WO2001010439A1

WO2001010439A1 - Cyclic amine ccr3 antagonists

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Publication number: WO2001010439A1
Application number: PCT/JP2000/005260
Authority: WO
Inventors: Tatsuki Shiota; Masaki Sudoh; Tomonori Yokoyama; Yumiko Muroga; Takashi Kamimura; Akinobu Nakanishi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2001-02-15
Anticipated expiration: 2002-02-04
Also published as: KR100667645B1; KR20020015722A; AU779610B2; CN1376063A; AU6319300A; CN1192773C; EP1201239A4; EP1201239A1; CA2378499A1; US7576117B1

Description

明細書環状アミン CCR 3拮抗剤技術分野

本発明は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、奪麻疹、接触皮膚炎、およびアレルギー性結膜炎などのアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、および好酸球性白血病など、好酸球、好塩基球、活性化 T細胞などの増加、組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患、または H I V (ヒト免疫不全ウィルス）の感染に起因するエイズ（A I DS ：後天性免疫不全症候群）に対する治療薬およびノまたは予防薬として効果が期待できる C CR3拮抗剤に関する。背景技術

近年、気管支喘息などのアレルギー性疾患の本質的な病態は慢性炎症であるという概念が確立され、なかでも好酸球の炎症局所への集積がその大きな特徴の一つとしてとらえられている（例えば、 Busse, W. W. J. Allergy Clin. Immunol. , 1998, 102, S17-S22；藤澤隆夫，現代医療， 1999, 31, 1297など参照）。例えば、サルの喘息モデルにおいて抗接着分子（ I CAM— 1) 抗体を投与することにより、好酸球の集積が抑えられ、遅発型の喘息症状発現が抑制されることからもアレルギー性疾患における好酸球の重要性が強く示唆されている（Wegner, C. D. et al. , Sci ence, 1990, 247, 456) 。

この好酸球の集積/遊走を引き起こす特異的走化因子としてェォタキシンが同定された（例えば、 Jose, P. J. , et al. , J. Exp. Med. , 1994, 179, 881 ； Garcia - Zepda, E. A. et al. , Nature Med. , 1996, 2, 449； Ponath, P. D. et al. , J. C lin. Invest. , 1996, 97, 604； Kitaura, M. et al. , J. Biol. Chem. , 1996, 271 , 7725など参照）。さらに、ェォタキシンは好酸球上に発現している CCR 3レセプターに結合し作用を発現することが解明され、また、ェォタキシン一 2、 RAN TES (regulated upon activation normal T - cell expressed and secretedの略称）、 MCP— 2 (monocyte chemoaf.tractant protein- 2の略称）、 MCP— 3 ( monocyte chemoattractant protein— 3の略称) 、 MCP— 4 (monocyte chemoat t ractant protein— 4の略称）などの走化性因子もェォタキシンよりも作用強度は弱いものの CCR 3を介してェォタキシンと同様の作用を示し得ることが知られている（例えば、 Kitaura, M. et a J. Biol. Chem. , 1996, 271, 7725； Daugherty , B. L. et al. , J. Exp. Med. , 1996, 183, 2349； Ponath, P. D. eta 1., J. Ex p. Med. , 1996, 183, 2437； Hiat , H. et al. , J. Clin. Invest. , 1997, 99, 17 8； Patel, V. P. et al. , J. Exp. Med. , 1997, 185, 1163； Forssmann, U. et a 1., J. Exp. Med. 185, 2171, 1997など参照）。

ェォタキシンの好酸球への作用は、遊走惹起のみでなく、接着分子受容体（CD l i b) の発現増強（例えば、 Tenscher, K, et al. , Blood, 1996, 88, 3195など参照）、活性酸素の産生促進（例えば、 Eisner, J. et al. , Eur. J. Immunol. , 19 96, 26, 1919など参照）、 EDN (eos inophi 1 -derived neurotoxineの略称）の放出促進 (El-Shazly, et al. , Int. Arch. Allergy I隨 unol., 1998, 117 (suppl. 1 ), 55参照）など、好酸球の活性化に関する作用も報告されている。また、ェォタキシンは骨髄からの好酸球およびその前駆細胞の血中への遊離を促進する作用を有することも報告されている（例えば、 Paliraman, R. T. et al. , Blood, 1998, 91, 2 240など参照) 。

ェォタキシンおよび C CR 3が気管支喘息などのァレルギ一性疾患において重要な役割を演じていることが、多くの報告により示されている。例えば、マウス喘息モデルにおいて抗ェォタキシン抗体により好酸球浸潤が抑制されること（Gonzalo, J. -A. et al. , J. Clin. Invest. , 1996, 98, 2332参照）、マウス皮膚アレルギーモデルにおいて抗ェォタキシン抗血清により好酸球浸潤が抑制されること（Te i x e i r a, . M. et al. , J. Clin. Invest. , 1997, 100, 1657) 、マウスモデルにおいて抗ェォタキシン抗体が肺肉芽腫の形成を抑制すること（Ruth, J. H. et a J. I mmunol., 1998, 161, 4276参照）、ェォタキシン遺伝子欠損マウスを用いた喘息モデルおよび間質性角膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤が抑制されること（Rothenber g, M.. E. et al. , J. Exp. Med., 1997, 185, 785参照）、喘息患者の気管支では健常者に比べェォタキシンおよび CCR 3の発現が、遺伝子レベル、蛋白レベルともに亢進していること（Ying, S. et al. , Eur. J. I關 unol., 1997, 27, 3507参照）、慢性副鼻腔炎患者の鼻上皮下組織ではェォタキシンの発現が亢進していること（A m. J. espir. Cell Mol. Biol. , 1997, 17, 683参照）などが報告されている。また、炎症性大腸疾患である潰瘍性大腸炎およびクローン病の炎症部位において、ェォタキシンが多く発現していることが報告されていることから（Garcia-Zepda, E. A. et al. , ature Med. , 1996, 2, 449参照）、これらの疾患においてもェォタキシンが重要な役割を担つていることがわかる。

これらのデ一夕から、ェォタキシンは、 CCR 3を介して好酸球を病変部位に集積、活性化することにより、好酸球が病変の進展に深く関わっていると想定され得る疾患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、接触皮膚炎、およびアレルギー性結膜炎などのアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、および好酸球性白血病などの発症、進展、維持に深く関与していることが強く示唆されている。

さらに、 C C R 3レセプ夕一は好酸球のみならず好塩基球、 T h 2リンパ球上にも発現しており、ェォタキシンによりこれらの細胞の細胞内カルシウムイオン濃度上昇および細胞遊走が惹起されることが報告されていることから、ェォタキシンおよび CCR3は、これらの細胞を集積させ、活性化することによつてもアレルギー性疾患など、これらの細胞が関与する疾患の発症、進展、維持に関わっていると考えられる（例えば、 Sallusto, F. et al. , Science, 1997, 277, 2005； Gerber, B . 0. et al. , Current Biol. , 1997, 7, 836； Sallusto, F. et al. , J. Exp. Med .， 1998, 187, 875； Uguccioni, M. et al. , J. Clin. Invest. , 1997, 100, 1137 ； Yamada, H. et al. , Biochem Biop ys. Res. Commun. , 1997, 231, 365など参照したがって、ェォタキシンの CCR 3に対する結合を阻害する化合物、すなわち、 CCR3拮抗剤は、ェォタキシンに代表される CCR3のリガンドの標的細胞への作用を阻害することにより、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患などの疾患の治療薬および Zまたは予防薬として有用であるといえるが、そのような作用を有する薬剤は現在知られてない。

また、 H I V— 1 (ヒ卜免疫不全ウィルス— 1) が宿主細胞に感染する際に CC R 3を利用することも報告されていることから、 CCR3拮抗剤はH I Vウィルス感染に起因するエイズ（A I D S ：後天性免疫不全症候群）の治療薬もしくは予防薬としても有用であると考えられる（例えば、 et al. , Choe, H. et al. , Cell, 19 96, 85, 1135； Doranz, B. J. e t al. , Ce l l, 1996, 85, 1149参照）。

最近、キサンテン一 9一力ルポキサミド誘導体（W09804554参照）、ピぺラジンまたはピぺリジン誘導体（EP903349； W00029377； W00031033； W00035449； WO0035 451 ；画 35452； W00035453； W00035454； W00035876； W00035877参照) 、ピロリジン誘導体（WO0031032参照）、. フエ二ルァラニン誘導体 (W09955324； W0995533 0； W00004003； WOOO27800； WOO027835； W00027843参照）、およびその他の低分子化合物（W09802151参照）が、 C C R 3レセプ夕一に対する拮抗活性を有することが報告されている。しかしながら、これらの化合物は、本発明で用いる化合物とは異なる。また、本発明で用いる化合物は、 W09925686に記載されている化合物と同一のものであるが、これらの化合物が C C R 3レセプ夕一に対する拮抗活性を有することは知られていない。発明の開示

したがって、本発明の目的は、ェォタキシンなどの C C R 3のリガンドが標的細胞上の C C R 3に結合することを阻害する活性を有する低分子化合物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、 C C R 3拮抗剤を用いて、ェォタキシンなどの C C R 3のリガンドが標的細胞上の C C R 3に結合することが病因の一つであるような疾患の治療法およびまたは予防法を提供することである。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ァリールアルキル基を有する環状アミン誘導体、その薬学的に許容し得る〜アルキル付加体、または薬学的に許容され得る酸付加体が、ェォタキシンなどの C C R 3のリガンドの標的細胞に対する結合を阻害する活性を有することを発見し、さらにはそれらの化合物が C C R 3が関与すると考えられる疾患の治療薬もしくは予防薬となり得ることを知見して、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば、下記式（ I ) で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される C！ - C ₆アルキル付加体を有効成分とする、 C C R 3拮抗作用を有する薬剤が提供される。 -(CH₂)_p- •(CH₂)_q-G-R^e I)

R、

[式中、 R¹はフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、またはべテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基を表し、上記 R¹におけるフエニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに上記 R¹におけるフェニル基、 0₃〜〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモィル基、一 C₆アルキル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、。₂—〇₆ァルケニル基、 Ci— C₆アルコキシ基、 C_t一 C₆アルキルチオ基、 C₃— C₅アルキレン基、 C₂ _C₄アルキレンォキシ基、 Ci一 C₃アルキレンジォキシ基、フエニル基、フエノキシ基、フエ二ルチオ基、ベンジル基、ベンジルォキシ基、ベンゾィルァミノ基、 C₂ 一 C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキカルボ二ル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇ TV—アルキル力ルバモイル基、 C₄一 C₉ V—シクロアルキル力ルバモイル基、 Ci— C₆アルキルスルホニル基、 C

₃-C₈ (アルコキシカルボニル）メチル基、 V—フエ二ルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、 1—ピロリジニルカルポニル基、式： -NH (C = 0) 0—で表される 2価基、式：一 NH (C = S) O—で表される 2価基、アミノ基、モノ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、もしくは、ジ（Ct— Cs アルキル）ァミノ基で置換されていてもよく、これらのフエニル基、 C₃— C₈シク口アルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、さらに任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルォロメチル基、 Ci— C₆アルキル基、 · もしくは Ci— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい。

R²は、水素原子、 Ct— C₆アルキル基、 C₂— C₇アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフエ二ル基を表し、 R²における Ci— Ceアルキル基またはフエニル基は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、一 C₆アルキル基、もしくは d— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい。ただし、 j =0のときは R² はヒドロキシ基ではない。

jは 0— 2の整数を表す。

kは 0— 2の整数を表す。

mは 2— 4の整数を表す。

nは 0または 1を表す。

R³は、水素原子、または（それぞれ同一または異なった任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、 d— C₆アルキル基、もしくは Ci— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい 1または 2個のフエニル基）によって置換されていてもよい C丄一 C₆アルキル基を表す。

R⁴および R⁵は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、フエニル基、または C - C ₆アルキル基を表し、 R ⁴および R ⁵における C i一 C ₆アルキル基は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、メルカプト基、グァニジノ基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、 Ci— C ₆アルコキシ基、 Ci— Ceアルキルチオ基、（任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、 Ci— Ceアルキル基、 — C₆アルコキシ碁、もしくはベンジルォキシ基によつて置換されていてもよいフエニル基）、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、ベンジルォキシカルボニル基、 C₂_C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキシカルポニル基、 C₂_C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカソィルァミノ基、 C₂— C₇ TV —アルキル力ルバモイル基、一 C₆アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ci — C₆アルキル）アミノ基、ジ（Ci一 c₆アルキル）アミノ基、もしくは（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびノもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成される縮合環）により置換されていてもよく、あるいは、 R⁴および R⁵は、いっしょになって 3— 6員環状炭化水素を形成していてもよい。

Pは 0または 1を表す。

Qは 0または 1を表す。

Gは、一 CO—、一 S0₂—、一 CO—〇一、一 NR⁷_CO—、一 CO— NR⁷— 、 — NH— CO - NH -、 — NH - CS - NH -、一 NR⁷ - S0₂ -、一 S〇₂— N R⁷—、 — NH— CO— 0—、または—〇— CO— NH—で表される基を表す。ここで、 R⁷は、水素原子または一 C₆アルキル基を表すか、あるいは、尺⁷は1 ⁵といっしょになって C₂— C₅アルキレン基を形成していてもよい。

