AT503376A2

AT503376A2 - Synergistische spot-on-formulierung

Info

Publication number: AT503376A2
Application number: AT0098907A
Authority: AT
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2007-09-15
Also published as: DK177397B1; FI122765B; DE19782323A5; GB2317564A; HUP9900713A3; IL122117A0; AU2512997A; DE19782314A5; DE19782323B4; CZ296852B6; DE19782324B4; SE9704304D0; ES2137889A1; DE19782324A5; DK136497A; SE0302462D0; FR2746597B1; AU731994B2; DE19782314B4; US20020090387A1

Description


  Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung von Verfahren zur Bekämpfung von Flöhen bei Säugern und insbesondere Hunden und Katzen. Sie zielt insbesondere auf eine neue Zubereitung für diese Anwendung ab auf der Grundlage einer Kombination, die in synergistischer Weise bereits bekannten Parasitizide vereinigt. Sie bezieht sich schliesslich auf die Verwendung solcher bereits bekannten Parasitizide für die Herstellung einer solchen Zubereitung.
In den Patenten EP-A-295217 und EP-A-352944 ist bereits eine neue Familie von Insektiziden auf der Grundlage von 1-N-Arylpyrazolen beschrieben worden.

   Die Verbindungen der in diesen Patenten definierten Familien sind extrem wirksam und eine der Verbindungen, nämlich l-[2.6-Cl2-4-CF3-Phenyll-3-CN-4-[SO-CF3l-5-NH2-pyrazol, deren generische Bezeichnung Fipronil ist, hat sich als besonders wirksam erwiesen nicht nur gegen Parasiten von Maiskulturen, sondern auch gegen Ektoparaslten von Säugern und insbesondere, jedoch nicht ausschliesslich, gegen Flöhe, Zecken, Fliegen und Myasen.
Aus dem Patent US-A-5 439 924 sind bereits Verbindungen mit ovizider Wirkung und/oder larvizider Wirkung für die nicht ausgereiften Stadien von verschiedenen Ektoparaslten bekannt.

   Unter diesen Verbindungen finden sich InsektenWachstumsregulierungsmittel (IGR). welche entweder dadurch wirken. dass sie die Entwicklung der nicht ausgereiften Stadien (Eier und Larven) in das ausgewachsene Stadium blockieren, oder dass sie die Chitin-Synthese inhibieren.
Andererseits beschreibt das Patent FR-A-2 713 889 ganz allgemein eine Kombination aus mindestens einer Verbindung des Typs IGR (Insekten-Wachstumsregulator), welche Verbindungen mit Juvenil-Hormon-Aktivltät und Inhibitoren der Chitin-Synthese umfassen, mit mindestens einer von drei N-Aryldiazolverbindungen, insbesondere Fipronil, zur Bekämpfung einer Vielzahl von schädlichen Insekten, welche sehr stark variierenden Gattungen angehören.
Die Zubereitungen können in sehr unterschiedlichen Formen eingesetzt wer den, ohne dass präzisiert würde, für weiche Anwendungszwecke, beispielsweise veterinärmedizinische,

   sanitäre oder phytosanitäre Anwendungszwecke, diese unterschiedlichen Formen bestimmt sind, noch für welche Parasiten sie geeignet sind.
Die einzige Anwendung, an die man denken könnte, wäre die veterinärmedizinische, und bezieht sich beispielsweise auf die Herstellung eines Pestizid-Halsbands mit einer langsamen Wirkstofffreisetzung.
Die vorliegende Erfindung schlägt nun vor, die Verfahren zur Bekämpfung von Flöhen bei kleinen Säugern, insbesondere Hunden und Katzen, zu perfektionieren.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung bereits bekannter Parasitizide zur Herstellung einer Zubereitung, die gegen die Flöhe dieser Tiere extrem wirksam ist.
Schliesslich betrifft die Erfindung eine neue in dieser Weise hergestellte Zubereitung, die insbesondere zur Bekämpfung von Flöhen,

   bestimmt ist.
Unter Flöhen versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung sämtliche Arten von verbreiteten oder seltenen Floh-Parasiten der Gattung Siphonapteres und insbesondere die Arten Ctenocephalides, insbesondere felis und canis. Flöhe von Ratten (Xenopsylla cheopis) und vom Menschen (Pulex irritans).
Die grosse Wirksamkeit des erfindungsgemässen Verfahrens und der erfindungsgemässen Zubereitung umfasst nicht nur eine grosse Sofort -Wirkung, sondern auch eine Wirkung sehr langer Dauer nach der Behandlung des Tieres.
Gegenstand der Erfindung Ist daher ein Verfahren zur Bekämpfung von Flöhen bei kleinen Säugern, und insbesondere Hunden und Katzen, während einer langen Zeitdauer, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Tier mit einem lokalen Hautauftrag, der vorzugsweise auf eine kleine Oberfläche (im Englischen spot-on) beschränkt ist,

   von parasitizid wirksamen Dosierungen und Verhältnissen einerseits mindestens einer Verbindung (A) der Formel (I)
*<2>Rl
 <EMI ID=2.1> 

(i)
Rl3 in der:
Ri CN oder Methyl oder ein Halogenatom;
<R>2 S(0)nR3 oder 4,5-Dicyanotmidazol-2-yl oder Halogenalkyl;
R3 Alkyl oder Halogenalkyl; R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; oder eine Gruppe NRsRg, S(0)mR , C(0)R7, C(OJO-R7, eine Alkylgruppe. eine Halogenalkylgruppe oder eine Gruppe ORg oder eine Gruppe -N=C(Rg) (R[chi]o):
R5 und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Halogenalkylgruppe, C(O) -Alkylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe.

