WO2005094844A1 - 経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤 - Google Patents

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Naohiro Sonobe
Takashi Wakahoi
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    • A61P39/02—Antidotes

Definitions

  • the present invention relates to an adsorbent for oral administration comprising a spherical activated carbon having a small average particle diameter and a small bulk density.
  • the present invention also relates to a therapeutic or preventive agent for renal disease and a therapeutic or preventive agent for liver disease, comprising the above-mentioned adsorbent for oral administration as an active ingredient.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention has a high adsorptivity to indole, which is a precursor of indoxynolesulfate, which is attracting attention as a toxic toxic substance (Toxin) in the body. During the period, many toxic substances can be adsorbed within a certain time to adsorb toxic substances.
  • toxic toxic substance Toxin
  • an oral adsorbent that can be taken orally and can treat dysfunction of the kidneys and liver has been developed and used (Patent Document 1). Its oral sorbent is made of a porous spherical carbonaceous material with specific functional groups (i.e., spherical activated carbon), which is safe and stable for the living body and is toxic even in the presence of bile acids in the intestine.
  • Oral with excellent selective adsorptivity which has excellent adsorptivity of substances, and has little adsorption of intestinal beneficial components such as digestive enzymes, and has few side effects such as constipation
  • a therapeutic agent for example, it is widely and clinically used for patients with hepatorenal dysfunction.
  • the adsorbent described in Patent Document 1 has been produced by preparing spherical activated carbon using pitches such as petroleum pitch as a carbon source, and then performing an oxidation treatment and a reduction treatment.
  • the above-mentioned selective adsorptivity that is, an adsorbent for oral administration, which exhibits an excellent adsorptivity to toxic substances and further improves the beneficial selective adsorptivity, ie, less adsorption of intestinal beneficial components, is also available. It is known (Patent Document 2).
  • the adsorbent for oral administration described in Patent Document 2 has the above-described selective adsorptivity in a specific range of pore volumes in which the pore volume of pores having a pore diameter of 20 to 15000 nm is 0.04 mLZg or more and less than 0.10 mL / g. It is based on the discovery of a phenomenon that improves the intestinal tract, and is extremely effective for diseases in which it is desirable to sufficiently adsorb toxic substances and to suppress the adsorption of beneficial components in the intestine.
  • Patent Document 3 A medicinal adsorbent comprising activated carbon obtained as described above is also known (Patent Document 3).
  • the pharmaceutical adsorbent described in Patent Document 3 is made of activated carbon having a specific surface area and pore volume, an average pore diameter, a particle diameter, and a surface oxidized amount adjusted, so that it can be used for living organisms such as polysaccharides and enzymes. It is said that ionic organic compounds can be selectively adsorbed while suppressing the adsorption of necessary high molecules.
  • Non-patent Documents 1 and 2 The mechanism by which the concentration of indoxylinole sulfate increases in patients with chronic renal failure is thought to be as follows. That is, first, a part of protein-derived tributophan is metabolized into indole by Escherichia coli and the like in the intestinal tract and absorbed.
  • the indole is sulfated in the liver to produce indoxysulfate, which is excreted by the kidneys in normal individuals. However, in patients with chronic renal failure, this excretion pathway is sagged, and indoxynosulfate accumulates in the blood.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 62-11611
  • Patent Document 2 Patent No. 3522708 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-308785)
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-244414
  • Non-patent Document 1 Nihon Nephrology, XXXII Vol. 6 (1990) pp. 65-71
  • Non-patent document 2 Clinical dialysis, Vol. 14, No. 4 (1998), pp. 433-438
  • the oral adsorbents described in Patent Document 1 and Patent Document 2 necessarily have high adsorption capacity in a period of up to about 3 hours in contact with harmful substances. It is sent to the lower intestine and the large intestine with sufficient adsorption capacity, without exhausting the adsorption capacity, and is further discharged outside the body.
  • the inventor of the present invention has been keenly developing an oral adsorbent which has a high adsorptive capacity and is capable of adsorbing and removing a relatively large amount of harmful substances.
  • excellent adsorption capacity and initial adsorption were obtained. It has been found that an oral adsorbent exhibiting a rate can be obtained.
  • the spherical activated carbon before the specific functional group is imparted has the above-mentioned excellent properties.
  • the spherical activated carbon found by the present inventors can adsorb a large amount of harmful substances (especially indole) within a residence time of about 3 hours in the upper small intestinal tract, so that the dose can be reduced. become.
  • the present inventor has found that even in the above average particle size range (ie, small particle size range) found by the present inventor, the bulk density range different from the bulk density of the activated carbon described in Patent Document 3 (ie, , Lower bulk density range), but with higher molecular weight than indole It has been found that the amount of adsorbed methtryptamine is significantly increased.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention relates to a spherical activated carbon having an average particle diameter of 50 to 200 ⁇ m, a specific surface area determined by the BET method of 700 m 2 Zg or more, and a bulk density of less than 0.54 g / mL.
  • the present invention relates to an orally administrable adsorbent.
  • the present invention also relates to a therapeutic or preventive agent for renal disease or a therapeutic or preventive agent for liver disease, comprising any of the above-mentioned adsorbents for oral administration as an active ingredient.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention has a high adsorptivity and is also excellent in terms of initial adsorptivity, and extremely rapidly removes toxic toxic substances in a living body within a general residence time in the upper small intestine. Can be adsorbed. Therefore, it is effective as an agent for treating or preventing renal disease, or an agent for treating or preventing liver disease. In addition, it can reduce the dose compared to conventional sorbents for oral administration.
  • the average particle size is small, the jarring feeling when it is contained in the mouth is eliminated or reduced, so that it is easy to take.
  • the inventor of the present invention administered the compound to rats and then performed laparotomy, it was confirmed that adhesion to the inner wall of the intestinal tract was hardly observed, but rather the average particle diameter was large, and the conventional adsorption for oral administration was observed. It has also been observed that the adhesion to the inner wall of the intestinal tract may be less than that of an agent (eg, the adsorbent for oral administration described in Patent Document 1). That is, adhesion to the inner wall surface of the intestinal tract is at least as high as that of the conventional adsorbent for oral administration.
  • FIG. 1 is a photomicrograph of the spherical activated carbon according to the present invention obtained in Example 1.
  • Fig. 2 is a graph showing the results of comparing the change in the adsorption rate when the shaking time was changed with respect to the spherical activated carbon obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2. .
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the average particle diameter of spherical activated carbon and the amount of indole adsorbed.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is a surface-unmodified spherical activated carbon.
  • the surface-unmodified spherical activated carbon means a spherical activated carbon having an acidic point of less than 0.30 meqZg.
  • the surface-modified spherical activated carbon means a spherical activated carbon having an acidic point of 0.30 meqZg or more.
  • the non-surface-modified spherical activated carbon is a porous body obtained by heat-treating a carbon precursor and then performing an activation treatment, and is subjected to a surface modification treatment by a subsequent oxidation treatment and reduction treatment. It is a spherical activated carbon that has not been performed, or a spherical activated carbon obtained by performing a heat treatment in a non-oxidizing atmosphere after the activation treatment.
  • surface-modified spherical activated carbon is a porous body obtained by heat-treating a carbon precursor, performing an activation treatment, and then performing a surface modification treatment by an oxidation treatment and a reduction treatment. It can show moderate interaction with acids and bases.
  • the acidic point of the surface-unmodified spherical activated carbon is preferably 0.25 meq / g or less, more preferably 0.20 meq / g or less.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention has a specific range of average particle diameter and a specific range of bulk density as described above. That is, the average particle diameter is from 50 to 200 ⁇ , preferably from 50 to 180 ⁇ , and more preferably from 50 to 150 zm.
  • the average particle diameter (Dv50) is a particle diameter at a particle size accumulation rate of 50% in a volume-based particle size accumulation diagram.
  • the bulk density is less than 0.54 g / mL.
  • the upper limit of the bulk density is preferably 0.50 gZmL (that is, 0.55 gZmL or less, or less than 0.50 g / mL), and more preferably 0.49 / mL.
  • the lower limit of the bulk density is not particularly limited, but is preferably 0.30 g / mL.
  • the bulk density P refers to the dry weight W (g) of the spherical activated carbon when the spherical activated carbon is filled in a container.
  • Patent Document 2 generally describes a porous spherical carbonaceous material having a diameter of 0.01 to llm (10 to 1000 ⁇ m) (for example, Claim 1). However, this range of 0.01 to lmm is described as a diameter, not as an average particle diameter. Further, the adsorbents specifically disclosed in Examples:!
  • Patent Document 2 To 5 of Patent Document 2 are only porous spherical carbonaceous substances having an average particle diameter of 350 xm as described above, No mention is made of the fact that in spherical activated carbon having a diameter of 50 to 200 xm, the amount of adsorption increases and the initial adsorption rate improves.
  • a carbonaceous material having an average particle diameter of 20 zm (Comparative Example 3) and a carbonaceous material having an average particle diameter of 40 ⁇ m (Comparative Example 6) are described. .
  • the carbonaceous material having an average particle diameter of 20 ⁇ (Comparative Example 3) is obtained by pulverizing the porous spherical carbonaceous substance prepared in Example 1 with a pulverizer and is not spherical.
  • the carbonaceous material having an average particle size of 40 ⁇ m (Comparative Example 6) is powdered medicinal coal.
  • Patent Document 1 also generally describes a spherical carbonaceous material having a diameter of 0.05 to 1111111 (50 to 1000/111) (for example, Claim 1), Further, Examples:! To 3 also specifically describe a carbonaceous adsorbent having a particle size of 0.05 to 1 mm or 0.01 to 1 mm. However, it is clear that these ranges are not the average particle size, and it seems to indicate the range of the minimum particle size and the maximum particle size.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is a spherical activated carbon having a specific range of average particle diameter (50 to 200 xm) as described above. Compared with the average particle size (350 xm) of the porous spherical carbonaceous substance specifically described in Patent Document 2, the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is It is characterized in that it has a higher adsorptivity than conventional spherical activated carbon and is superior in terms of initial adsorptivity.
  • the specific surface area (outer surface area) of activated carbon lg having an average particle diameter of 350 am and 1 g of activated carbon having an average particle diameter of 50 ⁇ m will be calculated.
  • the density of activated carbon is p (g / m 3 ) and the particle size is d (m)
  • the external surface area (S) per lg of activated carbon is as follows:
  • the specific surface area of the spherical activated carbon of the present invention is 700 m 2 / g, and the increase in the external surface area due to the decrease in the particle size is 0.1% or less of the entire specific surface area.
  • the spherical activated carbon used as an adsorbent for oral administration according to the present invention preferably has a narrow particle size distribution.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is as described above.
  • the ratio (D / D) is preferably 3 or less, more preferably 2 or less, and still more preferably 1.5 or less.
  • D is a representative particle diameter of the measured particle diameter section
  • n is the number.
  • Patent Document 3 A spherical activated carbon having an average particle diameter of 50 to 200 ⁇ m is described in the example of Patent Document 3 described above.
  • Patent Document 3 generally only defines the average particle size to be 350 xm or less, and there is no description at all that the specific effect can be obtained by setting the average particle size to 200 zm or less.
  • Patent Document 3 discloses that if the bulk density (packing density) is 0.5 gZmL or less, the pore diameter of the activated carbon becomes large, and proteins (enzymes) such as trypsin and the like and polysaccharides such as pullulan and the like are disclosed. It is clearly specified that the polymer compound may be adsorbed and the dose to be taken is increased, which is not preferable.
  • Patent Document 3 does not substantially describe a spherical activated carbon having a bulk density of less than 0.54 g / mL, and has at least a bulk density of 0.50 g / mL or less (or 0.50 g / mL or less). ) Spherical activated carbon is not described.
  • the bulk density is a good index indicating the degree of activation. That is, the smaller the bulk density, the more the activation is advanced.
  • the step of producing the surface-modified spherical activated carbon or the spherical activated carbon in the steam activation described later, relatively small pores are formed in the early stage of the activation, and as the activation proceeds, the pore diameter increases, and as a result, the bulk density decreases.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention since the particle diameter and the outer surface area of the tip are increased, the contact area between the uretoxin molecule and the adsorbent for oral administration is increased. In addition, the small particle size reduces the mean free path for urinary toxin substances to diffuse through the particles of the orally administered sorbent, increasing the rate of adsorption. Also, since the bulk density is low and the pore diameter is large, it is possible to adsorb relatively large molecules. As a result, adsorption of compounds having a wide range of molecular weights becomes possible.
  • any carbon-containing material can be used as a carbon source.
  • a usable carbon-containing material for example, synthetic resin or pitch can be used.
  • synthetic resin a heat-fusible resin or a heat-infusible resin can be used.
  • the hot-melt resin is a resin that is melted and decomposed with an increase in temperature when an activation treatment is performed without performing an infusibilization treatment, and is a resin from which activated carbon cannot be obtained.
  • Activated carbon can be obtained by performing an infusibilizing treatment in advance and then performing an activation treatment.
  • a heat-infusible resin is a resin that can be activated without performing the infusibilizing treatment, and the carbonization proceeds without melting with the rise in temperature, and activated carbon can be obtained.
  • the infusibilization treatment is, for example, an oxidation treatment at 150 ° C. to 400 ° C. in an atmosphere containing oxygen, as described later.
  • a typical example of the heat-fusible resin is a thermoplastic resin, and for example, a crosslinked vinyl resin can be used.
  • a typical example of the heat-infusible resin is a thermosetting resin, such as a phenol resin or a furan resin. From among known thermoplastic resins or thermosetting resins, any thermoplastic resin or thermosetting resin capable of forming a spherical body can be used. In the case where a surface-modified spherical activated carbon is obtained from a crosslinked vinyl resin, the above-mentioned infusibilization treatment is necessary.
  • a spherical activated carbon is obtained from an ion exchange resin produced by adding a functional group to the crosslinked vinyl resin.
  • the above-mentioned infusibilization treatment is unnecessary. This is considered to be due to the modification of the bridged vinyl resin from a heat-fusible resin to a heat-infusible resin by the functional group imparting treatment or the introduced functional groups.
  • the carbon source in the present invention it is preferable to use an ion exchange resin, a crosslinked vinyl resin or a pitch, and it is more preferable to use an ion exchange resin or a crosslinked vinyl resin.
  • a heat-infusible resin for example, an ion-exchange resin
  • a conventional production method using pitches may be used.
  • Substantially similar operations can be used. For example, first, a spherical body made of a heat-infusible resin is activated in a gas stream reactive with carbon (for example, steam or carbon dioxide) at a temperature of 700 to 1000 ° C. to obtain a spherical activated carbon. Can be obtained.
