WO2001062743A2 - Verfahren zur einfachen herstellung von (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino -quinazolin-4-yl]-amin - Google Patents

Verfahren zur einfachen herstellung von (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino -quinazolin-4-yl]-amin Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the object of the invention was therefore to provide an economical and technically feasible method for producing the above.
  • the invention therefore relates to the combination of the individual reaction steps into a one-pot reaction.
  • the product (I) obtained in the reaction mixture was of such a high purity that the reaction solution could be used directly for the subsequent hydrogenation without isolation of (I).
  • the reaction mixture is allowed to come slowly to room temperature and then stirred at room temperature for at least 24 hours.
  • a solution of 324 g of potassium tert-butoxide in 1.86 L of tetrahydrofuran is added dropwise to the yellow-orange suspension with thorough stirring and gentle cooling for about 20 minutes in such a way that the temperature in the reactor is between 15 ° C. and 20 ° C. ° C remains. After adding about 1/3 of the potassium tert-butoxide THF solution, the entire reaction mixture turns dark red.
  • Reactor remains between 10 ° C and 15 ° C.
  • the initially yellowish suspension becomes thinner in the course of the dropping and turns orange.
  • the reaction mixture is allowed to come slowly to room temperature and then stirred at room temperature for at least 24 hours.
  • a solution of 43.2 g of potassium tert-butoxide in 250 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the yellow-orange suspension with vigorous stirring and gentle cooling for about 20 minutes in such a way that the temperature in the reactor is between 15 ° C. and stays at 20 ° C. After adding about 1/3 of the potassium tert-butoxide / THF solution, the entire reaction mixture turns dark red.
  • reaction mixture After stirring for about 30 minutes, the reaction mixture is mixed at 0 ° C - 5 ° C with a mixture of 20 mL hydrochloric acid and 30 mL water and diluted with another 200 mL THF. After stirring for 20 minutes in an ice bath, the
  • the reaction mixture was filtered through 50 g of Celite.
  • the filter cake is washed out with 100 mL THF.
  • the filtrate is mixed with 31 g of Raney nickel and hydrogenated at room temperature for 3 hours at 3.5 bar with hydrogen.
  • the filtrate is concentrated to dryness and the residue verlickt with 80 mL of ethanol at about 2 C C.
  • the precipitated product is filtered off and washed with a little cold ethanol. After drying in a forced-air drying cabinet at 60 ° C., 32.1 g (77.7%) of product are obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Eintopf-Reaktion zur Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin (I) beziehungsweise von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin (VII).

Description

Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4- fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino -quinazolin-4-yl]-amin
Bei (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4- yl]-amin (I)
Figure imgf000002_0001
handelt es sich um eine Schlüsselverbindung zur Darstellung von N-[4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-quinazolinyl]-2- propenamid dihydrochlorid (II),
Figure imgf000002_0002
einem Vertreter einer neuen Klasse von hoch wirksamen irreversiblen Tyrosin Kinase Inhibitoren des EGFR's (Epidermal Growth Factor Receptor), die zur Behandlung verschiedener Tumoren eingesetzt werden sollen, was beispielsweise in WO 97/38983 beschrieben ist.
Bei den o. g. irreversiblen Tyrosin Kinase Inhibitoren des EGFR handelt es sich um substituierte 4-Anilinoquinazolinderivate, die bisher z.T. nur in einer bis zu 12-stufigen Synthese hergestellt werden konnten. Die ursprünglichen Syntheseschritte sind beschrieben in J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928 und WO 97/38983.
Ausgangsmaterial für die bisherige Synthese war isomerenreines 7-Fluor-6- nitroquinazolin-4(3H)-on (III),
Figure imgf000003_0001
III das ohne Lösungsmittel mit einem 55 molaren Überschuß an Thionylchlorid unter Zusatz von katalytischen Mengen an DMF zu 4-Chlor-7-fluor-6- nitroquinazolin (IV)
Figure imgf000003_0002
IV umgesetzt wurde. Nach Abdestillieren des Thionylchlorids wurde das als Rohprodukt anfallende 4-Chlor-7-fluor-6-nitroquinazolin portionsweise zu einer Lösung von 1 Äquivalent 3-Chlor-4-fluoraniline und 2 Äquivalenten des hoch toxischen N,N-Dimethylanilin in 2-Propanol umgesetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei 25 °C wurde nach einer wäßrigen Aufarbeitung 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-7-fluoro-6-nitroquinazolin (V)
Figure imgf000004_0001
V in ca. 90 %iger Ausbeute als Rohprodukt erhalten.