   S(0)rCF3; oder R5 und Rg gemeinsam eine zweiwertige Alkylengruppe, welche durch eines oder zwei zweiwertige Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein kann;
R7 eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe;
Rg eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom;
Rg eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom;
RlO eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen wie OH, -O-Alkyl, -S-Alkyl, Cyano oder Alkyl substituiert ist;
Rj i und Ri 2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder gegebenenfalls CN oder NO2;
Rl3 ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe, Halogenalkoxygruppe, S(0)qCF3oder SF5;

   m. n, q und r unabhängig voneinander ganze Zahlen mit Werten von 0, 1 oder 2;
X ein dreiwertiges Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R12. wobei die drei anderen Valenzen des Kohlenstoffatoms Teil des aromatischen Rings sind; mit der Massgabe bedeuten, dass. wenn Ri Methyl ist, R3 Halogenalkyl, R4 NH2.

   Rl l Cl, R13 CF3 und X N bedeuten; oder R2 4,5-Dicyanoimidazol-2-yl ist, R4 Cl,<R>l l<C1>-<R>13<CF>3<und x>=C-C1 bedeuten; und andererseits mindestens einer Verbindung (B) des Typs IGR (InsektenWachstumsregulator) In einem für das Tier verträglichen flüssigen Träger und in einer für eine lokale Anwendung auf der Haut geeigneten Form behandelt.
Vorzugsweise bedeuten in der Formel (I):
Rl CN oder Methyl;
R2S(0)nR3;
R3 Alkyl oder Halogenalkyl;
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; oder eine Gruppe NRgR , S(0)mR7, C(0)R7, eine Alkylgruppe. eine Halogenalkylgruppe oder eine Gruppe ORg oder eine Gruppe -N=C(Rg) (Rio):
R5 und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Halogenalkylgruppe, C(0)-Alkylgruppe, S(0)rCF3;

   oder R5 und Rg gemeinsam eine zweiwertige Alkylengruppe, welche durch eines oder zwei zweiwertige Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein kann; R7 eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe; Rg eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom;
Rg eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom;
RlO eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen wie OH, -O-Alkyl, -S-Alkyl, Cyano oder Alkyl substituiert ist: l l und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Rl3 ein Halogenatom, eine Halogenalkylgruppe, eine Halogenalkoxygruppe, S(0)qCF3oder SF5; m, n, q und r unabhängig voneinander ganze Zahlen mit Werten von 0, 1 oder 2; und
X ein dreiwertiges Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R12. wobei die drei anderen Valenzen des Kohlenstoffatoms Teil des aromatischen Rings sind;

   mit der Massgabe bedeuten, dass, wenn Ri Methyl ist, R3 Halogenalkyl, R4 NH2, Rll Cl, R13 CF3 und X N bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in der Ri CN darstellt. Weiterhin sind jene Verbindungen bevorzugt, in denen R2 eine Gruppe S(0)nR3 darstellt, worin n vorzugsweise 1 und R3 vorzugsweise CF3 oder Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet, oder n 0 bedeutet und R3 vorzugsweise CF3 darstellt, sowie jene Fälle, beidenenX= C-R12 darstellt, worin R12 ein Halogenatom bedeutet. Bevorzugt sind weiterhin die Verbindungen, in denen Ri 1 ein Halogenatom darstellt, sowiejene, bei denen R13 Halogenalkyl. vorzugsweise CF3, bedeutet.

   Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere jene Verbindungen von Vorteil, welche zwei oder mehrere dieser Eigenschaften vereinen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) umfasst jene Verbindungen, bei denen Ri CN, R3 Halogenalkyl, vorzugsweise CF3, oder Ethyl, R4 NH2. Rl l und Ri 2 unabhängig voneinander ein Halogenatom und/oder R13 Halogenalkyl bedeuten.
In diesen Verbindungen bedeutet R3 vorzugsweise CF3 oder Ethyl. Die für die Verbindungen der Formel (I) definierten Alkylgruppen enthalten im allgemeinen 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

   Der durch die Gruppen R5 und Rg dargestellte zweiwertige Alkylenrest sowie das Stickstoffatom, an das R5 und Rg gebunden sind, gebildete Ring ist im allgemeinen ein Ring mit 5, 6 oder 7 Kettengliedern.
Eine erfindungsgemäss besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist 1l2.6-Cl2-4-CF3-Phenyl»-3-CN-4-lSO-CF3]-5-NH2-pyrazol, deren generische Bezeichnung Fipronil ist.
Man kann auch die beiden Verbindungen nennen, die sich von der obigen Verbindung durch die folgenden Kennzeichen unterscheiden:

   1- n = 0, R3= CF3
2- n = 1, R3s Ethyl
Als Verbindungen (B) kann man insbesondere Jene Verbindungen nennen, welche Juvenil-Hormone in Ihrer Wirkung nachahmen, insbesondere
Azadirachtin (Agridyne)
Diofenolan (Ciba-Geigy)
Fenoxycarb (Ciba-Geigy)
Hydropren (Sandoz)
Kinopren (Sandoz)
Methopren (Sandoz)
Pyriproxyfen (Sumitomo/Mgk)
Tetrahydroazadirachtin (Agridyne) und 4-Chlor-2-(2-chlor-2-methylpropyl)-5-(6-iod-3-pyridylmethoxy)-pyridizin-3-(2H)-on sowie die Inhibitoren der Chitin-Synthese, insbesondere:
Chlorfluazuron (Ishihara Sangyo)
Cyromazin (Ciba-Geigy)
Diflubenzuron (Solvay Duphar)
Fluazuron (Ciba-Geigy)
Flucycloxuron (Solvay Duphar)
Flufenoxuron (Cyanamid)
Hexaflumuron (Dow Elanco)
Lufenuron (Ciba-Geigy)
Tebufenozid (Rohm & Haas)
Teflubenzuron (Cyanamid)
Triflumuron (Bayer) wobei diese Verbindungen über ihre internationalen Freinamen definiert sind (The Pestlcide Manual, 10.

