6 H, m) , 5. 70 - 6. 05 (2H, b r +m) ， 6. 75 (1H， s) ， 7. 05 (1 H, s) ， 8. 0 7 & 8. 25 (t o t a 1 1 H, b r . s e a c h)
MS (F AB+) : 589 (M+ + H)
c) (1 R, 5 S， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—
[ (3 S， 5 S) — 5— [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ルー 3—ィル） メチル] ピロリジン二 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （立体異性体 A)
(1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3 Tル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） —1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 7 Omgと N—メチルァニリン 0. 077m 1の乾燥ジクロロメタン 1. 0m l溶 液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） ノ、。ラジウム （0) 1 3. 8mgを 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 45分間攪拌する。 蒸留水 3 m lを加えた後、 酢酸ェチル 5 m 1で 3回洗浄し、 水層を濾過後、 減圧濃縮、 凍結乾燥することに より、 無色綿状体を得る。 これを、 コスモシール 40 C 1 8— PRE Pのカラム クロマトグラフィー （水一メタノール） で精製することにより、 表題ィ匕合物 1 1. 5mgを無色綿状体として得る。
NMR (D20) δ (且 OD = 4. 80 p pm) : 1. 21 (3 H, d， J = 7. 2 H z) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 5 H z) , 1. 9 6 - 2. 0 7 (1 H, m) , 2. 65-2. 77 (1 H, m) , 3. 2 9 - 3. 40 (2H， m) , 3. 45 (1 H， d d, ] ^6. 2H z, 】2=2. 8H z) , 3. 5 7 —3. 64 (1 H, m) , 3. 95— 4. 05 (1 H， m) , 4. 15— 4. 2 69
8 (3H, m) ， 5. 27 (1H, d， J = 6. 6Hz) , 7. 13 (1H, s) ， 7. 19 (1H, s)， 8. 33 (1H, s)
MS (F AB+) : 465 (M+ + H) 醜例 7] ヨウィ匕 （1R， 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一2— [ (3 S, 5 S) 一 5— [1—ヒドロキシ一 1— (6—メチルイミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチル Ί ピロリジン一 3—ィル] チォ一 一メチ 力ル 、ぺン： 2—ェム—3—カルボン （立体異件体 A) a) ヨウ化 （1R, 5 S, 6S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル) ― 2- 「 (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 5— [1—ヒドロキシ一 1- (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 3—ィル） メチル] ピ 口リジン_— 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル （立 性体 A)
例 6— b) に記載の （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1— ァリルォキシカルボニル一 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—^ Tル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ァリル （立 ί ^性体 A) 70. 6mgに、 ョードメタン 1. 70gを加え、 アル ゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 14時間攪拌する。 i»の試薬を減圧溜去して 得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [ (3S， 5 S) -1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシー 1一 （6—メチルイミダゾ
[5， 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル〕 チォ 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （立 性体 A) 8 70
3. 4 mgを微黄色アモルファスとして得る。
NMR (CD3COCD3) δ 1. 25-1. 29 (6Η, m) , 2. 18- 2. 28 (1H, m) , 2. 75 (1H， b r. s) ， 3. 31 (2H, b r + dd， 1λ=6. 8Hz, J9=2. 7Hz) , 3. 62 (1H, m) ， 3. 98 (1H， b r. t) , 4. 13 (1H, m) ， 4. 22-4. 30 (2H, m) ，
4. 33 (3 + 1H, s + b r) , 4. 44 (3H， b r) , 4. 63 (1H, m) , 4. 80 (1H, m) , 5. 05— 5. 30 (2 + 1 H， b r+m) , 5. 35— 5. 52 (1 + l H, b r +m) , 5. 60-6. 15 (2 + 1 H, m + b r) ， 7. 59 (1H， b r. s) , 8. 02 (1H， b r. s) , 9. 82 & 9. 93 (t o t a l 1 H, b s e a c h)
MS (FAB+) : 603 (M+) ( I—を除いた部分）
b)—ヨウ化 （1R， 5 S， — 6 S)一一 6—— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一
2- [ (3 S, 5 S) - -5一 [1-ヒドロキシ一 1— (6ーメチルイミダゾ [5,
1一 b] チアゾリゥム - -3一ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1一 チルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （立体專性体 A)
ヨウィ匕 （1R， 5 S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシー 1 一 （6—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチル] ピロ リジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2 -ェムー 3—カルボン酸ァ リル （立体異性体 A) 83. Omgと N—メチルァニリン 0. 074m 1の乾燥 ジクロロメタン 0. 9 m 1溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラ ジゥム （0) 13. lmgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 35分間攪拌する。 蒸留水 5 m lを加えた後、 酢酸ェチル 5 m lで 3回洗浄し、 水層を ¾Ε濃縮、 凍 結乾燥することにより、 乳白色綿状体を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18 -PREP (水一メタノール） 及びセフアデックス LH— 20 (水：メタノール 71
= 1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで順次精製することにより、 表題化合物 8. 2mgを薄茶色粉末として得る。
NMR (D。0) δ (且 OD = 4. 80 p pm) ： 1. 21 (3 H， d, J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. 4H z) , 1. 78 (1 H, m) , 2. 62 (1 H, d t, Jd= 1 4. OH z, Jt= 8. 0H z) , 2. 96 (1 H， d d, :^= 12. 0H z， J2=4. 1 H z) , 3. 26 (1 H, d d, J 12. 0 H z, J9=6. 1 H z) , 3, 33 - 3. 44 (2 H, m) ， 3. 73 - 3. 88 (2H, m) , 4. 1 0 (3H， s) , 4. 1 6 -4. 27 (2 H, m) ， 5. 05 (1 H， d， J = 7. 7H z) , 7. 50 (1 H, s) , 7. 65 (1 H, s) ， 9. 36 (1 H， s, g r a d u a l 1 y e x c h a n g e d w i t h D20)
MS (FAB+) : 479 (M+) (I—を除いた部分） 隱例 8] (1 R， 5 S， 6 S) — 6— （（1 R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) —5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1二 b"!. アゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—^ Tル] チォ一 1—メチルカル ^ンー 2— _ェム一3—カルボ （立体 性体 B)
a) (1 R, 5 S, 6 S) -2 - C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— [1—ヒドロキシ— 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィ )V) メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 _6— l R) 一 _1一 （t一ブチル ジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸ァリル（立体異性体 B)
合成例 5記載の （3 R， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ ニル一 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3— ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 B) 1 38mgのメタノール 1. im l 72 溶液に、 浴温— 20 で、 2 一水酸化ナトリゥム水溶液 0. 3 Om lを加え、 25分間攪拌後、 徐々に昇温しながら 10分間攪拌する。 半飽和食塩水 10m l と IN—塩酸で pH7とした後、 酢酸ェチル 15m lで 2回抽出し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカブタン化合物 1 23. 5 mgを微赤色固体として得る。 このメルカブタンと （1R， 5 R， 6 S) -6- [ (1R) -1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—
(ジフヱニルホスホノ） ォキシ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸ァリル 273 m gの乾燥ァセトニトリノレ 1. 0m l溶液に、 浴温一 10 °Cで、 アルゴン雰囲気下、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 11m lを滴下し、 そのまま、 30分間攪拌する。 1/15M—リン酸バッファー （pH7. 0) 1 0m lを加えた後、 酢酸ェチル 20m 1で抽出し、 有 «1を乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 橙褐色オイル 347mgを得る。 このオイルを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 96 : 4) で精製することにより、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシー 1— (イミダゾ
[5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ (1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （立 性体 B) 213mgを 淡黄色ァモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 08 (6Η, s) , 0. 89 (9H, s) ， 1. 19-1. 25 (6H， m) ， 1. 7 (1H， b r. s) , 2. 22 (1H, b r) , 3. 15-3. 23 (1 + 1H， m+dd, =5. 6Hz, J2=2. 7Hz) , 3. 30-3. 41 (1H, m) ， 3. 60 (1H, m) , 4. 05
(1H， b r) , 4. 19-4. 29 (1H, m) ， 4. 49— 4. 83 (6H， m) , 4. 98 (1H, d, 8. 3Hz) , 5. 23— 5. 48 (4H, m) , 73
5. 88-6. 02 & 6. 27 (t o t a l 2 H, m + b r. s) , 6. 7 5 (1H, s) , 7. 07 (1H, s)， 8. 26 (1H, b r. s)
MS (F AB+) : 703 (M+ + H)
b) (1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) - 1ーァリルォキシ力少ボニ ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （ィミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル (立体異性体 B)
(1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1 R) — 1一 （t一プチルジメ チルシリルォキシ） ェチル] — 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ァリル （立体異性体 B) 213mgの無水 THF 4. 5ml溶液に、 酢酸 0. 26mlと 1M—テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィド/ THF溶液 1. 52mlを加えた後、 アルゴン雰囲気下、 室温で 38時間攪拌する。 酢酸ェチル 80m 1で希釈した反応液を、 1Z15M—リン酸バッファ一 （pH7. 0) 4 0mlと飽和食塩水 20mlで順?欠洗浄を加えた後、 乾燥 （無水硫酸マグネシゥ 厶） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 色オイル 193mgを得る。 このォ ィルを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5→9 ： 1)及び、 セフ アデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマト グラフィ一で順次精製することにより、 （1R, 5 S, 6S) -2- [ (3S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル _ 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 B) 119. 2mgを乳白色アモルファスと 74 して
NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (3H, d， J = 7. l H z) ， 1. 36 (3H, d, J =6. 2Hz) , 1. 67 (1H, m) ， 2. 25 (1 + lH, b r +m) , 3. 20— 3. 40 (1 + 2H， dd+m, 1^7. 1Hz, J0 =2. 7H z) , 3. 59 (1H, qu i n t e t, J = 7. 4H z) , 4. 0 6 (1H, b r. t) ， 4. 20-4. 29 (2H, m) , 4. 57 (1H， d d, 1^14. 5Hz, J2=7. 7Hz) , 4. 64-4. 73 (1 + 2 H, m+b r. s) ， 4. 83 (1H， m) ， 5. 00 (1H， d, J =7. 9Hz) ， 5. 25 -5. 49 (4H， m) ， 5. 90— 6. 04 & 6. 30 (t o t a 1 3H, m+b r) , 6. 76 (1H, s) ， 7. 07 (1H， s) ， 8. 2 6 (1H， b r. s)
MS (F AB+) : 589 (M+ + H)
c) (1R, 5 S, 6 S) _6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル) 二 2 - C (3 S, 5 S) —5— [1—ヒドロキン一 1一 （イミダゾ [5， 1— b] チア ールー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバべ ンー 2—ェムー 3-カルボン酸 （立体異性体 B)
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル —5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— C (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） —1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル （立体異性体 B) 6 4. 8mgと N—メチルァニリン 0. 072m 1の乾燥ジクロロメタン 0. 9m 1とモノクロ口ベンゼン 0. 9 m 1の混合溶液に、 テトラキス （トリフエニルホ スフィン） パラジウム （0) 12. 7mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 7 0分間攪拌する。 蒸留水 3mlを加えた後、 酢酸ェチル 3 mlで 3回洗净し、 水 層を濾過後、 濃縮、 聽乾燥することにより、 無 fe!S状体 23mgを得る。 75 これを、 ダイアイオン CHP— 2 OP (4%THF水） 及び、 コスモシール 5 C 18 -MS (水： メタノール =2 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で順次精製 することにより、 表題化合物 5. 8 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 19 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H, J = 6. 0Hz) ， 1. 81 (1H， m)， 2. 60 (1H， m) , 3. 33- 3. 47 (3H， m) ， 3. 67 (1H， m) , 4. 01 (1H, b r. t) ， 4. 19-4. 30 (3H, m) , 5. 22 (1 H， d, J =8. 5Hz) , 7. 12 (1H, s) ， 7. 20 (1H， s) ， 8. 34 (1H, s)
MS (F AB+) : 465 (M++H) 醜例 9] 過塩素酸 （1R， 5 S, 6 S) -6- [ (1R) —1—ヒドロキシ ェチル] — 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [1—ヒドロキシー 1一 （6—メチルイ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチル] ピロリジンー3—ィル] チォ— ]—メチルカルバペン一 2—ェム -3—カル^ _ン酸 （立体異性体 B) a)過塩素酸 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1—ァリルォキシ カルボニル一 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （6—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6二（ R上 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボン酸 ァリル （立願性体 B)
Hffi例 8— b) に記載の （1R, 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1一 ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3 Γル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ァリル （立 性体 B) 58. 8mgに、 ョ一ドメタン 0. 71 gを加え、 アル 76 ゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 24時間攪拌する。 i ¾の試薬を Jf溜去して 得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒド 口キシー 1— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 3—ィル） メ チル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） —1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 B) 7 1. Imgを薄茶色オイルとして得る。 このオイルの乾燥ジクロロメタン 2m 1 とァセトニトリル 2mlの混合溶液に、 過塩素酸銀 3 lmgを加え、 攪拌する。 溶媒を溜去後、 再び、 ァセトニトリルを加えて懸濁させた後、 濾過、 溶媒溜去す ることにより得られるオイルを、 セフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メ タノ一ル =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 過塩素 酸 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [1ーヒドロキシー 1— (6—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥ ム一 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
(立体異性体 B) 55mgを薄茶色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 1 ) 5 : 1. 18 (3H, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 31
(3H, d， J =6. 3Hz) ， 1. 62 (1 H, m) ， 1. 82 & 2. 03
(t o t a l 1 H, b r. s ea ch) , 2. 31&2. 55 (t o t a l 1H, m e a ch) , 3. 17-3. 65 (5H, m) , 3. 95-4. 3 0 (t o t a l 6 H, b r. s +m) ， 4. 35— 4. 85 (t o t a l 4 H, b r+m) , 5. 05— 5. 48 (t o t a l 6 H， b r +m) , 5. 7 0-6. 05 (1 + 1 H， m+b r. s) , 6. 98 (1H, m) , 7. 40
(1 H, b r. s) , 9. 64 (1 H, b r. s) 77
MS (FAB+) : 603 (M+) (C 1〇4を除いた部分）
b) 過塩素酸 （1R, 5 S, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル）
-2- [ (3 S, 5S) — 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （6—メチルイミダゾ
[5， 1一 b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ - 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （立^ 性体 B)
過塩素酸 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシ力 ルポニル一 5— [1—ヒドロキシ一 1— (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾリウム一 3—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ァリル （立觀性体 B) 55m gと N—メチルァニリン 0. 0511111の ^ジ クロロメタン 0. 7m 1溶液に、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジ ゥム （0) 18. lmgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 45分間攪拌する。 蒸留水 3 m 1を加えた後、 酢酸ェチル 3 m 1で 3回洗浄し、水層を濾過後、 減圧 濃縮、 凍結乾燥することにより、 淡橙色綿状体 3 lmgを得る。 これを、 コスモ シール 5C18— MS (水：メタノール =10： 1) のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題化合物 3. 9 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D90) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 14 (3 H, J = 7. 4Hz) , 1. 22 (3H， d， J = 6. 3Hz) , 1. 70 (1H， m)， 2. 52 (1H, m) , 3. 31 (2H, m) , 3. 40 (1H, d d， 】广6. 3Hz, J2=2. 5Hz) ， 3. 56 (1H, m)， 3. 95 (1 H, b r. s) , 4. 02-4. 12 (3 + 1H, s +m) , 4. 14— 4. 21 (2H, m) , 5. 20 (1H， d， J =9. 2Hz) , 7. 54 (1H, s) , 7. 6 1 (1H， s) , 9. 38 (1 H, b r. s， g r a dua l l y e x c h a n g e d wi t h D^O) 78 醜例 10] (1R， 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- C (3 S, 5R) —5— （イミダゾ 〔5， 1一 b] チアゾールー 5—ィル） メチルピロリジン一 3 Γル] チォ^ _1ーメ ルカルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸
a) (1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5一 （ィ \ 、J [ 5, 1 -b] チアゾール—5—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル
(3 S, 5R) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ベンゾィルチオ一 5— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 5—ィルメチル） ピロリジン 115m g のメタノール 0. 8ml溶液に、 氷冷下、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 0. 1 45mlを加え、 20分間攪拌する。 飽和食 ^ΤΚ 10mlを加えた後、 ジクロロ メタン 10mlで 2回抽出し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、濾過、 溶媒を溜 去することにより、 メルカブタン化合物 12 Omgを黄色オイルとして得る。 こ のメルカブタンと、 （1R, 5R, 6 S) — 2— （ジフエニルホスホノ） ォキシ -6 - ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム —3—力ルボン酸ァリル 148 mgの乾燥ァセトニトリル 2. 0m 1溶液に、 氷 冷、 アルゴン雰囲気下、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 06 lmlを 滴下し、 そのまま、 150分間攪拌する。 飽和:^水 10mlを加えた後、 酢酸 ェチル 2 Omiで 2回抽出し、 合わせた有機層を乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 饞過、 溶媒溜去することにより、 黄色オイル 245mgを得る。 このオイルを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール =95 : 5)及び、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で jig 次精製することにより、 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5R) —1—ァ リルォキシカルボ二ルー 5— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 5—ィル） 79 メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 93. 2mgを無色 アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 24 (3H, d， J = 7. 1 H z) , 1. 35
(3H， d, J =6. 3Hz) , 1. 92 (1H, b r. s)， 2. 14 (1H, b r. s) , 2. 54 (1H, m)， 3. 15— 3. 35 (4H， dd+m， J ^6. 9Hz， J =2. 5Hz) , 3. 45— 3. 67 (2H, m)， 3. 8 7-4. 47 (4H， m) , 4. 55— 4. 72 (2 + 1H, b r +m) , 4. 83 (1H， m) , 5. 23— 5. 48 (4H, m) , 5. 85— 6. 03 (1 + 1H, b r+m) , 6. 77 (1H， b r. s) ， 6. 98 (1 H, b r. s) , 7. 37 & 7. 55 (t o t a l 1 H, b r. s e a ch)
MS (FAB+) : 573 (M++H)
b) (1R， 5S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
[ (3 S, 5 R) —5— （イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 5—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 5—ィル） メチルピロリジンー3 一ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバべ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 34. 5mgと N—メチルァニリン 0. 0 40mlの! ^ジクロロメタン 1, 2ml溶液に、 テトラキス （トリフエニルホ スフィン） パラジウム （0) 7. Omgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 60 分間攪拌する。 蒸留水 3 mlを加えた後、 酢酸ェチル 6 mlで 3回洗浄し、 水層 を濾過後、 濃縮、 凍結乾燥することにより、 無色綿状体 16. 7mgを得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） のカラムクロマ 80 トグラフィ一で精製することにより、 表題化合物 9. 8mgを無色綿状体として 得る。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 20 (3H， d， J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H, d, J =6. 0Hz) , 1. 77 (1H, m) , 2. 77 (1H， m) ， 3. 31— 3. 50 (5H, m) , 3. 65— 3. 70 (1H， m) , 4. 01 (1H， m)， 4. 10-4. 26 (3H, m) , 7. 04 (1H， s)， 7. 11 (1H， d， J=4. 2Hz) , 7. 66 (1H, d， J=4, 2Hz)
MS (F AB+) : 449 (M+ + H) 醜例 11] ヨウ化 （1R， 5 S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一1—メチル一2— C (3S, 5R) 一 5— (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) ヨウィ匕 (1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) 一 1ーァリルォキシ力 ル_ボ二ルー 5— (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 5—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル Ί チォ一 6— ( (1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
(1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 5—ィル） メチルピロリジン一 3 一ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 57. 2mgに、 ョ一ドメタン 0. 71 g を加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 3日間攪拌する。 ■の試薬を減 圧溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタ ノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウ化 81
(1 R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 R) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチルピロ リジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 66. 6 mgを黄褐色粉末とし て得る。
NMR (CD^OD) δ： 1. 28 (3Η, d， J =7. 2H z) , 1. 29 (3H, J =6. 2Hz) , 1. 40 (1H, m)， 1. 95-2. 15 (1H, m) , 2. 60-3. 00 (1 H, b r. s) ， 3. 40— 3. 95 (6H, m) , 3. 98-4. 2 (3H， m) , 4. 35 (3H, b r) , 4. 72-4. 8 7 (t o t a l 4H， m+b r)， 5. 13— 5. 47 (4H, m) ， 5. 7
0- 6. 15 (2H, b r) ， 7. 62 (1H, b r. s) ， 7. 67 (1H， b r. d)， 8. 10 (1H, b r. d)
MS (FAB+) : 587 (M+) (I—を除いた部分）
_b_) ョ 化 (1 R, 5 S, 6 S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— Γ (3 S, 5R) —5— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル Ί チォカルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸
ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカル ボニル一5— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 5—ィル） メ チルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） -
1—メチルカルバべンー 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ァリル 66 m gと N—メチル ァニリン 0, 060m 1の乾燥 DMF 1. 5 m 1溶液に、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0) 10. 7mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室 温で 30分間攪拌する。 蒸留水 4m 1を加えた後、 酢酸ェチル 3m 1とジクロ口 メタン lmlの混合溶液で 3回洗浄し、 水層を濾過後、 減圧濃縮、 ¾ ^乾燥する 82 ことにより、 淡橙色綿状体 54mgを得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PREP (水：メタノール =20 : 1) のカラムクロマトグラフィーで精製する ことにより、 表題化合物 6. 7m gを無 状体として得る。
NMR (D9〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 20 (3 H， d, J = 6. 9Hz) , 1. 28 (3H, d, J =6. 3Hz) , 1. 80 (1H， m) , 2. 74 (1H， m) ， 3. 34 (1H， m) ， 3. 43— 3. 49 (2H, m) , 3. 67 (1 H, m) , 3. 88 (2H， m) , 4. 03— 4. 15 (5H, m) , 4. 22 (2H, m) , 7. 60 (1H, d, J =4. 2Hz) , 7. 6 6 (1H， s) , 8. 04 (1H, d, J = 4. 2Hz) 例 12] (1R， 5 S, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル) -2- C (3 S, 5 S) — 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 5—ィル） メチル] ピロリジン二 3 Tル] チォー 1一メチルカル バペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （立^性体 A)
a) (1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) 一 1ーァリルォキシ力ルボニ ル一5— （ヒドロキシ_ チル) 口リ_^、ン—3—ィル] チォー 6 - [ (1 R) - 1— (t一プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2 _ーェ A— 3—力ルボン酸ァリル
(3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— (ヒ ドロキシメチル） ピロリジン 3. 122 gのメタノール 36m 1溶液に、 氷冷下、 2 N—水酸化ナトリゥ厶水溶液 6. 3m 1を加え、 15分間攪拌する。 半飽和食 J^TKI 00m lと 2N—塩酸で pH7とした後、 酢酸ェチル 150m lで 2回抽 出し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 滅過、 溶媒を溜去することにより、 メル カブタン化合物 2, 820 gを明黄色液体として得る。 このメルカブタンと、
(1R, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) —1— (t—プチルジメチルシリルォキ 83 シ） ェチル] 一 2— （ジフエニルホスホノ） ォキシ一 1ーメチルカルバペン一 2 一ェム— 3—力ルボン酸ァリル 6. 137 gの乾燥ァセトニトリル 2 Oml溶液 に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 , N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 3ml を滴下し、 4— 6°Cで、 110分間攪拌する。 酢酸ェチル 300m 1で希釈した 後、 半飽和:^水 100mlで洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 黄色オイルを得る。 このオイルを、 シリカゲル （n— へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1)及び、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメ タン：メタノール =1 ： 1) で順次精製することにより、 （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 5— (ヒドロキシメチ ル） ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1 R) —1— (t一プチルジメチル シリルォキン） ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァ リル 5. 277 gを無色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ： 0. 08 (3 Η, s) ， 0. 09 (3 H, s) ， 0. 89 (9H, s) , 1. 23-1. 27 (6H, m) , 1. 80-2. 10 (1 H, m) , 2. 49 (1H, m) , 3. 20-3. 45 (3H， m) , 3. 59 (1H， m) , 3. 73 (2H, b r. s +m)， 3. 95— 4. 40 (5H， m) , 4. 62 (2H, m) , 4. 68 (1H, m) ， 4. 78 (1H, m) , 5, 18-5. 47 (4H, m) , 5, 95 (2H, m)
MS (ES I) : 581 (M+ + H)
b) (1R, 5S, 6 S) -2- ( (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二 レ一 5—ホルミルピロリジン一 3 ル） 一 6二 [ (1R) 一]— (tープ チルジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル
(1R, 5 S, 6 S) —2— C (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル —5— (ヒドロキシメチル） ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ (1 R) —1 84 一 （t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸ァリル 87 lmgと N—メチルモルホリン N—ォキシド 272mgと活性モレキュラーシーヴズ 4 A (粉末） 750 m gの ジクロ口 メタン 3ml溶液に、 テトラキス （n—プロピルアンモニゥム） パールテネイト (VI I) 45mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 10分間攪拌する。 反応 液をそのまま、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =1 ： 1) で精製することにより、 （1R, 5 S, 6 S) -2- ( (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5—ホルミルピロリジン一 3—^ Tル） チォ -6- [ (1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1ーメ チルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 719 mgを無色粘体として 得る。
NMR (C DC ") 5 : 0. 09 (6H, s) , 0. 89 (9 H, s) , 1. 22— 1. 25 (6H， m) ， 2. 10 (1H， m) , 2. 59 (1H, m) ， 3. 13— 3. 26 (2H, m) , 3. 52 (1H, m) , 3. 91 (2H, m) ， 4. 20-4. 32 (3H， m) , 4. 60-4. 83 (4H, m)， 5. 2 0 (4H， m) , 5. 82-6. 02 (2H, m)， 9. 64 (1H, m)
MS (F AB+) : 579 (M+ + H)
c) (1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [1—ヒドロキシー 1一 （ィミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 5 -ィ ル） メチル] ピロリジン一 3— ^ rル] チォ— 6 - C (1R) — 1— (t—プチル ジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1 —メチルカルバペン一 -2—ェムー 3 —カル ボン酸ァリル
1. 0M—臭ィ匕ェチルマグネシウム ZTHF溶液 1. 05mlを無水 THF4 2mlで希釈した溶液に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 5—プロモイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 214mgの無水 THF 4. 2m 1溶液を 5分間で滴下し、 85 そのまま 4〜7°Cで 15分間攪拌する。 内温を— 3°Cまで冷却した後、 （1R， 5 S, 6 S) -2- ( (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5—ホル ミルピロリジン一 3—ィルチオ） 一 6— [ (1 R) —1— (t—プチルジメチル シリルォキシ） ェチル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ァ リル 609mgの無水 THF4. 2 m 1に溶液を 7分間で滴下し、 そのまま一 3 〜十 5°Cで、 さらに 53分間攪拌する。 半飽和塩化アンモニゥム水 2 Omlを加 えた後、 酢酸ェチル 40mlで 2回抽出し、 合わせた有機層を、 乾燥 （無水硫酸 マグネシウム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 黄色オイルを得る。 このオイ ルを、 シリカゲル （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2)及び、 セファ デックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマト グラフィ一で順次精製することにより、 （1R， 5 S, 6S) -2- [ (3S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ
[5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ (1 R) 一 1一 （t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1—メチ ルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリルの高極性 （立 性体 A) 158mgを黄色アモルファスとして、 低極 ¾ ^分 （立体異性体 B) 37mgを 黄色オイルとして得る。
(立体異性体 A)
NMR (CDC 13) 5 : 0. 08 (6H, s) , 0. 88 C9H, s) ， 1. 20 (3H, d, J =7. 2Hz) , 1. 24 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 91 (1H， m) ， 2. 28 (1H, b r. s) , 3. 17— 3. 35 (1 + 2H, dd + b r, 1^5. 9H z, 】2=2. 7Hz) , 3. 56 (1H, m) , 4. 08 (1H, b r. s) , 4. 17— 4. 27 (2H， m) , 4. 4 5-4. 82 (5H, m+b r) , 5. 13— 5. 47 (5H， m)， 5. 75 & 5. 94 (t o t a l 3H, b r. s +m)， 6. 80 (1H, d, J =4. 86
1Ηζ) ， 7. 01 (1H, s) ， 7. 74 (1H， b r. s)
MS (F AB+) : 703 (M+ + H)
(立体異性体 B)
NMR (CDC 13) (5 : 0. 08 (6H， s) ， 0. 89 (9H, s) ， 1. 22-1. 26 (6H, m) , 1. 60 (1H, b r. s) , 2, 42 (2H, b r. s) ， 3. 20 (1H， d d, J ^5. 8Hz， 】2=2. 6Hz) ， 3. 27 (2H, m) ， 3. 52 (1H, m) ， 3. 95— 4. 30 (3H, m) , 4, 40-4. 82 (5H, m) , 5. 20— 5. 50 (5H, m) , 5. 80 一 6. 02 (2H， m) , 6. 77 (1H， b r. d) ， 6. 99 (1H, s) ， 7. 68 (1H， d, J =4. 2Hz)
MS (F AB+) : 703 (M++H)
d) (1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 5—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボン酸ァリル (立体異性体 A)
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル -5- [1ーヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1R) 一 1一 （t一プチルジメ チルシリルォキシ） ェチル] —1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ァリルの高極性成分 （立体異性体 A) 155mgの無水 T H F 3. 3 m 1溶液 に、 酔酸 0. 19m lと 1M—テトラ一 n—プチルアンモニゥ厶フルオラィ ド Z THF溶液 1. 1m lを加えた後、 アルゴン雰囲気下、 室温で 39時間攪拌する。 酢酸ェチル 30mlで希釈した反応液を、 半飽和:^水で洗浄を加えた後、 乾燥 (無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 微黄色オイルを得 87 る。 このオイルを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5)及び、 セ フアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1： 1) のカラムクロ マトグラフィ一で順次精製することにより、 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミ ダゾ [5， 1一 b] チアゾール一5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォ一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 117m gを織色粘体として得る。 (立体異性体 A)
NMR (CDC 1 ) 5 : 1. 22 (3H, d， J = 7. 2 H z ) , 1. 35 (3H， d, J =6. 3Hz) , 1. 60— 2. 00 (3H， b r +m) , 2. 28 (1H， b r. s) , 3. 17-3. 35 (1+2H, dd + b r,
7. 0Hz, Jg=2. 6Hz) , 3. 54 (1H, b r. t) , 4. 08 (1 H, b r. s)， 4. 18-4. 27 (2H, m) , 4. 45-4. 72 (4H, m+b r) , 4. 82 (1H, m) , 5. 15-5. 48 (5H， m)， 5. 9 5 (2H， m) , 6. 80 (1 H， d, J = 4. 2H z)， 7. 01 (1H, s) ， 7. 73 (1H, b r. s)
MS (TS) : 589 (M++H)
e) (1R, 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) -5- [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一〗 ーメチルカルバべ ンー 2—ェムー 3—カルボン酸 （立体異性体 A)
(1 R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [1—ヒドロキン一 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （立^性体 A) 6 88
5. 6mgとトリフエニルホスフィン 12mgの無水 THF 0. 55mlと乾燥 エタノール 0. 55m 1の混合溶液に、 モルホリン 0. 026mlとテトラキス
(トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 6. 5 m gを順? jfctoえ、 アルゴン 雰囲気下、 室温で 30分間攪拌する。 酢酸ェチル 5m 1とジクロロメタン lm 1 を加えることにより生じた沈殿を、 さらに酢酸ェチル 5m 1とジクロロメタン 1 mlで洗浄した後、 真空乾燥することにより、 無色粉末 48. 4mgを得る。 こ れを、 コスモシール 40 C18 -PRE P (水：メタノール =5 ： 1〜3 ： 1) 及び、 コスモシール 5 C 18—MS (水：メタノール = 3 ： 1) のカラムクロマ トグラフィ一で順次精製することにより、 表題化合物 3. 3 m gを無色綿状体と して得る。
(立体異性体 A)
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 19 (3 H, d， J = 7. lHz) ， 1. 28 (3H， d， J =6. 3Hz) , 1. 70 (1H, m) , 2. 59 (1H, m) , 3. 37 (1H, b r. t) , 3. 44-3. 50 (2 H, m) , 3. 73 (1H, m) , 4. 05 (1H, m) , 4. 20-4. 40 (3H， m) , 5. 34 (1H， d, J =8. 3Hz) , 7. 09 (1H, s) , 7. 17 (1H, d， J =4. lHz) ， 7. 84 (1H, d， J =4. 1Hz)
El施例 13] ヨウィ匕 （1R, 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 2— [ (3S, 5S) — 5— [1—ヒドロキシー 1一 （6—メチルイ _ダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] - 1一メチル一力ルバペン一 2-ェム一 3—力ルボン酸 （立^性体 A) a) ヨウ化 （1R， 5S, 6 S) ー2— [ (3S， 5 S) —1—ァリルォキシ力 ルポ二ルー 5— [1ーヒドロキシー 1一 (6—メチルイミダゾ [5, 1一 b] チ ァゾリゥムー 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ (1 R) 89 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ァリル （立願性体 A )
実施例 12— d)記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1— ァリルォキシカルボニル一 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) ー1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ァリル （立願性体 A) 62. 8m gに、 ョードメタン 0. 76 gを加え、 アル ゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 19. 5時間攪拌する。 ■の試薬を減圧溜去 して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1 ーヒドロキシ一 1— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 5—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 65mgを乳白色ガラス様固体として得る。
NMR (CDgCOCDJ δ ： 1. 20— 1. 24 (6H， m) ， 1. 77- 2. 31 (t o t a l 2H, m) , 2. 70-3. 95 (8H, m+b r + d d, J 7. 0Hz, J2=2. 5Hz) , 4. 00— 4. 30 (6H， m+s) , 4. 40— 4. 80 (3H, m + b r) , 5. 05 -5. 30 (3H， m)， 5. 40-5. 50 (1H, m) , 5. 55— 5. 80 (1H， b r) ， 5. 9 5 & 6. 30 (t o t a l 2 H, m + b r. s) , 7. 59 (1H, b r. s) , 7. 85 (1H, b r. s) , 8. 14 (b r. d， J =4. 2Hz)
MS (TS) : 603 (M+) (I—を除いた部分）
b) 3ゥ化 (1R, 5S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル) 一 2— [ (3S， _5S) —5— [1—ヒドロキシー 1一 （6—メチルイミダゾ [5， 90
I -b] チアゾリゥム一 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1一 メチル一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （立^性体 A)
ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニル一5— [1ーヒドロキシー 1一 （6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾリゥム一 5—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァ リル （立体異性体 A) 56mgとトリフエニルホスフィ ン 8mgの無水 THF 0. 38m 1と！^エタノール 0. 38m 1の混合溶液に、 モルホリン 0. 018m 1とテトラキス （トリフエニルホスフィン） ラジウム （0) 4. 5mgを Jill次 加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 30分間攪拌する。 酢酸ェチル 5mlとジクロ ロメタン lm iを加えることにより生じた沈殿を、 さらに酢酸ェチル 5m 1とジ クロロメタン lmlで洗浄した後、 真空乾燥することにより、 無色粉末 53. 5 mgを得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水：メタノール =2 0 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 1. 9 mgを無色綿状体として得る。
NMR (Do0) δ (HOD = 4. 80 p m) ： 1. 20 (3 H, d， J = 7. 4Hz) ， 1. 28 (3H， d, J =6. 4Hz) , 1. 79 (1H， m) , 2. 62 (1H， m) , 3. 37 (1H, m) , 3. 48 (1 H, d d,
6. 4Hz, J2=2. 8Hz) , 3. 55 (1H, d d， J^l 2. 6Hz， J2=3. 2Hz) ， 3. 75 (1H, d d, 1^12. 6H z, J2= 6. 5 Hz) , 4. 11 (1H， m) ， 4. 17 (3H, s) ， 4. 25 (2H， m) ， 4. 36 (1H, dd) , 5. 80 (1H, d, J =8. 8 H) ， 7. 64 (1 H, d, J =4. 3Hz) ， 7. 73 (1H, s) , 8. 21 (1 H, d， J = 4. 3Hz) 91 例 14] (1R, 5S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) -5- [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 7—ィル) メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1一メチルカル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) (1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシ力ルポ二 ル一5— [1ーヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 7—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ (1R) — 1— (t—プチル ジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ァリル （ジァステレオマ一混合物）
2M—ヨウ化メチルマグネシウム Zジェチルエーテル溶液 1. 3 Omlを無水 THF 10mlで希釈した溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7—ョードイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル 65 Omgの無水 THF 10ml溶液を 4分間で滴下し、 そ のまま室温で、 さらに 30分間攪拌する。 内温を一 48°Cまで冷却した後、 (1 R, 5 S, 6 S) -2- ( (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— ホルミルピロリジン一 3—ィル） チォー 6— [ (1 R) - 1 - (t一プチルジメ チルシリルォキシ） ェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ァリル 1. 003 gの無水 THFl Omlに溶液を 5分間で滴下し、 そのまま、 —48〜― 40°Cで 40分間攪拌した後、 50分間で一 25°Cまで昇温する。 半 飽和塩化アンモニゥム水 5 Om 1を加えた後、 酢酸ェチル 9 Om 1で抽出し、 有 sを （無水硫酸マグネシウム） 、 Μ、溶媒溜去することにより、 黄色粘 体を得る。 この粘体を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノー ル =1 ： 1)及び、 シリカゲル （トルエン：酢酸ェチル = 1： 9) のカラムクロ マトグラフィ一で順次精製することにより、 （1R, 5S， 6S) — 2— [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミ ダゾ [5, 1-b] チアゾール一7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チ 92 ォー 6— [ (1 R) 一 1一 （t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 1— メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル （ジァステレオマー混合物） 491. 3mgを黄色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) (ジァステレオマ一混合物） 5： 0. 08 (6H, s) , 0. 88 (9H, s) , 1. 20-1. 25 (6H, m) ， 1. 62 (1H, b r. s)， 1. 95-3. 00 (4H, b r)， 3. 17-3. 35 (1 + lH, dd+m， Jx=5. 8Hz, J2=2. 4Hz) , 3. 47 (1H, m) , 3. 90— 4. 53 (4H, m+b r) , 4. 57— 5. 10 (4H, m+b r) , 5. 18-5. 46 (4H, m) ， 5. 57 & 5. 94 (t o t a l 2 H, b r. s +m) , 6. 82 (1H， d, J = 4. 1 H z) , 7. 36 & 7. 37 (t o t a l 1H, d e a ch, J = 4. 1Hz) , 7. 92 & 7. 94 (t o t a l 1 H, b r. s ea ch)
MS (F AB+) : 703 (M++H)
b) (1R, 5S, 6 S) -2- C OS, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [1ーヒドロキシー _1一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 7— f ル） メチル 1 ピロリジン一 3 i ル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル：) _一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カル _ボン酸ァリル （ジァステレ ォマー混合物）
(1R, 5 S, 6S) -2- [ (3S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル -5- [1ーヒドロキシー 1- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1 ) 一 1一 （t一プチルジメ チルシリルォキシ） ェチル] — 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン 酸ァリル （ジァステレオマー混合物） 49 lmgの無水 THF 10. 5ml溶液 に、 酢酸 0. 60mlと 1M—テトラ一ri—プチルアンモニゥムフルオラィド THF溶液 3. 5mlを加えた後、 アルゴン棼囲気下、 室温で 16時間攪拌する。 93 酢酸ェチル 100m lで希釈した反応液を、 5 %重曹水と飽和食塩水で順?欠洗浄 を加えた後、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム）、濾過、 溶媒溜去することにより、 喑黄色オイルを得る。 このオイルを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酔 酸ェチル：メタノール =95 ： 5) で精製することにより、 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシ 一 1— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （ジァステレオマ一混合物） 353mg を淡黄色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) (ジァステレオマ一混合物） δ ： 1. 22 (3 Η, d, J = 7. 2Hz) , 1. 35 (3Η， d, J =6. 3Hz) , 1. 85 (3Η， b r) , 2. 35 (1Η, b r) ， 2. 95 (1Η， b r) , 3. 22 (1Η, dd， 1^7. 4H z, J =2. 2Hz) , 3. 40 (2H, m) , 3. 90 -4. 30 (3H， m) , 4. 32— 4. 75 (4H， m) , 4. 81 (1H, m)， 4. 90-5. 48 (5H, b r +m)， 5. 60&5. 95 (t o t a 1 2H, b r+m) ， 6. 82 (1H, d， J =4. 2Hz) , 7. 37 & 7. 38 (t o t a l 1 H, d e a c h, J =4. 2Hz) , 7. 93 & 7. 9 5 (t o t a l 1 H, b r . s e a c h)
MS (F AB+) : 589 (M++H)
c) (1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一2— [ (3 S, 5 S) — 5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一7 Tル） メチル] ピロリジン一 3—ィル〕 チォー 1—メチルカルバべ ンー 2—ェムー 3一力ルボン酸 （ジァステレオマー混合物）
(1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル —5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1 ~b] チアゾールー 7—ィル） 94 メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （ジァステレオマー 混合物） 16 Omgの乾燥ジクロロメタン 2. 7m i溶液に、 ァニリン 0. 15 mlとテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 31. 4mgを 順次加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 45分間攪拌する。 酢酸ェチル 20m 1を 加えることにより生じた沈殿を、 さらに酢酸ェチル 20 miで洗浄した後、 真空 乾燥することにより、 乳白色粉末 126mgを得る。 この粉末 46. 8mgをメ タノール水に溶解し、 コスモシ一ル 5 C 18— MS (水：メタノール =5 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 15. Omgを 乳白色綿状体として得る。
NMR (D。0) (ジァステレオマー混合物） δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 17 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 27 (3H, d, J =6. 5Hz) , 1. 76&1. 90 (0. 5 + 0. 5H, m e a ch) , 2. 57 (1H, m)， 3. 27-3. 46 (3H， m)， 3. 70 (1H, m) , 4. 00 (1 H, m) , 4. 21 (3H, m) , 5. 12 (0. 5 H， d， J = 8. 0Hz) , 5. 23 (0. 5H， d， J =4. 9Hz) ， 7. 08 (1H, d, J = 4. 2 Hz) , 7. 68 (1H, d， J =4. 2Hz) , 8. 17 & 8. 18 (0. 5 + 0. 5H, s e a ch)
MS (F AB+) : 465 (M+ + H) i 5] ヨウィ匕 （IR, 5 s, 6 s)— 6— ( (IR) —i—ヒドロキシ ェチル） 一 2— [ (3S， 5 S) — 5— [1ーヒドロキシー 1— (6—メチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 7—ィル) メチル] ピロリジン _ 3—ィル] チォ一 1一メチル一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （立^性体 A)及 び、 同 （立觀性体 B) 95 a) ヨウ化 （1— R， 5 S, 6 S) —2— [ (3S， 5 S) —1ーァリルォキシ力 ルポニル一 5— [ 1ーヒドロキシー 1— (6—メチルイミダゾ [5， l— b] チ ァゾリウムー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 14一 b) (1R， 5S， 6 S) -2- C (3 S, 5S) —1—ァリル ォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, l— b] チア ゾールー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリ ル 177mgに、 ョードメタン 2. 13gを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 12時間攪拌する。 過剰の試薬を ffi溜去して得られる残渣を、 セフアデ ックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6S) -2- [ (3S, 5 S) —1ーァリルォキシカルボニル一 5— [1ーヒドロキシ一 1一 （6—メチ ルイミダゾ [5, l—b] チアゾリゥム一 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3— ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン 一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （ジァステレオマー混合物） 206m gを淡 黄色ァモルファスとして得る。
NMR (CD3COCD ) (ジァステレオマ一混合物） δ ： 1. 21— 1. 2 8 (6Η, m) , 1. 42 (1H, m) , 1. 88 & 2. 10 (0, 5 + 0. 5 H， m e a ch) , 2, 27 & 2. 50 (0. 5 + 0. 5H, m e a ch) ,
2. 87 (1H， b r shou l de r) , 3. 15— 3. 35 (2H, m) ,
3. 48-3. 70 (1H, m) ， 3. 90 (1H, b r. t) , 4. 14 & 4, 28 (t o t a l 3H， s e a ch) , 4. 10-4. 87 (7H, m+b r)， 5. 10-5. 35 (3H, m) , 5. 43— 5. 53 C1H, m) , 5. 96
63— 6. 07 (4H, b r. s +m) , 7. 70 (0. 5 H, d, J =4. 2 Hz) ， 7. 76 (0. 5H， d, J =4. 2Hz) , 8. 26 (0. 5 H, d, 1 =4. 2Hz) , 8. 32 (0. 5 H, d， J =4. 2Hz) , 9. 68 (0. 5H， b r. s) , 9. 77 (0. 5 H, b r. s)
MS (FAB+) : 603 (M+) (I—を除いた部分）
b) ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (lR) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S, 5 S) — 5— [1—ヒドロキシー 1— (6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一1一 メチル一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （立^性体 A) 及び、 同 （立 觀性体 B)
ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チア ゾリゥムー 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァ リル 20 Omgの乾燥ジクロロメタン 2. 7m 1と乾燥エタノール 0. 3m lの 混合溶液に、 ァニリン 0. 15m lとテトラキス （トリフエニルホスフィ ン） ノ、0 ラジウム （0) 31. 6111 を順»1ぇ、 アルゴン雰囲気下、 室温で 60分間攪 拌する。 酢酸ェチル 30m 1を加えることにより生じた沈殿を、 さらに酢酸ェチ ル 3 Om lで洗浄した後、 真空乾燥することにより、 乳白色粉末 15 lmgを得 る。 この粉末 21. lmgをメタノール水に溶解し、 コスモシール 5 C 18—M S (水：メタノール =5 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することによ り、 表題のヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1-ヒドロキシェチ ル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [1—ヒドロキン一 1― (6—メチルイミダ ゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 7—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォ一 1—メチルー力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （立体異性体 A ：高極 97 性成分） 3. 61112を無 状体として、 及び、 同 （立体異性体 B ：低極 ¾ ^分） 2. 8 mgを乳白色綿状体として得る。
(立体異性体 A：高極性成分）
NMR (Dり 0) δ (H0D = 4. 80 p p m) : 1. 19 (3H， d, J = 7. 4Hz) , 1. 28 (3H, d， J =6. 4Hz) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 68 (1H， m) , 3. 31— 3. 48 (3H, m) ， 3. 64 (1H， m) ， 4. 03 (1 H, b r. s) , 4. 12 (3 H, s) , 4. 10 -4. 27
(3H, m) , 5. 38 (1H, d, J =7. 5Hz) , 7. 56 (1H, d， J =4. 2Hz) , 7. 95 (1H, d, J =4. 2Hz) , 9. 31 (1H, b r. s， g r a du a l l y e x c ha ng e d wi t h D00)
(立体異性体 B ：低極性成分）
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 19 (3H， d, J = 7. 2Hz) ， 1. 28 (3H， d， J =6. 5Hz) , 2. 06 (1H, m) , 2. 44 (1H, m) , 3. 36 (2H, m) , 3. 44 (1H, d d) , 3. 71 (1H, m) ， 3. 94 (1H, m) ， 4. 06 (3H, s) , 4. 13- 4. 27 (3H, m) , 5. 53 (1H, d， J = 3. 5Hz) ， 7. 55 (1 H, d, J =4. 3Hz) ， 7. 93 (1H, d, J =4. 3Hz) , 9. 27 1H, b r. s， r a du a l 1 y e x c h a ng e d w i t h Ό ^ 0)
■例 16] (1R> 5 S, 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 2— [ (3 S, 5 S) —5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1 -bl チアゾールー 2一ィル） メチル] ピロリジン一 3一^ Tル] チォー 1—メチルカル バペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （立^性体 A)
a)_ (lR, 5 S. 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 98 ル—5— [1—ヒドロキシ— 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィ ル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェ チル） 一1—メチルカルバべン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A, B)
合成例 7記載の （3S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ ニル一 5— [1—ヒドロキシ一 1— (ィミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2— ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 191mgのメタノール 4 m 1溶液に、 氷冷下、 1 N一水酸化ナトリゥム水溶液 0. 55mlを加え、 1 5分間攪拌する。 1 N—塩酸で p H 7とした後メタノールを減圧下留去し、 半飽 和食塩水 1 Omlを加えてジクロロメタン 10mlで 3回抽出し、 （無水硫 酸マグネシウム）、濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカブタン化合物 15 9 mgを茶色粘体として得る。 このメルカブタンと、 （1R, 5R, 6 S) —2 ― (ジフヱニルホスホノ） ォキシ一6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 263 mgの乾燥ァセ トニトリル 1. 5mlの混合溶液に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 N， N—ジィソ プロピルェチルァミン 0. 12m 1を滴下し、 そのまま、 1時間攪拌する。 水 1 0 m 1を加えた後、 ジクロロメタン 5mlで 3回抽出し、 飽和食塩水で洗浄後有 機層を乾燥 （無水硫酸マグネシウム）、 濾過、 溶媒溜去することにより、 茶色ォ ィルを得る。 これを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタ ノール =95： 5) で 4回精製することにより、 高極 ½β¾分の （1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロ キシ一 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジ ンー 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカ ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル （立^性体 A) 94. 6mg、 及 び、 低極性 の （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォ 99 キシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ 一ルー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ (1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
(立体異性体 B) 59. 7mgを、 ともに無色アモルファスとして得る。
(立体異性体 A)
NMR (CDC 1J <5 ： 1. 20 (3 H, d, J = 7. 1 H z) , 1. 28 (3H, d， J =6. 1Hz) , 1. 62-1. 73 (1 H, m) , 2. 30 - 2. 43 (1H, m) , 3. 10— 3. 31 (3H, m) , 3. 40— 3. 52 (1H, m) , 3. 95 -4. 28 (5H, m) , 4. 50— 4. 80 (4H， m) , 5. 12— 5. 42 (5H， m) , 5. 83— 5. 96 C2H, m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 33 (1H, s) , 7. 90 (1H, s)
MS (F AB+) : 589 (M++H)
(立 性体 B)
NMR (CDC 13) δ： 1. 20 (3H, d， J = 7. 2H z) , 1. 29 (3H, d, J =6. 2Hz) , 1. 64— 1. 75 (1 H, m) , 2. 30 -
2. 41 (1H, m) ， 3. 16-3. 31 (3H, m) , 3. 48— 3. 59 (1H, m) , 3, 98— 4. 24 (5H， m) ， 4. 57— 4. 80 (4H, m) , 4. 96-5. 01 (1 H, m) ， 5. 19-5. 40 (4H, m) , 5.
