BE408846A

BE408846A -

Info

Publication number: BE408846A
Authority: BE

Description

" Procède de préparation des esters des alcools polycycliques à caractéristiques d'hormones sexuelles ".

L'invention concerne les esters des alcools polycycliques et plus spécialement les esters de la série du cyclopentano - polyhydro-phénantrène ayant les caractéristiques des hormones sexuelles et un procédé pour leur préparation.

On connaît le procédé conformément auquel on prépare des esters des alcools polycycliques à caractéristiques d'hormones sexuelles en soumettant des dérivés acyles de la formule
EMI1.1
développée suivante : CH3 x eNi F,O éhy

dans laquelle X désigne soit l'hydrogène, soit un groupe acyle, soit un groupe aryle, la référence Y l'hydrogène ou un groupe hydroxy et la référence R un groupe acyle, à l'action d'agents réducteurs capables d'hydrogéner le noyau benzène de la molécule de la dite matière première pour en former un noyau hydroaromatique, de manière à former des composés ayant la formule développée suivante :

EMI2.1

Les matières premières employées pour réaliser le dit procédé d'hydrogénation sont, par exemple, l'hydrate d'hormone folliculeuse monoacylée ou l'hormone dihydro folliculeuse mono- acylée et les corps analogues, c'est-à-dire des composées ayant les caractéristiques des hormones sexuelles femelles, tandis que les produits de la réaction obtenus possèdent les caracté- ristiques des hormones sexuelles mâles .

Or, l'inventeur a constaté que l'on peut obtenir des esters des alcools polycycliques de constitution analogue, ayant donc les caractéristiques des hormones sexuelles mâles,en réduisant de la même manière lesesters des hormones mâles C19 H30C et C19 H2802 et composés analogues, tels que ceux que l'on obtient par exemple par les procédés de la demande de brevet allemand Son 101 130 IV a/12,B et les brevets allemands nos.

576 967 et 583 854, à partir de matières premières naturelles, telles que l'urine et analogues, ou synthétiquement, par exemple en oxydant des stérols, tels que le cholestérol et analogues.

Non seulement les composés acyles purs peuvent être soumis à ce traitement réducteur; on peut également faire porter le

épure ensuite, si-- 0' est nécessaire, après la réduction.

Ces matières premières correspondent aux formules suivantes :
EMI3.1
dans lesquelles la notation R désigne un groupe acyle .

Les produits de réduction ainsi obtenus ont les formules développées suivantes :
EMI3.2
formule dans laquelle la notation R désigne un groupe acyle.

Il en résulte que conformément à la présente invention, le groupe cétonique présent dans l'anneau cyclopentanique est transformé en un groupe alcool secondaire qui donne des substances de très grande activité physiologique .

La réduction se fait par les méthodes de réduction connues employées pour transformer le groupe cétonique en groupes al- cooliques secondaires. A cet effet, on soumet les matières premières à l'action soit d'hydrogène activé catalytiquement, d'hydrogène à l'état naissant ou d'hydrogène atomique. La

réduction se fera de préférence dans une solution de solvant approprié. On doit s'assurer, toutefois, que la réduction du groupe cétonique s'effectue seulement en groupe alcoolique se- condaire, sans qu'il y ait une réduction complète à l'état de produit désoxo.

Il va de soi que dans le cas des esters de la déhydro-androstérone C19H28C2, la double liaison de l'anneau 2 de la molécule est saluée pendant le processus de la réduction de sorte que l'on obtient des produits de la même formule générale C19H30 (OR)OH à partir des matières premières satures aussi bien qu'à partir des matières premières non saturées .

Il est évident qu'au lieu d'employer des composés acylés comme matières premières, on peut recourir à un procédé consistant à soumettre les composés non aoylés au dit traitement réducteur dans des conditions telles que l'acylation puisse se faire en même temps .

Ensuite, les produits monoacylés obtenus peuvent être convertis,si on le désire, en composés diacylés correspondants par acylation plus accusée du groupe hydroxy obtenu par la réduction du groupe cétonique.

Les produits de la réaction obtenus conformément à l'invention possèdent une haute valeur thérapeutique. C'est ainsi que le monoaoétate de l'androstandiol accuse une activité physiologique dans l'essai à la crête de chapon environ trois à quatre fois plus élevée que celle du monoaoétate de l'androstérone.

Les exemples qui suivent servent à illustrer l'invention sans être toutefois limitatifs.

Exemple 1
On dissout 1 gramme de 3-aoétyl androstérone préparée conformément à l'exemple 3 du brevet allemand 576.965 dans 200 cc d'éthanol et, après addition de la même quantité de catalyseur au nickel préalablement réduit, on traite à 170 et sous une pression de 80 à 100 atmosphères par l'hydrogène

absorption d'environ une molécule d'hydrogène, on débarrasse la solution en réaction du catalyseur, après quoi on l'évapore à siccité. On obtient comme résidu une résine visqueuse.