   Aufl. 1994, Hg. Clive Tomlin, Grossbritannien).
Man kann als Inhibitoren der Chitin-Synthese weiterhin Verbindungen nennen, wie l-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormethyl)-phenylharnstoff. 1(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(l, l ,2,2-tetrafluorethoxy)-phenylharnstoff und l-(2,6-Di[pi]uorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trifluormethyl)-phenylharnstoff.
Als Verbindung (B) kann man auch Novaluron (der italienischen Firma Isagro) nennen.
Die bevorzugten Verbindungen (B) sind Methoprene, Pyriproxyphene, Hydropren, Cyromazin, Lufenuron und l-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fiuor-4-(trifluormethyl)-phenylharnstoff.
Eine weitere bevorzugte Verbindung (B) ist schliesslich Novaluron.

   Es ist bevorzugt, dass man diese beiden Arten von Verbindungen zusammen und insbesondere gleichzeitig verabreicht.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass die erfindungsgemässe Behandlung bei Hunden oder Katzen alle zwei oder vorzugsweise alle drei Monate erfolgt.
Vorzugsweise bewirkt man die Behandlung in der Weise, dass man dem Tier eine Dosis von 0, 1 bis 40 und insbesondere 1 bis 20 mg/kg des Derivats (A) und eine Dosis von 0, 1 bis 40, insbesondere 1 bis 30 mg/kg der Verbindung (B) verabreicht. Die bevorzugten Dosierungen sind 5 bis 15 mg/ kg für die Verbindung (A) und 0,5 bis 15 mg/kg für die bevorzugten Verbindungen (B) oder 10 bis 20 mg/kg für die anderen Verbindungen (B).
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Anwendung der Verbindungen (A) und (B) unabhängig voneinander und zeitlich getrennt erfolgen.

   Es ist dabei bevorzugt, die Anwendungen alternierend mit einem Intervall von beispielsweise einem Monat zwischen zwei Anwendungen durchzuführen, wobei die erste Anwendung vorzugsweise mit der Verbindung (A) erfolgt. Es versteht sich, dass die diesbezüglich angegebenen Dosis-Werte Mittelwerte sind, welche in starkem Masse variieren können aufgrund der Tatsache, dass in der Praxis eine Zubereitung, welche definierte Dosierungen an der Verbindung (A) des Derivats des Typs 1 -N-Phenylpyrazol und der Verbindung (B) enthält, an Tiere verabreicht wird, die stark unterschiedliche Gewichte besitzen.

   Als Folge davon können die tatsächlich angewandten Dosierungen um einen Faktor 2, 3 oder 4 nach oben oder nach unten in bezug auf die bevorzugte Dosis variieren, ohne dass ein toxisches Risiko für das Tier im Fall einer Oberdosierung besteht unter Aufrechterhaltung einer wirklichen Wirksamkeit, die gegebenenfalls im Fall einer Unterdosierung von geringerer Dauer sein kann.
Das Ziel dieses Verfahrens ist nicht therapeutisch und betrifft insbesondere die Reinigung des Fells und der Haut der Tiere durch Entfernung der dort vorhandenen Parasiten und deren Rückstände und Ausscheidungen.

   Die In dieser Weise behandelten Tiere zeigen dann ein für das Auge und den Griff angenehmeres Fell.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren mit therapeutischer Richtung, welches darauf abgestellt ist, Parasitosen mit pathogenen Folgen zu behandeln und vorzubeugen.
Erfindungsgemäss kann das oben beschriebene Verfahren auch angewandt werden zur Bekämpfung von Ektoparaslten, insbesondere von Zecken.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Zubereitung insbesondere zur Bekämpfung von Flöhen bei kleinen Säugern, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einerseits mindestens eine Verbindung (A) der oben definierten Formel (I) und andererseits mindestens eine Verbindung (B), wie sie oben definiert worden ist.

   in Dosie rungen und Verhältnissen, welche eine parasitizide Wirksamkeit für Flöhe ergeben, in einem flüssigen Träger, welcher für das Tier verträglich und für eine lokale Anwendung auf der Haut, vorzugsweise auf einer kleinen Oberfläche, lokalisierten Weise, geeignet ist, enthält.
Vorzugsweise bedeuten In der Formel (I): Rl CN oder Methyl, R2S(0)nR3,
R3 Alkyl oder Halogenalkyl,
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; oder eine Gruppe NRgRg, S(0)mR7 C(0)R7, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Gruppe ORg oder eine Gruppe -N=C(Rg) (RIQ).
R5 und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe. Halogenalkylgruppe, C(0)-Alkylgruppe.

