WO2007113356A2 - Peptidos sintéticos útiles en el tratamiento de la piel y su uso en composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to synthetic peptides that regulate fibrinogenesis and cosmetic or dermopharmaceutical compositions containing said peptides useful in the treatment of the skin, preferably for the treatment of those skin conditions that require a regulation of fibrinogenesis such as treatment of aged skin (either intrinsic aging due to the passage of time and genetic factors, or extrinsic due to prolonged exposure to the sun and / or environmental pollutants such as ultraviolet (UV) radiation from sunlight, chemical contaminants, smoke of cigarettes and pollution), or as adjuvants in healing processes to soften the appearance of scars.
  • UV ultraviolet
  • the skin is composed of two layers: the epidermis and the dermis.
  • the outermost layer is the epidermis, which is mainly composed of keratinocytes, melanocytes and Langerhans cells, and its basic function is to retain water from the body, act as a barrier mechanism against harmful chemical agents as well as against pathogenic organisms and carry Out the cell renewal processes.
  • the innermost layer, the dermis, formed by fibroblasts, adipocytes and macrophages, is strongly linked to the epidermis through the basement membrane, and contains numerous nerve endings that provide sensations of touch and temperature. It also houses the hair follicles, sweat glands, sebaceous glands, apocrine glands and blood vessels, and one of its main functions is to maintain the elasticity and appearance of the skin.
  • extracellular matrix In the dermis is also the extracellular matrix, formed by a set of extracellular proteins (fibrous proteins, glycoproteins and proteoglycans) whose key function is to maintain the structure of the skin, and the proper functioning and development of tissues depends on that its training and regulation is correct [Wiberg C, Klatt AR, Wagener R., Paulsson M., Bateman JF, Heinegard D. and Morgelin M. (2003) "Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen Vl microfibrils to both collagen Il and aggrecan" J . BIoI. Chem. 278, 37698-37704].
  • extracellular proteins fibrous proteins, glycoproteins and proteoglycans
  • the two most important fibrous proteins of the extracellular matrix are collagen and elastin, responsible for the mechanical properties of the tissues, such as the ability to resist tension, compression, extensibility and torsion.
  • Proteoglycans have a structural and metabolic function, while glycoproteins, together with proteoglycans, serve as bridges between the components of the matrix and cells [Aumailley M. and Gayraud B. (1998) "Structure and biological! Activity of the extracellular matr ⁇ x "J. Mol. Med. 76, 253-265; Culav EM, Clark CH. and Merrilees MJ. (1999) "Connective tissues: matr ⁇ x composition and its relevance to physical therapy” Phys. Ther. 79, 308-319; Scott JE (2003) "Elasticity in extracellular matrices 'shape modules' of tendon, cartilage, etc. A sliding proteoglycanning model" J. Physiol. 553, 335-343].
  • the collagens are a family of extracellular matrix fibrous proteins that constitute 25% of the total protein mass in mammals. They have been classified in more than 20 families, all with individual characteristics that fulfill specific functions in different tissues.
  • the main characteristic of collagen is its helical structure formed by association of three polypeptide chains, rich in glycine and proline. Alterations in its amino acid composition cause dysfunction and loss of its mechanical properties [Culav EM, Clark CH. and Merrilees MJ. (1999) "Connective tissues: matr ⁇ x composition and its relevance to physical therapy” Phys. Ther. 79, 308-319].
  • These polypeptide chains can be associated with each other forming the fibrils, which have a diameter of 10-300 nm and a length of up to several hundred micrometers in mature tissues. These fibrils often aggregate into larger structures, such as cable bundles, which can be seen by electron microscopy as collagen fibers several micrometers in diameter.
  • fibrilogenesis This process is known as fibrilogenesis [Aumailley M. and Gayraud B. (1998) "Structure and biological / activity of the extracellular matrix” J. Mol. Med. 76, 253-265]. Not all collagens have the ability to form fibrils; only type I, II, III, V and Xl collagens, which are known as fibrillar collagens. The dermis of an adult is basically formed by fibrillar collagen type I (80-90%), III, and V. Generally, type I collagen fibers have a larger diameter, a characteristic that correlates with their ability to withstand a greater mechanical load.
  • Type III collagen plays a role in tissue extensibility, and over the years it is replaced by type I collagen molecules, a process partially responsible for mature skins being less extensible than infant ones.
  • Type V collagen is associated with type I and III by regulating the diameter of the fibrils ['The Biology of the Skin ", Freinkel RK and Woodley DJ., Eds. The Parthenon Publishing Group, 2001; C ⁇ lav EM, Clark CH . and Merrilees MJ. (1999) "Connective tissues: matrix composition and / te relevance to physical therapy” Phys. Ther. 79, 308-319].
  • the damage to the collagen architecture can lead to the deposition of disorganized collagen during repair processes, as in the processes of liver cirrhosis, pulmonary fibrosis or dermal scar formation.
  • the regulation of the organization of collagen can be potentially useful not only for cosmetic or dermopharmaceutical treatments but also for treating various clinical conditions.
  • Proteoglycans constitute one of the major components of the extracellular matrix and are characterized by having a protein heart covalently linked to carbohydrates called glycosaminoglycans (GAGs). They are involved in many of the cellular processes that take place through molecular interactions on the surface of the cells, such as extracellular matrix-cell, cell-cell and receptor-ligand interactions, since they avidly bind to proteins, and are very abundant in these regions [Perrimon N. and Bernfield M. (2001) "Cellular functions of proteoglycans- an overview "Semin. CeII Dev. Biol. 12, 65-67].
  • GAGs glycosaminoglycans
  • Proteoglycans act as tissue organizers, facilitate cell growth and maturation of specialized tissues, play a fundamental role as biological filters and regulate the activity of growth factors [lozzo RV (1998) "Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function” Annu. Rev. Biochem. 67, 609-652; Ruoslahti E. (1989) "Proteoglycans in cell regulation” J. Biol. Chem. 264, 13369-13372].
  • GAGs are polymers formed by repetitions of disaccharides, usually an acetylated amino sugar ( ⁇ / -acetylglucosamine or ⁇ / -acetylgalactosamine) alternating with uric acid (glucuronate or iduronate), and have a high index of sulfate groups, except hyaluronic acid. Due to their richness in acidic groups, they are negatively charged and tend to attract cations such as Na + and, being osmotically active, attract water and allow to maintain tissue hydration.
  • GAGs The most common GAGs are hyaluronic acid, chondroitinsulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate and queratan sulfate [Sugahara K. and Kitagawa H. (2000) "Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans" Curr. Opin. Struct. Biol. 10, 518-527; Zamfir A., Seidler DG, Kresse H. and Peter-Katalinic J. (2003) "Str ⁇ ctural investigation of chondroitin / dermatan sulfated oligosaccharides from human skin fibroblast decorin" Glycobiology 13, 733-742].
  • proteoglycans are the so-called “leucine-rich proteoglycans", which do not exhibit interaction with hyaluronic acid, and which are involved in the structuring of extracellular matrices, in the modulation of the activity of growth factors as well as in the regulation of cell growth properties [lozzo RV (1997) 'The family of the small leucine-rich proteoglycans: key regulators of matrix assembly and cellular growth "Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 32, 141-174].
  • the biglican is found in differentiating keratinocytes in the epidermis and in the vascular endothelium [Bianco P., Fisher LW., Yo ⁇ ng MF, Termine JD and Robey PG (1990) "Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non-skeletal tissues" J. Histochem. Cytochem.
  • Decorin is considered one of the key proteoglycans in the regulation of the structuring and function of many of the elements of the extracellular matrix.
  • Decorin binds to growth factors, including proliferation transformation beta factor (TGF- ⁇ ), to other proteins of the extracellular matrix such as fibronectin and thrombospondin, to cell membrane receptors (endocytosis receptor of decorin ), and can also directly interfere with the cell cycle through the induction of p21, a potent inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDKs) [Stander M., Naumann U., Wick W. and Weller M. (1999) 'Transforming growth factor-beta and p-21: multiple molecular targets of decorin-mediated suppression of neoplastic growth "CeII Tissue Res. 296, 221-227].
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • Decorin binds to two adjacent parallel molecules of collagen of the fibril, helping to stabilize The fibril and orienting the fibrinogenesis, being attached to the surface of the collagen fibrils, the lateral interaction between the triple collagen helices becomes more difficult, since it acts as a spacer, and the diameter of the fibrils decreases, thus controlling the dimensions of the fibrils, in particular the uniformity of their diameter and the regular distance between them, thus allowing it to maintain the shape of the tissue / Te ⁇ n / R., Viola M., Welser F., Sini P., Giudici C, Rossi A . and Tira ME (2002) "Interaction of decorin with CNBr peptides from collagens I and II.
  • transgenic animals also exhibit increased collagen degradation, which contributes to the poor quality of their skin [Schaefer L, Macakova K, Raslik I., Micegova M., Gr ⁇ ne HJ., Schonherr E., Robenek H., Echtermeyer FG, Grássel S., Bruckner P., Schaefer RM, lozzo RV and Kresse H. (2002) "Absence of decorin adversely influences tubulointerstitial fibrosis of the obstructed kidney by enhanced apoptosis and increased inflammatory reaction" Am. J. Pathol. 160, 1181-1191].
  • Babies' skin is smooth and soft, with a thick layer of fat and a very thin protective layer of keratin, while the skin of the elderly is very thin and has many wrinkles, with a very small layer of fat.
  • the extracellular matrix also undergoes changes with age, and these contribute to the set of changes in the physical properties of Aging-related skin [Wiberg C, Klatt AR, Wagener R., Paulsson M., Bateman JF, Heinegard D. and Morgelin M. (2003) "Complexes of matrilin- 1 and biglycan or decorin connect collagen Vl microfibrils to both collagen Il and aggrecan "J.
  • the cosmetic industry has made significant efforts to counteract this loss of the functionality of the components of the extracellular matrix with age.
  • the balance between the production and the degradation of essential biomolecules of the skin is decanted with aging towards the degradation processes, and this leads to a progressive thinning and disorganization of the dermis that causes a flaccidity in the dermis with the consequent wrinkle formation.
  • the collagen of the aged skins both chronologically - mature skin - and by prolonged exposure to the sun or environmental pollutants
  • the dermal extracellular matrix also contains proteoglycans that are involved in the properties of tissues and that are altered with aging.
  • decorin is catabolized into a fragment known as decorunt, which corresponds to a version of decorin to Ia that the carboxy-terminal fragment is missing.
  • the skins of fetal origin do not show detectable levels of decorunt, while the maximum levels of decorunt are determined from the age of 30, which is the age from which the signs of aging begin to manifest.
  • decorin influences the processes of fibrinogenesis of the collagen and regulates the diameter of the fibrils
  • the appearance of decorunt can have an important effect on the elasticity and morphological differences between the collagen fibers of young skins and those of aged skins [ Canino DA, Sorrell JM and Captan AA. (2000) "Age-related changes in the proteoglycans of human skin” Arch. Biochem. Biophys 373, 91-101].
  • decorin synthesis is diminished in skin aged by prolonged exposure to the sun or environmental contaminants [Bernstein EF, Fisher LW., Li K., LeBaron RG, Tan EM. and Uitto J.
  • Wound healing in adults is a complicated reparative process.
  • the healing process begins with the recruitment of a variety of specialized cells for transfer to the site of the wound, and involves the deposition of extracellular matrix and basement membrane, angiogenesis, selective protease activity and reepithelialization.
  • An important component of the healing process in adult mammals is the stimulation of fibroblasts to generate the extracellular matrix.
  • This matrix Extracellular is a main component of connective tissue that develops to repair the area of the wound.
  • a scar is an abnormal morphological structure resulting from a previous injury or injury (such as an incision, excision or trauma) and consists of a connective tissue, which is predominantly a matrix of collagen types I and III and fibronectin .
  • the scar consists of collagen fibers in an abnormal organization as well as an excess deposition of collagen.
  • mammals when the scar rises on the skin, presenting a bulky appearance, it is because they contain excessly arranged collagen irregularly, and are classified as hypertrophic scars.
  • a keloid is another form of pathological healing that not only remains elevated on the surface of the skin, but also extends beyond the limits of the original lesion, and also has an excessive amount of connective tissue that is organized so abnormally forming predominantly vortex bands of collagen tissue.
  • An analysis of decorin content in hypertrophic scars shows that the concentration of this is only 25% of that found in healthy tissues [Scott P.G., Dodd C.M., Ghahary A., Shen J. and Tredget E.E. (1998) "Fibroblasts from post-burn hypertrophic scar tissue synthesize less decorin than normal dermal fibroblasts" Clin. ScL (Lond). 94, 541-547), a fact that explains the irregular organization of the collagen present in hypertrophic scars.
  • cosmetic or dermopharmaceutical compositions containing molecules that mimic the activity of decorin interacting with the fibrils or collagen fibers, regulating the fibrinogenesis process are potential candidates for use as anti-aging products in order to increase The elasticity, firmness, structuring and flexibility of the skin, or as adjuvants in post-surgical treatments in order to soften the appearance of the scars.
  • the applicant of the present invention has determined that the synthetic peptides of the invention are effective in the regulation of fibrinogenesis, thus mimicking the function of decorin.
  • the sequence of the peptides of the invention is not contained in the native sequence of the decorin, so that they can be considered as mimetic peptides of the activity of the decorin. It has been postulated in the literature that for its binding to collagen, and consequently the regulation of fibrinogenesis, the peptide sequences must have four amino acids with a pattern of charges [+, -, 0, +] [Scott JE (1996) "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumican / fibromodulin) proteins are horseshoe shaped.
  • the patent RU2,181,728 describes a synthetic 10 amino acid peptide linked by a disulfide bridge to a 12 amino acid peptide that has a sequence that encompasses the sequence Lys-Glu-Leu-Cit, which is based on the interleukin-8 molecule and stimulates Ia neutrophil migration.
  • said peptide meets the load pattern [+, - > u] and has a contiguous citrulline residue, it is not included within the family of the peptides of the present invention, since it has a total of 22 amino acids .
  • said patent does not give any indication or suggest that the peptide described is capable of inhibiting fibrinogenesis.
  • citrulline is a necessary residue for the regulation of fibrinogenesis, so that an expert in the field could not deduce the nature of the peptides that regulate fibrinogenesis.
  • the peptides of the present invention may be useful in the treatment of those skin conditions that require regulation of fibrinogenesis, such as the treatment of aged skin (either due to the passage of age or exposure to sun and / or environmental pollutants) or as adjuvants in healing processes to soften the appearance of scars.
  • the present invention provides a simple, effective and risk-free solution for the treatment of skin conditions that require regulation of fibrinogenesis, such as aging or scarring, comprising the application on the skin of a cosmetic or dermopharmaceutical composition. containing at least one peptide of general formula (I).
  • treatment refers to the reduction, delay and / or prevention of the signs of aging or to the softening of the appearance of the scars.
  • aging refers to the changes experienced by the skin with the passage of age (chrono-aging) or by exposure to the sun (photo-aging) or to environmental agents such as tobacco smoke, extreme cold or wind weather conditions, chemical pollutants or pollution, and includes all visible external changes and as well as perceptible by touch, such as and without limitation, the development of discontinuities in the skin such as wrinkles, fine lines, cracks, irregularities or roughness, increase in size of the pores, loss of elasticity, loss of firmness, loss of smoothness, loss of capacity recovery of the deformation, sagging of the skin such as the sagging of the cheeks, the appearance of bags under the eyes or the appearance of jowls among others, changes in the color of the skin such as spots, redness, dark circles or appearance of hyperpigmented areas such as age spots or freckles among others, abnormal differentiation, hyperkeratinization, elastosis, keratosis, hair loss, loss of collagen structuring and other histological changes of the stratum corneum, the dermis
  • a first aspect of this invention refers to a peptide capable of regulating fibrinogenesis, according to the general formula (I):
  • Z is selected from the group consisting of alanyl, a // o-isoleucil, glycyl, isoleucil, isoseril, isovalil, leucil, norleucil, norvalil, prolil, seril, threonyl, a // o-threonyl or valil;
  • n and m can vary independently from each other between 1 and 5;
  • AA is selected from the group consisting of the natural amino acids encoded in their L- or D- form or uncoded amino acids;
  • x e y can vary independently from each other between O and 2;
  • R 1 is selected from the group consisting of H or alkyl, aryl, aralkyl or acyl group; Y
  • R 2 is selected from the group consisting of amino, hydroxyl or thiol, substituted or not with aliphatic or cyclic groups.
  • the preferred structures of the peptides represented in the general formula (I) are those where: Z can be: isoleucyl, threonyl or valile;
  • R 1 can be: H or C 2 to C 24 linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated acyl; Y
  • R 2 can be: amino or hydroxyl, substituted or not with linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 to C 24 aliphatic groups.
  • the peptides of the present invention may exist as stereoisomers or mixtures of stereoisomers; for example, the amino acids that compose them can have an L-, D-, or be racemic configuration independently of each other. Therefore, it is possible to obtain isomeric mixtures as well as racemic or diastereomeric mixtures, or pure diastereomers or enantiomers, depending on the number of asymmetric carbons and which isomers or isomeric mixtures are present.
  • Preferred structures of the peptides of general formula (I) are pure isomers, that is, enantiomers or diastereomers.
  • uncoded amino acids refers to those amino acids not encoded by the genetic code, natural or not, such as, for example, and without limitation, citrulline, ornithine, sarcosine, desmosin, norvaline, 4-aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, 2-aminoisobutyric acid, 6-aminohexanoic acid, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2-aminobenzoic acid, 4- aminobenzoic acid, 4-chlorophenylalanine, 2,3-diaminopropionic acid, acid 2,4-diaminobutyric acid, cycloserine, carnitine, cystine, penicillamine, pyroglutamic acid, thienylalanine, hydroxyproline, a // o-isoleucine, a // o-threonine, isonipecotic acid,
  • aliphatic group refers to a saturated or unsaturated, linear or cyclic hydrocarbon group.
