BE461458A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation d'acides oxyhydrophénan-   thrènecarboxyliques   ou de leurs dérivés" 
Au brevet belge No.456.568 du 30 juin 1944, la demanderesse décrit un procédé de préparation d'acides oxyhydrophénanthrènecarboxyliques ou de leurs dérivés, con- sistant à faire réagir les composés   1-céto-hydrophénanthré-   niques qui portent en position 2 un reste hydrocarboné ainsi qu'un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxylique, et en po- 'sition 7 un groupe hydroxyle phénolique libre ou un sub- stituant capable d'hêtre transformé en un groupe de ce genre, avec un composé organo-métallique approprié permettant d'in- troduire un reste hydrocarboné en position 1, à   éliminer'   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 directement ou indirectement le nouveau groupe hydroxyle ter- tiaire formé,

   à transformer le cas échéant le dérivé fonc- tionnel du groupe carboxylique en position 2, en groupe car- boxylique libre, .et/ou, le substituant en position 7, en groupe hydroxyle libre, et à hydrogéne les liaisons multiples, non aromatiques, entre atomes de carbone, dans n'importe quelle phase du procédé, après la réaction avec le composé organo- métallique. 



   Ce procédé est assez compliqué, surtout si l'on tient compte du fait que la préparation des produits initiaux né- cessaires passe par plusieurs stades et ne donne des résul- tats que relativement bons. Ainsi pour obtenir les produits initiaux, la synthèse passe par 7 stades, en partant du 1- 
 EMI2.1 
 ( halogéne-thyl)-6êthoxy naphtaléne . W.E.Bachma=, Am.Soc. 61, 974 (1939) et 62, 824   (1940)7.   



   La demanderesse a trouvé qu'on obtient ces produits finals par une voie beaucoup plus courte, lorsqu'on part de composés naphtaléniques qui contiennent en position 6 un groupe pouvant être transformé en un groupe hydroxyle phéno- lique, en position 2 un atome d'hydrogène pouvant subir une réaction de condensation, et en position 1 le groupe:

   
 EMI2.2 
 dans lequel x représente une liaison pontale   alcoylénique,   R1 un atome d'hydrogène ou un reste hydrocarboné, R2 un dé- rivé fonctionnel d'un groupe carboxylique et R3 un reste hydro- carboné substitué ou non substitué, et que l'on traite ces composés naphtaléniques avec des agents pouvant produire 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 directement ou indirectement une cyclisation, qu'on élimi- ne si cela est nécessaire, immédiatement ou en passant par des produits intermédiaires, un groupe hydroxyle tertiaire formé, puis qu'on fasse le cas échéant agir des agents hy- drogénants et/ou des agents pouvant transformer le substi- tuant pouvant être transformé en groupe hydroxyle phénoli- que en un groupe hydroxyle libre et le dérivé fonctionnel du groupe carboxylique en un groupe   carboxrlique   libre. 



   Le procédé de la présente invention est relative- ment simple et présente en outre l'avantage que les produits initiaux nécessaires peuvent être facilement préparés. On peut les obtenir par exemple en faisant réagir des composés 
 EMI3.1 
 1-(p-halogène-éthyl)-naphthaléniques qui contiennent en po- sition 6 un substituant pouvant être transformé en un groupe hydroxyle phénolique, avec des acides aliphatiques ss-céto- carboxyliques dont le carboxyle est sous forme d'un de ses dérivés fonctionnels, et qui présentent en position a au mi- nimum un atome d'hydrogène. Le substituant en position 6 peut être par exemple soit un groupe hydroxyle éthérifié par du méthanol, de l'éthanol, des phénols, des alcools ben- zyliques ou des corps analogues, ou estérifié par des acides organiques ou inorganiques, soit un group NO2 ou NH2' soit un atome d'halogène.

   Le noyau des produits initiaux peut être partiellement hydrogéné et peut porter, de même que la chaine latérale, d'autres substituants. Pour obtenir les produits initiaux dans lesquels R1 représente un reste hydro- carboné, on peut faire réagir directement les composés naph-   taléniques   avec les composés ss-cétocarboxyliques portant les substituants correspondants. Lorsqu'on prépare par contre 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 tout d'abord les composés de cette formule générale dans la- quelle R1 représente un atome d'hydrogène, le reste hydro- carboné peut aussi être introduit après coup de manière en elle-même connue. 



