BE1001634A4 - Vaccin contenant des antigenes de tumeurs et des adjuvants. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des vaccins qui se composent (a) d'adjuvants atoxiques et extremement efficaces obtenus à partir de sources microbiennes, ensembles avec des antigènes de tumeurs (b). On peut utiliser une grande variété dd'antigènes dans les vaccins et ces antigènes englobent ceux obtenus à partir de tumeurs ou de cultures de cellules tumorales, comme des cancers ovariens, des mélanomes, des cancers colorectaux, des cancers pancréatiques, des cancers rénaux et analogues. Par l'addition d'antigènes de tumeurs à des immunostimulants puissants mais atoxiques, on peut obtenir une immunité vis-à-vis des tumeurs protectrice et permanente.
Description
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Vaccin contenant des antigenes de tumeurs et des adjuvants La'presente invention concerne, de maniere générale, cr. des tumeurs. Suivant l'une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un vaccin compos d'adjuvants atoxiques et extremement efficaces provenant de sources microbiennes et des antigènes aux tumeurs. Suivant une autre de ses caractéristiques, la presente invention concerne un procédé de préparation de vaccins contre des tumeurs et un procédé pour les utiliser en vue du traitement et de la prévention de tumeurs en augmentant l'efficience d'antigenes de tumeurs immunogènes.
A cours des nonante années passées, on a établi que l'endotoxine était un puissant immunoactivateur. W. B.
Coley a relate dans Ann. Surg. 14 199 (1891) l'utilisation de"Toxines le traitement du cancer. On peut egalement lire dans JAMA 54 250 (1919) que le taux de guérison chez des patioents inopérables utilisant un tel vaccin microbien mixte était de 4 A 7%. On a subséquemment étudié des extraits d'endotoxine sur plusieurs modèles animaux. Gratia et Linz ont decrit dans Comp. Rend. Soc. de Biol. 108 : 427 (1931) une necrose hemoragique et une regression tumorale concomitante au cours d'un liposarcome modèle transpantable dans des cobayes. D'autres modèles de tumeurs chez des rongeurs furent les suivants : sarcome 180 chez des souris (Shwartman, G. et Michailovsky, N., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 29 : 737 (1932)), d'Ehrlich chez des souris (Berendt, M. J. et North, R.
J., Exp. Med., 151 : 69 (1980)), et tumeurs transpantables dans des rats (Berendt, M. J. et North, R. J., communication privée.).
Un travail recent sur l'observation de la necrose
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tumorale chez des animaux traites ä l'endotoxine indiquent que la fraction endotoxique elle-même peut ne pas etre directement responsable de la necrose (Carswell, E. A., Cld, L. J., Kassel, R. L., Green, S., Liore, N., et Williamson, B., Proc. Nat'l Acad. Sei. USA 72 : 3666 (1975)). Au contraire, la formation de la necrose peut avoir lieu par l'intermediaire d'un facteur appelé facteur de necrose tumorale (FNT) qui a été isolé de souris préalablement stimulees par des activateurs macrophages, tels que BCG, C. parvum ou zymosan.
En plus, le FNT s'est révélé être cytotoxique vis-ä-vis de certaines lignees de tumeurs in vitro et une ativité antitumorale a été attribuée ä cette substance in vivo.
Antérieurement ä la présente invention et au cours d'une recherche en vue de trouvers des composants microbiens possédant une activité antitumorale, on a constaté que lorsque certaines préparations d'endotoxine etaient combinées ä du tréhalose dimycolate (TDM) et des gouttelettes d'huile et inject6 dans des tumeurs malignes de la lignée-10 établie dans des cobayes de souche 2, un taux élevé de guérisons et d'immunité systémique vis-à-vis des tumeurs se developpait. Ceci conduisit ä un réexamen de la valeur de l'endotoxine en tant qu'agent immunotherapeutique. Les adjuvants de l'endotoxine les plus puissants étaient des extraits au phénol-eau (PW) ou au chloroforme-méthanol (CM) de bacteries Gram-negatives, mutantes Re (sans heptose).
Ces extraits contenaient des lipopolysaccharides (LPS) endotoxiques composant des extraits au phénol-eau de bacterie du type sauvage. Tant ReGl que le lipopolysaccharide, injectés en combinaison avec du TDM et des gouttelettes d'huile, ont provoqué un développement rapide de la reaction nécrotique du type Shwartzman dans les tumeurs. Après cette réaction, la combinaison au LPS n'a conduit seulement qu'a une
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régression partielle des tumeurs injectées et leur croissance se poursuivit après environ deux semaines.
Au contraire, l'injection de la combinaison ReGl-TDM a entraîne des taux élevés de regression permanente et un développement d'une immunité systémique contre une attaque par des tumeurs de la lignage-30. On a constaté une regression tumorale avec ReGl+TDM ou CWS+TDM et on a pu traiter des tumeurs plus avancées avec un plus grand succes.
Dans un article écrit par Dr. J. L. Cantrell et coll. paru dans Cancer Research 39, 1159-1167, avril (1979), il fut révélé qu'une combinaison de chimiotherapie et d'immunothérapie était extrêment efficace pour entrainer une régression d'une tumeur établie chez des souris, tandis que chaque traitement
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isol demeurait inefficace. Au cours de cette etude, l'immunotherapie utilisee impliquait l'injection d'antigènes de tumeurs extraits au KCl dans des émulsions huile-dans-eau, avec ou sans trehalose dimycolate.
De même, dans les brevets des E. U. A. 4, 436, 727 et 4, 505, 903 on a indiqué que des combinaisons d'endotoxime detoxifiee raffinee ou des extraits de microorganismes solubles dans la pyridine et purifies avec un squelette de paroi cellulaire et/ou du tréhalose dimycolate, étaient intéressantes pour le traitement de tumeurs cancéreuses. Cependant, anterieurement ä la présente invention, l'immunothérapie était réalisée avec des modificateurs de reponse biologique, comme l'immunothe- rapie aspecifique ou avec des antigenes de tumeurs seuls. Cependant, l'immunothérapie aspecifique n'avait seulement qu'un bref effet sur des tumeurs et des antigenes de tumeurs avaient une immunogénécité faible.
De surcroit, les adjuvants anterieurement disponibles pour l'utilisation dans un vaccin destiné aux etres
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humains n'avaient qu'une faible activité et, en conséquence, l'immunotherapie n'était pas entièrement
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satisfaisante. Ainsi, bien qu'il existät un état de la technique antérieur quant ä des adjuvants et ä des antigenes de tumeurs, il n'existait pas de technique antérieure concernant l'emploi d'adjuvants biologiques atoxiques pour accroitre l'immunité protectrice lorsqu'on les utilisait en combinaison avec des antigenes de tumeurs.
Par consequent, on avait besoin de pouvoir disposer d'un immunostimulant puissant mais atoxique que l'on put utiliser en combinaison avec des antigenes associés de tumeurs pour parvenir ä une immunité vis-a-vis de tumeurs protectrice et permanente.
Par conséquent, un ou plusieurs des objectifs qui suivent seront atteints par la mise en oeuvre de la presente invention. C'est un objet de la presente invention que de mettre ä la disposition des interressés un vaccin qui soit efficace pour le traitement et la prevention de tumeurs. Un autre objet de la présente invention est de fournir un vaccin constitué d'adjuvants atoxiques et extremement efficaces provenant de sources microbiennes et d'antigènes de tumeurs. Un autre objet encore de l'invention reside dans un procédé d'augmentation de l'activité antitumorale d'antigènes de tumeurs immunogenes. L'invention a egalement pour objet un procédé de preparation de vaccins vis-a-vis de tumeurs.
L'invention a egalement pour objet un procédé de preparation de vaccins vis-à-vis de tumeurs, constitues d'adjuvants et d'antigènes de tumeurs. L'invention a aussi pour objet un procédé de preparation de vaccins constitués d'antigenes de tumeurs et d'endotoximes detoxifiees et raffinées.