  • hydrocarbon group is used in the present invention to cover, for example, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups.
  • alkyl group refers to a saturated linear or branched hydrocarbon group, including, for example, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, ⁇ -butyl, heptyl, dodecyl, hexadecyl, octadecyl, amyl, 2-ethylhexyl, 2- methylbutyl, 5-methylhexyl and the like.
  • alkenyl group refers to an unsaturated, linear or branched hydrocarbon group with one or more carbon-carbon double bonds, such as the vinyl group.
  • alkynyl group refers to an unsaturated, linear or branched hydrocarbon group with one or more carbon-carbon triple bonds.
  • cyclic group refers to a closed hydrocarbon ring, which can be classified as an alicyclic, aromatic or heterocyclic group.
  • alicyclic group refers to a cyclic hydrocarbon group with properties similar to aliphatic groups.
  • aromatic group or the “aryl group” refers to a mono or polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • heterocyclic group refers to a closed hydrocarbon ring, in which one or more of one of the ring atoms is an element other than carbon (for example, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.).
  • group and “block” will be used to differentiate between chemical species that allow substitution or that can be substituted ("group"), and those that do not allow substitution or that cannot be substituted (“block”).
  • group when used to describe a chemical substituent, the chemical material described includes both the unsubstituted group and the one containing the atoms of O, N or S.
  • alkyl group will include not only saturated open chain alkyl substituents, such as methyl, ethyl, propyl, isobutyl and the like, but also alkyl substituents containing other substituents known in the state of the art, such as hydroxy , alkoxy, amino, carboxyl, carboxamido, halogen atoms, cyano, nitro, alkylsulfonyl, and others.
  • alkyl group includes ether, haloalkyl, alcohol, thiol, carboxyls, amines, hydroxyalkyl, sulfoalkyl, guanidine, and other groups.
  • alkyl block is limited only to the inclusion of saturated open chain alkyl substituents, such as methyl, ethyl, propyl, isobutyl and the like.
  • cosmetically or dermopharmaceutically acceptable salts of the peptides of formula (I) provided by this invention.
  • the term "cosmetically or dermopharmaceutically acceptable salts” includes salts commonly used to form metal salts or acid addition salts, whether organic (such as, for example and without limitation, acetate, citrate, oleate, oxalate or gluconate) or inorganic (such as for example and without limitation chloride, sulfate, borate or carbonate).
  • the nature of the salt is not critical, as long as it is cosmetically or dermopharmaceutically acceptable.
  • Cosmetically or dermopharmaceutically acceptable salts of the peptides of formula (I) can be obtained by conventional methods, well known in the state of the art.
  • the synthesis of the peptides of the general formula (I) can be carried out according to conventional methods, known in the state of the art, such as for example the adaptation of solid phase peptide synthesis methods [Stewart JM and Young JD (1984) " Solid Phase Peptide Synthesis ", 2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A. (1984) 'The practice of Peptide Synthesis ", Springer Verlag, New York; Lloyd-Williams P., Albericio F. and Giralt E. (1997) Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins.
  • Peptides can also be obtained by fermentation of a bacterial strain, modified or not by genetic engineering in order to produce the desired sequences.
  • a method of obtaining the peptides of general formula (I) is that in which a fragment of the peptide of general formula (I) having a free carboxyl group or a reactive derivative thereof, is reacted with a fragment complementary, which has an amino group, with at least one free hydrogen atom, with the consequent formation of an amide type bond, and where said fragments present the functional groups that do not participate in the formation of the amide type bond, if any, conveniently protected, with temporary or permanent protective groups.
  • Another example of a method for obtaining the peptides of the general formula (I) is that in which a fragment of the peptide of the general formula (I) having a leaving group is reacted, such as the tosyl group, the mesyl group and halogen groups among others, with a complementary fragment that possesses an amino group with at least one free hydrogen atom by means of a nucleophilic substitution reaction, and where said fragments present the functional groups that do not participate in the formation of the NC bond, if any , conveniently protected, with temporary or permanent protective groups.
  • protective groups their introduction and their elimination, can be found described in the literature [Greene T. W.
  • protecting groups also includes the polymeric supports used in solid phase synthesis.
  • the polystyrene supports polyethylene glycol grafted in polystyrene and the like, such as for example p-methylbenzhydrylamine (MBHA) resins [MBHA] [ Matsueda GR and Stewart JM. (1981) "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis o ⁇ peptide amides" Peptides 2, 45-50], 2-chlorotrityl resins [Barios K., Cats D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P ., Wenqing Y. and Scháfer W.
  • MBHA p-methylbenzhydrylamine
  • TentaGel ® resins and the like which may or may not include a labile spacer, such as 5- (4-aminomethyl-3 acid), 5-Dimethoxyphenoxy) valeric (PAL) [Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L, Masada RI, Hudson D. and Barany G. (1990) "Prepared and application of the 5- (4- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl- 3,5-dimethoxyphenoxy) -valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions "J. Org. Chem.
  • the peptides according to the invention can be part of various types of compositions for external application in the body of a mammal, preferably humans.
  • the invention provides a cosmetic or dermopharmaceutical composition comprising at least one peptide of general formula (I).
  • Said compositions can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the peptides of the invention have a variable water solubility, depending on the nature of the groups R 1 , R 2 , AA and Z and the values of n, m, x and y.
  • Those that are not soluble in water can be solubilized in conventional cosmetically or dermopharmaceutically acceptable solvents such as, for example and without limitation, water, ethanol, propanol or isopropanol, propylene glycol, glycerin, butylene glycol or polyethylene glycol or any combination thereof.
  • the peptides can also be previously incorporated into vehiculization systems and / or cosmetic or dermopharmaceutical sustained release systems such as liposomes, miliparticles, microparticles and nanoparticles as well as in sponges, vesicles, micelles, microspheres, microspheres and nanospheres, lipospheres, millicapsules, microcapsules and nanocapsules, in order to achieve greater penetration of the active substance.
  • the peptides of the present invention can also be adsorbed on solid organic polymers or mineral supports such as talc, bentonite, silica, starch or maltodextrin among others.
  • compositions such as creams, oil and / or silicone emulsions in water, water emulsions in oil and / or silicone, oils, milks, balms, foams, lotions, gels, liniments, serums, soaps, ointments, mousses, ointments, sticks, pencils or vaporizers ("sprays"), including permanence (“leave on”) and rinse (“rinse-off”) formulations, as well as can be incorporated by known techniques by experts in the field to different types of solid accessories such as, for example, wipes, hydrogels, adhesive patches (or non-adhesives) or face masks, or they can be incorporated into different makeup line products such as dark circles, makeup funds, Cleansing lotions or milks, eyeshadows and lipsticks among others.
  • the peptides can also be incorporated into tissues for making garments that are in direct contact with the skin of the body, so that they release the peptides of the invention either by biodegradation of the tissue anchoring system or by friction of the garment with the body, by the body moisture, by the pH of the skin or by the body temperature.
  • tissue anchoring system or by friction of the garment with the body
  • body moisture by the body moisture
  • body temperature by the pH of the skin or by the body temperature.
  • Examples of garments, tissues and means of immobilization of the peptides to the tissues, among which are microencapsulation can be found described in the literature and are known in the state of the art [Schaab CK. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) “Application of microencaps ⁇ lation in textiles” Int. J. Pharm. 242, 55-62].
  • Preferred garments are bandages, girdles, stockings, socks, panties,
  • the cosmetic or dermopharmaceutical composition object of the present invention can also be applied in areas of the body that require treatment by subcutaneous injection, intradermal injection, occlusive cure or by iontophoresis, in order to achieve greater penetration of the active ingredient.
  • the preferred areas for application are face, neck, forearms, chest, buttocks, abdomen and thighs.
  • compositions mentioned in the present invention may contain additional ingredients commonly used in compositions for the care and treatment of the skin, such as, for example, and without limitation, emulsifying agents, emollients, organic solvents, skin conditioners such as humectants , alpha hydroxy acids, moisturizers, vitamins, pigments or dyes, gelling polymers, thickeners, softeners, anti-wrinkle agents, agents capable of reducing or treating the bags under the eyes, bleaching or depigmenting agents, exfoliating agents, anti-aging agents, free radical scavenging agents and / or anti-air pollution, NO-synthase inhibitors, antioxidant agents, anti-aging agents glycation, agents that stimulate the synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or capable of inhibiting their degradation, such as agents that stimulate collagen synthesis, agents that stimulate elastin synthesis, agents that stimulate laminin synthesis, agents stimulators of decorin synthesis, agents that inhibit collagen degradation, agents that inhibit elast
  • compositions of the present invention can contain or can be co-administered with analgesic compounds and / or anti-inflammatory compounds in order to reduce swelling and irritation associated with both sensitive skin and healing processes or to treat hypertrophic scars. or keloid.
  • analgesic compounds and / or anti-inflammatory compounds in order to reduce swelling and irritation associated with both sensitive skin and healing processes or to treat hypertrophic scars. or keloid.
  • steroidal-type compounds such as hydrocortisone, non-steroidal-type such as paracetamol or acetylsalicylic acid or natural extracts or essential oils with intrinsic analgesic and anti-inflammatory activity can be highlighted.
  • a further aspect of the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition
  • a cosmetically or dermopharmaceutically effective amount of at least one peptide according to the general formula (I) and also a cosmetically or dermopharmaceutically effective amount of at least one extract with anti-wrinkle and / or anti-aging activity such as, for example and without limitation, the extracts of Vitis vinifera, Rosa canina, Turmeric longa, Iris paluda, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, or Dunaliella salina among others or in addition to at least one synthetic compound, extract or biofermentation product with anti-wrinkle and / or anti-aging activity such as, for example and without limitation, Matrixyl ® marketed by Sederma, Vialox ® or Syn-ake ® marketed by Pentapharm, Myoxinol TM marketed by Cognis, Algisum C ® or Hydroxyprolisilane CN ®
  • a further aspect of the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition
  • a cosmetic or dermopharmaceutical composition comprising a cosmetically or dermopharmaceutically effective amount of at least one peptide according to the general formula (I), and also a cosmetically or dermopharmaceutically effective amount of at least one extract or combination of extracts with firming, redensifying and / or restructuring activity such as, for example and without limitation, the extracts of Malpighia punicitolia, Cynara scolymus, Gossypium herbaceum, Aloe Barbadensis, Panicum miliaceum, Morus nigra, Sesamum indicum, Glycine soja, Tr ⁇ ticum vulgare, Tr ⁇ ticum vulgare ® Refirming HSC or Polyplan ® Refirming marketed by Provital, Lanablue ® marketed by Atrium, Pepha ® -Nutrix marketed by Pentapharm, or plant extracts
  • a further aspect of the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition
  • a cosmetic or dermopharmaceutically effective amount of at least one peptide according to the general formula (I) and also a cosmetically or dermopharmaceutically effective amount of at least one extract or combination of extracts with healing or re-epithelial activity or effectively as adjuvants in healing or re-epithelialization processes
  • the peptides of the general formula (I) are used in the cosmetic or dermopharmaceutical compositions of the present invention at cosmetically or dermopharmaceutically effective concentrations to achieve the desired effect; preferably between 0.000001% (by weight) and 20% (by weight); more preferably between 0.00001% (by weight) and 10% (by weight) and even more preferably between 0.0001% (by weight) and 5% (by weight).
  • a further aspect of this invention refers to the use of at least one peptide of general formula (I) in the preparation of a cosmetic or dermopharmaceutical composition for application in the skin, preferably for the treatment of those skin conditions that require a regulation of fibrinogenesis such as the treatment of aged skin (either due to the passage of age or exposure to the sun and / or environmental pollutants) or as adjuvants in healing processes to soften the appearance of scars
  • Preferred applications are applications on thighs, abdomen, buttocks, chest, forearms, neck and face, or on those areas of the body that have scars.
  • the present invention also provides a cosmetic or dermopharmaceutical method for treating those skin conditions that require a regulation of fibrinogenesis, preferably the skin of humans, which comprises the administration of an effective amount of peptides of general formula (I ), preferably in the form of a cosmetic or dermopharmaceutical composition containing them.
  • the frequency of the application on the skin can vary widely, depending on the needs of each subject, suggesting a range of application from once a month to 10 times a day, preferably from once a week to 4 times a day, more preferably from three times a week to twice a day, even more preferably once a day.
  • Preferred cosmetic or dermopharmaceutical method is one in which the regulation of fibrinogenesis aims to reduce, delay and / or prevent the signs of aging or soften the appearance of scars.
  • HPLC chromatographic analysis is carried out in a Shimadzu device (Kyoto, Japan) using a thermostated reverse phase column at 3O 0 C (250 x 4.0 mm, Kromasil C 8 , 5 ⁇ m, Akzo Nobel, Sweden). Elution is performed by a gradient of acetonitrile (+ 0.07% TFA) in water (+ 0.1% TFA) at a flow of 1 mL / min and the detection is performed at 220 nm.
  • the Fmoc ⁇ / -terminal group is deprotected as described in the general methods, and 22.5 g of palmitic acid (88 mmol, 10 equiv) pre-dissolved in DMF (10 mL) are incorporated, in the presence of 13.55 g of HOBt (88 mmol , 10 equiv) and 13.55 ml_ of DIPCDI (88 mmol, 10 equiv).
  • Fmoc-L-Val-OH (2.5 mmol, 5 equiv)
  • 1.03 g of Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH (2.5 mmol, 5 equiv)
  • 1.17 g of Fmoc-L-Lys (Boc) -OH (2.5 mmol, 5 equiv) in the presence at each coupling of 385 mg of HOBt (2.5 mmol, 5 equiv) and 385 ⁇ l_ of DIPCDI (2.5 mmol, 5 equiv).
  • the Fmoc ⁇ / -terminal group is deprotected as described in the general methods, washed with DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), diethyl ether (4 x 1 min) and dried in vacuo.
  • the amino terminal Fmoc group is deprotected as described in the general methods and 1.99 g of Fmoc-L-Thr (tBu) -OH (5 mmol, 5 equiv) are incorporated in the presence of DIPCDI (770 ⁇ L, 5 mmol, 5 equiv) and HOBt (770 mg, 5 mmol, 5 equiv) using DMF as solvent for 1 h.
  • DIPCDI 770 ⁇ L, 5 mmol, 5 equiv
  • HOBt 770 mg, 5 mmol, 5 equiv
  • the Fmoc ⁇ / -terminal group is deprotected as described in the general methods, the peptidyl resin is treated for 30 min with 2.36 ml_ of acetic anhydride (25 mmol, 25 equiv) in the presence of 4.28 ml_ of DIEA (25 mmol, 25 equiv) using DMF as solvent, wash with DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), diethyl ether (4 x 1 min) and dry in vacuo.
  • the fully protected peptide [Ac-L-Orn (Boc) -L-Asp (OtBu) -L-Thr (tBu) -L-Cit-OH] is obtained by treatment for 5 minutes of the peptidyl resin, previously dried at vacuum in the presence of KOH, with a solution of 3% TFA in DCM. The filtrates are collected on cold diethyl ether and the treatment is repeated three times. The ethereal solutions are rotavaporated to dryness and at room temperature, the precipitate is resuspended in 50% MeCN in H 2 O and lyophilized.
  • tissues are treated with H-Lys-Asp-lle-Cit-NH 2 and with H-Lys-Asp-Val-Cit-NH 2 at a 0.1 mg / mL concentration in culture medium. This is changed daily for 14 days, adding peptide at the same concentration at each change. On day 14, the tissues are fixed with a solution of 2% paraformaldehyde and 2.5% glutaraldehyde in 0.1 M phosphate buffer pH 7.4 for a minimum of 2h at 4 0 C. Then, post-fixation is performed with 1% osmium tetraoxide containing 0.8% potassium ferricyanide for 1 hour at 4 0 C.
  • the tissues are dehydrated in alcohols and Slowly include epoxy resin (Spurr).
  • the samples are cut and oriented correctly in the block, allowing them to polymerize for 48 hours at 6O 0 C. They are subsequently sectioned with an Ultracut E ultramicrotome (Reichert-Jung) and the obtained cuts, once contrasted, are observed with a Microscope Transmission Electronic Jeol JEM 1010, determining the diameter of the fibers observed with the AxioVision.AC (Cari Zeiss Vision) program.
  • the average of the diameters of the collagen fibrils observed was 6,825 nm for the untreated tissue and 5,774 nm for H-Lys-Asp-Val-Cit-NH 2 and 5,791 nm for H-Lys-Asp-lle-Cit -NH 2 , which means a decrease in the diameter of the collagen fibers by 15.5% for the tissue treated with H-Lys-Asp- VaI-Qt-NH 2 and 15.1% for the treated with H-Lys- Asp-lle-Cit-NH 2 .
  • Phase A In a sufficiently large reactor components of Phase A are weighed and the mixture is heated to 80 0 C to melt the waxes. In a suitable container for the entire content, the components of Phase B are weighed and heated to 70 0 C. Phase A is added over Phase B slowly and under intense agitation, and then Phase C is added to the previous mixture under agitation Once the addition is finished, it is allowed to cool with gentle stirring and when the mixture is at room temperature an aqueous solution of Palm-Lys-Asp-lle-Cit-NH 2 and the lecithin is added, the pH is homogenized and corrected with triethanolamine if necessary.
  • the cream obtained has a pH between 6 and 7 and a viscosity of 10,000-15,000 cps (6/50).