81-5. 97 (2H, m) ， 6. 99 (1H, s) , 7. 38 (1H, s) ,
7. 89 (1H, s)
MS (F AB+) : 589 (M+ + H)
b) (1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 2— [ (3 S, 5 S) -5- [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1-bl チア ール =2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバぺ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （立^性体 A) 100
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル —5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) -1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 4 0. 6mgと N—メチルァニリン 0. 045mlの DMF1. 0 m 1溶液に、 テ トラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 8. 4mgを加え、 アル ゴン雰囲気下、 室温で 35分間攪拌する。 減圧下 DMFを留去し、 蒸留水 3ml を加えた後、 不溶物を取り除きながら酢酸ェチル 5mlで 3回洗浄し、 水層を減 圧濃縮することによって酢酸ェチルを留去する。 これを、 コスモシール 40C1 8— PRE Pのカラムクロマトグラフィー （水一メタノール） で精製することに より、 ¾ ^化合物 3. 5mgを無 状体として得る。
NMR (D 0) δ (且 OD = 4. 80 p p m) : 1. 21 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d， J = 6. 3Hz) ， 1. 96-2. 06
C1H, m) , 2. 65-2. 74 (1H, m) , 3. 31— 3. 48 (3H, m) , 3. 62-3. 70 (1H, m) , 3. 97-4. 05 (2H， m)， 4. 19— 4. 28 (2H, m) , 5. 23 (1H, d， J = 6. 6Hz) , 7. 0 9 (1H, s) ， 7. 83 (1H, s) ， 8. 20 (1H, s) 赚例 17] (1R， 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) -5- [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1— b] アゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカル 、ペン一 2—ェム一 3—： ^レポ 酸（立^性体 B )_
実施例 16— a) に記載の （1R， 5S， 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) —1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—^ Tル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1 101
R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ァリル （立体異性体 B) 51. 6mgと N—メチルァニリン 0. 057ml の乾燥ジクロロメタン 2. 0mlと DMF0. 5 m 1溶液に、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) 30, 7mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌する。 酢酸ェチル 10mlを加えることにより生じた沈殿 を、 さらに酢酸ェチル 5mlで 2回洗浄した後、 真空^^することにより、 黄色 粉末を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE Pのカラムクロマトダラ フィ一 （水一メタノール） で精製することにより、 表題化合物 0. 83mgを無 fe!S状体として得る。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 18 (3 H, d， J = 7. 4Hz) , 1. 27 (3H， d, J = 6. 2 H z) , 1. 61— 1. 73 (1H, m) ， 2. 48— 2. 57 (1 H, m) , 3. 33— 3. 43 (3H, m)， 3. 45-4. 02 (1 H, m) , 3. 75-3. 93 (2H, m) , 4. 17-4. 25 (2H， m)， 5. 04 (1H， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 0 1 (1H， s)， 7. 82 (1H， s) , 8. 15 (1H, s) 醜例 18] ヨウィ匕 （1R， 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシ ェチル） 一2— [ (3 S, 5 S) —5— [1—ヒドロキシー 1— (6—メチルイ _ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （立体異性体 A ) a) ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル) 一 2 - [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5一 [1ーヒドロキシー 1一 （6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム— 2—ィル) メチル] ピ リ _ジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ァリル 腦性体 A) 102 実施例 16— a) に記載の （1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) -1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） メチル] ピロリ '：）ン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸ァリル （立体異性体 A) 54. Omgに、 ョードメタン 0. 6mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 5時間攪拌する。 過剰の試薬を減圧溜去し て、 ヨウ化 （1R， 5S, 6S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシー 1 - (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチル] ピ ロリジン一 3 Tル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ァリル （立^性体 A) 68. 9 mgを 色アモルファスとして得る。
NMR (CDgOD) δ： 1. 23 (3Η, d， J = 7. 2 H z) , 1. 28
(3H， d， J = 6. 3Hz) , 2. 02— 2. 15 (1H, m)， 2. 35 - 2. 46 (1H， m)， 3. 18— 3. 31 (4H， m)， 3. 53— 3. 60
(1H, m) , 3. 77-3. 98 (1 H, m)， 4. 10— 4. 33 (2H, m) , 4. 13 (3H， s) , 4. 57-4. 75 (5H, m)， 5. 21-5. 50 (5H， m) , 5. 90— 6. 01 (2H, m)， 7. 74 (1H， s) , 8. 03 (1H, s)， 9. 33 (1H, s)
MS (FAB+) : 603 (M+)
2 - [ (3 S， 5 S) - -5- - [1- -ヒドロキシー 1— (6ーメチルイミダゾ [5,
1 -b] チアゾリゥム- -2- -ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1一 メ ルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 (立体異性体 A )
ヨウ化 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— [1—ヒドロキン一 1— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア 103 ゾリゥ厶一 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァ リル （立体異性体 A ) 68. 9mgと N—メチルァニリン 0. 06 lmlの DM F 1. 5m 1溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 21. 9mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 40分間攪拌する。 減圧下 DM Fを留去し、 蒸留水 5 m 1を加えた後酢酸ェチル 5 m 1で 3回洗浄し、 水層を減 圧濃縮する。 これを、 コスモシール 40 C 18— PREP (水一メタノール） の カラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 11. 9mgを白 色粉末として得る。
固 R (D。0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 20 (3 H, d， J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3 H, d， J = 6. 5Hz) ， 2. 01 -2. 11 (1H, m) ， 2. 58-2. 68 (1H， m) , 3. 35-3. 48 (3H， m) , 3. 74-3. 81 (1H， m) , 3. 99-4. 10 (2H， m)， 4. 08 (1H, s) , 4. 15— 4. 28 (2H, m) , 5. 48 (1H, d， J =4. 8Hz) ， 7. 62 (1H, s) , 8. 05 (1H, s) ， 9. 20 (1 H, s) 例19] ヨウィ匕 （1R， 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 2— [ (3S, 5 S) -5- [1—ヒドロキシ一 1一 （6—メチルイ ミダゾ [5, 1二 b] チアゾリゥムー 2—ィル) メチ_ル〕 ピロリジン一 3—ィル 1 チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （立体異性体 B) a) ヨウィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシ力 ^ボニル一5— [1ーヒドロキシー 1― (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾリゥムー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R). — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 104 ァリル （立体異性体 B)
実施例 16— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ァリル （立体異性体 B) 57. 9mgに、 ョードメタン 0. 65mlを加え、 アルゴン棼囲気下、 遮光して、 室温で 8時間攪拌する。 過剰の試薬を減圧溜去す る。 これをセフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン： メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウ化 （1 R， 5 S, 6 S) 一 2— C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ 一 1一 （6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1— メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （立 ^性体 B) 51. 9 mgを^^色アモルファスとして得る。
應 R (CD OD) δ ： 1. 21 (3Η, d, J = 7. 1 H z) , 1. 27 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 88— 1. 98 (1 H, m)， 2. 65— 2. 74 (1H， m)， 3. 22-3. 35 (4H， m)， 3. 45— 3. 53 (l.H, m)， 3. 79-3. 87 (1H, m)， 4. 08-4. 23 (2H， m) , 4. 13 (3H, s) ， 4. 58-4. 72 (5H， m) ， 5. 20-5. 50 (5H, m) , 5. 89— 6. 05 (2H, m) , 7. 72 (1H, s) ， 7. 93 (1H, s)， 9. 33 (1H, s)
MS (F AB+) : 603 (M+)
b) ヨウィ匕 （1R， 5S, 6S) _6— ( (lR) —l— tドロキシェチル) - 2- [ (3 S, 5 S) -5- [1—ヒドロキシー 1一 （6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル）ノチル Ί ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1一 105 メチルカルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸 (立体異性体 B)
ヨウ 匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [1ーヒドロキシ一 1— (6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チア ゾリゥム一 2—ィル） メチル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァ リル （立体異性体 B) 51. 9m gと N—メチルァニリン 0. 046mlの DM F 1. 0m 1溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 8. 2mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 45分間攪拌する。 ME下 DMF を留去し、 蒸留水 5 mlを加えた後、 酢酸ェチル 5mlで 3回洗浄し、 水層を減 圧濃縮する。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） と セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムク 口マトグラフィ一で jlS次精製することにより、 表題化合物 1. 7mgを白色粉末 として得る。
NMR (D90) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 20 (3 H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 32 (3H, d， J = 6. 7Hz) , 1. 82— 1. 90 (1H， m)， 2. 58-2. 70 (1H， m) , 3. 33— 3. 49 (3H, m) , 3. 69-3. 78 (1 H, m) , 4. 06— 4. 21 (2H, m) , 4. 19 (3H, s) , 4. 22-4. 27 (2H， m)， 5. 30 (1H， d, J =9. 0Hz) , 7. 63 (1 H, s) , 8. 10 (1H, s) , 9. 20 (1 H, s) 醜例 20] (1R， 5S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) -2- [ (3 S, 5R) —5— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル） メチルピロリジン一 3—^ rル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 106 a) (1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1 -ァリルォキシカルボ二 ル一 5— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 3—ィル) メチルピロリジ_ン一
3—ィル] チォ一 6_— [ (1R) —1— (t—プチルジメチルシリルォキシ) ェ チル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
合成例 8記載の （3S, 5R) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ 二ルー 5— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 3—ィル） メチルピロリジン 249mgのメタノール 5m 1溶液に、 氷冷下、 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0. 75mlを加え、 15分間攪拌する。 1 N—塩酸で p H 7とした後メタノー ルを減圧下留去し、 半飽和食塩水 10mlを加えてジクロロメタン 10m 1で 3 回抽出し、 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカブタン化合物 215mgを茶色粘体として得る。 このメルカブタンと、
(1R, 5R， 6S) — 6— [ (1R) — 1— （t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 2— （ジフヱニルホスホノ） ォキシ一1ーメチルカルバペン一 2 一ェムー 3—力ルボン酸ァリル 517 mgの乾燥ァセトニトリノレ 3 m 1の混合溶 液に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 18 mlを滴下し、 そのまま、 2時間攪拌する。 水 10mlを加えた後、 ジクロロメ タン 5 m 1で 3回抽出し、 飽和食： ^Tkで洗浄後有機層を乾燥 （無水硫酸マグネシ ゥム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 赤色粘体を得る。 この粘体を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製す ることにより、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5R) — 1—ァリルォキ シカルボ二ルー 5— [1— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） メ チル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ (1 R) - 1 - (t一ブチルジメチ ルシリルォキシ） ェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル 332 mgを無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 02 (6H, s) , 0. 80 (9H, s) , 1. 107
12-1. 20 (6H， m) , 1. 48— 1. 62 (1H, m) , 1. 66— 1. 80 (1H, m) , 2. 34— 2. 48 (1 H, m) , 2. 85 - 3. 00 (1 H, m) , 3. 10-3. 18 (2H, m)， 3. 27-3. 41 (1H， m) , 3. 52-3. 68 (1 H, m)， 3. 85-4. 30 (4H， m)， 4. 55 —4. 74 (4H, m) , 5. 17-5. 40 (4H, m) , 5. 82-5. 9 7 (2H, m)， 6. 45 (1H, b r. s)， 7. 01 (1H, s) , 7. 9 4 (1H, s)， 8. 20 (1H， s)
MS (E S) ： (M+ + H)
b) (1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— （イミダゾ [5， T -b] チアゾールー 3ニイル） メチルピロリジン一 3—ィル Ί チォー 6— ( (1 R) — ヒドロ^：シェ _チル） 一 1ーメチルカルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリ ^
(1R， 5S, 6 S) -2- C OS, 5R) —1—ァリルォキシカルボニル —5— （イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチルピロリジン一 3 —ィル] チォー 6— [ (1 R) 一 1一 （t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチ ル] —1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 239mgの無 水 THF5. 2ml溶液に、 酢酸 0. 30m 1と 1 M—テトラ一 n—プチルアン モニゥムフルオライド ZTHF溶液 1. 7mlを加えた後、 アルゴン棼囲気下、 室温で 21時間攪拌する。 酢酸ェチル 50m 1で希釈して水 20mlを加えた後、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 飽和食： ^τΚ20mlで洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネ シゥム） 、 濾過、 溶媒溜去することにより、 成物 87mgを得る。 このオイ ルを、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール = 95： 5) のカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより、 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1ーァリルォキシカルボニル一 5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3— ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェ 108 チル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 189mgを 無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 1 J 5 : 1. 25 (3H, d， J = 7. 1 H z) , 1. 36
(3H, d, J =6. 3Hz) , 1. 79-1. 88 (1 H, m)， 2. 45 - 2. 58 (1H， m) ， 2. 95— 3. 08 (1 H， m) , 3. 25-3. 49
(3H， m) , 3. 60-3. 76 (1H， m) , 3. 95-4. 40 (5H, m) , 4. 61—4. 73 (3H, m)， 4. 81-4. 88 (1 H, m) , 5. 25 -5. 49 (4H， m) , 5. 90— 6. 04 (2H， m) ， 6. 54 (1 H, b r. s) , 7. 10 (1 H, s) , 8. 03 (1 H, s) , 8. 31 (1 H, s)
MS (E S) : 573 (M++H)
c) (1R, 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一2— [ (3 S, 5R) —5— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾール一 3—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォー 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1ーァリルォキシカルボニル 一 5— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾール一3—ィル） メチルピロリジン一 3 一ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバべ ン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 7 lmgと N—メチルァニリン 0. 08m iの乾燥ジクロロメタン 1. 0ml溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) 14. 3mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 40分間 攪拌する。 蒸留水 3m 1と酢酸ェチル 5m 1を加えて不溶物を取り除いた後、 酢 酸ェチル 5mlで 2回洗浄し、 減圧濃縮、 凍結乾燥することにより、 無色綿状体 を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE Pのカラムクロマトグラフィ 一 （水：メタノール） で精製することにより、 表題化合物 6. 12mgを無 feifsl 109 状体として得る。
NMR (D。〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1, 21 (3 H, d, J = 7. 4Hz) ， 1. 28 (3H， d， J = 6. 4Hz) , 1. 80-1. 90 (1H, m) , 2. 80-2. 90 (1 H, m) , 3. 33-3. 47 (5H, m) , 3. 62-3. 68 (1 H， m) , 4. 01-4. 26 (4H, m)， 7. 01 (1H， s) , 7. 13 (1H, s)， 8. 26 (1H, s) 隨例 21] ヨウ化 （1R, 5S, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1—メチルー 2— [ (3 S, 5R) - 5- (6—メチルイミダゾ [5, 1 ^b] チア、 リウム一 3—^ Tル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) ヨウ化 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) —1ーァリルォキシ力 ルポ二ルー 5— （6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 3—ィル） メチルピロリジン一 3—ゴル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ニヒドロキシェチル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル
実施例 20— b) に記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 85. Omgに、 ョードメタン 2. 13gを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 16時間 攪拌する。 ii¾の試薬を ^溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 2 0 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精製 することにより、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3S, 5 R) — 1—ァ リルォキシカルボ二ルー 5— （6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム 一 3—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒドロ 110 キシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 91. 7mgを微黄色固体として得る。
NMR (CDC 13) <5： 1. 27 (3H, d, J = 7. 5Hz) , 1. 36
(3H, d， J = 6. 4Hz) , 1. 69— 1. 81 (1H, m) , 2. 89 - 2. 99 (1H， m) , 3. 28— 3. 61 (3H， m) , 3. 71— 3. 88
(1H， m) , 3. 97-4. 08 (1 H， m)， 4. 24-4. 38 (4H, m) , 4. 51-4. 60 (1H, m)， 4. 65-4. 88 (2H, m)， 5. 24-5. 52 (6H, m) ， 5. 87— 6. 07 (2H, m) , 6. 99 (1 H， s)， 7. 59 (1H， s) ， 10. 39 (1H, s)
MS (ES) : 587 (M+ + H)
b) ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル) 一 1ーメチルー 2— [ (3 S， 5R) —5— （6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チてゾリウ 一 3—^ Tル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸
ヨウィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1ーァリルォキシカル ボニル一5— （6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） メ チルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 89. 8mgと N—メ チルァ二リン 0. 084m 1の乾燥ジクロロメタン 1. 0ml溶液に、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 14. 3mgを加え、 アルゴン 雰囲気下、 室温で 75分間攪拌する。 蒸留水 2mlを加えた後、 酢酸ェチル 5m 1で 3回洗浄し、 水層を EE濃縮、 凍結乾燥することにより、 乳白 状体を得 る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 化合物 8. 5mgを 色粉末と して得る。 匪 R (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 23 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. 4Hz) , 1. 87— 1. 97
(1H， m) , 2. 86-2. 97 (1H, m) , 3. 37— 3. 60 (5H， m)， 3. 73 -3. 80 (1 H, m) , 4. 11 (3H， s) , 4. 20-4. 32 (4H, m) , 7. 44 (1H, s) , 7. 67 (1 H, s) ， 9. 40
(1H, s) 醜例 22] 塩ィ匕 （1R, 5S， 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 2— [ (3 S, 5R) 一 5— [6— （2—ヒドロキシェチル） ィミダゾ _[5, 1 -b] チアゾリゥムー 3—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
例 20— b) に記載の （1R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 R) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) ー1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 98. 3mgに の乾燥ジクロロエタン 1. 0ml溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸 2—
(t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル 63. 5mgを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温で 1. 5時間攪拌する。 ■の試薬を減圧溜去して、 （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5R) — 1—ァリルォキシカルボニル一 5— [6— （2 — t一プチルジメチルシリルォキシェチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥ ム一 3—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバべンー 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルトリ フルォロメタンスルホン酸塩を茶色粘体として得る。
この化合物の無水 THF lm 1溶液に、 酔酸 0. 0 lmlと 1M—テトラ一 n— プチルアンモニゥムフルオライド/ THF溶液 0. 18mlを加えた後、 ァルゴ 112 ン雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌する。 この溶液に、 乾燥エタノール lmlを 加え、 トリフヱニルホスフィ ン 9. 31112とモルホリン0. 038mlとテトラ キス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 11. 3mgを順次加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪捽する。 THF 10m 1を加えることにより生 じた沈殿を、 さらに THF 5mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥することにより、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） のカラムクロマトグラフィーで精製する。 これを陰ィォン交換樹脂ァンバーリス ト A— 26 (C 1_型） に通すことにより、 表題化合物 13. 3mgを無色綿状 体として得る。
NMR (D9〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 19 (3H, d, J = 7. lHz) ， 1. 27 (3H, d， J = 6. 3Hz) ， 1. 48-1. 58 (1H， m) , 2. 59-2. 69 (1H， m) , 3. 03— 3. 07 (1H, m) , 3. 22-3. 42 (5H， m) , 3. 72 (1H, d, J =14. 7H z) , 3. 84 (1H, b r， m) , 4. 00 (2H, t, J = 3. 6Hz) , 4. 18-4. 26 (2H, m) , 4. 51 (2H, t, J = 3. 6Hz) , 7. 31 (1H, s)， 7. 73 (1H， s) 例2 ] (1R, 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5S) —5— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾール—2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル Ί チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸
a) (1 R, 5 S . 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシ力ルポ二 ルー 5— （イミダゾ [5, 1 -bl チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] _チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 113 合成例 9記載の （3S， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ 二ルー 5— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン 289mgのメタノール 5ml溶液に、 氷冷下、 1 —水酸化ナトリゥム水溶液 0. 87mlを加え、 15分間攪拌する。 氷冷下、 1 N—水酸化ナトリウム水溶 液 0. 75mlを加え、 15分間攪拌する。 1 N—塩酸で p H 7とした後メタノ —ルを 下留去し、 半飽和食塩水 10mlを加えてジクロロメタン 10mlで 3回抽出し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒を溜去することにより、 メルカプタン化合物 244mgを黄色ォィルとして得る。 このメルカブタン 14 3mgと、 （1R, 5R, 6 S) — 2— （ジフエニルホスホノ） ォキシ一 6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル 247 mgの乾燥ァセトニトリル 1. 5ml溶液に、 氷冷、 ァ ルゴン雰囲気下、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 115mlを- し、 2時間攪拌する。 水 10mlを加えた後、 クロ口ホルム 10mlで 3回抽出し、 合わせた有漏を乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 、 濾過、 溶媒溜去することによ り、 黄色オイル 423mgを得る。 このオイルを、 シリカゲル （酔酸ェチル：メ 夕ノール- 95 ： 5) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 （1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸ァリル 153. 4mgを無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (3 H, d， J = 7. 2Hz) , 1. 36 (3Η, d, J =6. 3Hz) , 1. 80— 1. 88 (1 H， m) ， 2. 45 - 2. 56 (1H, m) , 3. 21— 3. 75 (5H, m) ， 3. 60-3. 68 (1H， m) , 3. 99-4. 26 (4H, m) ， 4. 62-4. 72 (4H, m) , 5. 24-5. 48 (4H, m) , 5. 90— 6. 15 (2H, m) , 7. 114
03 (1H, s)， 7. 27 (1H, s) , 7. 94 (1H, s)
MS (E S) : 573 (M++H)
b) (1R, 5S， 6S) — 6— ( (1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一2— [ (3 S, 5S) — 5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸
(1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル 一 5— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン一 3 —ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバべ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 81. lmgと N—メチルァニリン 0. 0 92m 1の乾燥ジクロロメタン 1. 0ml溶液に、 テトラキス （トリフエニルホ スフィン） パラジウム （0) 16. 4mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 4 5分間攪拌する。 蒸留水 3m 1と酢酸ェチル 10mlを加えて不溶物を取り除い た後、 水層を酢酸ェチル 3m 1で 2回洗浄し、 減圧濃縮、 凍結乾燥することによ り、 黄色綿状体を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタ ノール） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 10. 3mgを無 fe^状体として得る。
NMR (D。〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 20 (3H， d， J = 7. 3Hz) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1. 72-1. 82
(1H， m)， 2. 74-2. 83 (1H， m) , 3. 23— 3. 27 (2H, m) , 3. 33-3. 39 (2H, m) , 3. 44-3. 47 (1 H, m)， 3. 59-3. 65 (1H, m) , 3. 92-4. 04 (2H， m) , 4. 20-4. 28 (2H, m) , 7. 04 (1H， s) , 7. 68 (1 H, s) , 8. 13
(1H, s) 115 赚例 24] ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—メチルー 2— [ (3 S, 5 S) -5- (6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 1ーァリルォキニン力 ルポ二ルー 5— （6—メチルイミダゾ [5, l-b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン— 3一ゴル チォー 6 - （ （1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） - 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
実施例 23— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボニル— 5— （イミダゾ [5， l-b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカノレバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 113. 3mg に、 ョードメタン 1. 2mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で一晚 攪拌する。 »!の試薬を 溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 2 0 (ジクロロメタン：メタノール: =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精製 することにより、 ヨウ化 （1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1-ァ リルォキシカルボ二ルー 5— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム 一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 84. 6 mgを黄色粘体として得る。
NMR (CDC ) 6 : 1. 28 (3H, d, J = 7. 1 H z) , 1. 39 (3H, d， J =6. 1Hz) ， 1. 73-1. 83 (1 H， m) , 2. 62- 2. 72 (1H, m) ， 3. 29— 3. 41 (6H, m) , 4. 24— 4. 35 (1H, m) , 4. 25 (3H， s) , 4. 65 -4. 85 (4H， m) ， 5. 26-5. 49 (6H, m) , 5. 90-6. 02 (2H， m) , 7. 42 (1 116
H， s)， 8. 41 (1H, s)
MS (E S) : 587 (M+)
b) ヨウィ匕 （1R, 5S， 6S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— [ (3 S, 5 S) -5- (6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2— ムー 3—カルボン酸
ヨウィ匕 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— （6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） メ チルピロリジン一 3—ィル] チォー6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 84. 6mgと N—メ チルァ二リン 0. 077m 1の脱水 DMF 1. 2 m 1溶液に、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) 13. 6mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 40分間攪拌する。 真空減圧下 DMFを留去し、 蒸留水 5m 1を加えた後、 酢酸ェチル 5mlで 3回洗浄し、 flE濃縮、 凍結乾燥することにより、 黄 fe 状 体 74. 7mgを得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタ ノール） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 21. 2mgを無 fel状体として得る。
NMR (D。0) δ (且 OD = 4. 80 p p m) : 1. 21 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 81— 1. 91 (1H, m) , 2. 80-2. 90 (1 H, m)， 3. 38 - 3. 50 (5H， m) , 3. 70-3. 77 (1 H, m)， 4. 05— 4. 11 (2H, m) , 4. 07 (3H, s)， 4. 21-4. 26 (2H, m) , 7. 60 (1H， s) , 7. 95 (1H, s)， 9. 71 (1H， s) 117 醜例 25] 塩化 （1R, 5S， 6S) — 6— （ （1R) —1ーヒドロキシェ チル） 一 2— [ (3 S, 5 S) —5— [6— (2—ヒドロキシェチル） ィミダゾ
[5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 23— a) に記載の （1R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキンェチ ル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 32. 3mgの 乾燥ジクロロエタン 0. 5ml溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸 2— (t 一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル 20. 9mgを加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 2時間攪拌する。 扁の試薬を減圧溜去して、 （1R， 5S, 6 S) -2 - C (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [6- (2- t一プチ ルジメチルシリルォキシェチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィ ル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルトリフルォロメ タンスルホン酸塩を茶色粘体として得る。
この化合物の無水 THF 0. 5ml溶液に、 酢酸 0. 0034mlと 1M—テ トラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド ZTHF溶液 0. 057mlを加え た後、 アルゴン棼囲気下、 室温で 2時間攪拌する。 この溶液に、 乾燥エタノール 0. 5mlを加え、 トリフエニルホスフィン 5. 9111 とモルホリン0. 012 mlとテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 3. 6mgを順 «え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 THF 10mlを加えるこ とにより生じた沈殿を、 さらに THF3mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥するこ とにより、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40C18— PREP (水一 メタノール） のカラムクロマトグラフィーで精製する。 これを陰イオン交換樹脂 118 アンバーリス卜 A— 26 (C I—型） に通すことにより、 ¾ ^化合物 4. 4mg を無色綿状体として得る。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 21 ( 3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 81-1. 91 (1H, m) , 2. 69-2. 84 (1 H, m) , 3. 31— 3. 48 (5H， m) , 3. 66-3. 74 (1H, m)， 3. 98— 4. 12 (4H, m) , 4. 21-4. 60 (2H, m) , 4. 49 (2H, t, J =4. 5Hz) , 7. 7 0 (1H, s)， 7. 97 (1H， s) , 9. 27 (1H, s) 例 26] ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- C6 - 力ルバ ルメチル） ィ_ミダソ_ 5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル Ί メ チルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル - 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシ力 ボ レー 5_— [6— （力ルバモイルメチル) ィ_ミダニゾ し 5， 1 -bl チアゾリ ゥムー 2—ィル] メ^ _レピロ ジン二 3—^!ル] ¾-6 - ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一;！ 一メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 例 23— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 33. 9mgの l¾ アセトン 0. 5m 1溶液に、 2—ョ一ドアセトアミ ド 96. lmgを加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 20時間攪拌する。 これを ¾E溜去して得られる残渣 を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2 119 一 [ (3 S, 5 S) —1ーァリルォキシカルボニル一 5— [6— （力ルバモイル メチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 34. 5 mgを微黄色固体として得る。
NMR (CD3OD) (5 : 0. 85— 0. 98 (1 H, m) ， 1. 23 (3H, d, J =7. 4Hz) , 1. 28 (3H， d， J =6. 3Hz) ， 1. 76— 1. 87 (lH， m) ， 2. 60-2. 70 (1 H, m) , 3. 23 -3. 56 (4 H, m)， 3. 85— 3. 93 (1 H, m) , 4. 09-4. 38 (4H, m)， 4. 58-4. 78 (5H， m)， 5. 20-5. 41 (5H， m) , 5. 89 —6. 04 (2H, m) ， 7. 20— 7. 42 (1 H, m) , 7. 76 (1H， s) , 8. 00 (1H, s)
MS (FAB+) : 630 (M+)
b) ヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) -2- C OS, 5 S) — 5— [6— (力ルバ イルメチル) ミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥ厶ー 2—ィル] メチルピロリ 二ジン一 3—ィ iチォ一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル) 一 1一メチル 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
ヨウィ匕 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカル ポニル—5— [6- (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥ ム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2 ーェム一 3—力ルボン酸ァリル 34. 5mgとこの化合物の無水 THF lm 1溶 液に、 醉酸 0. 01mlと 1M—テトラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド ZTHF溶液 0. 18mlを加えた後、 アルゴン雰囲気下、室温で 1. 5時間攪 拌する。 この溶液に、 乾燥エタノール lm 1を加え、 トリフエニルホスフィン 9. 3m gとモルホリン 0. 038mlとテトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （0) 11. 3mgを順 え、 ァルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪拌 120 する。 THF10mlを加えることにより生じた沈殿を、 さらに THF5mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥することにより、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシ ール 40C18— PREP (水一メタノール） のカラムクロマトグラフィ一で精 製することにより、 ¾ ^化合物 3. 5 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D90) δ (HOD = 4. 80 P m) ： 1. 22 (3 H, d， J = 7. 5Hz) ， 1. 28 (3H, d， J = 6. 2 H z) , 1. 82-1. 93
(1H, m)， 2. 80-2. 90 (1 H, m)， 3. 30— 3. 50 (5H， m) ， 3. 65— 3. 68 (1 H， m) ， 3. 96— 4. 27 (4H, m) ， 5. 27 (2H, s) ， 7. 68 (1H, s) , 8. 00 (1 H, s) ， 9. 31
(1H, s) 醜例 27] 塩化 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5— [6 - (2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチ レピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ニメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン壁
a) トリフルォロメタンスルホン酸 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 _1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [6— （2—フルォロェチル） イミダゾ
[5， 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル
実施例 23— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) -1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一1—メチルカルバペン一 2-ェムー 3—カルボン酸ァリル 41. lmgに、 2—フルォロェチルトリフルォロメタンスルホネート 76. 4mgを加え、 アル 121 ゴン雰囲気下、 室温で 2時間攪拌する。 溶媒を減圧溜去して得られる残渣を、 セ フアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 トリフルォロメタンスルホン酸 (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [6 一 （2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル] メ チルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 54. lmgを黄色粘 体として得る。
NMR (CDC 13) δ： 1. 22 -1. 40 (6Η, m) , 1. 82— 1. 95 (2H， m) , 2. 05— 2. 08 (1 H， m) ， 2. 52-2. 55 (1 H, m) , 3. 20-3. 35 (5H, m) ， 3. 62-3. 70 (1H, m) , 4. 20-4. 30 (4H, m) , 4. 63— 4. 98 (6H， m) , 5. 33 —5. 48 (4H, m)， 5. 89-6. 00 (2H， m)， 7. 48 (1H, s) , 7. 95 (1H, s) , 9. 78 (1H, s)
MS (F AB+) : 619 (M+)
b)塩ィ匕 （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) — 5— [6— （2—フル ォロェチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル Ί メチルピロリジ ン一 3—ィル Ί チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸
(1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2— ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 54. lmg に無水 THFO. 7m 1と乾燥エタノール 0. 7mlを加え、 トリフヱニルホス フィン 7. 9mgとモルホリン 0. 016m 1とテトラキス （トリフエニルホス 122 フィン） パラジウム （0) 4. 2mgを順次加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 5 5分攪拌する。 THF 10m 1を加えることにより生じた沈殿を、 さらに THF 3mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥することにより、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） のカラムクロマトグラフ ィ一で精製する。 これを陰イオン交換樹脂アンバーリスト A— 26 (C 1—型） に通すことにより、 化合物 4. lmgを無色綿状体として得る。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 21 (3 H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 28 (3H， d， J = 6. 3 H z) , 1. 82-1. 92 (1H, m) ， 2. 79-2. 80 (1 H, m) , 3. 33-3. 49 (5H, m)， 3. 68-3. 75 (1 H， m)， 4. 04— 4. 28 (4H， m) , 4. 70-4. 98 (4H， m) , 7. 72 (1H， s) , 7. 98 (1H， s) , 9. 31 (1H， s) 例 28] (1R, 5S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [ (3 S, 5 S) — 5— （3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸
a) (1R， 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルビ 口リジン一 3—ィル] チォー 6— C (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一] ーメ チルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル
実施例 23— a) と同様にして、 合成例 10記載の （3S， 5 S) — 3—ァセ チルチオ一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） メチルピロリジン 474. 5 mgよりメルカプタン 化合物 362. 4 mgを黄色オイルとして得る。 このメルカブタンと、 （1R, 123
5R， 6 S) —2— （ジフエニルホスホノ） ォキシ一6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 54 4. 2mgより、 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1 -ァリルォ キシカルボニル一 5— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 255. 4mg を無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 27 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 36 (3Η, d， J = 6. 2Hz) , 1. 65 - 1. 82 (1 H, m) ， 2. 40 (3H, s) , 2. 45 -2. 58 (1 H, m)， 2. 90-3. 01 (1H, m) , 3. 25-3. 40 (5H， m) , 3. 60- 3. 67 (1 H， m) , 4. 15-4. 28 (3H, m) , 4. 62 -4. 88 (4H, m) , 5. 23-5. 48 (4H, m) , 5. 91-6. 03 (2H， m)， 7. 06 (1H, s) , 7. 86 (1H， s)
MS (F AB+) : 587 (M+)
b)— (1R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1R)一一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2 — [ (3 S, 5 S) -5- (3ーメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ 一ルー 2一ィル） メチルピロリジン-一 3一ィル] チォカルバペン一 2—ェムー 3
—カルボン酸
実施例 23— b) と同様にして、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾールー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1— ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 53. 2mgより、 麵化合物 5. 8 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 19 (3H, d, J = 124
7. 4Hz) ， 1. 27 (3H, d, J = 6. 2Hz) , 1. 72-1. 82 (1H, m) , 2. 41 (3H， s) , 2. 71-2. 81 (1H， m) , 3. 18-3. 46 (5H, m)， 3. 62— 3. 68 (1H, m) , 3. 89-4. 04 (1H, m) , 4. 18-4. 26 (2H, m) , 7. 06 (1H， s)， 8. 12 (1H, s) 例 29] ヨウ化 （1R， 5S， 6 S) -2- C (3S， 5 S) 一 5— （3， 6—ジメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジ ン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ ルバペン一 2—ェム一 3一カルボン酸
a) ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5S) — 1ーァリルォキシ力 ルポニル— 5— （3， 6 -ジメチルイミダゾ ['5， 1-b] チアゾリゥムー 2— ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル
実施例 28— a) に記載の （1R, 5S, 6S) — 2— [ (3S， 5S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾー ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) —1ーヒド 口キシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 53. 7mgより、 実施例 24— a) と同様にして、 ヨウ化 （1 R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 5— (3, 6—ジメチルイ ミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸ァリル 66. 7 mgを黄色粘体として得る。
NMR (CD3COCD3) δ ： 1. 10— 1. 15 (6Η, m) ， 1. 59 - 1. 68 (1H, m) , 2. 45— 2. 63 (1 H, m) , 2. 50 (3H， s) 125
， 3. 12-3. 54 (5H， m) , 3. 83— 3. 71 (5H， m) , 4. 3 5— 4. 65 (4H, m) , 5. 01— 5. 33 (4H， m)， 5. 72-5. 88 (2H, m) , 7. 89 (1H, s)， 9. 48 (1H， s)
MS (F AB+) : 601 (M+)
b) ヨウ化 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （3， 6—ジメ チルイミダゾ [5, 1 -b] チァゾリウム— 2—^ Tル) メチ_ルピロリジン一 3— ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1— ドロ _キ ^ェ ル） 一1—メチルカルバペン 一 2—ェムー 3—カルボン酸
実施例 24— b) と同様にして、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— （3， 6—ジメチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル 66. 7mgより、 表題化合物 5. 9mgを無色綿状体として 得る。
NMR (D90) 5_(HOD = 4. 80 p p m) : 1. 20 (3 H, d， J = 7. 1Hz) , 1. 27 (3H, d， J = 6. 3 H z) , 1. 76— 1. 86 (1H, m)， 2. 50 (3H, s)， 2. 73-2. 84 (1 H， m)， 3. 30-3. 48 (5H, m) , 3. 66-3. 74 (1H, m) ， 3. 98-4. 07 (2H, m) , 4. 08 (3H, s)， 4. 20— 4. 26 (2H, m) , 7. 59 (1H, s) , 9. 21 (1H, s) 例 30] ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- (6 二力ルバモイルメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥ厶— 2— ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 _3—力ルボン酸 126 a) ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) —1ーァリルォキシ力 ルポ二ルー 5— (6—力ルバモイルメチルー 3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー1—メチルカルバ ン一 2二ェムー 3—力ルボン酸 ァリル
実施例 28— a) に記載の （1R， 5 S， 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾー ル一 2_ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 57. 6mgより、 実施例 26— a) と同様にして、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2 — [ (3S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （6—力ルバモイルメ チルー 3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロ リジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 70. 9mgを黄色粘体として t^"る 0
NMR (CDgCOCDj δ： 1. 14— 1. 22 (6Η, m)， 1. 72 - 1. 86 (1H， m) , 2. 57-2. 62 (3Η, m)， 2. 62 (3H, s) , 3. 10— 3. 60 (5H, m)， 3. 80-4. 32 (5H, m)， 4. 5 2— 4. 78 (4H， m) , 5. 12-5. 45 (6H， m) , 5. 87-5. 98 (2H, m)， 6. 89 (1H, b r. s) , 7. 70 (1H, b r. s)， 7. 95 (1H, s)， 9. 70 (1H， s)
MS (F AB+) : 644 (M+)
b) ヨウィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 5— （6—力ルバモ ィルメチル一 3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル) メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォー 6——（ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1 127
ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 26— b) と同様にして、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S,
5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (6—力ルバモイルメチル一 3—メ チルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—^ Tル） メチルピロリジン一 3— ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン
—2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル 70. 9mgより、 表題化合物 11. 6mg を無色綿状体として得る。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 20 (3 H, d， J = ——
7. 1Hz) , 1. 27 (3H， d, J = 6. 9 H z) , 1. 62-1. 71 (1H, m) , 2. 51 (3H, s) , 2. 65 -2. 73 (1 H, m) ， 3. 27-3. 40 (5H， m)， 3. 44— 3. 56 (1H， m)， 3. 77-3. 98 (2H， m) , 4. 20 -4. 28 (2H, m) , 5. 26 (2H, s) , 7. 64 (1H, s)
例 31] (1R, 5S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー1ーメチルー 2— [ (3S, 5S) —5— (5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—^ Tル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェ ムー 3一力ルボン酸
a) (1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ル一5— （5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） メチルビ 口リジン一 3—ィル] チ; ^6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル) 一 1—メ チルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ァリル
¾¾ 23-a) と同様にして、 合成例 11記載の （3S, 5 S) 一 3—ァセ チルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （5—メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン 766. 4mgよりメルカプタン 128 化合物 653. Omgを黄色オイルとして得る。 このメルカブタンと、 （1R， 5R, 6 S) -2- (ジフエニルホスホノ） ォキシ一6— ( (1R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 89 1. 6mgより、 （1R， 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォ キシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 560. 2mg を無色ァモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 18 (3 Η, d， J = 7. 1 H z) , 1. 29 (3H， d, J =6. 3Hz) , 1. 76- 1. 83 (1H， m) ， 2. 40 - 2. 50 (1H, m) ， 2. 48 (3H， s) , 2. 96-3. 08 (1 H, m) , 3. 19— 3. 28 (4H， m) , 3. 52-3. 58 (1 H, m) , 4. 0 4-4. 21 (4H, m) , 4. 57— 4. 68 (3H, m) , 4. 75-4. 80 (1H， m) ， 5. 18-5. 42 (4H, m) , 5. 83-5. 98 (2 H， m) ， 6. 81 (1H， s) , 6. 97 (1H, s)
MS (TS) : 587 (M+ + H)
b) (1R, 5 S， 6 S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1ーメ チルー 2— [ (3 S， 5 S) — 5— （5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ ごルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィノレ] チォカルバペン一 2—ェムー 3 —カルボン酸
実施例 23— b) と同様にして、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— （5—メチルイミダゾ 〔5, 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1一 ヒドロキシェチル） ー1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 77. 3mgより、 ¾ 化合物 12. 4 m gを白色粉末として得る。 129
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 19 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 1. 27 (3H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 71-1. 81 (1H, m) , 2. 52 (3H， s) , 2. 71-2. 81 (1H， in) , 3. 24 (2H, d, J =7. 2Hz) , 3. 32-3. 46 (3H, m) , 3. 6 0-3. 67 (1H， m) , 3. 90-4. 05 (2H, m)， 4. 20-4. 28 (2H, m) , 6. 93 (1H， s)， 7. 54 (1H, s)
[ϋ施例 32] ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —5— (5， 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジ ンー 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカ ルバべン— 2—ェムー 3—力ルボン酸
a) ヨウ化 （1R， 5S， 6 S) -2- C (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシ力 ルポ二ルー 5— （5， 6—ジメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2— ゴル） メ_チルピロリジン一 3—^ Γル] チォー 6— ( (1_R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾー ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒド ロキシェチノレ） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 71. 2mgより、 実施例 24— a) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6S) — 2 - [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— （5， 6—ジメチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸ァリル 88. 4 mgを黄色オイルとして得る。
腹 R (CDC 13) «5 : 1. 18-1. 33 (6H, m) , 1. 65— 1. 130
83 (1H, m) , 2. 63-2. 74 (1 H, m) , 3. 05 (3H， s)， 3. 20-3. 35 (3H, m)， 3. 55-3. 67 (1H, m) , 4. 05
(3H， s) , 4. 15-4. 26 (2H, m)， 4. 55-4. 64 (3H, m)， 4. 70-4. 76 (1H, m) , 5. 19— 5. 43 (8H， m)， 5. 84-5. 96 (2H, m) , 7. 55 (1H, s) , 8. 06 (1H, s)
MS (TS) : 601 (M+)
b) ヨウ化 （1R, 5S， 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 5— （5, 6—ジメ チルイミダゾ _ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3— ィル Ί チォー 6— （ (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル) — —メチルカルバペン 一 一ェムー 3—カルボ 酸
実施例 24— b) と同様にして、 ヨウィ匕 （1R, 5S, 6S) — 2— [ (3S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5, 6—ジメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6—
( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸ァリル 88. 4mgより、 ^化合物 11. Omgを無 状体とし て得る。
NMR (D20) δ (且 OD = 4, 80 p p m) : 1. 21 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 5Hz) ， 1. 80-1. 85 (1H, m) , 2. 78 (3 H, s) , 2. 79-2. 89 (1H, m)， 3. 36-3. 50 (5H, m) , 3. 70-3. 77 (1H, m) , 3. 93 (3 H, s) , 4. 02— 4. 11 (2H， m) , 4. 21-4. 27 (2H, m) , 7. 47 (1H, s) , 7. 86 (1H, s) 醜例 33] ヨウ化 （1R， 5 S, 6S) - 2 - [ (3S， 5 S) - 5- (6 —力ルバモイルメチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2— 131 ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
a) ヨウ 匕 （1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) —1—ァリルォキシ力 ルボニルー 5— （6—カルバモゴルメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) -1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一 ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 45. 2mgより、 鍾例 26— a) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (6—力ルバモイルメ チルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロ リジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 83. 4mgを黄色オイルとし て得る。.