  • activated carbon means a porous body obtained by subjecting a carbon precursor such as a spherical heat-infusible resin to a heat treatment and then performing an activation treatment.
  • a carbon precursor such as a spherical heat-infusible resin
  • spherical activated carbon having a specific surface area of 700 m 2 / g or more, more preferably 1300 m 2 / g or more, and particularly preferably 1650 m 2 / g or more is used. It is more preferable that the average particle diameter of the spherical body of the heat-infusible resin used as a starting material is about 70 to 500 ⁇ m, preferably 10 to 300 ⁇ m.
  • the spherical body made of the hot-melt resin is softened by heat treatment and deformed into a non-spherical shape.
  • the softening is performed by performing an oxidation treatment at 150 ° C. to 400 ° C. in an oxygen-containing atmosphere as an infusibilizing treatment before the activation treatment. Can be suppressed.
  • a spherical activated carbon having an average particle diameter of 50 to 200 xm is prepared, for example, by the following method. be able to.
  • a pitch such as a petroleum pitch or a coal pitch
  • a two- or three-ring aromatic compound having a boiling point of 200 ° C. or more or a mixture thereof is added as an additive, heated and mixed, and then molded to obtain a pitch molded body.
  • the size of the pitch molded body can be controlled by the diameter of the nose during extrusion molding or the grinding conditions of the pitch molded body. As the volume of the pitch formed body is smaller, a smaller spherical pitch can be produced, and a spherical activated carbon having a smaller particle diameter can be obtained.
  • the pitch compact is dispersed in hot water at 50 to 120 ° C. with stirring, granulated to form microspheres, and then cooled to obtain a spherical pitch compact.
  • the average particle diameter of the spherical pitch product is 6 0 ⁇ 350 ⁇ ⁇ mosquito
  • 60 ⁇ 300 ⁇ 111 mosquitoes further preferably les, 0
  • high for a and additives low ⁇ military degree to the pitch With a solvent having solubility, the added carotenant is extracted and removed from the spherical pitch molded body, and the obtained porous pitch is oxidized using an oxidizing agent to form an infusible porous pitch, which is not heat-resistant. If the fusible porous pitch is further treated in a gas stream reactive with carbon, for example steam or carbon dioxide gas, at a temperature of 800 to 1000 ° C., spherical activated carbon can be obtained.
  • a gas stream reactive with carbon for example steam or carbon dioxide gas
  • the purpose of the above-mentioned aromatic additive is to extract and remove the additive from the formed pitch molded body to make the molded body porous, to control the structure of the carbonaceous material by oxidation in a subsequent step, and to perform firing. To make it easier.
  • Such additives are selected from, for example, one or a mixture of two or more aromatic compounds such as naphthalene, methylnaphthalene, phenylnaphthalene, benzylnaphthalene, methylanthracene, phenanthrene, and biphenyl.
  • the amount added to the pitch is preferably in the range of 10 to 50 parts by weight per 100 parts by weight of the pitch.
  • the mixing of the pitch and the additive is performed in a heated and molten state in order to achieve uniform mixing.
  • the shaping may be performed in a molten state, or the mixture may be cooled and pulverized after cooling.
  • the method of extruding a mixing pitch into a thread in the molten state, and thereafter cutting or pulverizing the same at regular intervals may be performed by particles. This is preferable because the diameter distribution can be controlled in a narrower range.
  • the particle diameter can be controlled by the nose diameter when extruding the mixing pitch, and a small mixture molded article can be obtained by using a thin nozzle.
  • Solvents for extracting and removing additives from a mixture of pitch and additives include aliphatic hydrocarbons such as butane, pentane, hexane, or heptane, naphtha, and kerosene. Mixtures mainly composed of aliphatic hydrocarbons, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol are preferred.
  • the additive By extracting the additive from the mixture of the pitch and the additive with such a solvent, the additive can be removed from the molded body while maintaining the shape of the molded body. At this time, it is presumed that holes for the additive are formed in the molded article, and a pitch molded article having uniform porosity is obtained.
  • porous pitch-formed body is then subjected to infusibilization treatment, that is, oxidation treatment using an oxidizing agent, preferably at a temperature of 150 ° C. to 400 ° C., so that it is infusible to heat. It is a porous infusible pitch compact.
  • infusibilization treatment that is, oxidation treatment using an oxidizing agent, preferably at a temperature of 150 ° C. to 400 ° C., so that it is infusible to heat. It is a porous infusible pitch compact.
  • O oxidizing agent, or these as air
  • a mixed gas diluted with nitrogen or the like can be used.
  • fineness is controlled by controlling the amount and type of the aromatic additive and the precipitation conditions in the pitch.
  • the pore volume can be controlled.
  • the pore volume can be controlled.
  • OmL / g can be prepared by the following method.
  • Methods for preparing metal-containing spherical carbon include, for example, (1) addition to pitch, (2) impregnation to porous pitch, (3) impregnation to porous infusible pitch, (4) Examples of the method include impregnating the infusible pitch with the spherical carbon that has been heat-treated, or (5) impregnating the activated carbon with the activation treatment.
  • the metal compound is added and impregnated by dissolving the metal compound with a solvent to form a metal compound solution. After adding and impregnating the carbon precursor, the solvent is removed by heating and evaporating to form a metal-containing pitch and a metal-containing spherical porous material.
  • Pitch, metal-containing spherical porous infusible pitch, or metal-containing spherical activated carbon can be obtained.
  • an air stream reactive with carbon for example, steam or carbonic acid Activated at 800 to 1000 ° C in a gas or a mixed gas containing these gases as main components to form porous metal-containing spherical activated carbon, and then remove the metal by acid washing Thereby, the above-mentioned spherical activated carbon can be obtained.
  • the metal compound is impregnated on the spherical activated carbon
  • the activation is performed again after the metal compound is impregnated on the spherical activated carbon, and the metal is removed by acid washing.
  • any metal can be used as long as it has a catalytic effect in steam activation, and particularly preferably, cobalt, iron, nickel, or the like is used.
  • a transition metal, a rare earth metal such as yttrium, a compound thereof, or a salt thereof can be used.
  • the metal compound or compound salt for example, an inorganic compound such as a hydroxide, chloride, nitrate or sulfate containing the metal element, an organic salt such as an acetylacetone salt or an acetate salt; Organic-inorganic composite salts can be used.
  • the amount of metal introduced into carbon is preferably such that the metal atom concentration in the carbonaceous material before activation is in the range of 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.000 to! 5% by weight.
  • the washing treatment is performed to ensure sufficient purity of the spherical activated carbon for oral administration for safety, and the washing method is, for example, water or hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, or hydrogen fluoride. It is necessary to remove metals by washing with an acidic solution such as an acid.
  • the metal content in the spherical activated carbon after washing is preferably 150 ppm or less, more preferably 100 ppm or less, and particularly preferably 50 ppm or less.
  • the spherical activated carbon obtained in this manner the oxygen content 0.1:! ⁇ 50 volume%, preferably:! ⁇ 30 volume%, particularly preferably under an atmosphere of 3 to 20 volume 0/0, 300-800. C, preferably at 320 to 600 ° C., and then reduced at 800 to 1200 ° C., preferably ⁇ 800 to: 1000 ° C. in a non-oxidizing gas atmosphere.
  • a surface-modified spherical activated carbon can be obtained.
  • the surface-modified spherical activated carbon is a porous body obtained by subjecting the above-mentioned spherical activated carbon to the above-mentioned oxidation treatment and reduction treatment.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration of the present invention does not need to carry out an oxidation step and a reduction step for supporting a functional group as a subsequent step. Can be used.
  • the above-mentioned heat-infusible resin used as a starting material is a material capable of forming a spherical body, and does not melt or soften in heat treatment at a temperature of 500 ° C or lower, and is deformed in shape. It is important that there is no.
  • the heat-fusible resin can be suitably used after being denatured by a so-called infusibilization treatment such as an oxidation treatment into a state in which molten oxidation can be avoided.
  • the heat infusible resin used as a starting material desirably has a high carbonization yield by heat treatment. If the carbonization yield is low, the strength as a spherical activated carbon is weakened. In addition, since unnecessary pores are formed, the bulk density of the spherical activated carbon is reduced, and the specific surface area per volume is reduced. Therefore, there is a problem that the administration volume increases and oral administration becomes difficult. Therefore, the higher the carbonization yield of the heat-infusible resin, the more preferable the yield by heat treatment at 800 ° C. in a non-oxidizing gas atmosphere is more preferably 30% by weight or more, more preferably 35% by weight. That is all.
  • an ion-exchange resin is preferable because an adsorbent for oral administration having a high adsorptivity for a toxic substance to be removed can be produced.
  • the ion-exchange resin is generally composed of a copolymer of dibielbenzene and styrene, acrylonitrile, acrylic acid, or methacrylic acid (that is, a crosslinked vinyl resin that is a hot-melt resin), and is basically composed of It has a structure in which an ion exchange group is bonded to a copolymer matrix having a three-dimensional network skeleton.
  • the ion exchange resin includes a strongly acidic ion exchange resin having a sulfonic acid group, a weakly acidic ion exchange resin having a carboxylic acid group or a sulfonic acid group, and a strongly basic ion having a quaternary ammonium salt.
  • Other special resins include so-called hybrid ion exchange resins having both acid and base ion exchange groups. In the present invention, all of these ion exchange resins can be used as raw materials.
  • a pitch can be used as described above. It is desirable that the pitch used as a starting material has a high carbonization yield by heat treatment. If the carbonization yield is low, the strength of the spherical activated carbon becomes weak. Also, unnecessary pores are formed. As a result, the bulk density of the spherical activated carbon decreases, and the specific surface area per volume decreases, which causes a problem that the administration volume increases and oral administration becomes difficult. Therefore, the higher the carbonization yield of the pitch, the more preferable the value of the yield by heat treatment at 800 ° C. in a non-oxidizing gas atmosphere, which is more preferable, is 50% by weight or more, more preferably 60% by weight or more.
  • the crosslinked vinyl resin which is a heat-meltable resin, is softened and melted by heat treatment in a non-oxidizing gas atmosphere, resulting in a carbonization yield of less than 10%.
  • a spherical carbonaceous material can be obtained with a high carbonization yield of 30% or more without softening and melting.
  • the activation treatment in the same manner as in the case of the conductive resin, spherical activated carbon can be obtained.
  • the crosslinked vinyl resin used as a starting material for example, a spherical polymer obtained by emulsion polymerization, bulk polymerization, or solution polymerization, or preferably a spherical polymer obtained by suspension polymerization can be used.
  • a spherical polymer obtained by emulsion polymerization, bulk polymerization, or solution polymerization or preferably a spherical polymer obtained by suspension polymerization
  • the pore formation of the resin is made possible by adding a porogen during polymerization.
  • the surface area of the crosslinked vinyl resin required for uniformly infusifying the crosslinked vinyl resin is preferably 10 m 2 / g or more, more preferably 50 m 2 / g or more.
  • an organic phase containing a vinyl monomer, a crosslinking agent, a porogen, and a polymerization initiator is added to an aqueous dispersion medium containing a dispersion stabilizer, and stirred.
  • the monomer in the organic droplets is polymerized by heating, whereby a spherical crosslinked vinyl resin can be prepared.
  • any vinyl-based monomer that can be molded into a spherical shape can be used.
  • an aromatic vinyl-based monomer for example, styrene or a vinyl-based hydrogen or a phenyl-based hydrogen is substituted.
  • Styrene derivatives or the power of a phenyl group instead of a compound in which a heterocyclic or polycyclic compound is bonded to a vinyl group.
  • examples of the aromatic butyl-based monomer include one or j3 _ methylstyrene, one or ⁇ -ethylstyrene, methoxystyrene, phenylstyrene, or chlorostyrene, such as o_, m-, Or p-methylstyrene, Ethyl styrene, methoxy styrene, methyl silyl styrene, hydroxy styrene, chlorostyrene, cyano styrene, nitro styrene, amino styrene, canoleboxy styrene, some resins such as sulfoxy styrene, sodium styrene sulfonate, vinyl pyridine, vinyl Examples thereof include luthiophene, burpyrrolidone, burnaphthalene, buranthracene, and burbiphenyl.
  • aliphatic butyl monomers can also be used, and specific examples thereof include butyl esters such as ethylene, propylene, isobutylene, diisobutylene, chloride butyl, acrylate, methacrylate, and butyl acetate.
  • Butyl ketones such as butyl methyl ketone and burethyl ketone, bulaldehydes such as acrolein and metacrolein, or butyl ethers such as butyl methyl ether or vinyl acetyl ether,
  • butyl nitriles such as diphenyl acrylonitrile and black acrylonitrile.
  • any cross-linking agent that can be used for cross-linking the above-mentioned bullet-based monomer can be used, for example, divinylbenzene, divinylviridine, divinylintoluene, divinylnaphthalene, diarylphthalate.
  • Ethylene glycol diatalylate ethylene glycol dimethylate, divinyl xylene, dibutyl ethyl benzene, divinyl sulfone, glycol or glycerol polybutyl or polyallyl ethers, pentaerythritol polyvinyl or polyallyl ethers, glycol mono Or polybier or polyallyl ether of dithio derivative, or polybutyl or polyallyl ether of resorcinol, divinyl ketone, divinyl sulfide, arino acrylate, diaryl maleate , Diaryl fumarate, diaryl succinate, diaryl carbonate, diaryl malonate, diaryl oxalate, diaryl adipate, diaryl sebasate, tri: r-linoletricananolenolate, Trilinolenitate, tri: rlinolecitrate, trilinolephosphato, N, N, 1-
  • cross-linking agents examples include polybutyl aromatic hydrocarbons (eg, dibutyl benzene), glycol trimethatalylate (eg, ethylene glycol dimethatalylate), or polybutyl charcoal. Hydrogen (eg, triviercyclohexane). Divinylbenzene is most preferred because of its excellent thermal decomposition properties.
  • Suitable porogens include alkynols having 4 to 10 carbon atoms (for example, n-butanol, sec-butanol, 2-ethylhexanol, decanol, or 4_methyl_2_pen. Alcohol) having at least 7 carbon atoms (for example, n-hexyl acetate, 2-ethylhexyl acetate, methyl oleate, dibutyl sebasate, dibutyl adipate, or dibutyl carbonate), and having 4 to 10 carbon atoms.
  • Alkyl ketones eg, dibutyl ketone or methyl isobutyl ketone
  • alkyl carboxylic acids eg, heptanoic acid
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, xylene, or benzene
  • higher saturated aliphatic hydrocarbons eg, hexane
  • Heptane, or isooctane eg, Hexane
  • cycloaliphatic hydrocarbons eg, Hexane
  • the polymerization initiator is not particularly limited, and those generally used in this field can be used, but an oil-soluble polymerization initiator that is soluble in a polymerizable monomer is preferable. ,.
