WO1999014200A1

WO1999014200A1 - Imidazoline compounds

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Publication number: WO1999014200A1
Application number: PCT/JP1998/004162
Authority: WO
Inventors: Norio Ohno; Masataka Miura; Hideyuki Aizawa
Original assignee: Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Inc; Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 1999-03-25
Anticipated expiration: 2000-03-18
Also published as: CA2303385A1; CN1270582A; EP1020449A1; KR20010024074A; AU9094598A

Description

明細書ィミダゾリン化合物技術分野

本発明は、イミダゾリン化合物に関する。詳しくは選択的なムスカリン1^ ₃受容体拮抗作用、特に気道選択性に優れたムス力リン '1₃拮抗作用を有するィミダゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びこれを有効成分とする医薬組成物、並びに化合物（ I ) の製造中間体として有用な新規イミダゾリン化合物（Π) に関する。

なお、化合物（ I ) は、ムスカリン M₃受容体が関与する疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（以下、 C O P Dという。）又は喘息の予防又は治療に特に有用である。

0 (ID

背景技術

ムスカリン受容体には少なくとも 3種のサブタイプが存在し、容体は脳に、 M₂受容体は心臓に、 M₃受容体は平滑筋及び腺組織に多く存在するといわれている。

なお、気道におけるムスカリン受容体は Μ_{1 Λ} Μ₂及び Μ₃受容体の存在力 ^s確認されており（Trends in pharmacological sciences, 1988、 9, 412) 、 M ,受容体は交感神経節及び副交感神経節、 Μ₂受容体は肺コリン作動性神経においてァセチルコリン分泌の調節受容体（接合前阻害受容体）、そして M₃受容体は平滑筋上に存在（接合後受容体）することが知られている。

ところで、 CO P Dは呼吸困難を主症状とし、臨床的、生理学的に閉塞性換気障害を主徴とする疾患群であり、肺気腫症、慢性気管支炎、末梢気道疾患がこれに含まれる。

この C O P Dの治療には現在、抗ムス力リン気管支拡張剤であるイブラトロピウム、フルト口ピウム、ォキシトロピウム等が用いられている。しかしこれらの薬剤は、気道における平滑筋ムス力リン受容体に対し、非選択的にァセチルコリンと拮抗する。このことは気管支拡張剤としての効果を減弱させ、また M₃以外の受容体拮抗作用に起因する副作用を回避できないことを意味する。

このため受容体選択性が高いムス力リン受容体拮抗作用を有する気管支拡張剤、特に M₂受容体拮抗作用に起因する効力の低下及び M₂受容体拮抗作用に起因する心臓に対する副作用を示さない医薬品が望まれていた。

さて、特開平 1 — 1 2 8 9 7 0号公報には抗ムス力リン作用を有する複素環誘導体

{式中、 Rは水素原子、またはァリール、シクロアルキル、ヒドロキシ及びカルボキサミドから選ばれる同一のもしくは異なる 2もしくは 3の基が置換していてもよい C i — 4アルキルであり、

R ,は Rまたは NHR₄ [式中、 R₄は水素原子、 — OO C R ₅基（式中、 R ₃は同一でも異なっていてもよレ、、ァリール、シクロアルキル及びヒドロキシから選ばれた 2 もしくは 3個の基が置換したメチルである）、または別のシクロアルキルが置換したシクロアルキルである] であり、