   SfOfCFg; oder R5 und Rg gemeinsam eine zweiwertige Alkylengruppe, welche durch eines oder zwei zweiwertige Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein kann, R7 eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe,
Rg eine Alkylgruppe. eine Halogenalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom, Rg eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom,
RlO eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen wie OH, -O-Alkyl, -S-Alkyl, Cyano oder Alkyl substituiert ist,
Rl l und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
Rl3 ein Halogenatom, eine Halogenalkylgruppe, eine Halogenalkoxygruppe, S(0)qCF3 oder SF5m, n, q und r unabhängig voneinander ganze Zahlen mit Werten von 0, 1 oder 2, und
X ein dreiwertiges Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R12.

   wobei die drei anderen Valenzen des Kohlenstoffatoms Teil des aromatischen Rings sind, mit der Massgabe bedetuten, dass, wenn Ri Methyl ist, R3 Halogenalkyl. R4 NH2. R 1 Cl, RiCF3und X N bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), In der Ri CN darstellt. Weiterhin sind jene Verbindungen bevorzugt, in denen R2 eine Gruppe S(0)nR3 darstellt, worin n vorzugsweise 1 und R3 vorzugsweise CF3 oder Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten, oder n 0 bedeutet und R3 vorzugsweise CF3 darstellt, sowlejene Fälle, bei denenX = C-R12 darstellt, worin R12 ein Halogenatom bedeutet.

   Bevorzugt sind weiterhin die Verbindungen, in denen Ri 1 ein Halogenatom darstellt, sowie jene, bei denen R 3 Halogenalkyl, vorzugsweise CF3, bedeutet. 
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere jene Verbindungen von Vorteil, welche zwei oder mehrere dieser Eigenschaften vereinen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) umfasst Jene Verbindungen, bei denen Ri CN, R3 Halogenalkyl, R4 NH2, Ri 1 und R12 unabhängig voneinander ein Halogenatom und/ oder R13 Halogenalkyl bedeuten.
Bei diesen Verbindungen bedeutet R3 vorzugsweise CF3 oder Ethyl.
Eine erfindungsgemäss besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist l-[2,6-Cl2-4-CF3-Phenyll-3-CN-4-»SO-CF3l-5-NH2-pyrazol.
Man kann auch die beiden Verbindungen nennen, welche sich von der obigen Verbindung durch die folgenden Kennzeichen unterscheiden:

  
1- n = 0, R3 = CF3
2- n = 1, R3= Ethyl
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann nach irgendeinem der Verfahren erfolgen, die in den Patentanmeldungen WO-A-87/3781 , 93/6089. 94/21606 oder der Europäischen Patentanmeldung EP-A-0 295 117 beschrieben sind, oder irgendeinem anderen Verfahren, welches dem Fachmann für chemische Synthesen geläufig ist. Bezüglich der chemischen Herstellung der erfindungsgemässen Produkte wird der Fachmann unter, anderem den Inhalt von "Chemical Abstracts" und die darin genannten Dokumente berücksichtigen.
Von den oben bereits aufgeführten Verbindungen des Typs IGR sind die Methoprene, die Pyriproxyphene, Hydropren, Cyromazin, Lufenuron und l-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormethyl)-phenylharnstoff bevorzugt.

   Novaluron Ist ebenfalls bevorzugt.
Die Gewichtsverhältnisse der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindung (B) liegen vorzugsweise zwischen 80/20 und 20/80.
Der flüssige Träger kann einfach oder komplex sein und Ist an den ausgewählten Verabreichungsweg und die angewandte Verabreichungsmethode angepasst.
Die für die punktuelle Anwendung geeigneten Zubereitungen können mit Vorteil umfassen:

   b) einen Kristallisationsinhibitor, der insbesondere in einer Menge von 1 bis 20 % (Gewicht/Volumen, G/V). vorzugsweise von 5 bis 15 %. vorhanden ist, wobei dieser Inhibitor die Bedingungen des folgenden Tests erfüllt:
Man trägt 0.3 ml einer Lösung A, die 10 % (G/V) der Verbindung der Formel (I) in dem nachfolgend unter c) definierten Lösungsmittel sowie 10 % dieses Inhibitors enthält, während 24 Stunden bei 20[deg.]C auf einen Glasobjektträger auf. wonach man anschliessend mit dem blossen Auge wenige oder keine Kristalle, insbesondere weniger als 10 Kristalle und vorzugsweise 0 Kristalle, auf dem Glasobjektträger feststellt.

   c) ein organisches Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 10 und 35, vorzugsweise zwischen 20 und 30, wobei der Gehalt an diesem Lösungsmittel c) in der Gesamt-Zubereitung vorzugsweise als Ergänzung auf 100 % der Zubereitung vorhanden Ist, d) ein organisches Co-L[delta]sungsmlttel mit einem Siedepunkt von unterhalb 100[deg.]C, vorzugsweise unterhalb 80[deg.]C, mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 10 und 40, vorzugsweise zwischen 20 und 30; wobei dieses Co-Lösungsmittel mit Vorteil in einem Gewichts/Gewichts-Verhältnis (G/G) von d)/c) zwischen 1/ 15 und 1 /2 in der Zubereitung vorhanden Ist.