  • the polymerization initiator include dialkyl peroxide, diacyl peroxide, peroxyster, peroxydicarbonate, and azo compound.
  • dialkyl peroxides such as methylethyl peroxide, di-butyl peroxide, and dicumyl peroxide
  • isobutyl peroxide benzoyl peroxide, 2,4-dichloro mouth benzoyl peroxide, 3,5 , 5 Dimethyl peroxides such as trimethylhexanolyl peroxide
  • t-butyl peroxybivalate t-hexyl peroxybivalate, t-butyl peroxy neodecanoate, t-hexyl peroxy neo Decanoate
  • (hi, hi Peroxyes such as 1-bis-1-neodecanoylperoxy) diisopropy
  • the physical properties of the spherical activated carbon can be controlled in a variety of ways.
  • the average particle size and particle size distribution of the resin depends on the size of the droplets in the aqueous phase, and the size of the droplets depends on the amount of the suspending agent, the number of rotations of the stirring, the shape of the stirring blade, or the aqueous phase. It can be controlled by the monomer ratio (the ratio of the amount of water to the amount of monomer).
  • the droplets can be made smaller, and if the rotation speed of the stirring is increased, the droplets can be made smaller, and if the amount of the monomer in the aqueous phase is reduced, the droplets can be made smaller. It is preferable from the viewpoint that the heat of polymerization can be easily removed as much as possible without controlling the coalescence.However, if the monomer ratio is too small, the amount of monomer per batch will decrease, and the resulting synthesis The amount of resin decreases, which is not preferable from the viewpoint of productivity.
  • the pore volume and specific surface area can be controlled mainly by the amount and type of porogen when the controlled pore diameter is 10 nm or more, and when the controlled pore diameter is 10 nm or less. It can be controlled by activation conditions with steam.
  • the microstructure of the spherical activated carbon can be controlled by the type of the resin, the type and amount of the crosslinking agent, the infusibilizing conditions, and / or the activation temperature.
  • spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention (sometimes abbreviated as the "SSA") the specific surface area is prompted by a BET method is that 700 meters 2 / g or more.
  • a spherical activated carbon having an SSA of less than 700 m 2 / g is preferable because the adsorption performance of toxic substances is reduced.
  • SSA is preferably 1300 m 2 / g or more, more preferably 1650 m 2 / g or more.
  • the upper limit of SSA is not particularly limited, but from the viewpoint of bulk density and strength, SSA is preferably 3000 m 2 Zg or less.
  • the pore volume of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is not particularly limited.
  • the pore volume at a pore diameter of 20 to 15000 nm according to the mercury intrusion method is preferably 0.01 to 1 mLZg, and more preferably 0.04 mL / g. It is lmL / g or less.
  • the crushing strength of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is preferably 10 N / particle or more, more preferably 25 N / particle or more, and particularly preferably 30 N / particle or more. Although the upper limit is not particularly limited, for example, about 80 N / particle is sufficient. If the crushing strength is less than 10 N / grain, it is not preferable because the possibility of crushing into powder due to handling or oral penetration increases. That is, it is known that oral administration of powdered activated carbon tends to cause a passage obstacle, and it is preferable to maintain a spherical shape.
  • the physical properties of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention that is, the average particle size, bulk density, specific surface area, pore volume, particle size distribution, and compression strength are as follows. It measures by the method of.
  • the measurement was performed according to the packing density measurement method of JIS K 1474-5.7.2.
  • the specific surface area can be calculated by the following formula by measuring the gas adsorption amount of the spherical activated carbon sample using a specific surface area measuring device by gas adsorption method (for example, “ASAP2010” manufactured by MICROMERITICS). Specifically, a sample tube is filled with spherical activated carbon as a sample, dried under reduced pressure at 300 ° C., and the weight of the dried sample is measured. Next, cool the sample tube to 196 ° C, introduce nitrogen into the sample tube, allow the spherical activated carbon sample to adsorb nitrogen, and measure the relationship between the nitrogen partial pressure and the amount of adsorption (adsorption isotherm).
  • a specific surface area measuring device for example, “ASAP2010” manufactured by MICROMERITICS.
  • MA used the cross-sectional area of nitrogen molecule of 0.162 nm 2 .
  • the specific surface area can be calculated by the Langmuir formula by measuring the gas adsorption amount of a spherical activated carbon sample using a specific surface area measuring device by gas adsorption method (for example, “ASAP2010” manufactured by MICROMERITICS). Specifically, the sample tube is filled with spherical activated carbon as a sample, dried at 300 ° C under reduced pressure, and the sample weight after drying is measured. Next, the sample tube is cooled to ⁇ 196 ° C., nitrogen is introduced into the sample tube, nitrogen is adsorbed on the spherical activated carbon sample, and the relationship between the nitrogen partial pressure and the adsorption amount (adsorption isotherm) is measured.
  • a specific surface area measuring device for example, “ASAP2010” manufactured by MICROMERITICS.
  • MA used the cross-sectional area of nitrogen molecule of 0.162 nm 2 .
  • Density Conversion Factor 0.001547 (cm 3 liquid / cm3 ⁇ 4TP) (6) Pore volume by mercury intrusion method
  • the pore volume can be measured using a mercury porosimeter (for example, “AUT @ PORE 9200” manufactured by MICROMERITICS).
  • the surface tension of mercury is 484 dyne Zcm
  • the contact angle between mercury and carbon is 130 degrees
  • the pressure P is MPa
  • the pore diameter D is xm
  • D l. 27 / P
  • the relationship between pressure P and pore diameter D is obtained from
  • a pore volume in the range of pore diameter 7.5 to 15000 nm corresponds to the volume of mercury injected at a mercury injection pressure of 0.085 MPa to 169 MPa.
  • the pore volume in the range of pore diameter 20 to! OOOnm corresponds to the volume of mercury injected at a mercury intrusion pressure of 1.27 MPa to 63.5 MPa.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration of the present invention has a very small particle size, voids between sample particles filled in the sample container are also small. Therefore, in the above-described operation of measuring the pore volume by the mercury intrusion method, there is a stage in which mercury is injected into the interparticle gap. It behaves as if a pore of 15000 nm exists. The absence of pores having a pore diameter of 8000 to 15000 nm in the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration of the present invention can be confirmed, for example, by observation with an electron microscope. Therefore, in this specification, the “pore volume in the range of pore diameter 20 to 15000 nm” includes the amount of mercury injected into the interparticle gap.
  • the number-based particle size distribution is measured, and the representative particle size 13 of the measured particle size class and the value of the number n in the measured particle size class are obtained, and the length average particle size D and the weight average are calculated by the following formulas.
  • a powder hardness tester for example, a simple powder hardness tester manufactured by Tsutsui Physical and Chemical Instruments Co., Ltd.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration of the present invention is excellent in adsorptivity of toxic substances in liver disease aggravating factors and renal diseases, and therefore, the adsorbent for oral administration for treatment or prevention of renal diseases. Or as an adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of liver disease.
  • Renal diseases include, for example, chronic renal failure, acute renal failure, chronic pyelonephritis, acute pyelonephritis, chronic nephritis, acute nephritis syndrome, acute progressive nephritis syndrome, chronic nephritis syndrome, nephrotic syndrome, renal sclerosis , Interstitial nephritis, renal tubulopathy, lipoid nephrosis, diabetic nephropathy, renal vascular hypertension, or hypertension syndrome, or secondary renal disease associated with the above primary disease, and mild renal failure before dialysis It can also be used to improve the condition of mild renal failure before dialysis or during dialysis (Clinical Nephrology, Asakura Shoten, Hyundai Nishio, Koiso Kenkichi, Kurokawa Kiyoshi, 1990 edition, and Gakuin, Medical Shoin, Teruo Omae, Satoshi Fujimi, 1981 edition).
  • liver diseases include fulminant hepatitis, chronic hepatitis, viral hepatitis, alcoholic hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis, liver cancer, autoimmune hepatitis, drug allergic liver injury, primary biliary cirrhosis, Mention may include tremor, encephalopathy, metabolic abnormalities, or functional abnormalities. In addition, it can be used for the treatment of diseases caused by harmful substances present in the body, ie, mental illness.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention contains the above-mentioned spherical activated carbon as an active ingredient when used as a therapeutic agent for kidney disease.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention is used as a therapeutic agent for renal disease or liver disease, its dosage depends on whether the subject is a human being or another animal, and depends on age and individual. In some cases, a dose outside the following range may be appropriate.However, in general, the oral dose for humans: 3 to 4 times daily! The dose may be adjusted according to the symptoms. Dosage forms may be powders, granules, tablets, dragees, capsules, suspensions, sticks, divided packages, emulsions, etc. Wear.
  • enteric-coated capsules When taken as a capsule, enteric-coated capsules can be used, if necessary, in addition to ordinary gelatin. When used as a tablet, it must be released into the original microparticles in the body. Further, it can also be used in the form of a composite agent mixed with an electrolyte regulator such as aluminum gel ⁇ xylate, which is another drug.
  • an electrolyte regulator such as aluminum gel ⁇ xylate
  • Spherical activated carbon having an average particle size of 50 to 200 zm and a bulk density of less than 0.54 gZmL is a conventionally known spherical activated carbon (that is, an average particle size outside the range of 50 to 200 xm and / or bulk). It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for renal disease, or a therapeutic or prophylactic agent for liver disease, in the form of a mixture mixed with spherical activated carbon having a density of 0.54 g / mL or more or surface-modified spherical activated carbon).
  • a spherical activated carbon having an average particle diameter of 50 to 200 zm and a bulk density of less than 0.54 g / mL and a conventionally known spherical activated carbon (that is, an average particle diameter of 50 to 200 zm) may be used.
  • a conventionally known spherical activated carbon that is, an average particle diameter of 50 to 200 zm
  • / or bulk density of 0.54 g / mL or more spherical activated carbon or surface-modified spherical activated carbon can be used as a therapeutic or preventive agent for renal disease or a therapeutic or preventive agent for liver disease .
  • spherical porous synthetic resin 100 g was charged into a reaction tube with a perforated plate, and infusibilized in a vertical tubular furnace.
  • the infusibilizing conditions are as follows. Then, the temperature was raised to 260 ° C at 5 ° C / h, and the temperature was maintained at 260 ° C for 4 hours to obtain a spherical porous oxide resin. After heat-treating the spherical porous oxide resin at 600 ° C for 1 hour in a nitrogen atmosphere, an activation treatment was performed for 10 hours at 820 ° C in a nitrogen gas atmosphere containing 64.5vol% steam using a fluidized bed. A spherical activated carbon was obtained.
  • Fig. 1 shows a micrograph of the obtained spherical activated carbon. Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Spherical activated carbon was obtained by repeating the procedure of Example 1 except that the two-phase system was stirred at 100 rpm instead of stirring at 200 rpm. Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Spherical activated carbon was obtained by repeating the procedure of Example 1 except that the two-phase system was stirred at 150 rpm instead of stirring at 200 rpm. Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Example 1 a spherical activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 1 except that the two-phase system was stirred at 300 rpm instead of stirring at 200 rpm. Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Example 1 a spherical activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 1 except that the activation treatment time was changed to 6 hours instead of 10 hours. Table 1 shows the characteristics of the obtained spherical activated carbon.
  • Example 1 a spherical activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 1 except that the activation treatment time was changed to 13 hours instead of 10 hours. Table 1 shows the characteristics of the obtained spherical activated carbon.
  • a 80 liter petroleum pitch with a softening point of 210 ° C, a quinoline insoluble content of 1% by weight or less, an HZC atomic ratio of 0.63, and 320 g of naphthalene were charged into a 3 liter pressure-resistant vessel equipped with stirring blades. After melt-mixing at 180 ° C., the mixture was cooled to 140 ° C .: 160 ° C. and extruded with a 0.5 mm nozzle to obtain a cord-like molded body.
  • this cord-like molded product was crushed, and a fraction having an aperture of ⁇ 200 / im was collected with a sieve, and the obtained crushed product was 0.23% by weight of polyvinyl alcohol (a saponification degree of 88%).
  • Is dissolved in an aqueous solution and dispersed by stirring at 95 ° C for 50 minutes to form a spheroid.After cooling to 40 ° C in 90 minutes, solidification of the pitch and precipitation of naphthalene crystals are performed to form a spherical pitch compact slurry.
  • naphthalene in the pitch compact was extracted and removed with n-hexane about 6 times the weight of the spherical pitch compact.
  • the porous spherical pitch thus obtained is heated to 235 ° C using a fluidized bed while passing heated air, is oxidized by holding at 235 ° C for 1 hour, and is infused with heat.
  • the resulting porous spherical oxide pitch was obtained.
  • the porous spherical oxide pitch was activated in a nitrogen gas atmosphere containing 64.5 vol% of steam at 900 ° C. for 174 minutes using a fluidized bed to obtain a spherical activated carbon. Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • 0.23% by weight of polyvinyl alcohol (degree of saponification) (88%) was dissolved in an aqueous solution, and spheroidized by stirring and dispersing.Then, the aqueous solution was cooled by replacing it with water and cooled at 20 ° C for 3 hours to solidify the pitch and precipitate naphthalene crystals. Then, a spherical pitch compact slurry was obtained. After removing most of the water by filtration, naphthalene in the pitch compact was extracted and removed with about 6 times the weight of n-hexane of the spherical pitch compact.
  • the porous spherical pitch thus obtained was heated to 235 ° C using a fluidized bed while passing heated air, oxidized by holding at 235 ° C for 1 hour, and unheated.
  • a fusible porous spherical oxide pitch was obtained.
  • An activation treatment was performed at 820 ° C. for 400 minutes in a nitrogen gas atmosphere containing water vapor of / 0 to obtain spherical activated carbon.
  • Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Comparative Example 3 The spherical activated carbon obtained in Comparative Example 2 was further oxidized in a fluidized bed at 470 ° C. for 3 hours and 15 minutes in a mixed gas atmosphere of nitrogen and oxygen having an oxygen concentration of 18.5 vol%, and then placed in a fluidized bed. Reduction treatment was performed at 900 ° C for 17 minutes in a nitrogen gas atmosphere to obtain surface-modified spherical activated carbon. Table 1 shows the properties of the obtained surface-modified spherical activated carbon.
  • Spherical activated carbon was obtained by repeating the procedure of Example 1 except that the two-phase system was stirred at 80 rpm instead of stirring at 200 rpm. Table 1 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Example 1 activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 1 except that the spherical activated carbon obtained by the activation was ground by a rod mill for 10 seconds. Table 1 shows the properties of the obtained activated carbon.