R₂は水素原子、 C !— ₄アルキル、または— OO C R₅基（式中、 R₅ は前記と同義である）であり、

R ₃は水素原子または C！ ₄アルキルであり、 nは 0、 1 または 2である。

ただし、 R、 R i、 R₂、及び R ₃の少なくとも 1つは水素原子でないものとする。 }

が記載されている。しかしこの公報中には Rがァリール及びカルボキサミド（以下、力ルバモイルとレヽう。）で置換されている C i ₄アルキルである具体的開示が全くない。詳しくは、化合物（ I ) の特徴である R がフエニル及び力ルバモイルで置換されているプロピル、すなわち 3— 力ルバモイルー 3 , 3—ジフエニルプロピルについての具体的開示がない。また、大脳皮質及び回腸に存在するムスカリン受容体、すなわち M j及び M₃受容体に対する拮抗作用についての記載はあるが、 M₂受容体に対する拮抗作用についての記載もない。さらに、胃腸の運動性障害や尿路痙攣等の治療剤として有用であるとの記載はあるが、本願発明で目的としているムスカリン1^₃受容体拮抗作用に起因する CO P D又は喘息に対する有用性には何ら触れられていない。

また F a r m a c o (1991, 46(4) , 539-53) には上記公報記載の化合物（III) のムスカリン M₂及び M₃受容体との拮抗作用の違いが記載されている。例えば、化合物（IV)

は受容体との拮抗作用が最も強く、次いで M₃、 M₂の順である。詳しくは、 M i受容体との拮抗作用を 1 とすると、 M₃は 0. 5、 M ¾ 0. 0 6である。従って、化合物（IV) はムスカリン M₃受容体よりも Mi 受容体に対し選択的な拮抗作用を有している。さらに、この文献中に記載されているムスカリン M ₃受容体は顎下腺及び回腸のものであり、気道のムス力リン ₃受容体に関する記載は一切ない。

一方、特開平 7— 2 1 5 9 4 3号公報には、心臓のムス力リン受容体よりも平滑筋のムス力リン受容体に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有するィミダゾール誘導体、より詳しくはイミダゾール環と置換メチルとが炭素数 1 〜 6のアルキレン基を介して結合している化合物 (V)

[式中、 R〗は置換基を有していても良いフエニル基又はチェ二ル基を表し、 R₂はシァノ基、水酸基、カルボキシル基、 C ON R ₇ R₈基（式中、 R ₇， R ₈は同一又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、又は R ₇と R ₈はへテロ原子を含んでいても良いアルキレン鎖で環を形成しても良い）又は C〇〇 R₉基（式中、 R ₉は低級アルキル基を表す）を表し、 R₃は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R₄， R 5 及び R ₆は同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は R ₅， R ₆の位置でベンゼン環と縮環しても良く、 mは 1から 6の整数を表す]

が開示されている。しかし、ィ匕合物（ I ) はイミダゾリン環とカルバモィルジフエニルメチルとがエチレン基を介して結合しているので、明らかに構造を異にする。また後述するように、この公報中の実施例 1 1 に記載されている化合物（VI)

はムスカリンM₃受容体拮抗作用の組織選択性がほとんど見られないのに対し、化合物（ I ) は気道のムスカリン M₃受容体に対し選択的で強力な拮抗作用を有する（表 1参照）。

従って本発明は、ムス力リン1^₃受容体に対する受容体選択性及び気道に対する組織選択性に優れたィミダゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩、これを有効成分とする CO P D又は喘息の予防用又は治療用の医薬組成物、及び化合物（ I ) の製造に適した中間体である新規なイミダゾリン化合物（II) を提供することを目的としている。発明の開示

本発明者らは上述の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、

で表されるイミダゾリン化合物（ I ) 又はその薬理学的に許容される塩、及びこれらの新規製造中間体（II) である

を見出し本発明を完成するに至った。

本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クェン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホン酸、 p— トルエンスノレホン酸（以下、トシル酸とレ、う。）等のスルホン酸塩及びァラニン、ロイシン、グルタミン酸等のアミノ酸塩が挙げられる。

化合物（ I ) 又はその薬理学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶多形の物質として単離されることがあるが、これらもまた本発明に包含される。

化合物（ I ) は、ムスカリン M ₂受容体よりも、ムスカリン M ₃受容体に対し高い選択性を有しており、中でも気道のムス力リン1^ ₃受容体に対する拮抗作用が特に強力なので、 C O P D及び喘息に対する予防又は治療薬として使用することができる。