R⁶は、フエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、 C₃—〇₆シクロアルケニル基

、ベンジル基、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびノもしくは窒素原子を 1— 3個有する芳香族複素環基を表し、上記 R⁶におけるフエニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに上記 R ⁶におけるフエニル基、 C₃— C₈シク口アルキル基、 C₃—〇₆シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、二トロ基、チオシアナト基、カルボキシル基、力ルバモイル基、トリフルォロメチル基、 Ci— Ceアルキル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、〇₂—じ₆ァルケニル基、 C i— C₆アルコキシ基、 C₃—じ₈シクロアルキルォキシ基、 Ci— C₆アルキルチォ基、 Ci— C₃アルキレンジォキシ基、フエニル基、フエノキシ基、フエニルァミノ基、ベンジル基、ベンゾィル基、フエニルスルフィエル基、フエニルスルホニル基、 3—フエニルウレイド基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキシカルボ二ル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇ N—アルキル力ルバモイル基、 Ci一 C₆アルキルスルホニル基、フエ二ルカルバモィル基、 N' N—ジ (Ci— C₆アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（じ丄 — C₆アルキル）アミノ基、ジ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、ベンジルァミノ基、 C₂-C₇ (アルコキシカルボニル）アミノ基、 C,— C₆ (アルキルスルホニル）ァミノ基、もしくはビス（C,— C₆アルキルスルホニル）アミノ基により置換されていてもよく、これらのフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、 C₃— C₈シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、さらに任意個のハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルォロメチル基、 C，— C₆アルキル基、 Ci— C₆アルコキシ基、 Ci— Ceアルキルチオ基、モノ（C i— C₆アルキル）アミノ基、またはジ（C,— C₆アルキル）アミノ基によって置換されていてもよい。 ]

さらに、本発明によれば、上記式（ I) で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される C i一 C ₆アルキル付加体を有効成分とする、 CCR 3が関与する疾患の治療薬もしくは予防薬が提供される。

ここに、上記式（ I) で表される化合物は、ェォタキシンなどの CCR 3レセプターのリガンドが標的細胞に結合することを阻害する活性、およびェォタキシンなどの C C R 3のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する活性を有する。すなわち、上記式（I) で表される化合物は CCR 3拮抗剤である。発明を実施するための最良の形態

上記式（I) において、 R¹はフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびノもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を表し、上記 R¹におけるフエニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに上記 R¹におけるフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルポキシル基、力ルバモイル基、 Ci— C₆アルキル基、 C₃— 0₈シクロアルキル基、 C₂ —C₆アルケニル基、 Ci— C₆アルコキシ基、一 C₆アルキルチオ基、 C₃— C₅ アルキレン基、 C₂— C₄アルキレンォキシ基、一 C₃アルキレンジォキシ基、フェニル基、フエノキシ基、フエ二ルチオ基、ベンジル基、ベンジルォキシ基、ベンゾィルァミノ基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキカルボ二ル基、 C₂ —C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇7V—アルキル力ルバモイル基、 C₄— C₉ TV—シクロアルキル力ルバモイル基、 Ci— c₆アルキルスルホニル基、 C₃— C₈ (アルコキシカルボニル）メチル基、 TV—フエ二ルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、 1一ピロリジニルカルボニル基、式：一 NH (C = 0) O—で表される 2価基、式： — NH (C =S) 〇—で表される 2価基、アミノ基、モノ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ci— C₆アルキル）ァミノ基で置換されていてもよい。

R¹における「C₃—。₈シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基などの環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、およびシクロへキシル基などが挙げられる。

R¹における、「ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、および Zもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基」とは、例えば、チェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、ィソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル（フラザニル）、チアジアゾリル基などの芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、チェニル、フリル、ピロリル、イソォキサゾリル、およびピリジル基などが挙げられる。

R ¹における「縮合環」とは、上記フエニル基または芳香族複素環基が、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1 一 3個有する芳香族複素環基と可能な任意の位置で縮合して形成される 2環式芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾォキサジァゾリル（ベンゾフラザニル）、およびべンゾチアジアゾリル基などが挙げられる。

なかでも R ¹は、フエニル基、チェニル基、ピラゾリル基、イソォキサゾリル基、ベンゾフラニル基、またはィンドリル基である場合が特に好ましい。

R ¹におけるフエニル基、 C ₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基としての「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。

R ¹の置換基としての「C i— C ₆アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、 n— プロピル、 n—プチル、 —ペンチル、 /7—へキシル、 73—ヘプチル、 Λ—ォクチル、イソプロピル、イソプチル、 s e c—プチル、 ί e r —ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、 i e r i—ペンチル、イソへキシル、 2—メチルペンチル、 1 —ェテルブチル基などの C i一 C ₆の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、ェチル、プロピル、およびイソプロピル基などが挙げられる。

R ¹の置換基としての「C ₃—〇₈シクロアルキル基」とは、前記 R ¹における「C ₃ _じ₈シクロアルキル基」の定義と同様であり、その好適な具体例も同じ基を挙げることができる。

R ¹の置換基としての「C ₂— C ₆アルケニル基」とは、例えば、ビニル、ァリル、 1—プロべニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチル— 1—プロべニル、 4 —ペンテニル、 5—へキセニル、 4—メチルー 3—ペンテニル基などの C ₂— C ₆の直鎖または分枝状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、ビニル基および 2—メチルー 1—プロぺニル基などが挙げられる。 R¹の置換基としての「Ci— C₆アルコキシ基」とは、前記 CL— C₆アルキル基とォキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての一 C₆アルキルチオ基」とは、前記 Ci— C₆アルキル基とチォ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₃— C₅アルキレン基」とは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、および 1—メチルトリメチレン基などの C₃— C₅ の 2価のアルキレン基を意味し、その好適な具体例としては、トリメチレン基、テトラメチレン基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₂— C₄アルキレンォキシ基」とは、例えば、エチレンォキシ（一 CH₂CH₂〇一）、トリメチレンォキシ（― CH₂CH₂CH₂〇一）、テトラメチレンォキシ（一 CH₂CH₂CH₂CH₂0— ) 、 1, 1ージメチルエチレンォキシ（― CH₂C (CH₃) ₂0-) 基などの、 C₂— C₄の 2価アルキレン基とォキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、エチレンォキシ基、トリメチレンォキシ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「Ci一 C₃アルキレンジォキシ基」とは、例えばメチレンジォキシ（一 OCH₂0— ) 、エチレンジォキシ（一 OCH₂CH₂0— ) 、卜リメチレンジォキシ（一 OCH₂CH₂CH₂0— ) 、プロピレンジォキシ（一OCH₂CH ( CH₃) 0—）基などの C,— C₃の 2価アルキレン基と 2個のォキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₂— C₇アルカノィル基」とは、例えば、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、イソブチリル、 3—メチルブタノィル、 2—メチルブ夕ノィル、ビバロイル、 4ーメチルペンタノィル、 3， 3—ジメチルブタノィル、 5―メチルへキサノィル基などの C₂— C ₇の直鎖または分枝状のアルカノィル基を意味し、その好適な具体例としては、ァセチル基などが挙げられる。'

R¹の置換基としての「C₂— C₇アルコキシカルボニル基」とは、前記一 C₆ アルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。 R¹の置換基としての「C₂— C₇アルカノィルォキシ基」とは、前記 C₂— C₇7 ルカノィル基とォキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としてはァセチルォキシキ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₂— C₇アルカノィルァミノ基」とは、前記 C₂—じ₇ァルカノィル基とアミノ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、ァセチルァミノ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₂— C₇アルキル力ルバモイル基」とは、前記 d— C₆ アルキル基と力ルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₄— C₉ N—シクロアルキル力ルバモイル基」とは、前記 C₃—〇₈シクロアルキル基とカルバモル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、 N—シクロペンチルカルバモイル基、 N—シクロへキシルカルバモイル基などが挙げられる。

R¹の置換基としての — C₆アルキルスルホニル基」とは、前記 d— C₆7 ルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルスルホニル基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「C₃— C₈ (アルコキシカルボニル）メチル基」とは、前記 C₂— C₇アルコキシカルポニル基とメチル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルポニルメチル基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「モノ（C,— C₆アルキル）アミノ基」とは、前記 Ci— C ₆アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基などが挙げられる。

R¹の置換基としての「ジ（Ci— C₆アルキル）アミノ基」とは、同一または異なつた 2つの前記一 C₆アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、一ェチル—TV—メチルァミノ基などが挙げられる。

上記の中でも、 R¹におけるフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 — C₆7 ルキル基、 C₂— C₆アルケニル基、 Ci一 C₆アルコキシ基、 C,— C₆アルキルチオ基、 C₃— C₅アルキレン基、 C₂— C₄アルキレンォキシ基、メチレンジォキシ基、フエニル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、アミノ基、およびジ（Ci— C₆アルキル）アミノ基を特に好ましい具体例として挙げることができる。特に好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 d— C₆アルキル基、 Ci— C₆アルコキシ基、 C i 一 C₆アルキルチオ基、メチレンジォキシ基、および N—フエ二ルカルバモイル基を挙げることができる。

さらに、 R¹におけるフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、さらに任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルォロメチル基、一 C₆アルキル基、もしくは C i— C₆アルコキシ基によって置換されていてもよい。ここで、ハロゲン原子、 Ci— C₆アルキル基、および d— C₆アルコキシ基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、同じ基を好適な具体例として挙げることができる。

上記式（I ) において、 R²は、水素原子、 — C₆アルキル基、 C₂— C₇アルコキシカルボ二ル基、ヒドロキシ基、またはフエ二ル基を表し、 R²における d— C₆アルキル基またはフエニル基は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、 d— C₆アルキル基、もしくは Ci— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい。ただし、 j =0のときは、 R ²はヒドロキシ基ではない。

R ²における C i— C ₆アルキル基および C ₂— C ₇アルコキシ力ルポニル基は、 R ¹ におけるフエニル基、〇₃_じ₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R ²における Ci— Ceアルキル基またはフエニル基の置換基としてのハロゲン原子、 d— C₆アルキル基および C _r一 C₆アルコキシ基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、芳香族複素環基または縮合環の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることがでさる。

なかでも R ²は、水素原子を表す場合が特に好ましい。

上記式（ I ) において、 jは 0— 2の整数を表す。 jは 0である場合が特に好ましい。

上記式（I ) において、 kは 0— 2の整数を表し、 mは 2— 4の整数を表す。なかでも kが 0で mが 3である場合の 2—置換ピ口リジン、 kが 1でが 2である場合の 3—置換ピロリジン、 kが 1で mが 3である場合の 3—置換ピぺリジン、 kが 2で mが 2である場合の 4一置換ピぺリジン、または kが 1で mが 4である場合の 3—置換へキサヒドロアゼピンが好ましい。特に好ましくは、 kが 1で mが 2である場合の 3—置換ピロリジンおよび kが 2で mが 2である場合の 4—置換ピベリジンを挙げることができる。

上記式（I) において、 nは 0または 1を表す。

特に、 kが 1で mが 2で nが 0である場合の 3—アミドピロリジン、および kが

2で mが 2で nが 1である場合の 4— (アミドメチル）ピぺリジンを特に好ましい例として挙げることができる。

上記式（I) において、 R³は水素原子、または（それぞれ同一または異なった任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、一 C₆アルキル基、もしくは Ci— C₆アルコキシ基によって置換されていてもよい 1または 2個のフエニル基）によって置換されていてもよい Ci— Ceアルキル基を表す。

R³における一 C₆アルキル基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃— C₈シク口アルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、その好適な具体例としては、メチル基、ェチル基、およびプロピル基が挙げられる。

R ³における C i— C ₆アルキル基の置換基としてのフエニル基の置換基としてのハロゲン原子、 Ci— Ceアルキル基、および一 C₆アルコキシ基は、それぞれ、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

なかでも、 R ³は水素原子または無置換の Ci— Ceアルキル基である場合が特に好ましい。

上記式（I) において、 R⁴および R⁵は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、フエニル基、または C 一 C₆アルキル基を表し、 R⁴および R⁵における Ci— C₆アルキル基は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、メルカプト基、グァニジノ基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、 d— C₆アルコキシ基、〇₁ー。₆ァルキルチォ基、（任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、 Ci— Ceアルキル基、一 C₆アルコキシ基、もしくはべンジルォキシ基によって置換されていてもよいフエニル基）、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、ベンジルォキシカルボニル基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキシカルボ二ル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— c₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇ N—アルキル力ルバモイル基、 Ci— c₆アルキルスルホ二ル基、アミノ基、モノ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、ジ（Ci一 C₆アルキル）ァミノ基、または（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成される縮合環）により置換されていてもよく、あるいは、 R⁴および R⁵は、いっしょになって 3 _ 6員環状炭化水素を形成していてもよい。