Zu einer Suspension von 1 Äquivalent 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-fluor-6- nitroquinazolin (V) und 1 ,5 Äquivalenten 3-(4-morpholino)propan-1 -ol (VI)
/ \
O I
\ /
VI
in Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde eine Lösung von 3 Äquivalenten Kalium- trimethylsilanolat in DMSO zugetropft und das Reaktionsgemisch ca. 6 Stunden gerührt. Nach einer wäßrigen Aufarbeitung wurde (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin (I) in ca. 89 %iger Ausbeute erhalten.
Dieser Syntheseschritt erwies sich als besonders problematisch, da bei Ansatzvergrößerungen nur sehr schwankende Ausbeuten und zum Teil auch deutlich geringere Ausbeuten als beschrieben erhalten wurden.
Reaktionen von 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-fluor-6-nitroquinazolin (V) und 3-(4- Morpholino)propan-1 -ol (VI) und festem Natriumhydrid in THF analog dem in WO 97/38983 beschrieben Verfahren führten ebenfalls nur zu unbefriedigenden Ergebnissen. Das erhaltene (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro- quinazolin-4-yl]-amin (I) wurde anschließend unter anderem über Raney-Nickel in THF als Lösungsmittel zu (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin (VII)
Figure imgf000005_0001
VI I
hydriert, das dann weiter zu (II) bzw. dessen Dihydrochlo d-trihydrat umgesetzt wurde.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein ökonomisches und technisch durchführbares Verfahren zur Herstellung der o. g. Schlüsselverbindungen (I) bzw. (VII) zu entwickeln. Hierbei sollten:
1.) die Menge des verwendeten Thionylchlorids reduziert werden,
2.) auf den Einsatz des hoch toxischen N,N-Dimethylanilins verzichtet werden,
3.) DMSO durch ein billigeres Lösungsmittel ersetzt werden,
4.) Kalium-trimethylsilanolat oder Natriumhydrid ersetzt werden,
5.) die Ausbeuten des Umsatzes von (I) und (VI) konstant gut sein,
6.) und auf eine jeweilige Isolierung der Einzelverbindungen (IV), (V), und ggf. von (I) verzichtet werden. Gegenstand der Erfindung ist daher die Zusammenfassung der einzelnen Reaktionsschritte zu einer Eintopf-Reaktion.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich die Chlorierungsreaktion von (IM) mit Thionylchlorid zu (IV), die Umsetzung des gebildeten Chlorids (IV) mit 3- Chlor-4-fluoranilin zu (V) und die Folgereaktion von (V) mit 3-Morpholin-4-yl- propan-1-ol (VI) zu der Schlüsselverbindung (I) in ausgezeichneter Gesamtausbeute, ohne Isolierung der Zwischenverbindungen, zu einer .Eintopf- Reaktion' mit 3 Reaktionsschritten zusammenfassen lassen, wie im Reaktionsschema (Fig. 1 ) dargestellt.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß es auch nicht notwendig ist, die Verbindung (I) zu isolieren, sondern daß das bei der o. g. , Eintopfreaktion' erhaltene Reaktionsgemisch direkt für die Hydrierung zu (VII) eingesetzt werden kann, d.h. zu einer Eintopfreaktion mit 4 Reaktionsschritten.
Weiterhin konnte bei der Chlorierungsreaktion der 55 molare Überschuß an Thionylchlorid auf einen 11 ,5 molaren Überschuß reduziert werden. Nach
Abdestillieren des Thionylchlorids wird restliches Thionylchlorid mehrfach azeotrop mit Toluol abdestilliert. Bei der letzten Toluoldestillation muß das Toluol nur soweit abdestilliert werden, daß ein noch gut rührbarer grobkristalliner Rückstand zurück bleibt. Das so gebildete Chlorid (IV) ist sehr rein und wird direkt mit einer Tetrahydrofuran/tert.-Butanol-Mischung (7:3) versetzt.
Für den weiteren Reaktionsverlauf ist der Einsatz dieses Tetrahydrofuran/tert - Butanol-Gemisches von größter Wichtigkeit. Überraschenderweise wurde gefunden, daß der der Reaktionsmischung beigesetzte tert.-Butylalkohol die gewünschte Substitutions- reaktion katalysiert.