また化合物（ I ) は、実施例に述べる方法により化合物（Π ) から製造することができ、化合物（ I ) の薬理学的に許容される塩は、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、酢酸、クェン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トシノレ酸等のスルホン酸及びァラニン、ロイシン、グルタミン酸等のァミノ酸で処理することにより、製造することができる。

化合物（ I ) 又はその薬理学的に許容される塩の投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、若しくはシロップ剤等による経口投与、吸入剤による経口もしくは経鼻投与又は注射剤もしくは坐剤等による非経口投与を挙げることができる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

(実施例 1 )

4— (4 , 5—ジヒドロ一 2—メチル一 1 H—イミダゾリル）一 2， 2 ージフユニノレブチロニトリル

4—ブロモ一 2 , 2—ジフエ二ルブチロニトリノレ（ 2. 2 6 g , 7 5

3 mm o 1 ) , 2—メチルイミダゾリン（ 3. 8 0 g , 4 5. 2 mm o 1 ) 及びァセトニトリル（4 5 m l ) の混合物をァセトニトリル還流下に 4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロ口ホルムで抽出し、 4回水洗後無水炭酸カリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム /メタノール = 1 0/ 1次いで 0. 5 %トリエチルァミンを含むクロロホルム/メタノール = 6 / 1 ) に付し、表題化合物を黄色油状物として 1. 1 4 g (収率 4 9 %) 得た。

— NMR (CD C 1 ₃) δ p p m ： 1. 7 6 ( 3 H， s ) ， 2. 5 8— 2. 6 4 ( 2 H, m) , 3. 1 7— 3. 2 3 ( 2 H, m) ， 3. 2 8 ( 2 H, t， J = 9. 7 7 H z ) , 3. 6 3 ( 2 H, t， J = 9. 7 7 H z ) , 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 1 0 H, m) 。

MS m/z ： 3 0 4 (C ₂。H_{2 1} N₃ + H) 。

(実施例 2 )

4一（4， 5—ジヒドロ一 2—メチル一 1 H—イミダゾリル）一 2， 2 ージフエニルブチルアミド

4— (4， 5—ジヒドロ一 2—メチル一 1 H—イミダゾリル）一 2， 2 ージフエ二ルブチロニトリル（ 0. 3 1 g , 1 mm o 1 ) と水（ 0. 3 m l ) の混合物に濃硫酸（ 0. 7 m l ) を加え、 1 2 0°Cで 1時間攪拌した。冷却後、氷続いて水を加え、 2規定水酸化ナトリウム水溶液で p H 1 1 とし、クロ口ホルムで抽出した。無水炭酸力リゥムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質を酢酸ェチルより再結晶し、表題化合物を無色結晶として 0. 1 5 g (収率 4 7 %) 得た。

融点： 1 6 0. 0 - 1 6 2. 5 °C

^- NMR (C D C 1 ₃) δ p p m ： 1 . 7 3 ( 3 H , s ) ， 2 5

4— 2. 6 0 ( 2 H, m) , 2. 9 9 - 3. 0 6 ( 2 H, m) , 3 2

5 ( 2 H, t , J = 9. 7 7 H z ) , 3. 5 9 ( 2 H, t , J = 9 7 7 H z ) , 7. 2 7 - 7. 4 0 ( 1 0 H, m) 。

MS m/z ： 3 2 2 (C ₂。H₂₃N₃0 + H) 。

(参考例 1 ：化合物（VII) )