R⁴および R⁵における Ci— Ceアルキル基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃ 一 C₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R ⁴および R ⁵における C i一 C ₆アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、 C！ —C₆アルコキシ基、 Ci— C₆アルキルチオ基、 C₂— C₇アル力ノィル基、 C₂— C ₇アルコキシカルポニル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、 . C₂— C₇ 7V—アルキル力ルバモイル基、 d— C₆アルキルスルホニル基、モノ（Ci一 C₆アルキル）アミノ基、およびジ（d— C₆アルキル）アミノ基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

1¾⁴ぉょび1 ⁵にぉけるじ₁—じ₆ァルキル基の置換基としてのじ₃—じ₈シクロァルキル基、および、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基は、前記 R ¹において定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R ⁴および R ⁵における C i— C ₆アルキル基の置換基としてのフエニル基の置換基としてのハロゲン原子、 C L— C₆アルキル基、および Ci— C₆アルコキシ基は、前記 R¹においてフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R⁴、 R⁵およびその隣接炭素原子とからなる「3— 6員環状炭化水素」の好適な具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロへキサンなどが挙げられる。なかでも、水素原子と Ci— C₆アルキル基を、 R⁴と R ⁵の特に好ましい例として挙げることができる。

上記式（I) において、 pは 0または 1を表し、 qは 0または 1を表す。 pと Q がともに 0である場合が特に好ましい。

上記式（I) において、 Gは、 — C〇—、 — S〇₂—、 — C〇一0—、 —NR⁷— CO—、一 C〇一 NR⁷—、一 NH— CO— NH—、一 NH— CS— NH—、一 NR ⁷— S〇₂—、一 S0₂— NR⁷—、一 NH— CO— O—、または一〇一C〇一 NH— で表される基を表す。ここで、 R⁷は、水素原子または Ci— Ceアルキル基を表すか、あるいは、 R⁷は R⁵といつしょになって C₂— C₅アルキレン基を形成していてもよい。

ここで、 —CO—は力ルポニル基を、一 S0₂—はスルホニル基を、 — CS—はチ才力ルポ二ル基をそれぞれ意味する。 Gの特に好ましい例としては、例えば一 NR⁷ —C〇—および一 NH— CO— NH—で表される基などが挙げられる。

尺⁷にぉける〇₁—じ₆ァルキル基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃— C₈シク口アルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R⁵と R⁷とからなる「C₂— C₅アルキレン基」とは、例えば、メチレン、ェチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、 1ーメチルトリメチレン、ペンタメチレンなどの C ₂— C ₅の直鎖または分枝状アルキレン基を意味し、その好適な具体例としてはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン基などが挙げられる。なかでも R ⁷としては、水素原子を特に好ましい例として挙げることができる。

上記式（I) において、 R ⁶はフエニル基、 C₃— 0₈シクロアルキル基、 C₃— C ₆シクロアルケニル基、ベンジル基、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を表し、上記 R ⁶におけるフエニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、および/もしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに上記 R ⁶におけるフエ二ル基、 C₃—。₈シクロアルキル基、 C₃—〇₆シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシル基、力ルバモイル基、トリフルォロメチル基、 Ci一 C₆アルキル基、 C₃—じ ₈シクロアルキル基、 C₂— C₆アルケニル基、 Ci— Ceアルコキシ基、 C₃—〇₈シクロアルキルォキシ基、じ丄一 C₆アルキルチオ基、 Ci— C₃アルキレンジォキシ基、フエニル基、フエノキシ基

、フエニルァミノ基、ベンジル基、ベンゾィル基、フエニルスルフィニル基、フエニルスルホニル基、 3—フエニルウレイド基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇ アルコキシカルボニル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルアミノ基、 C₂— C₇ N—アルキル力ルバモイル基、 Ci一 C₆アルキルスルホニル基、フエ二ルカルバモイル基、 N， N—ジ (Ci— C₆アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、ジ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、ベンジルァミノ基、 C₂— C₇ (アルコキシ力ルポニル）アミノ基、 Ci— C₆ (ァルキルスルホニル）アミノ基、もしくはビス（C — C₆アルキルスルホニル）アミノ基により置換されていてもよい。

R⁶における C₃—〇₈シクロアルキル基、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基、および、縮合環は、前記 R ¹に関して定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R⁶における「C₃—じ₈シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプテニル、およびシクロォクテニル基など環状アルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、 1ーシクロペンテニル基、 1—シクロへキセエル基などが挙げられる。なかでも、 R⁶としては、フエニル基、フリル基、チェニル基、インドリル基、ベンゾフラザ二ル基を特に好ましい例として挙げることができる。

R⁶におけるフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、 C₃—じ₈シクロアルケ二ル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基としてのハロゲン原子、 C!— C₆アルキル基、 C₂— C₆アルケニル基、 Ci— C₆アルコキシ基、 C — C₆ アルキルチオ基、 C t— C₃アルキレンジォキシ基、〇₂—〇₇ァルカノィル基、 C₂ —C₇アルコキシカルボ二ル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アル力ノィルァミノ基、 C₂— C₇ N—アルキル力ルバモイル基、一 C₆アルキルスルホニル基、モノ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、およびジ（Ci一 C₆アルキル）アミノ基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R⁶の置換基としての C₃— C₈シクロアルキル基は、前記 R¹における C₃—（：₈シク口アルキル基に関して定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

R ⁶の置換基としての「C₃—。₈シクロアルキルォキシ基」とは、前記 C₃— C₈ シクロアルキル基とォキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、シクロプロピルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などを挙げることができる。

R⁶の置換基としての「N, N—ジ (d— C₆アルキル）スルファモイル基」とは、同一または異なった 2つの前記 C !-C₆アルキル基によって置換されたスルファモイル基を意味し、その好適な具体例としては、例えば N， N—ジメチルスルファモイル基、 N, N一ジェチルスルファモイル基、 TV—ェチル— TV—メチルスルファモイル基などが挙げられる。

R⁶の置換基としての「C₂— C₇ (アルコキシ力ルポニル）アミノ基」とは、前記 C₂— C₇アルコキシカルボニル基とアミノ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、例えばメトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルポニルァミノ基などを挙げることができる。

R⁶の置換基としての「Ci— C₆ (アルキルスルホニル）アミノ基」とは、前記 C i一 C₆アルキルスルホニル基とアミノ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、（メチルスルホニル）アミノ基などを挙げることができる。

R ⁶の置換基としての「ビス（Ci— Ceアルキルスルホニル）アミノ基」とは、同一または異なった 2つの前記 Ci— Ceアルキルスルホニル基によって置換されたァミノ基を意味し、その好適な具体例としては、ビス（メチルスルホニル）アミノ基などを挙げることができる。

なかでも、 R⁶におけるフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、 C₃— C₈シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基としては、ハロゲン原子、メルカプト基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、 Ci— C₆アルキル基、 — C₆アルコキシ基、フエニル基、ベンジルォキシ基、フエニルスルフィニル基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、アミノ基などを好ましい例として挙げることができる。特に好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルォロメチル基、一 C₆アルキル基、一 C₆アルコキシ基、フエ二ルスルフィニル基、およびアミノ基を挙げることができる。

さらに、 R ⁶におけるフエニル基、 C — C_sシクロアルキル基、 C —〇₈シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、さらに任意個のハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルォロメチル基、 Ci— C₆アルキル基、 Ci— Ceアルコキシ基、 Ci— C₆アルキルチォ基、モノ（ Ci— C₆アルキル）アミノ基、またはジ（Ci— C₆アルキル）アミノ基によって置換されていてもよい。

R⁶におけるフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、 C₃— 0₈シクロアルケ二ル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基の置換基としてのハロゲン原子、一 C₆アルキル基、 Ci— C₆アルコキシ基、一 C₆アルキルチオ基、モノ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、およびジ（Ci— c₆アルキル）アミノ基は、前記 R¹におけるフエニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。

上記式（I) で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される Cェ一 C ₆アルキル付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体および/または希釈剤とともに医薬組成物とすることによって、本発明のェォタキシンなどの C C R 3のリガンドが標的細胞上の C C R 3に結合することを阻害する医薬、あるいはェォタキシンなどの CCR 3のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する作用をもつ医薬、さらには C C R 3が関与すると考えられる疾患の治療薬もしくは予防薬とすることができる。すなわち上記式（I) 、で表される環状アミン誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩体、またはその薬学的に許容される — C₆アルキル付加体は、経口的に、あるいは、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、または直腸内など非経口的に投与することができる。

経口投与の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、.顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、力プセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤などを用いて通常の方法により成形することができる。

丸剤、散剤、顆粒剤も同様に前記の賦形剤などを用いて通常の方法によって成形することができる。液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリァセチンなどのグリセリンエステル類、エタノールなどのアルコール類などを用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成形される。

皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ一ブ油、ォレイン酸ェチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加される。注射剤は、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合の処置を適宜行うことによつて無菌化される。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤は、ヒマシ油、オリ一ブ油などの油脂類、またはワセリンなどを用いて、クリーム剤は、脂肪油、またはジエチレングリコールゃソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤を用いて通常の方法によって成形される。

直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の座剤が用いられる。本発明の環状アミン誘導体、その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される一 C₆アルキル付加体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢や性別、および疾患の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり 1— 50 OmgZ日である。

上記式（I) の環状アミン誘導体の好適な具体例として、以下の Tab l e i. 1 - 1. 221に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。

Tab l e l. 1— 1. 221において、「c h i r a l i t y」は「絶対配置」、すなわち環状ァミンの環上の不斉炭素の絶対配置を意味する。「R」は、環状ァミンの環上の不斉炭素原子が Rの絶対配置をもつこと、「S」は、不斉炭素原子が Sの絶対配置をもつこと、「一」はラセミ体であるか、あるいはその化合物が環状ァミン上において不斉炭素原子をもたないことを意味する。

Table 1.1

0

1 Ch-i -CH₂- 1 2 H -CH₂- -C- H

■CH₂-N-C-< y-OCH₃ Table 1.2

o

15 -CH₂- 1 2 s •CH₂- -C- ■CI

H

O

16 C /)-CH₂- 2 0 S H -CH₂- -C- oCH_a

Table 1.3

,CF₃

O

25 •CH₂- 1 2 S H -CH,一-N H-C

O NO-

27 C - -CH₂- 1 2 s H ■CH₂-N H-C-

Table 1.4

C

o

39 -CH₂- 1 2 0 R -CH₂-N-C-' -CI

H \=/

==J Table 1.5

O

45 CH,- 2 0 R H -CH₂-N-C-^/ 、、

48 C -< -CH₂- 1 2 R H

-CH₂-N-C- H

p

53 ct-4 )-CH₂- 1 2 0 R H ■CH₂- -C- H >=

CI

I

Table 1.6

o

56 ci- 2 0 R H

' H

H-.C

O

59 a-i )-C ₂- 1 2 R H ■Br

o

61 CH→ -CH₂- 1 2 0 R ■CHj- -CHT ト CF₃

Table 1.8

Co

〇

79 C!- -CH₂- 1 2 0 R H -CH₂-N-C- ~CF₃

H

F₃C

1

84 CH₂- 1 2 R H

-CH₂- -C- NO o

85 c - -CH₂- 1 2 0 H -(CH₂)₂-t C- H

O

88 ci- -CH₂- 1 2 0 S H -(CH，)₂- hC 、)

" H >=

F₃C Table .9

Table 1.10

O

101 ci-i -CH₂ 〇

s H

— (CH，)₂- N-C- '〇

,

Table 1.11

Table .12

p

22 ci— ( )-CH₂- 1 2 R -(CH₂)₂ - "C.八 ■OCH-,

H

o O.

125 ci- -CH₂ 2 0 R -(CH₂)₂- -C- O

H o Fv CF₃

126 ■CH₂- 2 0 R

O

127 -CH₂- 1 2 R H -(CHs^-N-C-^ >-CF₃

0

132 ct-^^-CH₂- 1 2 0 R H -(CH₂)₂-N-C- )

H ==/

O N Table 1.13

C

0 NO?

133 ci-< -CH₂- 1 2 0 R H

- (CH₂)₂ - N-C- H

O

134 ci- >-CH₂- 1 2 0 R H -(CH₂ ■N-C- ■NO,

H

o

137 ■CH₂- 1 2 R -(CH₂)₂-†C-

CI

I

o

143 Cl- >-CH₂- 1 2 0 R -(CH₂)₂-N-C-^J>-Br Table 1.14

O

146 -CH, 2 0 R H -(CH₂

H

O

1 7 •CH, R H -(CH₂)₂- - -CH₂CH]

H o

148 CH- >-CH₂ 2 0 R H -(CH₂)₂-N-C-^/ -CN

H

O

152 c >-CH₂- 1 2 0 R H

-(CH₂)一 "C- " H

O

153 c^-i )-CH₂- r 2 0 R H -(CH₂)₂ - 、)~F

Table 1.15

^Co _N ^m。P^d p₂ (CH₂)- k m n chirality R³

O

155 ci→ -CH₂- 1 2 R H -(CH₂)₂-t^C- -OCH-,

H

H₃CO

O

156 1 2 0 R H "(CH₂)₂- M-C- // OCF₃

H

O

157 Cl- -CH₂ 1 2 R H -(CH₂)₂-N-C-

H

F₃CO CH

O

63 Ci- }~CH₂- 1 2 0 R H -(CH₂)₂-N-C- ■CF₃

H

F₃C

Table 1.16

Compd. ^R V(CH₂)_r k m n chiraiity R³

2^| (CH₂)甲[-⁴(CH₂)₅-G-R^£ No.