  • Palm-Lys-Asp-lle-Cit-NH 2 (0.05%) 5.0 LECITINE 0.4
  • DPPC Dipalmitoylphosphatidylcholine
  • chloroform aqueous solution containing the peptide at the desired concentration (containing Phenonip ®), obtaining the MLV liposomes.
  • ULV liposomes are obtained the submerging the MLV liposomes in an ultrasonic bath at 55 0 C for 8 cycles of 2 min in 5 min intervals.
  • the present invention relates to a peptide of general formula (I):
  • Z is selected from the group consisting of alanyl, a // o-isoleucil, glycyl, isoleucil, isoseril, isovalil, leucil, norleucil, norvalil, prolil, seril, threonyl, a // o-threonyl or valil;
  • n and m can vary independently from each other between 1 and 5;
  • AA is selected from the group consisting of the natural amino acids encoded in their L- or D- form or uncoded amino acids;
  • x e y can vary independently from each other between 0 and 2;
  • R 1 is selected from the group consisting of H or alkyl, aryl, aralkyl or acyl group; Y
  • R 2 is selected from the group consisting of amino, hydroxyl or thiol, substituted or not with aliphatic or cyclic groups.
  • R 1 is H or linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 2 to C 24 acyl.
  • R 2 is preferably amino or hydroxy, substituted or not with linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 to C 24 aliphatic groups.
  • Z is preferably L-isoleucil, L-threonyl or L-valil.
  • Z is preferably L-isoleucil, n is 4, m is 1, R 1 is H or acetyl or palmitoyl and R 2 is amino or hydroxyl, substituted or not with methyl or ethyl or hexyl or dodecyl or hexadecyl groups.
  • Z is L-threonyl, n is 4, m is 1, R 1 is H or acetyl or palmitoyl and R 2 is amino or hydroxyl, substituted or not with methyl or ethyl or hexyl or dodecyl or hexadecyl groups.
  • Z is L-Valyl, n is 4, m is 1, Ri is H or acetyl or palmitoyl and R 2 is amino or hydroxyl, substituted or not with methyl or ethyl or hexyl or dodecyl or hexadecyl groups.
  • Z is preferably L-isoleucil, n is 4, m is 1, x and 0, R 1 is H or acetyl or palmitoyl and R 2 is amino or hydroxyl, substituted or not with methyl or ethyl or hexyl or dodecyl or hexadecyl groups.
  • Z is L-threonyl
  • n is 4
  • m is 1
  • x and y are 0,
  • R 1 is H or acetyl or palmitoyl and
  • R 2 is amino or hydroxyl, substituted or not with methyl or ethyl or hexyl or dodecyl or hexadecyl groups.
  • Z is preferably L-valil, n is 4, m is 1, x and is 0, R 1 is H or acetyl or palmitoyl and R 2 is amino or hydroxyl, substituted or not with methyl or ethyl or hexyl or dodecyl or hexadecyl groups.
  • the present invention relates to a method of obtaining a peptide of general formula (I), which is based on solid phase peptide synthesis.
  • the present invention relates to a process for obtaining a peptide of general formula (I), which uses protective groups selected from the group consisting of Fmoc / t-Butyl, Fmoc / trityl and Fmoc / allyl.
  • the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition
  • a cosmetic or dermopharmaceutical composition comprising a cosmetic or dermopharmaceutically effective amount of at least one peptide of formula (I) and at least one cosmetic or dermopharmaceutically acceptable excipient or adjuvant.
  • the present invention refers to a cosmetic or dermopharmaceutical composition
  • a cosmetic or dermopharmaceutical composition comprising at least one peptide of general formula (I) incorporated into a cosmetically or dermopharmaceutically acceptable carrier and / or release system selected from the group formed by liposomes, milliccapsules, microcapsules, nanocapsules, sponges, vesicles, micelles, microspheres, microspheres, nanospheres, lipospheres, miliparticles, microparticles and nanoparticles.
  • the present invention refers to a cosmetic or dermopharmaceutical composition
  • a cosmetic or dermopharmaceutical composition comprising at least one peptide of general formula (I) adsorbed on a solid organic polymer or mineral support selected from the group consisting of talc, bentonite, silica, starch and maltodextrin
  • the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition in which the peptide of general formula (I) is presented in a formulation selected from the group consisting of creams, oil and / or silicone emulsions in water, emulsions of water in oil and / or silicone, oils, milks, balms, foams, lotions, gels, liniments, serums, soaps, ointments, mousses, ointments, bars, pencils and vaporizers.
  • a cosmetic or dermopharmaceutical composition in which the peptide of general formula (I) is presented in a formulation selected from the group consisting of creams, oil and / or silicone emulsions in water, emulsions of water in oil and / or silicone, oils, milks, balms, foams, lotions, gels, liniments, serums, soaps, ointments, mousses, ointments, bars, pencils and vaporizers.
  • the present invention refers to a cosmetic or dermopharmaceutical composition in which the peptide of general formula (I) is incorporated in solid supports selected from the group consisting of wipes, hydrogels, adhesive patches, non-adhesive patches and masks facial
  • the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition in which the peptide of general formula (I) is incorporated in tissues selected from the group consisting of bandages, girdles, socks, socks, panties, bras and sleeves for arms and forearms.
  • the present invention relates to a cosmetic or dermopharmaceutical composition containing a peptide of general formula (I) incorporated in makeup line products selected from the group consisting of dark circles, makeup funds, lotions and cleansing milks , eyeshadows and lipsticks.
  • the present invention refers to a cosmetic or dermopharmaceutical composition containing a peptide of general formula (I) in a concentration between 0.000001% (by weight) and 20% (by weight).
  • the present invention relates to the use of a peptide of formula (I) in the preparation of a cosmetic or dermopharmaceutical composition for the treatment of the skin.
  • the present invention relates to the use of a peptide of formula (I) in the preparation of a cosmetic or dermopharmaceutical composition for the treatment of the skin in order to reduce, delay and / or prevent the signs of aging .
  • the present invention refers to the use of a peptide of formula (I) in the elaboration of a cosmetic or dermopharmaceutical composition for the treatment of the skin of the thighs, abdomen, buttocks, chest, forearms, neck and face .
  • the present invention refers to the use of a peptide of formula (I) in the elaboration of a cosmetic or dermopharmaceutical composition for the treatment of the skin in order to soften the appearance of the scars.
  • the present invention refers to the use of a peptide of formula (I) in the elaboration of a cosmetic or dermopharmaceutical composition for the treatment of the skin of those areas of the body that present scars.

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Abstract

La presente invención se refiere a péptidos de fórmula general (I) capaces de regular la fibrilogénesis, sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, racémicas o no, y las sales cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Z es alanil, allo-isoleucil, glicil, isoleucil, isoseril, isovalil, leucil, norleucil, norvalil, prolil, seril, treonil, allo-treonil o valil; n y m pueden variar entre 1 y 5; AA se selecciona del grupo formado por los aminoácidos naturales codificados en su forma L- o D- y aminoácidos no codificados; x e y pueden variar entre 0 y 2; R1 es H o grupo alquilo, arilo, aralquilo o acilo; y R2 es amino, hidroxilo o tiol, todos ellos sustituidos o no con grupos alifáticos o cíclicos. Un método de obtención, composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas que los contienen y su uso para tratar la piel, preferentemente aquellas condiciones de la piel que requieran regular la fibrilogénesis como son el envejecimiento y/o la suavización de la apariencia de las cicatrices.

Description

PEPTIDOS SINTÉTICOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA PIEL Y SU USO EN COMPOSICIONES COSMÉTICAS O DERMOFARMACÉUTICAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a péptidos sintéticos que regulan Ia fibrilogénesis y a composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas que contienen dichos péptidos de utilidad en el tratamiento de Ia piel, preferentemente para el tratamiento de aquellas condiciones de Ia piel que requieran una regulación de Ia fibrilogénesis como es el tratamiento de pieles envejecidas (bien sea envejecimiento intrínseco debido al paso del tiempo y a factores genéticos, o extrínseco debido a Ia exposición prolongada al sol y/o a contaminantes ambientales como Ia radiación ultravioleta (UV) de Ia luz solar, los contaminantes químicos, el humo de los cigarrillos y Ia polución), o como coadyuvantes en los procesos de cicatrización para suavizar Ia apariencia de las cicatrices.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La piel está compuesta de dos capas: Ia epidermis y Ia dermis. La capa más externa es Ia epidermis, que está compuesta mayoritariamente por queratinocitos, melanocitos y células de Langerhans, y su función básica es retener el agua del cuerpo, ejercer de mecanismo de barrera frente a agentes químicos dañinos así como frente a organismos patógenos y llevar a cabo los procesos de renovación celular. La capa más interna, Ia dermis, formada por fibroblastos, adipocitos y macrófagos, está unida fuertemente a Ia epidermis a través de Ia membrana basal, y contiene numerosas terminaciones nerviosas que proporcionan las sensaciones de tacto y temperatura. Alberga también los folículos pilosos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, glándulas apocrinas y vasos sanguíneos, y una de sus funciones principales es mantener Ia elasticidad y apariencia de Ia piel.
En Ia dermis se encuentra también Ia matriz extracelular, formada por un conjunto de proteínas extracelulares (proteínas fibrosas, glicoproteínas y proteoglicanos) que tiene como función clave Ia de mantener Ia estructura de Ia piel, y el correcto funcionamiento y desarrollo de los tejidos depende de que su formación y regulación sea correcta [Wiberg C, Klatt A.R., Wagener R., Paulsson M., Bateman J.F., Heinegard D. y Morgelin M. (2003) "Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen Vl microfibrils to both collagen Il and aggrecan"J. BIoI. Chem. 278, 37698-37704]. Las dos proteínas fibrosas más importantes de Ia matriz extracelular son el colágeno y Ia elastina, responsables de las propiedades mecánicas de los tejidos, como Ia capacidad de resistir Ia tensión, compresión, extensibilidad y torsión. Los proteoglicanos tienen una función estructural y metabólica, mientras que las glicoproteínas, junto con los proteoglicanos, sirven de puentes de unión entre los componentes de Ia matriz y las células [Aumailley M. y Gayraud B. (1998) "Structure and biológica! activity of the extracellular matríx" J. Mol. Med. 76, 253-265; Culav E.M., Clark CH. y Merrilees MJ. (1999) "Connective tissues: matríx composition and its relevance to physical therapy" Phys. Ther. 79, 308-319; Scott J. E. (2003) "Elasticity in extracellular matríx 'shape modules' of tendón, cartilage, etc. A sliding proteoglycan- filament model" J. Physiol. 553, 335-343].
Colágeno
Los colágenos son una familia de proteínas fibrosas de Ia matriz extracelular que constituyen un 25% del total de Ia masa proteica en mamíferos. Se han clasificado en más de 20 familias, todas con características individuales que cumplen funciones específicas en distintos tejidos.
La característica principal del colágeno es su estructura helicoidal formada por asociación de tres cadenas polipeptídicas, ricas en glicina y prolina. Alteraciones en su composición de aminoácidos provocan una disfunción y pérdida de sus propiedades mecánicas [Culav E.M., Clark CH. y Merrilees MJ. (1999) "Connective tissues: matríx composition and its relevance to physical therapy" Phys. Ther. 79, 308-319]. Estas cadenas polipeptídicas pueden asociarse entre ellas formando las fibrillas, que presentan un diámetro de 10-300 nm y una longitud de hasta varios cientos de micrómetros en tejidos maduros. Estas fibrillas a menudo agregan en estructuras mayores, como haces de cables, que pueden verse por microscopia electrónica como fibras de colágeno de varios micrómetros de diámetro. A este proceso se Ie conoce como fibrilogénesis [Aumailley M. y Gayraud B. (1998) "Structure and biológica/ activity of the extracellular matríx" J. Mol. Med. 76, 253-265]. No todos los colágenos tienen Ia capacidad de formar fibrillas; sólo los colágenos tipo I, II, III, V y Xl, a los que se conoce como colágenos fibrilares. La dermis de un adulto está formada básicamente por los colágenos fibrilares de tipo I (un 80-90%), III, y V. Generalmente las fibras de colágeno de tipo I presentan un diámetro mayor, una característica que se correlaciona con su capacidad de soportar una mayor carga mecánica. El colágeno de tipo III juega un papel en Ia extensibilidad del tejido, y con el paso de los años es reemplazado por moléculas de colágeno de tipo I, proceso responsable parcialmente de que las pieles maduras sean menos extensibles que las infantiles. El colágeno de tipo V se asocia con el de tipo I y III regulando el diámetro de las fibrillas ['The Biology of the Skin", Freinkel R.K. y Woodley DJ. , eds. The Parthenon Publishing Group, 2001; Cυlav EM, Clark CH. y Merrilees MJ. (1999) "Connective tissues: matrix composition and /te relevance to physical therapy" Phys. Ther. 79, 308-319].
Las mutaciones en Ia molécula de colágeno o en las moléculas involucradas en Ia fibrilogénesis del colágeno pueden conducir a un colágeno desestructurado como el que se encuentra en patologías como el síndrome de Ehlers-Danlos [Ameye L. y Young M. G. (2002) "Mice deficient In small leucine-rich proteoglycans: novel In vivo models for osteoporosis, osteoarthritis, Ehlers-Danlos syndrome, muscular dystrophy and corneal diseases" Glycobiology 12, 107R-116R]. Asimismo, Ia exposición prolongada a los rayos UV también puede dañar Ia arquitectura del colágeno y provocar su sustitución por un colágeno menos estructurado con el consiguiente adelgazamiento de Ia piel y formación de arrugas. Por último, el daño a Ia arquitectura del colágeno puede dar lugar a Ia deposición de colágeno desorganizado durante los procesos de reparación, como ocurre en los procesos de cirrosis hepática, fibrosis pulmonar o formación de cicatrices dérmicas. Así pues, Ia regulación de Ia organización del colágeno puede ser potencialmente útil no sólo para tratamientos cosméticos o dermofarmacéuticos sino también para tratar diversas condiciones clínicas.
Proteoglicanos
Los proteoglicanos constituyen uno de los componentes mayoritarios de Ia matriz extracelular y se caracterizan por tener un corazón proteico unido covalentemente a unos carbohidratos llamados glicosaminoglicanos (GAGs). Están implicados en muchos de los procesos celulares que transcurren mediante interacciones moleculares en Ia superficie de las células, como las interacciones célula-matriz extracelular, célula-célula y receptor-ligando, ya que se unen ávidamente a proteínas, y son muy abundantes en estas regiones [Perrimon N. y Bernfield M. (2001) "Cellular functions of proteoglycans- an overview" Semin. CeII Dev. Biol.12, 65-67]. Los proteoglicanos actúan como organizadores de los tejidos, facilitan el crecimiento celular y Ia maduración de tejidos especializados, juegan un papel fundamental como filtros biológicos y regulan Ia actividad de los factores de crecimiento [lozzo R.V. (1998) "Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function" Annu. Rev. Biochem. 67, 609-652; Ruoslahti E. (1989) "Proteoglycans in cell regulation" J. Biol. Chem. 264, 13369-13372].
Los GAGs son polímeros formados por repeticiones de disacáridos, generalmente un aminoazúcar acetilado (Λ/-acetilglucosamina o Λ/-acetilgalactosamina) alternando con ácido uránico (glucuronato o iduronato), y presentan un índice elevado de grupos sulfato, excepto el ácido hialurónico. Por su riqueza en grupos ácidos están cargados negativamente y tienden a atraer cationes como el Na+ y, al ser osmóticamente activos, atraen agua y permiten mantener Ia hidratación de los tejidos. Los GAGs más comunes son ácido hialurónico, condroitinsulfato, dermatan sulfato, heparan sulfato y queratan sulfato [Sugahara K. y Kitagawa H. (2000) "Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans" Curr. Opin. Struct. Biol. 10, 518-527; Zamfir A., Seidler D.G., Kresse H. y Peter-Katalinic J. (2003) "Strυctural investigation of chondroitin/dermatan sulfated oligosaccharides from human skin fibroblast decorin" Glycobiology 13, 733-742].
Un tipo de proteoglicanos son los llamados "proteoglicanos ricos en leucina", que no presentan interacción con ácido hialurónico, y que intervienen en Ia estructuración de las matrices extracelulares, en Ia modulación de Ia actividad de factores de crecimiento así como en Ia regulación de las propiedades del crecimiento de las células [lozzo R.V. (1997) 'The family of the small leucine-rich proteoglycans: key regulators of matrix assembly and cellular growth" Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 32, 141-174]. Aunque los distintos proteoglicanos ricos en leucina presentan características estructurales comunes, difieren marcadamente en su regulación genética, en su patrón de expresión así como en sus interacciones funcionales [Ramamurthy P., Hocking A.M. y McQuillan DJ. (1996) "Recombinant decorin glycoforms. Purif ¡catión and structure" J. Biol. Chem. 271, 19578-19584].
Entre los proteoglicanos de Ia piel se incluyen versicano, decorina, biglicano y ácido hialurónico. Estas moléculas se encuentran localizadas en áreas específicas de Ia piel. Así, Ia decorina se encuentra en asociación con las fibras dérmicas [Blanco P., Fisher LW. , Young M. F., Termine J.D. y Robey P. G. (1990) "Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non-skeletal tissues" J. Histochem. Cytochem. 38, 1549-1563], el biglicano se encuentra en queratinocitos diferenciadores en Ia epidermis y en el endotelio vascular [Bianco P., Fisher LW., Yoυng M.F., Termine J.D. y Robey P.G. (1990) "Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non-skeletal tissues" J. Histochem. Cytochem. 38, 1549-1563] y el versicano se detecta en Ia lámina basal de Ia epidermis y en asociación con las fibras de Ia red elástica de Ia dermis, así como en las glándulas sudoríparas y en el recubrimiento del folículo piloso [Zimmermann D.R., Dours-Zimmermann MJ., Schubert M. y Bruckner-Tuderman L (1994) "Versican is expressed in the proliferating zone in the epidermis and in association with the elastic network of the dermis" J. CeII Biol. 124, 817-825]. Otros estudios indican que el versicano no se encuentra en el epitelio de Ia piel adulta, aunque sí en los tejidos conectivos adyacentes a esas áreas, incluyendo Ia dermis, y en el recubrimiento de los folículos pilosos [Canino D.A., Sorrell J. M. y Captan A. I. (2000) "Age-related changes in the proteoglycans of human skin"Arch. Biochem. Biophys. 373, 91-101].