NMR (CD^OD) δ ： 1. 23 (3Η, d, J = 7. 4Hz) , 1. 28 (3H， d, J =6. 3Hz) , 1. 78-1. 89 (1 H, m)， 2. 62 - 2. 75 (1H, m) , 2. 82 (3H, s) ， 3. 20— 3. 40 (4H, m) ， 3. 49-3. 59 (1H, m) , 3. 83— 3. 93 (1 H, m) , 4. 0 8-4. 18 (2H， m) , 4. 21-4. 38 (2H, m)， 4. 61— 4. 76 (4H， m) , 5. 17-5. 42 (6H, m) , 5. 89-6. 03 (2 H, m) , 7. 65 (1H， s) , 8. 01 (1 H, s)
MS (T s— P o s) : 644 (M+) 132 b) ヨウィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- (6—カルバモ ィルメチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル) メチ ルピロリジン一 _3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル) —1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 26— b) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— （6—力ルバモイルメチルー 5—メ チルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3— ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン —2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル 83. 4mgより、 表題化合物 6. 3mgを m 色綿状体として得る。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 21 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 27 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 80— 1. 90 (1H, m)， 2. 77 (3H, s) , 2. 77-2. 88 (1 H, m)， 3. 31-3. 49 (5H, m) , 3. 68-3. 75 (1H, m) , 4. 02-4. 13 (2H， m) , 4. 20-4. 28 (2H， m) , 5. 19 (2H, s) , 7. 55 (1H, s)， 7. 92 (1H， s) 醜例 34] (1R, 5S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） -2- C (3 S, 5R) —5— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 7—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力 レ ン酸
a) (1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボ二 ル二 5— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 7—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 133 合成例 12に記載の （3S, 5 R) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ベン ゾィルチオ— 5— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一7—ィル） メチルピロ リジン 169mg及び （1R， 5R， 6 S) — 2— (ジフエニルホスホノ） ォキ シー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボン酸ァリル 162 mgより、 実施例 10— a) と同様にして、
(1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— （イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 7—^ Tル） メチルピロリジン一 3— ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン —2—ェム— 3—カルボン酸ァリル 86. 2mgを得る。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 23 (3 H, d, J = 7. 4 H z) , 1. 34
(3H, d, J =6. 3Hz) , 1. 96 (1H， m)， 2. 45 (1H， m)， 3. 00-3. 60 (6H, m) , 3. 90— 4. 35 (4H， m)， 4. 55 —4. 97 (4H， m) , 5. 20-5. 48 (4H， m)， 5. 97 (2H, m)， 6. 80 (1H， d, J =4. 1Hz) , 7. 37 (1H, d， J =4. 1Hz) , 7. 95 (1H, s)
b) (1R， 5S， 6S) —6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5R) —5— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 7—ィル） メチ ルピロリジン一 3—ィル Ί チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸
(1 R, 5 S, 6S) — 2— [ (3 S, 5 R) — 1—ァリルォキシカルボニル -5 - (イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 7—ィル） メチルピロリジン一 3 一ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 43. 2mgより、 例 10— b ) と同 様にして、 ¾ の化合物 11. lmgを得る。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 17 (3 H, d, J = 134
7. 2Hz) , 1. 27 (3H， d， J =6. 3Hz) ， 1. 75 (1H， m)， 2. 71 (1H， m)， 3. 19 (2H, d, J =7. 1Hz) , 3. 25— 3. 48 (3H, m) , 4. 03 (2H, m) ， 4. 20 (2 H, m) , 7. 05 (1H， d, J =4. 1Hz) , 7. 64 (1H, d, J =4. IHz) , 8. 15 (1H， s) 醜例 35] ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシ ェチル） 一1一メチル一2— [ (3 S, 5R) — 5— (6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 7—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバぺ ンー 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 34— a) に記載の （1R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 R) - 1 —ァリルォキシカルボニル一 5— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 7—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 43. Omgに、 ョードメタン 0. 468mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 19 時間攪拌する。 過剰の試薬を減圧溜去し、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3S, 5R) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 7—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルの粗精製物を得る。 この粗精製物全量より、 ¾ϋ例 11— b) と同様にして、 ¾ ^の化合物 3. 2mgを得る。
NMR (D。〇） δ (HOD = 4. 80 P pm) : 1. 22 (3 H, d, J = 6. 92Hz) ， 1. 29 (3H, d, J = 6. 2Hz) , 1. 86 (1H， m) , 2. 80 (1 H, m)， 3. 39 (1H, m) , 3. 46— 3. 58 (4H, m) , 3. 78 (1H， m) , 4. 06 (3H, s) , 4. 05 -4. 28 (4 135
H， m) , 7. 56 (1H, d， J =4. 4Hz) ， 7. 94 (1H， d, J = 4. 4Hz) , 9. 29 (1H, s) 隨例 36] 塩化 （1R, 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチル一2— [ (3 S) -5- (6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 5—ィル） ピロリジン一 3—ィル] チォカルパペン一 2—ェムー
3—カルボン酸 （立 性体 A)
a) (1R, 5 S， 6 S) -2- C (3 S) - 1—ァリルォキシカルボ二ルー •5 一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾ—ルー 5—ィル） ピロリジン一 3—ィル] チ ォー 6— （ （1R) —1ーヒドロキシェチル） - 1—メチルカルバペン一 2— 'ェ ム一 3—力ルポン酸ァリル （立体異性体 A)
合成例 14記載の （3S) — 3—ァセチルチオ— 1ーァリルォキシカルボニル -5- (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 5—ィル） ピロリジン （立 性 体 A) 0. 25 gのメタノ一ル 5ml溶液に氷冷下 1N—水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を 0. 78ml加え、 同温度で 15分間攪拌する。 1N—塩酸水溶液で pH7 とし、 さらにジクロロメタンを加え、 水、 飽和^水で順欠洗净し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去してメルカブタン化合物を得る。 このメ ルカブタン化合物と （1R, 5S， 6 S) -2- (ジフエニルホスホノ） ォキシ —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸ァリル 0. 27 gのァセトニトリル 4 m 1溶液に氷冷下でジィ ソプロピルェチルァミン 0. 14mlを加え 30分間攪拌する。 反応混合物に酢 酸ェチルを加え飽和重曹水、 飽和: ¾水で順欠洗浄し硫酸マグネシゥムで,す る。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 し、 （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5 一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾール—5—ィル） ピロリジン一3—ィル] チ 136 ォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 0. 26gを得る。
b)塩化 （1R, 5 S, 6S) —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル) 一 1 —メチルー 2— [ (3 S) —5— （6—メチルイミダゾ [5, 1— b 1チアゾリ ゥム一 5—ィル） ピロリジン一 3 Tル] チォカルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸 （立 性体 A)
(1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） ピロリジン一 3—ィル] チォ -6 - ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸ァリル （立体異性体 A) 8 Omgのジクロロメタン lm 1溶液 に氷冷下メチルトリフレート 0. 022mlを加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる残渣に DMF 2m 1、 N—メチルァニリン 0. 055ml、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 40 mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を 下 濃縮して得られる残渣 水を加えジクロロメタンで洗浄する。 水層をコスモシル 40C18— PREP、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） カラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 ¾ ^の化合物 12. 6mgを得る。
C 施例 37] 塩ィ匕 （1R, 5S, 6S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一2— [ (3 S) —5— [6— （2—ヒドロキシェチル） ィミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥムー 5—ィル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一]ーメチルカ ルバペン一 2—ェム - 3—カルボン酸 （立体異性体 A)
実施例 36— a)記載の （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S) — 1—ァリル ォキシカルボニル— 5— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—5—ィル） ピロ リジン一 3—^ Tル] チォー 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ 137 ルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （立 性体 A) 87mgのジ クロロメタン lm 1溶液に氷冷下 1一 t—プチルジメチルシリルォキシ一 2—ト リフ口才ロメタンスルホニルォキシェタン 58mgを加え、 同温度で 1時間攪拌 した。 反応混合物を 下濃縮し、 THF 1. 5ml、 酢酸 0. 0095ml、 1M—テトラブチルアンモニゥムフルオリ ド ZTHF溶液を 0. 156m 1加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物にエチルアルコール 1. 5ml、 トリフエ二 ルホスフィン 16mg、 モルホリン 034m 1、 テトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) 6 Omgを加えアルゴン雰囲気下室温で 30分間 攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる残渣に水を加え、 ジクロロメタ ンで洗净する。 水層をコスモシル 40 C 18— PRE P、 アンバーリスト A— 2 6 (C 1—型） のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物 22. 5mgを得る。
NMR (D„0) δ (HOD = 4. 80ppm) ： 1. 22 (3 H, d, J = 7. lHz) ， 1. 29 (3H, d, J = 6. 5Hz) , 1. 90-2. 00 (1H, m)， 2. 75-2. 87 (1 H, m) , 3. 40— 3. 55 (3 H, m)， 3. 87-4. 00 (3H, m) , 4. 20— 4. 28 (2H, m)， 4. 45-4. 53 (2H, m)， 5. 00— 5. 08 (1H, m) ， 7. 54 (1 H， d, J =4. 3Hz) ， 7. 66 (1H, s) ， 8. 33 (1H, d, J = 4. 3Hz)
[^施例 38] (1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- C (3 S, 5 S) -5- C2 (Z) - (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ— ルー 3—ィル） ェテニル 1 ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバペン 二 _2—ェム一 3—カルボン酸
a) _(1R， 5S， 6 S) 一 2— [ (3 S，— 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 138 ルー 5— [2 (E) - (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ—ルー 3—ィル） ェテニ ル Ί ピロリジン一 3—ィル Ί チォー 6— _( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル) 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル、 及び、 (1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) - (イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリ ンー 3 —ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドヨキシェ レ） 一1ーメチルカルバべ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル
合成例 13記載の （3S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— [2— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ—ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン 何異性体混合物） 0. 24 gのメタノール 3ml溶液に氷冷下 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を 0. 69ml加え同温度で 15分間攪拌する。 1 N—塩酸水溶液で pH7とし、 ジクロロメタンを加え、 水、 飽和: ^Tで順^ Γ洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去してメルカブタン化合物を得る。 このメルカブタン化合物と （1R, 5 S, 6 S) -2- (ジフエニルホスホノ） ォキシ一6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2 —ェム—3—カルボン酸ァリル 0. 27 gのァセトニ卜リル 4 m 1溶液に氷冷下 でジイソプロピルェチルァミン 0. 105miを加え、 30分間攪拌する。 反応 混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で )1 [^欠洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣を、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1—ァリ ルォキシカルボ二ルー 5— [2 (E) — （イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル 78 mg、 及び、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1—ァリルォキシ カルボ二ルー 5— [2 (Z) - (イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） 139 ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキンェチ ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリル 147mgを得 。
b) (1R, 5 S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) - 2 -
[ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (イミダゾ [5, 1-b] チアゾ—ルー 3
—ィル） ェテニル， ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸
(1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル
-5- [2 (Z) - (イミダゾ [5, 1-b] チアゾ—ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1— メチルカルバべンー 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 80 m gをジクロロメタン lm 1. DMFlmlに溶解し、 N—メチルァニリン 0, 060ml、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 40mgを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる残渣に砟 酸ェチルを加え生じた沈殿を濾取し、 これをコスモシル 40C18— PREP、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） カラムクロマトグラフィ一で精製すること により ¾ の化合物 11. 9mgを得る。
N R (D 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3 H, d， J =
L ——
7. 1Hz) , 1. 29 (3H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 86— 2. 00 (1H， m)， 2. 82-2. 94 (1H, m)， 3. 30-3. 48 (3H, m) , 3. 62-3. 70 (1 H, m) , 4. 00-4. 10 (1H， m) , 4. 18-4. 30 (2H, m) , 6. 22— 6. 30 (1H， m) , 6. 74 (1 H， d, J =11. 3Hz) ， 7. 06 (1H, s) ， 7. 12 (1H， s) ， 8. 17 (1H, s) 140
[^施例 39] 塩ィ匕 （1R, 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチル一2— [ (3 S, 5 S) —5— [2 (Z) - (6—メチルイ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィ ル Ί チォカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 38— a) 記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 1一 ァリルォキシカルボニル一 5— [2 (Z) 一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾー ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 67m gのジクロロメタン lm l溶液に氷冷下メチルトリフレート 0. 0155 m lを加え、 同温度で 1時間攪拌する。 反応混合物を'减圧下濃縮して得られる残 渣にジクロロメタン lm 1、 DMF lm l、 N—メチルァニリン 0. 050m l、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 4 Omgを加えアルゴ ン棼囲気下室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる残渣 に水を加えジクロロメタンで洗浄する。 水層をコスモシル 40 C 18— PREP、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） カラムクロマトグラフィ一で精製すること により ¾ ^の化合物 6. Omgを得る。
NMR (Do0) δ (且〇D = 4. 80 p pm) : 1. 22 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 29 (
3H， d, J = 6. 5Hz) , 1. 94— 2. 03 (1H, m) , 2. 87— 3. 03 (1H, m) , 3. 03 -3. 42 (1 H, m)， 3. 45— 3. 53 (1 H, m)， 3. 67-3. 76 (1H, m) , 4. 10 (3H, s) , 4. 20 一 4. 30 (1H, m)， 6. 40-6. 48 (1H, m) , 6. 75 (1H, d， J =11. 4Hz) ， 7. 50 (1H, s) , 7. 68 (1H, s) , 9. 29 (1H， s) 141
[|¾施例 40] 塩化 （1R， 5S， 6 S) -6— ( (1R) —1—ヒドロキシェ チル） ー1一メチル一 2— [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) - (6—メチルイ ミダゾ [5, 1— bl チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィ ル] チォカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 38 - a)記載の （1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) - 1— ァリルォキシカルボニル— 5— [2 (E) — （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾー ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 78mgのジクロロメタン lm 1溶液に、 氷冷下、 メチルトリフレ一ト 0. 02 25mlを加え、 同 で 1時間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られ る残渣にジクロロメタン lm 1、 DMFlml、 N—メチルァニリン 0. 071 ml、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 6 Omgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得ら れる残渣に水を加え、 ジクロロメタンで洗净する。 水層をコスモシル 40 C 18 一 PREP、 アンバーリスト A— 26 (C厂型） カラムクロマトグラフィーで 精製することにより^の化合物 5. 7mgを得る。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 22 (3H, d， J = 7. 1Hz) , 1. 29 (3H， d， J = 6. 5Hz) , 1. 96— 2. 06
(1H, m)， 2. 80-3. 05 (2H, m)， 3. 35— 3. 52 (2H, m)， 3. 68-3. 80 (2H, m)， 4. 10 (3H, s) , 4. 10— 4. 18 (4H, m)， 4. 20— 4. 28 (2H， m) , 6. 53— 6. 63 (1 H， m) , 6. 95 (1H, d， J = 15. 9Hz) , 7. 65 -7. 72 (2 H, m) , 9. 45 (1H, s) 142 醜例 41] (1R， 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) -5- [6- (2 ーシクロプロピルメチル） 一5—メチルイミダゾ [5， 1二 b] チアゾリゥムー 2—ィル 1 メチルピロリジン一 3—ィル] fォー 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート ( 子内 塩）
a) トリフルォロメタンスルホン酸 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル— 5— [6 - (2—シクロプロピルメチル） 一5 —メチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾリゥムー 2—ィル] メチルピロリジン一 3 Tル Ί チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバ ペン一 2—ェムー 3一力ルボン酸ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) —1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一 ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—^ Tル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 43. 7mgの脱水ァセトニトリル 0. 4ml溶液に、 シクロプロピルメチルブロマイ ド 0. 044m 1とョウイ匕ナトリウム 56 mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温 で 27時間攪拌する。 溶媒を減圧溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH -20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで 精製することにより、 トリフルォロメタンスルホン酸 （1R， 5S， 6 S) -2 - C OS, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 5— [6- (2—シクロプ 口ピルメチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶 _ 3—力ルボン酸ァリル 47. 9m gを黄色 オイルとして得る。
NMR (CDC ) 5 : 0. 50— 0. 56 (2H, m) , 0. 71— 0. 143
76 (2H， m) , 1. 18 (3H， d, J = 6. 0Hz) , 1. 27 (3H, d， J =6. 1 H z) , 1. 68-1. 80 (1 H, m) , 2. 58-2. 71
(2H， m)， 3. 04 (3H， s) , 3. 10— 3. 26 (4H， m)， 3. 40 (s, 3H) , 3. 53— 3. 68 (1H, m) , 3. 89-4. 06 (1 H， m)， 4. 10— 4. 28 (4H， m) , 4. 54— 4. 78 (4H， m) , 5. 15— 5. 40 (4H, m) , 5. 80— 5. 95 (2H, m)， 7. 59
(1 H, b r. s) ， 8. 19， 8. 34 ( t o t a 11 H, e a ch s) MS (ES) : 641 (M+)
b) (1R, 5 S, 6 S) -2- C OS, 5 S) — 5— [6— (2—シクロプ 口ピルメチル） 一 5—メチルイミダゾ [5, 1—b] チアゾリゥム— 2—ィル] メチルピロリジ 一 3— £_ル] チォ— 6— ( (1 R) - 1_—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレー卜 ( ^?内塩）
トリフルォロメタンスルホン酸 (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [6— （2—シクロプロピルメチル） 一5 ーメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバ ペン一2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 47. 9mgに無水 THFO. 7mlと 乾燥エタノール 0. 7mlを加え、 トリフヱニルホスフィン 7. 8mgとモルホ リン 016mlとテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 4. 3mgを順次加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 THF10 m 1を加えることにより生じた沈殿を、 さらに THF 3m 1で 2回洗浄した後、 真空乾燥することにより、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40C18— PREP (水一メタノール） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 化合物 2. Omgを «色粉末として得る。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 P P m) ： 0. 46-0. 48 (2H， 144 m) , 0. 70— 0. 76 (2H, m) ， 1. 21 (3H, d， J =7. 1Hz) ， 1. 28 (3H, d， J =6. 4Hz) , 1. 46-1. 55 (1H, m) , 2. 54-2. 66 (1 H， m) ， 2. 79 (3H, s) ， 3. 05— 3. 20 (3H, m)， 3. 26 -3. 44 (3H, m) , 3. 54— 3. 63 (1 H， m) , 4. 80— 4. 89 (1 H, m) ， 4. 11 (2H, d, J =7. 4Hz) ， 4. 17-4. 26 (2H， m)， 7. 59 (1H, s) ， 7. 75 (1H， s)
[実施例 42 ] トリフルォロメタンスルホン酸 （1 R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) —5— [6— (2—フルォロェチル） 一5—メチルイミダゾ
[5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一
6 - ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー
3—力ルボン酸
a) トリフルォロメタンスルホン酸 （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [6- (2—フルォロェチル） 一 5—メチ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル] ルピロリジン一 3—ィ ル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 _2—ェム— 3 _力ルボン酸ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R， 5S， 6S) — 2— [ (3S， 5S) — 1 ーァリルォキシカルボニル一 5— （5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 30. 6mgに、 2—フルォロェチルトリフルォロメタンスルホネート 40. 6mgを 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3. 5時間攪拌する。 溶媒を減圧溜去して得ら れる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) 145 のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 トリフルォロメタンスルホ ン酸 （1R， 5S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [6— （2—フルォロェチル） 一5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾリゥムー 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァ リル 36. 4m gを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3OD) δ： 1. 23 (3Η, d， J = 7. 2Hz) ， 1. 28 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 77— 1. 90 (1 H, m) , 2. 60- 2. 73 (1H， m)， 2. 87 (3H， s) ， 3. 20-3. 41 (4H， m) ， 3. 43-3. 56 (1H, m) , 3. 82-3. 91 (1H, m) , 4. 0 6-4. 38 (4H, m) , 4. 62-4. 80 (4H， m) , 4. 81-4. 91 (4H, m) , 5. 20— 5. 42 (4H， m) , 5. 89— 6. 03 (2 H, m)， 7. 68 (1H, s)， 7. 97 (1H， s)
MS (E S) : 633 (M+)
b) トリフルォロメタンスルホン酸 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S)_ -5- [6— （2—フルォロェチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チ T ゾリゥムー 2—ィル） ] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
(1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル 一 5— [6- (2—フルォロェチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾール一2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 36. 4mgに無水 THF0. 5 m 1と乾燥エタノール 0. 5mlを加え、 トリ フエニルホスフィン 5. 5mgとモルホリン 0. 01 lm 1とテトラキス （トリ フエニルホスフィ ン） パラジウム （0) 3. Omgを順 ifctoえ、 アルゴン棼囲気 146 下、 室温で一時間攪拌する。 THFl Omlを加えることにより生じた沈殿を、 さらに THF 3mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥することにより、 黄色粉末を得 る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PREP (水一メタノール） のカラ厶ク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題化合物 3. lmgを無色綿状体と して得る。
NMR (Dり〇） δ (且 OD-4. 80 p pm) : 1. 21 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d, J = 6. 4Hz) , 1. 81-1. 92 (1H, m) ， 2. 79-2. 89 (1 H， m) , 2, 82 (3H, s) ， 3. 33-3. 49 (4H， m)， 3. 69— 3. 85 (2H, m)， 4. 05— 4. 28 (3H， m)， 4. 09— 4. 93 (4H， m) , 7. 59 (1H, s) ， 7. 89 (1H， s)
[実施例 43 ] トリフルォロメタンスルホン酸 （1 R， 5 S， 6 S) — 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [ (3S， 5 S) -5- [6- (2 ーヒドロキシェチル） 一5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2— ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン _ 2—ェムー 3—力ルボン酸
実施例 31— a) に記載の （1R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一 ル一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 32. 4 m gの乾燥ジクロロェタン 0. 5ml溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸 2— （t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル 20. 4mgを加え、 アルゴン 雰囲気下、 室温で 2時間攪拌する。 過剰の試薬を減圧溜去して、 （ 1 R， 5 S , 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル— 5— [6- [2 147 一 （t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —5—メチルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6—
( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸ァリルトリフルォロメタンスルホン酸塩を茶色オイルとして得る。 この化合物の無水 THF 0. 5m 1溶液に、 酢酸 0. 0033mlと 1M—テト ラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド ZTHF溶液 0. 056mlを加えた 後、 アルゴン棼囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 この溶液に、 乾燥エタノール 0. 5mlを加え、 トリフヱニルホスフィ ン 5. 8mgとモルホリン 0. 012ml とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 3. 2mgを jl頃次カロ え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 THF10mlを加えることに より生じた を、 さらに THF3mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥することに より、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40 C18— PREP (水一メタ ノール） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 4. 6 2m gを無 状体として得る。
NMR (D 0) δ (HO D = 4. 80 p pm) : 1. 21 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 81— 1. 91
(1H， m)， 2. 79-2. 90 (1 H， m)， 2. 82 (3H, s) , 3. 31— 3. 49 (5H， m) , 3. 68-3. 76 (1H， m) , 3. 98 (2 H, t, J =4. 5Hz) , 4. 02-4. 12 (2H, m) , 4. 21-4. 28 (1H， m) , 4. 41 (2H， t， J=4. 5Hz) ， 7. 57 (1H, s) , 7. 89 (1H, s)
MS (E S) : 507 (M+) 例 44] (1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5S) - 5— [6 - N, N—ジメチルカルバモイルメチルー 5—メチルイミ_ダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾリ 148 ゥムー 2 Τル] メチル _ピロリジニン一 3ニイル] チォ一 6— ( (1 R) 一 ] —ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (分子内塩）
a) ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 1ーァリルォキシ力 ルボニルー 5— [6 -N, N—ジメチルカルバモイルメチルー 5—メチルイミダ ゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ -6 - ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル一2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 32. 5mgの乾燥 DMF O. 5m l溶液に、 N， N—ジメチルクロロアセトアミ ド 0. 03 m 1とョゥ化ナトリウム 41. 5 m gを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 2 7時間攪拌する。 溶媒を^ E溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 2 0 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精製 することにより、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァ リルォキシカルボ二ルー 5— [6— N， N—ジメチルカルバモイルメチルー 5— メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチルピロリジン一 3 —ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバべ ンー 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 42. 1 m gを黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) <5 ： 1. 16 (3H, d， 1 = 7. 4 H z) , 1. 23 (3H， d, J =6. 1Hz) , 1. 63-1. 76 (1 H， m) , 2. 46- 2. 59 (1H， m) , 2. 83 (3H， s) ， 2. 90 (3H, s) ， 3. 1 5 (3H, s) ， 3. 12-3. 41 (4H， m) , 3. 58-3. 68 (1 H, 149 m)， 3. 91-4. 02 (1H, m)， 4. 08 -4. 27 (4H， m) , 4.
53-4. 65 (3H， m)， 4. 61-4. 78 (lH、 m) , 5. 16— 5. 40 (4H， m)， 5. 70 (1H, b r. s) , 5. 80-5. 95 (2H, m) , 7. 72 (1H， b r. s)， 8. 78 (1H， s)
MS (TS) : 672 (M+)
b) (1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [6— N， N—ジメチ ルカルバモイルメチル一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2— ィル] メチルピロリジン一 3 Tル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル) _一 1一メチルカルバペン一 2了ェム一 3— _ ルボキシレート （分子内塩） ヨウィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニル一5— [6 -N, N—ジメチルカルバモイルメチル一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー
6 - ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 42. lmgに無水 THFO. 5m 1と乾燥エタノール 0. 5mlを加え、 トリフエニルホスフィ ン 5. 8mgとモルホリン 0. 012ml とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 3. lmgを jl頃次加 え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 THF 10mlを加えることに より生じた を、 さらに THF3mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥することに より、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40C 18— PREP (水一メタ ノール） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 10.