R⁵

(5) i?

171 ヽ J -CH 2 0 R H -Ch -CI

I H

CH

(S)

172 CH, 2 0 R H -CK-N-C 9- ί H

Table 1.17

180 ■CH₂ 1 2 R H — CH- -C- i H

CH,

CI

CH₃ O

184 Ci- -CH₂- 1 2 0 R H -CH-N-C- I H CH₃

Table 1.18

Br

2 0 R -C -N-C-

191 -CH_? ！H

H

s

Table 1.19

Compd. ^Rl -(CH₂)_r k m n chirality R³

No. R^{2/ 1}

199 c(- •CH₂- 2 0 R H

s p

Br 一

207 •CH₂ 2 0 R H J ^HP

ci

(2) 9

209 Ch-{ }-C ₂- 1 2 0 R J ^H9 Table 1.2Ό

^{(5 P}-八 Vci

0

P

214 Ch- />-CH₂ 1 2 -(CH₂)₃-C-

O

215 CI- CH₂ - 1 2 -(CH₂)₃-C-ゾ / V つ

216 ci- \_J ■CH, 2 0 一 (CH₂)₃- C-

Table 1.21

Compd. ^R、 (CH 2)厂 k m n chirality R³ -□6

No. R 7

221 CH₂- 1 2 0

H -(CH₂)₂-C

o

222 ci i--<\ -CH₂ 1 2 H -(CH2)2 - C - •CI

O

223 ct-i >-CH₂- 1 2 H -(CH₂)₂-C- ■0(CH₂)₃CH3

o

4

Table 1.22

o

232 ci- -CH 1 2 -(CH,)_a-C-N- H

233

N-CH_Z-

9

235 -CH, 1 2 H - CH,- CH- CH₂-C- N- CH₂-< -CI

CH₃

o CI

238 c-i )-CH₂- 1 2 -CH-OC-

Table 1.23

C

CH₃

244 1 2 0 S i?

-CH₂- -C- H

ひ ,CF₃

247 -CH₂- 2 0 S H

-CH₂-N-C- H

Table 1.2 4

C

ェ X ェ X

CO o 〇〇〇

C CM CM

卜 S寸

2

N

「lt2aih() cirコCH ,

ble T

chirii p- .- 0 cm! Table 1.28

309

()a hiョrCH

Table 1.31

O

333 ■CH₂- 0 3 H -CH₂-f^C- H

O

334 ci •CH, 0 3 1 H -CH₂-N-C- CH,

H

NO,

O

335 ^Cf- "^CH2_ 0 3 1 H -CH₂- -C^一

H

o

341 C h-^^-CH₂- 0 3 1 H -(CH₂)₂-M-C- H JPOO/05260

Table 1.32

CH₃ O

342 Cl- -CH₂- 3 1 H -CH-lvi-C^-^

H

0

343 ci- -CH₂- 0 3 1 H -CH-N-C- I H

CH(CH₃)₂

0

344 ■CH,

：ー 0 3 H -CH- -C-^"^

I H

CH₃

O

347 -CH₂- 0 3 1 H -(CH₂)₂-C

O

348 c CH₂- 0 3 1 H -(CH₂)₂-C

丁 able 1.33

p

354 ci-i -CH₂- 1 3 0 H ■CH₂-N-C-

〇

356 C T -CH₂- 1 3 0 -CH,-N-C- - H

O

359 Ch-i -CH₂- 1 3 0 H -(CH₂)₂- -C- p

360 c CH₂- 1 3 0 H -(CH₂)₂- -C- N0₂

H =

CH₃

Table 1.34

O

365 Cf— <C -CH₂- 1 3 H -(CH₂)₂-C CHつ

H—C

0

366 CH₂ 3 0 H

-(CH₂)₂-C OCH-

〇

367 ^Cf- "^CH2- 3 0 H -(CH₂)₂-C

θΗ3 3

o

373 c v >-CH₂- 3 0 H -(CH₂)₀-C-NM^

JPOO/05260

54

Table 1.35

Compd. ^R V(CH₂) k m n chirality R³

No. RZ ² R、 o CI

375 -CH₂ 1 3 0

-(CH₂ p

376 -CH₂- 3 0 H -(CH₂)₃-C- -^ f ■OCH, I

O

380 Ct- )-CH₂- 1 3 H -(CH₂)₃- C- CH₂- H

38 CHコ

O

382 c -CH₂- 1 3 0 H -CH₂-Nl-C-0-CH₂-^

t

chiralitコ

able T Table 1.3 7

398 -CH₂- 2 2 0 H -(CH₂)₂-N-C- H

401 Q~CH₂- 2 2 0 H -(CH₂)2-f^ 9C- C0₂CH_a

H

Table 1.38

C

(S) 9

410 -CH₂- 2 2 0 — CH-N-O

I H CH₂CH(CH₃)_;

CH₂CH(CH₃)_; Table 1.39

C

(≤) P八

419. -CH₂- 2 2 H -CH-N-C— -Br

1 H W

CH₂CH(CH₃)₂

423 CH₂- 2 2 0 H -CH- -C- a- i H

HgCH ^ )2

Table 1.40

(A) P

431 CH₂- 2 2 H -CH-i^-C-^八 \ -Br

CH₂CH(CH₃)₂

434 Ci-i -CH₂- 1 3 1 H -CH₂- -C- H

Table 1.41

^Co P^d. ^ (CH₂)厂 k m n chirality Rコ ~(CH₂) H(CH₂k-G-Rⁱ

R

443 -CH₂- 3 1 9

-CH,-r^-c- -Br

H

446 Ch- -CH₂- 1 3 1 H 一 (CH₂)₂ -

H

449 O-i )-CH₂- 1 3 H -(CH₂)2- -C-^ -CO_?CH-,

H

Table 1.42 o d. ^RV(CH₂)_r k m n chirality R³ "(CH₂) -(CH₂)_i-G ,--DR6 No. R R5

456 Ch→[\ />-CH₂- 1 3 1

一 (CH₂)₂— W~C- H

O

458 hcH₂- 2 2 1 H -CH₂-M-C- H

459 \ /VCH₂- 2 2 1 ■

460 ct-i >-CH,- 2 2 1 H - C

461 ct-{ CH₂- 2 2 1

O

462 CI-( -CH₂- 2 2 1 H •CH₂-N-C→f \

H >=

H_nC Table 1.43

O •N

465 -CH₂- 2 2 H -CH₂-N-C- H p N0₂

466 />-CH₂- 2 2 1

-CH_?-f^-C-

O

471 ci-( )-CH₂- 2 2 1 H ■CH₂-N-C- •CO,CH,

H

472 ct-i >-CH₂- 2 2 1 H

0 9

473 Ci-^-CH₂- 2 2 1 H -CH,- -C- Vc-CH₃

H \==

4

co

σ- Ηω

Table 1.48

526 ci- V-CH₂- 2 2 1 -CH₂-N-C-

528 c )-CH₂- 2 2 1 H •^CH2-[ ^C-VO

F₃C Table 1.49

529 ci- -CHフ 2 2 ί? /^^ΝΟ=

— - ir 3

P

533 >-CH₂- 2 2 H - CH ₀

H₃C

534 ひ -CH₂ - 2 2 H -^CH2

H₃C

i? C(CH₃)₃

537 ci-<_v /)-CH₂- 2 2 1 -CH₂-i^-C-^人

H γ-°

H₃C

P 〜CHコ

539 ci-i >-CH₂- 2 2 1 H

F₃C ' Table 1.50

i?

547 C x )-CH₂- 2 2 1 H -CH₂- -C- VCI

H \=(

CI

i?

550 Cl-i >-CH₂- 2 2. 1 H — CH₂— N~C- H

O N CI Table 1.51

554 cv-i -CH₂- 2 2 H -CH₂-N-C-、 , j

H

555 CH, 2 2 H

"^CH2_H"^C

H i? CH₃

556 Ct- -CH₂- 2 2 H — CH₂-N-C- H

. O

557 c )-CH₂- 2 2 1 H -(CH₂)₂- -C- H

CH₃ Table 1.52

o CI

562 cト -CH, 2 2 1 H •CH-N-C- I H \=

CH,

I H Table 1.53 o，d. ^RV(CH₂)- _k m n chirality

No. 9

Br

O

573 ci- ■CH₂ 2 2 1 H •CH-N-C- I H

CH₃

O

574 ci- -CHフ 2 2 H -CH-N-C→ j

I ^{H s} Br CH₃

o

575 ^CIH -CH-N-C- f~^0H^ ² 2. 1 O" 、C(CH₃)コ

CH,

O

578 Ch- ( -CH₂- 2 2 1 H •CH-N-C-

S'

CH

O

579 , C -i >-CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C-

I H N一

CH₃ H

O

580 ci-i -CH₂- 2 2 1 H -CH-M-C- jl

I ^{H S} CH₃ CH₃

Table 1.54

CHn

O

585 •CH, 2 2 1 H ■CH-N-C- I H

CH₃

O

586 -CH 2 2 H ■CH-M-C- CI

I H

CH,

O

587 ひ CH, 2 2 H -CH-N-C CF₃

I H

CH₃

o

591 ci- >-CH₂- 2 2 1 H -CK-ί - ■N(CH₃)₂

j H.

CH-,

O

592 ci- >-CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C^' V-OCH,

CH-,

O

593 c )-CH₂- 2 2 1 H -CH-M-C- ■CH OH

I H

CH₃ Table 1.55 o d.

No.

595

O O

596 C-i CH₂_ 2 2 1 H -CH-N-C-八 C-CH₃

C-CH,

597 ■CH_? H

\—J 2 2 -CH-N-C

CH₃

o

603 ci-{ -CH₂- 2 2 1 H -CH- -C-

I H . W

CH₃

604 )-C ₂- 2 2 H

605 c\~ -CH₂- 2 2 1 H -？ CH, Table 1.56

CH₃

613 ci- -CH₂- 2 2 1 H 丫 H °

CH₃ F₃C

Table 1.57

618 Cl— ( -CH₂- 2 2 -CH-N-C

I H

CH(CH₃)₂

NO,

0

624 Ci- )-CH₂- 2 2 1 H

I H CH(CH₃)₂

NH₇

0

625 Ch- -CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C- I H

CH(CH₃)₂

Table 1.58 6

C0₂CH

O

628 ci- -CH₂- 2 2 1 H •CH- -C- l H

CH(CH₃)₂

O バ

633 >-CH₂- 2 2 H

I H CH(CH₃)₂

CF₃

634 C -CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C- I H

CH(CH₃)₂

CF_N

O

637 ct-i -CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C- I H

CH(CH₃)₂

Table 1.59

O

639 -CH 2 2 1 H -CH-N-C- VN(CH₃)₂

I H CH(CH₃)₂

0

640 Ch- -CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C^ -OCH

I H CH(CH₃)₂

641 C0₂CH₃

O 〇

642 •CH, 2 2 H •CH-N-C- I H CH(CH₃)₂

o

643 c: -CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C-^" -CF₃

I H

CH(CH₃)₂

o

644 Ch- ( -CH₂- 2 2 1 H •CH-Ni-C- -C(CH₃)₃

I H

CH(CH₃)₂

o

645 Ci-<\ / - 2 2 H -NH,

CH₂ I H

CH(CH₃

O

648 C\- )-CH₂- 2 2 1 H -CH-t^c- -CH(CH₃)₂

I H CH(CH₃

o

649 Ci-^-CH₂- 2 2 1 H ■CH-N-C- , -OCH(CH₃)₂

I H \=

CH(CH₃)₂ Table 1.60

C

O

C-CH,

654 O-i -CH₂- 2 2 H -†H-r+c-

CH(CH₃)₂

657 C -CH₂- 2 2 1 H

CH(CH₃)₂

Table 1.61

670 }-CH₂- 2 2 1

CH(CH₃)₂

671 a-^ -CH₂- 2 2 1 H 'Γ CH(CH₃)_{2 N02} ² Table 1.62

C

672 c v -CH₂- 2 2 1 H- i-C- H

CH(CH₃)₂ H

-

677 、'0 CH₂" 2 2 1 H H

CH(CH₃)₂ CH₃

?

679 ： >-CH₂- 2 2 1 H -CH- -C- T H CH(CH₃)₂

i?