  • a spherical activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 7 except that the activation treatment was performed at 820 ° C. for 13.5 hours instead of the activation treatment at 820 ° C.
  • Table 2 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • a spherical activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 7 except that the activation treatment was performed at 820 ° C. for 13.5 hours instead of the activation treatment at 820 ° C. in Example 7 described above.
  • Table 2 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • a surface-modified spherical activated carbon was obtained by repeating the operation of Example 8 except that the two-phase system was stirred at 150 rpm instead of stirring at 200 rpm.
  • Table 2 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • Example 7 in place of performing the activation treatment at 820 ° C. for 13.5 hours, except for performing the activation treatment for 6 hours, the operation of Example 7 was repeated to obtain the surface-modified spherical activated carbon. Obtained. Table 2 shows the properties of the obtained surface-modified spherical activated carbon.
  • Example 7 the operation of Example 7 was repeated except that the activation treatment was performed for 5 hours instead of performing the activation treatment at 820 ° C. for 13.5 hours, whereby the surface-modified spherical activated carbon was obtained. Obtained.
  • Table 2 shows the properties of the obtained surface-modified spherical activated carbon.
  • a surface-modified spherical activated carbon was obtained by repeating the procedure of Example 8 except that the two-phase system was stirred at 75 rpm instead of stirring at 200 rpm.
  • Table 2 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • a spherical phenolic resin (trade name: Marilyn HF500; Gunei Chemical Industry Co., Ltd.) is sieved to remove fine powder, and 150 g of the spherical phenolic resin is perforated with a quartz vertical reaction tube. , And kept at 700 ° C for 1 hour under a nitrogen gas flow, allowed to cool, washed with deionized exchange water, and dried to obtain a spherical carbonaceous material. The spherical carbonaceous material was activated at 820 ° C. for 6 hours in a nitrogen gas atmosphere containing 64.5 vol% of steam using a fluidized bed to obtain a spherical activated carbon. Table 2 shows the properties of the obtained spherical activated carbon.
  • the pore volume of each of the spherical activated carbon and the surface-modified spherical activated carbon obtained in the above Examples and Comparative Examples was determined by the mercury intrusion method described above.
  • the sample was filled into a 50 mL measuring cylinder until the volume reached 50 mL, and after tapping 50 times, the sample weight was divided by the volume to obtain the bulk density.
  • the results are shown in Tables 1 and 2.
  • the measured values obtained by this method are completely different from the measured values obtained by the packing density measurement method of JIS K 1474-5.7.2 within the significant figures shown in Tables 1 and 2. Did not.
  • the force required to crush one spherical activated carbon sample is measured using a powder hardness tester (for example, a simple powder hardness tester manufactured by Tsutsui Physical and Chemical Instruments Co., Ltd.). Specifically, one spherical activated carbon sample is sandwiched between two plates (when necessary, the sample particles are fixed with double-sided tape), and while applying a load, the force at which the sample particles break is measured. Since the crushing strength increases as the particle diameter increases, particles with an average particle diameter Dv50 of 200 x m or more were used as clogged sieves with an opening of 425 zm.
  • a powder hardness tester for example, a simple powder hardness tester manufactured by Tsutsui Physical and Chemical Instruments Co., Ltd.
  • the same operation is performed using a phosphate buffer of pH 7.4, and the filtrate is used as a correction solution.
  • a phosphate buffer of pH 7.4 used as a control, and conduct the test by the absorbance measurement method, and measure the absorbance at a wavelength of 282 nm. The difference between the absorbance of the sample solution and the absorbance of the correction solution is defined as the test absorbance.
  • the calibration curve was obtained by accurately dispensing the raw amylase stock solution in OmL, 25mL, 50mL, 75mL, and lOOmL into a volumetric flask, making up to lOOmL with pH 7.4 phosphate buffer, and increasing the wavelength. It was created by measuring the absorbance at 282 nm.
  • the dry sample (0.1 Olg) was accurately measured and placed in a stoppered Erlenmeyer flask.
  • an aqueous indole solution (indole concentration: 100 mg / L) prepared by pouring a phosphate buffer of pH 7.4 and dissolving the solution into the Erlenmeyer flask with a stoppered stopper, and shake at 40 ° C using a shaker. Shake for 3 hours.
  • Example 1 Comparative example 1, and Comparative example Variation of adsorption rate when shaking time is changed for spherical activated carbon obtained in 2 was investigated.
  • spherical activated carbon or surface-modified activated carbon sample After drying the spherical activated carbon or surface-modified activated carbon sample, weigh the dry sample (0.1 Olg) and place it in a stoppered Erlenmeyer flask. Add 50 mL of an aqueous solution of tributanphan (100 mg / L tributophan) prepared by dissolving a phosphate buffer solution of pH 7.4 into a triangular flask with a stopper and use a shaker at 40 ° C. Shake time. After shaking, the contents of Ferrasco were filtered, and the filtrate was measured for ultraviolet absorbance (280 nm) to calculate the adsorbed amount of tributophan. Table 2 shows the results.
  • Example 6 pitch 94 88 109 1.23 2252 1853 0.50 0.15 0.21 2.3 420 210 281 3.42 (6.58)
  • Adsorption amount Adsorption amount ngZg (/ m) (m 2 / g) (m 2 / g) (niL / g) (mL / g) (mg / g)
  • Example 8 103 2520 2050 0.49 0.03 0.06 0.18> 40 378 318 1.7
  • Example 9 103 2070 1680 0.53 0.03 0.06 0.17> 40 365 307 1.6
  • the adsorbent for oral administration of the present invention can be used as a power for use as an adsorbent for oral administration for treatment or prevention of renal diseases, or as an adsorbent for treatment or prevention of liver diseases.
  • Renal diseases include, for example, chronic renal failure, acute renal failure, chronic pyelonephritis, acute pyelonephritis, chronic nephritis, acute nephritis syndrome, acute progressive nephritis syndrome, chronic nephritis syndrome, nephrotic syndrome, renal sclerosis , Interstitial nephritis, renal tubulopathy, lipoid nephrosis, diabetic nephropathy, renal vascular hypertension, or hypertension syndrome, or secondary renal disease associated with the above primary disease, and mild renal failure before dialysis It can also be used to improve the condition of mild renal failure before dialysis or during dialysis (Clinical Nephrology, Asakura Shoten, Hyundai Nishio, Koiso Kenkichi, Kurokawa Kiyoshi, 1990 edition, and Gakuin, Medical Shoin, Teruo Omae, Satoshi Fujimi, 1981 edition).
  • liver diseases include fulminant hepatitis, chronic hepatitis, viral hepatitis, alcoholic hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis, liver cancer, autoimmune hepatitis, drug allergic liver injury, primary biliary cirrhosis, Mention may include tremor, encephalopathy, metabolic abnormalities, or functional abnormalities. In addition, it can be used for the treatment of diseases caused by harmful substances present in the body, ie, mental illness.

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Abstract

　平均粒子径が５０～２００μｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、嵩密度が０．５４ｇ／ｍＬ未満である球状活性炭からなることを特徴とする経口投与吸着剤を記載する。この経口投与吸着剤は、吸着能が高く、腸管内滞留期間内の毒性物質吸着量が多く、大分子量化合物の吸着量が顕著に増加する。

Description

明 細 書
経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又 は予防剤
技術分野
[0001] 本発明は、平均粒子径が小さぐしかも嵩密度が小さい球状活性炭からなる経口投 与用吸着剤に関する。また、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする 腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤に関する。
本発明による経口投与用吸着剤は、体内の有毒な毒性物質 (Toxin)として注目さ れているインドキシノレ硫酸の前駆体であるインドールに対する吸着能が高ぐ従って 、経口摂取から体外排出までの体内滞留期間内において、毒性物質を吸着すべき 一定時間内に多くの毒性物質を吸着することができる。
背景技術
[0002] 腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体 内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症 をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓 器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬 の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物 質の除去方式が最も普及している。し力しながら、このような血液透析型人工腎臓で は、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液 の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有 していて、必ずしも満足すべきものではない。
[0003] これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能 障害を治療することができる経口吸着剤が開発され、利用されている（特許文献 1)。 その経口吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質 (すなわち、 球状活性炭)からなり、生体に対する安全性や安定性が高ぐ同時に腸内での胆汁 酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の 吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口 治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。な お、前記特許文献 1に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球 状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。
[0004] 前記の選択吸着性、すなわち、有毒物質に対しては優れた吸着性を示し、腸内有 益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を更に向上させた経口投与用吸着 剤も知られている（特許文献 2)。この特許文献 2に記載の経口投与用吸着剤は、細 孔直径 20〜15000nmの細孔容積が 0. 04mLZg以上で 0. 10mL/g未満という 特定範囲の細孔容積において、前記の選択吸着性が向上する現象を発見したこと に基づくものであり、有毒物質を充分に吸着すると共に、特に、腸内有益成分の吸着 を抑制することが望ましい疾患に対して極めて有効である。