4 mgを白色粉末として得る。
NMR (D20) δ (H_OD = 4. 80 p pm) ： 1. 20 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 . (3H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 42-1. 51 (1H, m) , 2. 51— 2. 66 (1H, m) , 2. 71 (3H, s) ， 3. 00 (3H, m) , 3. 03-3. 44 (6H, m)， 3. 15 (3H, s) , 150
3. 50— 3. 60 (1 H, m) , 3. 77-3. 86 (1 H, m)， 4. 18 —4. 28 (2H， m) , 5. 37 (2H, s)， 7. 43 (1H, s) , 7. 79 (1H, s) 難例 45] (1R, 5 S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- C (3 S, 5 S) —5— [6—メ トキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -_b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメ チルカルバべン一 2—ェム一 3—カルボキシレート_^^内塩）
a) ヨウィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシ力 ホ £二ルー 5— [6—メ トキシメチル) 一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b"! チ ァゾリウム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸ァ リル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾー ル一2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 34. Omgの乾燥アセトン 0. 5 m 1溶液に、 ョ一ドメチルメチルェ一テル 0. 01 mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 10分間攪拌する。 溶媒を 溜去して 得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [6—メ ト キシメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチ ルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1 ーメチルカルバペン _ 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 42. 3 mgを黄色オイ 151 ルとして得る。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 18— 1. 32 (6H, m) , 1. 68— 1. 80 (1H, m) ， 2. 58-2. 70 (1H, m) , 3. 03 (3H, s) , 3. 12-3. 28 (2H, m)， 3. 45 (3H， s) , 3. 91-4. 02
(1H， m) , 4. 08-4. 27 (4H, m)， 3. 90-4. 36 (3H, m) , 4. 52-4. 72 (4H、 m) , 5. 17— 5. 49 (4H, m) , 5. 71 (1H, b r. s)， 5. 80— 5. 97 (2H, m) , 7. 88 (1H, s) , 8. 10 (1H, b r. s)
MS (TS) : 631 (M+)
b) (1R, 5 S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル) :2—
[ (3S， 5 S) 一 5— [6—メ トキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 1—メチル 力ルバべン一 2—ェムー 3—力ルボキシレート （分^^塩
ヨウ化 （1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— [6—メ トキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ リウム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 47. 9mgに無水 THF0. 5 m 1と乾燥エタノール 0. 5mlを加え、 トリ フエニルホスフィン 5. 8mgとモルホリン 0. 012m 1とテトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) 3. 2mgを III次加え、 アルゴン棼囲気 下、 室温で 75分間攪拌する。 THF 10mlを加えることにより生じた を、 さらに THF3mlで 2回洗浄した後、 真空 することにより、 黄色粉末を得 る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題化合物 2. 2mgを無色綿状体と して得る。 152
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 21 (3 H, d, J = 7. 1 Hz) , 1. 29 (3H， d， J = 6. 3Hz) ， 1. 42-1. 55 (1H, m) , 2. 54-2. 66 (1 H， m) , 2. 85 (3H, m)， 3. 03— 3. 43 (6H， m)， 3. 42 (3H, s)， 3. 54-3. 61 (1 H, m)， 3. 79-3. 87 (1H， m) , 4. 19-4. 28 (2H, m) , 5. 64 (2H, s)， 7. 65 (1H， s)， 7. 80 (1H, s) 赚例 46] (1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5S) - 5 - [6 -エト キシカルポニノ]^チル一 _5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2— ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] _ ^ォ一 6_— ( (1 R) —1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート 内塩） a)臭化 （1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [6—エトキシカルボニ メチノヒ 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1 R) — .1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5S, 6S) — 2— [ (3S, 5S) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾー ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 42. 6mgの乾燥アセトン 0. 7m 1溶液に、 プロモ酢酸ェチル 0. 04mlを加え、 ァルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 溶媒を減圧溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 臭化 （1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [6—エトキンカルボ二 153 ルメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル] メチル ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一 メチルカルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 49. 7 mgを茶色オイル として得る。
NMR (CDC 1 ) 6 : 1. 18 (3 H, d, J = 7. 1 H z) , 1. 27 (3H, d， J =6. 0Hz) ， 1. 28 (3H, t, J =7. 1Hz) , 1. 66-1. 76 (1 H, m) ， 2. 40-2. 68 (2H， m) , 2. 52 (3 H, s) ， 3. 10-3. 45 (4H， m) , 3. 52-3. 68 (1 H, m) ， 3. 90-4. 02 (1 H， m) , 4. 05 -4. 27 (5H, m) ， 4. 53 —4. 67 (3H, m) ， 4. 70-4. 79 (1 H、 m) ， 5. 16— 5. 4 5 (4H, m) ， 5. 50 (1H， b r. s) , 5. 81-5. 96 (2H, m) , 7. 87 (1H, s) , 8. 00 (1H, b r. s)
MS (TS) : 673 (M+)
b) (1R， 5 S, 6 S) _2— [ (3 S, 5 S) — 5— [6—エトキンカルボ ニルメチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一2—ィル] メチ 2レピロリジン一 3 Γル 1 チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1 ニメチルカルバペン一 2—ェ厶一 3— ^ レポキ レート （ 5^内塩）
臭化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ 二ルー 5— [6—エトキシカルボ二ルメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル] メチルピロリジン一 3—イソレ] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル 49. 7mgに無水 THF O. 6n と乾燥エタノール 0. 6mlを加え、 トリフヱニルホスフィン 6. 9mgとモルホリン 0. 014m lとテトラキス (トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 3. 8 mgを順次加え、 アルゴン 雰囲気下、 室温で 55分間攪拌する。 THF 10m lを加えることにより生じた 154 を、 さらに THF 3mlで 2回洗浄した後、 真空 することにより、 黄色 粉末を得る。 これを、 コスモシール 40 C 18— PRE P (水一メタノール） の カラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題化合物 1. 6mgを無色 綿状体として得る。
固 R (D。0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 21 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H, d， J =6. 4Hz) ， 1. 29 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 44— 1. 57 (1 H， m) , 2. 50-2. 67 (1 H， m)， 2. 77 (3H, s) ， 3. 01— 3. 47 (5H, m) , 3. 50 一 3. 87 (3H， m) , 4. 19— 4. 27 (2H, m) ， 4. 30 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 24 (2H, s) , 7. 52 (1H， s)， 7. 7 9 (1H, s) 醜例 47] 塩ィ匕 （1R， 5S， 6 S) -6- (1 (R) —ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) 一 5— [2 (Z) - (6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ゴル 1_ ^ォ一 1一メチルカル バペン一 2—ェム一 3—カルボン び塩化 （1 R, 5 S, 6 S) -6- (1
(R) —ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (E) — （6— fルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール— 2—ィル） ビニル 。口リジン一 3 ニイル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
a) (1 , 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシ力ルポ二 ルー 5 - [2- (イミダゾ [5， 1-b] チアゾ—ルー 2—ィル） ビニル] ピロ リジン一 3—ィル] チォー 6— (1 (R) ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカ ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸ァリル （^何異性体混合物）
合成例 15記載の （3S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [2— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] 155 ピロリジン 0. 42 gのメタノ一ル 7m 1溶液に氷冷下 1 N—水酸化ナトリゥム 水溶液を 1. 2ml加え、 同温度で 15分間攪拌する。 1N—塩酸水溶液で pH 7とし、 ジクロロメタンを加え、 水、 飽和: ¾ Kで順^ Γ洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 溶媒を留去してメルカブタン化合物を得る。 このメルカブタン化 合物と （1R, 5 S, 6 S) — 6— (1 (R) —ヒドロキシェチル） 一 2— (ジ フヱニルホスホノ） ォキシ一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ァリル 0. 56gのァセトニトリル 4ml溶液に氷冷下でジィソプロピルェチル ァミン 0. 29mlを加え 30分間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで ¾^する。 溶媒を留去 して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 （1R， 5 S， 6S) — 2— [ (3S， 5S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2—
(イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィ ル] チォー 6— （1 (R) —ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2— ェム— 3—カルボン酸ァリル （幾何異性体混合物） を 0. 47 gを得る。
b)塩ィ匕 （1R, 5 S, 6S) -6- (1 (R) —ヒ ドロキシェチル） 一 2 -
[ (3 S, 5 S) — 5— [2 (Z) — (6—メチルイミダゾ [5， l— b] チア ゾール一2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸及び塩化 （1R， 5S， 6 S) -6- (1 (R)
—ヒドロキシェチル） 一 2— [ (3 S， 5 S) 一 5— [2 (E) 一 （6—メチル イミダゾ [5， l—b] チアゾール一2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
(1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [2— （イミダゾ [5, l— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリ ジン一 3—ィル] チォー 6— (1 (R) —ヒドロキシェチル） 一1—メチルカル バペン一 2—ェムー 3—力ルポン酸ァリル 何異性体混合物） 86 m gのジク 156 ロロメタン 1 m 1溶液に、 氷冷下、 メチルトリフレ一ト 0. 017mlを加え、 同温度で 1時間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる残渣にェチルァ ルコール lm 1、 THF lm 1、 N—メチルモルホリン 0. 033ml、 トリフ ヱニルホスフィン 16mg、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム
(0) 40mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間攪拌する。 反応混合 物を減圧下で濃縮して得られる残渣に水を加えジクロロメタンで洗净する。 水層 をコスモシル 40 C 18— PRE P、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） カラ ムクロマトグラフィーで精製することにより、 塩化 （1R， 5S, 6S) -6-
(1 (R) —ヒドロキシェチル） 一2— [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) ―
(6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジ ン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 12. Omg及び塩化 （1R， 5S, 6 S) 一 6— (1 (R) —ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) - (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—^ Tル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1一メチルカル ノ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 5. 4mgを得る。
(Z)体
NMR (D20) δ ： 1. 19 (3H， d， J =7. 1Hz) , 1. 28 (3 H, d， J =6. 3Hz) ， 1. 55- 1. 65 (1H, m) , 2. 65— 2. 80 (1H, m)， 3. 10-3. 15 (1H， m) , 3. 30-3. 45 (3 H， m) , 3. 80-3. 95 (1H， m) , 4. 07 (3H, s) ， 4. 15 一 4. 30 (2H， m)， 4. 30-4. 40 (1H, m) , 6. 08 (1H, dd, J =11. 6, 9. 7Hz) , 6. 62 (1H， d, J =11. 6Hz) , 7. 60 (1H, s)， 7. 92 (1H, s) (E)体
NMR (D20) (5 : 1. 22 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3 H, d， J =6. 3Hz) , 1. 70-1. 80 (1 H, m)， 2. 70-2. 157
80 (1H, m) , 3. 20-3. 30 (1H, m) ， 3. 30— 3. 55 (3 H, m) , 3. 95-4. 05 (1 H， m)， 4. 07 (3H, s) ， 4. 15 一 4. 30 (3H, m) , 6. 29 (1H, dd， J =15. 7Hz, 7. 7H z) , 6. 92 (1H, d, J = 15. 7Hz) , 7. 57 (1H, s) , 7. 95 (1H, s) 例 48] 塩化 （5 S， 6 S) -6- (1 (R) —ヒドロキシェチル） 一2 - [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3 Tル] チォカルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸および塩化 （ 5 S, 6 S) — 6— (1 (R) -ヒドロキシェ チル） 一 2— [ (3 S， 5S) -5- [2 (E) - (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォカルバぺ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸
a) (5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5 — [2— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ―ル—2—ィル) ビニル] ピロリジン 一 3—ィル] チォ一 6— (1 (R) —ヒドロキシェチル） 力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸ァリル 何異性体混合物）
合成例 15記載の （3S， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [2- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） ビニル] ピロリジン （^何異性体混合物） 0. 24gのメタノール 6, 3ml溶液に、 氷 冷下、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を 0. 67ml加え、 同温度で 15分間攪 拌する。 1N—塩酸水溶液で pH7とし、 ジクロロメタンを加え、 水、 飽和:^ 水で順欠冼浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去してメルカプタン化合 物を得る。 このメルカブタン化合物と （5S， 6 S) -6- (1 (R) ーヒドロ キシェチル） 一2— （ジフヱニルホスホノ） ォキシ力ルバペン一 2—ェムー 3— 158 カルボン酸ァリル 0. 29 gのァセトニトリル 2 m 1溶液に氷冷下でジイソプロ ピルェチルアミン 0. 16mlを加え 30分間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチ ルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順?欠洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル— 5— [2- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3一^ Γル] チォ一 6— (1 (R) ーヒドロキシェチル） 力ルバペン一 2—ェムー 3-カルボン酸ァリル （幾何異性体混合物） 0. 18gを得る。
b)塩化 （5 S, 6 S) -6- (1 (R) —ヒドロキシェチル） —2— [ (3 S, 5 S) —5— [2 (Z) - (6—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2 一ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2—ェム一 3 - -カル ボン酸及び塩ィ匕 （5S， 6 S) -6- (1 (R) -ヒドロキシェチル） 一 2-
[ (3 S, 5S) -5- [2 (E) 一 （6 —メチルイミダゾ [5， 1-b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2 - -ェム
—3—カルボン酸
(5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2- (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— (1 (R) —ヒドロキシェチル） 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル （幾何異性体混合物） 9 lmgのジクロロメタン lm 1溶 液に、 氷冷下、 メチルトリフレート 0. 018mlを加え、 同 ί¾で 1時間攪拌 する。 反応混合物を 下濃縮して得られる残渣に、 エタノール lml、 THF lm 1、 N—メチルモルホリン 0. 033ml、 トリフヱニルホスフィン 16 m g、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) 4 Omgを加えァ ルゴン雰囲気下室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる 残渣に水を加え、 ジクロロメタンで洗净する。 水層をコスモシル 40 C 18— P 159
REP、 アンバーリスト A— 26カラムクロマトグラフィー （C 1—型） で精製 することにより、 塩ィ匕 （5 S, 6 S) — 6— （1 (R) —ヒドロキシェチル） 一 2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—^ fル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 6. 7mg及び塩化 （5S， 6 S) 一 6— (1 (R) —ヒ ドロキシェチル） 一 2— [ (3 S， 5 S) —5— [2 (E) — (6—メチルイミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジン一 3—ィル] チ 才力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 7. 1 m gを得る。
(Z)体
NMR (Do0) δ ： 1. 27 C3H, d， J =6. 3Hz) , 1. 55— 1. 75 (1H, m) , 2. 65— 2. 80 (1H, m) , 3. 10— 3. 30 (2 H, m) , 3. 35— 3. 40 (1H， m)， 3. 45-3. 55 (1 H, m)， 3. 60-3. 80 (1 H， m)， 3. 85— 3. 95 (1H， m) , 4. 07
(3H, s) , 4. 15-4. 25 (2H, m)， 4. 35-4. 45 (1H， m) , 6. 08 (1 H, dd， J =11. 6Hz, 9. 7Hz) , 6. 63 (1 H， d, J =11. 6Hz) , 7. 60 (1H， s) , 7. 92 (1H, s)
(E)体
NMR (D20) 5 : 1. 27 (3H, d， J =6. 4 Hz) , 1. 80— 1. 95 (1H， m) , 2. 65 -2. 85 (1H， m) , 3. 15— 3. 25 (2 H， m) , 3. 25 -3. 35 (1H, m) , 3. 35— 3. 40 (1 H， m) , 3. 60-3. 80 (2H, m) , 3. 95-4. 05 (1H, m)， 4. 07 (3H, s) , 4. 15-4. 35 (2H, m)， 6. 08 (1 H， d d, J = 15. 6Hz, 7. 5Hz) , 6. 94 (1H, d, J =15. 6Hz) ， 7. 57 (1H， s) , 7. 96 (1H, s) 160 醜例 49] (1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 5— [イミダゾ
[5, 1 - bl チアゾールー 3—ィル] ピロリジン二 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メ_^ル_カノヒペン一 2—ェムー 3— カルボン酸
a) (1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1 -ァリルォキシカルボニ ルー 5— (イミダゾ [5， _1 一 b] チアゾ一ルー 3—ィル) ピロリジン一 3—ィ ル] チォニ 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル) ^—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
合成例 16記載の （3S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） ピロリジン 0. 27gのメタノール 3. 5ml溶液に氷冷下 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を 0. 76ml加え、 同温度で 15分間撹拌する。 1 N—塩酸水溶液で中和し、 さらに ジクロロメタンを加え、 水、 飽和:^水で順?欠洗浄し、 有 sを硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 溶媒を留去してメルカブタン化合物を得る。 このメルカブタン化 合物と （1R, 5 S, 6 S) -2 - (ジフエニルホスフイノ） ォキシ一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェムカルボ ン酸ァリル 0. 38 gのァセトニトリル 2m 1溶液に氷冷下でジイソプロピルェ チルァミン 0. 14mlを加え、 30分間撹拌する。 反応混合物に酔酸ェチルを 加え、 飽和重曹水、 飽和:^水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで する。 溶 媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール : 酢酸ェチル =12 ： 88) で精製し、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル— 5— （イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾール —3—ィル） ピロリジン一 3 fル] チォ一 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルを 0. 24g 得る。 161 b) (1R, 5 S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) — 5— [イミダゾ [5， 1 一 b] チアゾール一3—ィル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— （イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾールー 3—ィル） ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキンェチルー 1—メチルカルバペン一2—ェ ム一 3—力ルボン酸ァリル 65mgをエタノール 0. 75ml、 THF0. 75 m 1に溶解しトリフエニルホスフィン 12mg、 モルホリン 0. 025m 1を加 え、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 4 Omgを加えァ ルゴン雰囲気下室温で 30分間撹拌する。 反応混合物を酢酸ェチルにより粉末と し、 これをコスモシル 40C18— PRE Pのカラムクロマトグラフィー （30%メ タノール水） により精製し ¾@のィ匕合物 1 Omgを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 2. 00— 2. 10 (1H， m)， 2. 85— 3. 00 (1 H, m)， 3. 05— 3. 10 (1H， m) , 3. 40-3. 55 (2H， m) , 3. 65 -3. 85 (2H, m) , 4. 15— 4. 30 (2H, m) , 4. 65— 4. 70 (1H, m) , 7. 13 (1 H, s)， 7. 15 (1H， s) ， 8. 28 (1H, s) 例 50] 塩化 （1R, 5S, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [ (6—メチルイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾリゥム） 一3—ィル] ピロリジン一 3—ィル] チォ力ル べン一 2一ェム一 3—力ルボン酸
餓例 49 a)記載の （1R， 5 S, 6 S) - 2— [ (3 S， 5 S) - 1—ァ リルォキシカルボ二ルー 5— （イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾールー 3—ィル） 162 ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 8 Omgのジクロロメタン 1 m 1溶液に氷冷下メチルトリフレ—ト 19/ lを加え同^で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる残渣をエタノール 0. 75ml、 THF0. 75m 1に溶解しトリフヱニルホスフィン 12mg、 モルホリン 0. 025ml を加え、
テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 4 Omgを加えアル ゴン雰囲気下室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を酢酸ェチルにより粉末とし、 これをコスモシル 40C18— PRE P (30%メタノール水） 、 アンバーリスト A -26 (C 1—型） （水） カラムクロマトグラフィーで精製し表題の化合物 8. 9m gを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H， d， J = 7. 3Hz)， 1. 30 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 90-2. 00 (1H, m) , 2. 80-2. 90 (1 H, m) , 2. 98 (1H, dd， J = 5. 3， 11. 9Hz)， 3. 40-3. 50 (3H, m)， 3. 85-3. 9 5 (1H， m)， 4. 11 (3H， s)， 4. 20— 4. 30 (2H, m)， 4. 63 (1H, t， J = 7. 7Hz) , 7. 48 (1H， s)， 7. 62 (1H， s) , 9. 35 (1H, s)
[実施例 51 ] ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) - 5 - [ (6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾリゥム） 一 3_—ィル 1 口リジン一 3—ィル〕 チオー^：：" ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル) 一]— メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 49一 a)記載の （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) - 1— ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5, 1 — b] チアゾール—3—ィル） 163 ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 76mgのァセトン lm 1 溶液にョ一ドアセトアミ ド 258m gを加えアルゴン雰囲気下、 遮光して室温で 20時間撹拌する。 これを減圧留去して得られる残渣をセフアデックス LH— 2 0 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精製 する。 得られる残渣をエタノール 0. 75ml、 THF0. 75mlに溶解しト リフヱニルホスフィン 12mg、 モルホリン 0. 025mlを加え、 テトラキス
(トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 4 Omgを加えアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌する。 反応混合物を酢酸ェチルにより粉末とし、 これをコス モシル 40C18— PRE Pのカラムクロマトグラフィー （15%メタノール水） で 精製し ¾ ^の化合物 17. 9 m gを得る
NMR (D2 〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 24 (3 H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H, d， J = 6. 3 H z) , 1. 90-2. 00
(1H, m) , 2. 80-2. 90 (1H, m) , 2. 97 (1H, d d, J = 5. 2, 11. 8Hz) , 3. 35 - 3. 50 (3 H, m) , 3. 85-3. 9 0 (1H， m)， 4. 20-4. 30 (2H， m) , 4. 64 (1H， t, J = 7. 7Hz) , 5. 30 (2H, s) , 7. 51 (1H, s) , 7. 73 (1H, s)
[ϋ施例 52] (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5 - [2 - （ィ 丄ダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 二 1ーメチルカルバペン一 2— ェムー 3—力ルボン酸
a) (1R, 5 S， 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5—丄 2— _ (イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] ピ 164 口リジン一 3—^ Tル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
合成例 15記載の （3S， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカル ボニル—5— [2- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ—ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン （^何異性体混合物） 0. 42 gを用い実施例 49一 a) と同様にし て （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [ [2— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—2—ィル） ェテニル] ピ ロリジン一 3—^ Tル] チォー 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 何異性体混合物） 0. 2 7 gを得る。
b) (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S ) — 5— [ [ 2— [イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] ォ —6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸
(1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [ [2— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ—ルー 2—ィル） ェテニル] ピ 口リジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルカルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルの幾何異性体混合物 86mg を用い 例 49-b) と同様にして表題化合物の幾何異性体混合物を 8. 6m gを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3 H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 90-2. 00 (1H, m) , 2. 80-2. 90 (1H， m) , 3. 35— 3. 50 C3H, m) , 3. 65-3. 80 (1H, m) , 4. 00-4. 10 (1H, m) , 4. 20-4. 45 (3H， m) , 5. 94 (0. 5 H, t, J =l 1. 2Hz) , 165
6. 94 (0. 5H, d, J =l 5. 9Hz) , 7. 03, 7. 07 (1 H, s, e a ch) , 7. 76 (1H， s) ， 8. 14， 8. 18 (1H, s， e a ch) 例 53] ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) — 2 - [ (3 S, 5 S) — 5 - [2
(E) - (6— （力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン二 2—ェムー 3—力ルボン酸 （E体）
(CP 0742)及び、 ヨウ化 （1R， 5S， 6S) — 2— [ (3S, 5 S) — 5- C2 (Z) - (6— (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ リウムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカゾ^ぺ 一 2—ェム一 3—カルボン酸
(Z体）
実施例 52 - a)記載の （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) -1一 ァリルォキシカルボ二ルー 5— [ [2- (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシェチル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルの幾 何異性体混合物 86 m gを用 L、実施例 51と同様にして表題化合物の E体を 11. 0mg、 Z体を 9. 2mg得る。
(E体）
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 50— 1. 60 (1H, m) , 2. 55-2. 70 (lH， m) ， 3. 03 (1H, dd, J = 3. 6, 11. 9Hz) ， 3. 25— 3. 45 (3H, m)， 3. 80-3. 9 5 (2H, m) , 4. 15-4. 30 (2H, m) , 5, 25 (2H, s) , 6. 30 (1H, dd, J = 7. 1, 15. 9Hz) ， 6. 80 (1H， d, J =l 166
5. 9Hz) , 7. 62 (1H， s) , 7. 94 ( 1 H, s)
(Z体）
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 30 C3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 90-2. 00 (1H, m) , 2. 80-2. 90 (1 H, m) , 3. 05 (1H， dd， J = 3. 6, 11. 9Hz) ， 3. 31 (1H， d d, J =6. 1, 11. 9Hz) , 3. 35- 3. 45 (2H, m)， 3. 85— 3. 95 (1 H, m) , 4. 20 —4. 35 (3H, m)， 5. 28 (2H, s)， 6. 11 (1H, t, J =1 1. 4Hz) , 6. 58 (1H, d, J =11. 4Hz) , 7. 67 (1H, s) ， 7. 95 (1H, s)
[実施例 54] ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5 -
[ C2 (Z) - (6- (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリ ゥムー 3—ィル) ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) - 1 ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ _ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 実施例 38— a)記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1— ァリルォキシカルボニル一 5— [ [2 (Z) — （イミダゾ [5, 1-b] チアゾ —ルー 3—^ Γル） ェテュル] ピロリジン一 3—^ Tル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリ ル 57mgを用い、 例 51と同様にして 化合物 2. 3mgを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 24 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 50— 1. 60
(1H， m) , 2. 55-2. 70 (1 H， m) , 3. 03 (1H， dd， J = 3. 6， 12. 1Hz) , 3. 26 (1 H, d d， J = 6. 3, 12. 1 Hz) , 3. 30-3. 45 (2H, m) 3. 75 - 3. 85 (1 H, m) , 4. 15— 167
4. 30 (3H, m) , 5. 28 (2H, s) ， 6. 31 (1H， t, J =11. 5Hz) , 6. 50 (1H, d， J =l 1. 5H z) , 7. 43 (1H， s) , 7. 70 (1H, s) 例 55] 塩化 （1R， 5 S， 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (E) — (6— （力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 3 一ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 38— a) 記載の （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1— ァリルォキシカルボニル一 5— [ [2 (E) - (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ 一ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ— 6— ( (1 R) — 1 ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリ ル 218m gのアセトン 2m 1溶液にョードアセトアミ ド 703 mgを加えアル ゴン雰囲気下、 遮光して室温で 20時間撹拌する。 これを EE留去して得られる 残渣をセフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) , ァ ンバーリスト A— 26 (C 1— 型） （水） のカラムクロマトグラフィーで精製す る。 得られる残渣を用い 例 49一 b) と同様にして表題化合物 40. 5mg を得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80p pm) ： 1. 24 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H， d, J = 6. 3 H z) ， 1. 50— 1. 60 (1H, m) , 2. 55-2. 70 (lH， m) ， 3. 22 (1H, d d, J = 3. 6, 12. 1Hz) , 3. 35-3. 50 (3H, m) , 3. 90-4. 0 0 (1H, m) , 5. 32 (2H, s)， 6. 55 (1H, d d, 1 =7. 5, 16. 2Hz) , 6. 80 (1H, d, J =l 6. 2Hz) , 7. 62 (1H, s) , 7. 74 (1H, s) 168
[ϋ施例 56] ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (3 S， 5 S) -5- [2 (E) - (6- (力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ―ル—3 一ィル） ェテニル， ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバぺ ー 2—ェ ー 3—カルボン酸
実施例 38 - a)記載の （1R, 5 S, 6S) -2- [ (3 S, 5S) - 1一 ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (E) 一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—^ fル] チォ一 6— ( (1R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 55mgのアセトン lm 1、 DMFO. 5m 1溶液にヨウ化ナトリウム 7 Omg、 ブロムプロピオンアミ ド 71mgを加え、 遮光して室温で 36時間撹拌する。 溶 媒を減圧濃縮し、 セフアデックス LH— 20のカラムクロマトグラフィー （ジク ロロメタン：メタノール =1 ： 1) で精製する。 得られる残渣を用い、 例 4 9一 a) と同様にして表題ィ匕合物 2mgを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H, d， J = 7. 3Hz) ， 1. 30 (3H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 50-1. 60 (1H, m) ， 2. 55-2. 70 (1 H, m) ， 3. 00 (2H, t, J = 6. 3Hz) ， 3. 07 (1 H, dd, J = 6. 4， 11. 6Hz) ， 3, 25— 3. 45 (2H， m) , 3. 85-4. 00 (2H， m)， 4. 20-4. 30 (2 H， m) , 4. 70 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 54 (1H, d， J = 15. 9Hz) , 6. 70 (1H, d d, J =7. 4, 15. 9Hz) , 7. 5 1 (1H, s) , 7. 72 (1H， s) 醜例 57] ヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) -2- C (3 S, 5 S) - 5 - [2 (2) - (6- (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 5—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォニ 6— ( (1 R) 一 _ιーヒド 169 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (1R， 5S， 6 S) -2 - C OS, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ル一5— [2- (イミダゾ [5， 1二 b] _チアゾニルー^ _—ィル） ェテニル] ピ 口リジン一 5—ィル] チォー 6— （_(1R)一一 1ニヒドロキシェチル） ー1ーメ チルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボ 酸ァリル
合成例 17記載の （3S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— （イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾールー 5—ィル） ピロリジンの幾 何異性体混合物 0. 25 gを用い、 実施例 49一 a) と同様にして、 （1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— [2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 5— ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン —2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル （^何異性体混合物） 0. 24gを得る。 b) ヨウ化 （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5 - [2 (Z) - (6- (力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 5—ィル， fォ一 §一 ( ( 1 R 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
(1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル -5- [2- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ—ルー 2—ィル） ェテニル] ピロ リジン一 5—ィル] チォー 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 135mgを用い、 実施例 51 と同様にして表題ィ匕合物 12. 3mgを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 8 Oppm) ： 1. 24 (3H， d， J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 50— 1. 60 (1H, m) , 2. 55-2. 70 (1H, m) , 3. 20 (1H, d d, J = 3. 1, 11. 8Hz) , 3. 35-3. 55 (3H, m) , 3. 90-4. 0 170
0 (1H, m) ， 4. 20-4. 30 (3H, m) , 5. 28 (2H， s) , 6. 83 (2H, m) , 7. 68 (1H, d, J =4. 4Hz) , 7. 73 (1H, s) , 8. 10 (1H, d, J =4. 4Hz) 例 58] ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5— [2 (E) - (6— （力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 7—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
a) (1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ル— 5— [ [2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル) ェテニル 1 ピロリジン一 5—ィル] チ; tr6— R) 一 1ーヒドロキシェチル） ー1一 メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
合成例 18記載の （3S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 7—ィル） ピロリジンの幾 何異性体混^ 10. 26 gを用い、 ¾ϋ例 49一 a) と同様にして、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [ [2 一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 5 一ィル] チォー 6— （ (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバべ ン一 2-ェム一 3—力ルボン酸ァリル 何異性体混^!) 0. 23gを得る。 b) ヨウ化 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —5— C2 (E) - (6— （力ルバモイルメチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 3—ィル） テニル] ピロリジン一 5—ィル] チォ— 6一 ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン
(1R, 5S, 6 S) 一 2— [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル 一 5— [ [2— （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] ピ 171 口リジン一 7—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 21 lmgを用い、 実施例 5 1と同様にして表題化合物 28. 6mgを得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 24 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3 H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 50-1. 60 (1H， m)， 2. 55 -2. 70 (1 H, m) ， 3. 00— 3. 10 (1H, m)， 3. 35 -3. 45 (3H, m) , 3. 75 -4. 00 (3H， m) , 4. 15-4. 30 (2H, m) , 5. 30 (2H, s)， 6. 29 (1H， d d, J = 7. 2, 16. 0Hz) , 6. 60 (1H， d， J = 16. 0Hz) , 7. 68 (1H, d， J =4. 4Hz) , 8. 00 (1H, d, J =4. 4Hz) 例 59] ヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) 2 - [ (3 S, 5 S) — 5 - [2 (E) — （6— (力ルバモイルメチル） 一3—メチルイミダゾ [5, 1一 b] チ ァゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 J_一ェムー 3—力ルボン酸 (E体） およびヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 5— [2 (Z) 一 C6- (力ルバモイルメチル） 一3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チ ァゾリゥムー 2—ィル) ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) 二 1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 (Z体）
a) (1R, 5 S, 6S) — 2— [ (3S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— [ [2— （3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） ェテニル] 口リジン一 3—ィル] チォー 6— （ (1 R) 一 1一ヒドロキシェチ ル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
合成例 19記載の （3S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ- 1ーァリルォキシカル 172 ボニルー 5— （3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） ピロ リジンの幾何異性体混合物 0. 20 gを用い、 実施例 49— a) と同様にして、 (1 R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [ [2- (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） ェテ ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） - 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （幾何異性体混合物） 0. 20gを得る。
b) ヨウィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S， 5 S) —5— [2 (E) - (6 - (カル _バモイルメチル） 一 3—メチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥ ム一 2—ィル _) ェテニノレ] ピロリジンー 3—ィル] チォー 6— _ ( (1 R) 一 1— ヒドロキシェチル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 (E体） およびヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) — 5— [2 (Z) — (6— （力ルバモイルメチル） ー3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥ_ ム一 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) ―]— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （Z体） (1 R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル —5— [2- (3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） ェテ ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリルの幾何異性体混合物 0. 20 gを用い、 ϋ例 51と同様にして ¾ 化合物の E体を 10. 5mg、 Z体を 6. 2mg得る。
(E体)
NMR (Dつ— 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 24 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 50-1. 60 (1H， m) , 2. 51 (3H, s) , 2. 55-2. 70 (1H, m) , 3. 173
03 (1H， dd, J = 3. 6, 12. lHz) ， 3. 25-3. 45 (3H， m) , 3. 80-3. 95 (2H, m) , 4. 20-4. 30 (2H, m) , 5. 25 (2H, m) , 6. 22 (1 H, d d， J = 7. 4， 15. 1 Hz) , 6. 82 (1H, d, J =15. 1Hz) , 7. 60 (1H, s)
(Z体）
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 22 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 25-1. 30 (3H， m) , 1. 45— 1. 55 (1H， m) , 2. 45 (3H， s) , 2. 95— 3. 05 (1H， m) , 3. 20-3.
45 (2H, m)， 3. 65 - 3. 90 (3H, m) , 4. 10— 4. 25 (3 H， m)， 5, 27 (2H, s) ， 6. 10 (1H, t, J =11. 1 H z) , 6. 55 (1H, d， J =11. 1Hz) , 7. 65 (1H, s) 例 60] ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) -5- [2 (E) 一 （6 - (力ルバモイルメチル） 一2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾリゥムー 3—ィル） ェテニル 1 ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R)_ — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 (E体） およびヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) — (6— （力ルバモイルメチル） 一2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ (1 R) 一：! ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 (Z体）
a) (1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシ力ルポ二 ルー 5— C2- (2—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル) ェ テニル] ピロリジン一 3一ィル] チォー 6— （ （1R) — 1一 _ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 174 合成例 20記載の （3S, 5 S) —3—ァセチルチオ— 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— （2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） ピロ リジンの幾何異性体混合物 0. 20gを用い、 実施例 49— a) と同様にして、 (1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5- C2- (2—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） ェテニ ル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル （^何異性体混合物） 0. 15 gを得る。
b) ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (E) - (6- (力ルバモイルメチル） 一2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チァつ:リゥ ムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) :1— ヒドロキシェチル） 一 1ー チルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （E体） およびヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- C2 (Z) - (6— （力ルバモイルメチル） 一2—メチルイミダゾ [5, 1-b] ァ、 /リゥ ムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) -1 - ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （Z体） (1R, 5S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル —5— [ [2- (2—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ―ル一3—ィル） ェ テニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルカルバべンー 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルの幾何異性体混合物 0. 15 gを用い、 例 51と同様にして ^化合物の E体を 10. 2mg、 Z体を 7. 4mg得る。
(E体）
NMR (D2 0) δ (且 OD = 4. 80 p pm) ： 1. 24 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 30 (3 H, d, J = 6. 3 H z ) , 1. 50— 1. 60 1 75
(1 H， m)， 2. 48 (3H, s)， 2. 55 -2. 70 (1 H, m) , 3. 03 (1 H， d d， J = 3. 3, 1 1. 9H z) , 3. 2 5- 3. 45 (3H, m) ， 3. 80 an-3. 40 (2H, m) , 4. 1 5— 4. 30 (2H， m) , 5, 29 (2H, s) ， 6. 40 (1 H， d d, J = 7. 4, 16. 4Hz) , 6. 66 (1 H, d， J = 1 6. 4H z) , 7. 63 (1 H, s)
1
(Z体）
D C
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 18 (3H, d, J = 7. 3H z) , 1. 25 (3H, d、 J = 6. 4 H z) , 1. 4 5 - 1. 5 5 (1 H， m) , 2. 40 (3H, s) , 2. 40 -2. 5 0 (1 H, m)， 2. 92 (1 H, d d, J = 3. 5, 1 1. 8H z) , 3. 1 3 (1 H, d d, J = 6. 2, 1 1. 9H z) , 3. 40- 3. 50 (2 H, m)， 3. 65— 3. 8 5 (3 H, m) , 4. 1 5-4. 30 (2H, m) , 5. 22 (2H， s)， 6. 29 (1H， d， J =1 0. 7HZ) , 6. 38 (1 H, t, J = 1 0. 7H z) , 7. 60 (1 H， s)
[^施例 61] (1 R, 5 S, 6 S) _—6—一（ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— C (3 S, 5 S) 一 5— (5—メチルチオィミダゾ [5, 1 一 b] チアゾール— 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカルバペン一
2—ェムー 3一力ルボン酸
a) (1 R, 一 [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシ力ルボニ ルー 5 - (5 —メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） メチ ルピロリジン —3—ィル] チォ 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル
例 23— a) と同様にして、 合成例 21記載の （3 S, 5 S) — 1ーァリ ルォキシカルボ二ルー 3—ベンゾィルチオ一 5— （5—メチルチオイミダゾ [5， 176
1— b] チアゾール一2—ィル） メチルピロリジン 671. 9mgよりメルカプ タン化合物 677. 3mgを黄色オイルとして得る。 このメルカブタンと、 （1 R, 5R, 6 S) -2- (ジフエニルホスホノ） ォキシ一 6— ( (1R) —1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 589. Omgより、 （1R， 5 S, 6S) - 2 - [ (3S, 5S) - 1—ァリ ルォキシカルボニル— 5— （5—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 344. 2 mgを無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13 ) 5 : 1. 19 (3H, d, J = 7. OHz) , 1. 29 (3Η, d, J = 6. 2Hz) , 1. 71-1. 82 (1H， m) , 2. 40— 2. 54 (1H, m)， 2. 46 (3H, s) ， 2. 99-3. 60 (6H， m) , 4. 05-4. 22 (4H, m) , 4. 55-4. 80 (4H, m)， 5. 1 8-5. 41 (4H, m) , 5. 84-5. 96 (2H， m)， 7. 01 (1H, s) , 7. 17 (1H, s)
b) (1R, 5 S, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 1-メ チル— 2— [ (3S， 5S) —5— (5—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾールー 2—^ fル） メチルピロリジン一 3 Tル Ί チォカルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸
実施例 23— b) と同様にして、 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) ― 1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァ リル 44. Omgより、 ¾ ^化合物 5. 7mgを白色粉末として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p m) ： 1. 21 (3H, d, J = 177
6. 9Hz) , 1, 28 (3H, d， J = 6. 5Hz) ， 1. 74-1. 89 (1H, m) , 2. 45 (3H, s) ， 2. 75— 2. 86 (1 H, m) , 3.
27-3. 98 (5H, m)， 3. 62-3. 74 (1H， m)， 3. 91-4. 09 (2H, m) , 4. 20— 4. 28 (2 H, m) , 7. 12 (1H, s)，
7. 73 (1H， s) 例 62] (1R， 5S， 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [ (3 S, 5 S) -5- (6—メチルー 5—メチルチオィミ 、ゾ [5L 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チ ォ力ルバべン一 2—ェム一 3—力ルボキシレート（分子内塩）
a) ヨウィ匕 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシ力 ルポニル— 5— (6—メチルー 5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリ ム _2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 _一ェム一 3—カルボン酸ァリル 実施例 61— a) に記載の （1R， 5S， 6S) — 2— [ (3S， 5 S) -1 ーァリルォキシカルボニル一 5— (5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾール一2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1— ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 47. 4mgより、 餓例 24— a) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (6—メチル一5 ーメチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジ ン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリル 53. 4mgを黄色オイルとして得 る。
NMR CCDC 13 ) δ： 1. 21 (3Η, d, J =7. 2Hz) , 1. 27 178
(3H, d, J =6. 3Hz) , 1. 82 - 1. 97 (1 H, m) ， 2. 61 (3H， s) , 2. 70-2. 81 (1H, m) , 3. 26-3. 41 (5H， m)， 3. 86— 4. 22 (5H, m) , 4. 15 (3H, s) ， 4. 52-4.
75 (4H， m) , 5. 20— 5. 43 (4H, m) , 5. 89-6. 06 (2
H， m)， 7. 91 (1 H, s) , 8. 18 (1H, s)
MS (F AB+ ) : 633 (Mつ
b) (1R， 5 S, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) — 1-メ チルー 2— [ (3 S, 5 S) -5 - (6—メチル一5—メチルチオィミダゾ [5，
1一 b] チアゾリゥム一 2 Tル） メチルピロリジン— 3—ィル] チォ力ルノ ぺ ン— 2—ェム一 3—カルボキシレート（ ^^内塩）
難例 24— b) と同様にして、 ヨウ化 （1R， 5S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 5— （6—メチル一5—メチルチオイミ ダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チ ォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー1—メチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—力ルボン酸ァリル 53. 4mgより、 ¾ ^化合物 10. Omgを無 状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 20 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 1. 43-1. 53 (1H, m) ， 2. 52 (3H， s) ， 2. 50-2. 64 (1 H, m) , 3. 00-3. 46 (6H， m)， 3. 50— 3. 61 (1H, m) , 3. 75-3. 88 (1H， m) , 4. 10 (3H， s) , 4. 13-4. 28 (2H， m)， 7. 74 (1H, s) , 7. 99 (1H, s) 隨例 63] ヨウ化 （1R， 5 S， 6 S) -2- C C3 S, 5 S) - 5- (6 —力ルバモイルメチルー 5—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 179
2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ (1 R) 一 1ーヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) ヨウ化 （1R， 5S, 6 S) -2- C (3 S, 5S) - 1ーァリルォキシ力 ルポ二ルー 5— （6—力ルバモイルメチルー 5—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸ァリル
実施例 61— a) に記載の （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—メチルチオイミダゾ [5, 1-b] チア ゾール一2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) —1— ヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 55. 8mgより、 H¾例 26— a) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル— 5— （6—力ルバモイ ルメチル一 5—メチルチオイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥ厶ー 2—ィル） メ チルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一
1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 73. 1 mgを黄色ォ ィルとして得る。
NMR (CD3 0D) δ ： 1. 22 (3Η, d, J =7. 3Hz) , 1. 28 (3H, d, J =6. 2Hz) , 1. 81-1. 97 (1H, m) ， 2. 59 (3H, s)， 2. 60-2. 79 (1H， m)， 3. 27-3. 54 (5H， m) ， 3. 86— 4. 48 (5H, m) , 4. 50-4. 71 (4H, m) ， 5.