   Das Lösungsmittel ist flüchtig, um insbesondere als Trocknungshilfsmittel zu dienen und ist weiterhin mit Wasser und/oder dem Lösungsmittel c) mischbar.
Wenngleich es nicht bevorzugt ist, kann die für die punktuelle Anwendung geeignete Zubereitung gegebenenfalls Wasser enthalten, insbesondere in einer Menge von 0 bis 30 % (Volumen/ Volumen, V/V), insbesondere 0 bis 5 %.
Die punktuell anzuwendende Zubereitung kann weiterhin ein Antioxidationsmittel enthalten, welches dazu dient, die Oxidation durch die Luft zu inhibieren, wobei dieses Mittel Insbesondere in einer Menge von 0,005 bis 1 % (G/V), vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 0.05 %, vorfanden ist.
Die für Haustiere, insbesondere Hunde und Katzen, bestimmten erfindungsgemässen Zubereitungen werden im allgemeinen durch einen Auftrag auf die Haut (im Englischen "spot on" oder "pour on") angewandt.

   Hierbei handelt es sich im allgemeinen um eine lokale Anwendung auf einen Oberflächenbereich von weniger als 10 cm<2>, insbesondere einen Bereich zwischen 5 und 10 cm<2>, insbesondere an zwei Stellen, die vorzugsweise zwischen den Schultern des Tieres liegen. Nach dem Auftrag diffundiert die Zubereitung insbesondere über den gesamten Körper des Tieres und trocknet dann ohne zu kristallisieren und ohne das Aussehen (insbesondere die Abwesenheit jeglicher weisslicher Abscheidung oder eines staubigen Aussehens) noch den Griff des Fells zu verändern.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen für die punktuelle Anwendung sind besonders vorteilhaft aufgrund ihrer Wirksamkeit, Ihrer schnellen Wirkung sowie dem angenehmen Aussehen des Fells der Tiere nach dem Auftrag und dem Trocknen.
Als erfindungsgemäss geeignete organische Lösungsmittel c) kann man insbesondere nennen:

   Aceton, Acetonitrll, Benzylalkohol, Butyldiglykol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dipropylenglykol-n-butylether, Ethanol, Isopropanol, Methanol, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Monomethylacetamtd, Dipropylenglykolmonomethylether, flüssige Polyoxyethylenglykole. Propylenglykol, 2-Pyrrolidon, insbesondere N-Methyl-pyrrolidon.

   Dlethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykol, Diethylphthalat oder eine Mischung aus minde stens zwei dieser Verbindungen.
Als erfindungsgemäss anwendbarer Krlstalllsationslnhlbitor b) kann man Insbesondere nennen:
- Polyvinylpyrrolldon, Polyvlnylalkohole, Copolymere aus Vlnylacetat und VInylpyrrolldon, Polyethylenglykole, Benzylalkohol, Mannlt, Glycerln, Sorbit, polyoxyethylenlerte Sorbitanester; Lecithln, Natrlumcarboxymethylcellulose, Acrylderlvate, wie Methacrylate und andere,
- anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkallmetallstearate, Insbesondere Jene von Natrium, Kalium oder Ammonium; Calclumstearat, Trlethanolamlnstearat; Natrlumabletat; Alkylsulfate, insbesondere Natriumlaurylsulfat und Natrlumcetylsulfat Natrlumdodecylbenzolsulfonat, Natriumdioctylsulfosuccinat;

   Fettsäuren, Insbesondere jene von Kokosöl abgeleiteten,
- kationische oberflächenaktive Mittel, wie die wasserlöslichen quartären Ammoniumsalze der Formel N<+>R'R"R'"R"", Y". worin die Reste R gegebenenfalls hydroxyllerte Kohlenwasserstoffreste und Y<">ein Anion einer starken Säure, wie ein Halogenid-, Sulfat- oder Sulfonatanlon, sind; wobei Cetyltrlmethylammonlumbromid ebenfalls zu den geeigneten kationischen oberflächenaktiven Mitteln zählt,
- Amlnsalze der Formel N<+>R'R"R'". in der die Reste R egebenenfalls hydroxyllerte Kohlenwasserstoffreste sind; wobei Octadecylamin-Hydrochlorld ebenfalls ein geeignetes kationisches oberflächenaktives Mittel ist,
- nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie die gegebenenfalls polyoxyethylenlerten Sorbitanester, insbesondere Polysorbat 80, polyoxyethylenlerten Alkylether;

   Polyethylenglykolstearat, polyoxyethylenlerten Derivate von Rizinusöl, Polyglycerlnester, polyoxyethylenlerten Fettalkohole, polyoxyethylenlerten Fettsäuren, Copolymeren aus Ethylenoxid und Propylenoxid,
- amphotere oberflächenaktive Mittel, wie die substituierten Laurylbetainverbindungen, oder vorzugsweise eine Mischung aus mindestens zwei dieser Verbindungen.
In besonders bevorzugter Weise verwendet man eine KristallisatlonsinhlbltorKomblnation, d. h. eine Kombination aus einem Filmbildner des Polymer-Typs und einem oberflächenaktiven Mittel.

