BE413977A

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Publication number: BE413977A
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Description

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.procède pour la préparation de composés s oyles de 3.a série ayalopentsno-polyhydrophénanthrène.

La présente invention est relative aux composés acyles d'alcools polycycliques, et plus particulièrement aux compo-
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sés acyles de la série cyclop entsno-polyhydrophé#nthrène.. pré- sentant les caractéristiques des hormones de glandes germina- les, ainsi qu'à la méthode de produire ces composés.

Le procédé de la présente invention consiste à soumettre à l'action d'agents d'acylation tels composés de la série cy-
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slopentsno-polyhydrophénanthrene qui contiennent dans leur mo- léoule un groupe C'le dans lequel représente un radical hydrocarbure.

ces matières de départ peuvent être obtenues, par exem- ple, en mettant des composés de la série eyelopentano- polyhydrophénantrène, qui contienment un groupe cétone dans leur molécule, en réaction avec des composés métallo-organi- ques, par exemple selon la méthode de Grignard au moyen d'halogénures de magnésium alkyle;

et en décomposant les pro- duits de réaction avec des agents hydrolisants, par exemple avec de l'eau et des acides. Ainsi, quand on provoque pareille réaction sur des composés d'hormones folliculeuses ou testieu- laires, on obtient des composés dans lesquels le groupe CO, présent dans ces substances,- est transformé en un groupe C#OH#X dans lequel X représente le radical hydrocarbure du composé métallo-organique employé.

De procédé se trouve décrit dans le brevet du demandeur n 405.805. conformément à la présente invention, l'acylation de ces matières de départ peut avoir lieu, par exemple, par l'action de chlorures acides, d'anhydrides acides ou également d'acides eux-mêmes en présence ou en l'absence de 'catalyseurs, tel que d:écrit, par exemple, dans Rouben-Weyl, Handbuch der orga- nischen Arbeitsmethoden, 2éme édition, vol.2, pages 481 et suivantes. Il a été trouvé à's titre d'agents d'acylation par- ticulièrement avantageux, l'emploi de chlorure benzoyle et d'anhydride acétique; cependant, on peut également utiliser d'au -tres acides sppropriés pour cette réaction.

Si, en supplément au groupe C#OH#X,un autre groupe hydroxy libre ou un groupe qui aura été préalablement acylé se trouve présent dans la molécule de la matière de départ, des composés diacyles des dialcools correspondants peuvent 'être obtenus, et même des composés diacyles mixtes peuvent étre obtenus quand on emploie un autre agent d'acylation que celui précédemment employé.

On peut également employer telles matières de départ dans lesquelles le second groupe bydroxy au lieu d'être libre ou

acylé, comme dit si-devant, peut avoir été transformé autre- ment, par exemple par éthérifioation, halogénation ou similai- re, en un groupe qui, par hydrolyse, peut être reconverti en un groupe hydroxy.

Dans ce cas, un composé mono-acyle du dérivé correspondant de la matière de départ est formé par le procédé de la présente invention. pour produire des composés mono-acyles des dialcools, la matière de départ ayant les deux groupes hydroxy libres, peut *être dissoute dans un solvant dans lequel le composé mono-acyle formé primairement n'est pas soluble, mais est précipité et se trouve ainsi soustrait à l'attaque subséquente de l'agent d'a- cylation, On peut également procéder de telle façon que la ma- tière de départ est d'abord acylée dans un solvant convenable jusqu'à obtenir le composé diacyle correspondant, lequel est alors partiellement saponifié jusqu'au produit mono-acyle.

Quand les composés d'acylation obtenus conformément à la présente invention contiennent du carbone jusqu'eux doubles liaisons de carbone, ils peuvent 'être soumis à l'action d'a- gents d'hydrogénation, de manière à former les composés acylés saturés ou plus ou moins non saturés. Il est évident qu'il est possible d'exécuter le traitement d'acylation et d'hydrogé- nation en un ordre quelconque, de manière à obtenir le même produit final.

Le procédé de la présente invention peut être illustré, par exemple, par les formules développées suivantes, dans lesquelles R désigne un groupe OR ou un groupe qui, par hydrolyse, peut être reconverti en un groupe, OH, tel que le groupe 0-aoyle, O-slkyle, 0-aryle ou halogène ou similaire, X un radical hydrocarbure et R' un groupe OH ou un groupe O-acy- le.

a) composés similaires aux hormones folliculeuses:
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b) composés similaires aux hormones testiculaires:
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Les nouveaux produits d'acylation obtenus selon la présente invention, comportent une activité physiologique prononcée, qui se maintient pendant une période de temps plus longue que celle des matières de départ.