20-5. 43 (4H, m) , 5. 32 (2H, s) , 5. 89-6. 06 (2 H, m) , 7. 96 (1H， s) , 8. 24 (1H， s)
MS (TS) : 676 (M+ )
b) ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) — 5— （6—カルバモ 180 ィルメチル一 5—メチルチオィミダゾ Γ5, 1—b] チアゾリゥムー 2—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6一 （ （1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバべン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
難例 26— b) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S， 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— (6—力ルバモイルメチル一 5—メ チルチオイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバ ペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル 73. lmgより、 表題化合物 9. 3m gを白色綿状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 20 (3H， d， J = 6. 1Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. 3 H z) , 1. 45— 1. 57 (1H， m) , 2. 51 (3H， s)， 2. 52— 2. 69 (1H, m) ， 3. 02-3. 10 (1H, m) ， 3. 19— 3. 42 (5H, m) ， 3. 51— 3. 68 (1H， m) , 3. 79 -3. 89 (1H， m) , 4. 17-4. 28 (2 H, m) , 5. 34 (2H， s) , 7. 83 (1H， s)， 8. 07 (1H, s) 醜例 64] (1R> 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) - 5— (5—クロ _ィミ ゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル） メチルピロ _リジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 二 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2— ェム一 3—カルボン
a) (1R, 5 S, 6S) — 2— [ (3S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— (5—クロロイミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル) メチルビ ロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 1ーメ チルカルバペン一 2—ェム一 3一力ルボン酸ァリノ
実施例 23— a) と同様にして、 合成例 23記載の （3S, 5 S) — 1—ァリ 181 ルォキシカルボ二ルー 3—ベンゾィルチオ— 5— (5—クロロイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルピロリジン 303. Omgよりメルカプタ ン化合物 261. Omgを黄色オイルとして得る。 このメルカブタンと、 （1R， 5R, 6 S) -2- (ジフエニルホスホノ） ォキシ一6— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 26 0. 9mgより、 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) —1 -ァリルォ キシカルボニル一 5— (5—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—^ f ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 186. 7mg を無色ァモルファスとして得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 21— 1. 38 (6Η, m) , 1. 77-1. 87 (1H, m) , 2. 45— 2. 57 (1H， m)， 3. 03 -3. 40 (4 H, m) , 3. 58-3. 67 (1H, m)， 3. 95— 4. 25 (5H, m)， 4. 10-4. 84 (4H, m) , 5. 22— 5. 47 (4H, m)， 5. 88 -6. 02 (2H, m) , 6. 93 (1H, s) , 7. 11 (1H, s)
MS (F AB+ ) : 607 (M+ )
b) (1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) — 5— （5—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6 (1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバべン一 2—ェムー 3 一力ルボン酸
実施例 23— b) と同様にして、 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—クロロイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾールー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一6— ( (1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 45. 2mgより、 化合物 2. 2 mgを白色粉末として得る。 182
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 21 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. 1Hz) , 1. 63— 1. 76 (1H, m) ， 2. 69-2. 80 (1 H， m) , 3. 19— 3. 40 (5H, m) , 3. 42-3. 60 (2H, m)， 3. 80-4. 02 (2H， m) , 4. 20-4. 28 (1H， m) , 7. 00 (1H, s) ， 7. 55 (1H， s)
[ϋ施例 65] ヨウ化 （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- (5 一クロロー 6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル) メチル ピロリジン一 3—ィル] チォ— 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1— メチルカルバペン一 2—ェム一 一カルボン酸
a) ョゥ化 （1R， 5S, 6 S) —2 - [ (3 S, 5 S) —1—ァリ ォキシカ ルポニル一 5— (5—クロ ーメ lルイ _ミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム 一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] _チォニ 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） ― 1—メチルカルづぺ ー 2 _ェム一 3—力ルボン酸ァリル
実施例 64— a) に記載の （1R， 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1 ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾー ル一2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 46. 6mgより、 実施例 24— a) と同様にして、 ヨウ化 （1R, 5 S, 6 S) -2 - C OS, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （6—メチル一5—ク ロロイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3— ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン —2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 57. 9 mgを黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 20— 1. 30 (6Η, m) , 1. 55— 1. 65 (1H, m) , 2. 52-2. 62 (1H, m) , 3. 20— 3. 50 (H 183
H, m) ， 3. 60-3. 71 (1H， m) , 4. 06-4. 25 (4H, m) ， 4. 12 (3H, s) ， 4. 50 -4. 77 (4H, m) , 5. 18— 5. 40
(4H， m) , 5. 82 -5. 98 (2H, m) ， 7. 55 (1H, s) , 8. 30 (1H, s)
MS (F AB+ ) : 623 (M+ +H)
b) ヨウ化 （1R, 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— (5—クロロー 6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2 Γル） メチルピロリジン 一 3—^ Γル"！ チォー 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル) 一 1一メチルカル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
実施例 24— b) と同様にして、 ヨウ化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—クロ口一 6—メチルイミダゾ
[5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 57. 9 mgより、 表題化合物 4. 4mgを無色綿状体と して得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 22 (3H， d, J = 7. 4Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. 3 H z) , 1. 8 1— 1. 91 (1H, m) , 2. 80-2. 90 (1 H, m) ， 3. 30— 3. 50 (6H, m) ， 3. 69-3. 75 (1 H, m) ， 4. 01 (3H, s) , 4. 02-4. 15 (2H, m) ， 4. 21— 4. 28 (1 H， m) , 7. 74 (1H, s) ， 7. 94 (1H, s) 醜例 66] 塩ィ匕 （1R, 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— (6— カルパモイルメチルー 5—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィ ル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチ 184 ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a)塩ィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカル ボニル一 5— _ ( 6一力ルバモイルメチルー クロロイミダゾ [ 5， 1一 b ] チ ァゾリウム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) -
1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァ リル
実施例 64— a) に記載の （1R, 5 S, 6 S) —2— [ (3 S, 5 S) — 1 —ァリルォキシカルボ二ルー 5— （5—クロロイミダゾ [5， 1一 b] チアゾー ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 42. 6mgの乾燥ァセトニトリル 1. Oml溶液に、 2—ョ—ドアセトアミ ド 198. Omgと、 過塩素酸アルミニウム 221. 9mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室 温で 48時間攪拌する。 不溶物を濾去した濾液を溜去して得られる残渣を、 セフ アデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） （水） でイオン交 換することにより、 塩ィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1—ァ リルォキシカルボニル一 5— （6—力ルバモイルメチル一 5—クロ口イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 48. 3 mgを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 OD) δ： 1. 30-1. 45 (6Η, m) , 1. 86— 1. 95 (1H， m) , 2. 58-2. 65 (1H, m) , 3. 35— 3. 45 (4 H， m) , 3. 60-3. 70 (5H, m) , 4. 40-4. 65 (6H， m)， 5. 20- 5. 35 (5H, m) , 5. 90-6. 05 (2H， m) , 7. 89 (1H， s) , 7. 97 (1H， s) 185
MS (E S) : 665 (Mつ
b) 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （6-力ルバモイ ルメチルー 5—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル) メチル ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル) 一 1- メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
実施例 26— b) と同様にして、 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 5— (6—力ルバモイルメチル一 5—ク ロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3— ィル] チォー 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン 一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 48. 3mgより、 表題化合物 1. Omgを 白色綿状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pro) ： 1. 27 (3H, d, J = 7. lHz) ， 1. 35 (3 H, d， J = 6. 4Hz) , 1. 70-1. 85 (1H, m) , 2. 55-2. 70 (1 H, m) , 3. 20— 3. 50 (5H, m) , 3. 82-3. 92 (3H， m) ， 4. 20-4. 40 (2H， m) , 5. 10 (2H， s)， 7. 46 (1H， s) , 7. 96 (1H, s) 例 67] 塩化 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5— （6— (2—力ルバモイルェチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム 一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) -_1一ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
a)塩ィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— （6— (2—力ルバモイルェチル） 一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム— 2—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル 1 チォ一 6— _( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3— 186 カルボン酸ァリル
実施例 31— a) に記載の （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1 ーァリルォキシカルボニル一 5— (5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾー ルー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1ーヒド 口キシェチル） —1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 43. 1111 の乾燥0]^1^0. 3ml溶液に、 3—プロモプロピオンアミ ド 409. 6 mgと、 ヨウ化ナトリウム 403. 8mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 4 日間攪拌する。 これを減圧溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製し、 アンバ一リスト A— 26 (C 1—型） （水） でイオン交換することにより、 塩化 (1R, 5S, 6S) -2- [ (3S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル— 5— (6— (2—力ルバモイルェチル） 一 5—メチルイミダゾ [5， l— b] チ ァゾリゥムー 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) ― 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァ リル 47. 5 m gを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 OD) δ ： 1. 23 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 78-1. 85 (1 H, m) , 2. 52 - 2. 70 (2H, m)， 2. 90 (3H, s) , 2. 91-3. 00 (1 H, m) ， 3. 20-3. 52 (5H, m) , 3. 83— 3. 90 (1 H, m)， 4. 0 8-4. 25 (5H, m) , 4. 52-4. 70 (5H, m) , 5. 20-5. 42 (4H， m) ， 5. 87-6. 02 (2H, m)， 7. 66 (1H, s)， 7. 97 (1H, s)
b)塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —5 - （6— (2一カル _モィルェチル） —5—メチルイミダゾ [5， l— b] チアゾリゥムー 2—ィル) メチルピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 187 ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 26— b) と同様にして、 塩化 （1R， 5 S， 6S) -2- [ (3S, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （6— (2—力ルバモイルェチル） —5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥ厶一 2—ィル） メチルピロリジ ンー 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカ ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 47. 5mgより、 表題化合物 7. 9mgを 色綿状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 19 (3H， d, J = 7. lHz) ， 1. 28 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 40-1. 50 (1H, m) , 2. 52-2. 60 (1H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 90 (2H， t, J =6. 4Hz) , 3. 00— 3. 05 (1H, m)， 3. 1
0- 3. 15 (2H， m)， 3. 22— 3. 28 (1 H, m) , 3. 32— 3. 42 (2H, m) , 3. 48-3. 57 (1H， m) , 4. 17-4. 28 (2 H, m)， 4. 54 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 7. 50 (1H, s)， 7. 74 (1H, s) 醜例 68] 塩化 （1R, 5 S, 6S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5— [2 (Z) — （6—力ルバモイルノチ レ一 5—メ_チルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ ゥム一3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—^ Γル] チォー 6— ( ( 1 R) _-
1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 a) (1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 レ一 6_- ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 5— [2 (E) — （5—メチル ィミダゾ [5， ] 一 b] チ^ -ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィ ル Ί チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力^ボン酸ァリル、 及び、
(1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル— 188
6 - ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 5— [2 (Z) 一 (5—メチルイミ ダゾ [5， 1一 b] チアゾール—3—ィル） ェテニル] 口リジン一 3—ィル] チォ一 1—メチルカルバペン一 一ェム一 3—力ルボン酸ァリル
合成例 22記載の （3S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカル ボニル—5— [2— （5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） ェテニル] ピロリジン 0. 65 gのメタノール 5 m 1溶液に氷冷下 1N—水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を 1. 83m 1加え同'^ ^で 40分間攪拌する。 1N—塩酸水 溶液で p H 7とし、 ジクロロメタンを加え 3回抽出し、 飽和:^水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去してメルカブタン化合物を得る。 このメ ルカブタン化合物と （1R， 5 S, 6 S) -2- (ジフヱニルホスホノ） ォキシ 一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸ァリル 83 gのァセトニトリル 6m 1溶液に氷冷下でジィ ソプロピルェチルァミン 0. 43mlを加え、 3. 6時間攪拌する。 反応混合物 にジクロロメタンを加え 3回抽出後、 飽和^Kで洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：メタノール =95： 5) で精製し、 （1R， 5S, 6S) —2 一 [ (3S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） -5- [2 (E) - (5-ーメチルイミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ル一3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 1ーメチルカルバ ペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル 389. lmg及び、 （1R, 5 S, 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 6— ( (1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 5— [2 (Z) — (5- ーメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 3 _ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 188. 8m gを得る。
(E)体 189
NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 29 (3H, d， J =7. 1Hz) , 1. 37 (3H, d, J =6. 3Hz) ， 1. 84- 1. 96 (1H， m) , 2. 63 - 2. 74 (2H, m) , 2. 67 (3H， s) , 3. 23— 3. 46 (4H, m) ， 3. 68— 3. 78 (1H， m) , 4. 20-4. 28 (2H, m) ， 4. 1 0-4. 35 (5H， m) , 5. 20— 5. 64 (4H， m) ， 5. 88-6. 01 (2H, m) , 6. 18-6. 27 (1H, m) ， 6. 69 (1H, s) , 6. 89 (1H, s)
MS (TS) : 599 (M+ +H)
(Z) 体
NMR (CDC 13 ) δ : 1. 27 (3H, d, J =7. 2H z) , 1. 36 (3H, d， J =6. 3Hz) , 1. 75— 1. 90 (1 H, m) ， 2. 64 (3H, s) ， 2. 58-2. 70 (1 H, m) ， 3, 25— 3, 48 (3H, m) , 3. 63-3. 70 (1 H, m) , 4. 20-4. 28 (2H, m) ， 4.
55-4. 95 (6H， m) , 5. 28— 5. 50 (4H, m) , 5. 93-6.
08 (2H, m) , 6. 45 (1 H， s) , 6. 49 (1 H， s) ， 6. 90 (1H, s)
MS (TS) : 599 (M+ +H)
b) 塩ィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ニルニ 5— [2 (Z) - (6—力ルバモイルメチルー 5- —メチルイミダゾ
[5, 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォー 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェ fル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—力ルボン酸ァリル
(1R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル 一 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 5— [2 (Z) — (5—メチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—^ Γル] 190 チォー 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 79. 8mgの 乾燥アセトン 0. 7m 1溶液に、 2—ョードアセ卜アミ ド 246. 4mgを加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 18時間攪拌する。 これを ff溜去して得られる残渣 を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 アンバ一リスト A— 26 (C 1——型） （水） で イオン交換することにより、 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) ― (6—力ルバモイルメチルー 5- —メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロ リジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 104. 2 mgを黄色オイルと して得る。
NMR (CD3 OD) δ： 1. 23-1. 35 (6 Η, m) ， 1. 84— 1. 98 (1H, m)， 2. 18 (3H, s) , 2. 60-2. 90 (3Η, m) , 3. 38— 3. 57 (3 H, m)， 3. 90— 4. 15 (3H， m)， 4. 20 一 4. 24 (1H， m) , 4. 50-4. 85 (4H, m)， 5. 18-5. 2 8 (4H, m) , 5. 40&5. 46 (t o t a 11 H, s, e a ch) , 5. 90— 6. 02 (2H, m) , 6. 20-6. 32 (1 H, m) , 6. 63 (1 H, d, J =11. 0Hz) , 7. 22 & 7. 40 ( t o t a 11 H, s， e a c h) , 7. 55 & 7. 71 ( t o t a 11 H, s, e a ch)
MS (TS) : 656 (M+ +H)
c)塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) 一 (6 一力ルバモイルメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥ厶一 3— ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1R) —― 1一ヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルカルバペン— 2—ェム一 3一力ルボン酸
塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ 191 二ルー 5— [2 (Z) 一 （6—力ルバモイルメチル一 5- —メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジンー3—ィル] チォー 6 - ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸ァリル 104. 2mgの THF0. 8 m 1と！ ^エタノール 0. 8 mlの溶液に、 トリフヱニルホスフィン 14. 2mgとモルホリン 0. 029m iとテトラキス （トリフヱニルホスフィン） ハ。ラジウム （0) 8. 8mgを II次 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 THF 10m 1を加えること により生じた沈殿を、 さらに THF5mlで 2回洗浄した後、真空乾燥すること により、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40C18— PRE P (メタノール 水） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 ¾ ^化合物 5. 7mg を無色綿状体として得る。
固 R (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 20 (3H， d， J = 7. 4Hz) , 1. 28 (3H, d， J = 6. 6Hz) ， 1. 54— 1. 64
(1H， m) , 2. 53-2. 62 (1 H， m)， 2. 83 (3H， s) , 3. 01-3. 06 (1H， m) , 3. 20-3. 28 (1H， m)， 3. 35— 3. 45 (2H, m)， 3. 76 - 3. 74 (1 H, m) , 4. 10— 4, 28 (3 H, m)， 5. 20 (2H, s) ， 6. 31 (1H, t， J =10. 4Hz) ， 6. 65 (1H, d, J =11. 0Hz) , 7. 27 (1H， s) ， 7. 56
(1H， s)
Cl施例 69] 塩化 （1R， 5S, 6S) -2- C (3 S, 5 S) -5- C2 _(_E) - (6—力ルバモイルメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ リウム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 a)塩化 （1R，— 5 S,— 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) 一 1-ァリルォキシカル 192 ボニル一 5— _[2 (E) ― (6—力ルバモイルメチルー 5 - —メチルイミダゾ
[5， 1-b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテ-ニル] ピロリジン一 3—ィル] チ オ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） · — 1 - -メチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—カル _ボン酸ァ_リル
実施例 68— a) 記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -1 - ァリルォキシカルボニル一 5— [2 (E) ― (5—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル 67. lmgから、 実施例 68— b) と同様にして、 塩ィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (E) - (6—力ルバモイルメチルー 5- —メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥ ムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) — 1一 ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 90. 9mgを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 OD) δ ： 1. 25-1. 31 ( 6 Η, m) , 1. 95-2. 04 ( 1 H, m) , 2. 18 (3H, s) ， 2. 60-2. 67 (2H, m) , 2. 75-2. 92 (1 H, m) , 3. 43-3. 54 (2H, m) , 3. 97 —4. 25 (3H, m) ， 4. 60— 4. 75 (4H, m) ， 4. 85— 4. 9 0 (3H， m) , 5. 15-5. 40 (4H， m) ， 5. 85— 6. 00 (2H, m) ， 6. 45-6. 55 (1 H, m) , 6. 72 & 6. 77 ( t o t a 1 1 H, s, e a c h) , 7. 50 (1H, s) ， 7. 69 (1H, s)
MS (TS) : 656 (M+ +H)
b) 塩ィ匕 （1R， 5 S, 6 S) -2- C O S, 5 S) - 5 - [2 (E) - (6 一力ルバモイルメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥ厶ー 3— ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル Ί チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ 193 シェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
塩化 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ル一 5— [2 (Z) — （6—力ルバモイルメチル一 5- —メチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—^ Tル] チォー 6 - ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸ァリル 90. 9mgから、 例 68— c) と同様にして、 ^化 合物 6. 9 mgを無 状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 23 (3H, d， J = 7. lHz) ， 1. 29 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 98-2. 09 (1H, m) , 2. 87 (3H, s) , 2. 88— 2. 97 (1 H, m) , 3. 36-3. 50 (3H, m) , 3. 75-3. 81 (1H, m)， 4. 10— 4. 28 (3H， m)， 4. 57 (1H, d， J = 7. 5Hz)， 5. 22 (2H， s) ， 6. 58 (1H, dd， J i =15. 5Hz, J2 =8. 0Hz) , 7. 06 (1H， d, J =15. 7Hz) , 7. 54 (1H, s)， 7. 59 (1H, s)
[ϋ施例 70] (1R， 5 S， 6 S) - 2 - [ (3 S， 5 S) — 5 - [2 (Z) 一 (6—ェチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピ 口リジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メ_ チルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート 内塩）
a) (1R， 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ル一5— [2 (Z) — （6—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 3— ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ— 6— （ （1R) ー1ーヒドロキ シェチル） —1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル
¾例38— &)記載の （1R， 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5S) — 1一 194 ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) 一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ— ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル 78. 2mgの乾燥アセトン 0. 4ml溶液に、 1ーョ一ドエタン 1. 1mlを 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 24時間攪拌する。 これを減圧溜去して得られ る残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン： メタノール- 1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製し、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） (水） でイオン交換することにより、 塩ィ匕 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3 S,
5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) — （6—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォ一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ ム一 3—力ルボン酸ァリル 90. 4m gを黄色オイルとして得る。
画 R (CD3 OD) δ： 1. 22-1. 30 (6H， m) , 1. 64 (3Η, t, J =7, 1Hz) , 1. 80-1. 98 (1H， m) ， 2. 15-2. 18 (3H， m) , 2. 60-2. 62 (2H, m) , 2. 80- 3. 05 (1H, m) , 3. 40 -3. 65 (3H, m) ， 3. 82-4. 28 (3H, m) , 4.
62-4. 80 (4H， m) , 5. 18-5. 48 (2H, m) ， 5. 86— 6. 02 (1H, m)， 6. 30-6. 58 (2H, m) , 7. 56 & 7. 70 (t o t a 11 H, s， e a ch) , 7. 89 & 7. 91 (t o t a 11 H, s, e a c h) , 7. 85— 7. 92 (1H, m) , 9. 60&9. 70 (t o t a l 1 H, s , e a ch)
MS (F AB+ ) : 613 (M+ +H)
b) (1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) ― (6 -ェ チルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピ口リジン一 3—ィル] チォ一 6— C (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバ 195 ペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ ニル— 5— [2 (Z) - (6—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム— 3 一ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 90. 4mgから、 実施例 68— c) と同様にして、 表題化合物 10. 4mgを無色綿 状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 19 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H, d, J =6. 4Hz) , 1. 57 (3H, t， J = 7. 4Hz) , 1. 55- 1. 60 (1 H, m) ， 2. 58— 2. 60 (1 H, m)， 3. 00— 3. 05 (1H， m) , 3. 22-3. 30 (1H, m)， 3. 33— 3. 42 (3H, m)， 3. 78-3. 85 (2H， m)， 4. 15 —4. 28 (2H, m) , 4. 38— 4. 44 (2H, q, J = 7. 4Hz ) , 6. 29 (1H, t, J =9. 4Hz) ， 6. 47 (1H, d, J =11. 3H z) , 7. 37 (1H, s) , 7. 69 (1H, s) 例 71] (1R， 5S， 6 S) —6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) - (6- (2—ヒドロキシェチル） ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル) テニル] ピロリジン一 3—ィ ル 1 チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸トリフルォロメタ ンスルホン酸塩
実施例 38 - a)記載の （1R, 5S, 6S) — 2 - [ (3S， 5S) — 1 - ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) 一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾ— ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ (1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 196
51. 8mgの乾燥ジクロロェタン 0. 5ml溶液に、 トリフルォロメタンスル ホン酸 2— (t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル 42. 2m gを加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌する。 過剰の試薬を減圧溜去して、 （1 R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) — (6— (2— t—プチルジメチルシリルォキシェチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸ァリルトリフルォロメタンスルホン酸塩を茶色粘体として得 。
この化合物の無水 THF 0. 5ml溶液に、 酢酸 0. 0054mlと 1M—テ トラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド ZTHF溶液 0. 09mlを加えた 後、 アルゴン雰囲気下、 室温で 2. 5時間攪拌する。 この溶液に、 エタノー ル 0. 5mlを加え、 トリフヱニルホスフィン 10. 4m gとモルホリン 0. 0 2mlとテトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 5. 2mgを 順次加え、 アルゴン棼囲気下、 室温で 1時間攪拌する。 THF 10m 1を加える ことにより生じた沈殿を、 さらに THF 3mlで 2回洗净した後、 真空乾燥する ことにより、 黄色粉末を得る。 これを、 コスモシール 40C18— PREP (メタノ ール水） のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 0. 9 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D2 0) δ (且 OD = 4. 80 p pm) : 1. 21 (3H， d， J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d， J = 6. 3Hz) , 1. 94-2. 06 (1H， m) , 2. 88-2. 98 (1H， m) , 3. 33- 3. 54 (3H, m) , 3. 70-3. 80 (1H, m) , 4. 00— 4. 04 (2H， m) , 4. 08-4. 19 (1H， m) , 4. 22— 4. 30 (1H, m) , 4. 48-4. 54 (2H， m) , 6. 44 (1H， t, J =10. 7Hz) , 6. 76 (1H, 197 d, J =11. 0Hz) , 7. 52 (1H, s) ， 7. 77 (1H, s) , 9. 40 (1H， s) 施例 72] (1R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5 S) - 5 - [2 (Z) — (6— (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム- 3 —ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー&ー ( (1R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2_—ェム一 3—カルボキシレート （ 子 内塩）
a)塩化 （1R， 5S, 6S) — 2— [ (3S, 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニル—5— [2 (Z) - (6- (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5,
-b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテ.ニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6—
( (1R) —1ーヒドロキシェチル） -1-メチルカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸ァリル
実施例 38 - a)記載の （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1 - ァリルォキシカルボニル一 5— [2 (Z) 一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾー ル一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 51. 8mgの乾燥ァセトニトリル 0. 7ml溶液に、 3—プロモプロピオンァ ミ ド 273. 4mgと、 ヨウ化ナトリウム 274. 8 mgを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温で 5日間攪拌する。 これを減圧溜去して得られる残渣を、 セフアデッ クス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） （水） でイオン交換する ことにより、 塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォ キシカルボ二ルー 5— [2 (Z) 一 （6— (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥ厶ー3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ 198 ォ一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸ァリル 51. Omgを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 0D) δ ： 1. 24-1. 30 (6H， m) , 1. 80— 1. 95 (1H, m) , 2. 85-2. 90 (4H， m) , 2. 95— 3. 00 (6 H， m)， 3. 40-3. 58 (1H， m) , 3. 94— 4. 15 (2 H, m)， 4. 23-4. 26 (1 H, m)， 4. 55— 4. 80 (4H， m)， 5. 20 —5. 27 (2H, m)， 5. 40-5. 48 (2H, m)， 5. 90-6. 0 2 (2H， m)， 6. 30— 6. 54 (1H， m) , 7. 08-7. 10 (1H, m) , 7. 70 (1H, s) , 7. 90 (1H, s) , 7. 98 (1H, s)
MS (TS P) : 656 (M+ +H)
b) (1R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (3S， 5 S) 一 5 - [2 (Z) ― (6 -
(2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリ _ゥムー 3—^ Tル） ェテニルュ ピロリジン一 3—ィル] チォニ 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチ 2レ） _— 1：メ ^ レカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキ^レート （^内塩） 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ ニル— 5— [2 (Z) — (6— (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 3 Tル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6—
( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル 51. Omgから、 実施例 68— c) と同様にして、 表題化合 物 9. 2 mgを無色綿状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 19 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 52— 1. 62
(1H， m) , 2. 58 -2. 68 (1 H， m)， 2. 95-3. 06 (3H, m)， 3. 22-3. 45 (3H， m) , 3. 80-3. 88 (1 H, m) , 4. 63-4. 72 (3H, m) , 6. 30 (1H, t, J = 9. 4Hz) , 6. 4 199
8 (1H， d, J =11. 5Hz) ， 7. 40 (1 H, s) ， 7. 71 (1H, s) 醜例 73] 塩化 （1R， 5 S， 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) -5 - C2 (Z) - (6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1— b] チ了ゾリウムー. 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1 -ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
a) 塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカル ボニル—5— [2 (Z) — (6 - ■ (2 —フルォロェチル） ィミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 3—ィル） ェテニ -ル] ピロリジン一 3—ィル] チォ— 6— ( (1
R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチルカルバペン一 2—ェム一 3-カルボ ン酸ァリル
実施例 38— a) 記載の （1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S, 5 S) -1 - ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) - (イミダゾ [5, 1-b] チアゾー ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) 一 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ァリル 53. lmgの乾燥ジクロロエタン 0. 8m 1溶液に、 2—フルォロェチルトリ フルォロメタンスルホネー卜 198. 9mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 24時間攪拌する。 溶媒を減圧溜去して得られる残渣を、 セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精 製し、 アンバ一リスト A— 26 (C 1—型） （水） でイオン交換することにより、 塩ィ匕 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二 ル一5— [2 (Z) - (6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5, 1-b] チ ァゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） - 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 200 ァリル 63. 7 mgを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 OD) δ ： 1. 51-1. 35 (6Η, m) ， 1. 88— 1. 95 (1 H, m) , 2. 70-2. 85 (1H， m) , 3. 30— 3. 60 (2 H, m)， 3. 95— 4. 15 (4H, m) , 4. 38— 4. 60 (4H, m) , 4. 70-5. 05 (7H, m)， 5. 20-5. 45 (4H, m) , 5. 88 -6. 05 (2H, m) , 6. 63— 6. 68 (1 H， m)， 7. 60&7. 7 5 (t o t a 11 H, s, e a ch) , 7. 86 & 7, 94 ( t o t a 11 H, s， e a ch) , 9. 65 & 9. 72 (t o t a l lH, s, e a ch)
MS (TS P) : 631 (M+ +H)
b)塩化 （1R， 5S， 6 S) -2- [ (3S, 5 S) — 5— [2 (Z) - (6 二 (2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1 -b] チ^ リウ 一 3—ィル） ェ テニル] _ピ口リジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R — 1一ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ 二ルー 5— [2 (Z) — (6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ァリル 63. 7mgから、 実施例 68— c) と同様にして、 表題化合物 5. lmgを無 状体として得る。
NMR (D2 0) δ CHOD = 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 1. 28 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 96— 2. 04 (1H, m)， 2. 88-2. 98 (1 H, m) , 3. 32-3. 40 (1H, m)， 3. 48-3. 54 (2H, m)， 3. 70-3. 76 (2H, m) , 4, 08-4. 15 (1H, m)， 4. 21— 4. 28 (2H， m) , 4. 70— 4. 75 (1H, m)， 4. 90-4. 98 (3H, m) , 6. 44 (1H， t, J 2 01
=9. 9H z) , 6. 76 (1 H, d， J = l 1. 1 H z) , 7. 54 (1H, s) ， 7. 79 (1 H, s) , 9. 44 (1 H， s) 瞧例 74] (1 R， 5 S, 6 S) - 2 - [ (3 S, 5 S) - 5 - [2 (Z) - (6 - (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 3 —ィル） ェテニレ] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (_1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 ^_二ェム一 3—カルボキシレート
内塩）
a) 塩ィ匕 （1R， 5 S， 6 S) — 2— [ (3 S， 5 S) — 1—ァリルォキシカル ボニル—5— [2 (Z) 一 6—シクロプロピルメチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾリウム一 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ (_1 R)_ ー1ーヒドロキシェチ 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリル
例 38 - a) 記載の （1 R， 5 S， 6 S) —2— [ (3 S， 5 S) - 1一 ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2 (Z) ― (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ— ルー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ （1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 49. 9mgの乾燥ァセトニトリル 0. 4 m 1溶液に、 シクロプロピルメチルブ ロミ ド 124. 2mgと、 ヨウ化ナトリウム 63. 9 mgを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温で 4日間攪拌する。 これを減圧溜去して得られる残渣を、 セフアデッ クス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール- 1 ： 1) のカラムクロマ卜グラ フィ一で精製し、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） （水） でイオン交換する ことにより、 塩ィ匕 （1 R, 5 S, 6 S) -2 - [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォ キシカルボ二ルー 5— [2 (Z) —6—シクロプロピルメチルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾリゥムー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— 202
( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァリル 52. 3m gを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 OD) (5 : 0. 57 (2H, d, J =4. 5Hz) , 0. 77
(2H, d， J =7. 4Hz) , 1. 24-1. 35 (6H， m) , 1. 38— 1. 40 (1H, m) , 1. 80— 1. 98 (1 H, m) ， 2. 76-2. 95
(1H， m)， 3. 32-3. 34 (2H, m)， 3. 40-3. 59 (2H， m) , 3. 92-4. 17 (2H, m) , 4. 21— 4. 30 (2H， m) , 4. 62-4. 80 (2H, m) ， 4. 90— 5. 08 (4H, m) , 5. 10-5. 32 (3H, m)， 5. 40-5. 50 (2H， m) , 5. 88 -6. 02 (2 H, m) , 6. 12-6. 58 (1H, m) ， 7. 60&7. 70 (t o t a l 1 H, s, e a ch) , 7. 90&8. 22 ( t o t a 11 H, s, e a ch) , 9. 62 & 9. 70 (t o t a 11H, s， e a ch)
b) (1R, 5S， 6 S) —2— C (3 S, 5 S) 一 5— [2 (Z) —6—シク 口プロピルメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアソリ 一^ Γル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルカルバペン一 2—ェムー 3一カルボキシレート_ ^分子 £¾塩）
塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ ニル一 5— [2 (Z) 一 6—シクロプロピルメチルイミダゾ [5， 1-b] チア ゾリゥ厶ー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ァリル 52. 3mgから、 例 68— c) と同様にして、 表題化合物 8. 4m gを無 ^状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 0. 50 (2H， d, J = 4. 7Hz) , 0. 75 (2H, d， J = 7. 9Hz) , 1. 20 (3H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 28 (3H， d, J =6. 3Hz) , 1. 33-1. 4 203
4 (1H, m) , 1. 53- 1. 63 (1H， m) , 2. 59-2. 70 (1H, m) , 3. 00-3. 07 (1 H, m) , 3. 22-3. 30 (1 H, m) ， 3. 35— 3. 42 (2H, m)， 3. 78-3. 86 (1H, m)， 4. 18— 4. 28 (6H, m) ， 6. 49 (1H， t, J =11. 3Hz) , 6. 80 (1H， t, J = 10. 5Hz) , 7. 38 (1H， s) , 7. 74 (1H, s) 醜例 75] (1R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [ (3 S, 5 S) —5— [2 (Z) — （6— （2—ヒドロキシェチル） ィ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィ ル] チォー 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート (分子内塩） «例 47— a)記載の （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1一 ァリルォキシカルボニル— 5— [2- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2 —ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル （^何 異性体混合物） 101. 8mgより、 実施例 71と同様に反応して得られた黄色 粉末を、 コスモシール 40C18— PRE P (メタノール水） のカラムクロマトグラ フィ一精製で幾何異性体を分離することにより、 表題化合物 6. 8 m gを無色綿 状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 21 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3 H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 10-1. 18 (1H, m) ， 2. 68-2. 78 (1H, m) ， 3. 11— 3. 14 (1H, m) , 3. 36-3. 45 (1 H, m) , 4. 20-4. 40 (3H， m) , 4. 08-4. 19 (1H， m) , 4. 22— 4. 30 (1H, m) , 4. 42-4.