   Diese Mittel werden insbesondere aus den oben beschriebenen Kristalllsatlonslnhibitoren b) ausgewählt.
Als besonders Interessante Filmbildner des Polymer-Typs kann man nennen:
- die verschiedenen Qualitäten von Polyvinylpyrrolldon,
- die Polyvlnylalkohole und
- die Copolymere aus Vlnylacetat und Vinylpyrrolidon.
Als oberflächenaktive Mittel kann man insbesondere die nichtionischen oberflächenaktiven Mittel nennen, insbesondere die polyoxyethylenlerten Sorbitanester und Insbesondere die verschiedenen Polysorbat-Typen, beispielsweise Polysorbat 80.
Das fllmblldende Mittel und das oberflächenaktive Mittel können insbesondere in ähnlichen oder identischen Mengen innerhalb der Grenze der oben erwähnten Gesamtmenge des Kristalllsatlonslnhlbltors eingearbeitet werden.
Die in dieser Welse gebildete Kombination stellt in bemerkenswerterweise sicher,

   dass trotz der starken Konzentration an dem Wirkstoff keine Kristallisation auf dem Fell erfolgt und das kosmetische Aussehen des Fells beibehalten bleibt, d. h. keine Neigung zum Kleben oder einem staubigen Aussehen, auftritt.
Als Co-L[delta]sungsmittel d) kann man Insbesondere nennen: absolutes Ethanol, Isopropanol und Methanol.
Als Antloxldatlonsmlttel verwendet man insbesondere klassische Mittel, wie:

   Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ascorblnsäure, Natriummetabisulfit, Propylgallat, Natriumthlosulfat oder auch eine Mischung aus mindestens zwei Verbindungen dieser Art.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen für die punktuelle Anwendung werden üblicherweise durch einfaches Mischen der Bestandteile, wie sie oben definiert worden sind, hergestellt, wobei man mit Vorteil damit beginnt, den Wirkstoff mit dem Hauptlösungsmittel zu vermischen und anschliessend die anderen Bestandteile oder Hilfsstoffe zuzusetzen.
Das angewandte Volumen kann in Abhängigkeit von dem Gewicht des Tieres im Bereich von 0,3 bis 1 ml, vorzugsweise Im Bereich von etwa 0,5 ml für Katzen und im Bereich von 0,3 bis 3 ml für Hunde, liegen.
In besonders bevorzugter Welse kann die erfindungsgemässe Zubereitung in Form einer konzentrierten Lösung,

   Suspension oder Emulsion für den punktuellen Auftrag auf einen kleinen Hautbereich des Tieres, im allgemeinen zwischen den beiden Schultern (Lösung des Typs Spot-on) vorliegen. In deutlich weniger bevorzugter Weise kann man zu versprühende Lösungen oder Suspensionen vorsehen, Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen, die auf das Tier zu giessen oder auf dem Tier zu verteilen sind (Lösungen des Pour-on-Typs), Öle, Cremes, Salben oder andere flüssige Zubereitungen für die topische Verabreichung.
In vorteilhafter Weise besitzt die anwendungsfertige Zubereitung eine Dosis von 0, 1 bis 40 mg/kg der Verbindung (A) der Formel (I) und 0, 1 bis 40 mg/kg der Verbindung (B).
Eine bevorzugte anwendungsfertige dosierte Zubereitung, Insbesondere für die punktuelle Anwendung (spot-on) enthält 1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 10 mg/kg. der Verbindung (A).

   insbesondere von Fipronil, und 1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 10 mg/kg, der bevorzugten Verbindung (B) oder 10 bis 20 mg/kg einer 
12 anderen Verbindung (B).
In vorteilhafter Weise kann man anwendungsfertige Zubereitungen vorsehen, welche für Tiere mit einem Gewicht von 1 - 10, 10 - 20 bzw. 20 - 40 kg bestimmt sind.

   Gemäss einer weiteren Ausführungsform, die für eine zeitlich getrennte Anwendung geeignet ist, kann man eine Zubereitung in Form einer Kombination (Kit) vorsehen, welche in der gleichen Packung getrennt eine Zubereitung, welche eine Verbindung der Formel (I), Insbesondere Fipronil, enthält, und eine Zubereitung, welche die Verbindung (B), vorzugsweise Pyrlproxyphen enthält, vereinigt, wobei jede der Zubereitungen einen Träger umfasst, der ihre Anwendung auf die Haut ermöglicht.
Vorzugsweise ist jede der beiden Zubereitungen für eine punktuelle lokale Anwendung (spot-on) geeignet und vorzugsweise ist für jede Anwendung ein Behälter vorgesehen, welcher genau die notwendige Dosis enthält.
So kann beispielsweise eine Kombination in einer Verpackung drei Behälter umfassen, welche jeweils eine Einheitsdosis der Zubereitung der Verbindung (A) enthält, und drei Behälter,

   von welchen jeder eine Einheitsdosis der Zubereitung der Verbindung (B) enthält, wobei die Behälter (A) sich von den Behältern (B) durch die Beschriftung, die Form oder die Farben unterscheiden, sowie einen Hinweis, der angibt, dass die Behälter (A) und (B) alternierend In einem Intervall von beispielsweise einem Monat, angewandt werden müssen, wobei beispielsweise mit einem Behälter (A) begonnen wird.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen, insbesondere für die punktuelle Anwendung, haben sich als besonders wirksam erwiesen für die Langzeit-Behandlung von Flöhen bei Säugern und insbesondere kleinen Säugern, wie Hunden und Katzen.