Un autre objet encore de l'invention reside dans un procédé d'utilisation des vaccins en vue du traitement
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et de la prévention de tumeurs. Ces objets et bien d'autre encore apparaltront de toute évidence aux spécialistes de la technique ä la lumiere des enseignements que le present memoire contient.
La presente invention concerne des vaccins constitues d'adjuvants atoxiques et extrêmement efficaces, obtenu ä partir de sources microbiennes et d'antigenes de tumeurs. L'invention se rapporte également ä des procédés de préparation des vaccins et ä leur emploi pour le traitement et la prévention de tumeurs.
Les vaccins de la presente invention sont constitues de : (a) au moins un antigene associe de tumeurs, (b) un immunostimulant du type endotoxine
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détoxifiêe et raffinée, (c) au moins un immunostimulant supplementaire choisi dans le groupe constitué par
1) un squelette de paroi cellulaire mycobac- terienne,
2) du tréhalose dimycolate, et
3) un extrait soluble dans la pyridine d'un. microorganisme, et (d) un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les vaccins conformes ä la présente invention se composent d'un antigene associe aux tumeurs que 110n appellera dans la suite du présent memoire (TAA), un immunostimulant du type endotoxine détoxifiée et raffinée quez l'on appellera dans la suite du present memoire (MPL) et au moins un autre immunostimulant bactérien. Les antigènes associes aux tumeurs que l'on utilise dans les vaccins conformes ä la présente invention peuvent etre des cellules entières, des fractions de cellules ou des extraits de cellules
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tumorales que l'on prépare par mise en oeuvre de techniques bien connues. Dans certaines circonstances, il pourrait être souhaitable d'utiliser deux ou plus de deux antigènes dans le même vaccin.
Des antigenes associes aux tumeurs illustratifs comprennent, mais sans s'y limiter, des antigènes obtenus ä partir de tumeurs d'animaux ä sang chaud, comme le carcinome occulaire, le sarcolde, le cancer de l'ovaire, le cancer mammaire, l'adénocarcinome, 1e carcinome pancréatique, le carcinome renal, le carcinome pulmonaire et analogues.
L'immunostimulant du type endotoxine détoxifiée et raffinée utilise aux fins de la présente invention est identifié comme etant un monophosphoryllipide A (MPL) et se prepare de la manière décrite dans les brevets des E. U. A. nos. 4, 436, 727 et 4, 436, 728 qui sont incorporés au present memoire a titre de référence. On peut obtenir des extraits d'endotoxine du type utilisé à titre de
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matière de depart pour produire le MPL ä partir de n'importe quelles entérobactériacées y compris des mutants et des organismes parents. Les brevets susmentionnes decrivent le type de microorganismes que l'on peut utiliser pour obtenir la matière de départ et plusieurs procédés de préparation de la matiere de départ.
L'endotoxine detoxifiee peut également se préparer par voie synthétique et par des techniques d'ingénierie génétique. A l'heure actuelle, le procédé préféré d'obtention de l'extrait endotoxique est celui decrit par Chen et coll., J. infect. Dis. 128 543 (1973).
Le monophosphoryllipide A (MPL) est un compose qui se caractérise par le fait de ne pas comporter de 2- céto-3-désoxyoetanoate decelable, entre environ 350 et 475 nmoles/mg de phosphore et entre environ 1700 et 200 nmoles/mg d'acides gras. On a attribu6 la structure
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complate suivante a un monophosphoryllipide A obtenu ä partir de lipopolysaccharides H HO"c 0 HO/0" c. '\ geh CH H 0 C=0cw. CH ICH,, 3 I.
H (lH") {CH ; z1, o CH-OH CH-O < < \2'I I CH cm 2"-, ! 1 t. o H 1 CZO 0 (C (CH21to 4 1 H2 H o CH3 H2), H-OH 2 H3 CH3 CH3 CH3
Monophosphoryl lipide A
Le MPL constitue un perfectionnement important par rapport ä des extraits endotoxiques obtenus ä partir d'entérobactéricacées, parce que le MPL est détoxifié et ne contient par conséquent pas les composants extremement toxiques qui ont rendu les extraits endotoxiques inaptes à l'usage thérapeutique (voir Peptides as Requirements for Immunotherapy of the Guinea-Pig Line-10 Tumor with Endotoxins; Ribi, et coll ; Cancer Immunol.
Immunother. Vo. 7, p 43-58 : 1979, article incorpore au présent mémoire A titre de reference. Les effets bénéfiques du MPL par rapport à d'autres extraits endotoxiques est decrit, par exemple, dans les brevets des E. U. A. nos. 4, 436, 727 et 4, 436, 728 et par Ribi dans (E. Journal of Biological Response Modifiers, Vol 3, p 1-9 : 1984, incorpora au présent mémoire ä titre de référence).
Comme on l'a indiqué plus haut, l'immunostimulant du type endotoxine utilisé dans les vaccins conformes ä la presente invention a été détoxifié conformément aux procédés décrits dans les brevets des E.U.A. 4,436,727 et 4, 436, 728. Par l'expression"detoxifie" on entend
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définir que la toxicité (la valeur LD) de l'endotoxine, sur base de l'essai de mortalite sur des embryons de poussins, est ! au moins 20 microgrammes, lorsqu'on la compare ä l'endotoxine toxique dans laquelle la valeur de la Lu 50 est approximativement de
0, 001 microgramme.
Au moins un adjuvant bactérien supplémentaire est également present en plus de l'immunostimulant du type monophosphoryllipide A utilise dans le vaccin suivant l'invention. Comme indiqué plus haut, de tels adjuvants comprennent (a) un squelette de paroi cellulaire mycobacterien, (b) du tréhalose dimycolate et (c) un extrait d'un microorganisme, soluble dans la pyridine.
, Le premier adjuvant bacterien que l'on peut utiliser avec l'antigène et le MPL est le squelette de paroi cellulaire qui est essentiellement constitué de paroi cellulaire, dont on a enleve la plus grande partie des protéines et des lipides que l'on rencontre normalement dans la paroi cellulaire. C'est un arabinogalactanmucopeptide d'acide mycolique polymère contenant des restes de tréhalose mycolates ("P3") et de tuberculoproteines non digérées. On obtient le squelette de paroi cellulaire ä partir de n'importe quel microorganisme, comprenant, mais sans s'y limiter, M. smegmatis, M. phlei, Nocardia rubra, Nocardia asteroides, Corynebacterium diphtheria, Corynebacterium parvum, M. kansaii., M. tuberculosis (souche H 37 et RV et Ayoma B) et M. bovis souche BCG.
De plus, on peut obtenir le squelette de paroi cellulaire ä partir d'autres organismes tels que E. coli, B. abortus et Coxiella burnettii.
On peut produire le squelette de paroi cellulaire en faisant d'abord croitre et en récoltant ensuite des bactéries, comme M. bovis souche BCG (Bacillus CalmetteGuéri). On fait passer le résidu de cellule entière
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ainsi obtenu par un appareil de fractionnement de cellules [Ribi Cell Fractionator (Sorvall. Modele Rus qui rompt les cellules, séparant ainsi l'enveloppe externe ou paroi cellulaire des impuretés protoplasmiques. On soumet ensuite les parois cellulaires ainsi obtenues ä une serie d'extractions par solvant et de traitements enzymatiques (par exemple trypsine et/ou chymotrypsine), de façon ä obtenir un squelette de paroi cellulaire purifie.
Un second adjuvant bactérien que l'on peut utiliser dans les vaccins conformes à la presente invention est le tréhalose dimycolate (TDM) que l'on peut obtenir ä partir d'organismes tels que, par exemple, M. avium, M. phlei, M. tuberculosis, (souche H 37 RV et Ayoma B), M ; bovis BCG, M. smegmatis, M. kansaii, Nocardia rubra, M. bovins et Corynebacterium diphtheriae.