680 ci- )-CH₂- 2 2 1 H — CH-M-C- - T H - _BR CH(CH₃)₂

Table 1.63

C

683 ■CH_Z- 2 2 1 H-N-C- H S- 、SCH₃ CH(CH₃)₂

684 Ci- /)-CH₂- 2 2 1 H

CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

685 CI >-CH₂- 2 2 1 H

O

686 •CH₂- 2 2 H -CH-N-C- I H =

O

688 "V •CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C-

ΝΟ· -Ο-Ν-ΗΟ- Η I· Ζ Ζ - ²Ηっ^ つ 69

fr9 ' 3|qe丄

88

09rS0/00df/X3d 6£to O OAV Table 1.65

708 ci- >-CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C-

= l

712 c -CH₂- 2 2 H

714 C -i )-CH₂- 2 2 1 -CHhN-C-

H

CH,

715

Table 1.66

i?

721 -CH₂— 2 2 H -CH-N-C

CH_a

Table 1.67

C

F₃

732 C CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C- o

Table 1.68

,NO,

741 ct- >-CH₂- 2 2 1 H -CH-N-C-

742

i?

743 CH- -C- C - -CH₂ 2 2 H — Vo

748 CI-<^-CH₂- 2 2 1 H -。 S Table 1.69

Table 1.70

Table 1.71

H3 一

773 CH₂- 2 2

CH₃ C(CH₃):

f?

781 Ct-< -CH₂- 2 2 1 H - c-

CH₃ H Table 1.72 o，d. ^R _(CH_{2) K M N CHIRALITY R}3

No. R

784 ci- -CH₂ 2 2 i?

785

786 H CH₂- 2 2 1 -c— ^C-

H

H₂C—— CH₂

:4

calihir Table 1.74

Compd. ^RV(CH₂)_r k m n chirality R³ "(CH₂)_?i-(CH₂)_i-G-R^t No. R²^ ²ノ¹ R⁵

Br

I?

806 Ci-\. />-CH₂- 2 2 1 H —/ iT^c飞 /ノ

H₂C ~ CH₂

CH₃

9

-CH-M-C-

808 ci— -CH₂- 2 2 1 H I H

(CH₂)₂-C-NH2

-CH- -C

809 ci— { -CH₂- 2 2 1 I H

(CH₂)_rC-NH₂

Table 1.75

9

-CH-M-C-

816 •CH₂- 2 1 H I H

(CH₂)₂-C-NH2 O CF₃

9

-CH-r^c-

817 -CH₂ 2 2 J H

(CH₂)_rC- H2 O

Br

9

— CH~ "C—

818 ci- -CH₂- 2 2 I H

(CH₂) C-NH2

Table 1.76

P

835 C-i >-CH₂- 2 2 1 H -CH-Ni-C→ ^

I H W

CH₂OCH₃

Table 1.77

O

840 Ci-i -CH₂ 2 2 H -(CH₂)₃-C- p

841 Ci- >-CH₂- 2 2 1 H -(CH₂)₂-C-

O

842 i -CH₂- 2 2 1 H - (CH₂)₂ - C CI

844 Ci-i -CH₂- 2 2 H -(CH₂)₂-C- CH

0

847 CI→^-CH₂- 2 2 1 H

- (CH₂)₂ - CH 0CH₃ Table 1.78

o

848 C ( -CH₂- 2 2 1 H •(CH₂)₂-C- "CH,

H₃C

O

852 -CH₂- 2 2 H •CH₂-N-C- CF₃

H H

O

853 ^c,-\ -CH₂- 2 2 H -CH₂- -C-r

H H

O

855 C >-CH₂- 2 2 1 H -CH₂- -C-N- cH₃

H H ^— ^

O

0

858 Ci-< )-CH₂- 2 2 1 H ■CH₂-N-C-l^- -OCH3

H H ^―' Table 1.79

862 ひ •CH,— 2 2 1 H -CH,- -C •CH_Q

" H H H

863

864 2 2 1 H

•CH₂- -C- OCH-,

H H

• 0

865 ci- -CH₂- 2 2 1 H -CH,- -S- V-CH₃ o CF₃

866 Ch-4 )-CH₂- 2 2 1 H •CH₂-N-S-

^H o

0

869 G ^~CH₂- 2 2 1 H •CH₂- -S-< CH(CH₃)₂

H 0 Table 1.80

Compd. ^R ^(CH₂)_r m n chiraiity R]

No. R^{2/ 1} R、

CH₃

O

870 C . •CH₂- 2 1 H -CH₂- -S- H 0

o

872 -CHク- 2 2 一 CH₂ - N- S- H O.

O

873 -CH₂- 2 2 H ■ CH₂- N- C- O CH₂-^ >

2 2 1

CH, Table 1.81

889 ■CH₂- 2 2 1 H

一 CH₂— C- H

Table 1.82

0₂ 02

Table 1.83

o₂r o CF₃

905 >-CH₂- 2 2 1 — CH₂ - C- H

0

913 H₃co-< )-CH₂- 2 2 1 H . -CH₂-M-C

H 03

Table 1.84

922 !>-CH₂ 2 2 1 H 一 CH，-N"C

一 H 、

0 4

Table 1.8 5

Compd. ^R V(CH₂) Γ; k m n chirality R³ -(CH₂b-{— (CH₂k-G-R No. R ²ゾ¹

R、

CF₃

926 CHJ^^C^- 2 2 1 H

- CH厂 N~C- H

929 H₃CS -CH₂- 2 2 1 H -CHT- -C- H

05

Table 1.86

946 ci- -CH₂- 1 4 0 H - (CH₂)₂- /^(X^^J^NC^ 06

Table 1.87

C

CI

948 C -CH₂- 1 4 0 H 9

— (CH₂)₃ - C -

949 Ct- }-C ₂- 1 4 0 H -(CH₂)₃-C- -CH₂

O

950 ct-i }-CH. 0 4 1 H -CH₂-N-C- H

951 Ci- -C z' 1 2 R H -CH2-N-C- -OC-CH₃

H

Ϋ

955 ci- / )/-CH₂- 1 2 R H

H₃C-NH

07

Table 1.88

959 ci— >-CH₂- 1 R H -CH2-N-C- -W-C-CH-j

H H

962 Cl-i )-CH₂- 2 0 R i?

H — (CH₂)2~ "C - H H ³

963 ct- )-CH₂- 1 2 0 R H 9

一 (CH₂)厂 on N~C z OH H

3

p

968 c t-^-CH₂- 1 2 0 R H -CH厂 Cイ V-NH 08

Table 1.89

,N(CH₃)₂

971 C - -CH₂- 1 2 0 R Ϋ

-(CH₂)₂-N-C

H

978 Yew,- 1 2 0 R i?バ

- H \=/

979 1 2 0 R H p

09

Table 1.90

Compd. ^RV(CH₂) k m n chirality R³

No. R ²'

9

Q HN-C-CH3

980 CH,- 2 0 R

-CH2-N-C

9

982 -CH2- -C- c^l- -CH₂- 2 0 R H H >=

(H₃C)₂N

983 ： -CH₂- 1 2 R -(CH₂)₂-N-C- π V=

(H₃C)₂N

985 -CH₂- 1 2 0 R -(CH₂)2-M- 0=C- -CH₂0H

989 a-i )-CH₂- 1 4 0 -CH₂-N-C-OCH₂-^ ^

990 CI-Q>-CH₂- 1 4 -CHr-r^c-n Table 1.91

Compd. R'

-(CH₂)「 k m n chirality R³ -(CH₂fc--(CH₂fe-G-R

No. R R、

991 -CH,- 4 0 H -(CH₂)₂-C 9— ^ /=\

OCH,

992 -CH₂" 4 0 H

-(CH₂)₂-C^\ /V-OCH₃

9

993 ： — -C ₂- 4 0 H -(CH₂)2-C→ f

994 CH₂- 4 0 H

-(CH₂)3-C-

995 ct— ( -CH₂- 1 4 -(CH₂)3-C- -OCH3

？

1000 C-< -CH₂- 2 2 1 H -CK- -C-

C IHjC ^H CHafe

Table 1.92

1008 Ci-{ -CH₂- 2 2 1 H '^°^)

(CH₂)₂-^-NH₂

-CH-W-C-

1010 cCi--{ -CH₂- 2 2 H

(CH₂)2^- H₂

Table 1.94

Table 1.95

Table 1.96

F₃ JPOO/05260

16

Table 1.97

(H) ³

106 c CH₂- 2 2 H

i H \=< CH₂CH(CH₃)₂ OCH₂CF₃

P T/JPOO/05260

Table 1.98

C

( _? PCH₂CH₃

1068 CH₂ 2 2 1 -CH-N C- H₂CH₃

I H \= V-OC

/

CH₂OCH2H^J) ェ

o

608

(}¾。 chri

-つ" N_^ZHつ-

6 a o z \ -^H°-^l s

"°N -pdujoo

εθ I 3|qe丄 z z

09ZS0/00df/X3d 6C1701/10 OAV 23

Table 1.104

pi

Compd. V-(CH₂)_r k m n chira!ity R³ ~(CH₂)_r -(CH₂)5-G i--RQ6 No. R、

CF₃

1139 -(CH₂)₂- 2 0 R H -CH₂— >hC- H

24

Table 1.105

Compd. ^R>-(CH₂)- k m n chirality R³ "(CH₂) (-(CH₂)₅-G --0R6 No. R²^ ' ^y R

TJPOO/05260

127

Table 1.108

N t ro

3

〇〇〇 o o 〇〇 3

ro 3 3 3D

33

X ェ I ェ X ェェ X X ェェ ID

2

¾(yRCHtali hir〜 . JPOO/05260

Table 1.112

CH，

1222 ひ )-CH₂- 1 ' 2 R H -CH₂- -C- H

H

？。

1230 H₃C-\ >-CH₂- 1 2 0 R H -CH₂-N-C-f I

H NT

H

32

Table 1.113

Compd. m n chirality R³ -D6 No.

R、

Table 1.1 1

O05260

34

Table 1.115

Compd. ^R V(CH₂)_r k m n chirality R³ -(CH₂ - ₇(CH₂fe-G-Rⁱ No. ^2|

-

Ϋ C(CH₃)₃

1262 0 R -CH₂-N-C

H₃C- -CH₂- 1 2 H -^

H₃C

3)₃

35 丁 able 1.116

36

Table 1.117

3 7

Table 1.1 1 8

Table 1.119

39

Table .120

4

Table 1.122

42

Table 1.123

1346 -CH₂- 2 2 H -CH,-N-C- H

HO

1347 )-CH₂- 1 2 0 R H -CH₂— N-C- H

CH,

1348 H₃C- -CH₂- 1 2 0 R ff

H -CH₂— N C- H

1350 C }-C ₂- 2 2 1 H ?

-CH,-N-C- ^CH： H

43

Table 1.124

Compd. R F?⁴

^>-(CH₂)j— k m n chirality R³ "(CH₂)_r -(CH₂)₅-G-R^e

No. R

5

1361 H₃C- -CH₂- 1 2 0 R H -CH₂- -C- -OCH_Q

H

44

Table 1.125

1367 H,C-ヽ -CH₂- J 2 0 R H -CH₂-N-C- -CH,

H

1370 ひ ■4 -CH₂- 2 0 R H 9 ,Br

-CH₂-N-C- H

1375 H₃c-- }-CH₂- 1 2 0 R H 9 ^BR

-CH₂-N-C- H

y一2)ョ a CH. 46

Table 1.127

Compd. R¹>_(CH ) k m n chirality R³ -(CH₂fe-[-(CH₂)rG-R^e No. ^2|

5260

1 4 7

Table 1.128

H₃CS

Table 1.131

CHr ^-0CH₂ci-b

Br

1441 H₃CS→ >-CH₂- 2 2 1

H 》

blea T 5 2

Table 1.133

1454 HCCH₂O-HQ-CH₂- 2 2 H 9

-CH₂-N-C- H

Br i?

1459 (H₃c)₂N-< [j>-oi₂- 2 2 1 ■c-

H₂N

Table 1.134

CI

1467 Ct-i CH₂- 2 1 1

54

Table 1.135

Cot^npd. ^R ₂ -(CH₂)- _{k m n} chirality (CH₂) 1j-(CH₂¾-G-Rⁱ No . R

R

55

Table 1.136

Compd. ^RV(CH₂)- _k m n chirality . ⁴ No. R

5

1488 H,C- -CH₂- 2 0 R H 9

—CH₂— e.

H

1489 H C- -CH₂ - 1 2 R 9

-CH₂— -C- H

56

Table 1.137

Table 1.138

58

Table 1.139

59

Table 1.140

Table 1.142

1552 H-.C- >-CH₂- 2 0 R H ~CH₂-N-C 9- H

1553 H_nC- >-CH₂-

1554 H₃C - -CH₂- 2 0 R H -CH₂-N-C"

H

1557 H₃c- -CH₂- 1 2 R H -CH₂-M-C ？→^ ^CH:

H -N

H-,0

ff ハ

1562 H₃c-( -CH₂- 1 2 0 R H -CH₂-N-C-^

0₂N OCH3 Table .143

1563 H₃C- -CH₂- 1 2 0 R H

63

Table 1.144

1575 C^ ^^^CH,- 2 2 1

-CH,-N-C- H

64

Table 1.145

CH₃ Table 1.146

Br

1602 -CH₂- 2 2 H -CH₂— hC-

CHつ

1605 Ch- J>-CH₂- 2 2 1 -CH₂-N-C- H

6 6

Table 1 .1 47

Compd. R¹>_(CH ) k m n chirality R³ -(CH₂)H-(CH₂fe-G-R No. R^2/ ' R、

67

Table 1.148

Br

1623 (Ϊ -CH₂ - 2 0 R -CH₂-N-C- H

68

Table 1.149

Compd.