Bei der nachfolgenden Reaktion des Chlorids (IV) mit 3-Chlor-4-fluoranilin konnte das als Säurefänger ursprünglich eingesetzte hochtoxische N,N- Dimethylanilin durch das im 3. Reaktionsschritt notwendige Amin 3-Morpholin- 4-yl-propan-1 -ol (VI) ersetzt werden. Nach ca. 24-std. Rühren bei Raumtemperatur war das Chlorid (IV) vollständig zu dem Anilinderivat (V) umgesetzt. Überraschenderweise reagierte bei dieser Reaktion nicht die Alkoholgruppe der zugesetzten Base. Die hierbei entstehende gelbe bis orangefarbene Suspension wurde direkt mit einer Kalium-tert.-Butylat/THF- Lösung versetzt. Hierbei wurde das im vorherigen Reaktionsschritt als Säurefänger eingesetzte 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (VI) wieder in die freie
Base überführt, die dann in Gegenwart von Kalium-tert.-Butylat sofort in der gewünschten Weise mit dem im Reaktionsgemisch schon vorliegendem Anilinderivat (VI) zu dem gewünschten (I) weiter reagierte, das nach Quenchen mit einem Eis/Ethanol/Salzsäuregemisch in einer überraschend guten Gesamtausbeute von ca. 95 % mit einer ebenfalls überraschend guten Reinheit von > 98 % erhalten wurde.
Dieser sehr gute Reaktionsverlauf war um so überraschender, da der im Reaktionsgemisch vorliegende und sich auch neu bildende tert.-Butylalkohol nicht in analoger Weise wie 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (VI) mit (V) zu dem entsprechenden tert.-Butylether reagierte.
Weiterhin war überraschend, daß das für solche Substitutionsreaktionen eingesetzte NaH (WO 97/38983; J. Med.Chem.; 35; 14; 1992; 2617 - 2626; J. Amer. Chem. Soc. 76, 1954, 3032, Heterocycles, 22; 1; 1984; 73-78), Natriumamid (J. Org. Chem. 59; 21 ; 1994: 6194 - 6199) oder Kalium trimethylsilonat durch das unproblematisch handhabbare Kalium-tert.-Butylat ersetzt werden konnte.
Überraschender Weise war das im Reaktionsgemisch anfallende Produkt (I) von einer derart hohen Reinheit, daß die Reaktionslösung ohne Isolierung von (I) direkt für die nachfolgende Hydrierung eingesetzt werden konnte.
Beispiel 1 :
Eintopfreaktion zur Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin (I). 150 g 7-Fluor-6-nitroquinazolin-4(3H)-on (III) werden in 600 mL Thionylchlorid suspendiert und nach Zugabe von 6 mL DMF während 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Hierbei entsteht eine klare Lösung. Im Vakuum werden ca. 350 mL Thionylchlorid abdestilliert. Die entstehende grob-kristalline Suspension wird mit ca. 600 mL Toluol versetzt. Im Vakuum werden ca. 800 mL abdestilliert. Diese
Destillation wird noch 3 mal mit jeweils 600 mL frischem Toluol wiederholt. Bei der letzten Destillation wird das Toluol so weit wie möglich abdestilliert. Es entsteht eine grob-kristalline Suspension, die jederzeit gut rührbar bleibt.
Der nahezu trockene Rückstand wird mit 1 ,2 L einer Tetrahydrofuran/tert.- Butanol-Mischung (7:3) versetzt. Die entstehende Suspension wird auf ca. 10°C gekühlt. Unter gutem Rühren und Kühlen wird eine Lösung aus 114 g 3-Chlor- 4-fluoranilin und 258 g 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (VI) in 300 mL THF/tert - Butanol (7:3) während ca. 20 Min. so zugetropft, daß die Temperatur im Reaktor zwischen 10°C und 15°C bleibt. Die anfangs gelbliche Suspension wird im Verlauf des Zutropfens dünner und verfärbt sich nach orange.
Das Reaktionsgemisch läßt man langsam auf Raumtemperatur kommen und rührt anschließend mind. 24 Std. bei Raumtemperatur nach.
Zu der gelb-orangen Suspension wird unter gutem Rühren und leichter Kühlung während ca. 20 Min. eine Lösung von 324 g Kalium-tert.-Butylat in 1 ,86 L Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur im Reaktor zwischen 15°C und 20°C bleibt. Nach Zugabe von ca. 1/3 der Kalium-tert.-Butylat THF-Lösung verfärbt sich das gesamte Reaktionsgemisch dunkelrot.