Decorina
La decorina se considera uno de los proteoglicanos clave en Ia regulación de Ia estructuración y función de muchos de los elementos de Ia matriz extracelular. La decorina se une a factores de crecimiento, incluyendo el factor beta de transformación de Ia proliferación (TGF-β), a otras proteínas de Ia matriz extracelular como Ia fibronectina y Ia trombospondina, a receptores de membrana celular (receptor de endocitosis de Ia decorina), y también puede interferir directamente sobre el ciclo celular a través de Ia inducción de p21 , un inhibidor potente de las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) [Stander M., Naumann U., Wick W. y Weller M. (1999) 'Transforming growth factor-beta and p-21: múltiple molecular targets of decorin-mediated suppression of neoplastic growth" CeII Tissue Res. 296, 221-227].
Muchos de los estudios sobre Ia interacción de Ia decorina con componentes de Ia matriz extracelular versan sobre Ia unión a colágeno de tipo I, aunque se sabe que también interaccionan con otros colágenos como los tipos II, III y Vl. Aunque se considera que el principal factor que influye en Ia formación de las fibrillas de colágeno in vivo es Ia propia estructura del colágeno, hay distintas moléculas como Ia decorina que pueden regular y ajustar este proceso. La decorina retrasa y dificulta Ia formación de las fibrillas, provoca una consecuente reducción en el diámetro promedio de las fibrillas y fuerza a las fibras de colágeno a adoptar una distribución espacial regular [Danielson K.G., Fazzio A., Cohén I., Cannizzaro L.A., Eichstetter L y lozzo R.V. (1993) 'The human decorin gene: intron-exon organization, discovery of two alternatively spliced exons in the 5' untranslated región, and mapping of the gene to chromosome 12q23" Genomics 15, 146-160]. Este proceso está mediado por el corazón proteico del proteoglicano, y requiere que conserve su estructura terciaria [Svensson L, Heinegard D. y Oldberg A. (1995) "Decorin-binding sites for collagen type I are mainly located in leucine-rich repeats 4-5" J. Biol. Chem. 270, 20712-20716; Keene D. R., Ridgway CC. y lozzo R. V. (1998) 'Type Vl microfilaments interact with a specific región of banded collagen fibrils in skin" J. Histochem. Cytochem. 46, 215- 220]. Existe evidencia de que Ia triple hélice del colágeno de tipo I posee un sitio de unión a decorina específico [Keene D.R., Ridgway CC. y lozzo R.V. (1998) 'Type Vl microfilaments interact with a specific región of banded collagen fibrils in skin" J. Histochem. Cytochem. 46, 215-220] y que existen interacciones adicionales con moléculas de dermatansulfato [Kresse H., Liszio C, Schonherr E. y Fisher L. W. (1997) "Critica! role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen" J. Biol. Chem. 272, 18404-18410]. La decorina se une a dos moléculas paralelas adyacentes de colágeno de Ia fibrilla, ayudando a estabilizar Ia fibrilla y orientar Ia fibrilogénesis. Al estar unida a Ia superficie de las fibrillas de colágeno Ia interacción lateral entre las triples hélices de colágeno se hace más difícil, ya que actúa de espaciador, y el diámetro de las fibrillas disminuye, controlando así las dimensiones de las fibrillas, en concreto Ia uniformidad de su diámetro y Ia distancia regular entre ellas, permitiéndole de este modo mantener Ia forma del tejido /Teπn/ R., Viola M., Welser F., Sini P., Giudici C, Rossi A. y Tira M.E. (2002) "Interaction of decorin with CNBr peptides from collagens I and II. Evidence for múltiple binding sites and essential lysyl residues in collagen" Eur. J. Biochem. 269, 1428-1437; Scott J. E. (1996) "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumican/fibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen" Biochemistry 35, 8795-8799].
La importancia de estas interacciones de decorina con colágeno también se ha demostrado in vivo mediante los ratones transgénicos que no poseen el gen de Ia decorina y, por tanto, no producen decorina en su organismo. Estos animales son viables, pero presentan una piel muy frágil, con Ia dermis muy delgada, con una reducida fuerza elástica y reducida resistencia a Ia tensión, y su análisis histopatológico muestra que sus fibrillas de colágeno presentan diámetros irregulares a Io largo de las fibrillas debido a agregaciones laterales incontroladas [Kresse H., Liszio C, Schonherr E. y Fisher L W. (1997) "Critical role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen" J. BIoI. Chem. 272, 18404-18410; Danielson K.G., Baribault H, Holmes D.F., Graham H., Kadler KE. y lozzo R. V (1997) 'Targeted disruption of decorin leads to abnormal collagen fibril morphology and skin fragility" J. CeII. BIoI. 136, 729-743; Keene D.R., Ridgway CC. y lozzo R. V. (1998) "Type Vl microfilaments interact with a specific región of banded collagen fibrils in skin" J. Histochem. Cytochem. 46, 215-220]. Esta observación concuerda con el hecho ampliamente aceptado de que Ia fuerza de Ia piel se correlaciona directamente con Ia organización general, el contenido y las propiedades físicas de Ia red de colágeno fibrilar [Dombi G.W., Haut R.C. y Sullivan W.G. (1993) "Correlation of high-speed tensile strength with collagen contení in control and lathyritic rat skin" J. Surg. Res. 54, 21-28]. Además, dichos animales transgénicos presentan también una degradación de colágeno aumentada, Io que contribuye a Ia poca calidad de su piel [Schaefer L, Macakova K, Raslik I., Micegova M., Grόne H-J., Schonherr E., Robenek H., Echtermeyer F.G., Grássel S., Bruckner P., Schaefer R.M., lozzo R.V. y Kresse H. (2002) "Absence of decorin adversely influences tubulointerstitial fibrosis of the obstructed kidney by enhanced apoptosis and increased inflammatory reaction" Am. J. Pathol. 160, 1181-1191]. Se pueden observar también una organización irregular de las fibrillas de colágeno en distintas patologías humanas que conducen a fenotipos con Ia piel frágil, sugiriendo que Ia alteración de los procesos de fibrilogénesis es suficiente para provocar una piel frágil y una estructura desorganizada de Ia matriz, y consecuentemente los individuos que tienen un proceso de fibrilogénesis desregulado presentan una mayor incidencia de lesiones así como de procesos de cicatrización anormales [Keene D.R., Ridgway CC. y lozzo R. V. (1998) 'Type Vl microfilaments interact with a specific región of banded collagen fibrils in skin" J. Histochem. Cytochem. 46, 215-220; lozzo R.V. (1999) 'The biology of the small leucine-rich proteoglycans" J. Biol. Chem. 274, 18843-18846].
La decorina no sólo interacciona con las fibras de colágeno, sino que también interacciona con otras proteínas estructurales. Esto es debido presumiblemente a su estructura tridimensional en forma de herradura, donde las repeticiones de las regiones ricas en leucina se disponen de forma paralela, siendo necesarias sólo unas pocas repeticiones para su unión a un ligando [Schonherr E., Broszat M., Brandan E.,
Bruckner P. y Kresse H. (1998) "Decorin core protein fragment Leu155-Val260 interacts with TGF-beta bυt does not compete for decorin binding to type I collagen" Arch. Biochem. Biophys. 355, 241-248]. De los resultados de estudios de dinámica molecular realizados se desprende que Ia cara cóncava de Ia herradura de Ia decorina tiene una abertura con un ángulo suficiente para acomodar una triple hélice, con un diámetro de aproximadamente 2 nm, que es ligeramente superior al diámetro de una molécula de colágeno (1.5 nm), mientras que los brazos de Ia herradura tienen un grosor similar a Ia molécula de colágeno [Kresse H., Liszio C, Schonherr E. y Fisher L W. (1997) "Critical role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen" J. Biol. Chem. 272, 18404-18410; Scott J. E. (1996) "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumican/fibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen" Biochemistry 35, 8795-8799].
Los estudios estructurales teóricos realizados plantean Ia hipótesis que son las regiones Lys130-Arg133 y Arg272-His275 de Ia decorina las responsables de Ia unión a colágeno, concretamente a Ia región Asp857-Arg-Gly-Glu860 [Kresse H., Liszio C, Schonherr E. y Fisher L W. (1997) "Critical role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen" J. Biol. Chem. 272, 18404-18410]. Las dos regiones de Ia decorina se encuentran una en cada brazo de Ia herradura, aproximadamente equidistantes de los extremos de Ia molécula, en sentido antiparalelo. Sin embargo, el hecho de que Ia decorina adopte una forma de herradura hace que Ia secuencia lineal gire 180° de un brazo de Ia herradura a otro, encontrándose realmente los dos fragmentos en disposición paralela. De este modo se consigue una complementariedad de cargas de los residuos de las cadenas laterales implicados en Ia interacción ([-,+,0,-] para colágeno y [+,-,0,+] para los fragmentos de decorina), que parece ser crítica para estabilizar Ia interacción entre las dos moléculas [Scott J. E. (1996) "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumican/fibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen" Biochemistry 35, 8795-8799].
Envejecimiento
La piel sufre cambios dramáticos con Ia edad, que engloban desde cambios en su morfología, fisiología y en sus propiedades mecánicas. La piel de los bebés es lisa y suave, con una capa gruesa de grasa y una capa protectora muy fina de queratina, mientras que Ia piel de los ancianos es muy delgada y presenta muchas arrugas, con una capa de grasa muy pequeña. La matriz extracelular también experimenta cambios con Ia edad, y estos contribuyen al conjunto de cambios de las propiedades físicas de Ia piel relacionados con el envejecimiento [Wiberg C, Klatt A.R., Wagener R., Paulsson M., Bateman J.F., Heinegard D. y Morgelin M. (2003) "Complexes of matrilin- 1 and biglycan or decorín connect collagen Vl microfibrils to both collagen Il and aggrecan" J. Biol. Chem. 278, 37698-37704]. La exposición prolongada al sol y a los contaminantes ambientales acelera el proceso de envejecimiento de Ia piel, ya que Ia exposición a los rayos UV inhibe Ia síntesis de colágeno y fibronectina en fibroblastos y cataliza Ia degradación del colágeno por estimulación de Ia síntesis de los enzimas que Io degradan (metaloproteasas de matriz). Se han descrito cambios en las moléculas de colágeno de tipo I, que son los componentes mayoritarios de Ia matriz extracelular de Ia dermis [Hunzelmann N., Ueberham U., Eckes B., Hermann K. y Krieg T. (1997) "Transforming growth factor-beta reverses deficient expression of type (I) collagen in cultured fibroblasts of a patient with metageria" Biochim. Biophys. Acta. 1360, 64-70].
La industria cosmética ha realizado importantes esfuerzos para contrarrestar esta pérdida de la funcionalidad de los componentes de Ia matriz extracelular con Ia edad. El balance entre Ia producción y Ia degradación de biomoléculas esenciales de Ia piel (por ejemplo colágeno) se va decantando con el envejecimiento hacia los procesos de degradación, y esto conduce a un adelgazamiento y desorganización progresivos de Ia dermis que provoca una flacidez en Ia dermis con Ia consecuente formación de arrugas. A nivel microscópico, el colágeno de las pieles envejecidas (tanto cronológicamente -pieles maduras- como por exposición prolongada al sol o a los contaminantes ambientales) se caracteriza por presentar fibrillas gruesas organizadas de manera similar a haces de cables, que no están tan alineadas como están en pieles jóvenes [Oikarinen A. (1990) 'The aging of the skin: chronoaging versus photoaging" Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 7, 3-4]. Por tanto aquellos métodos que permitan una mejor organización de las fibras de colágeno tendrán un potencial efecto beneficioso sobre las pieles maduras o sobre las pieles envejecidas, permitiéndoles recuperar parcialmente las propiedades mecánicas (elasticidad, flexibilidad y firmeza) que perdieron con Ia edad o Ia exposición al sol y/o a los contaminantes ambientales y presentando un mejor aspecto, con menos presencia de arrugas y más tersa.
Además del colágeno, Ia matriz extracelular dérmica también contiene proteoglicanos que están involucrados en las propiedades que presentan los tejidos y que se ven alterados con el envejecimiento. Entre ellos, Ia decorina se cataboliza en un fragmento al que se conoce como decorunt, que corresponde a una versión de Ia decorina a Ia que le falta el fragmento carboxi-terminal. Las pieles de origen fetal, sin embargo no presentan niveles detectables de decorunt, mientras que los niveles máximos de decorunt se determinan a partir de los 30 años, que es Ia edad a partir de Ia cual se empiezan a manifestar los signos del envejecimiento. La capacidad que presenta decorunt para unirse a una molécula de colágeno es 100 veces menor que Ia que presenta Ia decorina por si misma, factor que se correlaciona con el hecho de que a Ia decorunt Ie falta justamente una de las regiones de Ia decorina que es esencial para Ia unión a colágeno [Wiberg C, Klatt A.R., Wagener R., Paulsson M., Bateman J.F., Heinegard D. y Morgelin M. (2003) "Complexes of matrílin- 1 and biglycan or decorin connect collagen Vl microfibríls to both collagen Il and aggrecan" J. Biol. Chem. 278, 37698-37704]. Sabiendo que Ia decorina influye en los procesos de fibrilogénesis del colágeno y regula el diámetro de las fibrillas, Ia aparición de Ia decorunt puede tener un efecto importante sobre Ia elasticidad y diferencias morfológicas entre las fibras de colágeno de pieles jóvenes y las de pieles envejecidas [Canino D.A., Sorrell J. M. y Captan AA. (2000) "Age-related changes in the proteoglycans of human skin" Arch. Biochem. Biophys. 373, 91-101]. Se ha demostrado también que Ia síntesis de decorina se ve disminuida en las pieles envejecidas por exposición prolongada al sol o a los contaminantes ambientales [Bernstein E.F., Fisher LW., Li K., LeBaron R.G., Tan EM. y Uitto J. (1995) "Differential expression of the versican and decorin genes in photoaged and sun-protected skin. Comparison by immunohistochemical and noήhern analyses" Lab. Invest. 72, 662-669], por Io que este tipo de pieles también presenta una desorganización del colágeno. Así pues, Ia disminución del contenido de decorina funcional de Ia piel envejecida, bien sea por Ia edad, bien por Ia exposición prolongada al sol y a los contaminantes ambientales, está relacionada directamente con Ia formación de una red de colágeno fibrilar desestructurada que conduce a una piel frágil, menos elástica y con menos resistencia a Ia tensión.
Cicatrización
La curación de heridas en los adultos es un complicado proceso reparativo. El proceso de curación comienza con el reclutamiento de una variedad de células especializadas para su traslado al sitio de Ia herida, y supone Ia deposición de matriz extracelular y membrana basal, angiogenesis, actividad selectiva de proteasa y reepitelizacion. Un componente importante del proceso de curación en los mamíferos adultos es Ia estimulación de fibroblastos para generar Ia matriz extracelular. Esta matriz extracelular constituye un componente principal del tejido conectivo que se desarrolla para reparar Ia zona de Ia herida.
El tejido conectivo que se forma durante el proceso de curación es a menudo de naturaleza fibrosa. Una cicatriz es una estructura morfológica anormal resultante de una lesión o herida previa (como por ejemplo una incisión, una escisión o un trauma) y se compone de un tejido conectivo, que es predominantemente una matriz de colágeno de los tipos I y III y fibronectina. En Ia piel Ia cicatriz consta de fibras de colágeno en una organización anormal así como de una deposición de colágeno en exceso. En los mamíferos, cuando Ia cicatriz se eleva sobre Ia piel, presentando un aspecto abultado, se debe a que contienen colágeno en exceso dispuesto de manera irregular, y se clasifican como cicatrices hipertróficas. Un queloide es otra forma de cicatrización patológica que no solamente queda elevada sobre Ia superficie de Ia piel, sino que se extiende también hasta más allá de los límites de Ia lesión original, y también posee una cantidad excesiva de tejido conectivo que está organizado de manera anormal formando predominantemente bandas vorticiales de tejido de colágeno. Un análisis del contenido de decorina en cicatrices hipertróficas muestra que Ia concentración de esta es sólo un 25% de Ia que se encuentra en tejidos sanos [Scott P.G., Dodd C.M., Ghahary A., Shen J. y Tredget E.E. (1998) "Fibroblasts from post-burn hypertrophic scar tissue synthesize less decorin than normal dermal fibroblasts" Clin. ScL (Lond). 94, 541-547), hecho que explica Ia organización irregular del colágeno presente en las cicatrices hipertróficas.
Asimismo, se han detectado formas truncadas de decorina en cicatrices hipertróficas [Honda T., Matsυnaga E., Katagiri K., y Shinkai H. (1986) 'The proteoglycans in hypertrophic scar" J. Dermatol. 13, 326-333; Garg H.G., Lippay E.W., Burd D.A.R y Neame PJ. (1990) "Purification and characterization of iduronic acid-rich and glucuronic acid-rich proteoglycans implicated in human post-burn keloid scar" Carbohydr. Res. 207, 295-305], y se ha demostrado que estas formas truncadas no son capaces de regular Ia formación de fibrillas de colágeno en un ensayo de fibrilogénesis [Canino D.A., Ónnerfjord P., Sandy J.D., CS-Szabo G., Scott P.G., Sorrell J. M., Heinegard D. y Captan A. I. (2003) "Age related changes in the proteoglycans of human skin" J. Biol. Chem. 278, 17566-17572].