On fait croître des bacteries telles que M. avium, on les recolte et on les tue ensuite par voie thermique.
On extrait alors la masse cellulaire avec plusieurs solvants et on extrait ensuite une fraction active, soluble dans les solvants. On purifie davantage cet extrait par une serie d'extractions aux solvants pour obtenir du TDM brut (voir Biologically Active Components from Cell Walls. 1. Isolation et Composition of Cell Wall Skeleton et Component, P. 3 ; Azuma et coll., Journal of the National Cancer Institute, Volume 52, p. 95-101, 1974, incorporés au present memoire à titre de reference). Comme décrit par Azuma et coll., le TDM brut peut ensuite etre purifie par chromatographie sur gel de silice microparticulaire centrifuge de façon ä obtenir le TDM purifie. On peut également preparer le TDM de la maniere decrite dans le brevet des E. U. A. nO 4, 505, 900 accordé le 19 mars 1985.
Le troisième adjuvant bactérien que l'on peut incorporer aux vaccins suivant la presente invention est
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un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme contenant entre environ 3 et 20% en poids de proteine, entre environ 10 et 40% en poids de sucre et environ 35 ä 60% en poids d'acides gras. L'extrait contient de préférence environ 5% en poids de chaque proteine, environ 35% en poids de sucre et environ 5% en poids d'acides gras.
La proteine comprend des acides amines et de l'ammoniac et les acides amines ou aminoacides comprennent, par exemple, les suivants :
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<tb>
<tb> Asparginine <SEP> 0, <SEP> 273 <SEP>
<tb> Thréonine <SEP> 0,108
<tb> Serine <SEP> 0, <SEP> 585 <SEP>
<tb> Acide <SEP> muramique <SEP> 0, <SEP> 219 <SEP>
<tb> Acide <SEP> glutamique <SEP> 0, <SEP> 267 <SEP>
<tb> Glycine <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Alanine <SEP> 0, <SEP> 173 <SEP>
<tb>
Les quantites exprimées ci-dessus le sont en termes de pourcentages pondéraux et la teneur totale en proteine est de 6, 34% en poids.
L'extrait soluble dans la pyridine, préparé conformement aux enseignements contenus dans le present mémoire, s'est révélé posséder l'analyse elementaire suivante :
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<tb>
<tb> Element <SEP> Pourcentage <SEP> pondéral
<tb> Carbone <SEP> 60, <SEP> 35 <SEP>
<tb> Hydrogène <SEP> 9, <SEP> 47 <SEP>
<tb> Oxygène <SEP> 23, <SEP> 91 <SEP>
<tb>
Au surplus, l'extrait se caractérise par un
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spectre infrarouge dans lequel les pics importants intéressants pour identifier l'extrait sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous :
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<tb>
<tb> Fréquence <SEP> du <SEP> pic*
<tb> (cm') <SEP> Identifikation <SEP>
<tb> 3400 <SEP> (b) <SEP> NH-
<tb> 3200-2500(b) <SEP> Pic <SEP> d'OH <SEP> lié <SEP> à <SEP> de <SEP> l'hydrogène <SEP> intramoléeulaire
<tb> 2920 <SEP> (s) <SEP> CH-
<tb> 1710 <SEP> -carbonyle <SEP> d'ester
<tb> 1675 <SEP> (s) <SEP> -carbonyle <SEP> d'amide
<tb> (bande <SEP> amide <SEP> I)
<tb> 1541 <SEP> (m) <SEP> Bande <SEP> amide <SEP> II
<tb>
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* large (s) = forte (m) = modérée On peut utiliser n'importe quel microorganisme pour obtenir l'extrait soluble dans la pyridine, y compris, par exemple, M. bovis BCG, M. phlei, M. smegmatis, M. kansaii, Nocardia rubra, Corynebacterium diphtheriae et Corynebacterium parvum. On préfère tout particulierement Corynebacterium parvum.
On mélange des cellules entières de microorganismes, de preference sous la forme d'une pate, ä la pyridine. On sépare le mélange ainsi obtenu de façon ä obtenir une fraction surnageante qui contient l'extrait soluble dans la pyridine et un résidu de pyridine. On peut eventuellement soumettre le residu de pyridine ä des procédés repentes de separation, comme décrit plus haut, en utilisant de la pyridine pour enlever des quantités supplementaires de l'extrait souhaite.
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On elimine ensuite la pyridine de l'extrait et on dialyse l'extrait séché vis-ä-vis d'un liquide approprie, comme l'eau distillee. L'absence de contaminants des types cellule entière et fragment de cellule est confirmée par microscopie électronique. On peut ensuite lyophiliser l'extrait purifie obtenu par des procédés connus, de façon ä obtenir un produit stable.
Les adjuvants immunologiques de la presente invention, en melange aux antigenes associés de tumeurs, accroissent la réponse immunitaire vis-ä-vis de tels antigènes et sont, par consequent, interessants dans toute une serie de vaccins pour tumeurs tant chez des hôtes humains qu'animaux. En pratique, il a été découvert que l'endotoxine detoxifiee raffinee (MPL) est utilise en une concentration d'environ 10 ä environ 500 microgrammes par dose, une réponse immunitaire particulièrement accrue pouvant être provoquée ä une concentration d'environ 10 ä environ 50 microgrammes par dose. Le squelette de paroi cellulaire est de préférence utilisé en une concentration d'environ 275 ä environ 325 microgrammes par dose.
Les tréhalose dimycolates s'utilisent de preference en une concentration qui fluctue d'environ 50 ä environ 300 microgrammes par dose et, de preference d'environ 125 ä environ 175 microgrammes par dose. L'extrait soluble dans la pyridine peut s'utiliser en une concentration qui varie
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d'environ 500 à environ 2400 microgrammes par dose et, de preference, d'environ 750 ä environ 1200 microgrammes par dose. Si on le souhaite, d'autres composants ou additifs peuvent etre utilises en combinaison avec des adjuvants de la presente invention.
Dans les circonstances oü l'on utilise seulement qu'une ou deux des trois classes d'adjuvants avec l'antigene et le MPL, les concentrations de ces
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adjuvants peuvent être ajustées ä des valeurs superieures. Cependant, tout ce qui est necessaire est une quantité du ou des adjuvants qui augmente la réponse immunitaire du vaccin contre le ou les antigènes associes des tumeurs.
La quantité optimale d'antigene utilisée dans les vaccins de la presente invention variera, bien évidemment, pour chaque tumeur particulière. Cependant, en pratique, on a constaté que l'antigène est généralement présent dans le vaccin en une concentration qui varie d'environ ä environ 100 mg par dose et, plus avantageusement, d'environ 2 ä environ 10 mg par dose.
Des antigènes associés aux tumeurs et les adjuvants sont de préférence utilises dans un vehicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable pour former le vaccin suivant l'invention. Des véhicules ou excipients illustratifs que l'on peut utiliser comprennent une solution saline physiologique ou des émulsions d'oléogouttelettes. La quantité d'huile utilisée varie d'environ 0, 5 ä environ 3, 0% en volume, sur base du volume total de la composition.
La préparation des vaccins suivant l'invention peut s'effectuer en mélangeant les TAA, le MPL et les adjuvants biologiques selon des techniques acceptées.
Comme on l'a decrit plus haut, la composition pour le traitement des êtres humains et des animaux ä sang chaud peut s'employer sous la forme d'une émulsion d'oleo-gouttelettes. La quantit & d'huile utilisée fluctue d'environ 0, 5 ä 3, 0% en volume sur base du volume total de la composition. 11 est preferable d'utiliser d'environ 0, 75 ä 1, 5% en volume de l'huile. A titre d'exemples d'huiles appropriées, on peut citer l'huile minérale légère, le squalane, le 7-nhexyloctadécane, la Conoco Super Oil et l'huile minerale Drakeol 6 VR (produit par la société Pennreco Company,
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Butler, Pennsylvanie, E. U. A.).