[0005] また、比表面積 500〜2000m2/g、細孔容積 0. 2〜： 1. OmL/g、及び充填密度 0. 5〜0. 75gZmLを有し、球状フヱノール樹脂を炭化及び賦活することにより得ら れた活性炭からなる医薬用吸着剤も知られている (特許文献 3)。この特許文献 3に 記載の医薬用吸着剤は、比表面積及び細孔容積、平均細孔直径、粒子径、表面酸 化物量を調整した活性炭からなるため、多糖類及び酵素等のような生体に必要な高 分子の吸着を抑制しつつイオン性有機化合物を選択的に吸着することができるとさ れている。
[0006] 一方、慢性腎不全患者では、血清中のインドキシル硫酸濃度が、正常者の約 60倍 に増加する場合があることが知られており、前記特許文献 1に記載の経口吸着剤の 投与によって、前記の血清中インドキシノレ硫酸濃度が低下し、腎不全の進行が遅延 されることも知られている（非特許文献 1及び 2)。なお、インドキシノレ硫酸濃度が慢性 腎不全患者において上昇する機序は以下のように考えられている。すなわち、まず、 タンパク質由来のトリブトファンの一部は、腸管において大腸菌などによってインドー ルに代謝されて吸収される。このインドールは、肝臓において硫酸抱合されてインド キシル硫酸が生成され、正常人では、このインドキシノレ硫酸が腎臓で排泄される。し 力、しながら、慢性腎不全患者ではこの排泄経路がたたれるため、インドキシノレ硫酸が 血中に蓄積される。
[0007] 特許文献 1 :特公昭 62— 11611号公報 特許文献 2：特許第 3522708号（特開 2002— 308785号公報）
特許文献 3：特開 2004— 244414号公報
非特許文献 1 :日腎誌，第 XXXII卷第 6号（1990)第 65— 71頁
非特許文献 2 :臨床透析， Vol.14, No.4 (1998) ,第 433— 438頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 球状活性炭からなる経口吸着剤にぉレ、ては、前記の選択吸着性は極めて重要な 特性である力 その一方で、経口吸着剤においては、生体内の毒性物質をできる限 り大量にし力も迅速に吸着 ·除去することも重要である。すなわち、経口吸着剤は、一 般に上部小腸管内での滞留時間が 3〜5時間程度である。従って、有害物質と接触 して力、ら約 3時間までの期間内での吸着能力が高ぐしかも初期吸着性能が優れた 球状活性炭が望ましい。
ところが、後述する実施例に示すとおり、前記特許文献 1や前記特許文献 2に記載 の経口吸着剤は、有害物質と接触して力 約 3時間までの期間では、吸着能力が必 ずしも高くなぐしかも吸着能力を完全には使い尽くさず、依然として充分な吸着能力 を有した状態で小腸下部や大腸へ送られ、更に体外に排出される。
[0009] 本発明者は、吸着能力が高ぐ従って、比較的大量の有害物質の吸着'除去が可 能で、し力、も初期吸着速度の点で優れている経口吸着剤を鋭意開発していたところ 、特許文献 1又は特許文献 2に記載の従来公知の経口吸着剤が有する平均粒子径 の範囲とは異なる平均粒子径 (すなわち、小粒子径）において、優れた吸着能力及 び初期吸着速度を示す経口吸着剤が得られることを見出した。また、意外にも、特定 の官能基を付与する前の球状活性炭の形態において、前記の優れた性質を有する ことを見出した。本発明者が見出した前記の球状活性炭は、約 3時間の上部小腸管 内滞留期間内に多量の有害物質 (特には、インドール)を吸着することができるので、 服用量を減少させることが可能になる。
更に、本発明者は、本発明者が見出した前記の平均粒子径範囲（すなわち、小粒 子径範囲）においても、特許文献 3に記載の活性炭が有する嵩密度とは異なる嵩密 度範囲（すなわち、低い嵩密度範囲）において、インドールより大分子量のトリブトファ ンゃトリプタミンの吸着量が顕著に増加することを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
課題を解決するための手段
[0010] 従って、本発明は、平均粒子径が 50〜200 μ mであり、 BET法により求められる比 表面積が 700m2Zg以上であり、嵩密度が 0. 54g/mL未満である球状活性炭から なることを特徴とする経口投与吸着剤に関する。
[0011] 更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤のいずれかを有効成分とする、腎疾患 治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤にも関する。
発明の効果
[0012] 本発明による経口投与用吸着剤は、吸着能が高いので、初期吸着能の点でも優れ ており、一般的な上部小腸管内滞留時間内において、生体内の有毒な毒性物質を 極めて迅速に吸着することができる。従って、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾 患治療又は予防剤として有効である。更に、服用量を従来の経口投与用吸着剤より も減少させること力 Sできる。
また、平均粒子径が小さいので、口に含んだ際のジャリジャリ感が解消ないし軽減 されるため、服用が容易になる。し力、も、本発明者がラットに投与してから、開腹して 確認したところ、腸管内壁表面への付着もほとんど観察されず、むしろ、平均粒子径 が大きレ、従来の経口投与用吸着剤 (例えば、前記特許文献 1に記載の経口投与用 吸着剤）よりも、腸管内壁表面への付着が減少する場合があることも観察されている。 すなわち、腸管内壁表面への付着も、従来の経口投与用吸着剤と少なくとも同程度 である。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]図 1は、実施例 1で得られた本発明による球状活性炭の顕微鏡写真である。
[図 2]図 2は、実施例 1、比較例 1及び比較例 2で得られた球状活性炭に関して、振と う時間を変化させた場合の吸着速度の変化を比較した結果を示すグラフである。
[図 3]図 3は、球状活性炭の平均粒子径とインドール吸着量の関係を示すグラフであ る。 発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、表面非改質の球状活 性炭である。ここで、表面非改質球状活性炭とは、酸性点が 0. 30meqZg未満の球 状活性炭を意味する。これに対して、表面改質球状活性炭とは、酸性点が 0. 30me qZg以上の球状活性炭を意味する。表面非改質球状活性炭は、後述するとおり、例 えば、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体 であり、その後の酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施していない球状 活性炭、あるいは、前記賦活処理の後に非酸化性雰囲気での熱処理を実施して得 られる球状活性炭である。一方、表面改質球状活性炭は、炭素前駆体を熱処理した 後に、賦活処理を行い、更にその後で、酸化処理及び還元処理による表面改質処 理を実施することによって得られる多孔質体であり、酸及び塩基に対して適度な相互 作用を示すことができる。表面非改質球状活性炭の酸性点は、好ましくは 0. 25meq /g以下、より好ましくは 0· 20meq/g以下である。
[0015] 本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、前記のとおり、特定範 囲の平均粒子径を有すると共に、特定範囲の嵩密度を有する。すなわち、平均粒子 径カ 50〜200 μ πιであり、好ましく fま 50〜： 180 μ πιであり、より好ましく fま 50〜： 150 z mである。なお、本明細書において平均粒子径（Dv50)とは、体積基準の粒度累 積線図において粒度累積率 50%における粒径である。また、嵩密度が 0. 54g/mL 未満である。嵩密度の上限は、好ましくは 0. 50gZmL (すなわち、 0. 50gZmL以 下、若しくは 0. 50g/mL未満）であり、より好ましくは 0. 49/mLである。嵩密度の 下限は特に限定されないが、好ましくは 0. 30g/mLである。なお、本明細書におい て嵩密度 P とは、容器に球状活性炭を充填したときの球状活性炭の乾燥重量 W(g
B
)を充填された球状活性炭の体積 V (mL)で除した値であり、以下の計算式から得る こと力 Sできる。
[0016] [数 1]
W
Figure imgf000007_0001
[0017] 本発明者の知る限り、経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭において、平均 粒子径が 50〜200 μ ΐηの球状活性炭は従来全く知られていない。例えば、前記特 許文献 2の実施例：!〜 5で具体的に調製されている多孔性球状炭素質物質の平均 粒子径は、全てが 350 z mである。なお、前記特許文献 2には、直径が 0. 01〜lm m (10〜： 1000 μ m)の多孔性球状炭素質物質が一般的に記載されている（例えば、 請求項 1)。し力、しながら、この 0. 01〜lmmの範囲は直径として記載されており、平 均粒子径として記載されているわけではなレ、。また、その特許文献 2の実施例:!〜 5 で具体的に開示されている吸着剤は、前記の通り、平均粒子径が 350 x mの多孔性 球状炭素質物質のみであり、しかも、平均粒子径が 50〜200 x mの球状活性炭に おいて、吸着量が増加し、初期吸着速度が向上することは全く記載されていなレ、。な お、前記特許文献 2の比較例には、平均粒子径が 20 z mの炭素質材料 (比較例 3) 及び平均粒子径が 40 μ mの炭素質材料 (比較例 6)が記載されている。しかしながら 、平均粒子径が 20 μ ΐηの炭素質材料 (比較例 3)は、実施例 1で調製した多孔性球 状炭素質物質を粉碎機によって粉砕したものであり、球状ではない。また、平均粒子 径が 40 μ mの炭素質材料 (比較例 6)は、粉末状の薬用炭である。
[0018] また、前記特許文献 1にも、直径 0. 05〜1111111 (50〜1000 / 111)の球形炭素質物 質が一般的に記載されており（例えば、特許請求の範囲第 1項）、更に、実施例:!〜 3 にも粒径が 0. 05〜： 1mm又は 0. 07〜lmmの炭素質吸着剤が具体的に記載されて いる。し力 ながら、これらの範囲が平均粒子径でないことは明らかであり、最小粒径 力 最大粒径の範囲を示していると思われる。
[0019] なお、前記特許文献 1や前記特許文献 2に記載されている種々の物性を有する多 孔性球状炭素質物質を製造する技術は近年になって急速に進歩しており、後述する 実施例に示すとおり、例えば、合成樹脂を炭素源として用レ、ることなどにより、 目的と する種々の物性値を有する多孔性球状炭素質物質を製造することが容易になってき ている。例えば、平均粒子径の制御も比較的に容易に実施可能になっている。これ に対して、ピッチを炭素源として用いて、例えば、平均粒子径が 50〜200 z mである 球状活性炭を製造することは、技術的には必ずしも容易ではなぐ少なくとも、平均 粒子径 50〜200 μ mの球状活性炭を製造する動機がなければ、製造することはな レ、。従って、少なくとも、前記特許文献 1の出願当時においては、平均粒子径が 50〜 200 β mである球状活性炭をピッチから製造することは、あり得ないことであった。
[0020] なお、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、前記のとおり、 特定範囲の平均粒子径（50〜200 x m)を有する球状活性炭であり、その平均粒子 径は、例えば、前記特許文献 2に具体的に記載されている多孔性球状炭素質物質 の平均粒子径（350 x m)と比較すると小さくなつており、しかも、本発明による経口投 与用吸着剤として用いる球状活性炭は、従来の球状活性炭に比較して吸着能が高く 、初期吸着能の点でも優れていることを特徴としている。し力、しながら、この程度の平 均粒子径の低下は、実質的な比表面積 (外表面積)の増加を伴うものではなぐ本発 明で用いる球状活性炭によって吸着特性が実質的に変化することは、比表面積 (外 表面積）の増加の観点からのみでは説明することのできなレ、現象である。
[0021] ちなみに、平均粒子径が 350 a mの活性炭 lgと、平均粒子径が 50 μ mの活性炭 1 gとについて、それらの比表面積 (外表面積)を計算してみる。活性炭の密度を p (g /m3)とし、粒子径を d (m)とすると、活性炭 lgあたりの外表面積 (S)は次式：
[0022] [数 2]
32
5p d で求めることができる。ここで、活性炭の密度 ）を 1 X 106g/m3 (lg/cm3)とし、 粒子径（d)を 350 X 10_6m (350 μ m)とすると、外表面積（S)は 0. 03m2Zgとなる 。同様にして粒子径（d)を 50 X 10— 6m (50 z m)とすると外表面積（S)は 0. 21m2/ gとなり、その差異は 0. 18m2Zgである。ここで、本発明の球状活性炭の比表面積は 700m2/gであり、粒子径の低下に伴う外表面積の増加量は、全体の比表面積の 0 . 1 %以下である。
[0023] 本発明による経口投与用吸着剤として用レ、る球状活性炭は、その粒度分布が狭い ことが好ましい。例えば、個数基準平均の長さ平均粒子径 D (=∑nD/∑n)と、重 量基準分布の重量平均粒子径 D (=∑ (nD4) /∑ (nD3) )との比（D /Ό )によつ
4 4 1 て表した場合、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、前記の 比（D /D )が、好ましくは 3以下、より好ましくは 2以下、更に好ましくは 1. 5以下で
4 1
ある。ここで、前記の比（D /D )が 1に近いほど粒度分布が狭いことを示している。
4 1
なお、前記の計算式で、 Dは測定粒子径区分の代表粒子径であり、 nは個数である。
[0024] 平均粒子径が 50〜200 μ mである球状活性炭は、前記特許文献 3の実施例に記 載されている。もっとも、前記特許文献 3では、一般的には平均粒子径を 350 x m以 下と規定しているのみで、 200 z m以下にすることによって特定の効果を得ることが できることについては全く記載がなぐ平均粒子径が 50〜200 a mである球状活性 炭が初期吸着能の点で優れていることについての記載はなレ、。すなわち、前記特許 文献 3の実施例において、平均粒子径が 60〜： 117 μ mの範囲になる球状活性炭が 製造されているに過ぎなレ、。し力、しながら、前記特許文献 3の実施例で実際に製造さ れている球状活性炭の嵩密度の範囲は、 0. 54〜0. 61gZmLである。しかも、前記 特許文献 3には、嵩密度（充填密度）が 0. 5gZmL以下であると、活性炭の細孔直 径が大きくなり、トリプシン等のタンパク質 (酵素）等、プルラン等の多糖類等の高分子 化合物を吸着してしまうおそれがあり、服用する容量が多くなつてしまうため好ましく ないことが明記されている。従って、前記特許文献 3には、嵩密度が 0. 54g/mL未 満の球状活性炭は実質的に記載されておらず、少なくとも嵩密度が 0. 50g/mL以 下（あるいは 0. 50g/mL未満）の球状活性炭は記載されていない。
[0025] 表面改質球状活性炭又は球状活性炭において、嵩密度は賦活の程度を示す良い 指標である。すなわち、嵩密度が小さいほど、賦活が進んでいることを示す。表面改 質球状活性炭又は球状活性炭の製造工程において、後述する水蒸気賦活では、賦 活初期に比較的小さな細孔が形成され、賦活が進むに従って細孔径が拡大し、その 結果嵩密度が低下する。
[0026] 本発明による経口投与用吸着剤が前記のような優れた効果を有する理由は、現在 のところ不明である力 以下のように推定することもできる。もっとも、本発明は、以下 の推定に限定されるものではない。
人は、タンパク質あるいはアミノ酸を必須栄養物として体内に摂取する。しかしなが ら、その必要量は、成長と身体の構成成分の維持に要求される量をはるかに上回り、 結果として身体全体としては、摂取した窒素化合物を分解し、排出させる。ここで、肝 機能及び腎機能に障害を有する場合、窒素化合物の代謝及び排出が不十分となり 、体内に蓄積され尿毒素物質となる。従って、尿毒素物質を吸着するための経口投 与吸着剤の吸着特性を向上させるには、分子量が数十〜数百にいたる幅広い分子 を吸着する物性を有することが好ましい。本発明の経口投与用吸着剤では、粒子径 力 、さぐ外表面積が増加しているので、尿毒素分子と経口投与吸着剤との接触面 積が増加している。更に、粒子径が小さいので、尿毒素物質が経口投与吸着剤の粒 子内を拡散する際の平均自由行程が短くなり、吸着速度が早くなる。また、嵩密度が 低ぐ細孔径が拡大しているため、比較的大きな分子の吸着が可能となる。その結果 、幅広い分子量を有する化合物の吸着が可能になる。
[0027] 本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、炭素源として、任意の炭 素含有材料を用いることができる。使用可能な炭素含有材料としては、例えば、合成 樹脂又はピッチを用いることができる。合成樹脂としては、熱溶融性樹脂又は熱不融 性樹脂を用いることができる。ここで、熱溶融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦 活処理を行うと、温度上昇に伴って溶融 '分解してしまう樹脂であり、活性炭を得るこ とができない樹脂である。し力しながら、予め不融化処理を実施してから賦活処理を 行うと、活性炭とすることができる。これに対して、熱不融性樹脂とは、不融化処理を 行わずに賦活処理を行っても、温度上昇に伴って溶融することなく炭素化が進み、 活性炭を得ることができる樹脂である。なお、不融化処理とは、後述するように、例え ば、酸素を含有する雰囲気にて、 150°C〜400°Cで酸化処理を行うことである。
[0028] 熱溶融性樹脂の代表例は、熱可塑性樹脂であり、例えば、架橋ビニル樹脂を挙げ ること力 Sできる。一方、熱不融性樹脂の代表例は、熱硬化性樹脂であり、フエノール 樹脂又はフラン樹脂を挙げることができる。公知の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂 の中から、球状体を形成することのできる任意の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂を 使用すること力 Sできる。なお、架橋ビュル樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合 には、前記の不融化処理が必要であるのに対し、架橋ビュル樹脂に官能基を付与 することによって製造されるイオン交換樹脂から球状活性炭を得る場合には、前記の 不融化処理が不要である。これは、官能基付与処理や導入された官能基によって架 橋ビニル樹脂が熱溶融性樹脂から熱不融性樹脂に変性されるものと考えられる。す なわち、架橋ビュル樹脂は本明細書における熱溶融性樹脂に含まれるのに対し、ィ オン交換樹脂は、本明細書における熱不融性樹脂に含まれる。
[0029] 本発明における炭素源としては、イオン交換樹脂、架橋ビュル樹脂又はピッチを用 レ、ることが好ましく、イオン交換樹脂又は架橋ビュル樹脂を用いることがより好ましレヽ
[0030] 本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭の調製に、炭素源として熱不 融性樹脂 (例えば、イオン交換樹脂）を用いる場合には、ピッチ類を用いる従来の製 造方法と実質的に同様の操作を利用することができる。例えば、最初に、熱不融性 樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流 (例えば、スチーム又は炭酸ガス )中で、 700〜： 1000°Cの温度で賦活処理して、球状活性炭を得ることができる。本明 細書において、「活性炭」とは、球状の熱不融性樹脂などの炭素前駆体を熱処理し た後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体を意味し、「球状活性炭」とは 、球状で比表面積が 100m2/g以上であるものを意味する。本発明においては、比 表面積が 700m2/g以上、更に好ましくは 1300m2/g以上、特に好ましくは 1650m 2/g以上である球状活性炭を使用する。出発材料として用レ、る熱不融性樹脂の前記 球状体の平均粒子径が約 70〜500 μ mが好ましぐ 10〜300 μ mであることが更に 好ましい。
[0031] 一方、熱溶融性樹脂 (例えば、架橋ビニル樹脂)を炭素源として用いる場合には、 熱溶融性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟ィヒして形状が非球形に変形 するか、あるいは球状体同士が融着するので、前記の賦活処理の前に、不融化処理 として、酸素を含有する雰囲気にて、 150°C〜400°Cで酸化処理を行うことにより軟 化を抑制することができる。
また、不融処理後の熱溶融性樹脂や熱不融性樹脂の球状体を熱処理すると、多く の熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、 予め熱分解生成物を除去することができる。