   En employant par exemple le 6-métahoxy-1-(ss-brométhy1)- naphtalène comme produit initial, les formules de la fig. l, planche 1 ci-jointe, donnent, l'un à côté de l'autre, le schéma du procédé connu et le schéma du nouveau procédé de la présente invention pour obtenir le   7-méthoxy-l-éthyl-l-   
 EMI4.1 
 oxy-2-dthyl-2-carbométhoXy-1.2.3.4-tétrahydropbénanthréne ou le 7-dthoxy-l-éthylidéne-2méthyl-2-carbométhoxy-1.2.3.4- tétrahydrophénanthrène (voir exemple 3). 



   Selon la présente invention, on traite donc ces pro- duits initiaux avec des agents qui produisent directement ou indirectement une cyclisation. 



   Lorsque la cyclisation est effectuée directement, suivant les agents de condensation employés et/ou les condi- tions réactionnelles, il se sépare de l'eau ou il se forme tout d'abord des composés carbinoliques tertiaires. 



   Le nouveau groupe hydroxyle tertiaire formé peut le cas échéant être ensuite éliminé, immédiatement ou en passant par des produits intermédiaires. Cette élimination peut avoir lieu par exemple avec formation d'une double liaison entre atomes de carbone. Pour effectuer cette élimination on peut soit scinder directement de l'eau, soit remplacer tout d'abord le groupe hydroxyle par un atome d'halogène, soit le transformer en un autre groupe éther-sel ou en un groupe éther-oxyde. Le groupe hydroxyle ainsi transformé peut être ensuite scindé, par exemple par action de la chaleur ou par traitement avec des agents susceptibles de scinder un groupe 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 acide ou un groupe alcoolique.

   D'autre part l'élimination du groupe hydroxyle ou de l'atome,d'halogène peut aussi avoir lieu par réduction, par exemple au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur oontenant un métal noble, ou également au moyen d'acide iodhydrique en présence d'acide acétique glacial. Les doubles liaisons formées lors de la cyclisation directe peuvent être saturées avec de l'hydro- gène. 



   Lorsque la cyclisation a lieu indirectement, le groupe cétonique est tout d'abord transformé en un groupe carbino- lique secondaire ou tertiaire, soit directement au moyan de réducteurs, soit par réaction avec des composés organo- métalliques, tels que les halogénures d'alcoyl-, d'alcényl-   'ou   d'alcinyl-magnésium, avec des composés alcinyles de métaux alcalins ou avec des composés analogues, puis de l'eau peut être scindée des composés formés. La cyclisation peut avoir lieu ici.aussi immédiatement ou en passant par des produits intermédiaires. 



   Comme agents de condensation, on peut employer entre autres soit de l'acide sulfurique ou de l'acide phosphorique plus ou   marins   concentré, soit de l'oxychlorure ou du pen- toxyde de phosphore, soit des mélanges de ces agents, seuls ou en présence de dissolvants appropriée,, tels que l'acide acétique glacial ou le benzène. En même temps que la cycli- sation, il peut aussi se produire une hydrolyse de groupes hydrolysables. C'est le cas par exemple lorsque les agents de condensation employés contiennent de l'eau et que le pro- duit initial contient par exemple des groupe carbalcoxy en   liaisàn   secondaire qui, fait connu, peuvent être souvent plus facilement hydrolysés en groupes carboxyliques libres que les groupes carbalcoxy en liaison tertiaire. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   On peut en outre le cas échéant transformer en groupes hydroxyles phénoliques libres les groupes encore présents qui peuvent être transformés, ainsi qu'en groupes carboxyliques libres les dérivés fonctionnels de groupes carboxyliques, par exemple les groupes nitriles et carbalcoxyliques. On emploiera à cet effet, surtout   lorqu'il   s'agit   d!éthers-sels   et d'éthers- oxydes, des agents hydrolysants, puis   des   hàlogénures d'alu- minium, des sels de la pyridine, etc. Lorsqu'on veut scinder des groupes benzyliques de ces composés, ou des groupes ana- logues, on peut alors aussi employer des agents réducteurs. 



   Les acides oxyhydrophénanthrènecarboxyliques ou leurs dérivés ainsi obtenus, peuvent être le cas échéant encore transformés soit en leurs éther-sels au groupe carboxylique et/ou au groupe hydroxyle phénolique, soit en leurs éthers- oxydes au groupe phénolique. En outre les acides carboxyli- ques libres peuvent être transformés en sels correspondants. 