Le melange contenant l'huile homogénéisé est ensuite combiné ä un detergent qui peut eventuellement être dissous dans une solution saline préalablement au mélange. La quantité de détergent fluctue typiquement d'environ 0, 02 ä 0, 20% en volume et, de préférence, d'environ 0, 10 ä 0, 20% en volume, sur base du volume total de la composition. On peut utiliser n'importe quelle matière détergente courante, comprenant le Tween- 80 et l'Arlacel (produit par la société Atlas Chemical Company).
Le melange resultant de l'addition du detergent est ensuite homogénéisé pour former une suspension qui possède un pourcentage élevé d'oléo-gouttelettes enrobées de MPL et de CWS, comme déterminé par observation sous un microscope.
En alternative, on peut ajouter des suspensions aqueuses de TAA aux emulsions lyophilisées contenant les adjuvants biologiques et les mélanger ou les émulsionner par tourbillonnement jusqu't l'obtention d'une suspension legerement laiteuse. On prepare des emulsions lyophilisées de la maniere precedemment décrite (voir brevet des E. U. A. n 4, 520, 019).
On administre habituellement les vaccins suivant la présente invention ä un animal a sang chaud par des injections intramusculaires, intraperitoneales ou souscutanées, une fois par semaine, et en opérant un total de 15 injections en les doses indiquées ci-dessus.
On a decouvert que les vaccins suivant la presente invention augmentaient fortement la réponse immunitaire contre une tres large variété d'antigenes associés ä des tumeurs naturelles, tant naturels que synthétiques et des antigenes viraux, bacteriens, fongiques ou proptozoaires. La seule exigence imposée à l'antigene que l'on utilise dans les vaccins suivant l'invention
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est celle d'être capable de provoquer une réponse immunitaire dans un hôte et que la reponse soit augmentée par les adjuvants conformes ä l'invention auxquels l'antigène est combiné. Par conséquent, les vaccins suivant la présente invention possèdent une puissante activité antitumorale et sont, de ce fait, interessants pour le traitement et la prevention d'une série de tumeurs tant chez les animaux que les êtres humains.
Des tumeurs, y compris des cancers, que l'on peut traiter par les vaccins, comprennent des tumeurs
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animales, comme le carcinome ä cellules squameuses des bovins, les fibrosarcomes des bovins, le sarcolde equin, le melanome équin, le carcinome des cellules squameuses du cheval, les tumeurs mammaires des chiennes, l'adénome canin et le mélanome canin et des tumeurs humaines, comme des cancers des ovaires, des melanomes, des cancers colorectaux, des cancers pancréatiques, le cancer renal et analogues.
Bien que la demanderesse ne desire nullement se lier a un quelconque mecanisme conformément auquel les vaccins suivant la presente invention entraînent une régression des tumeurs, elle suppose que la combinaison des antigènes associés aux tumeurs et de l'adjuvant stimule une réponse immunitaire ä la fois spécifique et specifique.
Bien que les vaccins suivant la presente invention soient efficaces pour le traitement de tumeurs, en pratique, ces vaccins antitumoraux peuvent s'utiliser dans un processus clinique, ä titre de traitement associe à d'autres formes de therapie. Ceci parce que l'immunothérapie peut être plus efficace lorsque l'ampleur de la tumeur est suffisamment faible pour lui permettre d'être trait6 par le systeme immunitaire du patient. Ainsi, un patient avec une maladie avancée subira probablement une certaine forme de traitement en
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vue de reduire l'ampleur de la tumeur et recevra subséquemment le vaccin antitumoral afin d'61iminer les cellules tumorales résiduelles.
Le traitement associé peut etre chirurgical, chimiothérapeutique ou une therapie par radiation, ou bien on peut faire appel ä n'importe quel autre methode pour efficacement reduire l'ampleur de la tumeur. Le traitement associé peut meme comporter une autre forme d', immunothérapie comme, par exemple, l'administration d'interleukine-2.
Dans les exemples qui suivent, les composants bactériens. les tumeurs et les cellules tumorales et les vaccins des cellules tumorales ont été préparés et évalués ou appréciés par des procédés bien connus des specialistes.
Exemple 1 Préparation de composants bactériens
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1. Préparation d'endotoxine detoxifiee oumonophosphoryllipide A (MPL)
On a isolé de l'endotoxine brute d'un mutant Re sans heptose deficient en polysaccharide de Salmonella minnesota (souche R595) par extraction ä l'aide d'un solvant organique. On a obtenu la souche ä partir de NIH, NIAID, Rocky Mountain Laboratory, Hamilton, Montana E. U. A. Cette endotoxine uniquement constituée de KDO et de lipide A etait un glycolipide plutôt qu'un lipopolysaccharide endotoxique typique et fut purifiee par précipitation fractionnée ä l'aide de solvants organiques de polarités appropriees. On l'a ensuite traitee par de l'acide chlorhydrique 0, 1 N bouillant de façon ä obtenir un melange complexe constitué d'acides gras libres et d'homologues structuraux de monophosphoryllipide A (MPL) atoxique.
On sépare ces composants par chromatographie sur colonne d'elution
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sous pression. On a rassemblé les fractions éluées cor- respondant aux homologues structuraux du MPL, comme la chromatographie en couche mince permit de les identifier et on les a testés quant ä leur toxicite. Le produit était de qualité pour expérimentation sur animaux lorsque sa dose mortelle ä 50% pour des embryons de poulet inocules par la voie intraveineuse (CELD) etait supe- rieure ä 10 pg. (La dose mortelle pour l'endotoxine parente est inférieure ä 0,01 g).
2. Préparation d'un squelette de paroi cellulaire (CWS) de paroi cellulaire inycobacterienne
On a préparé des parois cellulaires de Mycobacterium bovis, souche BCG, obtenu aupres de NIH, NIAID, Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, Montana, E. U. A. ä l'aide de l'appareil de fractionnement de cellules Sorvall-Ribi (modele RF-1). Par l'utilisation d'une pression de 2450 kg/cm2 a une température de 10- 15OC, on a "craqué" les parois cellulaires mycobactériennes et on a extrudé le protoplasme dans un état soluble. On a ensuite récolté des enveloppes de parois cellulaires par centrifugation et on les a purifiées par centrifugations et remises en suspension répétées dans de l'eau.
On a ensuite traité les parois cellulaires avec de la ARN-ase et de la ADN-ase pour éliminer les acides nucleiques, cette opération étant suivie d'une serie de traitements ä des enzymes protéolitiques et par un traitement au detergent de façon ä éliminer proteines et peptides respectivement. finalement, on a extrait la préparation de manière exhaustive avec des solvants organiques pour éliminer un "lipide libre". Le CWS se composait d'un complexe d'arabinogalactanmucopeptide d'acide mycolique polymère.
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3. Isolement et purification du trehalose-dimycolate (TDM)
On a extrait des cellules entieres de mycobacteries
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d'abord ä l'ethanol puis à l'acétone et finalement avec un melange de chloroforme et de methanol (CM 2 : 1).
L'extrait au CM contenait le TDM plus des lipides contaminants possédant des polarités inférieures ou supérieures ä celles du TDM. On a selectivement séparé ces lipides en les precipitant avec des compositions de solvants organiques dans lesquels ils étaient insolubles, tout en retenant le TDM dans une phase soluble. Le"TDM brut"ainsi obtenu fut purifié par chromatographie par elution sous pression. les fractions élues contenant un composant unique de TDM, comme la chromatographie en couche mince permit de le determiner, furent rassemblées et utilisées pour l'etude.