52 (3H, m) , 4. 75 -4. 85 (2H, m) , 6. 10 (1H， t, J = 10. 2Hz) , 6. 61 (1H， d, J =l 1. 5Hz) , 7. 70 (1H, 204 s) , 7. 83 (1H, s) 赚例 76] 塩化 （1R， 5S， 6S) - 2 - [ (3 S， 5 S) -5- [2
(Z) - (6- (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥ ム— 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 1—メ _チルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 a)塩ィ匕 （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカル ボニルー 5— [2 - (6— （2—力ルバモイルェチル) ミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ァリル （^何異性体混合物）
実施例 47 - a)記載の （1R， 5 S, 6S) - 2 - [ (3S， 5S) - 1— ァリルォキシカルボニル一 5— [2- (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2 一ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 何 異性体混合物） 100. lmgのDMF0. 6ml溶液に、 3—プロモプロピオ ンアミ ド 523. 7mgと、 ヨウ化ナトリウム 574. 8mgを加え、 アルゴン 棼囲気下、 室温で 1日間攪拌する。 溶媒を減圧溜去して得られる残渣を、 セファ デックス LH-20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマト グラフィ一で精製し、 アンバーリスト A— 26 (C 1—型） （水） でイオン交換 することにより、 塩化 （1R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5S) —1—ァリ ルォキシカルボニル— 5— [2 - (6— （2—力ルバモイルェチル） イミダゾ
[5, 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チ ォー6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ ム一 3—力ルボン酸ァリルの幾何異性体混合物 112. lmgを黄色ォィルとし 205 て得る。
NMR (CD3 OD) δ ： 1. 25— 1, 30 (6H, m) , 1. 80— 1. 95 (1H， m)， 2. 85— 3. 00 (5H, m) , 3. 30— 3. 60 (3 H, m) , 3. 95-4. 15 (3H, m) , 4. 22-4. 28 (1H, m) , 4. 50-4. 75 (5H, m)， 5. 15-5. 45 (4H, m) , 5. 87 -6. 00 (2H， m) , 6. 42-6. 50 (1 H, m) , 6. 77 (1H， d, J =18Hz) , 7. 79 & 7. 82 ( t o t a 11 H, s, e a ch) , 7. 98 & 8. 03 (t o t a 11 H, s, e a c h) , 9. 40&9. 44 (t o t a l lH, s, e a ch)
MS (TSP) : 656 (Mつ
b)塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) - 5— [2 (Z) - （6 一 (2—力ルバモイ 壬チル） イミダゾ [5， 1 -bl チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) - 1ニヒド^ キシ チ ル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
塩化 （1R, 5S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ 二ルー 5— [2 - (6 - (2—力ルバモイルェチル） イミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジンー3—ィル] チォ一 6— （ （1R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ァリルの幾何異性体混合物 112. 1 m gから、 実施例 68— c ) と同様に反応 して得られた黄色粉末を、 コスモシール 40 C18— PRE P (メタノール水） の力 ラムクロマトグラフィ一精製で幾何異性体を分離することにより、 ¾Jg化合物 6. 9mgを無 ^状体として得る。
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 23 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3 H, d， J = 6. 4H z) , 1. 92-2. 04 (1H, m) , 2. 90— 3. 02 (4H, m) , 3. 37-3. 40 (1H, 206 m) , 3. 46-4. 05 (2H, m) , 3. 72-3. 80 (1 H, m)， 4. 10-4. 18 (1H, m) , 4. 22-4. 29 (2H, m) , 4. 67— 4. 72 (2H, m)， 6. 21 (1H, t， J =11. 8Hz) ， 6. 80 (1 H, d， J =l 1. 3Hz) ， 7. 71 (1H， s) ， 7. 99 (1H, s) ， 9. 32 (1H, s)
[Hffi例 77] 塩化 （1R， 5 S, 6S) -2- [ (3 S, 5 S) -5- [2 (Z) ― (6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム— 2 -ィル) ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） - 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 (Z体） 及 び （1R， 5 S, 6S) — 2— [ (3S， 5 S) - 5 - [2 (E) - (6 - (2 —フルォロェチル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル) ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル) — 1一 メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（分子内塩） （E体) a)塩化 （1R, 5S， 6 S) -2- [ (3 S, 5S) — 1—ァリルォキシカル ボニルー 5— [2- (6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1-b] チア ゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ァリル 何異性体混合物）
½例47— &)記載の （1R， 5S， 6S) — 2— [ (3S， 5S) — 1— ァリルォキシカルボ二ルー 5— [2- (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3 一ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル （^何 異性体混合物） 100. 5mgより、 実施例 73— a) と同様にして、 塩ィ匕 （1 R, 5 S, 6 S) -2- C (3 S, 5S) —1-ァリルォキシカルボ二ルー 5— 207
[2- (6- (2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2 一^ Tル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルの幾何 異性体混合物 108. 6 mgを黄色オイルとして得る。
NMR (CD3 OD) δ ： 1. 04— 1. 15 (6H， m) ， 1. 60— 1. 75 (1H, m) , 2. 50-2. 71 (1H， m) ， 3. 10— 3. 27 (5 H， m) , 3. 74-3. 98 (2H, m) ， 4. 02-4. 08 (1 H， m) ， 4. 40— 4. 80 (8H， m) , 4. 95— 5. 25 (4H, m) ， 5. 70 一 5. 80 (1H, m) , 6. 08— 6. 30 (1 H， m) ， 6. 59 (1H， d, J =10. 5Hz) , 7. 61&7. 65 ( t o t a 1 1 H, s, e a c h) ， 7. 85-8. 00 (1H, m) ， 9. 24 & 9. 28 (t o t a 1 1H, s, e a c h)
MS (FABつ : 631 (M+ )
b) 塩ィ匕 （1R， 5 S， 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 5 - [2 (Z) - （6 - (2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 2—ィル) ェ テニル] ピロリジン一 3—ィル] チォ一 6— （ (1 R) — 1—ヒド口キシェチル） 二 1— チルカルバペン一 2二ェムー 3—力ルボン酸及び （1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (3 S, 5 S) —5— [2 (E) — (6— （2—フルォロェチル） ィミ ダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル Ί チォ一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2— ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
塩化 （1R， 5 S, 6 S) -2- [ (3 S, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [2— （6— （2—フルォロェチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾリ ゥム一 2—ィル） ェテニル] ピロリジン一 3—ィル] チォー 6— ( (1 R) - 1 ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリ 208 ル （幾何異性体混合物） 108. 6mgから、 実施例68— c) と同様に反応し て得られた黄色粉末を、 コスモシール 40CI8— PRE P (メタノール水） のカラ 厶クロマトグラフィ一精製で幾何異性体を分離することにより、 表題化合物の
(Z)体 7. 9mgと （E)体 3. 2 m gをともに無 ^状体として得る。
(Z)体
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 22 (3H, d， J = 7. 1Hz) , 1. 28 (3H， d， J = 6. 4Hz) , 1. 90-2. 01
(1H， m) , 2. 89 -2. 98 (1H, m) , 3. 34-3. 50 (3H, m) , 3. 70-3. 85 (2H, m)， 4. 08— 4. 12 (1H, m) , 4. 21-4. 30 (2H, m) , 4. 70-4. 85 (3H, m) ， 4. 93— 4. 98 (1H， m) , 6. 22 (1H, t, J =11. 3Hz) , 6. 80 (1H, d, J = 11. 6Hz)， 7. 75 (1H, s) , 8. 01 (1H， s)， 9. 36 (1H， s)
(E)体
NMR (D2 0) δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 21 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 29 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 53-1. 61 (1H， m) , 2. 59-2. 68 (1H， m) , 3. 03-3. 09 (1H， m) , 3. 06 (1H, dd, J x =11. 9Hz, J2 =3. 4Hz) , 3. 29-3. 43 (3H, m) , 3. 82-3. 98 (2H, m) ， 4. 20-4. 28 (2H， m)， 4. 67-4. 69 (1 H, m) , 4. 72-4. 81 (3 H， m) , 4. 94-4. 97 (1H, m) , 6. 30 (1H， d d, Jx =1 5. 6Hz, J2 =7. 3Hz) , 6. 82 (1H, d, J =l 6. 1Hz) , 7. 67 C1H, s) , 7. 91 (1H， s) 209
[合成例 1] (3S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニル -5- [ (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 5— ^ Tル) メチルァミノカルボ ニル] ピロリジン
(3S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボニルピロリジン —5—カルボン酸 416mgの乾燥ジクロロメタン 1. 5ml溶液に、 常法によ つて DMFとォキシ塩化リンから調製した 1. 1M— V i 1 sme i e r試薬 Z ジクロロメタン溶液 1. 5 m 1を 0°Cで加え、 そのまま、 3— 8°Cで 75分間攪 拌する。 この混合液に 5—アミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 26 5 m gの乾燥ジクロロメタン溶液を 5分間で滴下した後、 5— 8°Cでさらに 85 分間攪拌する。 希水酸ィヒナトリウム水溶液で中和した後、 5%重曹水で pH9に 合わせ、 塩析後、 酢酸ェチル 50mlで 2回抽出する。 合わせた有機層を乾燥 (硫酸マグネシウム +炭酸カリウム） 、 濾過後、 溶媒を減圧留去することにより、 黄色オイル 514mgを得る。 このオイルを、 セフアデックス LH— 20 (クロ 口ホルム：メタノール =1： 1)、 及び、 シリカゲル （酢酸ェチル：メタノール = 95 : 5) のカラムクロマトグラフィーで順次精製することにより、 表題化合 物 293mgを微黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ 2. 22 (3Η, s) , 2. 3 (1H, b r. s) ， 2. 6 (1H， b r. s) ， 3. 33— 3. 37 (1H, m) , 3. 91-4. 05 (2H, m)， 4. 4 (1H, b r. s)， 4. 55 (2H， b r. s) ,
4. 66 (1H, dd, J^l 5. 3Hz, 】2=5. 9Hz) , 4. 84 (1 H, dd, J l 5. 3 Hz, J2=6. 6 Hz) , 5. 2 (1H, b r. s) ,
5. 85 (1H, b r. s)， 6. 77 (1H, d, J = 4. 2Hz) , 6. 9 8 (1H, s)， 7. 2 (1H， b r. s) , 7. 74 (1H, d, J =4. 2 Hz)
MS (E I) : 408 (M+) 210
[合成例 2] (3 S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニル 一 5— CN- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 5—ィル) チル一N—メ チルァミノカルボニル Ί ピ_口リジン
(3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニルピロリジン - 5—カルボン酸 26 Omgと 1. 1M— V i 1 s m e i e r試薬 Zジクロロメ タン溶液 0. 95mlと 5— （N—メチルアミノメチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 159mgより、 合成例 1と同様にして、 表題化合物 190. 6mg を ^色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 1 ) (ほぼ 3 ： 2のコンフォーマー混合物） 5 ： 1. 78— 1. 88 (1H, m) , 2. 31 (3H, s) , 2. 66-2. 81 (1H, m) , 3. 07 (1HX3Z5, s) , 3. 10 (1 Hx 2/5, s) , 3. 46
(1H, d d, J^l 0. 2Hz, J2=8. 7Hz) , 3. 99 (1H, qu i n t e t, J =8. 1Hz) , 4. 07-4. 15 (1 H, m) ， 4. 22
(1HX2/5, dd, Jx=l 3. 3Hz, J,= 5. 4Hz) , 4. 47 (1 HX2/5, dd， 1^13. 3Hz， J =5. 7Hz) , 4. 57— 4. 6 0 (2HX 3/5, m) ， 4. 69 (1H， d d， 1^15. 4Hz, J =7. 4Hz) ， 4. 82 (1HX 3/5, d, J =15. 0Hz) , 4. 96 (1H X 3/5, d， J =15. 0Hz) , 4. 97— 5. 03 (2HX2/5, m) ， 5. 09-5. 36 (2H, m) , 5. 50 (1 Hx 2X5, m) ， 5. 93
(1HX3/5, m) ， 6. 73 (1H, d， J =4. 3Hz) ， 6. 98 (1 HX3Z5, s) ， 7. 00 (1HX2Z5, s) ， 7. 72 (1HX 3X5, d, J =4. 3Hz) ， 7. 81 (1HX2Z5, d， 1 =4. 3Hz)
MS (E I) : 422 (M+) 211
[合成例 3 ] (3 S, 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシ力ルボニル —5— [N- [5— (ァリルォキシカルボニルアミノメチル) イミダゾ [5， 1 — b] チアゾール一3—ィル Ί メチルー N—メチルアミノカルボニル] ピロリジ ン
(3 S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニルピロリジン —5—カルボン酸 255mgと 1. 1M— V i l sme i e r試薬/ジクロロメ タン溶液 0. 93m 1と 5—ァリルォキシカルボニルァミノメチル一3— (N- メチルアミノメチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 262m gを用いて、 最後に、 トリェチルァミン 0. 145m lを 4°Cで加え、 室温でさらに 50分間 攪拌したほかは、 合成例 1と同様にして、 表題化合物 327. 5 mgを無色ァモ ルファスとして得る。
NMR (CDC 13) (コンフォーマー混合物） 5 ： 1. 9-2. 0 (1 H, m) , 2. 32 (3HX 1/3, s) ， 2. 37 (3HX2/3, s) , 2. 6 5-2. 95 (t o t a 1 1 H, m) ， 3. 12 & 3. 18 & 3. 27 (t o t a 1 3H, s, 3 : 1 : 6 e a c h) , 3. 37-3. 40 (1 H, m) , 3. 90-4. 15 (2H, m) , 4. 50-4. 95 ( t o t a 1 9 H, m) , 5. 15— 5. 35 (4H, m) ， 5. 8-6. 1 (2 + 1H, m+b r. s) ， 6. 77 (1H， d, J =4. 2Hz) , 6. 82 & 6. 95 (t o t a 1 1H, s, 3 : 1 e a c h) , 6. 95 & 7. 02 ( t o t a 1 1 H, s, 3 : 1 e a c h)
MS (E I) : 535 (M+)
[合成例 4] (3 S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボニル 一 5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン （立 性体 A) 212 a) (3R._ 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル —3—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A)及び同 （立体異性体 B)
合成例 7— a) に記載の （3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1一 b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物） 1. 80 gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （メルク社製シリ 力ゲル 60， No. 9385, 360g ;ジクロロメタン：エタノール =20 ： 1) で分離精製することにより、 それぞれ、 高極性成分である （3R， 5 S) - 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一5— [1 —ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A) 65 Omgを黄白色粉末として、 低極 ¾β¾分である
(3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシリル ォキシ一5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3 一ィル） メチル] ピロリジン （立^性体 B) 586mgを乳白色アモルファス として、 また、 両者の混合物 429mgを乳白色アモルファスとして得る。
腦性体 A)
NMR (CDoC0CD3) δ： 0. 07 (3Η, s)， 0. 08 (3H, s) , 0. 86 (9Η, s)， 1. 70-1. 90 (1 H, m)， 2. 33— 2. 45 (1H， m) , 3. 47 (1H, d t, 】 10. 7Hz, 】2=3. 9Hz) , 3. 57 (1H, d t, J^l 0. 7Hz, 】2=5. 0Hz) , 4. 35-4. 51 (1H, m) , 4. 55-4. 70 (3H， m) , 5. 15— 5. 50 (4 H, m, 1 H i s exchange ab l e wi t h DgO) , 5. 9 0— 6. 05 (1H, m) , 6. 96 (1H， s) , 7. 03 (1 H, s) , 8. 10&8. 37 (t o t a 11 H, s， 1 : 3 e a ch) 213
MS (F AB+) : 438 (M+ + H)
体異性体 B)
NMR (CDC 13) 5 : -0. 01 (3H, s) , 0. 01 (3H, s) , 0. 82 (9H, s)， 1. 66— 1. 73 (1 H, m)， 3. 40 (1H, d d， J^l 1. 6Hz, J2=3. 8Hz) , 3. 64 (1H， d d, J^l 1. 6Hz, J =l. 7Hz) , 4. 21— 4. 24 (1H， m) ， 4. 55 -4. 79 (4H, m) , 5. 25-5. 37 (2H, m) , 5. 90-6. 0 2 (1H， m)， 6. 25 (1H, b r. s)， 6. 63 (1H, s) , 7. 0 8 (1H, s)， 8. 26 (1H， s)
MS (F AB+) : 438 (M+ + H)
b) (3R, 5 S)_—lニァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 5— [1 ーヒドロキシ一1— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン （立 性体 A)
(3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A) 525mgの乾燥ァセトニトリ ル 50ml溶液に氷冷下、 濃塩酸 2. 0mlを滴下する （内温 7°C)。 そのまま 5分間攪拌した後、 20分間で 15°Cまで昇温する。 反応液を約 20mlにまで JE濃縮した後、 5%重曹水 40mlで pH8. 5とし、 酔酸ェチル 100m 1 で 3回抽出する。 合わせた有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム） し、 濾去後、 溶媒 を減圧留去することにより、 粗 （3 R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 5— [1ーヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾ 一ルー 3—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A) 457m gを乳白色ァモ ルファスとして得る。 214 性体 A)
NMR (CD3COCD3) δ ： 1. 73-1. 88 (1H， m) ， 2. 36 - 2. 45 (1H, m) , 3. 42-3. 65 (2H, m) , 4. 18 (1H, b r. s + shou l de r) , 4. 35-4. 65 (3H, m) , 5. 17-5. 55 (4H， m) , 5. 90-6. 05 (1 H, m) , 6. 96 (1H, s)， 7. 03 (1H, s) ， 8. 10&8. 37 ( t o t a 11 H, s, 1 : 2 e a c h)
MS (E I) : 323 (M+)
c) (3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 5— [1—ヒドロキシー 1 ： (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） メチル] 一 3—メタンスル ホニルォキシピロリジン （立体異性体 A)
粗 （3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 5— [1 ーヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン 体異性体 A) 457mgの乾燥 THF 12ml溶液に、 アルゴン 雰囲気下、 3°Cにて、 トリェチルァミン 0. 25m 1と塩化メタンスルホニル 0. 121111を順«1ぇ、 そのまま 30分間攪拌する。 5%重曹水 30mlを加えた 後、齚酸ェチル 100mlで抽出し、 有 を飽和 : ¾Kで洗浄する。 乾燥 （硫 酸マグネシウム）、滅過し、 溶媒を減圧留去することにより、 少し白濁した橙褐 色オイルを得る。 このオイルをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(醉酸ェチル：メタノール =92： 8) で精製することにより、 粗 （3R, 5S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [1ーヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—^ Γル） メチル] 一 3—メタンスルホニルォキシピロリ ジン （立体異性体 A) 344m gを乳白色アモルファスとして得る。
(立体異性体 A)
NMR (CD0COCD3) δ ： 2. 12-2. 30 (1H, m) , 2. 62- 215
2. 71 (1H， m)， 3. 14 (3H, s) ， 3. 67— 3. 97 (2H, m) ， 4. 44-4. 67 (3H， m)， 5. 19— 5. 57 (5H, m， 1H i s exchange ab l e wi t h DgO) , 5. 92 - 6. 07 (1 H， m) , 7. 01 (1H， s) ， 7. 04 (1H， s) ， 8. 09 & 8. 34
( t o t a 11 H, s， 1 : 2 e a ch)
MS (E I) : 401 (M+)
d) (3 S, 5 S) - 3一ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5—
[1 -ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 3—ィル） メチ ル] ピロリジン （立! ^性体 A)
(3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル _ 5— [1ーヒドロキシー 1—
(イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 3—ィル） メチル] —3—メタンスルホ ニルォキシピロリジン （立体異性体 A) 314mgを乾燥 DMF4mlと乾藤ト ルェン 2m 1の混合溶液にチォ酢酸力リウム 134mgを加え、 アルゴン雰囲気 下、 浴温 70。Cで、 22時間攪拌する。 酔酸ェチル 60mlで希釈した溶液を、 半飽和:^水で 2回洗浄後、 有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム） し、 濾過する。 溶媒を S留去下後、 真空ポンプで十分に減圧乾燥する。 得られた暗赤色オイル をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製するこ とにより、 化合物 217m gを微赤色アモルファスとして得る。
(立体異性体 A)
NMR (CDC 13) δ ： 2. 17-2. 35 (3H， b r +m) ， 2. 33 (3H, s)， 3. 20 (1H, b r. t) , 3. 84 (2H， qu i n t e t, J = 8. 4Hz) , 4. 19 (1H， b r. t) ， 4. 32 (1H, d t， J χ =7. 8Hz, J2=2. 6Hz) , 4. 4-4. 6 (2H, m) ， 5. 19一 5. 35 (2H, m)， 5. 54 & 5. 75 (t o t a l lH, b r. s e a c h) , 5. 85-5. 95 (1 H, m) , 6. 71 (1H， s) ， 6. 99 216
(1 H, s) ， 8. 06 & 8. 24 ( t o t a 11 H, b r. s, 1 : 2 e a c h)
MS (E I) : 381 (M+)
[合成例 5 ] (3S， 5 S) —3—ァセチルチオ— 1—ァリルォキシカルボニル -5- [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル) メチル] ピ口リジン （立体異性体 B )
a) (3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ一 5— [1 —ヒドロキシ一 1一 (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 3—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 B)
合成例 4— a) に記載の （3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ—5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン （立^性体 B) 372m gの乾燥ァセトニトリル 8. 5m 1溶液に氷冷下、 濃塩酸 0. 34mlを滴下す る （内温 3°C)。 そのまま 20分間攪拌した後、 酢酸ェチル 50mlで希釈した 混合液を 5%重曹水で pH 9. 2として、 振盪し、 有機層を分離する。 水層を 5 %重曹水で pH9. 2に合わせながら、 さらに酢酸ェチル 50mlで 2回抽出し、 先の有機層と合わせて乾燥 （硫酸マグネシウム） する。 濾去後、 溶媒を減圧留去 することにより、 粗 （3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロ キシー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾール一3— ィル） メチル] ピロリジン （立^ ¾性体 B) 313m gを淡黄色粘体として得る。
(立体異性体 B)
NMR (CDC 13) <5 : 1. 65— 1. 85 (3H, m) ， 3. 42-3. 50 (1H, m)， 3. 79 (1 H, b r. d, J =12. 1Hz) , 4. 33 (1H, b r. s)， 4. 60-4. 70 (3H, m)， 4. 80 (1H, b r. 217 d， J =7. 9Hz) ， 5. 25-5. 38 (2H, m)， 5. 88— 6. 02 (1 H， m)， 6. 62 (1H, s) ， 6. 65 (1 H， b r. s) , 6. 97 (1H, s) , 8. 21 (1H， b r. s)
MS (E I) : 323 (M+)
b) (3R, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 5— [1ーヒドロキシー 1 一 (イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチル] 一 3—メ夕ンスル ホニルォキシピ口リジン （立体異性体 B )
粗 （3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー5— [1 —ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾール一3—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 B) 313mgの乾燥 T HF 8. 5ml溶液に、 ァルゴ ン雰囲気下、 一 14°Cにて、 トリェチルァミン 0. 165m 1と塩化メタンスル ホニル 0. 080mlを順次加えた後、 そのまま 40分間攪拌し、 さらに塩化メ タンスルホニル 0. 008mlを追加し、 20分間攪拌する。 5%重曹水 20m
1を加えた後、 酢酸ェチル 50 mlで抽出した有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム） 、 濾過する。 溶媒を減圧留去することにより、 粗 （3R， 5S) — 1ーァリルォ キシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾ —ルー 3—ィル） メチル] —3—メタンスルホニルォキシピロリジン （立 性 体 B) 355mgを ¾^色アモルファスとして得る。
(立体異性体 B)
匪 R (CDC 13) δ ： 1. 75 (1H, b r. s) ， 1. 90— 2. 15 (2H, m)， 3. 01 (3H， s) , 3. 60 (1H, d d, J l 3. 4
Hz, J2=3. 8Hz) ， 4. 10-4. 16 (1H， m) , 4. 60-4.
72 (3H, m) , 4. 85 (1H, b r. d， J = 7. 5Hz) , 5. 15 (1H， b r. s)， 5. 25-5. 40 (2 H, m) , 5. 88-6. 02 (1H, m) , 6. 69 (1H, s)， 7. 09 (1H， s) , 8. 26 (1H, 218 b r . s )
MS (E I) : 401 (M+)
c) (3S， 5 S) _ 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5—
[1ーヒドロキシー 1— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル) メチ ル] ピ口リジン (立体異性体 B)
粗 （3R, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [1—ヒドロキシー 1 一 (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） メチル] 一 3—メタンスル ホニルォキシピロリジン （立体異性体 B) 355mgを乾燥 DMF 3m 1と乾燥 トルエン 1. 5m 1の混合溶液にチォ酢酸カリウム 149mgを加え、 アルゴン 雰囲気下、 浴温 80°Cで、 12時間攪拌する。 酢酸ェチル 100m 1で希釈した 溶液を、 5%重曹水 4 Omlで 2回洗浄後、 有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム） し、 濾過する。 溶媒を減圧留去下後、 真空ポンプで 2時間 ¾Ε乾燥する。 得られ た褐色ォィルをシリ力ゲル （酢酸ェチル） 及び、 セフアデックス LH— 20の力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) で順次精製する ことにより、 表題化合物 139. lmgを微赤色アモルファスとして得る。
(立体異性体 B)
NMR (CDC 10) δ 1. 70 (1H, m) , 2. 29 (1H， m) , 2. 33 (3Η， s) ， 3. 22 (1Η， b r. t) ， 3. 84 (1H， qu i n t e t, J = 7. 7Hz) , 4. 17 (1H, b r, t) ， 4. 53 (1H, dd，
14. 5Hz, J2=7. 7Hz) , 4. 60-4. 80 (2H, m) , 4. 92 (1H, d， J =8. 0Hz) ， 5. 22-5. 42 (2H, m)， 5. 8 5— 6. 00 (1H， m)， 6. 50 (1H， b r. s) , 6. 68 (1H, s) ， 7. 04 (1H, s)， 8. 23 (1H, b r. s)
MS (E I) : 381 (M+) 219
[合成例 6] (3S, 5R) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 3—べンゾィルチ ォ一 5— （イミダゾ [5， 1 -bl チアゾールー 5—ィル） メチルピロリジン a) 5一プロモイミダゾ [5， 1- ■b] チアゾール、 及び、 7—プロモイミダゾ
[5， 1一 b] チアゾ一ル、 及び、 5, 7—ジブ口モイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾ一ル
イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 6. 208 gの乾燥ジクロロェタン 250 ml溶液に、 N—プロモサクシンイミ ド 8. 900 gを加え、 一 7〜一 4°Cで 4 0分間攪拌する。 反応液を約 5 Omlまで減圧濃縮した後、 酢酸ェチル 500m 1で希釈し、 蒸留水 250mlで 2回、 半飽和食塩水 250m 1で 2回、 続けて 洗浄する。 有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム） し、 濾過後、 溶媒を £E留去する ことにより得られるオイルをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル =2 : 1-1 : 1) で精製することにより、 それぞ t 5—プロモイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 3. 245 gを乳白色粉末と して、 及び、 7—プロモイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 4. 443 gを乳白 色粉末として、 及び、 5， 7—ジブ口モイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 1. 174 gを無色微結晶として得る。
5—プロモイミダゾ [5， 1-b] チアゾール
匪 R (CDC 13) 5 : 6. 89 (1H, d， J =4. 3Hz) 7. 09 (1H, s) , 7. 29 (1H， d, J =4. 3Hz)
MS (TSP) : 205 (M++H + 2) , 203 (M+ + H)
7—プロモイミダゾ [5, b] チアゾール
NMR (CDC 13) δ 6. 88 (1H, d, J = 4. 2 H z) 7. 43 (1H， d, J =4. 2Hz) , 7. 91 (1H, s)
MS (TSP) : 205 (M++H + 2) , 203 (M++H)
5， 7—ジブ口モイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 220
NMR (CDC 13) 5 : 6. 94 (1H, d， J =4. 3Hz) ， 7. 31 (1 H, d， J =4. 3Hz)
MS (TSP) : 285 (M++H + 4) , 283 (M++H + 2) , 281 (M++H)
b ) ( 3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシ リルォキシ一5— [1ーヒドロキシ _1一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 一 5—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A)及び同 （立体異性体 B)
0. 99M—臭化工チルマグネシウム ZTHF溶液 15. 2mlを無水 THF 60mlで希釈した溶液に、 アルゴン雰囲気下、 5—プロモイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 3. 046 gの無水 THF 60ml溶液を 15分間で滴下し （4 〜8。C)、 そのまま、 5分間攪拌する。 10分間で一 3°Cまで冷却後、 （3R,
5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一 5—ホルミルピロリジン 4. 702 gの無水 THF 60 m 1溶液を 20分間で滴 下し （一3〜一 1°C)、 さらにそのまま一 1〜十 1°Cで 80分間攪拌する。 半飽 和塩化アンモニゥム水 180mlを加えた後、 酢酸ェチル 360m 1で 2回抽出 する。 有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム）、濾過後、 溶媒を減圧留去することに より得られる黄色オイルを、 シリカゲルフラッシユカラムクロマトグラフィー
(n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1〜1： 2) で精製することにより、 高極性 成分の （3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチル シリルォキシ一5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一 ルー 5—ィル） メチル] ピロリジン （立 性体 A) 4. 934 gを無色ァモル ファスとして、 及び、 低極性成分の （3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミ ダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 5—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 B)
605. 5 mgを微黄色強粘体として得る。 221
(立体異性体 A)
NMR (CD C 13) δ ： -0. 02 (3H， s) , 0. 0 1 (3 H， s) , 0. 8 1 (9H, s) ， 1. 53 -1. 63 (1 H, m) ， 1. 94-2. 1 5 (1 H， m) , 3. 37 (1H， d d, J^ l 1. 5H z, 】2=3. 9H z) ,
3. 6 0 (1 H, b r. d, J = 1 1. 5H z) ， 4. 1 8 (1 H, b r. s) ,
4. 44 (1H, q, J = 7. 7H z) , 4. 6 0 -4. 73 (2H， m) , 5. 00 (1 H， d， J = 7. 7H z) , 5. 23— 5. 37 (2H, m) , 5. 8 9- 6. 02 (1 H， m) , 6. 05 (1 H， b r. s) ， 6. 77 (1 H, d， J =4. 3Hz) ， 6. 97 (1 H， s) ， 7. 8 0 (1 H， d， 1 =4. 3H z)
MS (TS P) : 438 (M+ + H)
(立体異性体 B)
NMR (CD C 13) (5 : 0. 0 0 (3H, s) , 0. 02 (3 H, s) ， 0 . 83 (9H， s) , 1. 87- 1. 97 (1 H， m) ， 2. 09 (1 H, s) , 2. 3 3-2. 43 (1 H, m) ， 3. 12 (1 H， d d, J^ l 1. 3H z， J2=5. 0H z) ， 3. 35 (1 H， d d, Ιχ= 1 1. 3 H z, J 2= 3. 2 Hz) , 4. 04 (1 H, q u i n t e t, J =4. 5H z) ， 4. 49 (1 H, b r. t， J = 7. 5H z) , 4. 62 -4. 65 (2H, m) ， 5. 2 0-5. 37 (3H， b r +m) , 5. 88— 5. 99 (1 H, m) ， 6. 74 (1 H, d, J =4. 1 H z) , 6. 98 (1 H， s) , 7. 71 (1 H， d， J =4. 1H z)
MS (E S) : 438 (M+ + H)
c) (3R， 5 R) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 5— (ィ ミダゾ [5, .1 -b] チアゾールー 5—ィル） メチノ ピロリ ^ン
(3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ 222 ルォキシー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 5—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A) 774mgと乾燥 DMF 0. 0 14m 1の乾燥ジクロロメタン 5. 3m 1溶液に、 氷冷下、 塩化チォニル 0. 3 9m lを加え、 そのまま 25分間攪拌する。 溶媒と過剰の試薬を減圧留去後、 真 空ポンプで減圧乾燥して得られる明黄色アモルファスを 90%酢酸 17. 7m 1 に溶解し、 氷冷下、 亜鉛 1. 156 gを加え、 そのまま 20分間攪拌し、 さらに、 氷浴を外して 10分間攪拌する。 蒸留水と酢酸ェチルを加え、 攪拌下、 重曹で p H 6に合わせた後、 有機層を分取する。 さらに、 残った水層を重曹で pH 8に合 わせた後、 酢酸ェチルで抽出する。 合わせた有機層を 5%重曹水で 2回洗浄し、 乾燥 （硫酸マグネシウムと炭酸カリウム）、濾過後、 溶媒を減圧留去する。 ァセ トニトリルで一回共沸後、 残渣を再び、 ァセトニトリル 17. 7m lに溶解し、 氷冷下、 濃塩酸 0. 70mlを加え、 そのまま 15分間攪拌する。 詐酸ェチル 2 00m lで希釈後、 5 %重曹水 50m lで洗浄し、 有機層を乾燥 （硫酸マグネシ ゥム）、濾過後、 溶媒を ff留去することにより黄橙色アモルファスを得る。 こ のアモルファスをシリカゲル （1回目， 酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1 ； 2回 目， クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) 、 及び、 セフアデックス LH— 20
(クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で II次精製 することにより、 （3R, 5R) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキ シー 5— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 5—ィル） メチルピロリジン 1 38mgを無色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 96— 2. 10 (1H, m) ， 2, 15-2.
30 (1H， m) , 3. 08-3. 16 (1Η， m)， 3. 25-3. 60 (3 Η, m) , 4. 00 (1Η， b r. s)， 4. 17— 4. 40 (2H， m)， 4.
45-4. 66 (2H, m)， 5. 20-5. 40 (2H， m) ， 5. 86-6. 00 (1H， m) , 6. 77 (1H, d， J =4. 1Hz) , 6. 90 (1H, 223 s)， 7. 22 (1H， b r. s) , 7. 62 (1H， d, J =4. 1Hz)
MS (E S) : 308 (M+ + H)
d)一 (3 S, 5 R) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—べンゾィルチオ一 5—
(ィミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾールー 5—ィル） メチルピ口リジン
(3R, 5R) —1ーァリルォキシカルボニル一 3—ヒドロキシー 5— （イミ ダゾ [5， 1— b] チアゾール一5—ィル） メチルピロリジン 102mgとトリ フエニルホスフィ ン 174mgの無水 THF 1. 7ml溶液に、 一 11^ ^一 10 °Cにて、 ジェチルァゾジカルボキシレート 0. 105mlを加え、 そのまま 15 分間攪拌した後、 チォ安息香酸 （90%) 0. 130mlを加え、 そのまま徐々 に室温まで上昇させつつ、 14時間攪拌する。 溶媒と »Jの試薬を fiE留去して 得られる黄色オイルをセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール = 1 : 1) 、 及び、 シリカゲル （1回目， n-へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) の カラムクロマトグラフィ一で順次精製することにより、 表題化合物 87mgを黄 色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 2. 13-2. 35 (1H， m) ， 2. 50— 2, 65 (1H， m)， 3. 17-3. 30 (2H， m)， 3. 45— 3. 62 (1 H， m) , 4. 15-4. 35 (3H, m)， 4. 62— 4. 65 (2H， m)， 5. 22-5. 36 (2H, m) , 5. 88-6. 02 (1H， m) ， 6. 76
(1H， d, J =4. 2Hz) , 6. 97 (1 H, s) ， 7. 42-7. 48
(2H, m) , 7. 56-7. 61 (2H, m) , 7. 91-7. 94 (2H， m)
MS (E I) : 427 (M+)
[合成例 7] (3 S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ— 1ーァリルォキシカルボニル —5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5, _1— b] チアゾール—2—ィル） 224 メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物）
a) (3R， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ _ 5— [1—ヒドロキシ一 1一 (ィミダゾ [5， 1一 b] チアゾール —2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物） 及び （3R， _5_S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5—
[1ーヒドロキシ _1一 （ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル) メチ ル Ί ピロリジン (ジァステレオマー混合物）
イミダゾ [5, 1-b] チアゾ―ル 2. 09 gの乾燥 THF 4 Om 1溶液に— 70°C以下に温度を保ちながら 1. 69 Mの n—ブチルリチウム一へキサン溶液 7. 2mlを 10分かけて滴下し、 そのままの温度で 2時間撹拌する。 この混合 液に （3R, 5 S) ー1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5—ホルミルピロリジン 5. 32 gの THF 2 Om 1溶液をゆつく り滴下し、 — 70°Cで 1. 5時間撹拌後、 1時間かけて 0°Cまで昇温し、 0°Cで 1時間、 さらに室温で 1. 5時間撹拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3 回抽出し、 有機層を飽和^水で 2回洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過 し、 溶媒を減圧溜去する。 得られた半胜成物をセフアデックス LH— 20 (ジク ロロメタン：メタノール =1 ： 1) とシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へ キサン：酢酸ェチル =1 : 1) で順次精製することにより、 （3R, 5 S) -1 ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1— ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル） メチル] ピ 口リジン （ジァステレオマ—混合物） 0. 92gと、 （3R， 5S) — 1—ァリ ルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一5— [1ーヒドロ キシー 1— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチル] ピロリジ ン （ジァステレオマー混合物） 1. 85 gの黄色アモルファスを各々ジァステレ ォマー混合物として得る。 225
(3R， 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシ一 5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー
2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物）
NMR (CDC 13) 6 : 0. 01， 0. 02 (t o t a 1 6H, s, e a c h) , 0. 82, 0. 83 (t o t a 19H, s， e a c h) , 1. 66— 1. 75 (1H， m) , 1. 83— 1. 95 (1H, m) ， 3. 30-3. 41 (1 H， m) , 4. 20-4. 35 (2H, m) , 4. 36-4. 81 (3H， m) , 4. 79-4. 83， 5. 02 ( t o t a 1 1 H, m+ s) , 5. 31-5. 4
6 (2H， m)， 5. 87-6. 00 (1H, m)， 7. 01, 7. 03 (t o t a 1 1H, s， e a c h) , 7. 34 (1 H, s) ， 7. 90 (1H， s) MS (E S) : 437 (M+)
(3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシ— 5— [1—ヒドロキシ一 1— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー
3—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物）
NMR (CD C 1 J 6： 0. 02, 0. 03 (t o t a 1 6 H, s， e a c h) , 0. 82， 0. 84 (t o t a 1 9H, s, e a c h) , 1. 63— 1.
76 (2H, m) , 3. 36— 3. 51 (1H， m) , 3. 65 -3. 69 (1
H， m) , 4. 22 -4. 46 (1H, m)， 4, 50-4. 80 (4H, m) ,
5. 27-5. 39 (2H， m) , 5. 91-6. 03 (1H， m)， 6, 64,
6. 66 (t o t a 1 1 H, s, e a c h) , 7. 08 (1H, s) , 8. 26， 8. 29 (t o t a 1 1 H, s, e a c h)
MS (E S) : 437 (M+)
b) _(3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 5一—[1ーヒドロキシー 1 一 （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチル] 一 3—メタンスル ホニルォキシピロリジン— (ジァステレオマー混合物） 226
(3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一ブチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1—ヒドロキシー 1— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル） メチル] ピロリジン 899mgの^ァセトニトリル 2 Om 1溶液に 氷冷下で濃塩酸 0. 85mlを滴下し、 そのままの温度で 20分間■する。 反 応液を酢酸ェチル 5 Om 1で希釈して水を加え、 飽和重曹水で弱アル力リ性にし たのち、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄する。 これを 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧溜去することによって （3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 3—ヒドロキシ一 5— [1—ヒドロキシ 一 1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチル] ピロリジンの 半胜成物を得る。 この THF 2 Oml溶液にアルゴン気流下、 一 14。Cで、 トリ ェチルァミン 0. 46m 1およびメタンスルホニルクロリ ド 0. 24mlを順次 加え、 同温度で 50分間撹拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 4回抽出し、 有機層を飽和食塩水で 1回洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を 減圧溜去する。 得られた胜成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸 ェチル：メタノール =9 ： 1) で精製することにより、 （3R, 5S) — 1—ァ リルォキシカルボニル一 5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチル] 一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン 47 2. 6mg (ジァステレオマ一混合物） を黄色粘体として得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 53— 1. 72 (2Η, m) ， 2. 25— 2. 45 (1H, m)， 2. 50-2. 75 (1 H, m)， 3. 02, 3. 03 (t o t a 13H, s, e a ch) , 3. 57-3. 67 (1 H, m)， 4. 00 - 4. 15 (1H, m)， 4. 38-4. 48 (1 H， m) , 4. 65-4. 75 (2H， m) , 5. 15-5. 36 (3H, m) ， 5. 90-6. 02 (1 H, m)， 7. 05 (1H, s) , 7. 39 (1H， s) , 7. 93 (1H， s)
MS (F AB+) : 402 (M+ + H) 227 c) (3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ— 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5一
[1ーヒドロキシー 1一 (イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチ ル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物）
(3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホニルォキシ —5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 236. 9mgの DMFl Om 1溶液にチォ酢酸力リウム 204mgを加え、 アルゴン気流下 70°Cで 5時間撹 拌する。 反応液を冷却後水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を飽和食塩 水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧溜去する。 得られた 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン = 1 : 1) で精製することにより、 表題の化合物 （ジァステレオマー混合物） 1 36. 4 mgを茶色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 60— 1. 69 (1H, m) , 1. 72-1.
88 (1H, m) , 2. 25， 2. 26 (t o t a 13H, s， e a ch) , 2.
95- 3. 05 (1 H, m) , 3. 13— 3. 21 (1H, m)， 3. 69— 3. 81 (1H, m) , 4. 09-4. 28 (2H, m) , 4. 54— 4. 60 (2 H, m)， 4. 86-4. 90 (1H， m) , 5. 16— 5. 30 (2H, m) , 5. 81— 5. 92 (1 H, m)， 6. 97, 6. 98 ( t o t a 11 H， s, e a c h)， 7. 31 (1H， s)， 7. 86 (1 H， s)
MS (F AB+) : 382 (M+ + H)
[合成例 8] (3S， 5R) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニル —5— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） メチルピロリジン a) (3R， 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1— （イミダゾ [5，— 1一 b] チアゾールー 3—ィル） 一1 228 一 (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー 混合物）
合成例 7— a) に記載の （3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル— 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィノレ） メチル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物） 1. 28 gの乾燥 THF 2 Om 1溶液に氷冷下でイミダゾール 2. 7mg、 ニ硫 ィ 素 0. 53ml、 水素化ナトリウム 128m gを順次加え、 そのままの で 20分間撹捽する。 この混合液にヨウ化メチル 0. 19mlを滴下し、 徐々に 昇温して室温で一晩撹拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有 機層を飽和^水で 2回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を 溜去する。 得られた Ϋ胜成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル -1 : 1) で精製することにより、 （3R, 5R) — 1—ァリ ルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシリルォキシ一 5— [1— （イミ ダゾ [5, 1— b] チアゾール—3—ィル） -1 - (メチルチオチォカルボニル ォキシ） メチル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物） 1. 3 l gを無色オイ ルとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 02， 0. 03 (t o t a l 6 H, s, e a c h) , 0. 85 (9H， s) , 2. 07-2. 11 (2H, m)， 2. 60 (3 H, s) ， 3. 20-3. 60 (2H， m)， 4. 20-4. 45 (2H, m) , 4. 58-4. 78 (3H, m) , 5. 21— 5. 31 (2H， m)， 5, 79 -5. 98 (1H, m) , 6. 72 (1H, s) ， 7. 10 (1H, s) ， 8. 12, 8. 19 (t o t a 11 H, s, e a ch)
MS (F AB+) : 528 (M+ + H)
b) (3R， 5 R) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5— (イミダゾ _[5，— 1一 b〕 チアゾールー 3—ィル） メチルピロ 229 リジン
(3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシリ ルォキシ— 5— [1— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一 1一
(メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混 合物） 1. 31 gの乾燥トルエン 15m 1溶液に、 トリ— II一プチルスズヒドリ ド 1. 34mlと、 2， 2' —ァゾビスイソブチリロニトリル 143 m gを加え、 アルゴン気流下 20分間脱気し、 5時間加熱還流する。 反応液の溶媒を減圧溜去 して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： メタノール =50 ： 1) およびセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタ ノール =1 ： 1) で順次精製することにより、 （3R， 5R) 一 1—ァリルォキ シカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） メチルピロリジン 732mgを微黄色ァモルファ スとして得る。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 01 (6H, s) ， 0. 82 (9H, s) , 1. 75-1. 86 (1 H， m)， 1. 91-2. 04 (1H， m) , 2. 72-2. 91 (1H, m) , 3. 25 - 3. 53 (3H， m) ， 4. 22 -4. 38 (2 H, m) , 4. 58 -4. 69 (2H, m) , 5. 20-5. 33 (2H， m)， 5. 86-6. 00 (1H， m) , 6. 41 (1H， s)， 7. 07 (1H， s) ， 8. 00, 8. 17 (t o t a 11 H, s, e a ch)
MS (FAB+) : 422 (M+ + H)
c) (3R， 5R) —1—ァリルォキシカルボニル一 5— (イミダゾ [5, 1一 bl チアゾール一 3—ィル） _メチルー 3一メタンスルホニルォキシピロリジン
(3R, 5R) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチルピロリ ジン 732mgの乾燥ァセトニトリル 15m 1溶液に氷冷下で濃塩酸 0. 75m 230
1を滴下し、 そのままの SJ^で 30分間撹拌する。 反応液を醉酸ェチル 50m l で希釈して水を加え、 飽和重曹水で弱アル力リ性にしたのち酢酸ェチルで 3回抽 出し、 有機層を飽和^水で 1回洗浄する。 これを無水硫酸マグネシウムで乾 腿し、溶媒を減圧溜去することによって （3R, 5R) — 1ーァリルォキシ力 ルポニル一 3—ヒドロキシー 5— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 3—^ Γ ル） メチルピロリジンのネ胜成物を得る。 このジクロロメタン 3m 1溶液にアル ゴン気流下、 氷冷下で、 トリェチルァミ ン 0. 41m lおよびメ夕ンスルホニル クロリ ド 0. 23mlを順次加え、 同温度で 2時間撹拌する。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出し、 有機層を飽和:^水で 2回洗浄後無水硫酸マグネ シゥムで乾;^ 濾過し、 溶媒を減圧溜去する。 得られた 物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより、 （3R， 5R) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾール一3 一ィル） メチル一3—メタンスルホニルォキシピロリジン 428. 2 m gを無色 オイルとして得る。
NMR (CDC i δ ： 1. 85-2. 08 (1H， m) , 2. 3 1 -2.
50 (1H, m) , 2. 71 -2. 93 (1H, m) , 2. 95 (3H， s) ， 3. 31-3. 63 (2H, m) ， 3. 83-4. 12 (1H, m) , 4, 29 —4. 41 (1H， m) ， 4. 56-4. 65 (1H, m) ， 5. 09— 5. 3
6 (3H, m) ， 5. 82-5. 98 (1H， m) , 6. 42 (1H， s) , 7. 04 (1H, s) , 7. 94， 8. 14 ( t o t a 1 1 H, s， e a c h)
MS (E I) : 385 (M+)
_d) (3 S， 5 R) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (ィミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ルー 3—^「ル） メチルピロリジン
(3R, 5R) —1—ァリルォキシカルボニル— 5— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） メチル一3—メタンスルホニルォキシピロリジン 427 71118の0 ？4. 5m 1溶液にチォ酢酸カリウム 365mgを加え、 アルゴン 気流下 70°Cで 8. 5時間撹拌する。 反応液を冷却後水を加え、 酢酸ェチルで 4 回抽出し、 有機層を飽和:^水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾;^ 過し、 溶媒を減圧溜去する。 得られた粗^ ^物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1)で精製することにより、 の化合物 374. 7 mgを茶色粘体として得る。
NMR (CDC lg) 5 : 1. 62— 1. 79 (1H, m) ， 2. 30 (3H ， s)， 2. 35— 2. 53 (1 H， m)， 2. 79-2. 88 (1H, m) , 3. 22-3. 56 (2H, m) ， 3. 85— 4. 09 (2H, m) , 4. 18 一 4. 28 (1Η， m)， 4. 53-4. 61 (2H, m)， 5. 16-5. 3 3 (2H, m) , 5. 81-5. 95 (lH， m) ， 6. 40 (1H, s) ， 7. 03 (1H， s)， 7. 95， 8. 18 (t o t a 11H, s， e a ch)
MS (TSP) : 366 (M+ + H)
[合成例 9] (3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニル 一 5— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2 Tル） メチルピロリジン a) (3R, 5 S) —1—ァリ キシカ^ _ボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ—5— [1— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィル） -1 一 （メチルチオチォカルボニルォキシ) メチル] ピロリジン
合成例 7— a) に記載の （3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1—ヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 1. 16 gより、 合成例 8— a) と同様にして、 （3R， 5S) — 1—ァリルォ キシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1— (イミダゾ
[5， 1一 b] チアゾール—2—ィル） —1— (メチルチオチォカルボ二ルォキ 232 シ） メチル] ピロリジン （ジァステレオマ一混合物） 1. 24 gを黄色オイルと して得る。
NMR (CDC lg) (5 : 0. 01， 0. 02 (t o t a 16 H, s， e a c h) , 0. 82， 0. 87 (t o t a 19H, s, e a ch) , 1. 71-1. 79 (1H, m)， 2. 05-2. 19 (1H, m) , 2. 61 (3H, s)， 3. 30-3. 36 (1 H, m) , 3. 42-3. 62 (2H, m) , 4. 21 一 4, 29 (1H, m) , 4. 50-4. 70 (3H, m) , 5. 20-5. 3 5 (2H， m)， 5, 88-6. 01 (1H, m) , 7. 04 (1H, s)， 7. 26 (1H, s)， 7. 93 (1H， s)
MS (F AB+) : 528 (M+ + H)
b) (3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロ リジン
(3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—2—ィル） ー1一 (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン 1. 24gより、 合成 例 8— b) と同様に反応して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：メタノール =9： 1) で精製することにより、 （3R, 5S) — 1—ァリル ォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一5— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） メチルピロリジン 656. 2mgを無色オイル として得る。
NMR (CDC 13) δ 0. 02 (6Η, s) ， 0. 81 (9H, s) , 1. 87- 1. 98 (1 H， m) , 2. 93-3. 04 (1H, m) ， 3. 00-3. 18 (2H, m)， 3. 36-3. 58 (2H， m)， 4. 21-4. 30 (2 H, m)， 4. 61-4. 67 (2H， m)， 5. 20— 5. 34 (2H, m) , Δ ά
5. 89-6. 00 (1 Η， m)， 7. 00 (1 Η, s) , 7. 16 (1Η, s) , 7. 89 (1Η， s)
MS (FAB+) : 422 (Μ+ + Η)
c) (3R， 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5， 1 - bl チアゾールー 2—ィル） メチルー 3—メタンスルホニルォキシピロリジン
(3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 3— t一ブチルジメチルシリ ルォキシ一 5— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリ ジン 656. 2mgより、 メタンスルホ二ル化を氷冷下で行うこと以外は合成例 8— c) と同様にして、 （3R， 5S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—メ シルォキシ一 5— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一2—ィル） メチルピロ リジン 349. lmgを無色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 90-2. 06 (1 Η, m) ， 2. 32— 2. 45 (1H, m)， 2. 95 (3H， s)， 2. 98-3. 23 (2H， m)， 3. 40-3. 52 (1H， m)， 3. 87-4. 00 (1H, m) , 4. 21 -4. 30 (1H， m) , 4. 58-4. 64 (2H, m) , 5. 07-5. 1 1 (1H， m) ， 5. 17-5. 31 (2H， m) ， 5. 83— 5. 98 (1H， m) , 6. 95 (1H， s)， 7. 14 (1H， s)， 7. 85 (1H， s) MS (FAB+) : 386 (M+ + H)
d) (3 S, 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5 - (ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ） メチルピロリジン
(3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—メシルォキシ一5— （ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン 326. 8mg より、 合成例 8— d) と同様にして、 表題の化合物 289. 4mgを茶色粘体と して得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 66— 1. 78 (1H, m) , 2. 24 (3H, 234 s)， 2. 34-2. 50 (1H, m)， 2. 91— 3. 22 (3H， m) , 3. 76— 3. 87 (1H, m)， 3. 97-4. 12 (2H, m) , 4. 54— 4. 59 (2H, m)， 5. 15-5. 30 (2H, m) , 5. 81-5. 95 (1 H， m)， 6. 95 (1H， s) , 7. 14 (1H, s) , 7. 84 (1H， s) MS (F AB+) : 366 (M++H)
[合成例 10] (3S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル) メチルビ 口リジン
a) (3R,_5 S) 一 1ーァリルォキシ力ルポニル一 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （3—メチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾールー 2—ィノ_レ） チル] _ピロリジ （ジァ テレオマー混^!)