No. 629

H₃ ノ CF₃

1630 TVCH₂- 1 2 0 R -CH,-N-C-

"O H

1635 H,C- -CH₂- 1 2 0 R H 9

-CH₂-W-C- -C(CH₃)₃ H

69

Table 1.150

70

Table .151

Table 1.1 5 2

-Br

1667 H3CCH₂→^-CH₂- 2 2 1 -CH,

Br

ae Tt-l P T/JPOO/05260

1 73

Table 1. 54

Compd. ^R>-(CH₂)_r k m n chirality ' R³ -o6 No. R²^ ²¹

5

75

Table 1.156

Co pd. ^R -(CH₂)- _k m n chirality " -(CH₂) -(CH₂)₅-G --R□6 No.

5

H3CCH2C PF₃

1712 1 2 R H

-CH_Z-N-C- H

Table 1.1 57

Table 1.158

78

Table 1.159

.Br

1740 ^CH2- 1 2 R -CHo-K'-C- H

Br

1741 H₃CS-( ^-CH2- 1 - 2 0 R -CH₂- -C- H

Br

1742 H3CCH₂-→T1>-CH₂- 1 2 0 R -CH₂-f^C- H

Table 1. 60

80

Table .161

OCH2CH3

1764 -CH₂- 2 2

-CH2CH2- -C-

H

OCH₂CH₃

1767 cv-i / CH₂- 1 3 1

-CH₂-M-C- H pCH₂CH₃

1768 CH₂ - 3 1 9

-CH2CH2-M-C- H

82

Table 1.163

Compd. R'

H 2 i k m n chirality 'R³ ~(CH₂)r-h-(CH₂) -G-R^e No. R²

t^9 Ι-Ί- 3|qe丄

S 8

09ZS0/00df/X3d 6£爾10 OAV 84

Table 1.165

SCF₃

1809 CH₂- 1 2 0 R H

rCH₂-N-C- H

,SCF₃

1810 ^CH2 - 1 2 0 R -CH₂-N-C

o H ^=

86

Table 1.167

？ O^C(CH₃)₃

1832 H₃CC -CH₂- 1 2 0 R -CH₂- -C- H

O^C(CH₃)₃

1836 /-CH₂- 1 2 0 R -CH,-N-C- o H コ

1837

87

Table 1.168

O^C(CH₃)₃

1839 H₃CCH₂— ( />-CH₂- 1 2 0 R H -CH₂-N-C- H

-CH₂- V O^C(CH₃)₃

1840 2 0 R -CH₂-N-C- H

Table 1.171

Compd. ^RV(CH₂)_{r k} m n chirality -(CH -D6 No. R^{2 1} 2ノ P -(CH₂ -G-R

R

9

1881 (CH₃)₃C- -CH₂- 1 2 0 R ■CH -N-C

H 91

Table 1. 72

92

Table 1.173

93

Table 1.174

94

Table 1.175

Table 1.176

SCF₃

1928 -CH₂- 2 2 1 9

-CH₂-N-C- H

,SCF₃

1931 H₃CCH₂→ V-CH₂- 2 2 1 H 9

-CH₂-N-C- H

eaD 97

Table 1.178

Br

1951 H₃C→ -CH₂- 2 2 H

-CH₂— "C- -CHつ H

Br

1954 -CH₂- 2 2 1

-CH,-N-C- H

98

Table 1.179

Br

1960 H₃CCH,→ -CH₂- 2 2 1 H

-CH₂-N-C- H

Br

1965 -CH₂- 2 2 1 H

H

1969 O- )-C ₂- 2 2 1 H 一 CH₂— M~C -

H y=J 99

Table 1.180

Compd. ^R -(CH. k m n chirality R³ "(CH₂)_r[-(CH₂)_¾-G-R^e No. R², '

5

Table 1.181

20

Table 1.182

Table 1.183 202

CI

2008 -CH₂- 2 2 -CH₂- -C- H

Br

2012 Br- \ -CH₂- 2 2 1

-CHj-N-C- 、 CI H ci

Table 1.184

Br

2017 H₃CS~ -CH₂- 2 2 ff

-CH₂- -C- ト CI H

2018 H₃CCH₂- }-CH₂- 2 2 1

Br

2019 -CH₂- 2 2 H 9

-CH₂- -C—(； -CI H

Table 1.185

Table 1.186

Compd. ^r1 -(CH k m n chirality R³

No. R

Br

2036 C- -CH₂- 2 2 H -CH₂-N-C- H

H_?N

2039 H-,C- -CH₂- 2 2

CN

2040 H C- -CH₂- 1 2 0 R H

2041 H-,C- -CH₂- 1 2 0 R H — CHy- -C-Ch

H

Table 1.187

CF,

2050 -CH₂- 2 0 R -CH₂- -C- H

Table 1. 88

C。 pd. ^R>(CH₂)_f k m n chirality R³ -(CH₂ -f— (CH₂fc-G-R No. R

、

Table 1.192

OCH₂CH₃

(

— CH-N-C-

2104 CH₂ - 2 2 1 = H

CH₂CH C-OCH₃

Table 1.195 DR6

H₂N ff

2145 _{HO CH2}_ 2 2 1

H

Table 1.197

Table 1.198

Table 1.200

2 2

Table 1.202

^Co _N ^m。P^d' ^₂>(CH₂)- _k m n chirality R³ "(CH₂) h(CH₂)5-G-R^£

R、

Table 1.203

Table 1.204

ae 2-l T Table 1.206

2266 Ch -CH 1 2 0 S H Table 1.207

(s) ff ハ

2276 -CH₂ - 2 2 1 H 一 f屮 c-

CH(CH₃)₂ ） 9 ハ

2277 H₃cs-( -CH₂- 2 2 1 H

CH(CH₃)₂ 2 2

Table 1.208

(S) ^

2287 ひ - CH₂- 2 2 1 H 一 r CH(CrH^c—

2)2

Table 1.209

Table 1.210

(^S) f ハ

2307 Ch -CH₂- 1 2 0 R H I H H _

(CH₂)₂S0₂CH₃

(S) ？ /=\

2310 c卜 -CH₂- 1 2 0 S H

(CH₂)₂S0₂CH₃ Table 1.211

.CI

2315 ひ -CH₂- 2 2 H - ⁽C^S)H-r^ ^ffc_-// \\ ci

I H w

CH(CH₃)₂

(S) |f

2320 ひ -CH^- 2 2 1 H

CH(CH₃)₂ (S) if

2321 H₃cs- -CH₂- 2 2 1 H

CH(CH₃)₂ 23

Table 1.212

(S) ハ

2323 H₃cs-( -CH₂- 2 2 1 I H H ^

CH(CH₃)₂

(^S)

2326 -CH₂~ 1 2 0 R -CH-M-C-N-ハ }

J H H -

CH₃

if ハ

(S) ハ

2330 H₃Ci -CH₂ - 1 2 0 S H

.CI

2332 Ch -CH^- 1 2 0 R H - ⁽C^S)H-N-C— - 1CI

I H W

(CH₂)₂S0₂CH₃ Table 1.2 1 3

C

(S) i?

2333 -CH₂- 2 0 R H

(CH₂)₂S0₂CH₃

(S)

2338 H₃C5 -CH₂- 2 2 1 H j H H G

(CH₂)₂CONH₂

Table 1.21 4

/=\

2345 ct- -CH₂- 2 2

(CH₂)₂CONH₂

Table 1.215

Table 1.216

Table 1.21

Table 1.218

Table 1.219

.ci

2408 H₃cso2→f VCH₂- 2 2 1 H - ⁽C^S)H- -C-/ \\ VCI

i H W

CH₂OH

2409 H₃co₂CH VcH₂- 2 2 1 H

Table 1.220

^c cl )C H h

241 7 2 2 1 H

2420 _cHT^_CH2_ 2 2 1 H ■CI Table 1.221

本発明においては、環状アミン化合物の酸付加体も用いられる。かかる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸；マレイン酸、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、蟮酸などの有機酸が挙げられる。

さらに、本発明においては、例えばヨウ化 1— ( 4—クロ口ベンジル）一 1ーメチルー 4— [ { N— ( 3—トリフルォロメチルベンゾィル）グリシル} アミノメチル] ピベリジニゥムのような、環状アミン化合物の一 C ₆アルキル付加体も用いられる。ここで、アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 —プロピル、 n ーブチル、 n—ペンチル、 Π—へキシル、 n—へ.プチル、 n—ォクチル、イソプロピル、イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチ^、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 2—メチルペンチル、 1—ェチルブチル基が適な具体例として挙げられるが、特に好ましい例としては、メチル基、ェチル基が挙げられる。また、アンモニゥム陽イオンの対陰イオンの好適な具体例としては、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物などのハロゲン化物陰イオンを挙げることができる。

本発明においては、上記式（ I ) で表される化合物のラセミ体、および可能なすベての光学活性体も用いることができる。

上記式（I ) で表される化合物は、国際公開 W〇9 9 2 5 6 8 6号パンフレットに記載されているように、下記に示すいずれかの一般的な製造法を用いることにより合成可能である。

(製造法 1 )

下記式 (I I)

[式中、 R ¹ R ²、 R ³、 j 、 k、 m、および nは、上記式（ I ) におけるそれぞれの定義と同じである。 ]

で表される化合物 1当量と，下記式（1 ） 0

HO-C-(CH₂)_P (CH₂)_Q-G-R^E (III

R

[式中、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 G、 p、および Qは、上記式（I) におけるそれぞれの定義と同じである。 ]

で表されるカルボン酸、またはその反応性誘導体 < 0. 1— 1 0当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。

上記式（III) で表されるカルボン酸の「反応性誘導体」とは、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物などの合成有機化学分野において通常使用される反応性の高いカルボン酸誘導体を意味する。

かかる反応は、適当量のモレキュラーシ一ブなどの脱水剤；ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC) 、 N—ェチ) 一 N' 一（3—ジメチルァミノプロピル）力ルボジイミド（EDC Iまたは WSC) 、カルボニルジイミダゾ一ル（CD I) 、 V—ヒドロキシサクシンイミド（HOS u) 、 V—ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOB t ) 、ベンゾトリアゾール一 1 Γルォキシトリス（ピロリジノール）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート（PyBOP) 、 2— —べンゾトリアゾールー 1— 1ィル） — 1， 1, 3, 3—テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート（HBTU) 、 2 - ( —べンゾトリァゾ一ル— 1一ィル） — 1, 1, 3, 3—テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボレート（TBTU ) 、 2— （5—ノルボルネン— 2， 3—ジカルボキシイミド） — 1, 1, 3, 3— テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボレート（TNTU) 、〇一 ( 一サクシニミジル） — 1, 1, 3, 3—テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボレ一ト（TSTU) 、プロモトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート（PyB r oP) などの縮合剤；炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどのアミン類、（ピペリジノメチル）ポリスチレン、（モルホリノメチル）ボリスチレン、（ジメチルアミノメチル）ポリスチレン、ポリ（4—ビニルビリジン）などの高分子支持塩基などの塩基を適宜用いることにより、より円滑に進行させることができる <

(製造法 2)

下記式 (IV)

R¹

(CH₂)j-X (IV)

[式中、 R R²、および jは、上記式（I) におけるそれぞれの定義と同じであり、 Xはハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基、またはァリールスルホニルォキシ基を表す。 ]

で表されるアルキル化試薬 1当量と、下記式（V)

,(CH₂)_k 〇

HN (CH₂)_n-N-C-(CH₂)_F •(CH₂)_q-G-R ( V)

(CH' R、 R

[式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 G k、 m、 n、 p、および qは、上記式（I) におけるそれぞれの定義と同じである。 ]

で表される化合物 0. 1— 10当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。

かかる反応は、上記製造法 1と同様の塩基を適宜用いることにより、より円滑にに進行させることができる。さらに、本製造方法において、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物を共存させることにより、反応を促進できる場合がある。

上記式（IV) において、 Xはハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基、ァリ —ルスルホニルォキシ基を表す。かかるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ'素原子が好ましく挙げられる。アルキルスルホニルォキシ基の好適な具体例としては、メチルスルホニルォキシ基、トリフルォロメチルスルホニルォキシ基などが挙げられる。ァリールスルホニルォキシ基の好適な具体例としては、トシルォキシ基を挙げることができる。

(製造法 3)

下記式（VI)

R¹

-(CH₂) -CHO (VI)

[式中、尺ェぉょびま、上記式（I) におけるそれぞれの定義と同じであり、 j は 1または 2を表す。 ]

または、下記式（VII)

R¹— CHO (VII)

[式中、 R¹は、上記式（I) における R¹の定義と同じであり、 jは 0を表す場合に相当する。 ]

で表されるアルデヒド 1当量と、上記式（V) で表される化合物 0. 1— 10当量を、無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。

かかる反応は、一般に還元的ァミノ化反応と呼ばれ、還元条件としては、パラジゥム、白金、ニッケル、ロジウムなど金属を含む触媒を用いる接触水素添加反応、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リゥムなどの複合水素化物およびボランを用いる水素化反応、または電解還元反応などを用いることができる。 (製造法 4)

下記式 (VIII)

-(CH₂), (Vin)

[式中、 R^L、 R²、 R³、 R⁴、 R^s、 R⁷、 j、 k、 m、 n、 p、および Qは、上記式（I) におけるそれぞれの定義と同じである。 ]

で表される化合物 1当量と、下記式（IX)

HO-A-R⁶ (IX) [式中、 R⁶は、上記式（I) における R⁶の定義と同じであり、 Aはカルボニル基またはスルホ二ル基を表す。 ] ' で表されるカルボン酸またはスルホン酸、またはそれらの反応性誘導体 0. 1— 1 0当量を、無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。

上記式（IX) で表されるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘導体とは、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物などの、合成有機化学分野で一般に使用される反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸誘導体を意味する。

かかる反応は、上記製造法 1と同揖の脱水剤、縮合剤、または塩基を適宜用いることにより、より円滑に進行させることができる。

(製造法 5 )

上記式（VIII) で表される化合物 1当量と、下記式（X)

Z=C=N-R (X)

[式中、 R ⁵は上記式（I) における R ⁶の定義と同じであり、 Zは酸素原子または硫黄原子を表す。 ]

で表されるイソシァネートまたはイソチオシァネート 0. 1— 1 0当量を、無溶媒下または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。

(製造法 6 ) .