Il y a meme souvent aug- mentation d'activité.L'acylation fut reconnue comme particuliè- rement valeureuse dans le cas des alcools dérivés des hormones glandulaires germinales mâles ou substances similaires, par l'action de composés métallo-organiques; dans ce cas, primaire- ment les mono-benzoates et acétates ont une activité véritable- ment surprenante. Les produits obtenus conformément à la pré- sente invention peuvent servir comme me tiares de départ pour la production d'autres substances de valeur.

L'invention revendiquée et décrite peut 'être illustrée ci -après par les exemples suivants, sans qu'on se limitecepen- dant à ceux-ci.

Exemple 1:
1 gr. d'hormone 17-méthyl-dihydrofolliculeuse est benzoy- lé de la manière connue selon Schotten-Baumann. par ce moyen, on précipite l'ester mono-benzoyle difficilement soluble, de la formule C26H30O2 qui, pour rsison de l'isomérisation, ne présente pas un point de fusion très précis.

Exemple 2:
4 gr, de 17-méthyl-androstandiol-3.17 sont dissous dans 200 cm3 de pyridine, traités avec 50 cm3 d'anhydride acétique et maintenus pendanb quelque temps à une température basse, par exemple à 0 C. Le tout est versé dans de l'eau,ce dont résulte la précipitation du composé mono-acetyle. On filtre par aspiration, on lave avec un acide dilué, ensuite avec de l'eau et on recristallise d'alcool dilué. on obtient des aiguilles incolores P.F.174-175 .

.alors que dans le cas d'androsténolone l'unité chapon mont e à Ci$ mg., dans le casdu méthyl -androstandiol corres- pondant, c'est-à-dire la matière de départ de cet exemple, il

monte à 0,25 mg. et dans le ces de l'acétate obtenu selon les directives ci-devant, même à 0,12 mg.. Il y a donc conformé- ment environ six fois d'augmentation de l'activité en compa- raison avec l'androsténolone. par hydrogénation soignée du composé mono-acétyle non saturé obtenu, par exemple avec de l'hydrogène activé par catalyse ou de manière similaire, il peut être converti dans le composé mono-acétyle saturé correspondant.

Exemple 3:
5 gr. de la substance obtenue selon l'exemple 2 sont dissous dans 200 cm3 de pyridine, traités avec 20 cm3 de chlorure benzoyle et maintenus pendant quelque temps à la tem -pérature ordinaire de chambre. Le traitement final a lieu selon l'exemple 2. On obtient le S-acétyle-17-benzoyle-andro- standiol-3.17. par saponification partielle, on peut à nouveau obtenir de celui-ci le composé mono-benzoyle.

Les composés non saturés obtenus selon l'exemple ai- devant peuvent également être convertis en composés correspon -dents, saturés, quand ils sont soigneusement hydrogénés jus- qu'à ce que la double liaison, présente dans leur molécule, soit saturée.

Exemple 4,:
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5 gr. de 17-méthyle-anàroBtenàiol-6.17 qui fondent à 173-175,5 C sont acétylés,conformément à l'exemple 2, à là température ordinaire de chambre. On obtient le 3-acétyle-
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17-méthyle-androstandiol-S.17 qui fond, sans précision, entre 89 et 11 G.

Cependant que l'activité du 17-méthyle-anàrostanàiol-6,17, appliqué à la arête de coq eu=une dose de 1 U.C. en deux jours,a cessé après 8 à 10 jours, l'scétate obtenu selon 1' exemple précédent,pour une application semblable, comporte une action prolongée qui s'étend jusqu'à 5 semaines.

Pareillement, dans l'essai de la vésicule séminale le produit se montre considérablement plus actif que la ma- tière de départ. Dans des expériences sur des ratscastrés,
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des doses de 0,4 mg., 0,6 mg. et 3 mg. de 17-mét'byle-sndro- standiol-3.17 furent administrées généralement pendant trois semaines. L'action sur les vésicules séminales fut comme suit: avec O,4 mg. les véhicules séminales augmentèrent légèrement de dimension et se remplirent légèrement; avec O,6 mg. les vésicules séminales augmentèrent distincte- ment en dimension et furent bien remplies; avec 3,0 mg. les vésicules séminales augmentèrent fortement en dimension et furent complètement remplies.
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Dans le cas de l'acétate du l7-méthyle-androstandiol-S.l7, les animaux reçurent uniquement deux injections par semaine de 3. et 3 mg. chacune. L'activité sur les vésicules séminales était comme suit: Après 2 semaines avec 3 mg. les vésicules séminales augmen- tèrent fortement en dimension et étaient bien remplies.