3—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 56gの乾燥 THF25m
1溶液に一 70°C以下に温度を保ちながら 1. 69Mの n—ブチルリチウム Zn 一へキサン溶液 7. 4m 1を 10分かけて滴下し、 そのままの温度で 2時間撹拌 する。 この混合液に （3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 3— tーブ チルジメチルシリルォキシ一5—ホルミルピロリジン 3. 54 gの THF 15m
1溶液を徐々に滴下し、 一 70°Cより 3時間かけて 0°Cまで昇温し、 0°Cで 2時 間、 さらに室温で 2時間撹拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄したのち無水硫酸マグネシゥムで乾;^ 濾過し、 溶媒を' Jf溜去する。 得られた粗^物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル） とセフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メ夕ノール =1 ： 1) で順次精製することにより、 （3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル — 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1ーヒドロキシー 1一 （3—メ チルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァ WO 98/23623 ^ . _ PCT/JP97/04270
235 ステレオマー混合物） 2. 74 gの無色アモルファスを得る。
NMR (CDC 1 ) 5 : 0. 01, 0. 02 (t o t a 16 H, s, e a c h)， 0. 80, 0. 81 (t o t a 19H, s， e a ch) , 1. 63— 2. 06 (3H， m)， 2. 32， 2. 39 (t o t a 13H, s， e a ch) , 3. 35— 3. 61 (2H， m)， 4. 17-4. 38 (2H, m) , 4. 58-4. 88 (2H， m)， 5. 02— 5. 31 (2H, m) , 5. 81-5. 99 (1 H， m) ， 7. 00， 7. 03 (t o t a 1 1 H, s， e a ch) , 7. 79 (1H， s)
MS (E I) : 451 (M+)
b) (3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシ リルォキシー 5— [1 - (3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2— ィル） 一 1— (メチルチオチォカルボニルォキシ) メチル] ピロリジン （ジァス テレオマー混合物）
(3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1ーヒドロキシ一 1— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン 1. 40 gより、 合成例 8— a) と同 様にして、 （3R， 5S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメ チルシリルォキシ一 5— [1 - (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール —2—ィル） 一 1一 （メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン (ジァステレオマー混合物） 1. 74 gを茶色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 07 (6Η, s) ， 0. 80, 0. 88 (t o t a 19H, s， e a ch) , 1. 70-2. 28 (3H, m)， 2. 35, 2. 19 (t o t a 13H, s, e a ch) , 2. 65 (3H, s)， 3. 20-3. 55 (2H, m) , 4. 20-4. 66 (3H, m) , 5. 02-5. 31 (2 H, m)， 5. 81— 5. 99 (1H, m)， 7. 01-7. 10 (1H, m) , 236
7. 81-7. 91 (1H， m)
MS (ES I) : 542 (M+ + H)
c) (3R， 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [ (3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン
(3R， 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシリ ルォキシ一 5— [1— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィ ル） 一1— (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン 1. 74 g より、 合成例 8— b) と同様にして、 （3R， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ 二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一5— [ (3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン 660. 9 mgを黄色オイ ルとして得る。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 01 (6H, s)， 0. 82 (9H, s)， 1. 70-2. 01 (2H, m) , 2. 36 (3H, s)， 2. 75-2. 84 (1 H， m) , 3. 03-3. 22 (1H， m) , 3. 39-3. 42 (2H, m) , 4. 14-4. 27 (2H, m)， 4. 61-4. 66 (2H, m)， 5. 19 -5. 34 (2H, m) , 5. 88— 6. 01 (1H， m) , 7. 03 (1H, s)， 7. 82 (1H, s)
MS (ES I) : 436 (M+ + H)
d) (3R， 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 3—メタンスルホニルォキ シ— 5— [ (3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル) メチル Ί ピロリジン
(3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 3— t一プチルジメチルシリ ルォキシ一 5— [ (3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン 660. 9mgより、 合成例 9一 c) と同様にして、 （3R， 237
5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホニルォキシ一 5— [ (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリ ジン 596. 5 mgを無色オイルとして得る。
匪 R (CDC 13) δ ： 1. 91-2. 18 (2H， m)， 2. 45 (3H， s) ， 2. 45 -2. 60 (1 H, m) ， 3. 10 (3H， s) ， 3. 30-3. 39 (1H， m)， 3. 58-3. 68 (1 H, m) , 3. 99-4. 17 (1 H， m)， 4. 33-4. 41 (1H， m) , 4. 72-4. 79 (2H， m) , 5. 21-5. 27 (1H, m)， 5. 33— 5. 46 (2H, m)， 5. 98 -6. 12 (1H, m) , 7. 12 (1H, s) , 7. 93 (1H, s) MS (F AB+) : 400 (M++H)
e) (3 S, 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ (3—メチルイミダニゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリ ジン
(3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホニルォキシ 一 5— [ (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン 596, 5mgより、 合成例 8— d) と同様にして、 表題の化合物 4 74. 5mgを黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 69— 1. 88 (1H, m) , 2. 34 (3H， s) , 2. 39 (3Η, s) , 2. 40-2. 60 (1Η, m)， 2. 81— 2. 90 (1H, m)， 3. 20-3. 41 (2H， m)， 3. 05 -3. 96 (1 H, m)， 4. 01-4. 18 (2H， m)， 4. 62-4. 64 (2H, m)， 5. 22-5. 38 (2H, m) , 5. 89-6. 01 (1H, m)， 7. 05 (1H， s) , 7. 84 (1H， s)
MS (FAB+) : 380 (M+) Z o o
[合成例 11] (3S， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— (5- ルイミダゾ [5, 1一 _b ] チァゾールー 2—ィル) メチルビ _口リジン
a) (3 , 5 §^ — 1一 _ァリルォキシカルボ二ルー 3— _t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1—ヒドロキシー 1一 （5—メチルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾール一2—^ Tル） ] メチルピロリジン
5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 53gと、 （3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5—ホ ルミルピロリジン 3. 46 gより、 合成例 10— a) と同様に反応して、 セファ デックス LH— 20 (ジクロロメタン： メタノール =1 ： 1) とシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =9： 1) で順次精製すること により、 （3R， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチ ルシリルォキシ一5— [1ーヒドロキシー 1一 （5—メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 0. 92 gの微黄色アモルファスを得る。
NM (CDC lg) 5 : 0. 00, 0. 01 (t o t a 1 6 H, s, e a c h) , 0. 81, 0. 82 (t o t a 19H, s， e a ch) , 1. 60— 2. 04 (3H, m)， 2. 51 (3H， s)， 3. 31— 3. 68 (2H, m) , 4. 20-4. 48 (2H， m) , 4, 60 -4. 75 (2H, m)， 4. 98 (1H, m) ， 5. 21—5. 34 (2H, m) ， 5. 88-6. 00 (1 H, m) , 6. 86， 6. 88 ( t o t a 11 H， s, e a ch) , 7. 16， 7. 17 (t o t a 11 H, s, e a ch)
MS (FAB+) : 452 (M+ + H)
_b) (3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1一 （5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2— ィル） 一 1一 （メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン
(3 R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1—ヒドロキシー 1一 （5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン 1. 79 gより、 合成例 8— a) と同 様にして、 （3R, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメ チルシリルォキシ一 5— [1— （5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 一 2—ィル） 一 1— (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン (ジァステレオマー混合物） 2. 19 gを黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 06 (6H, s) ， 0. 81， 0. 87 (t o t a 19H, s， e a c h) , 1. 69— 1. 88 (1 H, m) , 2. 01-2. 18 (1H， m) ， 2. 31-2. 38 (1H, m) ， 2. 51 (3H， s) ， 2. 60， 2. 61 (t o t a 1 3H, s， e a c h) , 3. 30 -3. 55 (2H， m) , 4. 22— 4. 67 (4H， m) ， 5. 19-5. 33 (2H, m) , 5. 87-6. 03 (1H， m) ， 6. 88-6. 93 (1 H, m) , 7. 10-7. 21 (1H, m)
MS (F AB+) : 542 (M+ + H)
c) (3R. 5 S) — 1一 Uルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一5— （5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] fァゾ一ル一 2—ィル） メチルピロリジン
(3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシリ ルォキシ— 5— [1— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィ ル） - 1 - (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン 2. 19 g より、 合成例 8— b) と同様にして、 （3R， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ 二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一 5— （5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルピロリジン 1. 10 gを黄色オイルとし WO 98/23623 n A ハ PCT/JP97/04270
240 て得る。
NMR (CDC 13) δ： 0. 05 (6H， s) , 0. 81 (9H， s) , 1. 79-1. 88 (1H， m) , 1. 93-2. 05 (1H, m) , 2. 50 (3 H, s)， 2. 98-3. 12 (2H， m)， 3. 37-3. 45 (2H, m)， 4. 19-4. 28 (2H， m) , 4. 59— 4. 68 (2H， m) , 5. 19 一 5. 33 (2H, m) , 5. 88-6. 01 (1H, m) , 6. 84 (1H, s) , 6. 97 (1H, s)
MS (F AB+) : 436 (M+ + H)
d) (3R， 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホ二ルォキ シ一 5- (5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル) メチルビ 口リジン.
(3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシ一 5— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） メ チルピロリジン 1. 15 gより、 合成例 9— c) と同様にして、 （3R, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル一 3—メタンスルホニルォキシ一 5— （ 5—メチ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルピロリジン 1. 04g を無色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) <5 : 2. 10-2. 21 (1H, m) ， 2. 48-2. 62 (1H, m) , 2. 60 (3 H, s) , 3. 10 (3 H, s) , 3. 11一 3. 38 (2H, m) ， 3. 58— 3. 69 (1 H， m) , 4. 01-4. 15 (1H， m) , 4. 34-4. 43 (1 H， m) , 4. 71-4. 80 (2H, m)， 5. 20-5. 25 (1 H, m) , 5. 32-5. 44 (2H, m) , 5. 98— 6. 10 (1H， m) , 6. 93 (1H, s) ， 7. 10 (1H, s) MS (TS) : 400 (M+ + H)
e) (3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— 241
(5—メチルイミダゾ [5, 】 一 b] チア、^: ルー 2—ィル） メチルピロリジン (3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホニルォキシ 一 5— （5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルピロ リジン 1. 04 gより、 合成例 8— d) と同様にして、 表題の化合物 766. 4 mgを茶色オイルとして得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 60— 1. 79 (2Η, m) ， 2. 27 (3H, s)， 2. 47 (3H, s)， 2. 40-2. 51 (1H, m)， 2. 90-3. 00 (1H, m) ， 3. 02-3. 23 (2H, m) ， 3. 78 -3. 89 (1 H, m)， 3. 99-4. 11 (1H, m)， 4. 54-4. 58 (2H， m) , 5. 15-5. 30 (2H, m) , 5. 81— 5. 96 (1H, m) , 6. 80 (1H, s) , 6. 94 (1H, s)
MS (TS) : 380 (M+)
[合成例 12] (3S， 5R) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— ンゾィル チォー 5- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 7—ィル） メチルピロリジン a) 5, 7—ジョードイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル、 5—ョードイミダゾ
[5， 1-b] チアゾ一ル、 及び 7—ョードイミダゾ [5， 1-b] チアゾール イミダゾ [5, 1-b] チアゾール 5. 95 の1, 2—ジクロロェタン 15 0m 1溶液を一 38°Cに冷却し、 N—ョードこはく酸イミ ド 10. 80 gを加え、 3時間かけて室温まで昇温する。 さらに 5時間撹拌後、 ジクロロメタン 250m 1を加え、 水 25 Om 1で 2回洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濾過、 溶媒留去して得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(トルエン：酢酸ェチル =10 ： 1〜3： 1〜酢酸ェチルのみ） で精製する。 5， 7—ジョ一ドイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 1. 65g、 5—ョードイミダ ゾ [5， 1-b] チアゾール 1. 59 g、 及び 7—ョードイミダゾ [5， 1-b] 242 チアゾール 8. 06 g力得られる。
5, 7—ジョードイミダゾ [5, 1— b] チアゾール
NMR (CDC 13) δ ： 6. 97 (1 H， d, J =4. 3Hz) , 7. 36 (1H, d, J =4. 3Hz)
MS (E I) : 376 (M+)
5—ョードイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール
NMR (CDC lg) (5 : 6. 9 (1H, d， J =4. 3Hz) , 7 7 (1Η, s)， 7. 28 (1H， d, J =4. 3Hz)
MS (E I) : 250 (M+)
7—ョードイミダゾ [5， 1-b] チアゾール
NMR (CDC lg) (5 : 6. 89 (1H， d, J =4. 3Hz) , 7. 50 (1H, d, J =4. 3Hz)， 7. 96 (1H, s)
MS (E I) : 250 (M+)
b) (3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5， 1-b] チ ール —7—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A)及び同 （立^性体 B)
2 Mヨウ化メチルマグネシウム ジェチルエーテル溶液 4. 6m 1を無水 TH F 50mlで希釈し、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 7—ョードイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 2. 0 gの THF 50m 1溶液を滴下する。 同温で 10分間、 室 温で 1. 5時間撹拌後、 一 50°Cに冷却し、 （3R, 5S) —1—ァリルォキシ カルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5—ホルミルピロリジン 1. 735 gの THF 5 Om 1溶液を滴下する。 10°Cまで 3時間かけて昇温させな がら反応させた後、 半飽和塩化アンモニゥム水溶液 200mlを加え、 酢酸ェチ ル 25 Om 1で 2回抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ΜΜ、 溶媒留去して得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 酸ェチル u 4 のみ〜酢酸ェチル：メタノール =20 : 1〜： L 0 : 1) で精製する。 （3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5 一 [1—ヒドロキシー 1— (ィミダゾ [5, 1-b] チアゾール一7—ィル） メ チル] ピロリジン （立体異性体 A：高極性成分) 45 Omg,及び、 同 （立^ ¾ 性体 B ：低極性成分） 395m gを得る。
(立体異性体 A)
NMR (CDC 13) 6 : 0. 01 (6H, s) , 0. 82 (9H, s) , 1. 78 (1H, m) , 2. 18 (1H, m) , 3. 40 (1H, m) , 3. 60
(1H, m) , 4. 20 (1H, m) , 4. 34 (1H, m)， 4. 65 (2H， m) , 4, 87 (1H, m)， 5. 20-5. 40 (2H, m) , 5. 30— 6. 05 (2H, m) , 6. 82 (1H, d， J =4. 2Hz) , 7. 36 (1H, d, J =4. 2Hz)， 7. 91 (1H， s)
(立体異性体 B)
NMR (CDC 13) 5 : 0. 02 (6H, s)， 0. 84 (9H, s) , 1. 70 (1H, m) , 2. 00 (1H, m) , 2. 46 (1H, m) ， 3. 03 (1H, m)， 3. 40 (1H， m)， 4. 11 (1H， m)， 4. 45— 4. 70 (3H, m)， 5. 00-5. 40 (2H, m) , 5. 60-6. 00 (2 H， m)， 6. 80 (1H, d， J =4. 2Hz) , 7. 35 (1H， d, J = 4. 2Hz)， 7. 88 (1H， s)
c) (3R， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル一 3 - t -ブチルジメチルシ リルォキシ—5— [1— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 7—ィル) -1· 一 （メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン （立体異性体 A )
(3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1ーヒドロキシー 1一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 7—ィル） メチル] ピロリジン （立体異性体 A) 511mgより、 合成例 8— a) WO 98/23623 n d t PCT/JP97/04270
244 と同様にして、 （3R, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチル ジメチルシリルォキシ一 5— [1一 （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 7— ィル） 一1— (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチソレ] ピロリジン （立体異 性体 A) 41 Omgを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 01 (6H， s) , 0. 85 (9H, s) ， 2, 08 (1H, m) ， 2. 43 (3H， s) ， 2. 50 (1H， m) , 2. 98 (1H， m) , 3. 20-3. 43 (1H, m) , 3. 80-4. 02 (1H， m)， 4. 52 (1H, m) , 4. 57-4. 76 (2H， m)， 5. 13-5. 50 (2H, m) , 5. 50— 5. 78 (1 H, m) , 5. 88-6. 20 (1 H， m) , 6. 82 (1H， d， J =4. 3Hz) , 7. 34 (1H, d, J = 4. 3Hz) , 7. 92 (1H, s)
d) (3R， 5R) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— （イミダゾ [5, 1一 b] チアゾールー 7一 Γル） メチルピロ リジン
(3 R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— （t—プチルジメチルシ リルォキシ—5— [1- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 7—ィル） 一 1 一 （メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン （立^性体 A) 4 1 Omgより、 合成例 8— b) と同様にして、 （3R, 5R) — 1ーァリルォキ シカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一 5— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 7—ィル） メチルピロリジン 206mgを得る。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 01 (6H, s) ， 0. 83 (9 H, s) , 1, 82-2. 25 (2H, m) , 3. 00— 3. 45 (4Η, m) , 4. 05 (1 Η， m)， 4. 30 (1Η, m) , 4. 67 (2H, m) , 5. 18-5. 40 (2H, m)， 6. 00 (1H, m)， 6. 79 (1H, d, J =4. 3Hz) , 7. 34 (1H, d, J =4. 3Hz) ， 7. 92 (1H, s) 245 e) (3R, 5 R) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ一 5— (ィ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一7—ィル） メチルピロリジン
(3R, 5R) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリ ルォキシ一 5— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 7—ィル） メチルピロリ ジン 206m gの乾燥ァセトニトリル 5m 1溶液に氷冷下で濃塩酸 0. 204m
1を滴下し、 そのままの ί¾で 20分間撹拌する。 反応液を酢酸ェチル 20m 1 で希釈して:^水を加え、 飽和重曹水で PH 9とした後、 酢酸ェチルで 3回抽出 する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧溜去すること によって得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =10： 1) で精製し、 （3R, 5R) —1—ァリルォキシカルボ二 ルー 3—ヒドロキシ一 5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 7—ィル） メ チルピロリジン 162m gを得る。
NMR (CDC 13) δ： 1. 90— 2. 40 (2H， m) ， 3. 00— 3. 60 (5H, m) , 4. 25 (1Η， m) ， 4. 33 (1 Η, m) ， 4. 64
(2H, m) , 5. 16-5. 40 (2Η, m) , 5. 98 (1Η, m) , 6. 79 (1H, d, J =4. 5Hz) , 7. 34 (1H， d, J =4. 5Hz) , 7. 90 (1H, s)
f ) (3S, 5R) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ベンゾィルチオ一 5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル一 7—ィル） メチルピロリジン
(3 R, 5R) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 3—ヒドロキシー 5— （イミ ダゾ [5, 1-b] チアゾールー 7—ィル） メチルピロリジン 134m gの TH F 8ml溶液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 トリフヱニルフォスフィ ン 228m g、 ジェチルァゾジカルボキシレート 0. 139m 1を加え、 同温度で 1. 5時 間撹拌した後、 チォ安息香酸 0. 104mlを加え、 同温度で 20分間、 室温で 3時間撹拌する。 反応液を酢酸ェチル 3 Omlで希釈して:^水を加え、 飽和重 WO 98/23623
2 n 4.ハ PCT/JP97/04270
6 曹水で pH9とし、 有機層を分離する。 これを無水硫酸マグネシウムで乾 饑 過し、 溶媒を減圧溜去することによって得られた残查をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =1 ： 1〜クロ口ホルム：醉酸ェチル =2 ：
1) で精製し、 表題の化合物 147mgを得る。
NMR (CDC δ ： 2. 10 (1 Η, m) , 2. 54 (1H, m) , 3.
00-3. 35 (3H， m) , 4. 05 (1H, m) , 4. 18 (1H， m) , 4. 30 (1H, m) ， 4. 65 (2H, m) , 5. 20-5. 42 (2H, m) ， 6, 00 (1H, m) ， 6. 77 (1 H, d， J =4. 2 H z) , 7. 34
(1H, d, J =4. 2Hz) , 7. 40 - 7. 60 (3 H, m) , 7. 90 (1H， s) ， 7. 93 (2H， m)
[合成例 13] (3 S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ— 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [2- (イミダゾ [5,_ 1— b] _ ^ゾ^^— 3—ィル） ェテニル] ピ 口リジン （幾何異性体混合物）
_a) (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチルトリフエニルホス ホニゥムクロリ ド塩酸塩
3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール塩酸塩 6. 67 gに 塩化チォニル 12. 7m 1を加え 60°Cで 30分間攪拌する。 室温に戻した後、 イソプロピルエーテルを加え上済みをデカントし、 残渣を減圧下乾燥させること により、 3—クロロメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール塩酸塩を得る。 こ れを DMF 35m 1に溶解し、 トリフエニルホスフィン 10. l l gを加え 10 0°Cで 12時間攪拌する。 生じた «を濾取することにより、 （イミダゾ [5，
1一 b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチルトリフエニルホスホニゥムクロリ ド塩酸 塩 8. 86 gを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 5. 99 (2Η, d， J =14. 8H z) ， 7. 4 247
1 (1H, s)， 7. 60-7. 70 (6H， m) , 7. 80-7. 90 (9H, m)， 9. 59 (1H， s)
b) (3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ一 5— C2 一 （イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン 何異性体混合物）
(イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 3—ィル） メチルトリフヱニルホスホ ニゥムクロリ ド塩酸塩 4. 09 gの THF15ml、 DMS015ml溶液に氷 冷下、 カリウム一 t—ブトキシド 1. 95 gを加える。 2時間攪拌した後、 (3 R， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリルォキ シ一 5—ホルミルピロリジン 2. 9 gの THF 15 m 1溶液を加え、 氷冷下で 2 時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチルを加え希塩酸、 飽和:^水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣をメタノール 80m 1に溶解させ 5 N—塩酸水溶液 3. 5mlを加え室温で 12時間攪拌する。 5N —水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 ジクロロメタンを加え、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥する。 溶媒を溜去して得られる残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 （3R, 5S) — 1—ァリルォキシ カルボニル一 3—ヒドロキシ一 5— [2- (イミダゾ [5， 1-b] チアゾール —3—ィル） ェテニル] ピロリジン 1. 48 gを得る。
NMR (C DC ") <5 : 1. 75-2. 00 (1H, m) , 2. 05-2. 30 (1H， m) ， 3. 40-3. 55 (2H, m) ， 4. 75— 5. 35 (3 H, m) , 5. 80-6. 00 (1H, m)， 6. 35-6. 64 (2H, m)， 7. 05-7. 15 (1H， m) , 7. 20-7. 30 (1H， m) , 8. 20 一 8. 50 (1H， m)
_c) (3S， 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— —[2—— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—^ Γル） ェテニル] ピロリジン 248 醫異性体混合物）
(3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 5— [2-
(イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） ェテニル] ピロリジンのジク ロロメタン 2 Om 1溶液にトリエチルアミン 0. 84 g、 塩^メタンスルホニル 0. 43mlを加え、 氷冷下で 2時間撹拌する。 反応混合物にジクロロメタンを 加え、 飽和重曹水、 飽和 水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒 を留去してメタンスルホニルォキシ誘導体を得る。 これの DMF15ml溶液に チォ酢酸力リウム 0. 77 gを加え 70てで 4時間撹拌する。 反応混合物に酢酸 ェチルを加え、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで する。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 で精製し、 ¾ ^の化^ 1. 44 gを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 75-1. 95 (1H, m) , 2. 34 (3H、 m) ， 2. 56-2. 80 (1H， m) ， 3. 33— 3. 48 (1 H, m) ， 3. 90-4. 15 (2H， m)， 4. 40— 4. 65 (2H, m)， 4. 85-5. 35 (3H， m) , 5. 60— 6. 05 (2H, m) , 6. 20-6. 35 (1 H, m)， 6. 40-6. 75 (1H, m)， 7. 11 (1H， m) , 7. 92 一 8. 20 (1H, m)
[合成例 14] (3 S) — 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5 一 （イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 5—ィル） ピロリジン （立体異性体 A) 及び同 （立体異性体 B)
_a 3_S, 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5 - [ (チアゾ一ルー 2—イノ]^ メ ルァミ_ノカル 二ル_〕 ピロリジン
(3S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボニルピロリジン —5—カルボン酸 0. 83 gの THF 12m 1に 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール 0. 47 g、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 0. 66 gを加え室温で 12 時間撹拌する。 反応混合物を氷冷し、 2—アミノメチルチアゾール 0. 37gの THF lml溶液を加え 12時間撹拌する。 不溶部をろ去した後、 溶媒を留去し て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 （3S， 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ (チアゾールー 2—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン 1. 00gを得る。
NMR (CDC 13) <5 : 2. 30 (3H, s) , 2. 30-2. 80 (2H, m)， 3. 30-3. 40 (1 H， m) , 3. 90— 4. 00 (1 Η, m) , 4. 10— 4. 15 (1H, m) , 4. 40— 5. 50 (1H, m)， 4. 45— 4. 55 (2H, m) , 4， 78 (2H, d, J =5. 8Hz) , 5. 15-5. 3 5 (2H， m)， 5. 80-5. 95 (1H, m) , 7. 29 (1H, d, J = 3. 3Hz) ， 7. 55 (1H, s) , 7. 72 (1H， d, J = 3. 3Hz) b) (3 S) 一 3_—ァセ _チルチ _ォ一 1ニァリ ォキシカルボ二ルー 5— (イミダ ゾ [5, 1-b] チアゾ—ルー 5—ィル） ピロリジン （立体異性体 A)及び、 同 (立体異性体 B)
(3 S, 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ (チアゾールー 2—ィル） メチルァミノカルボニル] ピロリジン 1. 00gの トルエン 10 m 1溶液にォキシ塩化リン 1. 2mlを加え 100でで 1時間撹拌 した。 反応混合物を ff下濃縮して得られる残渣にジクロロメタンを加え、 炭酸 カリウム水溶液、 飽和食塩水で順?欠洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒 を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 表 題の化合物の立体異性体 A (高極性成分） を 0. 27 g、 立体異性体 B (低極性 β¾» を 0. 07 g得る。
(立体異性体 A)
NMR (CDC 13) δ： 2. 32 (3Η, s) ， 2. 70-2. 83 (2H, m) , 3. 30— 3. 40 (1H， m) ， 3. 91 -4. 05 (1H， m) , 4. 19— 4. 26 (1H, m) ， 4. 36-4. 60 (2H, m) ， 4, 90-5. 30 (3H, m) ， 5. 80-5. 95 (1 H, m) ， 6. 75-6. 80 (1 H, m) ， 7. 05 (1H, s) ， 7. 70-7. 80 (1H, m) ,
(立体異性体 B)
NMR (CDC 13) δ ： 2. 22-2. 40 (4H， m) , 2. 98 - 3. 07 (1H， m) , 3. 55-3. 63 (1 H, m) ， 3. 95-4. 05 (1 H, m) , 4. 44-5. 62 (3H, m) ， 5. 17-5. 32 (3H， m) , 5. 82-5. 96 (1H， m) , 6. 75-6. 82 (1 H， m) ， 7. 03 (1H， s) ， 7. 86 (1H， m)
[合成例 15] (3 S， 5 S) 一 3—ァセチルチオ— 1—ァリルォキシカルボ二 ル—5— [2- (イミダゾ [5， 1-b] チアゾール—2—ィル） ビニル] ピロ _リジ
a) (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルトリフエニルホス ホニゥムクロリ ド塩酸塩
2—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール塩酸塩 1. 40 gを T HF 15m 1に懸濁し、 塩ィヒチォニル 0. 8m lを加え、 60°Cで 1. 5時間攪 拌する。 溶媒を溜去して 2—クロロメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル塩 酸塩を得る。 これを DMF 7m 1に溶解し、 トリフエニルホスフィ ン 1. 78 g を加え、 100°Cで 12時間攪拌する。 生じた沈殿を濾取することにより、 （ィ ミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 2—ィル） メチルトリフエニルホスホニゥム クロリ ド塩酸塩 2. 14 gを得る。
NMR (CDC 1 ) 5 ： 5. 89 (2H, d， J =15. 4H z) , 7. 5 7 (1H, s) ， 7. 75 -8. 05 (16H, m) ， 9. 40 (1H， s) 251 b) (3R， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホ二ルォキ シー 5— [2— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） ビニル] ピロ リジン
(イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルトリフエニルホスホ ニゥムクロリ ド塩酸塩 2. 24gの THF5mlとジメチルスルホキンド 5m 1 の混合溶液に、 氷冷下、 カリウム一 t一ブトキシド 1. 06gを加える。 氷冷下 で 2時間攪拌した後、 （3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—メタ ンスルホニルォキシ一 5—ホルミルピロリジン 1. 32 gの THF 5m 1溶液を 加え、 氷冷下で 2時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 希塩酸、 飽和 ^水で順^:洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を溜去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 （3R, 5S) —1—ァ リルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホニルォキシー 5— [2— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル] ピロリジン 何異性体混合物） 1. 07gを得る。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 90-2. 15 (1H, m) ， 2. 55-2. 70 (1H， m) ， 3. 05— 3. 10 (3H， m) ， 3. 65- 3. 75 (1 H， m) , 3. 95-4. 05 (1H, m) , 4. 05-4. 70 (2H， m)， 5. 05-5. 35 (4H， m)， 5. 65 - 6. 00 (2H， m) , 6. 30 一 6. 70 (1H, m)， 7. 00-7. 05 (1 H, m)， 7. 15 (1H, s)， 7. 84-7. 95 (1 H， m)
c) (3 S , 5 S) - 3一ァセチルチオ一 1—了リルォキシカルポニル一 5—
[2— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） ビニル 1 ピロリジン 異性体混合物）
(3 R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホ二ルキシ一 5- [2- (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） ビニル] ピロリジ 252 ン 何異性体混合物） 1. 07gの DMF5ml溶液にチォ酢酸カリウム 0. 22 gを加え、 70°Cで 4時間撹拌する。 反応混合物に齚酸ェチルを加え、 水、 飽和重曹水、 飽和: で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留 去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題の化 合物 0. 42 gを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 2. 32-2. 38 (3Η, m) ， 2. 55-2. 80 (1H、 m) , 3. 30— 3. 40 (1H， m)， 3. 90-4. 15 (2 H, m)， 4. 50-4. 70 (3H， m)， 4. 90-5. 35 (3H， m)， 5. 70-6. 00 (2H， m) , 6, 25— 6. 60 (1H， m) , 7. 00 -7. 05 (1H, m)， 7. 15 (1H， s) , 7. 92-8. 00 (1H, m)
[合成例 16] (3S， 5 S) ー3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— （イミダソ： [5,丄ー b^ ァゾニル一 一イノ ピ リジン
a) (3R， 5S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ 2— （t一ブトキシ アミノメチル） チアゾ一ルー 4一ィル] -3 - t一ブチルジメチルォキシピロリ ジン
(3 S, 5R) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルォキ シプロリンェチルエステル 0. 72 g、 臭化リチウム 0. 35£の¾^丁《[?5 m 1溶液をドライアイスアセトン浴で冷却し、 1. 4M—メチルリチウム Zジェ チルエーテル溶液を滴下する。 同' で 30分撹拌し飽和塩化アンモニゥム水溶 液で反応を停止させた後、 酢酸ェチルを加え、 飽和^水で洗浄する。 溶媒を減 圧濃縮して得られる残渣に DMF 2ml、 臭化ナトリウム 0. 20 g、 炭酸カル シゥム 0. 20g、 t一 （ブトキンカルボニルァミノ） ァセトチオアミ ド 0. 3 8gを加え、 45 °Cで 2時間撹拌する。 反応混合物に齚酸ェチルを加え、 食塩水 253 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧濃縮して得られる残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精 製して、 （3R, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—ブチルジメチ ルォキシ一 5— [ 2 - (t—ブトキシアミノメチル） チアゾールー 4一ィル] ピ 口リジン 0. 08gを得る。
NMR (C DC " ) (5 : 0. 07 (6H, s) , 0. 88 (9H, s) ， 1. 47 (9H, s) , 2. 20-2. 30 (2H, m)， 3. 45— 3. 60 (1 H， m) , 3. 65-3. 75 (1H, m)， 4. 45— 4. 60 (5H, m) , 5. 05-5. 30 (4H， m) , 5. 70— 5. 95 (1H, m) , 6. 95 -7. 05 (1 H, m)
b) (3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5—「 2— （t—ブトキン アミノメチル） チアゾ一ル一4 Tル] —3—メタンスルホニルォキシピロリジ ン
(3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルォキ シ一 5— [ 2- (t—ブトキシアミノメチル） チアゾールー 4—ィル] ピロリジ ン 1. 85 gの THF 30m 1溶液に、 1 M—テトラプチルアンモニゥムフルォ リ ド ZTHF溶液を 4ml加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応混合物に酢酸ェチ ルを加え、 ^水で洗浄して得られる残渣にジクロロメタン 2 Om 1、 トリェチ ルァミン 0. 78m 1、 塩化メタンスルホニルを 0. 39ml加え、 室温で 1時 間撹拌する。 反応混合物を水、 重曹水、 ： ¾7Kで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで^する。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン：醉酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 （3R， 5S) — 1—ァリ ルォキシカルボ二ルー 5— [ 2— （t—ブトキシアミノメチル） チアゾールー 4 一ィル] 一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン 1. 26 gを得る。
NMR (CDC 13 ) 5 : 1. 45 (9H, s) , 2. 55-2. 65 (2H, 254 m)， 3. 05 (3H， m) , 3. 85— 4. 05 (2H, m)， 4. 45-4. 60 (4H, m) , 5. 05-5. 50 (5H, m) , 5. 70-5. 95 (1
H, m) , 7. 00-7. 15 (1H, m)
c) (3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 5— （2—ホルミルァミノ メチルチアゾール一4一ィル） 一 3_—メ _タンスルホニルォキシピロリジン
(3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボニル一 5— [ 2- (t一ブトキシァ ミノメチル） チアゾールー 4一ィル] 一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン
I . 26 gにトリフルォロ酢酸 4 m 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合 物を減圧濃縮して得られる残渣に飽和重曹水 3 OmK ジクロロメタン 2 Oml を加え、 ギ酸 1. 0 m 1、 酢酸 0. 75 m 1から調製した混合酸無水物を滴下し 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸マグネシゥムで する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル =5： 95) で精製し、 （3 R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— (2—ホルミルアミノメチルチ ァゾール一 4一ィル） 一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン 0. 81 gを得 る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 50-2. 70 (2Η, m) ， 3. 05 (3H， s)， 3. 85-4. 00 (2H， m) , 4. 45— 4. 60 (2H, m) , 4. 75 (2H, dd， J =1. 0, 5. 8Hz) ， 5. 05-5. 35 (3H, m) ， 5. 40— 5. 50 (1H， m)， 5. 70-6. 00 (1 H， m) , 6. 3 5 (1H， b r s) ， 7. 05-7. 15 (1H, m) , 8. 30 (1H， s) d) (3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル— 5— （イミダゾ [5, 1一 bl チアゾールー 3 —ィル） 一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン
(3 R, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (2—ホルミルアミノメ チルチアゾ一ル一 4一ィル） 一 3—メタンスルホニルォキシピロリジンにトルェ 255 ン 2 Oml、 ォキシ塩ィ匕リン 0. 95mlを加え、 120°Cで 45分間加熱還流 する。 減圧濃縮して得られる残渣にジクロロメタンを加え、 水、 重曹水、 ^水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル =5 ： 95) で精製し、 （3R, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3 —ィル） 一3—メタンスルホニルォキシピロリジン 0. 52 gを得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 40 -2. 50 (1 H, m) ， 2. 70— 2. 90 (1H， m) ， 3. 10 (3H， s) , 3. 80 -3. 90 (1 H， m) , 4. 10-4. 25 (1H, m)， 4. 45— 4. 65 (2H， m) , 5. 05 —5. 35 (4H, m)， 5. 60-5. 95 (1H， m) , 6. 63 (1H, s)， 7. 11 (1H， s)， 7. 84 (1H， s)
e) (3 S, 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5 - (イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） ピロリジン
(3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 4—ィル） 一3—メタンスルホニルォキシピロリジン 0. 52gの DMF5ml溶液に、 チォ酢酸カリウム 0. 24 gを加え 70でで 2時間撹拌し た。 反応混^ %に酢酸ェチルを加え、 水、 重曹水、 飾水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル =2 ： 98) で精製して表題化合物 0. 46 gを得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 10— 2. 20 (1H, m)， 2. 80-2. 90 (1 H, m)， 3. 45-3. 55 (1 H, m) , 4. 05-4. 15 (1H， m) , 4. 25-4. 35 (1 H, m) , 4. 45-4. 55 (2H, m) , 5. 05— 5. 35 (3H, m) , 5. 70-5. 95 (1 256
H， m)， 6. 60 (1H， s)， 7. 11 (1H, s)， 7. 84 (1H, s)
[合成例 17 ] (3S， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシ _ルボニ ルー 5— [ 2- (イミダゾ [5， 1— b] チアゾール—5—ィル） ェテニル] ピ 口リジン （幾何異性体混合物）
a) (イミダゾ [5， 1 -bl チアゾールー 5—ィル） メチルトリフエニルホス ホニゥムクロリ ド
5—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール塩酸塩 1. 23gの DMF20ml溶液に、 トリフヱニルホスフィン 2. 51 gを加え、 100°Cで 12時間撹拌する。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （メタノール： ジクロロメタン = 5 ： 95) で精製して、 （ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） メチルトリフエニルホスホニゥムクロリ ド 2. lgを得る。
NMR (DMSO-d6) δ ： 5. 73 (2Η, d， J = 14. 8Hz) , 6. 98 (1H， s)， 7. 12 (1H, d, J =4. 3Hz) , 7. 65-7. 9
0 (16H， m)
b) (3R， 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ 2- (イミダゾ [5，
1一 b] チアゾールー 5—ィル） ェテニル] 一 3—メタンスルホニルォキシピロ リジン
(イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 5—ィル） メチルトリフエニルホスホ ニゥムクロリ ド 0. 44gのTHF2ml、 ジメチルスルホキシド 2m 1溶液に、 氷冷下、 カリウム t一ブトキシド 0. l l gを加える。 同-^で 1時間撹拌した 後、 （3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一5—ホルミルピロリジン 0. 28 gの THF 2m 1溶液を加え、 同 で 2時間撹拌する。 反応混合物に齚酸ェチルを加え 酸、 飽和重曹水、 飽 257 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル =5： 95) で精製して、 （3R， 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ 2-
(イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 5—ィル） ェテニル] —3—メタンスル ホニルォキシピロリジンの幾何異性体混合物 0. 33 gを得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 15-2. 25 (1H, m) , 2. 55-2. 65 (1H， m) , 3. 06 (3Η， s)， 3. 65 -3. 75 (1 Η， m) , 3. 95-4. 10 (1Η, m) , 4. 60 (2Η， m)， 4. 75 (1Η, m) , 5. 10— 5. 35 (3Η, m)， 5. 85 -6. 00 (1 Η, m)， 6. 3 5-6. 40 (1H, dd、 J =7. 3， 15. 6Hz) ， 6. 50— 6. 70
(1H， m) , 6. 85-6. 90 (1 H, m) , 7. 10 (1H， s) , 7. 40-7. 50 (1H, m)
_c) _(3 S. 5 S) 一 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボニル— 5— [ 2- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 5—ィル） ェテニル] ピロリジン. (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 5— [ 2- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） ェテニル] 一 3—メタンスルホニルォキシピロリ ジン 0. 32gを用い、 合成例 16-e) と同様にして、 ¾ ^化合物 0. 25 g を得る。
NMR (CDC 13 ) δ： 1. 85— 1. 95 (1 Η, m) ， 2. 32 (3H, s)， 2. 60-2. 75 (1 H, m)， 3. 30— 3. 40 (1 H, m) , 3. 95-4. 05 (1 H, m) , 4. 05-4. 15 (1H, m) , 4. 55-4. 65 (3H， m) , 5. 10-5. 35 (2H, m) , 5. 80-6. 00 (1 H, m)， 6. 40-6. 65 (2H, m)， 6. 85-6. 90 (1H, m) , 7. 10 (1H, s) , 7. 45 (1H, d d, J =4. 1Hz) [合成例 18] (3S， 5 S) —3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ二 ルー 5— [ 2- (イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル—7—ィル） ェテニル 1 ピ 口リジン （幾何異性体混合物）