[0032] 本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭の調製に、炭素源としてピッ チを用いる場合に、平均粒子径が 50〜200 x mである球状活性炭は、例えば以下 の方法で調製することができる。 石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として沸点 200°C以上の 2環 又は 3環の芳香族化合物又はその混合物をカ卩えて加熱混合した後、成形してピッチ 成形体を得る。ピッチ成形体の大きさは、押出し成形時のノズノレ径、あるいは、ピッチ 成形体の粉砕条件によって制御することができる。ピッチ成形体の体積が小さいほど 、小さい球状ピッチを作ることができ、より小さい粒子径を有する球状活性炭を得るこ とができる。
[0033] 次に、ピッチ成形体を 50〜： 120°Cの熱水中で撹拌下に分散し、造粒して微小球体 化したのちに冷却し、球状ピッチ成形体を得る。球状ピッチ成形体の平均粒子径は 6 0〜350 μ πιカ好ましく、 60〜300〃111カ更に好ましレ、0更に、ピッチに対し低溶角军 度を有しかつ添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、球状ピッチ成形体から添カロ 剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッチを、酸化剤を用いて酸化して不融性多孔性 ピッチとし、得られた熱に対し不融性の多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する 気流、例えばスチーム又は炭酸ガス中、 800〜： 1000°Cの温度で処理すれば、球状 活性炭を得ることができる。
[0034] 上記した芳香族添加剤の目的は、成形後のピッチ成形体から前記添加剤を抽出 除去させて成形体を多孔質とし、後工程の酸化による炭素質材料の構造制御ならび に焼成を容易にすることにある。このような添加剤は、例えば、ナフタレン、メチルナフ タレン、フエ二ルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フエナンスレン 、又はビフエ二ル等の芳香族化合物の 1種又は 2種以上の混合物から選択される。ピ ツチに対する添加量は、ピッチ 100重量部に対し 10〜50重量部の範囲が好ましい。
[0035] ピッチと添加剤の混合は、均一な混合を達成するため、加熱し溶融状態で行う。成 形は溶融状態で行ってもよぐまた混合物を冷却後粉砕する等の方法によってもよい 、溶融状態で糸状に混合ピッチを押し出し、その後これを等間隔で切断若しくは粉 砕する方法が、粒子径分布をより狭い範囲で制御できるので好ましい。粒子径は混 合ピッチを押し出す時のノズノレ径により制御することができ、細いノズルを使用するこ とにより小さな混合物成形体とすることができる。
ピッチと添加剤の混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、ブタン、 ペンタン、へキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の 脂肪族炭化水素主体の混合物、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノー ル等の脂肪族アルコール類等が好適である。
[0036] このような溶剤でピッチと添加剤の混合物成形体から添加剤を抽出することによつ て、成形体の形状を維持したまま添加剤を成形体から除去することができる。この際 に成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体が 得られるものと推定される。
こうして得られた多孔性を示すピッチ成形体を、次いで不融化処理、すなわち酸化 剤を用いた、好ましくは 150°C〜400°Cまでの温度での酸化処理により、熱に対して 不融の多孔性不融性ピッチ成形体とする。酸化剤としては O、あるいはこれらを空気
2
又は窒素等で希釈した混合ガスを用いることができる。
[0037] 本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭の調製に炭素源としてピッチ を用いる場合、芳香族添加剤の量、種類、ピッチ内での析出条件を制御することによ り、細孔容積を制御することができる。
また、金属含有球状炭素を賦活することによつても、細孔容積を制御することができ る。例えば、細孔直径 7. 5〜15000nmの細孔容積が 0. 25〜： 1. OmL/gである球 状活性炭を以下の方法で調製することができる。
[0038] 金属含有球状炭素の調製方法としては、例えば、（1)ピッチへの添加、（2)多孔性 ピッチへの添着、（3)多孔性不融ピッチへの添着、（4)多孔性不融ピッチを加熱処理 した球状炭素への添着、又は（5)賦活処理を施した球状活性炭への添着等の方法 を挙げることができる。金属化合物の添加及び添着は、金属化合物を溶剤により溶 解して金属化合物溶液とした後、炭素前駆体へ添加及び添着した後に溶媒を加熱 蒸発により除去し、金属含有ピッチ、金属含有球状多孔性ピッチ、金属含有球状多 孔性不融化ピッチ、又は金属含有球状活性炭などを得ることができる。ピッチへの金 属化合物の添加及び球状多孔性ピッチへの金属化合物の添着の場合、上記方法に より金属含有球状多孔性不融化ピッチとした後、炭素と反応性を有する気流、例えば スチーム又は炭酸ガス、あるいはそれらのガスを主成分とする混合ガス中、 800〜10 00°Cの温度で賦活処理することで、多孔性の金属含有球状活性炭とした後、これを 酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。また 、金属化合物の添着を球状活性炭に対して行う場合、金属化合物を球状活性炭に 添着した後、再度賦活操作を行い、更にこれを酸洗浄により金属を除去することによ り、前記の球状活性炭を得ることができる。
[0039] 前記金属含有球状炭素の調製に用いる金属としては、水蒸気賦活において触媒 効果を示す金属であればいずれの金属も使用することができ、特に好ましくは、コバ ルト、鉄、又はニッケルなどの遷移金属、イットリウムなどの希土類金属、又はそれら の化合物、更にはそれらの化合物塩のいずれも使用することができる。金属化合物 又は化合物塩としては、例えば、該金属元素を含む水酸化物、塩化物、硝酸塩、又 は硫酸塩などの無機化合物、ァセチルアセトン塩、又は酢酸塩などの有機塩、ある レ、は有機無機複合塩を使用することができる。炭素に導入する金属量は、賦活前の 炭素質物質における金属原子濃度が、 0. 001〜： 10重量％の範囲となるよう導入す ることが好ましぐ更に好ましくは 0. 00：!〜 5重量％である。
[0040] 前記洗浄処理は、経口投与用である球状活性炭の安全上十分な純度を確保する ために行うものであり、洗浄方法は、例えば、水又は塩酸、硝酸、硫酸、又はフッ化水 素酸などの酸性溶液による洗浄により、金属分を除去する必要がある。洗浄後の球 状活性炭中の金属含有量は、好ましくは 150ppm以下、より好ましくは lOOppm以下 、特に好ましくは 50ppm以下である。
[0041] こうして得られた球状活性炭を、酸素含量 0. ：!〜 50容量％、好ましくは：!〜 30容量 %、特に好ましくは 3〜20容量0 /0の雰囲気の下、 300〜800。C、好ましくは 320〜60 0oCの温度で酸ィ匕処理し、更に、 800〜1200oC、好まし <は 800〜： 1000oCの温度 下、非酸化性ガス雰囲気下で還元処理を行うことにより、表面改質球状活性炭を得 ることができる。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸 化処理及び還元処理して得られる多孔質体である。
し力、しながら、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、この後のェ 程として、官能基を担持させるための酸化工程及び還元工程を実施しないで、このま まの状態で使用することができる。
[0042] 出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂は、球状体を成形することが可能な材 料であり、 500°C以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさ ないことが重要である。また、熱溶融性樹脂も、酸化処理などのいわゆる不融化処理 により、溶融酸化を回避することのできる状態に変性してから好適に使用することが できる。
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が 高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また 、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの 比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を 引き起こす。従って、熱不融性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましぐ非酸化性ガス 雰囲気中 800°Cでの熱処理による収率の好ましい値は 30重量％以上であり、更に 好ましくは 35重量％以上である。
[0043] 出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、除去すべき毒性物質に対す る吸着能が高い経口投与用吸着剤を製造することができる点でイオン交換樹脂が好 ましい。イオン交換樹脂は、一般的に、ジビエルベンゼンと、スチレン、アタリロニトリ ノレ、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体 (すなわち、熱溶融性樹脂である架橋 ビュル樹脂）からなり、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交 換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スル ホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する 弱酸性イオン交換樹脂、第四級アンモニゥム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、 第一級又は第三級ァミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特 殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリッド型ィ オン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料と して使用することができる。
[0044] 炭素源として熱不融性樹脂 (特には、イオン交換樹脂）を用いて、前記の方法によ つて賦活処理を実施すると、細孔直径 7. 5〜： 15000nmの細孔容積が 0. 25mL/g 〜1. OmLZgである球状活性炭を得ることができる。
[0045] また、出発材料としては、前記の通り、ピッチを用レ、ることもできる。出発材料として 用いるピッチとしては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率 が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるた め、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与 体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、ピッチの炭 素化収率は高いほど好ましぐ非酸化性ガス雰囲気中 800°Cでの熱処理による収率 の好ましい値は 50重量％以上、更に好ましくは 60重量％以上である。
[0046] 熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂は、非酸化性ガス雰囲気中での熱処理により 軟化、溶融して炭素化収率が 10%に満たないが、不融化処理として酸素を含有する 雰囲気にて、 150°C〜400°Cで酸化処理を行うことにより軟化、溶融することなぐ 30 %以上の高い炭素化収率で球状の炭素質材料を得るができ、これを前記の熱不融 性樹脂の場合と同様にして賦活処理を行うことにより球状活性炭を得ることができる。
[0047] 出発原料として用いる前記の架橋ビニル樹脂は、例えば、乳化重合、塊状重合、 若しくは溶液重合によって得られる球状ポリマー、又は好ましくは懸濁重合によって 得られる球状ポリマーを用いることができる。直径 50 μ m以上の球状の架橋ビュル樹 脂を均一に不融化するには、架橋ビュル樹脂に予め細孔形成を行うことが不可欠で ある。樹脂の細孔形成は、重合時にポロゲンを添加することにより可能となる。架橋ビ ニル樹脂を均一に不融化するために必要な、架橋ビュル樹脂の表面積は 10m2/g 以上が好ましぐ更に好ましくは 50m2/g以上である。
例えば、架橋ビュル樹脂を懸濁重合によって調製する場合には、ビュル系モノマ 一、架橋剤、ポロゲン及び重合開始剤を含む有機相を、分散安定剤を含有する水系 分散媒体中に添加し、攪拌混合により水相中に懸濁された多数の有機液滴を形成し た後、加熱して有機液滴中のモノマーを重合させることにより、球状の架橋ビニル樹 脂を調製することができる。
[0048] ビュル系モノマーとしては、球形に成型することができる任意のビュル系モノマーを 用いることができ、例えば、芳香族ビュル系モノマー、例えば、スチレン、あるいはビ ニル基水素ゃフヱニル基水素が置換されたスチレン誘導体、あるいはフヱニル基の 力、わりに複素環式あるいは多環式化合物がビニル基に結合した化合物などを用いる こと力 Sできる。芳香族ビュル系モノマーとしては、より具体的には、 ひ一あるいは j3 _ メチルスチレン、 ひ一あるいは β—ェチルスチレン、メトキシスチレン、フエニルスチレ ン、あるいはクロロスチレンなど、あるレ、は、 o_、 m―、あるいは p—メチルスチレン、 ェチルスチレン、メトキシスチレン、メチルシリルスチレン、ヒドキロシスチレン、クロロス チレン、シァノスチレン、ニトロスチレン、アミノスチレン、カノレボキシスチレン、あるレヽ はスルホキシスチレン、スチレンスルホン酸ソーダなど、あるいは、ビニルピリジン、ビ 二ルチオフェン、ビュルピロリドン、ビュルナフタレン、ビュルアントラセン、又はビュル ビフエ二ル等を挙げることができる。また、脂肪族ビュル系モノマーも使用することが でき、具体的には、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、塩 ィ匕ビュル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、酢酸ビュルなどのビュルエステ ル類、ビュルメチルケトン、ビュルェチルケトンなどのビュルケトン類、ァクロレイン、メ タァクロレインなどのビュルアルデヒド類、あるいは、ビュルメチルエーテル、又はビニ ルェチルエーテルなどのビュルエーテル類、アタリロニトリノレ、ェチルアタリロニトリノレ 、ジフヱニルアクリロニトリル、クロ口アクリロニトリルなどのビュル二トリル類を挙げること ができる。
また、架橋剤としては、前記のビュル系モノマーの架橋化に用いることができる任意 の架橋剤を用いることができ、例えば、ジビニルベンゼン、ジビニルビリジン、ジビニ ノレトルエン、ジビュルナフタレン、ジァリルフタラート、エチレングリコールジアタリラー ト、エチレングリコールジメチラート、ジビニルキシレン、ジビュルェチルベンゼン、ジ ビニルスルホン、グリコール又はグリセロールのポリビュル又はポリアリルエーテル類 、ペンタエリトリトールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、グリコールのモノ又は ジチォ誘導体のポリビエル又はポリアリルエーテル類、あるいはレゾルシノールのポリ ビュル又はポリアリルエーテル類、ジビニルケトン、ジビニルスルフイド、ァリノレアクリラ ート、ジァリルマレアート、ジァリルフマラート、ジァリルスクシナート、ジァリルカルボナ ート、ジァリルマロナート、ジァリルォキサラート、ジァリルアジパート、ジァリルセバサ ート、トリ: rリノレトリカノレノ リラート、トリ リノレ 二タート、トリ: rリノレシトラート、トリ リノレ ホスフアート、 N, N，一メチレンジアクリルアミド、 1， 2—ジ（ひ一メチルメチレンスルホ ンアミド）エチレン、トリビュルベンゼン、トリビュルナフタレン、ポリビュルアントラセン、 あるいはトリビュルシクロへキサンを用いることができる。特に好ましい架橋剤の例に 含まれるものは、ポリビュル芳香族炭化水素（例えば、ジビュルベンゼン）、グリコー ルトリメタタリラート（例えば、エチレングリコールジメタタリラート）、又はポリビュル炭化 水素（例えば、トリビエルシクロへキサン）である。ジビニルベンゼンは、その熱分解特 性が優れているので、最も好ましい。
[0050] 適当なポロゲンとしては、炭素原子数 4〜： 10のアル力ノール（例えば、 n—ブタノ一 ノレ、 sec—ブタノール、 2 _ェチルへキサノール、デカノール、又は、 4_メチル _ 2 _ ペンタノール）、炭素原子数が少なくとも 7のアルキルエステル（例えば、 n_へキシル ァセタート、 2 _ェチルへキシルァセタート、メチルォレアート、ジブチルセバサート、 ジブチルアジパート、又はジブチルカルボナート）、炭素原子数 4〜10のアルキルケ トン（例えば、ジブチルケトン又はメチルイソブチルケトン）、又はアルキルカルボン酸 (例えば、ヘプタン酸）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、又はベンゼン )、高級飽和脂肪族炭化水素（例えば、へキサン、ヘプタン、又はイソオクタン）、ある いは環式脂肪族炭化水素 (例えば、シクロへキサン)を挙げることができる。
[0051] 重合開始剤としては、特に限定されず、この分野で一般に使用されているものを使 用することができるが、重合性単量体に可溶性である油溶性重合開始剤が好ましレ、 。重合開始剤としては、例えば、過酸化ジアルキル、過酸化ジァシル、パーォキシェ ステル、パーォキシジカーボネート、又はァゾ化合物を挙げることができる。より具体 的には、例えば、メチルェチルパーオキサイド、ジー t ブチルパーオキサイド、ジクミ ルパーオキサイドなどの過酸化ジアルキル；イソブチルパーオキサイド、ベンゾィルパ 一オキサイド、 2, 4 ジクロ口ベンゾィルパーオキサイド、 3, 5, 5 トリメチルへキサ ノィルパーオキサイドなどの過酸化ジァシル； t ブチルパーォキシビバレート、 t一へ キシルパーォキシビバレート、 t ブチルパーォキシネオデカノエート、 t一へキシル パーォキシネオデカノエート、 1ーシクロへキシルー 1 メチルェチルパーォキシネオ デカノエート、 1， 1， 3, 3—テトラメチルブチルパーォキシネオデカノエート、クミルパ 一ォキシネオデカノエート、 （ひ， ひ一ビス一ネオデカノィルパーォキシ）ジイソプロピ ノレベンゼンなどのパーォキシエステノレ；ビス（4 _t—ブチルシクロへキシル）パーォキ シジカーボネート、ジ一 n—プロピル一ォキシジカーボネート、ジ一イソプロピルパー ォキシジカーボネート、ジ（2 _ェチルェチノレパーォキシ）ジカーボネート、ジ一メトキ シブチノレパーォキシジカーボネート、ジ（3 _メチル _ 3—メトキシブチノレパーォキシ） ジカーボネートなどのパーォキシジカーボネート； 2, 2 '—ァゾビスイソブチロニトリノレ 、 2, 2'—ァゾビス（4ーメトキシー 2, 4—ジメチルバレロニトリル、 2, 2'—ァゾビス（2 , 4ージメチルバレロニトリル）、 1, 1 'ーァゾビス（1ーシクロへキサンカルボ二トリル） などのァゾ化合物；などを挙げることができる。
[0052] 前記の熱溶融性樹脂又は熱不融性樹脂を用いて本発明による球状活性炭を調製 する場合には、球状活性炭の物性 (例えば、平均粒子径、細孔容積、粒度分布、又 は比表面積など）を、種々の方法で制御することができる。例えば、樹脂の平均粒子 径及び粒度分布は、水相中の液滴の大きさに依存し、液滴の大きさは懸濁剤の量、 攪拌の回転数、攪拌羽根の形状、あるいは水相中のモノマー比（水の量とモノマー 量の比）により制御することができる。例えば、懸濁剤の量を多くすると液滴を小さく することができ、攪拌の回転数を大きくすると、液滴を小さくすることができ、更に、水 相中のモノマー量を少なくすると液滴の合一化を制御することができるだけでなぐ重 合熱の除熱が容易になるなどの観点で好ましいが、モノマー比が少なすぎると、 1バ ツチ当たりのモノマー量が少なくなるため、得られる合成樹脂量が減少し、生産性の 観点からは好ましくない。
また、細孔容積と比表面積は、制御する細孔直径が 10nm以上の場合には、主に ポロゲンの量及び種類によって制御することができ、制御する細孔直径が lOnm以 下の場合には、水蒸気による賦活条件により制御することができる。更に、それ以外 に、球状活性炭としての微細組織は、樹脂の種類、架橋剤の種類と量、不融化条件 、及び/又は賦活温度などにより、制御することができる。