La presencia de cicatrices en Ia piel es un factor no aceptado estéticamente por Ia mayoría de los seres humanos. El sector médico ha realizado importantes esfuerzos en desarrollar procesos quirúrgicos mínimamente invasivos, como son las artroscopias o las laparoscopias, que no sólo disminuyen los riesgos de complicaciones post- quirúrgicas sino que también presentan Ia ventaja de dejar cicatrices de tamaños muy pequeños o apenas visibles. A pesar de dichos esfuerzos, Ia mayoría de las intervenciones quirúrgicas continúan realizándose por cirugía abierta, de modo que el control del correcto proceso de cicatrización sigue siendo un tema de vital importancia. Evitar Ia formación de cicatrices hipertróficas y/o queloides, que presentan un colágeno organizado de manera irregular, es uno de los objetivos del sector cosmético y dermofarmacéutico. Por tanto aquellos métodos que permitan una mejor organización de las fibras de colágeno tendrán un potencial efecto beneficioso sobre las cicatrices, permitiéndoles suavizar su apariencia.
Así pues, las composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas que contengan moléculas que imiten Ia actividad de Ia decorina interaccionando con las fibrillas o las fibras de colágeno, regulando el proceso de fibrilogénesis, son candidatos potenciales para su uso como productos anti-envejecimiento con el fin de aumentar Ia elasticidad, firmeza, estructuración y flexibilidad de Ia piel, o como coadyuvantes en tratamientos post-quirúrgicos con el fin de suavizar Ia apariencia de las cicatrices.
Existen distintas patentes de aplicación cosmética o dermofarmacéutica que mencionan Ia decorina para el tratamiento o prevención del envejecimiento, así como para suavizar Ia apariencia de las cicatrices. La solicitud de patente US2003/0124152 describe el uso de Ia decorina en composiciones cosméticas o dermatológicas para el tratamiento del envejecimiento intrínseco (debido al paso del tiempo y a factores genéticos) o extrínseco (debido a Ia exposición prolongada al sol o a contaminantes ambientales como Ia radiación ultravioleta (UV) de Ia luz solar, los contaminantes químicos, el humo de los cigarrillos y Ia polución). La patente US5.510.328 describe el uso de Ia decorina en composiciones farmacéuticas para reducir o inhibir Ia contracción de las heridas, y Ia patente US6,509,314 describe el uso de Ia decorina para Ia prevención o reducción de Ia cicatrización de las heridas. Existen otras patentes que describen compuestos o extractos vegetales que estimulan Ia síntesis de Ia decorina endógena, como por ejemplo los descritos en las patentes JP2004051508, FR2834462, EP1367988, US6.551.602, US6.455.057, US6.440.434, US6.423.325, US6.287.553 y US6.042.841. En Ia literatura se han publicado trabajos de investigación centrados en Ia búsqueda de los dominios de unión de decorina a colágeno que describen algunos péptidos sintéticos que son capaces de unirse a colágeno, y que potencialmente podrían tener Ia misma actividad que Ia decorina, pero todas las secuencias corresponden a fragmentos de Ia decorina nativa [Vides V.M., Laschinger C.A., Arora P.D., Lee W., Hakkinen L, Larjava H., Sodek J. y McCulloch CA. (2005) "Collagen phagocytosis by fibroblasts is regυlated by decorin" J. Biol. Chem. 280, 23103-23113; Schonherr E., Broszat M., Brandan E., Bruckner P. y Kresse H. (1998) "Decorin core protein fragment Leu155-Val260 interacts with TGF-beta but does not compete for decorin binding to type I collagen" Arch. Biochem. Biophys. 355, 241-248]. Sin embargo no existe en Ia actualidad ninguna referencia al uso de péptidos no contenidos en Ia secuencia nativa de Ia decorina que imiten Ia acción de Ia decorina en su unión a colágeno, regulando Ia fibrilogénesis y ayudando a mantener una red de colágeno estructurada.
El solicitante de Ia presente invención ha determinado que los péptidos sintéticos de Ia invención son eficaces en Ia regulación de Ia fibrilogénesis, imitando así Ia función de Ia decorina. La secuencia de los péptidos de Ia invención no se encuentra contenida en Ia secuencia nativa de Ia decorina, por Io que pueden considerarse como péptidos miméticos de Ia actividad de Ia decorina. Se ha postulado en Ia literatura que para su unión a colágeno, y consecuentemente Ia regulación de Ia fibrilogénesis, las secuencias peptídicas deben tener cuatro aminoácidos con un patrón de cargas [+,- ,0,+] [Scott J. E. (1996) "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumican/fibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen" Biochemistry 35, 8795-8799], de modo que exista una complementariedad de cargas con el fragmento Asp857-Arg-Gly-Glu860 del colágeno que permita estabilizar Ia interacción. El solicitante de Ia presente invención ha determinado que no todas las secuencias que cumplen dicha complementariedad de cargas postulada por Scott son capaces de regular Ia fibrilogénesis. Mientras el péptido sintético RELH, que corresponde a Ia secuencia 272-275 de Ia decorina cumple el patrón de cargas y es capaz de regular Ia fibrilogénesis, los péptidos His- Asp-Ala-Arg, Om-Asp-Nva-His, His-Asp-lle-His también cumplen el patrón de cargas pero no tienen efecto sobre Ia fibrilogénesis. Así pues, el cumplimiento del patrón de cargas [+,-,0,+] postulado por Scott no es un requisito suficiente para Ia regulación de Ia fibrilogénesis por parte de aquellos péptidos que Io cumplan. Sorprendentemente, los estudios realizados por el solicitante de Ia presente invención han establecido que Ia regulación de Ia fibrilogénesis viene determinada por aquellas secuencias peptídicas que disponen de un residuo del aminoácido citrulina junto un patrón de cargas [+,-,0], como por ejemplo las secuencias Lys-Asp-lle-Cit o Lys-Asp-Val-Cit. La patente RU2.181.728 describe un péptido sintético de 10 aminoácidos unido mediante un puente disulfuro a un péptido de 12 aminoácidos que tiene una secuencia que engloba Ia secuencia Lys-Glu-Leu-Cit, que está basado en Ia molécula de interleucina-8 y estimula Ia migración de neutrófilos. A pesar de que dicho péptido cumple el patrón de cargas [+,->u] y dispone de un residuo de citrulina contiguo, no está englobado dentro de Ia familia de los péptidos de Ia presente invención, ya que tiene un total de 22 aminoácidos. Además, dicha patente no da ningún indicio ni sugiere que el péptido descrito sea capaz de inhibir Ia fibrilogénesis.
Por tanto, no existe ningún indicio en el estado de Ia técnica que Ia citrulina sea un residuo necesario para Ia regulación de Ia fibrilogénesis, por Io que un experto en Ia materia no podría deducir Ia naturaleza de los péptidos que regulen Ia fibrilogénesis.
Así pues, los péptidos de Ia presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de aquellas condiciones de Ia piel que requieran una regulación de Ia fibrilogénesis, como es el tratamiento de pieles envejecidas (bien sea por el paso de Ia edad o por Ia exposición al sol y/o a los contaminantes ambientales) o como coadyuvantes en los procesos de cicatrización para suavizar Ia apariencia de las cicatrices.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una solución sencilla, eficaz y sin riesgos para el tratamiento de las condiciones de Ia piel que requieren una regulación de Ia fibrilogénesis, como son el envejecimiento o Ia cicatrización, que comprende Ia aplicación sobre Ia piel de una composición cosmética o dermofarmacéutica que contiene, al menos, un péptido de fórmula general (I). En el contexto de Ia presente invención, el término "tratamiento" se refiere a Ia reducción, retraso y/o prevención de los signos de envejecimiento o a Ia suavización de Ia apariencia de las cicatrices. El término "envejecimiento" se refiere a los cambios que experimenta Ia piel con paso de Ia edad (cronoenvejecimiento) o por exposición al sol (fotoenvejecimiento) o a agentes ambientales como son el humo del tabaco, las condiciones climáticas extremas de frío o viento, los contaminantes químicos o Ia polución, e incluye todos los cambios externos visibles y así como perceptibles mediante tacto, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el desarrollo de discontinuidades en Ia piel como arrugas, líneas finas, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamaño de los poros, pérdida de Ia elasticidad, pérdida de Ia firmeza, pérdida de Ia tersura, pérdida de Ia capacidad de recuperación de Ia deformación, descolgamiento de Ia piel como el descolgamiento de las mejillas, Ia aparición de bolsas bajo los ojos o Ia aparición de papada entre otros, cambios en el color de Ia piel como manchas, rojeces, ojeras o aparición de zonas hiperpigmentadas como manchas de Ia edad o pecas entre otros, diferenciación anómala, hiperqueratinización, elastosis, queratosis, pérdida de pelo, pérdida de Ia estructuración del colágeno y otros cambios histológicos del estrato córneo, de Ia dermis, de Ia epidermis, del sistema vascular (por ejemplo Ia aparición de venas de araña o telangiectasias) o de aquellos tejidos próximos a Ia piel entre otros.
Por Io tanto, un primer aspecto de esta invención se refiere un péptido capaz de regular Ia fibrilogénesis, según Ia fórmula general (I):
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(I) sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, racémicas o no, y las sales cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Z se selecciona del grupo formado por alanil, a//o-isoleucil, glicil, isoleucil, isoseril, isovalil, leucil, norleucil, norvalil, prolil, seril, treonil, a//o-treonil o valil;
n y m pueden variar independientemente entre sí entre 1 y 5;
AA se selecciona del grupo formado por los aminoácidos naturales codificados en su forma L- o D- o aminoácidos no codificados;
x e y pueden variar independientemente entre sí entre O y 2;
R1 se selecciona del grupo formado por H o grupo alquilo, arilo, aralquilo o acilo; y
R2 se selecciona del grupo formado por amino, hidroxilo o tiol, sustituidos o no con grupos alifáticos o cíclicos.
Las estructuras preferidas de los péptidos representados en Ia fórmula general (I) son aquellas donde: Z puede ser: isoleucil, treonil o valil ;
R1 puede ser: H o acilo de C2 a C24 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado; y
R2 puede ser: amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos alifáticos de C1 a C24 lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados.
Los péptidos de Ia presente invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicos o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas estén presentes.
Las estructuras preferidas de los péptidos de fórmula general (I) son isómeros puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros.
En el contexto de Ia presente invención, el término "aminoácidos no codificados" se refiere a aquellos aminoácidos no codificados por el código genético, naturales o no, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, ácido 2-aminobenzoico, ácido 4- aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido 2,4- diaminobutírico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutámico, tienilalanina, hidroxiprolina, a//o-isoleucina, a//o-treonina, ácido isonipecótico, isoserina, fenilglicina, estatina, β-alanina, norleucina, Λ/-metilam¡noácidos, β-aminoácidos o y- aminoácidos entre otros, así como sus derivados. Una lista de los aminoácidos no naturales se puede encontrar en el artículo "Unusual amino acids in peptide synthesis" de D.C. Roberts y F. Vellaccio, en The Peptides, VoI. 5 (1983), Chapter Vl, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA o bien en los catálogos comerciales de las empresas especializadas del sector, como por ejemplo NeoMPS, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-lmpex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Península Laboratories o RSP Amino Acid Analogues entre otras.
En el contexto de Ia presente invención, cuando x e y son distintos de 0 se entiende claramente que Ia naturaleza de AA no dificulta Ia actividad de los péptidos de Ia invención, sino que contribuye en Ia regulación de Ia fibrilogénesis o bien no tiene efecto sobre ella.
En el contexto de Ia presente invención, el término "grupo alifático" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o cíclico.
El término "grupo hidrocarbonado" se utiliza en Ia presente invención para abarcar, por ejemplo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo.
El término "grupo alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, í-butilo, heptilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.
El término "grupo alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado no saturado, lineal o ramificado con uno o más enlaces doble carbono-carbono, tal como el grupo vinilo.
El término "grupo alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado no saturado, lineal o ramificado con uno o más enlaces triple carbono-carbono.
El término "grupo cíclico" se refiere a un anillo cerrado hidrocarbonado, que puede ser clasificado como grupo alicíclico, aromático o heterocíclico.
El término "grupo alicíclico" se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico con propiedades parecidas a grupos alifáticos.
El término "grupo aromático" o el "grupo arilo" se refieren a un grupo hidrocarbonado aromático mono o policíclico.
El término "grupo heterocíclico" se refiere a un anillo cerrado hidrocarbonado, en el que uno o más de uno de los átomos del anillo es un elemento diferente al carbono (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, etc.).
Tal y como se entiende en esta área técnica, Ia existencia de un alto grado de sustitución no es únicamente tolerado, sino que es aconsejado. Por Io tanto, puede existir sustitución en los péptidos de Ia presente invención. Con el fin de simplificar Ia presente descripción de Ia invención, los términos "grupo" y "bloque" se utilizarán para diferenciar entre especies químicas que permiten sustitución o que pueden ser sustituidas ("grupo"), y aquellas que no permiten sustitución o que no pueden ser sustituidas ("bloque"). De esta forma, cuando el término "grupo" se usa para describir un sustituyente químico, el material químico descrito incluye tanto el grupo no sustituido como aquel que contiene los átomos de O, N o S.
Por otro lado, cuando el término "bloque" se utiliza para describir un compuesto químico o sustituyente, únicamente puede incluirse material químico no sustituido. Por ejemplo, Ia expresión "grupo alquilo" incluirá no únicamente sustituyentes alquílicos saturados de cadena abierta, tales como metilo, etilo, propilo, isobutilo y similares, sino también sustituyentes alquílicos que contengan otros sustituyentes conocidos en el estado de Ia técnica, tales como hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, carboxamido, átomos de halógeno, ciano, nitro, alquilsulfonilo, y otros. De este modo, "grupo alquilo" incluye grupos éteres, haloalquilos, alcoholes, tioles, carboxilos, aminas, hidroxialquilos, sulfoalquilos, guanidinos, y otros. Por otro lado, Ia expresión "bloque alquilo" se limita únicamente a Ia inclusión de sustituyentes alquílicos saturados de cadena abierta, tales como metilo, etilo, propilo, isobutilo y similares.
Dentro del ámbito de Ia presente invención se encuentran las sales cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptables de los péptidos de fórmula (I) proporcionados por esta invención. El término "sales cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptables" incluye las sales habitualmente utilizadas para formar sales metálicas o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos (como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, oleato, oxalato o gluconato) o inorgánicos (como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato). La naturaleza de Ia sal no es crítica, siempre y cuando sea cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptable. Las sales cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptables de los péptidos de fórmula (I) pueden obtenerse por métodos convencionales, bien conocidos en el estado de Ia técnica.
La síntesis de los péptidos de fórmula general (I) puede realizarse según métodos convencionales, conocidos en el estado de Ia técnica, como por ejemplo Ia adaptación de los métodos de síntesis de péptidos en fase sólida [Stewart J. M. y Young J. D. (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis", 2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A. (1984) 'The practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, New York; Lloyd-Williams P., Albericio F. y Giralt E. (1997) Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins. CRC, Boca Ratón (FL, USA)], Ia síntesis en solución, una combinación de los métodos de síntesis en fase sólida y en solución o Ia síntesis enzimática [Kullmann W. (1980) 'Troteases as catalysts for enzymatic syntheses of opioid peptides" J. Biol. Chem. 255, 8234- 8238]. Los péptidos se pueden obtener igualmente por fermentación de una cepa bacteriana, modificada o no por ingeniería genética con el objetivo de producir las secuencias deseadas.
Por ejemplo, un método de obtención de los péptidos de fórmula general (I) es aquel en el cual se hace reaccionar un fragmento del péptido de fórmula general (I) que posee un grupo carboxilo libre o un derivado reactivo de éste, con un fragmento complementario, que posee un grupo amino, con al menos un átomo de hidrógeno libre, con Ia consecuente formación de un enlace tipo amida, y donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en Ia formación del enlace tipo amida, si los hubiera, convenientemente protegidos, con grupos protectores temporales o permanentes.
Otro ejemplo de método de obtención de los péptidos de fórmula general (I) es aquel en el cual se hace reaccionar un fragmento del péptido de fórmula general (I) que posee un grupo saliente, como por ejemplo el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos halógeno entre otros, con un fragmento complementario que posee un grupo amino con al menos un átomo de hidrógeno libre mediante una reacción de sustitución nucleófila, y donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en Ia formación del enlace N-C, si los hubiera, convenientemente protegidos, con grupos protectores temporales o permanentes. Ejemplos de grupos protectores, su introducción y su eliminación, pueden encontrarse descritos en Ia literatura [Greene T. W. (1981) "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, New York; Atherton B. y Sheppard R.C. (1989) "Solió Phase Peptide Synthesis: A practica! approach", IRL Oxford University Press]. El término "grupos protectores" incluye también a los soportes poliméricos empleados en Ia síntesis en fase sólida.