3— ( 4， 5—ジヒドロ一 2—メチル一 1 H—イミダゾリル）一 1 1 —ジフエ二ノレ一 1 —プロノノ一ノレ

フェニルマグネシゥムブロミドと 3—クロ口プロピオフエノンより合成した 3 -クロロー 1， 1 ージフエ二ルー 1 —プロノくノール（ 2. 8 0 g ： 1 1. 3 mm o 1 ) 、 2—メチルイミダゾリン（ 5. 7 0 g , 6 7. 8 mm o 1 ) 及びァセトニトリノレ（ 3 0 m l ) の混合物をァセトニトリル還流下に 5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロ口ホルムで 2回抽出し、 2回水洗後、無水炭酸カリウムにて乾燥した：減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をエーテルにて集め、乾燥し、表題化合物を白色結晶性粉末として 0. 6 8 g (収率 2 0 %) 得た。

融点： 1 7 0. 5 °C (分解）

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ p p m ： 1 . 6 6 ( 3 H , s ) ， 2 . 5 1 ( 2 H, t , J = 6 . 7 1 H z ) , 3 . 1 2 ( 2 H， t， J = 6 . 7 1 H z ) , 3 . 2 8 ( 2 H, t , J = 9 . 1 6 H z ) , 3 . 5 9 ( 2 H, t， J = 9 . 1 6 H z ) ， 4 . 5 0 ( 1 H, b r ) 7 . 2 1 - 7 . 4 4 ( 1 0 H， m) 。

M S m/z 2 9 5 ( C H 2 2 N ₂ O + H)

(参考例 2 ：化合物（VIII) )

2 —シクロへキシルー 4 — ( 4.— 5 —ジヒドロ 2 —メチル一 1 H—ィミダゾリル）一 2 —フェニルブチルァミド

3 —シァノ一 3 —シクロへキシルー 3 —フエ二ルー 1 —プロピルトシレート（ 0. 8 8 g : 2 . 2 1 mm o 1 ) と 2 —メチルイミダゾリン（ 1 . 1 2 g， 1 3 . 3 mm o 1 ) 及びァセトニトリル（4 0 m l ) の混合物をァセトニトリル還流下に ₇時間攪拌した。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水にて 3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム Zメタノ一ル= 1 0 / 1 次いで 0. 5 % トリェチルァミンを含むクロ口ホルム/メタノール = 6 / 1 ) に付し、 2 —シクロへキシル一 4 一（ 4， 5 —ジヒドロ一 0

2—メチルー 1 H—イミダゾリル） 2—フェニルブチロ二トリルを黄色油状物として 0. 4 0 g (収率 5 9 %) 得た。

H-NMR (C D C 1 ₃) δ p p m ： 1. 0 3— 1. 3 1 ( 7 H, m)

1 6 6 - 2. 0 8 ( 5 H, m) , 1. 6 7 ( 3 H， s ) ， 2 3 3 2. 4 5 ( 1 H, m) ， 2. 6 7— 2. 7 7 ( 1 H， m) ， 3 0 6 3. 1 9 ( 2 H, m) ， 3. 2 4 - 3. 3 4 ( 1 H， m) ， 3 5 5 3. 6 3 ( 2 H, m) ， 7. 2 9 - 7. 4 0 ( 5 H, m) 。

次いで得られた 2—シクロへキシルー 4— (4 , 5—ジヒドロ一 2—メチルー 1 H イミダゾリル） 2 フエ二ルブチロニトリル（ 0. 3 9 g ： 1. 2 6 mm o 1 ) , 7 0 %硫酸（ 2 m l ) およぴ酢酸（ 0. 4 m 1 ) の混合物を 1 2 0— 1 2 5 °Cで 1時間攪拌した。冷却後、氷続いて水を加え、 4 8 %水酸化ナトリウム水溶液で p H 1 2 とし、クロ口ホルムで抽出した。無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を酢酸ェチルにて結晶化し、析出した物質を酢酸ェチルより集め乾燥し、表題化合物を結晶性粉末として 0. 2 0 g (収率 4 9 %) 得た。