[0053] 本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、 BET法により求めら れる比表面積（以下「SSA」と省略することがある）が 700m2/g以上である。 SSAが 700m2/gより小さレ、球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましく なレヽ。 SSAは、好ましくは 1300m2/g以上、更に好ましくは 1650m2/g以上である 。 SSAの上限は特に限定されるものではなレ、が、嵩密度及び強度の観点から、 SSA は、 3000m2Zg以下であることが好ましい。
[0054] 本発明による経口投与用吸着剤として用レ、る球状活性炭における細孔容積は、特 に限定されない。例えば、水銀圧入法による細孔直径 20〜： 15000nmの細孔容積 は、 0. 01〜lmLZgであることが好ましぐ更に好ましい細孔容積は 0. 04mL/gよ り大きく lmL/g以下である。
[0055] 本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭における圧潰強力は、好 ましくは 10N/粒以上、更に好ましくは 25N/粒以上、特に好ましくは 30N/粒以 上である。上限は特に限定されないが、例えば、 80N/粒程度で充分である。圧潰 強力が 10N/粒未満になると、取り扱いや経口時の嚙み込みなどによって砕けて粉 末になる可能性が高くなるので好ましくない。すなわち、粉末の活性炭を経口投与す ると通過障害を起こしやすいことが知れており、球状の形態を保持することが好まし レ、。
[0056] 本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭が有する各物性値、すな わち、平均粒子径、嵩密度、比表面積、細孔容積、粒度分布、及び圧搾強力は、以 下の方法によって測定する。
(1)平均粒子径（Dv50)
レーザー回折式粒度分布測定装置〔 (株）島津製作所： SALAD - 3000S]を用レ、
、体積基準の粒度累積線図を作成し、粒度累積率 50%における粒子径を平均粒子 径（Dv50)とした。
[0057] (2)嵩密度
JIS K 1474- 5. 7. 2の充てん密度測定法に準じ、測定を行った。
[0058] (3)比表面積 (BET法による比表面積の計算法）
ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、 MICROMERITICS社製「ASAP20 10」）を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、下記の式により比表面積を 計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填し、 300 °Cで減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を _ 196°Cに冷 却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量 の関係（吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧を p、その時の吸着量を v (cm3Zg STP)とし、 BETプロットを行う。 すなわち、縦軸に p/ (v (l _p) )、横軸に pを取り、 pが 0. 02〜0. 20の範囲でプロッ トし、そのときの傾き b (単位 = g/cm3)、及び切片 c (単位 = g/cm3)から、比表面積 S (単位 =m2/g)は下記の式により求められる。 [数 3] s一 ΜΑχ (ό.02 1023 )
~ 22414 x l018 x (b + c)
ここで、 MAは窒素分子の断面積で 0. 162nm2を用いた。
(4)比表面積 (ラングミュアの式による比表面積の計算法）
ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、 MICROMERITICS社製「ASAP20 10」）を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表 面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填 し、 300°Cで減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を—19 6°Cに冷却し、試料管に窒素を導入し、球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分 圧と吸着量の関係（吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧力を p、その時の吸着量を v (cm3Zg STP)とし、ラングミュアプロッ 卜を行う。すなわち、縦車由に ρ/ν、横軸に ρを取り、 ρ力 SO. 02〜0. 20の範囲でプロッ トし、そのときの傾きを b (g/cm3)とすると比表面積 S (単位 =m2/g)は下記の式に より求められる。
[数 4]
„ MAx (6.02 X 1023
22414 l018 b
ここで、 MAは窒素分子の断面積で 0. 162nm2を用いた。
(5)細孔分布（Horverth— Kawazoeの計算式）
ガス吸着法による比表面積測定装置 (ASAP2010： Micromeritics社製）を用い て、液体窒素温度（一 196°C)で、窒素分圧と球状活性炭試料の吸着量の関係（吸 着等温線)を測定した。得られた吸着等温線より、前記比表面積測定装置 (ASAP2 010)付属の解析ソフトを用い、 Horverth— Kawazoeの計算式〔Horvath， G. and Kawazoe, Κ·， J. Chem. Eng. Japan 16 (6),470 (1983)〕により細孔分布を計算した。細 孔の形状をスリット幾何学で解析したものがオリジナルの Horverth - Kawazoeの計 算法であるが、炭素の構造が難黒鉛化性炭素で三次元的に乱れた構造であるため 、ここではシリンダー幾何学〔Saito,
A. and Foley, H. C" AlChE Journal 37 (3), 429 (1991)〕による計算を選択し計算した 計算に使用した各種パラメータを以下に示す。
相互作用パラメータ（Interaction Parameter)： 1.56 X 10— 43
ergs · cm
吸着ガスの分子径（Diameter of Adsorptive Molecule) : 0.3000nm
サンプルの原子直径（Diameter of Sample Molecule) : 0.3400nm
密度変換係数（Density Conversion Factor) : 0.001547 (cm3液体/ cm¾TP) (6)水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、 MICROMERITICS社製「AUT〇PORE 9200」） を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭を試料容器に入 れ、 2. 67Pa以下の圧力で 30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、 徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力 = 414MPa) 。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭 試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径 21 /i mに相当する圧力（0· 06MPa)力 最高圧力（414M Pa：細孔直径 3nm相当）までに球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定す る。細孔直径の算出は、直径 (D)の円筒形の細孔に水銀を圧力（P)で圧入する場 合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「 Θ」とすると、表面張力 と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
- π Ό γ cos θ = π (D/2) 2-P
が成り立つ。従って
D= (_4 γ cos θ ) /P
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を 484dyneZcmとし、水銀と炭素との接 触角を 130度とし、圧力 Pを MPaとし、そして細孔直径 Dを x mで表示し、下記式： D= l . 27/P により圧力 Pと細孔直径 Dの関係を求める。例えば、細孔直径 7. 5〜： 15000nmの範 囲の細孔容積とは、水銀圧入圧 0. 085MPaから 169MPaまでに圧入された水銀の 体積に相当する。例えば、細孔直径 20〜： !OOOnmの範囲の細孔容積とは、水銀圧 入圧 1. 27MPa力ら 63. 5MPaまでに圧入された水銀の体積に相当する。
[0062] なお、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、その粒子径が非常 に小さいので、試料容器内に充填された試料粒子間の空隙も小さくなる。従って、前 記の水銀圧入法による細孔容積の測定操作にぉレ、ては、その粒子間空隙に水銀が 圧入される段階が存在し、その圧入段階では、あた力も細孔直径 8000〜15000nm の細孔が存在するかのような挙動を示す。本発明の経口投与用吸着剤として用いる 球状活性炭に、細孔直径 8000〜15000nmの細孔が存在しないことは、例えば、電 子顕微鏡による観察で確認することができる。従って、本明細書において「細孔直径 20〜： 15000nmの範囲の細孔容積」には、前記の粒子間空隙に圧入される水銀量 も含まれる。
[0063] (7)粒度分布
レーザー回折式粒度分布測定装置〔 (株）島津製作所： SALAD - 3000S]を用レ、
、個数基準の粒度分布を測定し、測定粒子径区分の代表粒子径13、及びその測定 粒子径区分内の個数 nの値を求め、以下の式により長さ平均粒子径 D、及び重量平
1
均粒子径 Dを計算する。
4
[数 5]
Figure imgf000024_0001
[数 6]
Figure imgf000024_0002
[0064] (8)圧潰強力
粉体硬度計〔例えば、筒井理化学器械 (株)製の簡易粉体硬度計〕を用いて球状活 性炭試料 1粒を圧潰するのに必要な力を測定する。具体的には、球状活性炭試料 1 粒を 2枚の板に挟み（必要に応じて試料粒子を両面テープで固定し）、加重を加えな がら、試料粒子が破壊するときの力を測定する。
[0065] 本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、肝疾患憎悪因子や腎臓 病での毒性物質の吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与 用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤 として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎 炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフ口 ーゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症 、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎 疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態 改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西 男、小磯謙吉、黒川清、 1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編 集、 1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウィルス性肝炎、アルコール 性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、 自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原 発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。 その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用い ること力 Sできる。
[0066] 従って、本発明による経口投与用吸着剤は、腎臓疾患治療薬として用いる場合に は、前記の球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を 腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象 がヒトである力あるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状 などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、 一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は 1日当り:!〜 20gを 3〜4回に分けて服 用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、 糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック斉 lj、分包包装体、又は乳剤等であることがで きる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶 性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体 に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルゃケィキサレートなど の電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
[0067] 平均粒子径が 50〜200 z mであると共に嵩密度が 0. 54gZmL未満である球状 活性炭は、従来公知の球状活性炭（すなわち、平均粒子径が 50〜200 x mの範囲 以外及び/又は嵩密度が 0. 54g/mL以上の球状活性炭又は表面改質球状活性 炭）と混合した混合物の形で、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予 防剤として使用することができる。あるいは、平均粒子径が 50〜200 z mであると共 に嵩密度が 0. 54g/mL未満である球状活性炭と、従来公知の球状活性炭（すなわ ち、平均粒子径が 50〜200 z mの範囲以外及び/又は嵩密度が 0. 54g/mL以 上の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）とを併用して、腎疾患治療又は予防剤、 あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。
実施例
[0068] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
[0069] 《実施例 1》
脱イオン交換水 220g、及びメチルセルロース 58gを 1Lのセパラブルフラスコに入 れ、これにスチレン 105g、純度 57%ジビュルベンゼン（57%のジビュルベンゼンと 4 3%のェチルビニルベンゼン） 184g、 2, 2'—ァゾビス（2, 4—ジメチルバレロニトリル ) 1. 68g、及びポロゲンとして 1—ブタノール 63gを適宜加えたのち、窒素ガスで系内 を置換し、この二相系を 200rpmで攪拌し、 55°Cに加熱してからそのまま 20時間保 持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧 乾燥機にて 1—ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、 90°Cにおいて 12時 間乾燥させ、平均粒子径 180 / mの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹 脂の比表面積は約 90m2/gであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂 100gを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉に て不融化処理を行った。不融化条件は、 3L/minで乾燥空気を反応管下部より上 部に向かって流し、 5°C/hで 260°Cまで昇温したのち、 260°Cで 4時間保持すること により球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中 600 °Cで 1時間熱処理したのち、流動床を用い、 64. 5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰 囲気中、 820°Cで 10時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性 炭の顕微鏡写真を図 1に示す。得られた球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0070] 《実施例 2》
前記実施例 1において、二相系を 200rpmで攪拌する代わりに、 lOOrpmで攪拌す ること以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られ た球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0071] 《実施例 3》
前記実施例 1において、二相系を 200rpmで攪拌する代わりに、 150rpmで攪拌す ること以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られ た球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0072] 《実施例 4》
前記実施例 1において、二相系を 200rpmで攪拌する代わりに、 300rpmで攪拌す ること以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られ た球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0073] 《比較例 1》
前記実施例 1において、賦活処理時間を 10時間とする代わりに、 6時間とすること 以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球 状活性炭の特性を表 1に示す。
[0074] 《実施例 5》
前記実施例 1において、賦活処理時間を 10時間とする代わりに、 13時間とすること 以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球 状活性炭の特性を表 1に示す。
[0075] 《実施例 6》
軟化点 210°C、キノリン不溶分 1重量％以下、 HZC原子比 0. 63の石油系ピッチ 6 80gと、ナフタレン 320gとを、攪拌翼のついた内容積 3リットルの耐圧容器に仕込み 、 180°Cで溶融混合を行った後、 140〜： 160°Cに冷却し、 0. 5mmのノズルで押し出 し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体破砕し、篩にて目開き ΙΟΟ μ ΐη— 2 00 /i m分画を分取し、得られた破砕物を 0. 23重量％のポリビニルアルコール（ケン 化度 88%)を溶解した水溶液中に投入し、 95°Cで 50分間攪拌分散して球状化した のち、 40°Cまで 90分で冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い球状 ピッチ成形体スラリーを得た。大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体 の約 6倍重量の n—へキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。この様 にして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、 235°Cま で昇温し、 235°Cに 1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピ ツチを得た。多孔性球状酸化ピッチを流動床を用レ、 64. 5vol%の水蒸気を含む窒 素ガス雰囲気中、 900°Cで 174分間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた 球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0076] 《比較例 2》