Cuando Ia síntesis se realiza total o parcialmente en fase sólida, se pueden citar como soportes sólidos a utilizar en el método de Ia invención, los soportes de poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, como por ejemplo resinas p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G.R. y Stewart JM. (1981) "A p- methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis oí peptide amides" Peptides 2, 45-50], resinas 2-clorotritilo [Barios K., Gatos D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. y Scháfer W. (1989) "Darstellung geschützter peptid- fragmente unter einsatz substituierter triphenylmethyl-harze" Tetrahedron Lett. 30, 3943-3946; Barios K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Scháfer W. y Wenqing Y. (1989) "Veresterυng von partiell geschützten peptid-fragmenten mit harzen. Einsatz von 2-chlortritylchlorid zur synthese von Leu 15 -gastrin I" Tetrahedron Lett. 30, 3947- 3951], resinas TentaGel® y similares, que pueden incluir o no un espaciador lábil, tal como ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico (PAL) [Albericio F., Kneib- Cordonier N., Biancalana S., Gera L, Masada R.I., Hudson D. y Barany G. (1990) "Prepararon and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl- 3,5-dimethoxyphenoxy)-valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C- terminal peptide amides under mild conditions" J. Org. Chem. 55, 3730-3743], ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético (AM) [Rink H. (1987) "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin" Tetrahedron Lett. 28, 3787-3790], Wang [Wang, S.S. (1973) "p-AIkoxybenzyl Alcohol Resin and p-AIkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J. Am. Chem. Soc. 95, 1328-1333] y similares, que permiten Ia desprotección y escisión simultánea del compuesto del soporte polimérico.
Los péptidos según Ia invención pueden formar parte de diversos tipos de composiciones para su aplicación externa en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el ser humano. En este sentido, Ia invención proporciona una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende al menos un péptido de fórmula general (I). Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en Ia materia.
Los péptidos de Ia invención tienen una solubilidad en agua variable, según sea Ia naturaleza de los grupos R1, R2, AA y Z y los valores de n, m, x e y. Aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en solventes convencionales cosmética o dermofarmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo agua, etanol, propanol o isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinación de ellos. Los péptidos también se pueden incorporar previamente en sistemas de vehiculización y/o sistemas de liberación sostenida cosméticos o dermofarmacéuticos como liposomas, milipartículas, micropartículas y nanopartículas así como en esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas y nanocápsulas, con el fin de conseguir una mayor penetración del principio activo. Asimismo, los péptidos de Ia presente invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales como talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros. Estas preparaciones pueden usarse en distintos tipos de formulaciones como por ejemplo cremas, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, linimentos, sueros, jabones, ungüentos, mousses, pomadas, barras, lápices o vaporizadores ("sprays"), incluyendo las formulaciones de permanencia ("leave on") y las de enjuagado ("rinse-off"), así como pueden ser incorporadas mediante técnicas conocidas por expertos en Ia materia a distintos tipos de accesorios sólidos tales como por ejemplo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos (o no adhesivos) o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje tales como correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones o leches desmaquillantes, sombras de ojos y barras de labios entre otros.
Los péptidos también pueden incorporarse a tejidos para Ia confección de prendas que estén en contacto directo con Ia piel del cuerpo, de modo que liberen los péptidos de Ia invención bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido o bien por Ia fricción de Ia prenda con el cuerpo, por Ia humedad corporal, por el pH de Ia piel o por Ia temperatura corporal. Ejemplos de prendas, tejidos y medios de inmovilización de los péptidos a los tejidos, entre los que se encuentran Ia microencapsulación, pueden encontrarse descritos en Ia literatura y son conocidos en el estado de Ia técnica [Schaab CK. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) "Application of microencapsυlation in textiles" Int. J. Pharm. 242, 55- 62]. Prendas preferidas son vendas, fajas, medias, calcetines, bragas, sujetadores y manguitos para los brazos y antebrazos.
La composición cosmética o dermofarmacéutica objeto de Ia presente invención puede aplicarse también en las zonas del cuerpo que requieran tratamiento mediante inyección subcutánea, inyección intradérmica, cura oclusiva o mediante iontoforesis, con el fin de conseguir una mayor penetración del principio activo. Las zonas preferidas para Ia aplicación son rostro, cuello, antebrazos, pecho, glúteos, abdomen y muslos.
Las composiciones mencionadas en Ia presente invención pueden contener ingredientes adicionales comúnmente empleados en composiciones para el cuidado y tratamiento de Ia piel, tales como por ejemplo, y sin sentido limitativo, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, acondicionadores de Ia piel como por ejemplo humectantes, alfahidroxiácidos, hidratantes, vitaminas, pigmentos o colorantes, polímeros gelificantes, espesantes, suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes exfoliantes, agentes anti-envejecimiento, agentes capturadores de radicales libres y/o anti-contaminación atmosférica, inhibidores de Ia NO-sintasa, agentes antioxidantes, agentes anti-glicación, agentes estimuladores de Ia síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir su degradación, como por ejemplo agentes estimuladores de Ia síntesis de colágeno, agentes estimuladores de Ia síntesis de elastina, agentes estimuladores de Ia síntesis de laminina, agentes estimuladores de Ia síntesis de decorina, agentes inhibidores de Ia degradación de colágeno, agentes inhibidores de Ia degradación de elastina, agentes estimuladores de Ia proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de Ia proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de Ia diferenciación de queratinocitos, agentes estimuladores de Ia síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo (ceramidas, ácidos grasos, etc.), agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de Ia síntesis de glicosaminoglicanos, agentes reafirmantes, agentes antiestrías, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes que actúen sobre Ia circulación capilar y/o Ia microcirculación, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes estimuladores y/o inhibidores de Ia síntesis de melanina, agentes destinados a mejorar Ia unión dermis-epidermis, agentes antimicrobianos, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de Ia biofermentación, sales minerales, extractos celulares y filtros solares (agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o naturaleza mineral activos contra los rayos ultravioleta A y B) entre otros, siempre que sean física y químicamente compatibles con el resto de componentes de Ia composición y en especial con los péptidos de fórmula general (I) de Ia presente invención. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintética o de origen natural, como por ejemplo extractos vegetales.
Asimismo, las composiciones de Ia presente invención pueden contener o se pueden coadministrar con compuestos analgésicos y/o compuestos antiinflamatorios con el fin de disminuir Ia hinchazón y Ia irritación asociadas tanto a pieles sensibles como a los procesos de cicatrización o bien para tratar las cicatrices hipertróficas o queloideas. Entre dichos compuestos pueden destacarse compuestos de tipo esteroideo como Ia hidrocortisona, de tipo no esteroideo como el paracetamol o el ácido acetilsalicílico o extractos naturales o aceites esenciales con actividad analgésica y antiinflamatoria intrínseca. Un aspecto adicional de Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según Ia fórmula general (I), y además una cantidad cosméticamente o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un extracto con actividad antiarrugas y/o antienvejecimiento como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos de Vitis vinifera, Rosa canina, Cúrcuma longa, Iris paluda, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, o Dunaliella salina entre otros o bien de además al menos un compuesto sintético, extracto o producto de biofermentación con actividad antiarrugas y/o antienvejecimiento como por ejemplo y sin sentido limitativo Matrixyl® comercializado por Sederma, Vialox® o Syn-ake® comercializados por Pentapharm, Myoxinol™ comercializado por Cognis, Algisum C® o Hydroxyprolisilane CN® comercializados por Exsymol, Argireline®, Leuphasyl®, Aldenine® o Lipochroman® comercializados por Lipotec, Kollaren® comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® o Quintescine® comercializados por Vincience, antagonistas del canal de Ca2+ como Ia alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, ácido boswélico y sus derivados o agonistas de canales de cloruro entre otros.
Un aspecto adicional de Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según Ia fórmula general (I), y además una cantidad cosméticamente o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un extracto o combinación de extractos con actividad reafirmante, redensificante y/o reestructurante como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos de Malpighia punicitolia, Cynara scolymus, Gossypium herbaceum, Aloe Barbadensis, Panicum miliaceum, Morus nigra, Sesamum indicum, Glycine soja, Tríticum vulgare, Pronalen® Refirming HSC o Polyplan® Refirming comercializados por Provital, Lanablue® comercializado por Atrium, Pepha®-Nutrix comercializado por Pentapharm, o extractos vegetales que contengan isoflavonas como Phyto-Flavone® comercializado por Vichy entre otros o bien de además al menos compuesto sintético, extracto o producto de biofermentación con actividad reafirmante, redensificante y/o reestructurante como por ejemplo y sin sentido limitativo Biopeptide EL™, Biopeptide CL™, Vexel®, Matrixyl® o Bio-Bustyl™ comercializados por Sederma, Dermosaccharides® HC, Aglycal®, Cytokinol® LS o Firmiderm® LS9120 comercializados por Laboratoires Serobiologiques, Liftline®, Raffermine® o Ridulisse C® comercializados por Silab, Serilesine® comercializado por Lipotec, Ursolisome®, Basaline® o Collalift® comercializados por Coletica/Engelhard, Syn®-Coll comercializado por Pentapharm, Hydriame® comercializado por Atrium o IP2000® comercializado por Instituí Europeen de Biologie Cellulaire entre otros.
Un aspecto adicional de Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según Ia fórmula general (I), y además una cantidad cosméticamente o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un extracto o combinación de extractos con actividad cicatrizante o reepitelizante o con eficacia como coadyuvantes en procesos de cicatrización o reepitelización como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos de Centella asiática, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinal, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Aloe vera, Polyplant® Epithelizing comercializado por Provital, Cytokinol® LS 9028 comercializado por Pentapharm o Deliner® comercializado por Coletica/Engelhard entre otros o bien de además al menos compuesto sintético, extracto o producto de biofermentación con actividad cicatrizante o reepitelizante o con eficacia como coadyuvante en procesos de cicatrización o reepitelización como por ejemplo y sin sentido limitativo Antarcticine® comercializado por Lipotec entre otros.
Los péptidos de fórmula general (I) se utilizan en las composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas de Ia presente invención a unas concentraciones cosméticamente o dermofarmacéuticamente efectivas para conseguir el efecto deseado; preferentemente entre el 0.000001% (en peso) y el 20% (en peso); más preferentemente entre el 0.00001% (en peso) y el 10% (en peso) y aún más preferentemente entre el 0.0001% (en peso) y el 5% (en peso).
Por tanto, un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I) en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para su aplicación en Ia piel, preferentemente para el tratamiento de aquellas condiciones de Ia piel que requieran una regulación de Ia fibrilogénesis como es el tratamiento de pieles envejecidas (bien sea por el paso de Ia edad o por Ia exposición al sol y/o a los contaminantes ambientales) o como coadyuvantes en los procesos de cicatrización para suavizar Ia apariencia de las cicatrices. Aplicaciones preferidas son las aplicaciones en muslos, abdomen, glúteos, pecho, antebrazos, cuello y rostro, o bien sobre aquellas zonas del cuerpo que presenten cicatrices. La presente invención proporciona, además, un método cosmético o dermofarmacéutico para tratar aquellas condiciones de Ia piel que requieran una regulación de Ia fibrilogénesis, preferentemente Ia piel de los humanos, que comprende Ia administración de una cantidad eficaz de unos péptidos de fórmula general (I), preferiblemente en forma de una composición cosmética o dermofarmacéutica que los contiene. La frecuencia de Ia aplicación sobre Ia piel puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación desde una vez al mes hasta 10 veces al día, preferentemente desde una vez a Ia semana hasta 4 veces al día, más preferentemente desde tres veces por semana hasta dos veces al día, aún más preferentemente una vez al día.
Método cosmético o dermofarmacéutico preferido es aquel en que Ia regulación de Ia fibrilogénesis tiene como objetivo reducir, retrasar y/o prevenir los signos de envejecimiento o suavizar Ia apariencia de las cicatrices.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar Ia naturaleza de Ia presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a Ia invención que aquí se reivindica.
Metodología General
Síntesis química
Todos los procesos sintéticos se llevan a cabo en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso. Todos los reactivos y disolventes son de calidad para síntesis y se usan sin ningún tratamiento adicional. Los disolventes y los reactivos solubles se eliminan por succión. La eliminación del grupo Fmoc se lleva a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 mL/g resina) [Lloyd-Williams, P., Albericio, F. y Giralt, E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Ratón (FL, USA)]. Los lavados entre las etapas de desprotección, acoplamiento, y, otra vez, desprotección se han llevado a cabo con DMF (3 x 1 min) usando cada vez 10 mL disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento se han realizado con 3 mL disolvente/g resina. El control de los acoplamientos se realiza mediante el ensayo de Ia ninhidrina [Kaiser, E., Colescott R. L, Bossinger CD. y Cook PA. (1970) "Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis oí peptides" Anal. Biochem. 34, 595-598]. Todas las transformaciones sintéticas y lavados se han llevado a cabo a 250C.
El análisis cromatográfico por HPLC se lleva a cabo en un equipo Shimadzu (Kyoto, Japón) empleando una columna de fase reversa termoestatizada a 3O0C (250 x 4.0 mm, Kromasil C8, 5 μm, Akzo Nobel, Suecia). La elución se realiza mediante un gradiente de acetonitrilo (+0.07% TFA) en agua (+0.1% TFA) a un flujo de 1 mL/min y Ia detección se realiza a 220 nm.
Abreviaturas:
Las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de Ia Comisión de Nomenclatura Bioquímica de Ia IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138, 9-37 y en J. Biol. Chem. (1989) 264, 633-673.
Ac, acetilo; AM, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)-fenoxiacético; Boc, ferobutiloxicarbonilo; Cit, citrulina; Dap, ácido 2,3-diaminopropiónico; DCM, diclorometano; DIEA, Λ/,Λ/-diisopropiletilamina; DIPCDI, Λ/,Λ/'-diisopropilcarbodiimida; DMF, Λ/,Λ/-dimetilformamida; equiv, equivalentes; DPPC, dipalmitoílfosfatidilcolina; ES-MS, espectrometría de masas por electroespray; Fmoc, fluorenilmetoxicarbonilo; GAGs, glicosaminoglicanos; HOBt, 1 -hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; MBHA, resina p-metilbenzhidrilamina; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; MLV, vesículas multilaminares; Nva, norvalina; Om, omitina; Palm, palmitoil; tBu, ferc-butilo; TFA, ácido trifluoroacético; TGF-β, factor β de transformación de Ia proliferación; THF, tetrahidrofurano; TIS, triisopropilsilano; ULV, vesículas unilaminares.
EJEMPLO 1
Obtención de Palm-Dap-Glu-lle-Cit-OH
Se incorporan 3.5 g de Fmoc-L-Cit-OH (8.8 mmol, 1 equiv) disueltos en 55 mL de DCM a los que se han añadido 1.3 mL de DIEA (7.6 mmol, 0.86 equiv) sobre Ia resina 2- clorotritilo (5.5 g, 8.8 mmol) seca. Se deja en agitación durante 5 min, pasados los cuales se añaden 2.5 mL de DIEA (14.6 mmol, 1.66 equiv). Se deja reaccionar durante 40 min. Se bloquean los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 4.4 mL de MeOH. Se desprotege el grupo Fmoc amino terminal como se describe en los métodos generales y se incorpora sobre Ia peptidil-resina 7.77 g de Fmoc-L-lle-OH (22 mmol, 2.5 equiv) en presencia de DIPCDI (3.39 ml_, 22 mmol, 2.5 equiv) y HOBt (3.37 g, 22 mmol, 2.5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante "Ih. La resina se lava posteriormente como se describe en los métodos generales y se repite el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplan secuencialmente 9.36 g de Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (22 mmol, 2.5 equiv) y 9.38 g de Fmoc-L-Dap(Boc)-OH (22 mmol, 2.5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 3.37 g de HOBt (22 mmol, 2.5 equiv) y 3.39 ml_ de DIPCDI (22 mmol, 2.5 equiv).
Se desprotege el grupo Fmoc Λ/-terminal como se describe en los métodos generales, y se incorporan 22.5 g de ácido palmítico (88 mmol, 10 equiv) predisuelto en DMF (10 mL), en presencia de 13.55 g de HOBt (88 mmol, 10 equiv) y 13.55 ml_ de DIPCDI (88 mmol, 10 equiv). Se deja reaccionar durante 15 horas, pasadas las cuales Ia resina se lava con THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter (3 x 1 min), y se seca al vacío.
12.36 g de Ia peptidil-resina seca se tratan con 87 mL de TFA-TIS-H2O (90:5:5) durante 2h a temperatura ambiente. Se recogen los filtrados sobre éter dietílico frío (700 mL), se filtra a través de placa porosa y se lava el precipitado con éter (500 mL) 5 veces. El precipitado final se seca al vacío.
EJEMPLO 2:
Síntesis H-Lys-Asp- VaI-Qt-NH2
Se tratan 0.685 mg de Ia resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalización 0.73 mmol/g (0.5 mmol) con piperidina-DMF según el protocolo general descrito con el objetivo de eliminar el grupo Fmoc. Sobre Ia resina desprotegida se incorporan 0.99 g de Fmoc-L- Cit-OH (2.5 mmol, 5 equiv) en presencia de DIPCDI (385 μL, 2.5 mmol, 5 equiv) y HOBt (385 mg, 2.5 mmol, 5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante 1 h.
La resina se lava posteriormente como se describe en los métodos generales y se repite el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplan secuencialmente 0.85 g de
Fmoc-L-Val-OH (2.5 mmol, 5 equiv), 1.03 g de Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH (2.5 mmol, 5 equiv) y 1.17 g de Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (2.5 mmol, 5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 385 mg de HOBt (2.5 mmol, 5 equiv) y 385 μl_ de DIPCDI (2.5 mmol, 5 equiv).
Se desprotege el grupo Fmoc Λ/-terminal como se describe en los métodos generales, se lava con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se seca al vacío.
1.17 g de Ia peptidil-resina seca se tratan con 15 ml_ de TFA-TIS-H2O (90:5:5) durante 2h a temperatura ambiente. Se recogen los filtrados sobre éter dietílico frío (100 ml_), se centrifugan 5 min a 4000 rpm y se decanta Ia solución etérea. Se repiten los lavados con éter 5 veces. El precipitado final se seca al vacío.