融点： 1 6 1. 5— 1 6 3. 1 °C

H - NM R (C D C 1 ₃) δ p p m ： 0. 7 2— 1. 1 0 ( 3 H, m) ， 1. 2 3 - 1. 4 1 ( 2 H, m) ， 1. 6 3 - 2. 1 7 ( 8 H， m) ， 1. 7 4 ( 3 H, s ) ， 2. 2 3 - 2. 3 4 ( 2 H, m) ， 2. 8 2 - 3. 0 2 ( 2 H, m) ， 3. 2 1 — 3. 6 4 ( 2 H, m) ， 5. 3 7 ( 1 H, b r ) ， 5. 6 5 ( 1 H, b r ) , 7. 2 9 - 7. 4 0 ( 5 H, m) _c MS m/z ： 3 2 8 ( C _{2 Q} H 。 N ₃ O + H ) 。

発明の効果

1. 摘出モルモット気管に対するムス力リン M₃拮抗 j乍用ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺し、結合組織などを切除しながら頸部気管を摘出した。その後、食道及び残った結合組織を切除し、気管軟骨 2個間隔で切断し、標本とした。この標本を 3 7 °Cで保温し 9 5 % O ₂— 5 % C O ₂を通じたインドメタシン（ 1 μ Μ) を含むクレプス炭酸緩衝液で満たした 5 m 1 マグヌス槽に、静止張力 l gで懸垂した後、 6 0分間安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、 1濃度 7分間隔で 1 0 — ⁸Mより公比 3で等尺性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応まで 6 0分間の安定期間をおき、カルバコールによる収縮反応の E C ₅。が安定した時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルバコール適用の 1 5分前に適用した。なお被験化合物の親和性（ p A ₂) は、シルド法 (Arunlakshana, 0. and Schild, H. 0.： Brit. J. Pharmacol. , 1959, 14, 48-58) により求めた。結果を表 1 に示す。

2. 摘出モルモット膀胱に対するムス力リン M₃拮抗作用

ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺し、開腹した後、下腹部に見える膀胱の尖部をピンセットで軽く摘み上げながら膀胱三角部で切断して摘出し、栄養液中に浸した。正中に切開した後、長さ 10〜15mm、幅 3〜5m mの筋縦割条片とした。その後、粘膜組織を眼科用ハサミで剥離し、標本として用いた。この標本を 3 7 °Cで保温し 9 5 % O ₂ - 5 % C O ₂を通じたクレブス炭酸緩衝液で満たした 1 0 m 1 マグヌス槽に静止張力 1 gで懸垂した後、 6 0分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、 1 0 -⁸Mより公比 3 で等張性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応まで 4 5分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応の E C ₅ 0 が安定した時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルパコール適用の 1 5分前に適用した。なお被験化合物の親和性（ p A ₂) は、気管の場合と同様にして求めた。結果を表 1 に示す。

3. 摘出モルモット回腸縦走筋に対するムス力リン M₃拮抗作用

ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺し、直ちに腸間膜を切除しながら回腸を摘出した。回腸中の内容物を十分に洗浄後、その内腔に直径 5〜 7 mmのガラス棒を揷入し、腸管膜付着部に沿つて縦走筋のみを力ミソリで切断した。綿棒を縦走筋と輪状筋の境界部に当て、組織が乾燥しないようにして縦走筋を剥離し標本とした。この標本を 3 7 °Cで保温し、 9 5 % O ₂— 5 % C O ₂を通じたクレプス炭酸緩衝液で満たした 1 O m 1 オルガンバスに静止張力 1 gで懸垂した後、 6 0分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、 1 0 -⁸Mより公比 3で等張性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応まで 4 5分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応の E C ₅。が安定した時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルバコール適用の 1 5分前に適用し、被験化合物の親和性（ p A₂) は気管の場合と同様にして求めた。結果を表 1 に示す。