4. Extraction ä la pyridine de Corynebacterium Parvum (PE)
On a extrait trois fois des cellules entières de C. parvum VPI obtenues chez le Dr. C. Cummings, Virginia Polytechnic Institute, tuées par voie thermique, avec de la pyridine ä 370C et on a concentré les extraits solubles dans la pyridine combinés par evaporation instantanee (flash), on les a dialyses et lyophilises.
On a ainsi obtenu une substance avec une activité antitumorale accrue et une toxicite fortement reduite.
Exemple 2
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Preparation de modales de tumeurs murines à dvaluer 1. Animaux On a réalisé toutes les experiences tumorales sur des souris C57BL/10 et DBA/2 de chauqe sexe ou sur des
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souris femelles C3HB/FeJ âgées de 6 ä 8 semaines. On s'était procuré les souris ä partir de colonies de production de Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Montana, E. U. A. On a acheté des stocks parentaux de souris DBA/2 et C3HB/FeJ au Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, E. U. A.).
On s'est procuré des cobayes Sewell-Wright de souche 2 consanguins au depart de la colonie de production du Ribi ImmunoChem Research. Les cobayes de chaque sexe pesaient 350-500 g au commencement des experiences.
2. Tumeurs
On a maintenu des cellules de leucémie EL-4 (fournie par le Dr. Bruce Chesebro NIAID, Rocky Mountain Laboratory, Hamilton, Montana), MOT ovariennes (du Dr. J. Berek, UCLA, Los Angeles, Ca. ), et des cellules de lymphome P388 obtenues ä l'ATCC, sous la forme ascitique, par des transferts sériels dans des souris C57BL/10, C3HB/FeJ, et DBA/2 respectivement. On a récolte des cellules tumorales de la cavité peritoneale et on les a lavées avec 20 ml de solution saline tamponnée au phosphate (PBS). On a lyse des globules
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rouges (RBC) avec 10 ml d'oxalate d'ammonium ä 1%. Apres 30 secondes, on a restauré l'osmolarité physiologique par l'addition de 40 ml de PBS. On a transformé les cellules en pastilles par centrifugation et on a ajusté la dose de cellules de façon a administrer un inoculum 4 de 2 ä 5 10 cellules dans 0, ml de PBS.
On a maintenu des cellules d'hepatome de lignée-10 sous la forme ascitique dans des cobayes de souche 2 syngénéique par transfert intraperitoneal. On a récolté des cellules tumorales ä partir de donneurs porteurs d'ascites, on les a lavées ä 3 reprises dans une
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solution saline stérile et on a ajuste la dose ä 20 x
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cellules tumorales/ml.
3. Conception de l'experience d'immunotherapie
On a préparé des cellules EL-4, MOT ou P388 obtenues de la meme source que celle indiquee plus haut, de la manière décrite ci-dessus et on a inocule 0, 2 ml de la suspension de cellules tumorales par la voie intraperitoneale ä la souche syngeneique de souris appropriee le jour 0. Des temoins tumoraux ne reçurent pas d'autre traitement. A diverses reprises (jour 1 ä jour 6) apres la transplantation des tumeurs, on a administré aux souris une injection intraperitoneale unique de la préparation immunotherapeutique. On a observe quotidiennement les animaux de chaque groupe pour determiner le pourcentage d'animaux survivants et/ou de reduction de la masse tumorale.
On a etabli une tumeur de lignee-10 dans des cobayes par injection intradermique de 106 cellules tumorales provenant d'ascites. On a administre les préparations imtnunotherapeutiques en volumes de 0, 4 ml par inoculation intralesionnelle apres 6 jours, à quel moment les tumeurs avaient un diametre de 9 a 11 mm.
Exemple 3 Procédés de formulation en vue de la préparation de vaccins de cellules tumorales 1. Preparation d'antigene (s) associe (s) aux tumeurs
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solubilise
On a préparé l'antigene de la tumeur par un procédé modifie faisant appel ä une extraction au KC1 3 M. En bref, on a ajouté du KCl 3 M dans du PBS ä une pastille cellulaire de cellules tumorales vivantes en une
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n concentration de 5 ml/3 x cellules. On a agité la
108suspension pendant 18 ä 24 heures ä 40, puis on a blini- né les pastilles et on a dialyse le liquide surnageant vis-a-vis d'eau distillee pendant 24 heures ä 40 et on l'a centrifugé ensuite ä 100. 000 x g ä 40 pendant 2 heures.
On a centrifugé finalement le dialysat ä 100. 000 x g ä 40 pendant 2 heures pour eliminer le fin précipité gélatineux qui se forme apres la dialyse. On a lyophili- sé ensuite la matière soluble.
On a extrait la tumeur de cobaye de la lignee-10, El-4, murin, MOT et P388, comme aussi le carcinome de cellules rcuameuses occulaires bovines (BOSCC) et le sarcolde équin (ES) obtenus à partir d'hÏtes porteurs des tumeurs, de cette manière. Au surplus, on a extrait des suspensions salines de BOSCC et de ES homogénéisés
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par un procédé au phenol modifié.
2. Préparation On a préparé des emulsions d'oleo-gouttelettes contenant des extraits solubles des tumeurs avec diverses combinaisons de CWS, de TDM et de MPL, comme on l'a antérieurement décrit (brevet E. U. A. n 4, 520, 019).
3. Essai préliminaire de vaccins de tumeurs
Les procédés therapeutiques etaient sensiblement tels que decrits anterieurement. Fondamentalement, on a
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etabli des tumeurs par injection sous-cutanee de 2 ä 5 x tumorales cultivees en ascites ä des souris ou des cobayes. On a administre des quantites de 25 ou de 100 pg de mitomycine C intralesionnellement 7 jours après l'implantation, lorsque les tumeurs avaient un
104 cellulesdiamètre d'environ 4 mm. Deux jours plus tard, on a injecté les vaccins par diverses voies. On a compar6 les
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taux de guérison avec la survie des animaux non traités. Les animaux guéris ont été testés quant à leur capacité ä résister à une attaque ulterieure par des cellules tumorales homologues.
4. Immunothérapie spécifique de tumeurs spontanées du bétail et des chevaux
Le carcinome de cellules squameuses oculaires bovines (BOSCC) est un carcinome autochtone métastatique se produisant naturellement chez environ 4, 7% du bétail d'Hereford et chez 0, 8 ä 1, 6% de la polulation générale du betail. Le sarcolde equin (ES) est une tumeur cutanée localement agressive et est la tumeur spontanée la plus commune des chevaux. Ces tumeurs ne donnent pas aisément des metastases mais sont localement invasives et sont non agressives.
Exemple 4 Isolement d'antigenes associes ä des tumeurs
On a obtenu deux modèles de tumeurs expérimentales, ä savoir (a) de carcinome hepatocellulaire de la ligne- 10 dans des cobayes consanguins de la souche 2 et (b) une tumeur ovarienne murine (MOT) dans des souris C3HB/FeJ consanguines ä partir de colonies d'relevage existantes de ces animaux réceptifs au Ribi Immunochem Research, Inc., Hamilton, Montana.
On a obtenu les 3 tumeurs murines supplementaire suivantes de lignées de cellules : on slest procuré la leucémie L-1210 chez le Dr. Jerry Killion, Oral Roberts University, Tulsa, OK ; on s'est procuré des cellules tumorales de lymphome EL-4 chez le Dr. Bruce Chesebro, NIAID, Rocky Mountain laboratory, Hamilton, Montana ; et on s'est procuré des cellules tumorales de lymphome P-
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388 ä l'ATCC. On a acheté des souris B6D2Fl et C3HB/FeJ oi
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pour la conservation de ces lignées de cellules tumorales et pour des études de regression de tumeurs au laboratoire suivant : The Jackson laboratory, Bar harbor, Maine.