   Die Feststellung, dass die Verbindung (A), wie Fipronil, sich in dem Sebum (Talg) löst und in dieser Weise das gesamte Tier bedeckt und sich in den Talgdrüsen ansammelt, von wo es progressiv im Verlaufe einer sehr langen Zeitdauer nach und nach abgegeben wird, ist eine mögliche Erklärung für diese Dauerwirkung dieser Zubereitungen und kann auch die Langzeitwirkung der damit kombinierten Verbindung (B) erklären.
Sie zeigen im allgemeinen eine bestimmte Wirksamkeit gegen andere Parasiten-Insekten und insbesondere Zecken, und es ist ersichtlich, dass die Anwendung der erfindungsgemässen Zubereitungen auch auf die Behandlung von Ektoparaslten und sogar Endoparasiten angewandt werden kann,

   denen gegenüber die Zubereitung eine nach den Kriterien der veterinärmedizinischen Lehre tatsächliche Wirksamkeit und in der Praxis erzielte Wirksamkeit entfaltet.
So kann beispielsweise eine Zubereitung auf der Grundlage von Fipronil und Fluazuron auch insbesondere gegen Zecken verwendet werden.Gegebenenfalls kann die erfindungsgemässe Zubereitung ein weiteres Insektizid und insbesondere Imldacloprld, enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung mindestens einer Verbindung (A) der Formel (I) und mindestens eine Verbindung (B) des Typs IGR.

   wie sie oben definiert worden sind, für die Herstellung einer Zubereitung, wie sie oben definiert worden ist.
Weitere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, welche lediglich als Beispiel dient und keine Einschränkung darstellen soll.
Das folgende Herstellungsbeispiel umfasst als Verbindung (A) der Formel (I) die als Fipronil bezeichnete Verbindung.
Beispielsweise kann man zur Herstellung einer erfindungsgemässen Zubereitung für die lokale Anwendung auf der Haut mit Vorteil die folgenden Verbindungen vermischen:

   al - Verbindung (B) in einer Menge von 1 bis 20 % (Gewichtsprozent/Volumen, G/V), a2 - Verbindung (A) der Formel (I) In einer Menge von 1 bis 20 %, vorzugsweise 5 bis 15 % (Gewichtsprozent /Volumen, G/V).
Beispielsweise umfassen die erfindungsgemässen Zubereitungen die folgenden Konzentrationen (G/V) der Verbindungen (A) und (B) in einem flüssigen Medium, welches Jeweils einen Vertreter der Bestandteile b, c und d enthält, wobei das Gesamtvolumen 1 ml beträgt.
Beispiel 1
Fipronil 10 %
Pyrlproxyphen 5 %
Beispiel 2 Fipronil 5 % Pyrlproxyphen 5 %
Beispiel 3 Fipronil 5 % Pyrlproxyphen 20 %
Beispiel 4 Fipronil 10 % Methopren 30 % Beispiel 5
Fipronil 10 % l-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trlfluormethyl)-phenylharnstoff 5 %
Man infiziert Katzen mit Jeweils 100 Flöhen und infiziert sie erneut alle 10 Tage.

   Gleichzeitig mit der ersten Manifestation behandelt man sie mit einer lokalen Hautanwendung von 0,1 mg/kg der Zubereitung von Beispiel 1. Zwei Monate nach der Behandlung und zehn Tage nach der letzten Infizierung stellt man keinerlei Floh mehr fest und die gesammelten Eier haben sich als nicht lebensfähig erwiesen.
Die in gleicher Weise mit den Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 behandelten Hunde zeigen zwei Monate nach der Anwendung der Zubereitung die gleiche Wirksamkeit der Behandlung.

Claims

R 50478 - 1 Patentansprüche (Teilanmeldung) :

- 1 bis 30 mg zumindest einer oviziden Verbindung (B) eines Insekten-Wachstumsregulierungsmittels, insbesondere eine Wachstumshormon-mimetische Verbindung und/oder ein Inhibitor der Chitin-Synthese, pro kg des zu behandelnden Tieres

und

- zumindest einen Kristallisationsinhibitor b) .

- 1 bis 20 mg zumindest einer gegen Flöhe und/oder Zecken wirksamen Verbindung (A) pro kg des zu behandelnden Tieres, wobei die Verbindung (A) ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend:

l-[2, 6-Cl2-4-CF3-Phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol, oder l-[2, 6-Cl2-4-CF3-Phenyl]-3-CN-4-[S-CF3]-5-NH2-pyrazol, oder l-[2, 6-Cl2-4-CF3-Phenyl]-3-CN-4-[SO-C2H5]-5-NH2-pyrazol, und R 50478

1. Verwendung einer Verbindung (A) ausgewählt aus der Gruppe enthaltend:

l-[2, 6-Cl2-4-CF3-Phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol, oder l-[2, 6-Cl2-4-CF3-Phenyl]-3-CN-4-[S-CF3]-5-NH2-pyrazol, oder 1- [2, [beta]-Cl2-4-CF3-Phenyl] -3-CN-4- [SO-C2H5] -5-NH2-pyrazol

und zumindest einer ovizidalen Verbindung (B) eines Insektenachstumsregulierungsmittels, insbesondere eine Wachstumshormonmimetische Verbindung und/oder ein Inhibitor der Chitin-Synthese, und zumindest einen Kristallisationsinhibitor b)

zur Herstellung einer synergistischen Spot-On-Formulierung zum Schutz von Hunden und/oder Katzen gegenüber Flöhen und/oder Zecken in einem flüssigen Träger zur Spot-On-Anwendung auf die Haut eines Hundes oder einer Katze.
- 2 -

[Phi] [phi] a zeichnet, dass die Verbindung (A) und die Verbindung (B) in einem Masseverhältnis zwischen 80/20 und 20/80 verwendet werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung (B) eine Wachstumshormon-mimetische Verbindung ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Azadirachtin, Diofenolan, Fenoxycarb, Hydropren, Kinopren, Methopren, Pyriproxyfen, Tetrahydroazadirachtin sowie 4-Chlor-2- (2-chlor-2-methylpropyl) 5- (6-iod-3-pyridyl-methoxy) -pyridizin-3- (2H) -on, verwendet wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung (B) ein Inhibitor der Chitin-Synthese ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Chlorfluazuron, Cyromazin, Diflubenzuron, Fluazuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumoron, Lufenuron, Tebufenozid, Teflubenzuron, Triflumoron sowie 1- (2, 6-Difluorbenzoyl) -3- (2-fluor-4- (trifluormethyl) -phenylharnstoff, 1- (2, 6Difluorbenzoyl) -3- (2-fluor-4- (1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) -phenylharnstoff und 1- (2, 6-Difluorbenzoyl) -3- (2-fluor-4-trifluormethyl) -phenylharnstoff, verwendet wird.
- 4 -