El análisis por HPLC en un gradiente del 5 al 95% de MeCN (+0.07% TFA) en H2O (+0.1% TFA) mostró una pureza superior al 70%. Su peso molecular se determinó por ES-MS [(M+H)+ teóπco 517.59, (M+H)+ exp 517.7].
EJEMPLO 3:
Obtención de Ac-Orn-Asp-Thr-Cit-NH-(CH2)9-CH3
Se incorporan 1.28 g de Fmoc-L-Cit-OH (3.23 mmol, 1 equiv) disueltos en 20 mL de DCM a los que se han añadido 500 μL de DIEA (2.9 mmol, 0.90 equiv) sobre Ia resina 2-clorotritilo (2.0 g, 3.3 mmol) seca. Se deja en agitación durante 5 min, pasados los cuales se añaden 1 mL de DIEA (5.9 mmol, 1.81 equiv). Se deja reaccionar durante 40 min. Se bloquean los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 1.6 mL de MeOH.
Sobre 1 mmol de Ia aminoacil-resina, se desprotege el grupo Fmoc amino terminal como se describe en los métodos generales y se incorporan 1.99 g de Fmoc-L- Thr(tBu)-OH (5 mmol, 5 equiv) en presencia de DIPCDI (770 μL, 5 mmol, 5 equiv) y HOBt (770 mg, 5 mmol, 5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante 1h. La resina se lava posteriormente como se describe en los métodos generales y se repite el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplan secuencialmente 2.06 g de Fmoc-L- Asp(OtBu)-OH (5 mmol, 5 equiv) y 2.27 g de Fmoc-L-Orn(Boc)-OH (5 mmol, 5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 770 mg de HOBt (5 mmol, 5 equiv) y 770 μL de DIPCDI (5 mmol, 5 equiv). Se desprotege el grupo Fmoc Λ/-terminal como se describe en los métodos generales, se trata Ia peptidil-resina durante 30 min con 2.36 ml_ de anhídrido acético (25 mmol, 25 equiv) en presencia de 4.28 ml_ de DIEA (25 mmol, 25 equiv) utilizando DMF como disolvente, se lava con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se seca al vacío.
El péptido completamente protegido [Ac-L-Orn(Boc)-L-Asp(OtBu)-L-Thr(tBu)-L-Cit-OH] se obtiene por tratamiento durante 5 minutos de Ia peptidil-resina, previamente desecada al vacío en presencia de KOH, con una solución del 3% de TFA en DCM. Los filtrados se recogen sobre éter dietílico frío y se repite el tratamiento tres veces. Se rotavaporan a sequedad y a temperatura ambiente las soluciones etéreas, se resuspende el precipitado en 50% de MeCN en H2O y se liofiliza. Se pesan 279 mg del crudo obtenido (367 μmol) en un balón, se añaden 350 mg de decilamina (3 equiv) y 30 ml_ de DMF anhidra. Se añaden 120 μl_ de DIPCDI (2 equiv), y se deja reaccionar con agitación magnética a 47°C. Se controla Ia reacción mediante HPLC por desaparición del producto inicial, siendo completa tras 24 horas. Se evapora el disolvente a sequedad y se coevapora dos veces con DCM. El residuo obtenido [Ac-L- Orn(Boc)-L-Asp(OtBu)-L-Thr(tBu)-L-Cit-Λ//-/-(CH2)9-CH3] se resuspende en 50 mL de una mezcla de TFA-DCM-anisol (49:49:2) y se deja reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. Se añaden 250 mL de éter dietílico frío, se rotavapora el disolvente y se realizan dos coevaporaciones adicionales con éter. El residuo se disuelve en una mezcla del 50% de MeCN en H2O y se liofiliza.
El análisis por HPLC en un gradiente del 5 al 95% de MeCN (+0.07% TFA) en H2O (+0.1% TFA) indicó una pureza superior al 70%. Su peso molecular se determinó por ES-MS [(M+H)+,eórico 686.8, (M+H)+ exp 686.9]. EJEMPLO 4:
A partir de un modelo de piel humana tridimensional EFT-200 (MatTek Corporation), se tratan los tejidos con H-Lys-Asp-lle-Cit-NH2 y con H-Lys-Asp-Val-Cit-NH2 a una concentración de 0.1 mg/mL en medio de cultivo. Este se cambia diariamente durante 14 días, añadiendo péptido a Ia misma concentración en cada cambio. El día 14, los tejidos se fijan con una solución de 2% paraformaldehido y 2.5% de glutaraldehido en 0.1 M tampón fosfato pH 7.4 durante un mínimo de 2h a 40C. A continuación, se realiza Ia post-f ijación con 1 % tetraóxido de osmio conteniendo 0.8% de ferricianuro potásico durante 1 hora a 40C. Seguidamente, se deshidratan los tejidos en alcoholes y se incluyen lentamente en resina epoxi (Spurr). Se cortan las muestras y se orientan correctamente en el bloque, dejando que polimericen durante 48 horas a 6O0C. Se seccionan posteriormente con un ultramicrotomo Ultracut E (Reichert-Jung) y los cortes obtenidos, una vez contrastados, se observan con un Microscopio Electrónico de Transmisión Jeol JEM 1010, determinando el diámetro de las fibras observadas con el programa AxioVision.AC (Cari Zeiss Vision).
El promedio de los diámetros de las fibrillas de colágeno observados fue de 6.825 nm para el tejido no tratado y de 5.774 nm para H-Lys-Asp-Val-Cit-NH2 y 5.791 nm para H- Lys-Asp-lle-Cit-NH2, Io que supone una disminución del diámetro de las fibras de colágeno en un 15.5% para el tejido tratado con H-Lys-Asp- VaI-Qt-NH2 y de un 15.1% para el tratado con H-Lys-Asp-lle-Cit-NH2.
EJEMPLO 5:
Preparación de una composición cosmética conteniendo Palm-Lys-Asp-I Ie-CH-NH2
La siguiente formulación fue preparada según se describe en Ia presente invención:
En un reactor suficientemente grande se pesan los componentes de Ia Fase A y se calienta Ia mezcla a 800C para fundir las ceras. En un recipiente adecuado para todo el contenido se pesan los componentes de Ia Fase B y se calientan a 700C. Se adiciona Ia Fase A sobre Ia Fase B lentamente y bajo intensa agitación, y posteriormente se adiciona Ia Fase C a Ia mezcla anterior bajo agitación. Acabada Ia adición, se deja enfriar con agitación suave y cuando Ia mezcla se encuentra a temperatura ambiente se añade una solución acuosa de Palm-Lys-Asp-lle-Cit-NH2 y Ia lecitina, se homogeneiza y corrige el pH con trietanolamina si es necesario.
La crema que se obtiene tiene un pH entre 6 y 7 y una viscosidad de 10.000-15.000 cps (6/50).
INGREDIENTE % EN PESO
FASEA
ACEITE MINERAL 8.0
ÁCIDO ESTEÁRICO 2.4 ALCOHOL CETEARÍLICO 1.6
CERA DE ABEJAS 0.8 FASE B
GLICERINA 2.4
AGUA 63.4
FASE C CARBOMERO 0.3
TRIETANOLAMINA 0.9
FASE D
AGUA 15.0
Palm-Lys-Asp-lle-Cit-NH2 (0.05%) 5.0 LECITINA 0.4
EJEMPLO 6:
Preparación de liposomas conteniendo H-Lys-Asp-Val-Cit-NH2
Se pesa dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y se disuelve en cloroformo. El disolvente se evapora al vacío hasta obtener una fina capa de fosfolípido, y esta capa se hidrata por tratamiento a 55 0C con una solución acuosa que contiene el péptido a Ia concentración deseada (conteniendo Phenonip®), obteniendo los liposomas MLV. Los liposomas ULV se obtienen sumergiendo los liposomas MLV en un baño de ultrasonidos a 550C durante 8 ciclos de 2 min en intervalos de 5 min.
INGREDIENTE % EN PESO
DIPALMITOILFOSFATIDILCOLINA 4.0
H-Lys-Asp-Val-Cit-NH2 0.2
PHENONIP® 0.5 AGUA c.s.p. 100 Según un primer aspecto, Ia presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I):
Figure imgf000034_0001
(I) sus estereoisómeros, sus sales cosméticamente y dermofarmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, donde:
Z se selecciona del grupo formado por alanil, a//o-isoleucil, glicil, isoleucil, isoseril, isovalil, leucil, norleucil, norvalil, prolil, seril, treonil, a//o-treonil o valil;
n y m pueden variar independientemente entre sí entre 1 y 5;
AA se selecciona del grupo formado por los aminoácidos naturales codificados en su forma L- o D- o aminoácidos no codificados;
x e y pueden variar independientemente entre sí entre 0 y 2;
R1 se selecciona del grupo formado por H o grupo alquilo, arilo, aralquilo o acilo; y
R2 se selecciona del grupo formado por amino, hidroxilo o tiol, sustituidos o no con grupos alifáticos o cíclicos.
Según un segundo aspecto importante, en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida R1 es H o acilo de C2 a C24 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos alifáticos de C1 a C24 lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-isoleucil, L-treonil o L-valil.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-isoleucil, n es 4, m es 1 , R1 es H o acetilo o palmitoilo y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-treonil, n es 4, m es 1 , R1 es H o acetilo o palmitoilo y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-valil, n es 4, m es 1 , Ri es H o acetilo o palmitoilo y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-isoleucil, n es 4, m es 1 , x e y son 0, R1 es H o acetilo o palmitoilo y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-treonil, n es 4, m es 1 , x e y son 0, R1 es H o acetilo o palmitoilo y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
Según un aspecto importante de Ia invención en el péptido de fórmula general (I) de forma preferida Z es L-valil, n es 4, m es 1 , x e y son 0, R1 es H o acetilo o palmitoilo y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un péptido de fórmula general (I), que se basa en síntesis de péptidos en fase sólida.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un péptido de fórmula general (I), que emplea grupos protectores seleccionados del grupo formado por Fmoc/tButilo, Fmoc/tritilo y Fmoc/alilo.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosmética o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula (I) y al menos un excipiente o adyuvante cosmética o dermofarmacéuticamente aceptable. Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende al menos un péptido de fórmula general (I) incorporado a un vehículo y/o sistema de liberación sostenida cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, milipartículas, micropartículas y nanopartículas.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende al menos un péptido de fórmula general (I) adsorbido sobre un polímero orgánico sólido o soporte mineral seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón y maltodextrina.
Según otro aspecto importante Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica en Ia que el péptido de fórmula general (I) se presenta en una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, linimentos, sueros, jabones, ungüentos, mousses, pomadas, barras, lápices y vaporizadores.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica en Ia que el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado en soportes sólidos seleccionados del grupo formado por toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos y mascarillas faciales.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica en Ia que el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado en tejidos seleccionados del grupo formado por vendas, fajas, medias, calcetines, bragas, sujetadores y manguitos para brazos y antebrazos.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que contiene un péptido de fórmula general (I) incorporado en productos de línea de maquillaje seleccionados del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones y leches desmaquillantes, sombras de ojos y barras de labios. Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o dermofarmacéutica que contiene un péptido de fórmula general (I) en una concentración entre el 0.000001% (en peso) y el 20% (en peso).
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel con el fin de disminuir, retrasar y/o prevenir los signos del envejecimiento.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel de los muslos, abdomen, glúteos, pecho, antebrazos, cuello y rostro.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel con el fin de suavizar Ia apariencia de las cicatrices.
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel de aquellas zonas del cuerpo que presenten cicatrices.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Péptido de fórmula general (I):
Figure imgf000038_0001
(I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, y sus sales cosméticamente y dermofarmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:
Z se selecciona del grupo formado por alanil, a//o-isoleucil, glicil, isoleucil, isoseril, isovalil, leucil, norleucil, norvalil, prolil, seril, treonil, a//otreonil o valil;
n y m pueden variar independientemente entre sí entre 1 y 5;
AA se selecciona del grupo formado por los aminoácidos naturales codificados en su forma L- o D- y aminoácidos no codificados;
x e y pueden variar independientemente entre sí entre 0 y 2;
Ri se selecciona del grupo formado por H o grupo alquilo, arilo, aralquilo o acilo;
y R2 se selecciona del grupo formado por amino, hidroxilo o tiol, sustituidos o no con grupos alifáticos o cíclicos.
2. Péptido según Ia reivindicación 1 caracterizado porque R1 es H o acilo de C2 a C24, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado.
3. Péptido según Ia reivindicación 1 caracterizado porque R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos alifáticos de Ci a C24 lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados.
4. Péptido según Ia reivindicación 1 caracterizado porque Z es L-isoleucil, L-treonil o L-valil.
5. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque Z es L-IIe, R1 es H, acetilo o palmitoílo, m es 1 , n es 4 y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
6. Péptido según Ia reivindicación 5 caracterizado porque x e y son 0.
7. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque Z es L-Thr, R1 es H, acetilo o palmitoílo, m es 1 , n es 4 y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
8. Péptido según Ia reivindicación 7 caracterizado porque x e y son 0.
9. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque Z es L-VaI, R1 es H, acetilo o palmitoílo, m es 1 , n es 4 y R2 es amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos metilo o etilo o hexilo o dodecilo o hexadecilo.
10. Péptido según según Ia reivindicación 9 caracterizado porque x e y son 0.
11. Procedimiento de obtención de un péptido de fórmula general (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se realiza en fase sólida.
12. Procedimiento de obtención de un péptido de fórmula general (I), según Ia reivindicación 11 , caracterizado porque emplea grupos protectores seleccionados del grupo formado por Fmoc/tButilo, Fmoc/tritilo y Fmoc/alilo.
13. Composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosmética o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizada porque comprende al menos un excipiente o adyuvante cosmética o dermofarmacéuticamente aceptable.
14. Composición cosmética o dermofarmacéutica según Ia reivindicación 13, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado a un vehículo o a un sistema de liberación sostenida cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, milipartículas, micropartículas y nanopartículas.
15. Composición cosmética o dermofarmacéutica según Ia reivindicación 13, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra adsorbido sobre un polímero orgánico o soporte sólido mineral cosméticamente o dermofarmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina .
16. Composición cosmética o dermofarmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque presenta una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, linimentos, sueros, jabones, ungüentos, mousses, pomadas, barras, lápices y vaporizadores.
17. Composición cosmética o dermofarmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado en soportes sólidos seleccionados del grupo formado por toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos y mascarillas faciales.
18. Composición cosmética o dermofarmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado en productos de línea de maquillaje seleccionados del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos y barras de labios.
19. Composición cosmética o dermofarmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado en tejidos.
20. Composición cosmética o dermofarmacéutica, según Ia reivindicación 19, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra incorporado en vendas, medias, calcetines, bragas, sujetadores, fajas y manguitos para brazos y antebrazos.
21. Composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosmética o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra a una concentración entre el 0.000001% y el 20% en peso.
22. Composición cosmética o dermofarmacéutica, según Ia reivindicación 21 , caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra a una concentración entre el 0.0001% y el 5% en peso.
23. Composición cosmética o dermofarmacéutica que comprende una cantidad cosmética o dermofarmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende una cantidad adicional cosmética o dermofarmacéuticamente eficaz de un agente activo seleccionado del grupo formado por un agente exfoliante, un agente hidratante, un agente despigmentante o blanqueante, un agente propigmentante, un agente anti-estrías, un agente antiarrugas, un agente antioxidante, un agente antiglicación, un inhibidor de Ia NO-sintasa, un agente anti-envejecimiento, un agente capaz de reducir o eliminar las bolsas bajo los ojos, un agente estimulador de Ia síntesis de moléculas dérmicas o epidérmicas y/o para prevenir su degradación, un agente estimulador de Ia proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos o para estimular Ia diferenciación de queratinocitos, agente destinados a mejorar Ia unión dermis-epidermis, un agente dermorelajante, un agente reafirmante, un agente anti-contaminación atmosférica y/o anti-radicales libres, un agente que actué sobre Ia circulación capilar y/o Ia microcirculación, un agente calmante, un agente antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un agente que actúe sobre el metabolismo de las células, vitaminas, un agente fotoprotector, de naturaleza orgánica o mineral, activo contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos.
24. Composición cosmética o dermofarmacéutica, según Ia reivindicación 23, caracterizada porque el agente activo es de origen sintético o un extracto vegetal o proviene de biofermentación.
25. Uso de un péptido de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel de los mamíferos.
26. Uso de un péptido de fórmula (I), según Ia reivindicación 25, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel del ser humano.
27. Uso de un péptido de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de aquellas condiciones de Ia piel de los mamíferos que requieran una regulación de Ia fibrilogénesis.
28. Uso de un péptido de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica que disminuye o retrasa los signos del envejecimiento.
29. Uso de un péptido de fórmula (I), según Ia reivindicación 28, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de Ia piel del cuello y rostro.
30. Uso de un péptido de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica que suaviza
Ia apariencia de las cicatrices.