Les antigènes associes aux tumeurs (TAA) destines ä l'utilisation en combinaison avec le MPL et d'autres composants antitumoraux bactériens suivant l'invention ont été isoles de cellules tumorales ovariennes MOT, du lymphome EL-4, du lymphome P-388 et de la leucémie L- 1210 par le procéda d'extraction au KCl 3 M. En bref, on a administré 0, 5 à 1 x 105 cellules tumorales viables par injection intraperitoneale ä des groupes de la souche appropriée de souris. On a recueilli le liquide des ascites 8 ä 10 jours plus tard et on a enlevé les cellules par centrifugation. On a extrait des cellules tumorales marquees jusqu'au lendemain par du KCl 3 M. On a obtenu l'extrait soluble dans l'eau par centrifugation, on l'a dialysé et lyophilise.
En outre, on a egalement obtenu du TAA ä partir de cellules tumorales de la lignée-10 cultivées en ascites dans des cobayes de la souche 2 en utilisant le procédé susmentionné.
On a régalement obtenu des extraits de TAA à partir de deux tumeurs sarcoldes survenues spontanément chez des chevaux. On a homogénéisé les tumeurs sarcoldes solides dans du KCl 3 M et on les a extraites ä 40C jusqu'au lendemain. On a recueilli l'extrait aqueux par centrifugation, on l'a dialysé et lyophilise.
Exemple 5 Activité antitumorale d'endotoxine detoxifiee (MPL) seule ou combinée ä de l'extrait a la pyridine de P. acnes (PA-PE)
On a effectué des expériences pour montrer que PA-
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
PE et le trehalose dimycolate (TDM) mycobactérien étaient efficaces ä titre de squelette de paroi cellulaire (CWS) pour faire regresser des tumeurs de la lignee-10 dans des cobayes de la souche 2 lorsqu'on les combinait ä du MPL. Les resultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 qui suit.
Tableau 1 Activité antitumorale émulsions dans l'huile contenant du MPL seul ou en combinaison ä du PA-PE + du TDM dans le modele de tumeur de la lignée-loua
EMI24.2
<tb>
<tb> Matériel <SEP> injecté <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> total <SEP> de <SEP> % <SEP> de
<tb> guérisons <SEP>
<tb> guéri-----------------------------------------------------------PE <SEP> C. <SEP> parvum <SEP> + <SEP> MPL <SEP> + <SEP> TDM <SEP> 500+50+100 <SEP> 17/19 <SEP> 89,5
<tb> PE <SEP> C. <SEP> parvum <SEP> + <SEP> MPL <SEP> + <SEP> TDM <SEP> 500+50+50 <SEP> 5/10 <SEP> 50
<tb> PE <SEP> C. <SEP> parvum <SEP> + <SEP> TDM <SEP> 500+100 <SEP> 3/9 <SEP> 33
<tb> PE <SEP> C. <SEP> parvum <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 500+50 <SEP> 1/9 <SEP> 11
<tb> PE <SEP> C.
<SEP> parvum <SEP> seulement <SEP> 500 <SEP> 0/7 <SEP> 0
<tb> MPL <SEP> + <SEP> TDM <SEP> 500+100 <SEP> 0/6 <SEP> 0
<tb> Tueurs, <SEP> témoins <SEP> - <SEP> 0/18 <SEP> 0
<tb>
a Des cobayes de souche D furent inocules I. D. par 2 x
106 cellules tumorales de la lignée 10 le jour 0. On a administré des immunostimulants par voie intralesionnelle (0, 4 ml/animal) le jour 6 lorsque les tumeurs avaient un diamètre de 8 ä 10 mm.
Exemple 6
Des etudes qui suivent furent destinees ä déterminer l'aptitude des solutions aqueuses contenant du MPL seul ou en combinaison avec du PA-PE ä faire régresser des cellules ovariennes MOT dans des souris C3HB/FeJ. On a inoculé 2 x 104 cellules MOT ä des souris
<Desc/Clms Page number 25>
le jour 0 et elles ont subi une immunothérapie 24 heures plus tard. ainsi que le tableau 2 le montre, on nla observé que peu ou pas d'activité antitumorale chez les souris ayant reçu 1200 pg de PA-PE ou 240 pg de MPL.
Cependant, on a noté une activité antitumorale notable (88% sans tumeur) chez des souris traitées par la combinaison de PA-PE + MPL. En outre, la réponse était dépendante de la dose en ce sens que l'on a trouve moins d'animaux sans tumeur avec des doses décroissantes d'immunostimulants. Les resultats sont présentés dans le tableau 2 qui suit.
Tableau 2 Activité antitumorale d'endotoxine detoxifiee (MPL) seule ou combinée A de l'extrait ä la pyridine de P. acnes (PA-PE)a
EMI25.1
<tb>
<tb> Nombre <SEP> d'animaux <SEP> Pourcent <SEP>
<tb> Material. <SEP> Dose. <SEP> sans <SEP> tumeur <SEP> d'animaux
<tb> injecté <SEP> Nombre <SEP> total <SEP> d'animaux <SEP> sans <SEP> tumur <SEP>
<tb> ( g) <SEP> ayant <SEP> reçu <SEP> l'injection
<tb> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 1200+240 <SEP> 43/49 <SEP> 88
<tb> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 600+120 <SEP> 4/8 <SEP> 50
<tb> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 350+75 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> MPL <SEP> 240 <SEP> 2/8 <SEP> 25
<tb> PA-PE <SEP> 1200 <SEP> 0/8 <SEP> 0
<tb> 0 <SEP> 0/54 <SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
a 4 On a inoculé 1-2 x cellules de tumeur MOT Åa des souris femelles C3HB/FeJ le jour 0.
On a administre des immunostimulants par la voie intraperitoneale (0, 5 ml/souris) 24 heures après la transplantation des tumeurs.
On a déterminé le nombre d'animaux sans tumeur 60 jours après la transplantation de la tumeur.
Exemple 7
Pour déterminer si des antigènes de tumeurs (TAA) solubilisés pourraient accroltre ou apporter une contribution supplementaire ä l'activiste antitumorale de PA-PE + MPL, on a administré à des souris porteuses de tumeurs MOT du MOT-TAA seul ou en combinaison avec une dose non efficace de PA-PE + MPL (tableau 3). On nla pas observe d'activité antitumorale chez les souris traitées par 500 ou 300 pg de TAA seulement. Cependant, lorsque 1'on a combiné 500 g de TAA ä du PA-PE + du MPL, 100% des souris étaient sans tumeur 60 jours apres la transplantation de la tumeur. La durée de survie moyenne des animaux porteurs de tumeur du groupe témoin et non traites fut de 21 jours.
Les résultats sont présentés dans le tableau 3 qui suit.
<Desc/Clms Page number 27>
Tableau 3 Efficacité d'antigènes associes ä des tumeurs (TAA) seuls ou en combinaison avec du PA-PE + du MPL pour la régression de tumeurs MOT dans des souris C3HB/FeJa
EMI27.1
<tb>
<tb> Nombre <SEP> d'animaux
<tb> b <SEP> Pourcent
<tb> Matériel <SEP> Dose <SEP> sans <SEP> tumeur <SEP> d'animaux
<tb> injecté <SEP> ( g) <SEP> Nombre <SEP> total <SEP> d'animaux <SEP> sans <SEP> tumeur
<tb> ayant <SEP>
<tb> reçu <SEP> -----------------------------------------------------------TAA <SEP> 500 <SEP> 0/8 <SEP> 0
<tb> TAA <SEP> 350 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 350+75 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> TAA <SEP> + <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 350+350+75 <SEP> 2/5 <SEP> 40
<tb> TAA <SEP> + <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 500+300+60 <SEP> 8/8 <SEP> 100
<tb>
On a inoculé 1-2 x 104 cellules de tumeur MOT ä des souris femelles C3HB/FeJ le jour 0.
On a administré des immunostimulants par la voie intraperitoneale (0, 5 ml/souris) 24 heures après la transplantation des tumeurs. b On a déterminé le nombre d'animaux sans tumeur 60 jours après la transplantation de la tumeur.