Exemple 2
On hydrogène 1 gramme de l'ester de l'acide phtalique de l'hormone sexuelle mâle préparée conformément à l'exemple 1 du brevet allemand 583. 854 par agitation avec de l'hydrogène à la température de la chambre dans une solution d'acide acétique glacial en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine pré- paré par la formule Adams-Shriner. On débarrasse le mélange du catalyseur et on l'évapore à siccité sous vide. On obtient par ce moyen le monoester correspondant de l'androstandiol.

Exemple 3
On dissout 1 gr. d'ester monobenzoïque de l'androstérone dahs 25 cc d'acide acétique glacial et l'on traite par l'hydro- gène à la température de la chambre en présence de 0,5 gr. de catalyseur à l'oxyde de platine préalablement réduit en secou- ant ou en agitant. Après absorption d'environ une molécule d'hydrogène, on arrête l'arrivée de ce gaz, on sépare le cata- lyseur par filtration,on verse le filtrat dans l'eau; on ex- de l'acide trait par l'ther; on débarrasse la solution étherée de 1 par une solution aloaline diluée et de l'eau et,après séchage, on élimi- ne l'éther par distillation. Il reste un mélange d'esters mono- benzoiques isomères de l'androstandiol, que l'on récupère par recristallisation de l'alcool dilué .

Exemple 4
On réduit 1 gr. de monopropionate de la déhydro-androsté- rone de la même manière que celle exposée dans l'exemple 3, par l'hydrogène en présence d'un-catalyseur à l'oxyde de platine en se servant d'acide propionique anhydre comme solvant. Après absorption de 2 molécule,s d'hydrogène, on obtient, en opérant comme dans l'exemple 3, un mélange de monopropionates isomères

de l'androstandiol.

Exemple 5
On dissout 10 gr. du monobenzoate de la déhydro androstérone dans 250 grs. de méthyl cyclo hexane puis l'on réduit dans un autoclave muni d'un dispositif agitateur à la température de 90 à 100 C et sous une pression de 20 atmosphères par l'hydrogène en présence de 8 grs. d'un catalyseur au nickel très actif que l'on prépare par exemple, conformément à Raney
EMI6.1
(-Jl.Am.Ghem.oe.Vo1.54,p2.ge 4.116 (1932). Aussitôt que l'ab- sorption de l'hydrogène cesse, on refroidit la solution et on la débarrasse du catalyseur par filtration, après quoi on évapore le solvant dans un appareil sous vide. On reprend le résidu par l'alcool dilué pour le recristalliser; ce résidu est le monobenzoate d'un androstandiol .

Exemple 6
On dissout 1 gr. de l'acétate d'une hydroxy-étio-allocholanone (17), c'est-à-dire un isomère de l'androstérone dans 50 ce d'alcool à 96 % et l'on chauffe à 60 0. Tandis que l'on agite vigoureusement, on ajoute un excès d'amalgame de sodium fraîchement préparé à 3 % en l'espace d'u#heure. En ajoutant goutte à goutte de petites quantités d'acide acétique à cette réaction, on prend soin que la solution soit toujours à l'état légèrement acide. Lorsque l'on ajoute l'amalgame, on chauffe le mélange en réaction pendant une demi-heure encore à la température de 60 , on la verse dans l'eau et on l'extrait à l'éther.

Après agitation avec une solution alcaline diluée, on évapore l'extrait étheré à siccité,ce qui permet d'obtenir le monoacétate d'une 3,17-di-hydroxy-étio-allo-oholane.

Exemple 7
On traite 1 gr. d'androstérone dissous dans 30 cc d'acide acétique glacial par de l'hydrogène à la température de 80 C environ en présence de 0,5 gr. d'un catalyseur à l'oxyde de

platine préalablement réduit et de 3 cc d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. Après absorption d'une molécule d'hydrogène, on ajoute 10 cc d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange une nuit en vue de parfaire l'aoétylation. On verse ensuite dans l'eau et l'on opère comme indiqué dans les exemples préoédents. On obtient le diaoétate de l'androstandiol.

De la même façon, on peut obtenir à partir des andro- stérones monoacylés correspondants, en une opération, les composés diacylés correspondants. On peut aussi opérer de manière que les diaoétones obtenues par l'oxydation des androstérones, par exemple l'androstandion et l'androstendion, soient réduits pour donner les composés diacylés correspondants .

Exemple 8
On dissout 2 grammes d'acétate d'androstérone dans 40 cc d'acide acétique glacial et l'on réduit par l'hydrogène à la température de la chambre en présence de 1 gr. de catalyseur à l'oxyde de platine conformément à la formule d'Adams-Shriner.

Ensuite, on chasse l'acide acétique par distillation sous vide élevé à température aussi basse que possible. On traite le résidu par le chlorure de benzoyle en présence de pyridine, ce qui donne naissance à un mélange isomère de 3-acétyl-17-benzoylandrostandiol.

De façon analogue, on peut transformer d'autres esters des androstérones, tels que le stéarate, le suooinate, le salioylate, le lactate et analogues en esters correspondants de l'androstandiol; de même, les esters de la déhydro-androstérone donnent des esters androstandiol analogues .

Il va de soi que les personnes de la partie peuvent apporter de nombreux changements et modifications aux conditions de la réaotion et aux matières premières, eto., conformément aux principes ci-exposés et aux revendications ci-jointes .