4. 摘出モルモット左心房に対するムス力リン M₂拮抗作用

ハートレー系モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺し、直ちに心肺を摘出した後、肺、結合組織等、心室の順に切除し、左心房と右心房に切断し標本とした。この標本を 3 2 °Cで保温し、 9 5 %〇₂— 5⁰/₀ C O ₂を通じたクレプス炭酸緩衝液で満たした 1 0 mlオルガンバスに、静止張力 0. 5 gで懸垂した。その後、フィールド電気刺激（ 4 Hz, 2msec, 1.5X閾値電圧）による収縮を測定した。 6 0分間の安定期間をおいた後、カルバコールによる抑制反応を累積法を用い 1濃度 9 0秒間隔で 1 0_⁸Mより公比 3で等尺性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の抑制反応まで 4 5分間の安定期間をおいた。なおカルバコールによる抑制反応の E C _κ。が安定した時点をコントロールとし、被験化合物 3 はカルバコール適用の 3 0分前に適用した。被験化合物の親和性

( p A₂) は、気管の場合と同様にして求めた。

結果を表 1 に示す。

表 1 ムスカリン受容体拮抗活性（in vitro)

5. 静脈内投与および吸入投与によるモルモット気道収縮に対する試験コンゼッ卜らの方法 (Arch. Exp. Path Pharmak. , 1940, 19δ, 71-74) に従った。ノヽートレイ系雄性モノレモット（ 3 2 0〜4 4 0 g) をウレタン（ 1. 8 g Z k g , i. p. ) で麻酔した。デカメトニゥムプロミド（ 2 m g /k g , i.v. ) を投与し不動化した後、気管に力ニューレを挿入して人工呼吸器（Ugo Basile社）に接続した。気道収縮はブロンコスパスム卜フンスケユーサ一 (bronchospasm Transduser) (Ugo Basile社) を用いて測定した。左到静脈の薬物投与用力ニューレを介して被験化合物又は対照群として溶媒（水、生理食塩水又は 2 %エタノール水溶液）を投与した。その 5分後にメサコリン（ 3 g /k g ) を投与し、気道収縮を誘発した。薬剤による気道抵抗の変化は、気管力ニューレを閉塞して求められる気道完全閉塞値（ 1 0 0%) から収縮率（％) を算出し、気道収縮を 5 0 %抑制する被験化合物の用量を I D ₅。値とした。結果 4 を表 2に示す。

一方、吸入投与はハートレイ系雄性モルモット（ 3 5 0〜 5 0 4 g ) を用い、以下静脈内投与の方法に準じた。被験化合物又は対照群としての生理食塩水は超音波吸入器（0MR0N社）を用い 1分間吸入させ、その

1 0分後に左到静脈の薬物投与用力ニューレを介してメサコリン（ 3 g/k g ) を投与し、気道収縮を誘発した。薬剤による気道抵抗の変化は、気管力ニューレを閉塞して求められる気道完全閉塞値（ 1 0 0 %) から収縮率（％) を算出し、気道収縮を 5 0 %抑制する被験化合物の用量を I D ₅。値とした。結果を表 3に示す。表 2 ムスカリン受容体拮抗活性

(in vivo：被験化合物静脈内投与）

表 3 ムス力リン受容体拮抗活性

(in vivo：被験化合物吸入投与）

気道収縮 ID₅。

化合物

^g/ml)

化合物（ I ) 3.3

ィプラトロピウム 12.3

6. ラット唾液分泌に対する試験

ウィスター系雄性ラット（ 2 3 0〜 2 9 0 g ) をウレタン

k g， i.p. ) で麻酔した後、右大腿部を切開し、右大腿静脈に薬物投与用力ニューレを揷入した。この力ニューレを介して被験化合物又は対照群として溶媒（水、生理食塩水又は 2 %エタノール水溶液）を投与した。その 5分後にォキソトレモリン 1 Ο Ο /^ g / k gを静脈投与し、唾液分泌を誘発した。ォキソトレモリン投与直後より 1 0分間、綿球を用いて唾液分泌量を測定した。対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を 5 0 %抑制する被験化合物の用量を I D ₅。値とした。結果を表 2に示す。