Exemple 8
Bien que 1'on ait observé une activit antitumorale notable avec des TAA combinés à du PA-PE + du MPL, il etait intéressant de déterminer son effet antitumoral lorsqu'on l'administrait ä des moments croissants après
<Desc/Clms Page number 28>
la transplantation de la tumeur. On a administré 2 x 104 cellules MOT ä des souris le jour 0 et on les a soumises ä la therapie (PA-PE + MPL ou TAA + PA-PE + MPL) les jours 1, 2,3 ou 4. On a observé un effet thérapeutique efficace avec PA-PE + MPL seul ou en combinaison avec TAA lorsque l'administration se faisait le jour 1 ou 2
EMI28.1
après par des cellules tumorales. Cependant, aux jours 3 et 4, l'ampleur de l'activité antitumorale, telle que mesuree par des animaux sans tumeur, était notablement reduite.
Cette diminution de l'activité antitumorale est vraisemblablement due ä une elevation de l'ampleur de la tumeur. Par consequent, des etudes ont été réalisées pour reduire l'ampleur de la tumeur par voie chimiotherapeutique en utilisant de la mitomycine C. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 4 qui suit.
<Desc/Clms Page number 29>
Tableau 4 Activité antitumorale de MPL + PA-PE ou TAA + MPL + PA- PE administrés à divers moments après la transplantation de la tumeur
EMI29.1
<tb>
<tb> Nombre <SEP> d'animaux
<tb> Matériel <SEP> Durée <SEP> après <SEP> b <SEP> Pourcent
<tb> sans <SEP> tumeur <SEP> d'animaux
<tb> injecté <SEP> tumeur <SEP> (jours) <SEP> Nombre <SEP> total <SEP> d'animaux <SEP> sans <SEP> tumeur
<tb> ayant <SEP> reçu <SEP> l'injection
<tb> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 1 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> (1200 <SEP> ug+ <SEP> 240 <SEP> ug) <SEP> 2 <SEP> 4/6 <SEP> 67
<tb> 3 <SEP> 1/6 <SEP> 17
<tb> 4 <SEP> 0/6 <SEP> 0
<tb>
EMI29.2
<tb>
<tb> TAA <SEP> + <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 1 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> (500 <SEP> + <SEP> 300 <SEP> + <SEP> 60)
<SEP> 2 <SEP> 4/6 <SEP> 67
<tb> 3 <SEP> 1/6 <SEP> 17
<tb> 4 <SEP> 0/6 <SEP> 0
<tb> TAA <SEP> seulement <SEP> 1 <SEP> 0/6 <SEP> 0
<tb> (500)
<tb> Rien <SEP> - <SEP> 0/6 <SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
a 4 On a inocule 1-2 x cellules de tumeur MOT à des souris femelles C3HB/FeJ le jour 0. On a administre des immunostimulants par la voie intraperitoneale (0, 5 ml/souris) à des intervalles de 24 heures après la transplantation des tumeurs. b On a determine le nombre d'animaux sans tumeur 60 jours apres la transplantation de la tumeur.
Exemple 9
Pour tester l'effet de la combinaison chimio-immunotherapeutique, on a administre des cellules tumorales MOT à des souris le jour 0 et de la mitomycine C par voie intrapériotonéale pendant les jours 2 ä 6. On a procédé au traitement immunothérapeutique 30 ä 36 heures après l'administration du medicament. On a predetermine la dose de mitomycine C en traitant des souris porteuses de tumeurs le jour 6 par diverses doses de medicament administre par la voie intraperitoneale. On a choisi une dose de 100 g sur base de son manque de toxicité et d'effet therapeutique minimal (20% de taux de regression).
Le tableau 5 montre les resultats d'une étude conformement à laquelle des souris porteuses de tumeurs ont éte traitées par de la mitomycine C le jour 6 et ont subi un traitement immunoth$rapeutique 31 heures plus tard. Toutes les souris traitées par immunothérapie sans chimiotherapie prealabele moururent de croissance progressive de la tumeur (données non montrées).
Cependant, un taux de réponse de 50% fut observé dans le groupe recevant le medicament et TAA + PA-PE t MPL ä haute dose avec une activité minimale constatée ä la dose la plus faible.
<Desc/Clms Page number 31>
Tableau 5 Effet d'une chimiothérapie suivie d'un traitement par
PA-PE + MPL + MOT - TAA sur MOT dans souris C3HB/FeJ a
EMI31.1
<tb>
<tb> Matériel <SEP> injecté; <SEP> ; <SEP> dose <SEP> ( g) <SEP> Nombre <SEP> en <SEP> régression <SEP> %réponse
<tb> 31 <SEP> h <SEP> apres <SEP> total <SEP> injecté
<tb> chimiothérapie <SEP> Jour <SEP> 34 <SEP> Jour <SEP> 63 <SEP> Jour <SEP> 34 <SEP> Jour
<tb> 63
<tb> TAA <SEP> 500 <SEP> 0/6 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> TAA+PA-PE+MPL <SEP> 500+300+60 <SEP> 3/6 <SEP> 1/6 <SEP> 50 <SEP> 17
<tb> TAA+PA-PE+MPL <SEP> 500+1200+240 <SEP> 3/6 <SEP> 3/6 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> PA-PE+MPL <SEP> 300+60 <SEP> 0/6 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> PA-PE+MPL <SEP> 1200+240 <SEP> 2/6 <SEP> 1/6 <SEP> 33 <SEP> 17
<tb> MOT <SEP> cellules <SEP> ,
<SEP> d0 <SEP> - <SEP> 0/6 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> seulement
<tb>
a On a inoculé 1-2 x 10 cellules tumorales MOT par la voie intraperitoneale ä des souris C3HB/FeJ femelles le jour 0. Le traitement chimiothérapeutique s'effectua par la voie intrapEritonEale le jour 6 et fut suivi du traitement immunotherapeutique 31 heures plus tard.
Exemple 10
On a répété le mode opératoire décrit ä l'exemple 9 ä l'exception que l'on a fait varier le moment entre la transplantation de la tumeur et la chimiothérapie. On a appliqué l'immunothérapie 33 heures après la mitomycine.
Les resultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 6 qui suit.
<Desc/Clms Page number 32>
Tableau 6 Effet de la chimiothérapie les jours 2,4 ou 6, suivie du traitement par PA-PE + MPL + MOT - TAA, sur MOT dans souris C3HB/Fej a
EMI32.1
<tb>
<tb> 5 <SEP> Group <SEP> Matériel <SEP> injecté <SEP> Dose <SEP> ( g) <SEP> Sans <SEP> réponse <SEP> % <SEP> de <SEP> re-MST
<tb> 33h <SEP> après <SEP> chimio- <SEP> d54 <SEP> total <SEP> ponse
<tb> therapie <SEP> injecté
<tb> A <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 300+60 <SEP> 4/6 <SEP> 67 <SEP> 54
<tb> B <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 1200+240 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> C <SEP> TAA <SEP> +PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 500+300+60 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> D <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 500+1200+240 <SEP> 6/6 <SEP> 100
<tb> E <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1000+300+6 <SEP> 4/6 <SEP> 67
<tb> F <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1000+1200+240 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> G <SEP> Témoin,
<SEP> cellules <SEP> MOT <SEP> - <SEP> 4/6 <SEP> 67
<tb> seulement
<tb> H <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 1200+240 <SEP> 5/6 <SEP> 83 <SEP> 54
<tb> 1 <SEP> TAA+ <SEP> PA-PE+MPL <SEP> 500+300+60 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> J <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 500+1200+240 <SEP> 6/6 <SEP> 100
<tb> le <SEP> 1000+300+60 <SEP> 4/6 <SEP> 67 <SEP> n <SEP>
<tb> L <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 100+1200+240 <SEP> 5/6 <SEP> 83
<tb> M <SEP> T & moin, <SEP> cellules <SEP> MOT-0/6 <SEP> 0 <SEP> 28
<tb> seulement
<tb> N <SEP> TAA <SEP> 1000 <SEP> 1/6 <SEP> 17 <SEP> 35
<tb> 0 <SEP> TAA <SEP> + <SEP> PA-PE <SEP> + <SEP> MPL <SEP> 500+1200+240 <SEP> 3/6 <SEP> 50 <SEP> 37
<tb> P <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1000+300+60 <SEP> 3/6 <SEP> 50 <SEP> 43
<tb> Q <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1000+1200+240 <SEP> 4/6 <SEP> 67 <SEP> 54
<tb> R <SEP> Témoin,
<SEP> cellules <SEP> MOT <SEP> - <SEP> 0/6 <SEP> 0 <SEP> 24
<tb> seulement
<tb> S <SEP> cellules <SEP> MOT <SEP> seulement <SEP> - <SEP> 0/6 <SEP> 22
<tb> (pas <SEP> de <SEP> drogue)
<tb>
a Groupes A-G, mitomycine jour 2 ; groupes H-M, mitomycine jour 4 :
Groupe N-R, mitomycine jour 6.