   Les produits de la présente invention peuvent être employés tels quels ou comme produits intermédiaires. 



   Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans toutefois la limiter. sauf mention spéciale les quantités indiquées s'entendent en poids. 



     Exemple   1 
On traite 5 parties de   5-(6'-méthoxy-naphthyl-l'-)-   
 EMI6.1 
 3-méthyl-3-carbométhoxy-pentan-2-one de formule de la fig. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2 de la planche 2, pendant quelques heures, en remuant, avec 25 parties d'acide ortho-phosphorique. Lorsque la cy- clisation-est terminée, on coule le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau, puis extrait le produit huileux qui s'est séparé avec de l'éther. On lave la solution éthé- **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **. rée jusqu'à réaction neutre, sèche cette solution et évapore à sec, puis on ajoute un peu d'alcool méthylique, au résidu.

   Au bout d'un certain temps il cristallise le 7-méthoxy-l- EMI7.1 méthylène-2-carbométhoxy-2-méthyl-l.2.3.4-tétrahydrophénan- thrène de formule de la fig.3 de la planche 2. Après avoir recristallisé ce produit dans de l'éther isopropylique, il fond à 98-100 .

   Pour saponifier le groupe éther-sel, on chauffe 1 partie de ce composé dans un mélange-de 3 parties d'hydro- xyde de potassium avec 0,5 partie d'eau et 0,5 partie d'al- cool méthylique, pendant peu de temps, à 180 , dans un bain d'huile. On reprend ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, acidule la solution et obtient ainsi le 7-méthoxy- EMI7.2 1 méthyléne-2-carboxy-2 méthyl-1.2.3.4=tétrahy dro.hréne.

   Ce corps, recristallisé dans de l'acétone, fond à 177-1780.

   Par hydrogénation en solution acaline, aqueuse-al- coolique, en présence d'un catalyseur au nickel, on peut transformer ce corps en 7-méthoxy-1.2-diméthyl-2-carboxy- 1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène, fondant à 226 . On peut transformer cet acide, en le faisant bouillir avec un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique, en 7- EMI7.3 oxy-1.2-diméthyl-2-carboxy-l. 2.3.4-tétrahydrop:bénanthrène.

   Recristallisé dans de l'alcool dilué, ce composé fond à 244 .

   Au lieu d'effectuer directement la cyclisation, on peut tout d'abord réduire le produit initial, par exemple avec de l'hydrogène activé catalytiquement, avec de l'hydro- gène naissant, ou avec un alcoolate ou un phénolate d'alu- minium en présence d'alcool isopropylique, en 5-(6'-méthoxy- EMI7.4 naphtyl-ll-)-3-méthyl-3-carbométhoxy-pentane-2-ol, puis traiter ce composé avec des agents provoquant la cyblisation. <Desc/Clms Page number 8>

   On peut aussi effectuer la réduction du groupe cétonique en groupe carbinolique en faisant réagir le produit initial avec un composé organo-métallique approprié', par exemple avec le bro- mure d'isopropyl-magnésium.

   Pour préparer le produit initial on peut opérer entre autre de la' manière suivante : A un mélange de 15 parties de potassium dans 30 par- ties d'alcool méthylique et 25 parties de benzène, on ajoute 8,25 parties d'éther-sel méthylique de l'acide acétylacétique, puis chauffe jusqu'à ce que la solution soit claire. A cette so- lution refroidie, on ajoute 79,5 parties de l-(-brom-éthyl)- 6-méthoxy-naphtalène, puis chauffe plusieurs heures au réfri- gérant à reflux. Après avoir refroidi, on acidule avec de l'aci- de acétique glacial, élimine les dissolvants par évaporation et l'excès d'éther-se% acétylacétique par distillation sous un vide élevé. Le résidu donne une réaction colorée positive avec le chlorure ferrique.

   Pour méthyler ce produit on le dissout dans 300 parties de benzène et fait bouillir peu de temps la so- lution avec le méthoxylate de sodium obtenu à partir de 7 par- ties de sodium, puis on refroidit et introduit goutte à goutte 150 parties d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction s'est cal- mée, on chauffe encore le mélange.réactionnel pendant 2 heures au réfrigérant à reflux. On coule ensuite la masse réactionnelle dans de l'acide acétique dilué et extrait à l'éther. La 5-(6'- EMI8.1 méthozy naphtyl-l'-)-3éthyl 3-carbométhoxy pentane-2-one ainsi obtenue distille à 192-195 sous 0,11 mm sans décomposition et ne donne pas de réaction colorée avec le chlorure ferrique. <Desc/Clms Page number 9>