軟化点 210°C、キノリン不溶分 1重量％以下、 H/C原子比 0. 63の石油系ピッチ 6 8kgと、ナフタレン 32kgとを、攪拌翼のついた内容積 300リットルの耐圧容器に仕込 み、 180°Cで溶融混合を行った後、 140〜160°Cに冷却して押し出し、紐状成形体 を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約 1〜2になるように破砕し、得 られた破砕物を 93°Cに加熱した 0. 23重量％のポリビニルアルコール（ケン化度 88 %)を溶解した水溶液中に投入し、攪拌分散により球状化したのち、水溶液を水で置 換することにより冷却し 20°Cで 3時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析 出を行い球状ピッチ成形体スラリーを得た。大部分の水をろ過により除いた後、球状 ピッチ成形体の約 6倍重量の n -へキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去 した。この様にして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じなが ら、 235°Cまで昇温し、 235°Cに 1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性 球状酸化ピッチを得た。多孔性球状酸化ピッチを流動床を用レ、 64. 5vol。/0の水蒸 気を含む窒素ガス雰囲気中、 820°Cで 400分間賦活処理を行レ、、球状活性炭を得 た。得られた球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0077] 《比較例 3》 前記比較例 2で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度 18. 5vol%の 窒素と酸素の混合ガス雰囲気下 470°Cで 3時間 15分間酸化処理し、次に流動床に て窒素ガス雰囲気下 900°Cで 17分間還元処理を行レ、、表面改質球状活性炭を得た 。得られた表面改質球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0078] 《比較例 4》
前記実施例 1において、二相系を 200rpmで攪拌する代わりに、 80rpmで攪拌す ること以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られ た球状活性炭の特性を表 1に示す。
[0079] 《比較例 5》
前記実施例 1におレ、て、賦活により得られた球状活性炭をロッドミルにて 10秒間粉 砕すること以外は、前記実施例 1の操作を繰り返すことにより、活性炭を得た。得られ た活性炭の特性を表 1に示す。
[0080] 《実施例 7》
脱イオン交換水 3003g、及び 1 · 4%のメチルセルロース水溶液 530gを 10Lのステ ンレス製重合缶に入れ、これにスチレン 813g、純度 57%ジビニルベンゼン（57%の ジビエルベンゼンと 43%のェチルビニルベンゼン） 1427g、 2, 2'—ァゾビス（2, 4— ジメチルバレロニトリル） 13g、及びポロゲンとして 1ーブタノール 634gを適宜加えた のち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を 220rpmで攪拌し、 55°Cに加熱して 力 そのまま 20時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで 乾燥させたのち、減圧乾燥機にて 1ーブタノールを樹脂から蒸留により除去してから 、 90°Cにおいて 12時間減圧乾燥させ、平均粒子径 200 μ ΐηの球状の多孔性合成 樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約 100m2/gであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂 100gを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉に て不融化処理を行った。不融化条件は、 3LZminで乾燥空気を反応管下部より上 部に向かって流し、 5°CZhで 260°Cまで昇温したのち、 260°Cで 4時間保持すること により球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中 600 °Cで 1時間熱処理したのち、流動床を用い、 64. 5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰 囲気中、 820°Cで 13. 5時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活 性炭の特性を表 2に示す。
[0081] 《実施例 8》
前記実施例 7において、 820°Cで 13. 5時間賦活処理を行う代わりに、 11. 5時間 賦活処理を行うこと以外は、前記実施例 7の操作を繰り返すことにより、球状活性炭 を得た。得られた球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0082] 《実施例 9》
前記実施例 7において、 820°Cで 13. 5時間賦活処理を行う代わりに、 9時間賦活 処理を行うこと以外は、前記実施例 7の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た 。得られた球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0083] 《実施例 10》
前記実施例 8において、二相系を 200rpmで攪拌する代わりに、 150rpmで攪拌す ること以外は、前記実施例 8の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得 た。得られた球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0084] 《比較例 6》
前記実施例 7において、 820°Cで 13. 5時間賦活処理を行う代わりに、 6時間賦活 処理を行うこと以外は、前記実施例 7の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活 性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0085] 《比較例 7》
前記実施例 7において、 820°Cで 13. 5時間賦活処理を行う代わりに、 5時間賦活 処理を行うこと以外は、前記実施例 7の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活 性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0086] 《比較例 8》
前記実施例 8において、二相系を 200rpmで攪拌する代わりに、 75rpmで攪拌す ること以外は、前記実施例 8の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得 た。得られた球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0087] 《比較例 9》
球状のフエノール樹脂（商品名：マリリン HF500 ;群栄化学工業株式会社)を篩分 し微粉末を除去した後、球状フエノール樹脂を 150gを目皿付き石英製縦型反応管 に入れ、窒素ガス気流下、 700°Cで 1時間保持し、放冷したのち、脱イオン交換水で 水洗 ·乾燥し球状炭素質材料とした。球状炭素質材料を、流動床を用い 64. 5vol% の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、 820°Cで 6時間賦活処理を行い、球状活性炭 を得た。得られた球状活性炭の特性を表 2に示す。
[0088] 〔経口吸着剤の評価方法〕
以下の表 1及び表 2に示す各種の特性は、以下の方法で測定した。
( 1 )平均粒子径
前記のレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて、測定した。
[0089] (2)細孔容積
前記実施例及び比較例で得られた各球状活性炭及び表面改質球状活性炭の細 孔容積は、前記の水銀圧入法により求めた。
[0090] (3) BET法及びラングミュア（Langmuir)法による比表面積
前記の BET法及びラングミュア（Langmuir)法によって測定した。
[0091] (4)嵩密度
50mLのメスシリンダに試料を 50mLになるまで充填し、 50回タップした後で、試料 重量を体積で除算して嵩密度とした。結果を表 1及び表 2に示す。なお、この方法に よって得られた測定値は、 JIS K 1474 - 5. 7. 2の充てん密度測定法によって得 られた測定値と、表 1及び表 2に示す有効数字範囲内で全く差異がなかった。
[0092] (5)圧潰強力
粉体硬度計〔例えば、筒井理化学器械 (株)製の簡易粉体硬度計〕を用いて球状活 性炭試料 1粒を圧潰するのに必要な力を測定する。具体的には、球状活性炭試料 1 粒を 2枚の板に挟み（必要に応じて試料粒子を両面テープで固定し）、加重を加えな がら、試料粒子が破壊するときの力を測定する。圧潰強力は、粒子径が大きいほど 強くなるため、平均粒子径 Dv50が 200 x m以上の粒子に関しては、 目開き 425 z m の篩目詰まり品を使用した。また、平均粒子径が 200 z m以下のその他の試料につ いては、粒子径が 75 z m〜： 180 x mになるように篩い分けし、圧潰強力を測定した。 測定は 20回実施し、その平均値を試料の圧潰強力とした。
[0093] (6) a一アミラーゼ吸着試験 球状活性炭又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料 0. 500gを正 確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、 α—アミラーゼ (液化型） 0· 100gを正 確に秤量して、 pH7. 4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に lOOOmLとした液 (原液） 50mLを、前記の共栓付三角フラスコに正確にカ卩え、 37土 1。Cで 3時間振り 混ぜる。フラスコの内容物をろ孔 0. 65 mのメンブランフィルターで吸引ろ過し、は じめのろ液約 20mLを除き、次のろ液約 10mLを取って試料溶液とする。
一方、 pH7. 4のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行レ、、そのろ液を補正液とす る。試料溶液及び補正液につき、 pH7. 4のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定 法により試験を行レ、、波長 282nmにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と 補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。
[0094] 検量線はひ—アミラーゼ原液を OmL、 25mL、 50mL、 75mL、及び lOOmLの量 でメスフラスコに正確に分取し、 pH7. 4リン酸塩緩衝液で lOOmLにメスアップして波 長 282nmにおける吸光度を測定することにより作成した。
試験吸光度と検量線より、 a—アミラーゼ吸着量 (mg/dL)を計算した。結果を表 1及び表 2に示す。
[0095] (7)インドール吸着試験
実施例 1〜 12及び比較例 1〜： 11で得られた各種球状活性炭及び表面改質活性 炭に関して、インドール吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭又は表面改質活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料 0. Olgを正確に量 り、共栓付三角フラスコに取った。 pH7. 4のリン酸塩緩衝液をカ卩えて溶力したインド ール水溶液（インドール濃度 100mg/L) 50mLを前記の共栓付三角フラスコに加え 、 40°Cにて振とう機を用いて 3時間振とうした。振とうを終えたフラスコの内容物を濾 過し、その濾液の紫外吸光度（265nm)を測定してインドール残存量を測定し、イン ドール吸着量を算出した。結果を表 1及び表 2に示す。
[0096] (8)インドール吸着量の経時変化
前項（7)の「インドール吸着試験」では、活性炭試料とインドールとを接触させて振 とうする時間を一定時間（3時間）として実験を行ったが、実施例 1、比較例 1及び比 較例 2で得られた球状活性炭に関して振とう時間を変化させた場合の吸着速度の変 化を調べた。
振とう時間が 3時間、 5時間、及び 24時間におけるインドール吸着量を、前項（6)の 操作と同様にして調べた。結果を図 2に示す。
[0097] (9)平均粒子径とインドール吸着量の関係
前項（7)の「インドール吸着試験」の方法で、平均粒子径の異なる球状活性炭のィ ンドール吸着量を測定し、球状活性炭の平均粒子径とインドール吸着量の関係を調 ベた。結果を図 3に示す。平均粒子径が 50〜200 x mの範囲において、インドール 吸着能が優れてレ、ることが分かる。
[0098] (10)トリプトファン吸着試験
実施例 7〜 12及び比較例 6〜 11で得られた各種球状活性炭及び表面改質球状 活性炭に関して、トリブトファン吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭又は表面改質活性炭試料を乾燥させたのち、乾燥試料 0. Olgを秤量 し、共栓付き三角フラスコにいれる。 PH7. 4のリン酸塩緩衝溶液をカ卩えて溶解したト リブトフアン水溶液（トリブトファン濃度 100mg/L) 50mLを前記の共栓付き三角フラ スコに加え、 40°Cにて振とう機を用いて 3時間振とうした。振とうを終えたフェラスコの 内容物を濾過し、そのろ液を紫外吸光度（280nm)を測定しトリブトファン吸着量を算 出した。結果を表 2に示す。
[0099] [表 1]
平均粒子径 比表面積 細孔直径 ィンドール 卜リブ卜 α -アミラーゼ 嵩密度 20-15000, 酸性点 圧渣強力
Dv50 長さ D,重量 D4 D4/D， Langmuir法 BET法 吸着量 ファン 吸着量
(g/mL) 細孔容積 yneq/g) (N 粒) 吸着量 (吸着残存 S)
(jum) (jutn) (jum) (m2/g) (m2/g) (mL/g) (mg/g) (m g /mL) (mg,/g) (mg/dL) 架撟ビニル
実施例 1 117 118 133 1.12 2407 1906 0.50 0.06 0.18 >40 430 215 2.04 (7.96) 樹脂
実施例 2架橋ビニル 198 168 196 1.16 2451 1978 0.50 0.05 0.16 >40 395 198 1.87 (8.13) 樹脂
架桷ビニル
実施例 3 150 142 156 1.09 2380 1921 0.50 0.06 0.18 >40 402 201 1.80 (8.20) 樹脂
実施例 4架橘ビニル 70 67 74 1.11 2422 1955 0.50 0.11 0.20 >40 441 221 355 2.20 (7.80) 榭脂
実施例 5架撟ビニル 117 128 132 1.03 2715 2210 0.47 0.08 0.23 >40 480 226 2.28 (7.72) 樹脂
実施例 6 ピッチ 94 88 109 1.23 2252 1853 0.50 0.15 0.21 2.3 420 210 281 3.42 (6.58) 架橘ビニル
比較例 1 119 119 135 1.14 1443 1177 0.63 0.03 0.19 >40 315 198 1.79 (8.21) 樹脂
比較例 2 ピッチ 447 473 507 1.07 2236 1801 0.50 0.08 0.19 2.0 330 165 151 2.32 (7.68) 比較例 3 ピッチ 350 374 398 1.06 2205 1537 0.50 0.06 0.67 2.0 270 135 2.81 (7.19) 比較例 4架橘ビニル 283 288 326 1.13 2218 1525 0.50 0.03 0.17 >40 310 155 1.49 (8.51) 榭脂
架橘ビニル
比較例 5 40 13 49 3.8 2320 1541 0.50 0.41 0.20 測定不能 445 223 375 4.88 (5.12) 榭脂
平均粒子径 比表面 細孔直径 細孔直径 卜リブ卜
ィンドール
嵩密度 20-1000nm 20-15000nm 酸性点 圧溴強力 ファン or-アミラーゼ 原 料 Dv50 Langmui r>£ BET法 (g/mL) 細孔容積 細孔容積 (meq/g) (NZ粒) 吸着量
img/g) 吸着量 吸着量 ngZg) (/ m) (m2/g) (m2/g) (niL/g) (mL/g) (mg/g)
実施例 7 架橘ビニル 101 2760 2250 0.47 0.04 0.07 0.18 >40 390 321 1.9
樹脂
架橋ビニル
実施例 8 103 2520 2050 0.49 0.03 0.06 0.18 >40 378 318 1.7
樹脂
架橋ビニル
実施例 9 103 2070 1680 0.53 0.03 0.06 0.17 >40 365 307 1.6
樹脂
実施例 10 架橋ビニル 150 2530 2030 0.49 0.03 0- 05 0.17 >40 323 253 1.6
樹脂
比較例 6 架橋ビニル 105 1440 1180 0.60 0.02 0.03 0.17 >40 347 179 1.5
樹脂
架橋ビニル
比較例 7 105 1350 1080 0.62 0.01 0.03 0.16 >40 343 75 1.5
樹脂
比較例 8 架橘ビニル 345 2510 2030 0.49 0.04 0.02 0.19 〉40 261 165 1.3
樹脂
フエノール
比較例 9 330 1650 1330 0.60 0.01 0.02 0.31 22 210 69 1.3
樹脂
su〔loo 産業上の利用可能性
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤と して用いる力、、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができ る。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎 炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフ口 ーゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症 、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎 疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態 改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西 男、小磯謙吉、黒川清、 1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編 集、 1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウィルス性肝炎、アルコール 性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、 自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原 発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。 その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用い ること力 Sできる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は 本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲
[1] 平均粒子径が 50〜200 μ mであり、 BET法により求められる比表面積が 700m2/ g以上であり、嵩密度が 0. 54g/mL未満である球状活性炭からなることを特徴とす る経口投与吸着剤。
[2] 請求項 1に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
[3] 請求項 1に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
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