Nach ca. 30 minütigen Nachrühren wird das Reaktionsgemisch sofort in ein Gemisch aus 5,4 kg Eis, 6,0 L Ethanol und 1,8 L Salzsäure eingerührt (pH der Lösung ca. 8). Hierbei entsteht zunächst eine gelb-orange Lösung. Nach kurzem Rühren kristallisiert ein gelbes Produkt aus. Die entstehende Suspension wird ca. 5 Std. bei ca. 0°C nachgerührt und anschließend abgesaugt. Der Nutschkuchen wird 2 mal mit jeweils 500 mL eiskaltem Ethanol nachgewaschen. Das Produkt wird im Umlufttrockenschrank zunächst bei 40°C vorgetrocknet und anschließend bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz nachgetrocknet. (Ausbeute: 316,5 g = 95,5 %; HPLC-Reinheit: 98,48 rel%; H2O (K.F.): 3,69 %; Fp.: 257°C).
Beispiel 2:
Eintopfreaktion zur Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin (VII).
20 g 7-Fluor-6-nitroquinazolin-4(3H)-on (III) werden in 80 mL Thionylchlorid suspendiert und nach Zugabe von 20 Tropfen DMF während 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Hierbei entsteht eine klare Lösung. Im Vakuum werden ca.
60 mL Thionylchlorid abdestilliert. Die entstehende grob-kristalline Suspension wird mit ca. 60 mL Toluol versetzt. Im Vakuum werden ca. 60 mL abdestilliert. Diese Destillation wird noch 3 mal mit jeweils 60 mL frischem Toluol wiederholt. Bei der letzten Destillation wird das Toluol so weit wie möglich abdestilliert. Es entsteht eine grob-kristalline Suspension, die jederzeit gut rührbar bleibt.
Der nahezu trockene Rückstand wird mit 160 mL einer Tetrahydrofuran/tert.- Butanol-Mischung (7:3) versetzt. Die entstehende Suspension wird auf ca. 10°C gekühlt. Unter gutem Rühren und Kühlen wird eine Lösung aus 15,2 g 3-Chlor- 4-fluoranilin und 34,4 g 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (VI) in 40 mL THF/tert- Butanol (7:3) während ca. 20 Min. so zugetropft, daß die Temperatur im
Reaktor zwischen 10°C und 15°C bleibt. Die anfangs gelbliche Suspension wird im Verlauf des Zutropfens dünner und verfärbt sich nach orange.
Das Reaktionsgemisch läßt man langsam auf Raumtemperatur kommen und rührt anschließend mind. 24 Std. bei Raumtemperatur nach.
Zu der gelb-orangen Suspension wird unter gutem Rühren und leichter Kühlung während ca. 20 Min. eine Lösung von 43,2 g Kalium-tert.-Butylat in 250 mL Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur im Reaktor zwischen 15°C und 20°C bleibt. Nach Zugabe von ca. 1/3 der Kalium-tert.-Butylat/THF-Lösung verfärbt sich das gesamte Reaktionsgemisch dunkelrot.
Nach ca. 30 minütigen Nachrühren wird das Reaktionsgemisch bei 0°C - 5°C mit einer Mischung aus 20 mL Salzsäure und 30 mL Wasser versetzt und mit weiteren 200 mL THF verdünnt. Nach 20 minütigem Rühren im Eisbad wird die
Reaktionsmischung über 50 g Celite klarfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 100 mL THF ausgewaschen. Das Filtrat wird mit 31 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur 3 Std. bei 3,5 bar mit Wasserstoff hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 80 mL Ethanol bei ca. 2CC verührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit wenig kaltem Ethanol gewaschen. Nach Trocknen im Umluftrockenschrank bei 60°C werden 32,1 g (77,7 %) Produkt erhalten.