   Exemple 2 On traite 5 parties de 6-(6'-méthoxy-naphtyl-l')-4- méthyl-4-carbométhoxy-hexane-3-one'de formule de la fig. 4 de-la planche 2, (obtenue en faisant réagir le l-(-iode-éthyl)- 6-méthoxynaphtalène avec l'éther-sel méthylique de l'acide pro- pionylacétique, puis en méthylant le produit obtenu) avec un mélange de 9 parties d'acide phosphorique à 100% et de 9 parties d'acide sulfurique à 95%. On remue jusqu'à ce qu'il se soit for- mé une solution homogène, puis on laisse reposer quelques heu- res. On coule le mélange réationnel brun-rouge sur de la glace et extrait l'huile qui s'est séparée avec de l'éther. On lave la solution éthérée jusqu'à réaction neutre, la sèche et éva- pore l'éther.

   On ajoute de l'éther isopropylïque au résidu; EMI9.1 le 7-méthoxy-l-éthyliàèneÔ2-méthyl-2-carbométhoxy-1.2.J.4- 'tétrahydrophénanthrène cristallise ; ce composé fond à 98-116 .

   On dissout 1 partie de ce composé dans 10 parties d'acide acétique glacial et réduit avec de l'hydrogène en pré- sence de 0,1 partiel'd'un catalyseur au palladium et au noir animal. La quantité d'hydrogène correspondant à 1 molécule est absorbée. On élimine le catalyseur en filtrant, concentre, et obtient ainsi le 7-méthoxy-l-éthyl-2-carbométhoxy-2-méthyl- 1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène. Ce composé peut être saponifié EMI9.2 en 7-méthoxy-l-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.J.4-tétrahyàro- phénanthrène en le chauffant à 200 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. Recristallisé dans de l'acétone ce dernier composé fond à 225-2280. En le chauffant avec du chlor- hydrate de pyridine à 170-180 , le groupe méthoxy est hydrolysé.

   Le 7-oxy-l-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-l.2.3.4-tétrahydrophénan- thrène formé fond à 201-203 , après avoir été recristallisé dans de l'alcool méthylique dilué. On peut aussi l'obtenir par une seule saponification du 7-méthoxy-l-éthyl-2-carbomé- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 thozy-2-méthyl-1.2-3.4-tétrahydrophénanthr%ene en le chauffant en tube scellé avec une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool méthylique et de 1!eau.

   On obtient aussi des produits finals analogues lors- EMI10.2 qu'on part d'autres 6-(6'-alcoxy-naphtyl-1')-4-alcoyl-4-car- balcoxy-héxane-3-ones ou d'autres dérivés 4-carboxyliques, par exemple de nitriles. Au lieu de dérivés de l'éther-sel acétylacétique et de ses homologues, on peut aussi employer comme produits initiaux des dérivés d'éthers-sels de l'acide -céto-adipique ou de composés naphtaléniques dont le noyau portant la chaîne latérale est partiellement hydrogéné et dont la position 2 porte au minimum 1 atome d'hydrogène suscep- tible de subir la condensation. On peut aussi employer comme produits initiaux les composés dont le noyau naphtalénique ou la liaison pontale éthylénique porte encore des substitu- ants par exemple des groupes alcoyles, des atomes d'halogène, etc.

   Pour la condensation de cyclisation, à la place d'un mélange d'acide phosphorique et d'acide sulfurique, on peut aussi employer par exemple de l'acide phosphorique, de l'acide sulfurique, du pentoxyde ou de l'oxychlorure de phosphore, seuls ou en présence d'un dissolvant approprié, tel que l'acide acétique glacial ou le benzène.

   On peut transformer les acides oxycarboxyliques obte- nus ou leurs éthers-sels en éther-sels phénoliques correspon- dants, par exemple en propionates, butyrates, palmitates ou en benzoates, ou en éther-oxydes, par exemple en composés méthoxy ou éthoxy. On peut aussi préparer des sels solubles dans l'eau de ces composés, par exemple des sels de métaux alcalins, <Desc/Clms Page number 11> alcalino-terreux ou d'ammonium,à partir des acides oxycar- boxyliques libres ou des acides dont le groupe OH phénolique est estérifié ou éthérifié.