[Phi] dass ein organisches Co-Lösungsmittel (d) mit einem Siedepunkt unterhalb 100[deg.]C, vorzugsweise unterhalb 80[deg.]C, und einer Dielektrizitätskonstante zwischen 10 und 40, vorzugsweise zwischen 20 und 30, verwendet wird, wobei das Co-Lösungsmittel (d) mit Wasser und/oder dem Lösungsmittel (c) mischbar ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung (B) Novaluron verwendet wird.
- 5 [Phi]

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn R 50478
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Kristallisationsinhibitor b) in einer Menge von 1 bis 20 % (M/V) , vorzugsweise von 5 bis 15 % (M/V) , verwendet wird.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kristallisationsinhibitor b) ausgewählt aus der Gruppe enthaltend

- Polyvinylpyrrolldon, Polyvinylalkoholen, Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, Polyethylenglykolen, Benzylalkohol, Mannit, Glycerin, Sorbit, polyoxyethylenlerten Sorbitanestern; Lecithin, Natriumcarboxymethylcellulose und Acrylderivaten, vorzugsweise Methacrylate;

- anionischen oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetallstearate, insbesondere Natrium-, Kalium- oder Ammoniumstearat; Calciumstearat, Triethanolaminstearat; Natriumabietat; Alkylsulfaten, insbesondere Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylsulfat; Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natriumdioctylsulfosuccinat; und Fettsäuren, insbesondere von Kokosöl abgeleitete Fettsäuren;

- kationischen oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalzen der Formel N<+>R'R"R' ' 'R'<1>", Y<">, worin die Reste R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffreste sind und Y<">ein Anion einer starken Säure ist; Cetyltrimethylammoniumbromid; Aminsalzen der Formel N<+>R'R"R"', worin die Reste R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffreste sind; und Octadecylamin-Hydrochlorid;

- Aminsalzen der Formel N+R'R"R"', worin die Reste R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoff-Reste sind;

- nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polyoxyethylenierte Sorbitanester, insbesondere Ploysorbat 80, polyoxyethylenierter Alkylether, Polyethylenglykolstearat, polyoxyethylenierte Derivate von Rhizinusöl, Polyglycerinester, polyoxyethylenierte Fettalkohole, polyoxyethylenierte Fettsäuren und Copolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid sind;

- amphoteren oberflächenaktiven Mitteln, insbesondere substitu R 50478 - 3 ierte Laurylverbindungen von Betain, und einer Mischung aus mindestens zwei dieser Kristallisationsinhibitoren, verwendet wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Kristallisationsinhibitor eine Kombination aus einem Filmbildner des Polymer-Typs und einem oberflächenaktiven Mittel verwendet wird.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmbildner und das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 1 bis 20 % (M/V) , vorzugsweise 5 bis 15 % (M/V) , verwendet werden.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Filmbildner ausgewählt aus der Gruppe enthaltend

- verschiedene Polyvinylpyrrolidon-Typen,

- Polyvlnylalkohole und

- Copolymere aus Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, verwendet wird.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein organisches Lösungsmittel (c) mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 10 und 35, vorzugsweise zwischen 20 und 30, verwendet wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein organisches Lösungsmittel (c) ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Aceton, Acetonitril, Benzylalkohol, Butyldiglykol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dipropylenglykol-n-butylether, Ethanol, Isopropanol, Methanol, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Monomethylacetamid, Dipropylenglykolmonomethylether, flüssigen Polyoxyethylenglykolen, Propylenglykol, 2-Pyrrolidon, insbesondere N-Methylpyrrolidon, Diethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykol, und Diethylphthalat oder einer Mischung aus mindestens zwei dieser Verbindungen, verwendet wird.
13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, R 50478
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Lösungsmittel (d) in einem Masse/Masse-Verhältnis (M/M) von Co-Lösungsmittel (d) /Lösungsmittel (c) zwischen 1/15 und 1/2 verwendet wird.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Co-Lösungsmittel (d) ausgewählt aus der Gruppe enthaltend absolutem Ethanol, Isopropanol und Methanol verwendet wird.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass 5 bis 10 % 1- [2, 6-Cl2-4-CF3-Phenyl] -3-CN-4[SO-CF3] -5-NH2-pyrazol und 5 bis 20 % Pyriproxyfen verwendet werden.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass 10 % l-[2,6-Cl2-4-CF3-Phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]5-NH2-pyrazol und 30 % Methopren verwendet werden.
18. Synergistische Spot-On-Formulierung zum Schutz von Hunden und/oder Katzen gegenüber Flöhen und/oder Zecken in einem flüssigen Träger zur Spot-on-Anwendung auf die Haut eines Hundes oder einer Katze enthaltend
19. Synergistische Spot-On-Formulierung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (A) , die Verbindung (B) und der Kristallisationsinhibitor b) nach einem der Ansprüche 2 bis 17 verwendet werden.

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