Figure imgf000011_0001
C8H4FN303 MW 209 15 CβH3CIFN302 MW 22760
Figure imgf000011_0002
C6H5CIFN MW 145 56
THF/ tert Butanol
Figure imgf000011_0003
C-H15N02 MW 145 2
Figure imgf000011_0004
C21H21CIFN504 MW 461 88 C21H23CIFN5θ2 MW 431 ,9

Claims

Patentanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin (I)
Figure imgf000012_0001
I
bzw. von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino- quinazolin-4-yl]-amin (VII)
Figure imgf000012_0002
VII
dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Eintopf-Reaktion in 3 bzw. 4 Reaktionsschritten zunächst 7-Fluor-6-nitroquinazolin-4(3H)-on (IM),
Figure imgf000012_0003
IM mit Thionylchlorid zu 4-Chlor-7-fluor-6-nitroquinazolin (IV),
Figure imgf000013_0001
IV
dieses mit 3-Chlor-4-fluoranilin zu 4-(3-Chlor-4-fluoraniiino)-7-fluoro-6- nitroquinazolin (V),
Figure imgf000013_0002
V
das anschließend mit 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (VI)
/ \ sW
O N *0
\ /
VI
zu (I) umsetzt und gegebenfalls (I) in der Reaktionslösung direkt zu (lll) hydriert.
PCT/EP2001/000695 2000-02-02 2001-01-23 Verfahren zur einfachen herstellung von (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino -quinazolin-4-yl]-amin Ceased WO2001062743A2 (de)

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PL01357774A PL357774A1 (pl) 2000-02-26 2001-01-23 Sposób uproszczonego wytwarzania (3-chloro-4-fluorofenylo)-[7-(3-morfolinylo-4-propoksy)-6-nitro-chinazolinylo-4] aminy albo (3-chloro-4-fluorofenylo)-[7-(3-morfolinylo-4-propoksy-6-aminochinazolinylo-4] aminy
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IL15120601A IL151206A0 (en) 2000-02-26 2001-01-23 Process for the simple preparation of (3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitroquinazolin-4-yl]-amine or (3-chloro-4-yl-propoxy)-6-nitroquinazolin-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-aminoquinazolin-4-yl]-amine
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EA200200885A EA005213B1 (ru) 2000-02-26 2001-01-23 Способ простого получения (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-6-нитрохиназолин-4 -ил]амина или (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-6 -аминохиназолин-4-ил]амина
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MXPA02008301A MXPA02008301A (es) 2000-02-26 2001-01-23 Procedimiento para la produccion simplificada de (3-cloro -4-fluoro-fenil) -[7-(3-morofolino -4-il-propoxi) -6-nitro-quinazolina -4-il] -amina o (3-cloro -4-fluoro- fenil)- [7-(3-morfolino -4-il-propoxi) -6-amino-quinazolina -4-il] -amina.
EP01953631A EP1265874B1 (de) 2000-02-26 2001-01-23 Verfahren zur herstellung von (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino -chinazolin-4-yl]-amin
DK01953631T DK1265874T3 (da) 2000-02-26 2001-01-23 Fremgangsmåde til fremstilling af (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin eller (3-chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
CA002401171A CA2401171A1 (en) 2000-02-26 2001-01-23 Process for the simple preparation of(3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitroquinazolin-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-aminoquinazoline-4-yl]-amine
JP2001562525A JP2003524006A (ja) 2000-02-26 2001-01-23 （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−〔７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ニトロキナゾリン−４−イル〕−アミン又は（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−〔７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−アミノキナゾリン−４−イル〕−アミンの簡単な製造方法
BR0108695-2A BR0108695A (pt) 2000-02-26 2001-01-23 Processo para a preparação simples de (3-cloro-4-fluorofenil)-[7(3-morfolin-4-il-propóxi)-6-ni troquinazolin-4-il]amina ou (3-cloro-4-fluorofenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propóxi)-6-a minoquinazolin-4-il]-amina
AT01953631T ATE296810T1 (de) 2000-02-26 2001-01-23 Verfahren zur herstellung von (3-chlor-4-fluor- phenyl)-(7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro- chinazolin-4-yl)-amin bzw. (3-chlor-4-fluor-
US10/357,814 US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-02-04 Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004069791A3 (en) * 2003-02-05 2004-12-16 Warner Lambert Co Preparation of substituted quinazolines

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006081741A1 (en) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Quinazoline compounds or their medical salts and preparation and medical usage thereof
JP5250901B2 (ja) * 2007-02-23 2013-07-31 学校法人慶應義塾 アニリノキナゾリン系化合物及びその用途
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN105399688A (zh) * 2015-12-02 2016-03-16 西南科技大学 一种吉非替尼的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228446B1 (en) * 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004069791A3 (en) * 2003-02-05 2004-12-16 Warner Lambert Co Preparation of substituted quinazolines

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