31. Uso de un péptido de fórmula (I), según Ia reivindicación 30, en Ia elaboración de una composición cosmética o dermofarmacéutica para el tratamiento de aquellas zonas de Ia piel de los mamíferos que presenten cicatrices.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010091893A1 (en) * 2009-02-16 2010-08-19 Lipotec, S.A. Peptides used in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes and/or scalp and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
US10087221B2 (en) 2013-03-21 2018-10-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of hydantoin containing peptide products
US10450343B2 (en) 2013-03-21 2019-10-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of cyclic imide containing peptide products

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2408420A1 (en) * 2009-03-16 2012-01-25 DSM IP Assets B.V. Use of tripeptides
DE102009027024A1 (de) * 2009-06-18 2010-12-23 Henkel Ag & Co. Kgaa Antifalten-Kosmetikum mit Antioxidantien
CN103083715A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 杭州炬九生物科技有限公司 一种软化、淡化疤痕的水凝胶疤痕贴
FR3007289B1 (fr) * 2013-06-24 2015-06-19 Caster Compositions cosmetiques comprenant des extraits de plantes pour lutter contre le vieillissement cutane
WO2016069396A2 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Thermoplastic polyurethane film for delivery of active agents to skin surfaces
EP3371238A1 (en) 2015-11-05 2018-09-12 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Thermoformable dual network hydrogel compositions
KR101895906B1 (ko) * 2016-07-07 2018-10-04 주식회사 한국화장품제조 펩타이드 리포좀을 포함하는 스틱형 화장료 조성물
EP3370178A3 (en) * 2017-03-03 2018-12-19 Tata Consultancy Services Limited Method and system for in silico testing of actives on human skin

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510328A (en) 1994-04-28 1996-04-23 La Jolla Cancer Research Foundation Compositions that inhibit wound contraction and methods of using same
US6042841A (en) 1998-03-16 2000-03-28 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Cosmetic method of treating skin
US6287553B1 (en) 1998-12-22 2001-09-11 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin care composition
US6423325B1 (en) 1999-07-30 2002-07-23 Conopco, Inc. Skin care composition
US6440434B1 (en) 1999-07-30 2002-08-27 Conopco, Inc. Skin care composition
US6455057B1 (en) 1999-07-30 2002-09-24 Elizabeth Arden Co., Div. Of Conopco, Inc. Skin care composition
US6509314B1 (en) 1988-06-28 2003-01-21 The Burnham Institute Methods of preventing or reducing scarring with decorin or biglycan
US6551602B1 (en) 1999-07-30 2003-04-22 Conopco, Inc. Skin care composition containing conjugated linoleic acid and a phenolic compound
US20030124152A1 (en) 2001-11-02 2003-07-03 Pang Danny Zhong Der Use of decorin in a cosmetic or dermatologic composition
FR2834462A1 (fr) 2002-01-08 2003-07-11 Silab Sa Procede de preparation d'un principe actif vegetal, en particulier hydratant et a effet anti-rides, principe actif obtenu, composition et application en cosmetique
EP1367988A1 (en) 2000-11-02 2003-12-10 Unilever Plc Skin treatment composition and method based on the use of chromolaena odorata
JP2004051508A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Noevir Co Ltd デコリン産生促進剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56115707A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Kanebo Keshohin Kk Cosmetic
US5120831A (en) * 1985-02-08 1992-06-09 Procyte Corporation Metal-peptide compositions
JPH02178207A (ja) * 1988-12-28 1990-07-11 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
US5118665A (en) * 1990-02-09 1992-06-02 Procyte Corporation Anti-oxidative and anti-inflammatory metal:peptide complexes and uses thereof
US5164367A (en) * 1990-03-26 1992-11-17 Procyte Corporation Method of using copper(ii) containing compounds to accelerate wound healing
US5492894A (en) * 1991-03-21 1996-02-20 The Procter & Gamble Company Compositions for treating wrinkles comprising a peptide
FI944575L (fi) * 1992-04-03 1994-11-29 Jolla Cancer Res Found Dekoriinigragmentteja ja menetelmiä solunsäätelytekijöiden inhiboimiseksi
US5538945A (en) * 1994-06-17 1996-07-23 Procyte Corporation Stimulation of hair growth by peptide copper complexes
US5567807A (en) * 1994-07-08 1996-10-22 La Jolla Cancer Research Foundation Processes for the purification of human recombinant decorin and the detection of guanidinium ions
MC200058A1 (fr) * 2002-04-05 2003-01-30 A M Exsymol S Analogues du dipeptide citrullinylarginine et leurs utilisations dermatologiques comme agents de soin et de traitement
PL1625150T3 (pl) * 2003-05-08 2007-05-31 Dsm Ip Assets Bv Tripeptydy i ich pochodne do stosowania w kosmetyce w celu poprawy struktury skóry
EP1686957B1 (en) * 2003-11-17 2012-03-07 Sederma Compositions containing mixtures of tetrapeptides and tripeptides
EP1758931A1 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 National University of Singapore Peptides derived from decorin leucine rich repeats and uses thereof
FR2872040B1 (fr) * 2004-06-23 2006-09-22 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation cosmetique d'au moins un tetrapeptide naturel ac-n-ser-asp-lys-pro- ou un de ses analogues en tant qu'agent antivieillissement et restructurant de la peau

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509314B1 (en) 1988-06-28 2003-01-21 The Burnham Institute Methods of preventing or reducing scarring with decorin or biglycan
US5510328A (en) 1994-04-28 1996-04-23 La Jolla Cancer Research Foundation Compositions that inhibit wound contraction and methods of using same
US6042841A (en) 1998-03-16 2000-03-28 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Cosmetic method of treating skin
US6287553B1 (en) 1998-12-22 2001-09-11 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin care composition
US6423325B1 (en) 1999-07-30 2002-07-23 Conopco, Inc. Skin care composition
US6440434B1 (en) 1999-07-30 2002-08-27 Conopco, Inc. Skin care composition
US6455057B1 (en) 1999-07-30 2002-09-24 Elizabeth Arden Co., Div. Of Conopco, Inc. Skin care composition
US6551602B1 (en) 1999-07-30 2003-04-22 Conopco, Inc. Skin care composition containing conjugated linoleic acid and a phenolic compound
EP1367988A1 (en) 2000-11-02 2003-12-10 Unilever Plc Skin treatment composition and method based on the use of chromolaena odorata
US20030124152A1 (en) 2001-11-02 2003-07-03 Pang Danny Zhong Der Use of decorin in a cosmetic or dermatologic composition
FR2834462A1 (fr) 2002-01-08 2003-07-11 Silab Sa Procede de preparation d'un principe actif vegetal, en particulier hydratant et a effet anti-rides, principe actif obtenu, composition et application en cosmetique
JP2004051508A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Noevir Co Ltd デコリン産生促進剤

Non-Patent Citations (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Biology of the Skin", 2001, THE PARTHENON PUBLISHING GROUP
ALBERICIO F. ET AL.: "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", J. ORG. CHEM., vol. 55, 1990, pages 3730 - 3743
AMEYE L.; YOUNG M.G.: "Mice deficient in small leucine-rich. proteoglycans:. novel in vivo models for osteoporosis, osteoarthritis, Ehlers-Danlos syndrome, muscular dystrophy and corneal diseases", GLYCOBIOLOGY, vol. 12, 2002, pages 107R - 116R
ATHERTON .B.; SHEPPARD R.C.: "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", 1989, IRL OXFORD UNIVERSITY PRESS, article "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach"
AUMAILLEY M.; GAYRAUD B.: "Structure and biological activity of the extracellular matrix", J. MOL. MED., vol. 76, 1998, pages 253 - 265
BARLOS K. ET AL.: "Darstellung geschutzter peptid-fragmente unter einsatz substituierter triphenylmethyl-harze", TETRAHEDRON LETT., vol. 30, 1989, pages 3943 - 3946
BARLOS K. ET AL.: "Veresterung von partiell geschutzten peptid-fragmenten mit harzen. Einsatz von 2-chlorotritylchlorid zur synthese von Leul5-gastrin I", TETRAHEDRON LETT., vol. 30, 1989, pages 3947 - 3951
BERNSTEIN E.F. ET AL.: "Differential expression of the versican and decorin genes in photoaged and sun-protected skin. Comparison by immunohistochemical and northern analyses", LAB. INVEST., vol. 72, 1995, pages 662 - 669
BIANCO P. ET AL.: "Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non-skeletal tissues", J. HISTOCHEM. CYTOCHEM., vol. 38, 1990, pages 1549 - 1563
BODANZSKY M.; BODANZSKY A.: "The practice of. Peptide Synthesis", 1984, SPRINGER VERLAG
CARRINO D.A. ET AL.: "Age related changes in the proteoglycans of human skin", J. BIOL. CHEM., vol. 278, 2003, pages 17566 - 17572
CARRINO D.A.; SORRELL J.M.; CAPLAN A.I.: "Age-related changes in the proteoglycans of human skin", ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS., vol. 373, 2000, pages 91 - 101
CULAV E.M.; CLARK C.H.; MERRILEES M.J.: "Connective tissues: matrix composition and its relevance to physical therapy", PHYS. THER., vol. 79, 1999, pages 308 - 319
D.C. ROBERTS; F.VELLACCIO: "The Peptides", vol. 5, 1983, ACADEMIC PRESS, article "Unusual amino acids in peptide synthesis"
DANIELSON K.G. ET AL.: "Targeted disruption of decorin leads to abnormal collagen fibril morphology and skin fragility", J. CELL. BIOL., vol. 136, 1997, pages 729 - 743
DANIELSON K.G. ET AL.: "The human decorin gene: intron-exon organization, discovery of two alternatively spliced exons in the 5' untranslated region, and mapping of the gene to chromosome 12q23", GENOMICS, vol. 15, 1993, pages 146 - 160
DOMBI G. W; HAUT R.C.; SULLIVAN W G.: "Correlation of high-speed tensile strength with collagen content in control and lathyritic rat skin", J. SURG. RES., vol. 54, 1993, pages 21 - 28
EUR. J. BIOCHEM., vol. 138, 1984, pages 9 - 37
GARG H.G. ET AL.: "Purification and characterization of iduronic acid-rich and glucuronic acid-rich proteoglycans implicated in human post-burn keloid scar", CARBOHYDR. RES., vol. 207, 1990, pages 295 - 305
GREENE T.W.: "Protective groups in organic synthesis", 1981, JOHN WILEY & SONS
HONDA T. ET AL.: "The proteoglycans in hypertrophic scar", J. DERMATOL., vol. 13, 1986, pages 326 - 333
HUNZELMANN N. ET AL.: "Transforming growth factor-beta reverses deficient expression of type (I) collagen in cultured fibroblasts of a patient with metageria", BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 1360, 1997, pages 64 - 70
J. BIOL. CHEM., vol. 264, 1989, pages 633 - 673
KAISER E. ET AL.: "Color test for detection of free terminal -amino groups in the solid-phase synthesis of peptides", ANAL. BIOCHEM., vol. 34, 1970, pages 595 - 598
KEENE D. R.; RIDGWAY C.C.; LOZZO R. V.: "Type VI microfilaments interact with a specific region of banded collagen fibrils in skin", J. HISTOCHEM. CYTOCHEM., vol. 46, 1998, pages 215 - 220
KEENE D.R.; RIDGWAY C.C.; LOZZO R. V.: "Type VI microfilaments interact with a specific region of banded collagen fibrils in skin", J. HISTOCHEM. CYTOCHEM., vol. 46, 1998, pages 215 - 220
KEENE D.R.; RIDGWAY C.C.; LOZZO R.V.: "Type VI microfilaments interact with a specific region of banded collagen fibrils in skin", J. HISTOCHEM. CYTOCHEM., vol. 46, 1998, pages 215 - 220
KRESSE H. ET AL.: "Critical role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen", J. BIOL. CHEM., vol. 272, 1997, pages 18404 - 18410
KRESSE H. ET AL.: "Critical role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen", J. BIOL. CHEM., vol. 272, 1997, pages 18404 - 184101
KULLMANN W.: "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", J. BIOL. CHEM., vol. 255, 1980, pages 8234 - 8238
LLOYD-WILLIAMS P.; ALBERICIO F.; GIRALT, E.: "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", 1997, CRC
LLOYD-WILLIAMS, P.; ALBERICIO, F.; GIRALT, E.: "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", 1997, CRC
LOZZO R. V.: "Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function", ANNU. REV. BIOCHEM., vol. 67, 1998, pages 609 - 652
LOZZO R. V.: "The biology of the small leucine-rich proteoglycans", J. BIOL. CHEM., vol. 274, 1999, pages 18843 - 18846
LOZZO R. V.: "The family of the small leucine-rich proteoglycans: key regulators of matrix assembly and cellular growth", CRIT. REV. BIOCHEM. MOL. BIOL., vol. 32, 1997, pages 141 - 174
MATSUEDA G.R.; STEWART J.M.: "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides", PEPTIDES, vol. 2, 1981, pages 45 - 50
NELSON G.: "Application of microencapsulation in textiles", INT. J. PHARM., vol. 242, 2002, pages 55 - 62
OIKARINEN A.: "The aging of the skin: chronoaging versus photoaging", PHOTODERMATOL. PHOTOIMMUNOL. PHOTOMED., vol. 7, 1990, pages 3 - 4
PERRIMON N.; BERNFIELD M.: "Cellular functions of proteoglycans- an overview", SEMIN. CELL DEV. BIOL., vol. 12, 2001, pages 65 - 67
RAMAMURTHY P.; HOCKING A.M.; MCQUILLAN D.J.: "Recombinant decorin glycoforms. Purification and structure", J. BIOL. CHEM., vol. 271, 1996, pages 19578 - 19584
RINK H.: "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin", TETRAHEDRON LETT., vol. 28, 1987, pages 3787 - 3790
RUOSLAHTI E.: "Proteoglycans in cell regulation", J. BIOL. CHEM., vol. 264, 1989, pages 13369 - 13372
SCHAAB C.K.: "Impregnating Fabrics INith Microcapsules", HAPPI, May 1986 (1986-05-01)
SCHAEFER L. ET AL.: "Absence of decorin adversely influences tubulointerstitial fibrosis of the obstructed kidney by enhanced apoptosis and increased inflammatory reaction", AM. J. PATHOL., vol. 160, 2002, pages 1181 - 1191
SCHONHERR E. ET AL.: "Decorin core protein fragment Leu155-Va1260 interacts with TGF-beta but does not compete for decorin binding to type I collagen", ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS., vol. 355, 1998, pages 241 - 248
SCOTT J.E.: "Elasticity in extracellular matrix 'shape modules' of tendon, cartilage, etc. A sliding proteoglycan-filament model", J. PHYSIOL., vol. 553, 2003, pages 335 - 343
SCOTT J.E.: "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumicanlfibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen", BIOCHEMISTRY, vol. 35, 1996, pages 8795 - 8799
SCOTT J.E: "Proteodermatan and proteokeratan sulfate (decorin, lumican/fibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen", BIOCHEMISTRY, vol. 35, 1996, pages 8795 - 8799
SCOTT P.G. ET AL.: "Fibroblasts from post-burn hypertrophic scar tissue synthesize less decorin than normal dermal fibroblasts", CLIN. SCI. (LOND, vol. 94, 1998, pages 541 - 547
See also references of EP2025681A4
STANDER M. ET AL.: "Transforming growth factor-beta and p-21: multiple molecular targets of decorin-mediated suppression of neoplastic growth", CELL TISSUE RES., vol. 296, 1999, pages 221 - 227
STEWART J.M.; YOUNG J.D.: "Solid Phase Peptide Synthesis", 1984, PIERCE CHEMICAL COMPANY
SUGAHARA K.; KITAGAWA H.: "Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans", CURR. OPIN. STRUCT. BIOL., vol. 10, 2000, pages 518 - 527
SVENSSON L.; HEINEGARD D.; OLDBERG A.: "Decorin-binding sites for collagen type I are mainly located in leucine-rich repeats 4-5", J. BIOL. CHEM., vol. 270, 1995, pages 20712 - 20716
TENNI R. ET AL.: "Interaction , of decorin with CNBr peptides from collagens I and II. Evidence for multiple binding sites and essential lysyl residues in collagen", EUR. J. BIOCHEM., vol. 269, 2002, pages 1428 - 1437
VIDES V.M. ET AL.: "Collagen' phagocytosis by fibroblasts is regulated by decorin", J. BIOL. CHEM., vol. 280, 2005, pages 23103 - 23113
WANG. S.S.: "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", J. AM. CHEM. SOC., vol. 95, 1973, pages 1328 - 1333
WIBERG C. ET AL.: "Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen VI microfibrils to both collagen 11 and aggrecan", J. BIOL. CHEM., vol. 278, 2003, pages 37698 - 37704J
WIBERG C. ET AL.: "Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen VI microfibrils to both collagen II and aggrecan", J. BIOL. CHEM., vol. 278, 2003, pages 37698 - 37704
WIBERG C. ET AL.: "Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen VI microfibrils to both collagen li and aggrecan", J. BIOL. CHEM., vol. 278, 2003, pages 37698 - 37704
ZAMFIR A. ET AL.: "Structural investigation of chondroitinldermatan sulfated oligosaccharides from human skin fibroblast decorin", GLYCOBIOLOGY, vol. 13, 2003, pages 733 - 742
ZIMMERMANN D.R. ET AL.: "Versican is expressed in the proliferating zone in the epidermis and in association with the elastic network of the dermis", J. CELL BIOL., vol. 124, 1994, pages 817 - 825

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010091893A1 (en) * 2009-02-16 2010-08-19 Lipotec, S.A. Peptides used in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes and/or scalp and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
ES2349972A1 (es) * 2009-02-16 2011-01-13 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
CN102317307A (zh) * 2009-02-16 2012-01-11 利普泰股份公司 用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途
JP2012519656A (ja) * 2009-02-16 2012-08-30 リポテック，エセ．ア． 皮膚、粘膜、および／または頭皮の治療および／またはケアに用いられるペプチド、ならびに、美容または医薬組成物におけるその使用
US8710011B2 (en) 2009-02-16 2014-04-29 Lipotec, S.A. Cosmetic or pharmaceutical peptides containing uncoded amino acids and their use in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes, or scalp
AU2010213094B2 (en) * 2009-02-16 2014-07-24 Lipotec, S.A. Peptides used in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes and/or scalp and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
CN102317307B (zh) * 2009-02-16 2015-04-08 利普泰股份公司 用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途
US10087221B2 (en) 2013-03-21 2018-10-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of hydantoin containing peptide products
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