下記式（XI)

(XI)

[式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 j、 k、 m、 n、 p、および qは、上記式（ I) におけるそれぞれの定義と同じであり、 Aはカルボニル基またはスルホニル基を表す。 ]

で表される化合物 1当量と、下記式（ΧΠ)

R^b-NH. (XII)

[式中、 R⁶は、上記式（I) における R⁶の定義と同じである。 ]

で表されるァミン 0. 1— 10当量を、無溶媒下または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。

かかる反応は、上記製造法 1と同様の脱水剤、縮合剤、または塩基を適宜用いることにより、より円滑に進行させることができる。

上記製造法 1一 6において、各反応に供する基質が、一般に有機合成化学において各反応条件におレ ^て反応するか、あるいは反応に悪影響を及ぼすことが考えられる置換基を有する場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護して反応に供した後、従来既知の方法を用いて脱保護することにより、目的の化合物を得ることができる。

さらに、本発明で用いられる化合物は、例えばアルキル化反応、ァシル化反応、還元反応などの、一般に有機合成化学において使用される既知の反応を用いて、上記製造法 6により製造される化合物の（単数または複数の）置換基をさらに変換することによつても得ることができる。

上記各製造法において、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸ェチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類などが反応に応じて適宜用いられる。

いずれの製造方法においても、反応温度は— 781：から + 150で、好ましくは 0でから 10 ot:の範囲である。反応完了後、通常の単離、精製操作、すなわち濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うことにより、目的とする上記式（I) で表される環状アミン化合物を単離することができる。また、それらは通常の方法により、薬学的に許容される酸付加体または Ci— Ceアルキル付加体に変換することができる。実施例

本発明を以下、実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例において各化合物に付された化合物番号は、 Tab l e l. 1— 1. 221において好適な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号（Compd. No. ) と対応している。

[参考例 1 ] (R) - 1 - (4—クロ口ベンジル）一3— [ {N- (3， 4—ジフルォ口べンゾィル）グリシル} ァミノ] ピロリジン（化合物番号 69) の合成

本発明の化合物は WO 9925686号パンフレツト記載の製造法により合成したが、例えば化合物番号 69の（R) — 1— (4一クロ口ベンジル）一 3— [ {N ― (3， 4—ジフルォ口べンゾィル）グリシル} ァミノ] ピロリジンは以下のように合成した。

1) 3—ァミノ一 1一（4一.クロ口ベンジル）ピロリジン '二塩酸塩

4一クロ口べンジルクロリド（4. 15 g 25, 8mmo 1 ) と /一 P r₂NE t (6. 67 g, 51. 6mmo 1 ) を、 3— { ( ί e r —ブトキシカルボニル ) ァミノ } ピロリジン（4. 81 g、 25. 8mmo 1 ) の DM F溶液（5 OmL ) に加えた。反応混合物を 70°Cで 15時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。再結晶（CH₃CN、 5 OmL) により目的とする 3— { ( t e r t一ブトキシカルボニル）アミノ} 一 1一（4—クロ口ベンジル）ピロリジン（6. 43 g、 80%) を黄白色固体として得た：

^XH-NMR (CDC 1₃、 300MHz) δ

1.37 (s, 9 Η), 1.5—1.7 (br, 1 Η), 2.1—2.4 (m, 2 Η), 2.5—2.7 (m, 2 Η)， 2.83 (br, 1 Η), 3.57 (s， 2 Η), 4.1-4.3 (br, 1 Η), 4.9—5.1 (br, 1 Η), 7.15-7.35 ( br, 4 Η)；純度は R Ρ LCZMSで求めた（98%) ； ES I/MS m/ e 3 1 1. 0 (M+ + H、 C₁₆H₂₄C 1 N₂0₂)

3— { ( ί e ί—ブトキシカルボニル）ァミノ）一 1— (4—クロ口べンジル ) ピロリジン（6. 38 g、 20. 5mmo 1 ) の CH₃OH (8 OmL) 溶液に 1 M HC 1 -E t ₂0 (10 OmL) を加え、 25 °Cで 1 5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体を得、再結晶（CHsOH/CHsCN: 1 ： 2、 1 3 OmL) で精製することにより、 3—アミノー 1— (4—クロ口ベンジル）ピロリジン '二塩酸塩 (4. 939 g、 85%) を白色粉末として得た：

^- MR (t/₆— DMSO、 300MHz) 5

3.15 (br, 1 H) , 3.3-3.75 (br— m， 4 H) , 3.9 (br, 1 H) , 4.05 (br, 1 H) , 4.44 ( br, 1 H), 4.54 (br, 1 H), 7.5-7.7 (m, 4 H), 8.45 (br, 1 H), 8.60 (br, 1 H)；純度は RP LC/MSで求めた（〉 99%) ； E S I /M S m/ e 21 1. 0 (M+ + H、 C J ! H J ₆ C 1 N₂)

光学活性（R) — 3—ァミノ— 1— (4一クロ口ベンジル）ピロリジン '二塩酸塩と（S) — 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル）ピロジジン '二塩酸塩を、それぞれ対応する原料を用いて上記の方法により合成した。生成物は、上記ラセミ体と同じ¹ H— NMRを示した。

2) (R) —3— { (N— t e r ブトキシカルボニル）グリシル} ァミノ一 1 一 (4一クロ口ベンジル）ピロリジン

(R) — 3—ァミノ一 1— (4一クロ口ベンジル）ピロリジン '二塩酸塩 (4. 54 g、 1 6. Ommo l ) 、 2M N a O H溶液（ 80 m L ) 、および酢酸ェチノレ（8 OmL) の混合物を攪拌し、有機層を分離し、水層を酢酸ェチル（8 OmL X 2) で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮することにより遊離の（R) — 3—ァミノ一 1— (4一クロ口ベンジル）ピロリジン（ 3. 35 g、 99%) を得た。 (R) — 3—アミノー 1— (4一クロ口ベンジル）ピロリジン（3. 35 g、 1 6mmo 1 ) の CH₂C 1₂ (8 OmL) 溶液に、 E t ₃N (2. 5mL、 1 7. 6m mo 1 ) 、 N一 t e r t—ブトキシカルボニルダリシン（2. 79 g、 16. Om mo 1 ) 、 EDC I (3. 07 g、 1 6. Ommo 1 ) および HOB t (12. 1 6 g、 16 mmo 1 ) を加えた。反応混合物を 25でで 1 6時間攪拌した後、 2M NaOH溶液（8 OmL) を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（10 OmL X 3) 。有機層を合わせて水（1 0 OmLX 2) と食塩水（ 10 OmL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（S i〇₂、酢酸ェチル）により、目的とする（R) — 3— {N- ( ί e /· ί—ブトキシカルボニル）グリシル} ァミノ— 1一（4—クロ口ベンジル）ピロリジン（5. 40 g、 92%) を得た。

3) (R) - 1 - (4—クロ口ベンジル） — 3— （グリシルァミノ）ピロリジンの合成

(R) - 3 - {N- i t e r ブトキシカルボニル）グリシル } ァミノ— 1一

(4—クロ口ベンジル）ピロリジン（5. 39 g、 14. 7mmo 1 ) のメタノ一ル（6 OmL) 溶液に、 4M HC 1ジォキサン（38mL) 溶液を加えた。この溶液を室温で 2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、 2 M NaO H溶液（80m L) を加えた。混合液をジクロロメタン（8 OmLX 3) で抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（S 10₂、 Ac OE t/E t OH/E t ₃N=90/5/5) により、（R) — 3— (グリシルァミノ） — 1— (4—クロ口ベンジル）ピロリジン（3. 3 74 g、 86%) を得た： — NMR (CDC 1 ₃, 2 70 MHz) δ

1.77 (dd, J = 1.3および 6.9 Hz, 1 H) , 2.20-3.39 (m, 2 H) , 2.53 (dd, J = 3.3 および 9.6 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 6.6および 9.6 Hz, 1 H) , 2.78-2.87 (m, 1 H) , 3.31 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H) , 4.38-4.53 (br, 1 H) , 7.18-7.32 (m, 4 H) , 7.3 9(br, s, 1 H)

4) (R) - 1 - (4一クロ口ベンジル）一 3— [ 、N— (3, 4ージフルォ口べンゾィル）グリシル } ァミノ] ピロリジン（化合物番号 69 )

3, 4ージフルォロベンゾイルクロリド（0. 060mmo l ) のクロ口ホルム溶液（0. 4mL) を、（R) - 1 - (4—クロ口ベンジル） —3— （グリシルァミノ）ピロリジン（0. 050mmo l) とトリエチルァミン（0. 070mm o 1) のクロ口ホルム（1. OmL) 溶液に加えた。この反応混合物を室温で 2. 5 時間攪拌した後、（アミノメチル）ポリスチレン樹脂（1. O mmo lZg 5 Omg 5 Ommo 1) を加え、混合物を室温で 12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（0. 5mL) で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、ジクロロメタン（4mL) を加え、溶液を 2M NaOH水溶液（0. 5mL) にて洗浄し、濃縮することにより、（R) — 1— (4一クロ口ベンジル）一 3— [ {N- (3， 4ージフルォ口べンゾィル）グリシル} ァミノ] ピロリジン（化合物番号 69) を得た（7. 8mg、 38%) ：純度は R P L C/M Sで求めた（> 9 9 %) ； ES I/MS m/e 408. 0 (M+ + H、 C₂₀H₂₀C 1 F₂N₃0₂)

[実施例 1] ェォタキシンにより惹起される CCR 3発現細胞の細胞内カルシウム濃度上昇に対する被験化合物の阻害能の測定

CCR 3レセプターを安定して発現する K 562細胞を用いて、細胞内カルシゥム濃度上昇に対する本発明による化合物の阻害能を次の方法にて測定した。

〇〇尺3発現!^ 562細胞を 1 OmM H E P E S含有 H B S S溶液に懸濁したものに ImM F u r a 2ァセトキシメチルエステル（同仁化学社製）を加え、 3 7でにて 30分間インキュベートした。これを 340 nmと 380 nmで励起し、 340 380比をモニターすることにより、細胞内カルシウム濃度を測定した。ァゴニストとしてヒトェォタキシン（0. 5 xgZml ) を用い、被験化合物の阻害能はェォタキシンで刺激する 5分前に CCR 3発現 K 562細胞を被験化合物で処理したときの細胞内カルシウム濃度を測定し、下記の式により抑制率（％) を算出した。抑制率（％) = {1 _ (A— B) / (C-B) } X I 00

(A：被験化合物で処理した後ェォタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度、 B ：無刺激のときの細胞内カルシウム濃度、 C：被験化合物で処理せずにェォタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度）

本発明で用いる環状アミン誘導体の阻害能を測定したところ、例えば、下記の化合物は、 10 Mの濃度おいて、それぞれ 20— 50 %、 50%— 80%、および、 >80%の阻害能を示した。