化合物（ I ) は表 1から明らかなようにムスカリン M ₃受容体、特に気管のムス力リン^1₃受容体に対して化合物（IV) の 1 0倍以上という強力な拮抗作用を示した。

また化合物（IV) のシクロへキシル基をフユニル基に、すなわち化合物（ I ) の力ルバモイル基を水酸基に置換した化合物（VII) 及び化合物（IV) の水酸基を力ルバモイル基に、すなわち化合物（ I ) のフユ二ル基の一つをシク口へキシル基に置換した化合物（VIII)

のムスカリン受容体拮抗作用を測定した。

表 1 に示すように化合物（VII) 及び（VIII) の気管ムスカリン M ₃ 受容体に対する拮抗活性は化合物（ I ) のそれよりも弱い。さらに化合物（VII) は受容体選択性においても化合物（ I ) に比べて劣る。

このように本発明者らは、従来から知られている化合物（IV) のシク口へキシル基及び水酸基をそれぞれフユニル基及び力ルバモイル基に置換した化合物（ I ) を見出した。そしてこの化合物（ I ) は、気管ムス力リンM ₃受容体に対する拮抗活性及び受容体選択性共に優れている。この優れた効果は、化合物（IV) 並びにその一部を置換した化合物（VII) 及び化合物（VIII) から容易に予測できるものでないことを表 1は示している。言い換えれば、化合物（ I ) は公知化合物及びその類似化合物からは予測できない効果、受容体選択性に優れた強力な気管ムス力リン

M₃受容体拮抗作用、を有している。

さらに、表 2の気道収縮 I D ₅。値（薬効の発現に関与）と唾液分泌 I D ₅。値（ムスカリン拮抗薬を含むコリン拮抗薬の副作用であるロ渴の発現に関与）とを比較すると、化合物（ I ) の（唾液分泌 I D ₅。値 Z気道収縮 I D ₅。値）はアト口ピンや化合物（VI) のそれよりも大きな値を示している。これは化合物（ I ) がアト口ピン等よりも副作用であるロ渴を発現しにくい、すなわち、医薬品として安全性に優れた化合物であることを意味する。

また表 3からも明らかなように、吸入投与させた場合、化合物（ I ) は現在市販されているィプラト口ピウムの約 3. 7倍の活性を有している。これは臨床の場においても化合物（ I ) が吸入投与においてィプラトロピウムを上回る効果を持つ化合物であることを意味している。

産業上の利用可能性

以上のように、化合物（ I ) は気道ムスカリン M₃受容体に特異的に拮抗する。さらに種々の対照化合物（化合物（IV) 、 (VI) 、 (VII) 、 (VIII) 、ィプラト口ピウム及びァト口ピン）と比較すると、化合物（ I ) は受容体及び組織選択性に優れている上、気管ムスカリン M₃受容体に対する強力な拮抗活性を有しているので、安全で強力な CO P D又は喘息に対する予防薬又は治療薬として大変有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記式で表される、 4 (4， 5—ジヒドロ一 2 メチルー 1 H ィミダゾリル） — 2， 2— フェニルブチルァミド

又はその薬理学的に許容される塩。

2. 4— (4 , 5—ジヒドロ一 2—メチルー 1 H—イミダゾリル）一 2 , 2—ジフユニルブチルァミド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするムスカリンM₃受容体が関与する疾患に対する予防又は治療用の医薬組成物。

3. ムス力リン^1₃受容体が関与する疾患が慢性閉塞性肺疾患又は喘息である請求項 2記載の医薬組成物。

4. 下記式で表される、 4一（4， 5—ジヒドロー 2—メチル一 1 H— イミダゾリル）一 2， 2—ジフエ二ルブチロニトリル。