.âpres 2 semaines avec : mg. les vésicules séminales furent ramenées à la dimension normale et complètement remplies.

Donc, à part la possibilité de produire l'action désirée par une administration moins fréquente (deux fois par semaine en comparaison avec journellement), on observe, en supplément, un effet considérablement meilleur..

Exemple 5 :
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1 gr. de 17-éthyb-trans-anàrostanàiol-5.17 est benzoylé par interaction avec du ohlorure benzoyle dans de la pyridine.

Le produit de réaction obtenu présente également une plus grande activité que la matière de départ, Exemple 6: A une solution préparée de 1 gr. de magnésium, 7 gr. de méthyle-iodide et 50 et/ d'éther, il est ajoutè une solution
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de 20 o16 cltéther contenant 5 gr. d'androstenolone. Le mélange

de réaction est mainten@ en ébullition pendant une heure, sous agitation, et on ajoute une solution de 6 gr. de chlorure benzoyle dans 20 cm3 déther, le mélange étant chauffé encore pendant une heure pendant qu'on l'agite profondément. Le tout est alors versé dans de l'eau et séparé an moyen d'éther. La solution éthérée est séchée et l'éther est évaporé.

Le résidu est dissous dans de l'alcool méthylique et, en évaporent la
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solution, on obtient le dibenzoyle-17-méthyle-androstendiol-g.l'y.

Dans cet exemple, le chlorure benzoyle peut être remplacé, par exemple, par de l'anhydride benzoïque.

Il est évident que différentes modifications et changements dans les conditions de réaction etc. sont possibles de la part de l'homme de métier, en concordance avec les principes exposés ci-devant et dans les revendications ci-après.

Revendications.

1.- procédé de préparation de composés acyles de la série
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cyclopentano-polyhydrophénanthrènet consistant à soumettre à Inaction d'agents d'acylation des composés de la série cycle- pentano-polyhydrophénanthrène qui contiennent dans leur molécu- le un groupe C#OH#X dans lequel X désigne un radical hydrocsrbn- re.

Claims

2.- Procédé selon la revendication 1, comportant l'emploi, comme matière de départ, d'un composé qui, à la place* du groupe CO présent dans l'hormone folliculeuse, possède un groupe C#OH#X dans lequel X désigne un radical hydrocarbure.

3.- procédé selon la revendication 2, comportant l'emploi , comme matière de départe d'un composé qui, à la place du groupe CO,présent dans les hormones folliculeuses, comporte un grou- pe C#OH#X, dans lequel ,,, désigne un radical méthyle.

X 4.- Procédé selon la revendication 2, comportant l'emploi, comme matière de départ, un composé qui, au lieu du groupe CO présent dans les hormones folliculeuses, comporte un groupe OH X, dans lequel X désigne un radical éthyle. <Desc/Clms Page number 9>

5.- procédé selon la revendication 1, comportant l'en- ploi, comme matière de départ, d'un composé qui, à la place du groupe 00 présent dans les hormones de glandes germinales OH mâles, comporte un groupe C#OH#X , dans lequel x désigne un radical hydrocarbure.

6.- .procède selon la revendication 5, comportant l'emploi, comme matière de départ, d'un composé qui, à la place du groupe CO présent dans les hormones de glandes germinales mâles, com- porte un groupe C#OH#X, dans lequel X désigne un radical méthyle.

X 7.- Procédé selon la revendication 5, comportent l'emploi, comme matière de départ, d'un composé qui, à la place du groupe 00 présent dans les hormones de glandes germinales mâles, com- porte un groupe C#OH#X, dans lequel X désigne un radical .éthyle .

8.- procédé selon les revendications 1 à 7, comportant l'emploi d'une matière de départ dans laquelle un second grou- pe hydroxy présent dans la molécule de la matière de départ, est remplacé par un groupe qui, par hydrolyse, peut être recon -verti en un groupe hydroxy.

9.- procédé selon les revendications 1 à 8, comportant l'emploi d'un agent d'acylation produisant l'acétylation.

10.- procédé selon les revendications 1 à 8, comportant l'emploi d'un agent d'acylation produisant une benzoylation..

11.- Procédé selon les revendications 1 à 10. comportant l'hydrolyse partielle des composés discyles obtenus, jusqu'à obtenir les composés mono-acyles correspondants.

12.- Procédé selon les revendications 1 à 11, comportant .la soumission de la matière de départ non saturée,à l'action d'agents d'acylation et d'hydrogénation en un ordre quelconque.