Claims

REVENDICATIONS. EMI8.1 ============================= 1.- Kéthode de préparation des esters des alcools polycycliques de la formule brute C19H30 (OR)OR' et de la formule développée suivante : EMI8.2 at dans laquelle la not ion R désigne un groupe acyle et la nota- tion R' de l'hydrogène ou un groupe acyle, consistant à sou- mettre des esters des hydroxy cétones du groupe comprenant les O2 hormones mâles C19H30O2 et C19H28O2 et leurs stéréo isomères à l'action d'agents capables de transformer le groupe cétonique des dites hydroxy-cétones en groupe alcoolique r secondaire .

2.- Méthode de préparation des esters des alcools poly- cycliques de la formule brute C19H30 (OR)OR' et de la formule développée suivante : EMI8.3 formule dans laquelle la notation R désigne un groupe acyle et la notation R' de l'hydrogène ou un groupe acyle consistant à soumettre des esters des hydroxy-cétones du groupe comprenant les hormones mâles C19H30O2 et C19H2802 et leurs stéréo-isomères à l'action d'agents capables de transformer le groupe cétonique des dites hydroxy-cétones en groupe alcoolique secondaire et à <Desc/Clms Page number 9> 3. - méthode de préparation des esters des aloools polycycliques de la formule brute C19H30(OR)OR' et de la formule développée suivante :

EMI9.1 la dans laquelle/notation R désigne un groupe aoyle et la nota- tion R' de l'hydrogène ou un groupe aoyle, consistant à sou- mettre des esters des hydroxy-oétones du groupe comprenant les hormones mâles C19H30O2 et C19H28O2 et leurs stéréo-isomères à Inaction de l'hydrogène activé oatalytiquement en présence de catalyseurs d'hydrogénation de manière à transformer le groupe oétonique des dites hydroxy-oétones en groupe alcoolique secon- daire .

4.- Méthode de préparation des esters des alcools poly- cycliques de la formule brute C19H30(OR)OR' @ @ et de la formule développée suivante : EMI9.2 formule dans laquelle la notation R désigne un groupe acyle et la notation R' de l'hydrogène ou un groupe acyle, consistant à soumettre des esters des hydroxy-cétones du groupe comprenant les hormones mâles C19H30O2 et C19H28O2 et leurs stéréoisomères à l'action de l'hydrogène à l'état naissant, de manière à transformer le groupe cétonique . <Desc/Clms Page number 10>

5.- Méthode de préparation des esters des alcools polyo- cliques de la formule brute C19H30(OR)OR' et de la formule développée : EMI10.1 formule dans laquelle la notation R désigne un groupe acyle et la notation R' de l'hydrogène ou un groupe aoyle, consistant à soumettre des esters des hydroxy-cétones du groupe comprenant les androstérones d'hormones mâles de la formule C19H30O2, les déhydrostérones C19H28O2 et leurs stéréo-isomères à l'action de l'hydrogène activé oatalytiquement en présence de cataly- seurs d'hydrogénation et d'agents aoylants de manière à trans- former le groupe cétonique des dites hydroxy-cétones en groupe alcoolique secondaire.ce qui provoque simultanément l'acylation des groupes hydroxy.

6.- Esters de l'alcool polycyclique de la formule brute C19H30(OR)OR' et de/formule développée suivante : EMI10.2 dans laquelle la notation R désigne un groupe acyle et la notation R' de l'hydrogène ou un groupe acyle, les dits esters possédant une activité environ trois fois plus élevée que celle des esters correspondants de l'androstérone d'hormone mâle.

7.- Monobenzoate d'un androstandiol de la formule brute C19h32O2, correspondant à la formule développée suivante : <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 et possédant une activité physiologique environ trois fois plus élevée que celle du monobenzoate correspondant de l'androstérone d'hormone mâle . la 8.- Monoacétate d'un androstandiol de/formule brute C19H32O2 correspondant à la formule développée suivante : EMI11.2 et possédant une activité physiologique environ trois fois plus élevée que celle du monoaoétate correspondant de l'androstérone d'hormone mâle. la 9. - Diaoétate d'un androstandiol de/formule brute C19H32O2 correspondant à la formule développée suivante : EMI11.3 et possédant une activité physiologique environ trois fois plus élevée que celle du monoacétate correspondant de l'androstérone d'hormone mâle.

10. Méthode de préparation d'esters d'alcools polycycliques de la formule brute C19H30 (OR)OR' et de la formule <Desc/Clms Page number 12> développée suivante : EMI12.1 dans laquelle la notation R désigne un groupe acyle et la notation R' de l'hydrogène ou un groupe acyle consistant à soumettre des dicétones obtenues par oxydation des hydroxy- cétones du groupe comprenant l'androstérone d'hormones mâles C19H30O2 et la déhydro-androstérone C19H28O2 et leurs stéréo- isomères à l'action d'un agent réducteur capable de réduire les les groupes cétoniques dans/dites dicétones en groupes alcooliques secondaires, en présence d'agents d'acylation de manière à former les esters diacylés mentionnés plus haut des alcools polycycliques.