<Desc/Clms Page number 33>
Lorsque l'on a administré de la mitomycine C le jour 2, on n'a pas observé de difference importante dans les groupes recevant une chimio-immunothérapie ou une chimiothérapie uniquement. Par consequent, la chimiothe- rapie a un effet important lorsqu'elle est effectuée precocement. A l'inverse, on n'a pas constaté d'effet chimiothérapeutique chez les animaux ayant reçu la drogue uniquement le jour 4 ou 6, mais, lorsqu'il fut combina ä une immunothérapie, on a pu observer un effet antitumoral marqué. On a constaté cet effet antitumoral chez des souris ayant reçu PA-PE + MPL seul ou combiné à
EMI33.1
du TAA. Exemple 11 Activité antitumorale de TAA en combinaison avec d'autres composés antitumoraux microbiens pour la régression de tumeurs de la lignée 10 chez des cobayes de la souche 2.
L'etude suivante fut destinée à déterminer si l'addition de TAA doubilisé au MPL + CWS augmentait son activité antitumorale. On a inoculé 2 x 106 cellules
EMI33.2
tumorales de la 1ignée- 10 et viables ä des cobayes consanguins de la souche 2 le jour 0. On a procédé au traitement immunotherapeutique directement dans les tumeurs, sous forme d'emulsions huile-dans-eau le jour 6 oü les tumeurs avaient un dimètre de 8 ä 10 mm. Les resultate obtenus sont présentés dans le tableau 7.
<Desc/Clms Page number 34>
Tableau 7 Activité antitumorale d'antigène associé ä une tumeur en combinaison avec diverses compositions de BRM sur l'hepatocarcinome de la lignée 10 dans des cobayes de souche 2
EMI34.1
<tb>
<tb> Matériel <SEP> dose <SEP> ( g) <SEP> Nombre <SEP> d'animaux <SEP> % <SEP> d'animaux <SEP> sans
<tb> sans <SEP> tumeur <SEP> tumeur
<tb> injecté <SEP> Total <SEP> injecté <SEP> (jour <SEP> 84)
<tb> -----------------------------------------------------------Triple <SEP>
<tb> mélan <SEP> (CWS+MPL+TDM) <SEP> 50+50+50 <SEP> 3/7 <SEP> 43
<tb> L10-TAA+ <SEP> 1000 <SEP> 5/7 <SEP> 71
<tb> Triple <SEP> mélange <SEP> 50+50+50
<tb> DETOX <SEP> 200+20 <SEP> 1/7 <SEP> 14
<tb> (CWS+MPL)
<tb> L10-TAA+ <SEP> 1000 <SEP> 2/7 <SEP> 29
<tb> DETOX <SEP> 200+20
<tb> L10-TAA <SEP> seule <SEP> 1000 <SEP> 0/7 <SEP> 0
<tb> ment
<tb> ------------------------------------------------------------
<tb>
<Desc/Clms Page number 35>
1 Les résultats présentés correspondent à une injection intratumorale. On n'a pas observé d'activité antitumorale (0/7) lorsque cette combinaison fut administrée dans le flanc contralatéral.
Bien que l'invention ait été i1listrée par les exemples précédents, il n'est nullement question de la limiter aux matières qui y sont decrites, tant entendu que l'invention concerne les objectifs génériques précédemment décrits. On peut y apporter diverses modifications et changements sans pour autant sortir du cadre et de l'esprit et de l'invention.
Claims (6)
- R e v e n d i c a t i o n s 1. Vaccin utile pour le traitement et la prévention de tumeurs chez un hôte, caractérisé en ce qu'il est constitue par : (a) au moins un antigène associé à une tumeur, (b) un immunostimulant du type endotoxine détoxi- fiée raffinée, et (c) au moins un immunostimulant biologique choisi dans le groupe forme par : 1) un squelette de paroi cellulaire mycobacterienne, EMI36.1 2) du tréhalose dimycolate, et 3) un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme, et (d) un vehicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 2. Vaccin suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'endotoxine detoxifiee raffinée ne comporte pas de 2-céto-3-désoxyoctanoate décelable entre environ 350 et 475 nmoles/mg de phosphore et entre environ 1700 et 2000 nmoles/mg d'acides gras et l'extrait soluble dans la pyridine du microorganisme précite contient entre environ 7 et 20% en poids de protéines, entre environ 10 et 16% en poids de sucre et entre environ 35 et 55% en poids d'acides gras..
- 3. Vaccin suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'endotoxine detoxifiee raffinée est le monophosphoryllipide A.
- 4. Vaccin suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composant (c) est un squelette de paroi cellulaire <Desc/Clms Page number 37> mycobacterienne, du tréhalose dimycolate, un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme, une EMI37.1 combinaison de squelette de paroi cellulaire mycobacterienne et de dimycolate de trehalose, une combinaison de squelette de paroi cellulaire mycobacterienne et d'un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme, une combinaison de trehalose dimycolate et d'un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme, ou une combinaison d'un squelette de paroi cellulaire mycobactérienne, de tréhalose dimycolate et d'un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme.
- 5. Procédé de preparation d'un vaccin utile pour le traitement et la prévention de tumeurs chez un hôte, caractérisé en ce que l'on forme un melange de : (a) au moins un antigene associe une tumeur, (b) une endotoxine détoxifiée raffinee, (c) au moins un immunostimulant biologique choisi dans le groupe forme par : 1) un squelette de paroi cellulaire mycobacterienne, 2) du tréhalose dimycolate, et 3) un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme et (d) un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'endotoxime detoxifiee raffinée ne comporte pas de 2-céto-3-désoxyoctanoate decelable entre environ 350 et 475 nmo1es/mg de phosphore et entre environ 1700 et 2000 nmoles/mg d'acides gras, l'endotoxine detoxifiee raffinée est le monophosphoryllipide A, le composant (c) est un squelette de paroi cellulaire mycobacterienne, ou du tréhalose dimycolate, ou un extrait soluble dans la <Desc/Clms Page number 38> pyridine d'un microorganisme, ou une combinaison d'un squelette de paroi cellulaire mycobacterienne et de trehalose dimycolate, ou une combinaison d'un squelette de paroi cellulaire mycobacterienne et d'un extrait dans la pyridine d'un microorganisme,ou une combinaison de EMI38.1 tréhalose dimycolate et d'un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme, une combinaison d'un squelette de paroi cellulaire mycobacterienne, de tréhalose dimycolate et d'un extrait soluble dans la pyridine d'un microorganisme.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE20 | Patent expired |
Owner name: *RIBI IMMUNOCHEM RESEARCH INC. Effective date: 20080930 |