10 ζζΜの濃度において 20 %- 50 %の阻害能を示した化合物：

化合物番号 1 1、 156、 234、 330、 392、 424、 481、 523、 5 25、 533、 558、 567、 582、 602、 613、 630、 646、 64 9、 701、 738、 741、 754、 767、 814、 816、 833、 839 、 873、 902、 909、 945、 1002、 1159、 1 170、 1258、 1315、 1352、 1357、 1407、 1417、 1448、 1472、 15 04、 1508、 1531、 1558、 1562、 1569、 1661、 1670 、 1686、 1719、 1751、 1756、 1769、 1775、 1783、 1 797、 1802、 1803、 1815、 1834、 1841、 1846、 188 3、 1887、 1889、 1892、 1913、 1924、 1928、 1960、 2006、 2013、 2035、 2052、 2083、 21 13、 2127、 21 36、 2189、 2320、 2321、 2323、 2327、 2330、 2334 、 2336、 2338、 2345、 2394、 2394、 2398、 2398、 2 400、 2400、 2406、 2406、 2407、 2407、 2409、 240 9、 2420、 2420、 2421、 2421

10 Μの濃度において 50 %- 80 %の阻害能を示した化合物：

化合物番号 83、 115、 146、 150、 216、 294、 297、 322、 4 05、 440、 459、 461、 466、 482、 484、 487、 490、 49 2、 503、 526、 528、 550、 562、 570、 578、 620、 623 、 659、 685、 687、 703、 716、 730、 733、 755、 770、 850、 856、 867、 876、 998、 1015、 1024、 1223、 12 59、 1267、 1295、 1377、 1402、 1412、 1420、 1485 、 1519、 1550、 1560、 1595、 1601、 1650、 1701、 1 725、 1754、 1836、 1856、 1870、 1912、 1923、 192 9、 2095、 2120、 2138、 2179、 2258、 2260、 2261、 2267、 2268、 2270、 2275、 2276、 2278、 2287、 22 90、 2291、 2294, 2297、 2300、 2301、 2302、 2307 、 2309、 2313、 2317、 2322、 2324, 2326、 2328、 2 329、 2333、 2335、 2343、 2344、 2346、 2347、 234 329、 2333、 2335、 2343、 2344、 2346、 2347、 234 8、 2350、 235 1、 2353、 2358、 2360、 236 1、 2364、 2365、 2368、 2369、 2377、 2379、 238 1、 2402、 24 03、 2404、 2405、 2408、 2410、 241 1、 2416、 241 7 、 2418

10 /zMの濃度において >80%の阻害能を示した化合物：

化合物番号 7、 32、 68、 1 69、 1 73、 203、 209、 21 5、 520、 544、 547、 85 1、 852、 855、 874、 9 10、 1003、 101 2 、 1032、 1038、 1042、 1043、 1046、 1 1 14、 1 1 90、 1 244、 1 247、 1 384、 1441、 1 51 3、 1 527、 1 545、 1 58 2、 1673、 1 687、 1 689、 1 705、 1850、 1 869、 1871、 1876、 1877、 1 899、 2027、 2289、 2293、 2296、 22 98、 231 5、 23 1 8、 231 9、 2325, 2332、 2349; 2352 、 2354、 2355、 2356、 2357、 2359、 2362、 2363、 2 366、 2367、 2370、 237 1、 2372、 2373、 2374、 237 5、 2376、 2378、 2382、 2383、 2390、 2393、 2396、 241 2、 241 3、 2414、 241 5、 2422、 2423、 2424、 24 25、 2426、 2427、 2428 [実施例 2] CCR 3発現細胞膜画分へのェォタキシンの結合に対する阻害能の測定ヒト CCR 3発現 K562細胞より調製した細胞膜画分を 0. 5mgZmLになるようにアツセィバッファー（25mM HEPES、 p H 7. 6、 1 mM C a C 1₂、 5 mM M g C 1 ₂、 0. 5%B S A) に懸濁し膜画分懸濁液とした。被験化合物をアツセィバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。 [ ¹²⁵ I ] 標識ヒトェォタキシン（アマシャム社製）を 1 μ C i ZmLになるようにアツセィバッファ一で希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。 0. 5 % B S Αで被覆した 9 6ゥヱルマイクロプレートに、 1ゥエルあたり被験化合物溶液 25 μ L、標識リガンド溶液 25 // L、膜画分懸濁液 50 μ Lの順番に分注し撹拌後（反応溶液 100 μ L) 、 25 °Cで 90分インキュベートした。

反応終了後、あらかじめ 0. 5%ポリエチレンィミン溶液にフィルターを浸漬した 96ゥエルフィルタープレート（ミリポア社製）で反応液をフィルター濾過し、フィノレターを冷洗浄バッファー（アツセィバッファー + 0. 5M N a C 1 ) 1 50 L で 4回洗浄した（冷洗浄バッファー 1 50 μ Lを加えた後、濾過）。フィルターを風乾後、液体シンチレーターを 1ゥエルあたり 25 μ Lずつ加え、フィルター上の膜画分が保持する放射能をトップカウント（パッカード社製）にて測定した。

被験化合物の代わりに非標識ヒトェォタキシン 100 n gを添加したときのカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しないときのカウントを 100%として、ヒトェォタキシンの CCR 3膜画分への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。阻害率（％) = { 1 - (A-B) / (C-B) } X I 00

(A：被験化合物添加時のカウント、 B ：非標識ヒトェォタキシン 100 n g添カロ時のカウント、 C : [¹²⁵ I] 標識ヒトェォタキシンのみ添加したときのカウント）本発明で用いる環状ァミン誘導体の阻害能を測定したところ、本実施例における代表的な化合物の阻害能は、実施例 1で認められた阻害能とほぼ同等であった。産業上の利用可能性

本発明の環状アミン化合物、その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される Ci— Ceアルキル付加体を有効成分とする薬剤、もしくは CCR 3 が関与する疾患の治療薬もしくは予防薬は、 CCR3拮抗剤として、ェォタキシンなどの C C R 3のリガンドの標的細胞に対する作用を抑制する作用を有する。したがって、これらは気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、荨麻疹、接触皮膚炎、およびァレルギ一性結膜炎などのァレルギ一性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患など、好酸球、好塩基球、活性化 T細胞などの組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬およびまたは予防薬として有用である。また、 CCR 3拮抗作用に基づく H I V- 1の感染を阻害する作用により、エイズの治療薬および/または治療薬としても有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式（I)で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される C！一 C ₆アルキル付加体を有効成分とする、 C C R 3拮抗作用を有する薬剤。

[式中、 R¹はフエニル基、 C₃— C₈シクロアルキル基、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、および Zもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を表し、上記 R¹におけるフエニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに上記 R¹におけるフェニル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモィル基、一 C₆アルキル基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、 C₂— C₆アルケニル基、 Ci— Ceアルコキシ基、 C — C₆ァルキルチオ基、 C₃— C₅アルキレン基、 C₂ 一 C₄アルキレンォキシ基、 Ci— C₃アルキレンジォキシ基、フエニル基、フエノキシ基、フエ二ルチオ基、ベンジル基、ベンジルォキシ基、ベンゾィルァミノ基、 C₂ 一 C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキカルボニル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂_C₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇ Λ—アルキル力ルバモイル基、 C₄-C₉ Nーシクロアルキル力ルバモイル基、' d— C₆アルキルスルホニル基、 C 3-C₈ (アルコキシカルボニル）メチル基、 N一フエ二ルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、 1一ピロリジニルカルボニル基、式

： -NH (C =〇） 0—で表される 2価基、式： — NH (C = S) 0—で表される 2価基、アミノ基、モノ（Ci一 C₆アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ci— CeT ルキル）ァミノ基で置換されていてもよく、これらのフエニル基、 C₃— C₈シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、さらに任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルォロメチル基、 Ci— C₆アルキル基、もしくは Ci一 C₆アルコキシ基によって置換されていてもよい。

R²は、水素原子、 Ci— C₆アルキル基、 C₂— C₇アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフエ二ル基を表し、 R²における Ci— C₆アルキル基またはフエニル基は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、 Ci— C₆アルキル基、もしくは Ci— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい。ただし、 j =0のときは R² はヒドロキシ基ではない。

jは 0— 2の整数を表す。

kは 0— 2の整数を表す。

mは 2— 4の整数を表す。 '

nは 0または 1を表す。

R³は、水素原子、または（それぞれ同一または異なった任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、〇₁ー〇₆ァルキル基、もしくは Ci— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい 1または 2個のフエニル基）によって置換されていてもよい〇丄一 C₆アルキル基を表す。

R⁴および R⁵は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、フエニル基、または — C₆アルキル基を表し、 R⁴および R⁵における C _t一 C₆アルキル基は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、メルカプト基、グァニジノ基、 C₃—〇₈シクロアルキル基、 Ci— C ₆アルコキシ基、 d— C₆アルキルチォ基、（任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C₁_C₆アルキル基、 C，一 C₆アルコキシ基、もしくはベンジルォキシ基によつて置換されていてもよいフエニル基）、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、ベンジルォキシカルボニル基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルコキシカルボニル基、 C₂_C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇ N 一アルキル力ルバモイル基、 C,— C₆アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（じ丄 — C₆アルキル）アミノ基、ジ（C — C₆アルキル）アミノ基、もしくは（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成される縮合環）により置換されていてもよく、あるいは、 R⁴および R⁵は、いっしょになって 3— 6員環状炭化水素を形成していてもよい。 Pは 0または 1を表す。

Qは 0または 1を表す。

Gは、一CO—、一 S0₂—、一 CO—〇一、一 NR⁷— CO—、一 CO— NR⁷— 、一題— CO - NH -、一題— CS - NH -、一 NR⁷— S〇₂ -、 — S0₂— N R⁷—、一NH— CO— 0—、または一〇一 CO— NH—で表される基を表す。ここで、 R⁷は、水素原子または Ci— Ceアルキル基を表すか、あるいは、 R⁷は R⁵といっしょになって C₂— C₅アルキレン基を形成していてもよい。

R⁶は、フエニル基、〇₃—〇₈シクロァルキル基、 C₃—〇₆シクロアルケニル基、ベンジル基、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、および/もしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を表し、上記 R⁶におけるフエニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、またはへテロ原子として酸素原子、硫黄原子、およびもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに上記 R⁶におけるフエニル基、 C₃— C₈シク口アルキル基、 C₃— 0₆シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、二トロ基、チオシアナ卜基、カルボキシル基、力ルバモイル基、トリフルォロメチル基、 Ci— C₆アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₂— C₆アルケニル基、 C 一 C₆アルコキシ基、 C₃—じ₈シクロアルキルォキシ基、 d— C₆アルキルチオ基 Ci— C₃アルキレンジォキシ基、フエニル基、フエノキシ基、フエニルァミノ基、ベンジル基、ベンゾィル基、フエニルスルフィニル基、フエニルスルホニル基、 3—フエニルウレイド基、 C₂— C₇アルカノィル基、 C₂— C₇アルユキシカルポ二ル基、 C₂— C₇アルカノィルォキシ基、 C₂— C₇アルカノィルァミノ基、 C₂— C₇ 7V_アルキル力ルバモイル基、一 C₆アルキルスルホニル基、フエ二ルカルバモィル基、 N, N -ジ (Ci— Ceアルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（C — C₆アルキル）アミノ基、ジ（Ci— C₆アルキル）アミノ基、ベンジルァミノ基、 C₂-C₇ (アルコキシカルボニル）アミノ基、 Ci— C₆ (アルキルスルホニル）ァミノ基、もしくは、ビス（Ci— C₆アルキルスルホニル）アミノ基により置換されていてもよく、これらのフエニル基、 C₃—じ₈シクロアルキル基、 C₃—じ₈シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、さらに任意個のハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルォロメチル基 C₆アルキル基、一 C₆アルコキシ基、 — c_fiアルキルチォ基、モノ（ C L— C₆アルキル）アミノ基、もしくはジ（d— Ceアルキル）アミノ基によって置換されていてもよい。 ]

2. 上記式（ I ) において k= 1かつ m=2である、請求項 1記載の CCR3拮抗作用を有する薬剤。

3. 上記式（ I) において k = 0かつ m=3である、請求項 1記載の CCR3拮抗作用を有する薬剤。

4. 上記式（ I ) において k= 1かつ m=3である、請求項 1記載の CCR3拮抗作用を有する薬剤。

5. 上記式（ I) において k = 2かつ m=2である、請求項 1記載の CCR3拮抗作用を有する薬剤。

6. 上記式（ I) において k= 1かつ m=4である、請求項 1記載の CCR3拮抗作用を有する薬剤。

7. 上記式（I) で表される化合物、 'その薬学的に許容される酸付加体、またはその薬学的に許容される一 C₆アルキル付加体を有効成分とする、 CCR3が関与する疾患の治療薬もしくは予防薬。

8. 疾患がァレルギ一性疾患である請求項 7記載の治療薬もしくは予防薬。

9. 疾患が気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、接触皮 . 膚炎、またはアレルギー性結膜炎である請求項 8記載の治療薬もしくは予防薬。

1 0. 疾患が炎症性腸疾患である請求項 7記載の治療薬もしくは予防薬。

1 1. 疾患がエイズである請求項 7記載の治療薬もしくは予防薬。