7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール塩酸塩 0. 44gを 用い、 合成例 15と同様にして表題化合物 0. 25 gを得る。
NMR (CDC 13 ) <5 : 1. 85— 1. 95 (1 H, m) , 2. 33， 2. 35 (3H, s， e a ch) , 2. 60-2. 75 (1 H, m) , 3. 30— 3. 40 (1H, m) , 3. 95-4. 05 (1H， m) , 4. 10— 4. 15 (1 H， m)， 4. 55-4. 65 (3H, m) ， 5. 10-5. 30 (2H, m) , 5. 80— 6. 00 (2H, m) , 6. 50— 6. 60 (2H， m) , 6. 75 -6. 90 (1H, m) , 7. 30— 7. 40 (1 H, m) , 7. 90, 9. 9 5 (1H, s e a ch)
[合成例 19] (3S、 5 S) —3—ァセチルチオ— 1—ァリルォキシカルボ二 ル一 5— [ 2— （3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール一2—ィル) ェ テニル] ピロリジン （幾何異性体混合物）
3—メチル一2—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル塩酸塩 1. 0 g用い、 合成例 15と同様にして ^化合物 0. 92gを得る
NMR (CDC 13 ) δ： 2. 05— 2. 20 (1 H, m) ， 2. 42 (3H, s) , 2. 55 -2. 70 (1 H, m) , 3. 07 (3H, s) , 3. 65— 3. 75 (1H， m) , 3. 95— 4. 10 (1H, m) , 4. 55— 4. 70 (3 H, m) , 5. 00-5. 35 (3H， m) , 5. 60-5. 75 (1H, m) , 5. 80— 6. 00 (1 H, m)， 6. 35 -6. 70 (1 H， m)， 7. 00 -7. 10 (1H, m) , 7. 85— 7. 90 (1 H, m) 259
[合成例 20] (3S、 5 S) —3—ァセチルチオ一 1ーァリルォキシカルボ二 ルー 5— [ 2— （2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル) ェ テニル] ピロリジン （幾何異性体混合物）
2—メチルー 3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル塩酸塩 0. 80gを用い、 合成例 15と同様にして ¾ ^化合物 1. 20gを得る
NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 85— 2. 00 (1 H, m) , 2. 35— 2. 40 (6H， m) , 2. 70-2. 85 (1 H, m) , 3. 40-3. 50 (1 H, m) , 4. 00-4. 15 (2H, m)， 4. 55— 4. 65 (3H， m) , 5. 15— 5. 35 (2H, m) , 5. 85 -6. 00 (1H, m) , 6. 15 -6. 25 (1H， m) , 6. 40— 6. 60 (1 H, m)， 7. 00-7. 1 0 (1H， m)， 8. 00 (1H, s)
[合成例 21] (3 S, 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3—ベンゾィル チォー 5— (5—メチルチオイミダゾ [5， 1-b] チアゾール一2—ィル) メ チルピロリジン
a) (3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一5— [1ーヒドロキシ一 1— (5—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2_—ィルJ メチルピロリジン (ジァステレオマー混合物）
5—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 60gと、 （3R, 5 S) — 1ーァリルォキシ力ルボニルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシー 5—ホ ルミルピロリジン 2. 97 gより、 合成例 10— a) と同様に反応して、 セファ デックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) とシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) で順次精製することに より、 （3R, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチル シリルォキシ一 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （5—メチルチオイミダゾ [5， 1 260
-b] チアゾールー 2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 2. 37 gの黄色アモルファスを得る。
NMR (CDC 13 ) 5 : 0. 02 (6H, s) ， 0. 83 (9H, s) ， 1. 66-2. 07 (2H, m) , 2. 51 (3H, s) ， 3. 32— 3. 70 (3 H, m) , 4. 24-4. 37 (2H, m) , 4. 37— 4. 81 (2H, m) , 5. 24-5. 38 (2H, m) , 5. 90— 6. 01 (1H, m) , 6. 19 (1H， s) ， 7. 09 & 7. 11 (t o t a 1 1 H, s， e a c h)
MS (FAB十 ） ： 484 (M+ +H)
b) (3R， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一5— [1— (5—メチルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル） 一] 一 （メチルチオチォ レボニルォキシ） メチル 1 ピロリジン （ジ ァステレオマー混合物）
(3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5— [1—ヒドロキシ一 1一 （5—メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混^ # 2. 1 0 gより、 合成例 8— a) と同様にして、 （3R, 5 S) —1—ァリルォキシ力 ルポ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1一 (5—メチルチオ イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 1一 （メチルチオチォカルボ ニルォキシ） メチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 2. 84 gを黄色 オイルとして得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 01&0. 06 ( t o t a 16 Η, s， e a c h) , 0. 80&0. 84 (t o t a 1 9H, s, e a c h) , 1. 81— 1. 87 (1H, m) , 2. 02-2. 12 (1H, m) ， 2. 49 (3H， s) , 2. 59 (3H， s) ， 3. 42-3. 53 (1 H, m) , 3. 70-3. 75 (2H， m) , 4. 22-4. 66 (4H, m) , 5. 18-5. 32 (2H， 261 m) ， 5. 86-6. 00 (1 H， m) , 7. 08 (1H, s) , 7. 31 (1 H, b r， s)
MS (F AB+ ) : 574 (M+ +H)
c) (3R， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシ リルォキシ一 5— (5—メチルチオイミダゾ [ ， 1 -b] チアゾール一2—ィ ル） メチルピロリジン
(3R, 5 S) — 1ーァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシ一 5— [1一 （5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2 一ィル） 一 1一 （メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン （ジァ ステレオマー混合物） 2. 84 gより、 合成例 9— b) と同様にして、 （3R， 5 S) — 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリルォキシ一 5 - (5—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルビ 口リジン 1. 37 gを黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 03 (6H, s) ， 0. 84 (9H, s) , 1. 78-1. 91 (1H， m) ， 1. 96-2. 08 (1 H, m) , 2. 51 (3 H, s) , 3. 03— 3. 19 (2H, m) ， 3. 38-3. 58 (2H, m) ， 4. 22-4. 31 (2H, m) , 4. 64-4. 68 (2H， m) ， 5. 22 —5. 38 (2H, m) ， 5. 90-6. 02 (1 H, m) ， 7. 07 (1H， s) ， 7. 20 (1H, b r. s)
MS (TS) : 468 (NT +H)
d) (3 S， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—べンゾィルチオ一 5— (5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル) メチルピロリ ジン
(3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t一プチルジメチルシリ ルォキシー 5— (5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 262 メチルピロリジン 1. 37 gのァセトニトリル 15 m 1溶液に氷冷下で濃塩酸 1. 3ml を加え、 30分間撹拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で 中和後酢酸ェチルを加え 3回抽出し、半飽和食塩水で 3回洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 溶媒を留去して （3R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル 一 3—ヒドロキシ一 5— (5—メチルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン 1. 03 gを得る。 この化合物を THF 18m 1に 溶解し、 一 17°Cでトリフエニルホスフィ ン 1. 53 gとジェチルァゾジカルボ キシレート 0. 92ml を加え、 30分間撹拌する。 さらにチォ安息香酸 0. 7 ml を加え、 一 20°C付近で 40分間撹拌する。 溶媒を留去して得られる残渣を セフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン ： メタノール =1 ： 1) で精製する ことにより、 表題の化合物 1. 06 gを黄色オイルとして得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 79— 1. 80 (1H, m) ， 1. 91—2. 10 (1H, m) , 2. 42 (3H， s) ， 2. 49— 2. 61 (1 H， m) , 3. 00-3. 12 (1H， m) ， 3. 19— 3. 30 (1H, m) , 4. 00 —4. 18 (3H， m) ， 5. 15— 5. 30 (2H， m) , 5. 81-5. 9 6 (1H, m) ， 7. 01 (1H, s) ， 7. 16 (1H， b r. s) , 7. 3 5-7. 41 (2H， m) , 7. 49— 7. 62 (1 H, m) , 7. 80— 7. 83 (2H, m)
MS (TS) : 474 (M+ +H)
[合成例 22 ] (3 S， 5 S) —3—ァセチルチオ—1—ァリルォキシ力ソ_レボニ ルー 5— [2 - (5—メ ^ル ミグニノ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル) ェ テニル] ピロリジン
a) ( 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 3—ィル) メチルトリフ ェニルホスホニゥムクロリ ド塩酸塩 263
3—ヒドロキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール塩酸塩 1. 10 gを THF 2 Om 1に懸濁し、 塩ィ匕チォニル 0. 7mlを加え、 85°C で 3. 5時間攪拌する。 溶媒を溜去して 3—クロロメチル一 5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ―ル塩酸塩 1. 10gを得る。 これを DMF 7mlに溶解 し、 トリフヱニルホスフィン 1. 36 gを加え、 83°Cで 15時間、 90°Cで 4 時間攪拌する。 生じた沈殿を濾取し、 ジェチルエーテルで洗净することにより、 (5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチルトリフエ二 ルホスホニゥムクロリ ド塩酸塩 1. 87gを得る。
NMR (CD3 OD) δ ： 2. 68 (3Η, s) , 5. 59 (2H， m) , 7. 16 (1H， s) ， 7. 58 (1H, s) ， 7. 75-8. 05 (15H, m)
MS (TS) : 413 (M+ )
一 b) _(3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 4一メタンスルホニルォキ シ一 2— [2- (5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル) ェ テニル] ピロリジン
(5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） メチルトリフエ ニルホスホニゥムクロリ ド塩酸塩 0. 91 gの THF 3m 1とジメチルスルホキ シド 3 m 1の混合溶液に、 氷冷下、 カリウム t—ブトキシド 0. 45gを加える。 氷冷下で 2時間攪拌した後、 (3R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボニル— 5 一ホルミル一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン 60 gの THF 2m 1 溶液を加え、 氷冷下で 1時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 希塩酸、 飽和 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を溜去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール =95： 5) で精製して、 （3R, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 4一メタンス ルホニルォキシ— 2— [2— （5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル） ェテニル] ピロリジン （^何異性体混合物） 0. 49 gを得る。 264
NMR (CD3 OD) <5 : 2. 38— 2. 50 (1 H， m) ， 2. 57 (3H, s) ， 2. 98 (3H， s) , 3. 60— 3. 68 (1 H, m) ， 3. 89— 3. 98 (1H， m) , 4. 38-4. 57 (2H, m) , 4. 94 (2H， d， J =7. 4Hz) , 5. 15-5. 26 (2H， m) ， 5. 69-5. 78 (1H, m) ， 6. 43 (1H， d， J = 11. 3Hz) , 6. 80 (1H, s) , 7. 10 (1H, s)
MS (TS) : 412 (M+ +H)
c) (3 S, 5 S) — 3—ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボニル一 5— C2- (5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル) ェテニルっ ピロリジン （幾何異性体混合物）
(3 R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一4—メタンスルホニルォキシ -2- [2— (5—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ—ルー 3—ィル） ェテ ニル] ピロリジン 何異性体混合物） 0. 87 gの DMF 6m l溶液にチォ酢 酸力リゥム 0. 33 gを加え、 Ί 0°Cで 6. 5時間撹拌する。 反応混合物に水と 酢酸ェチルを加え 3回抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥す る。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル） で精製し、 ^の化合物 0. 65 gを得る。
NMR (CDC 13 ) 5 : 2. 36 (3H, s) ， 2. 58— 2. 73 (3H, m) ， 3. 32-3. 43 (1 H, m) ， 3. 89-4. 10 (2H, m) ， 4. 50-4. 65 (2H， m) , 4. 83-5. 35 (4Η, m) , 5. 72-6. 00 (2Η, m) , 6. 15-6. 21 (1Η， m) ， 6. 44 (1Η， d, J = 11. 3Hz) , 6. 63 (1Η， s) , 6. 89 (1Η, s)
MS (TS) : 392 (M+ +H) 265
[合成例 23 ] (3 S, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 3—ベンゾィル チォー 5— (5—クロロイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル) メチル ピロリジン
a) (3R. 5 S) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— [1— (5—クロロイミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 2— ィル） 一1ーヒドロキシメチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物）
1. 4M—メチルリチウム Zジェチルエーテル溶液 7. 9mlを無水 THF2 Om 1で希釈した溶液をアルゴン置換した後、 一 69°Cまで冷却する。 その溶液 に撹拌下、 5—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 586 gを無水 T HF20mlに溶かした溶液を、 — 65 °C以下に保ちながら、 17分間で滴下し、 そのままさらに 37分間撹拌する。 この混合液に （3R, 5 S) 一 1ーァリルォ キシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5—ホルミルピロリジ ン 3. 1353の無水丁8?201111溶液を、 同様に一 65 °C以下に保ちながら、
23分間で滴下し、 そのままさらに 52分間撹拌する。 この反応液に半飽和:^ 水 100 m 1を加えた後、 酢酸ェチル 200 m 1で 2回抽出し、 合わせた有機層 を飽和:^水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、 溶媒を ¾EE溜 去して得られた 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢 酸ェチル =2： 1) で精製することにより、 （3R， 5S) — 1—ァリルォキシ カルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1— （5—クロロイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1ーヒドロキシメチル] ピロリ ジンのジァステレオマー混合物 2. 351 gを淡黄色アモルファスとして得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 02-0. 04 (6Η, m) , 0. 83&0. 85 (t 0 t a 19H, s， e a ch) , 1. 67-2. 07 (2H, m) , 3.
30-3. 45 (1 H, m) , 3. 55— 3. 70 (1H, m)， 4. 20— 4. 50 (2H, m) , 4. 60— 4. 75 (2H, m) ， 4. 80&5. 05 (t 266 o t a 1 1 H, d， e a c h) , 5. 22— 5. 37 (2H, m) , 5. 7 & 6. 15 (t o t a 1 1 H, b r. s， e a c h) , 5. 88-6. 02 (1 H, m) , 6. 95 & 6. 97 (t o t a 1 1H, s, e a ch) , 7. 24 (1H, s)
MS (FAB" : 474 (M十 + 3 H) ， 472 (M+ + 1 H)
b) (3R， 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—ブチルジメチルシ リルォキシ一5— [1— (5—クロロイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2— ィル） 一 1一 (メチルチオチォカルボニルォキシ) メチル] ピロリジン （ジァス テレオマー混合物）
(3R, 5 S) —1—ァリルォキシカルボ二ルー 3— t一プチルジメチルシリ ルォキシ— 5— [1一 （5—クロロイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィ ル） 一1—ヒドロキシメチル] ピロリジン （ジァステレオマー混合物） 2. 30 0 gとイミダゾール 3. 3mgを無水 THF24. 5 m 1に溶かした溶液に、 ァ ルゴン雰囲気下、 氷浴中、 二硫化 0. 44 m 1と 60 %水素化ナトリウム 2 92mgを順次加え、 そのまま 20分間撹拌する。 この混合液にヨウ化メチル 0. 32m lを滴下し、 そのまま 1時間攪拌すする。 反応液を酢酸ェチル 250m 1 で希釈した後、 半飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒 を'减圧溜去して得られた! ffi^成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製することにより、 （3R， 5 S) — 1—ァリ ルォキシカルボニル— 3— t—プチルジメチルシリルォキシ一 5— [1 - (5 - クロロイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル） 一1— (メチルチオチォ カルボニルォキシ） メチル] ピロリジンのジァステレオマー混合物 2. 607 g を黄色粘体として得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 02&0. 03&0. 08 ( t o t a 1 6 Η, s， e a c h) , 0. 83&0. 87 ( t o t a 1 9 H， s, e a c h) , 1. 62 (1H, s) , 2. 08 (1H， m) , 2. 61&2. 62 (t o t a 1 3 267
H, s, e a c h) , 3. 25 -3. 70 ( t o t a 1 3 H, m) ， 4. 25 (1H, m) , 4. 50-4. 80 (3H, b r) ， 5. 20-5. 35 (2H, m) , 5. 85-6. 05 (1 H, m) , 6. 96 & 6. 98 ( t o t a 11 H, s, e a c h) , 7. 15-7. 35 (1H, m)
MS (FABつ : 564 (M+ + 3 H) , 562 (M + 1 H)
c) (3R, 5 S — 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシ リルォキシ一 5— (5—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） メチルピロリジン
(3R， 5 S) —1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—プチルジメチルシリ ルォキシ— 5— [1 - (5—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィ ル） - 1 - (メチルチオチォカルボニルォキシ） メチル] ピロリジン （ジァステ レオマー混合物） 2. 520 gの乾燥トルエン 22. 5m l溶液に、 トリ一 n— プチルスズヒドリ ド 1. 8m lと 2， 2' ーァゾビスイソプチロニトリル 147 mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 外温 80°Cで 90分間撹拌する。 この反応液を 酢酸ェチル 200m 1で希釈した後、 半飽和:^水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで,する。 溶媒を ff溜去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ厶ク口 マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより、 （3 R, 5 S) —1ーァリルォキシカルボ二ルー 3— t—プチルジメチルシリルォキ シー 5— (5—クロロイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） メチルビ 口リジン 1. 467 gを纖色オイルとして得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 01&0. 06&0. 07 ( t o t a 1 6 Η, s， e a c h) , 0. 82&0. 87 (t o t a l 9H， s, e a c h) , 1. 75 - 1. 88 (1 H, m) , 1. 93— 2. 15 (1H, m) , 2. 97-3. 25 (2H, m) , 3. 35-3. 60 (2H, m) ， 4. 24 (2H, b r. s) ， 4. 60-4. 67 (2H, m) , 5. 19-5. 35 (2H, m) , 5. 268
88 -6. 02 (1 H， m) , 6. 92 (1H, s) ， 7. 05 (1H， s) MS (TSP) : 458 (M+ +3H) ， 456 (M十 + 1 H)
d) (3R， 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— （5—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） メチルー 3—ヒドロキシピロリジン
(3 R, 5 S) 一 1—ァリルォキシカルボニル一 3— t—ブチルジメチルシリ ルォキシ一 5— (5—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） メ チルピロリジン 1. 430 gの乾燥ァセトニトリル 31. 5m l溶液を 3°Cに冷 却した後、 濃塩酸 1. 3m lを内温 4°C以下に保ちながら、 滴下し、 そのまま 1 5分間撹拌する。 反応液を酢酸ェチル 200m lで希釈した後、 5%重曹水 40 m lで洗浄 （水層 pH9) し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を ii溜 去して得られたネ胜成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル） で精製することにより、 （3R, 5 S) — 1—ァリルォキシカルボニル一 5—
(5—クロロイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルー 3—ヒド ロキシピロリジン 1. 020 gを纖色粘体として得る。
NMR (CDC 13 ) δ 1. 80— 1. 95 (1H, m) , 2. 06-2. 25 (1H， m) ， 2. 55— 2. 80 (1 H, m) , 3. 05-3. 25 (2 H, m) ， 3. 40-3. 47 (1H, m) , 3. 60— 3. 75 (1H, m) , 4. 25-4. 35 (1 H, m) , 4. 38 (1H, b r. s) , 4. 55-4. 70 (2H, m) ， 5. 22 -5. 36 (2H, m) , 5. 88— 6. 02 (1 H, m) , 6. 92 (1H, s) ， 7. 08 (1H， s)
MS (FAB+ ) : 344 (M+ + 3 H) ， 342 (M+ + 1 H)
e) (3 S, 5 S) —1ーァリルォキシカルボニル一 3—べンゾィルチオ一 5— (5—クロロイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル） メチルピロリジン
(3R， 5 S) — 1—ァリルォキシカルボ二ルー 5— (5—クロロイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） メチルー 3—ヒドロキシピロリジン 43 269
8mgと卜リフヱニルホスフィ ン 6721118の無水丁^1 6. 5 m i溶液を、 ァ ルゴン雰囲気下、 — 10°Cに冷却する。 この混合液にジェチルァゾジカルボキン レート 0. 40m lを、 —5°C以下に保ちながら、 7分間で滴下した後、 そのま まさらに 23分間撹拌する。 この混合液に、 チォ安息香酸 （90%) 0. 34m
1を、 一 10°Cにおいて、 5分間で滴下し、 そのままさらに 25分間撹拌した後、 溶媒を ' E溜去する。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製することにより、 表題化合物 505m gを明黄色粘体として得る。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 83— 1. 96 (1 H, m) , 2. 55-2. 70 (1H, m) , 3. 05- 3. 45 (3Η, m) ， 4. 15— 4. 35 (3 H， m) , 4. 62-4. 68 (2H, m) , 5. 22-5. 38 (2H， m) , 5. 88-6. 02 (1 H, m) , 6. 93 & 6. 95 ( t o t a 1 1 H, s)， 7. 10 (1H, b r. s) , 7. 40 -7. 50 (2H， m) , 7. 55-7. 63 (1H， m) , 7. 89 & 8. 15 ( t o t a 12 H, d， e a c h)
MS (FABつ : 464 (M+ + 3 H) , 462 (M+ + 1 H) 上記実施例で得た化合物の構造を第 1表に示す c
さ/ 6 ,Ζ卜/l〕cc9i6 OAV
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
(^ ）
L Z LZP0/L6d£/lDd 272
第 1表 （つづき）
実施例番号 R丄 A R4 R5 R6 R'
22 C¾ H -CH2- H 口 Η H -(CH2)2-OH
23 H - CH2- /ra口 H Η H
CH3
24 H H Η H Me
CH3 -CH2" a口
25 -
C¾ H CH2- H Η H -(CH2)2-OH
26 H - CH2 - 結合 H Η H -CH2-CONH2
CH3
27 H - CH2- 口 H Η H - (CH2)2-F
CH3
28 H - CH2- 口 Me Η H
CH3
29 H - CH2- te口 Me Η H Me
CH3
30 H - c - fc口 Me Η H -CH2-CONH2
CH3
31 H - CH2- 口 H Me H
CH3
32 H - CH2 - 口口 H Me H Me
CH3
33 H - CH2- H Me H -CH2-CONH2
CH3
34 H "CH2- H H Η 口
CH3
35 H - CH2_ H H Η a口 Me
CH3
36 H 結合 H H 糸口 a H Me
CH3
37 H 口 H H «口 H -(CH2)2-OH
CH3
38 C¾ H (Z)-CH=CH- H 条ロ口 H H
39 H (Z)-CH=CH- H te口 H H Me
CH3
40 CH3 H (E)-CH=CH- H 結合 H H Me 2 7 3 第 1表 （つづき）
実施例番号 Rl R2 A R3 R4 R5 R6
41 CHつ H -CHク- J?n口 H Me H
3
42 H -CH2- to口 H Me H -(CH2)2-F
CH3
43 H - CH2-
C¾ to口 H Me H -(CH2)2-OH
44 H - C - H Me H -CH2-CONMe2
CH3
45 H - CH2 - 口 H Me H - CH2- 0-Me
CH3
46(1) H - CH2- 結口 H Me H -Ci¾- COOEt
CH3
46(2) H - CH2- 口 H Me H -CH2-C00H
CH3
47(A) H (Z)-CH=CH- ¾口 H H H Me
CH3
47(B) C¾ H (E)-CH=CH- 結合 H H H Me
48(A) H H (Z)-CH=CH- d口 H H H Me
48(B) H H (E)-CH=CH- 結合 H H H Me
49 H ifa口 H tn口 H H
CH3
50 H /fa口 H n口 H H Me
CH3
51 H im口 H ifa口 H H -CH2-CONH2
CH3
52 H (E)-CH=CH- 口 H H H
CH3
53(A)
C¾ H (E)-CH=CH- fa α H H H -CH2-CONH2
53(B) H (Z)-CH=CH- 結 H H H -CH2-CONH2
CH3 274
第 1表 （つづき） 実施例番号 Rl R2 A R3 R4 R5 R6 R?
54 H (Z)-CH=CH- H IP口 H H -CH2-CONH2
CH3
55 H (E)-CH=CH- H ¾口 H H -CH2-CONH2
CH3
56 H (E)-CH=CH- H 結合 H H - •(CH2)2-CONH2
CH3
57 H (Z)-CH=CH- H H 口口 H -CH2-CONH2
CH3
58 H (E)-CH=CH- H H H 結合 -CH2-CONH2
CH3
59(A) H (E)-CH=CH- ·α口 Me H H -CH2-CONH2
CH3
59(B) H (Z)-CH=CH- ta口 Me H H -CH2-CONH2
CH3
60(A) H (E)-CH=CH- Me 合 H H -CH2-CONH2
CH3
60(B) H (Z)-CH=CH- Me D口 H H -CH2-CONH2
01 rl - (¾- 口 rl — M e rl
CH3
62 H -CH2- p口' H -SMe H Me
CH3
63 H - CH2 - 結合 H -SMe H - CH2- CONH2
CH3
64 H -CH2- JPn口 H C 1 H
CH3
65 H - CH2- 口 H C 1 H Me 2 7 5
第 1表 （つづき）
Λ
夫 Λϊδ^ϋΦラ XV o JA.5 W R IN.6 R?
6 6 H - CH2- 結合 H C 1 H -(¾-画 2
6 7 H -CH2- 結合 H M e H -(CH2)2-C0NH2
CH3
6 8 C¾ H (Z)-CH=CH- H 糸口口 M e H - CH2 -画 2
6 9 H (E)-CH=CH- H 結合 M e H
CH3 - CH2 -画 2
7 0 H (Z)-CH=CH- H 口 H H 一 E t
CH3
7 1 H (Z)-CH=CH- H r .
/m口 H H - (CH2)2-OH
CH3
7 2 H (Z)-CH=CH- H 結メロ H H
CH3 - (CH2)2-画 2
7 3 H (Z)-CH=CH- H 結合 H H "(CH2)2-F
CH3
7 4 H (Z)-CH=CH- H te a' H H
CH3
7 5 H (Z)-CH=CH- 結-口' H H H -(CH2)2-OH
CH3
7 6 H (Z)-CH=CH- ΨΞ口 H H H -(CH2)2-CONH2
CH3
7 7 (A) H (z)-CH=CH- 耒ロ a' H H H "(CH2)2-F
CH3
7 7 (B) C¾ H (E)-CH=CH- H H H - (CH2)2-F 2 7 6
[薬理試験例 1 ] 抗菌活性
以下に、 本発明の新規力ルバぺネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌 に対する最小発育阻止濃度 (M I C， β g /m l ) を CHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 9, (1968)記載の方法に準じて測定し、 結果を第 2表から第 5表に示した。 第 2 表
Figure imgf000280_0001
難例 2 鎌例 6 魏例 1 8 難例 2 6
の化 の化^ 1 の化^! の化^/
S. aureus 209P JC-1 0. 10 <0. 025 0. 05 0. 05
S. aureus M126 · 25 6. 25 12. 5 12. 5
E. coli画 JC-2 0. 10 く 0. 025 0. 05 0. 05 . pneumoniae PCI602 0. 20 0. 05 0. 10 0. 10
E. coli GN206 0. 10 <0. 025 0. 05 0. 10
P. vulgaris GN76 1. 56 0. 39 0. 78 0. 78 morganii 1510 0. 78 0. 20 0. 39 0. 39
C. freundii GN346 0. 20 0. 10 0. 10 0. 10
E. cloacae G-0008 0. 10 0. 05 0. 05 0. 10
S. marcescens No. 1 0. 20 0. 05 0, 10 0. 10
Ps. aeruginosa GN10362 6. 25 6. 25 0. 78 0. 78 メチシリン高 277
試験菌株 鵷例 38 実施例 39 実施例 50 麵例 53 A の化合物 の化合物 の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 く 0.025 く 0.025 く 0.025 <0.025
S. aureus M126* 6.25 6.25 12.5 6.25
E. coli NIHJ JC-2 0.10 0.05 0.05 0.05 . pneumoniae PCI602 0.10 0.10 0.10 0.10
E.coli GN206 0.05 0.10 0.05 0.05
P. vulgaris GN76 1.56 0.78 0.39 0.39
M. morganii 1510 0.39 0.39 0.20 0.39
C. freundii GN346 0.20 0.10 0.20 0.05
E. cloacae G-0008 0.10 0.10 0.05 0.05
S. marcescens No.1 0.20 0.20 0.10 0.20
Ps. aeruginosa GN10362 12.5 1.56 3.13 0.78
* :メチシリン高度耐性株
278 第 4 表 s»i験 la株 鍾例 53 B 実施例 54 魏例 6 7 実施例 7 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 <0.025 <0.025 く 0.025 く 0.025
S. aureus M126 " 3.13 3.13 12.5 6.25
E. coli NIHJ JC-2 0.05 く 0.025 0.05 0.05
K. pneumoniae PCI602 0.05 0.05 0.10 0.10
Λ AC
£>. COll uI UO u. uo U. Do U.1U 0.10
P. vulgaris GN76 0.39 0.39 0.78 0.78
M. morganii 1510 0.20 0.20 0.39 0.39
C. freundii GN346 0.05 0.05 0.05 0.10
E. cloacae G-0008 0.05 〈0.025 0.05 0.05
S. marcescens No.1 0.10 0.10 0.39 0.10
Ps. aeruginosa GN10362 0.78 1.56 0.78 1.56 ネ .'メチシリン高度耐性株
2 7 9 第 5 表 si験 6a.株 実施例 7 6 化合物 化合物 の化合物 A B
S. aureus 209P JC-1 <0. 025 く 0. 025 く 0. 025
S. aureus M12り 6. 25 50 25
E. coli NIHJ JC-2 0. 05 0. 10 0. 10 . pneumoniae PCI602 0. 10 0. 39 0. 20
E. coli GN206 0. 10 0. 10 0. 10 0. 20
P. vulgaris GN76 0. 39 0. 39 3. 13 3. 13
M. morganii 1510 0. 20 0. 20 0. 78 0. 78
C. freundii GN346 0. 10 0. 10 0. 20
E. cloacae G-0008 0. 05 0. 10 0. 20
S. marcescens No. 1 0. 20 0. 39 0. 39
Ps. aeruginosa GN10362 0. 78 1. 56 12. 5
* :メチシリン高度耐性株
化合物 A：イミぺネム
化合物 B ：パニぺネム
[薬理試験例 2 ] D H P— Iに対する安定性
次に、 本発明の新規力ルバぺネム誘導体のうちの代表的化合物のプタ及びマウ スの腎デヒドロべプチダ一ゼ一 I (D H P— I ) に対する安定性を測定し、 3時 間後の力ルバぺネム誘導体の残存量 (%) を第 6表に示した。 280
下記の方法に従って DHP— Iに対する安定性を測定した。
1. 各 物の腎臓アセトン粉末からの D HP— Iの調製
腎臓ァセトン粉末 （kidney acetone powder) (sigma社製） Porcine Type II (Lot.33H7225) 1. 5 gを 20%ブタノ一ルを含む 50 mM— Tris'HCl buffer (pH7. 0) 100m lに懸濁し、 5 °Cで 48時間攪拌した。 5 OmM— Tris •HC1 buffer (pH7. 0) でブタノール臭がなくなるまで透析 （セルロースチ ュ一プ 30/32 Viskase Sales Corp) を行ってプタノ一ルを除いた。 透析液 を 10000x g ( UB0TA 6800) で 20分間遠心分離し上澄を部分精製 D H P — Iとした。 この部分精製 D HP— Iは、小分けして一 80°Cで保存した。 同様 にして Mouse (Lot.23F8105) 1. 5 gを上記と同様にして部分精製 D H P— Iを 調製して保存した。
2. 各種 D HP- Iに対する安定性の測定
基質薬剤である力ルバぺネムは、 滅菌精製水で 2000 g (力価） / 1の 溶液を調製した。 サンプル溶液としては前記各種動物部分精製 D HP— Iに前記 力ルバぺネムの 2000 ^ g (力価） /m 1の溶液を最終激100 g (力価） Zm 1になるように添加した。 ブランクとしては各種動物部分精製 D H P— Iの 代わりに 5 OmM— Tris'HClbuffer (pH7. 0) を用いた。 37 °Cで 3時間反 応後、 一定量を抜取り、 同量のメタノールを加え氷冷中で反応を停止した。 反応 液をフィルター （サンプレップ LCB13-LH MILLIP0RE) に通して、 HPL C (カラ ム： CAPCELL PACK C18 SG120、 資 社製；検出： U V；移動層：ァセトニトリ ル一 1 OmM酢酸水溶液） にて残存量 (%) を測定した。 サンプルピークエリア
残存量 (%) = X I 00
ブランクピークエリア 281
第 6表
DHP- I 麵例 20 実施例 26 化合物 化合物 化合物
(%) の化合物 の化合物 A B C ブタ 100 95 24 19 71 マウス 97 90 0.6 28 18 化合物 A：イミぺネム
化合物 B：パニぺネム
化合物 C：メ口ぺネム
[薬理試験例 3] 静脈投与における急性毒性試験
マウス （I CR, ォス） 一群 3匹による試験において実施例 53の化合物は、 100 Omg/k g投与の結果、 全例生存した。
[製剤例 1] 注射用誦
1バイャル中、 本発明による化合物 100 Omg (力価） を含有するように無 菌的に分注する。
実施例 53の化合物 250部 （力価）
乳糖 60部
ステアリン酸マグネシウム 5部
[製剤例 2 ] 直腸投与用ソフトカプセル
ォリーブ油 160部
ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部
へキサメタリン酸ナトリウム 5部
これらからなる均一な基剤に実施例 53の化合物 25部 （力価） を加えて均一 に混合し、 25 Omg/カプセルとなるように直腸投与用ソフトカプセルに充填 する。

Claims

282
式 （I) の化合物またはその薬学上許容される塩。
Figure imgf000286_0001
の
[±記式中、
8
Aは、 結合、 一 （CH2) m―、 —CHR。 一、 - (CH2) n-CH = CH - (CH2) n'—、 -C (=0) N (— R9) CH2—を表し （R 8は、 水酸基、 メ トキシ基、 ハロゲン原子、 またはアミノ基を表し、 R9は、 水素原子または一 (CH2) p CH3 (pは 0〜3の整数を表す） を示し、 mは 1〜3の整数を表 し、 n、 および n'は、 それぞれ、 0〜3の整数を表す） 、
R1は、 水素原子または低級アルキルを表し、
R2は、 水素原子、 ナトリウム、 またはカリウムを表し、
R3、 R4、 R5、 および R 6のうちいずれか一つが結合を表し、 かつ Aと結 合し、 残りの三つは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 疆ァ ルキルチオ基、 c2_4アルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 またはァリ一ル基を表し、
R3、 R，、 R5、 および R 6が表すことがある基または基の一部としての低 級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 c2_4アルケニル基、 およびァリール基 の一つ Jiの水素原子は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチ ォ基、 «アルコキシ基、 水 S?¾、 アミノ基、 低級シクロアルキノレ基、 N—低級 アルキルァミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ二 283 ル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級 アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 （N—低級アルキルァミノ） 力 ルポニル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよく、 あるいは、 R3、 R 、 R5、 および のいずれか二つ力く一緖になって、 0 および Nを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環 （ここで、 この環はォキソ （= 0) で置換されていてもよい） を表すか、 もしくは R3、 R 、 R5、 および R 。のいずれか二つが"^になって、 c3_6アルキレンを表す （ここで、 このアル キレン基の一つ以上のメチレン基は、 一 NH―、 一0—、 一 S—、 または一 CO 一で置換されていてもよい。 ]
2. R1が、 水素原子またはメチル基を表し、 R2が水素原子である、 請求 項 1に記載の化合物。
3. R3、 R4、 R5、 および R6のうち結合を表さないものが、 同一また は異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキノレ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 c2_4アルケニノレ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 またはァリール基 （低級アルキル基、 低級シクロア ルキル基、 CQjアルケニル基、 およびァリール基の一以上の水素原子は置換さ れていてもよい） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
4. Aが、 結合、 — CH2 -、 -CH (0H) -、 — CH = CH -、
— C (0) NHCH2—、 または一C (=0) N (-CH3) CH2—であり、
R 1が、 水素原子またはメチル基を表し、
が、 水素原子を表し、
R3、 R4、 R5、 および R 6のうち結合を表さないものが、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 あるいはハロゲン原子、 水酸基、 ァ 284 ミノ基、 低級シクロアルキル基、 アルキルカルボニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 および （N— 低級アルキルァミノ） カルボニル基からなる群から選択される基で置換されてい てもよい低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 または低級アルキルチオ基を 表す、
請求項 1に記載の化合物。
5. Aが結合を表し、 かつ R 4または R 5力結合を表す請求項 1〜 4のいず れか一項に記載の化^!。
6. 式 （I I) の化合物またはその薬学上許容される塩。
Figure imgf000288_0001
(ID
[±記式中、
Aは、 結合、 (CH2) m-； -CHR 8°-； - (CH 2 n-CH = CH 一 （CH2) n '—；一 C (=0) N (― R9) CH9—を表し （R uは、 水酸基、 メ トキシ基、 ハロゲン原子、 またはアミノ基を表し、 R9は、 水素原子または一 (CH2) p CH3 (pは 0〜3の整数を表す） を示し、 mは 1〜3の整数を表 し、 n、 および n'は、 それぞれ、 0〜3の整数を表す） 、
R1は、 水素原子または低級アルキル基を示し、
R 2は、 水素原子、 ナトリウム、 またはカリウムを示し、
R3、 R4、 R5、 および R 6のうちいずれか一つ力く結合を表し、 かつ Aと結 合し、 残りの 3つは同一でも異なっていてもよく、 それぞ 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 髓ァ 2 8 5
ルキルチオ基、 C。 アルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 またはァリ一ル基を表し、
R 7は、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 またはァリール基を表し、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 および R 'が表すことがある基または基の一部とし ての低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 C。 4アルケニル基、 ァリール基 の一つ以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチ ォ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 低級シクロアルキル基、 N—低級 アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ二 ル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級 アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 （N—低級アルキルァミノ） 力 ルポ二ル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 ァミノスルホニルァミノ基、 (N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよく、 あるいは、 R 3、 R 、 R J、 および R 6のいずれ力、二つ力く一緒になって、 0 および Nを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環 （ここで、 この環はォキソ （=
0 0) で置換されていてもよい） を表すか、 もしくは R 、 R 4、 R a、 および R 6のいずれ力、二つ力 ^"^になって、 C。—。アルキレンを表す （ここで、 このアル キレン基の一つ以上のメチレン基は、 一 N H—、 一 0—、 一 S—、 または一 C O 一で置換されていてもよい。 ]
7. R 1が、 水素原子またはメチル基を表し、 R 2が水素原子である、 請求 項 6に記載の化合物。
8. R J, R 4、 R 3、 および R 6のうち結合を表さないもの力、 同一また は異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 c2— 4アルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 またはァリール基 （低級アルキル基、 低級シクロア ルキル基、 c2—4アルケニル基、 およびァリール基の一以上の水素原子は置換さ れていてもよい） を表し、 R 7力低級アルキル基または低級シクロアルキル基 (低級アルキル基および低級シクロアルキル基の一以上の水素原子は置換されて いてもよい） を表す、 請求項 6に記載の化合物。
9. A力、 結合、 一 CH2—、 一 CH (OH) ―、 一 CH = CH—、 一 C (=0) NHCH2―、 または一 C (=0) N (-CH ) CH2_であり、 R 1が、水素原子またはメチル基を表し、
R2が、 水素原子を表し、
R3、 R^、 R5、 および R6のうち結合を表さないものが、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 あるいはハロゲン原子、 水酸基、 ァ ミノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 および （N— 低級アルキルァミノ） カルボニル基からなる群から選択される基で置換されてい てもよい低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 または低級アルキルチオ基を 表し、
R7が、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アル キルカルボニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキ シル基、 力ルバモイル基、 および （N—低級アルキルァミノ） カルボニル基から なる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基または低級シク 口アルキル基、 を表す、
請求項 6に記載の化合物。
10. Aが結合を表し、 かつ R4または R5力 <結合を表す請求項 6〜9のい ずれか一項に記載のィヒ合物。
11. 請求項 1〜10のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担 体とを含んでなる、 医薬糸!^物。 2 8 7
1 2. 抗菌剤として用いられる、 請求項 1 1に記載の医薬組成物。
1 3. 請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載の化合物を、 ヒトを含む動物に 投与することを含んでなる、 感染症の治療方法。
1 4. 抗菌剤の製造のための、請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合 物の使用。
1 5. 抗菌剤としての、 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物の使 用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055155A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives of quaternary salt type
WO2001055154A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives
JP2010531310A (ja) * 2007-06-28 2010-09-24 ケービーピー・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 新規カルバペネム誘導体
JP2013514982A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2273902T3 (es) * 2000-11-16 2007-05-16 Sankyo Company, Limited Derivados de 1-metilcarbapenem.
US8318716B2 (en) * 2009-12-31 2012-11-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Carbapenem derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021186A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
JPH07101959A (ja) * 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
WO1995010520A1 (en) * 1993-10-08 1995-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
JPH08311071A (ja) * 1995-03-10 1996-11-26 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963544A (en) 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
CA2099818A1 (en) 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
EP0590885B1 (en) 1992-09-28 2000-03-15 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
JPH07157484A (ja) 1993-12-02 1995-06-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバペネム誘導体
JPH07291973A (ja) 1994-04-27 1995-11-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規な２−ピロリジニルチオカルバペネム誘導体
JPH081959A (ja) * 1994-06-27 1996-01-09 Canon Inc インク再充填方法、およびインク再充填装置
DE69622801T2 (de) * 1995-03-10 2003-03-27 Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo Neue carbapenemderivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021186A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
JPH07101959A (ja) * 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
WO1995010520A1 (en) * 1993-10-08 1995-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
JPH08311071A (ja) * 1995-03-10 1996-11-26 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0887352A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055155A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives of quaternary salt type
WO2001055154A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives
US6680313B2 (en) 2000-01-26 2004-01-20 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Carbapenum derivatives
US6825187B2 (en) 2000-01-26 2004-11-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Carbapenem derivatives of quarternary salt type
JP2010531310A (ja) * 2007-06-28 2010-09-24 ケービーピー・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 新規カルバペネム誘導体
JP2013514982A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2017008058A (ja) * 2009-12-18 2017-01-12 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤

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