   Exemple 3 A 66 parties de 6-(6'-méthoxy-naphtyl-l')-4-méthyl-4- carbométhoxy-hexane-3-one, on ajoute 1500 parties d'une solu- tion à 80% d'acide sulfurique refroidie à la glace, puis on secoue à O jusqu'à ce que tout soit entré en solution. La ré- action se produit immédiatement, la masse réactionnelle se colorant en brun-rouge. Au bout de quelques heures on coule sur de la glace et reprend dans de l'éther le produit réac- tionnel qui s'est séparé. On lave la solution éthérée jusqu'à réaction neutre puis évapore l'éther; il reste une huile brunâtre qui cristallise (21 parties) lorsqu'on ajoute de l'é- ther isopropylique.

   Par recristallisation de ce produit dans de l'alcool, on obtient le 7-méthoxy-1-oxy-1-éthy-2-méthyl- EMI11.1 2-carbométhoxy-1.2.3.4-tÀtrahydrophénanthrène fondant à 127-128 , de formule de la fig. 5 de la planche 2.

   On peut encore isoler des eaux-mères, à froid, une frac- tion cristalline (8,4 parties) qui, recristallisée plusieurs fois dans de l'alcool, fond à 152-153,5 p c'est l'épimère 7- EMI11.2 méthoxy-1-oxy-1-éthyl-2 mêthyl-2-carbomêthoxy-1.2.3.4-tétra- hydrophénanthrène.

   Des dernières eaux-mères on peut enfin séparer, après évaporation, recristallisation dans le métha- nol et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, les deux EMI11.3 isoméres7 méthoxy-1-éthylidéne-2 méthyl-2-carbométhoxy-1.2.3.4- tétrahydrophénanthrènes fondant à 117-118 et 134-135 . <Desc/Clms Page number 12> On chauffe 1 1/2 heure au bain-marie 25 parties d'un mélange des deux épimères 7-méthoxy-1-oxy-1-éthyl-2-méthyl- EMI12.1 2-carbodthoxy-1.2.3.4-tétrahydropbénanthrènes avec 0,5 partie d'iode et 250 parties de chloroforme. On coule le mélange réactionnel dans de l'eau, élimine l'iode avec une solution de thiosulfate, sèche la solution et évapore le dissolvant.

   On peut séparer du résidu les deux isomères EMI12.2 7-n±thoxy-l-éthylidène-2-4néthyl-2-carbozéthoxy-1.2.J.4-té- trahydrophénanthréniques fondant à 117-1180 et 134-1350.

   Les deux éthers-sels non saturés se forment de cette façon dans la proportion de 1:1. Lorsque la scission d'eau est ef- fectuée avec de l'acide formique seul, au lieu de l'être avec de l'iode dans du chloroforme, 1/3 du composé obtenu est l'isomère fondant à 117-1180 et 2/3 l'isomère fondant à 134-135 . Ce dernier peut être en partie transformé en le premier composé, par exemple de la manière suivante: On fait bouillir 2 heures au bain-marie, au réfrigérant à reflux, 2,5 parties de l'éther-sel non saturé, fondant à 134-1350, avec 30 parties de chloroforme et 0,05 partie d'iode. On isole ensuite le produit formé de manière usuelle. On obtient des quantités égales de l'éther-sel non saturé fondant à 134-135 et de l'éther-sel non saturé fondant à 117-118 .

   On introduit 27 parties d'un mélange des deux éthers- sels non saturés, fondant à 117-118 et à 134-135 , dans un mélange à 1400 de 53 parties d'hydroxyde de potassium avec 15 parties d'alcool et 15 parties d'eau. On élève la tempéra- ture à 170 . Les sels de potassium des deux acides non sa- turés isomères se séparent en rendement pratiquement quanti- tatif à l'état solide. La solution aqueuse des sels de po- <Desc/Clms Page number 13> tassium est extraite à l'éther pqur éliminer de faibles quan- tités de produit initial, puis acidulée. Les deux isomères EMI13.1 7-méthoxy-1-éthylidène-2-méthyl-2-carboxy-1.2.3.4-tétrahydro- phénanthréniques peuvent être purifiés par cristallisation fractionnée dans de l'alcool. A l'état pur, les points de fusion de ces isomères sont de 180-181 et de 201-202 .

   Ces deux acides fondent en se décomposant.

   On dissout 15 parties d'un mélange de ces deux acides non saturés dans 700 parties d'eau et 20 parties d'hydroxyde de sodium et hydrogène en présence de 2o parties d'un cata- lyseur au nickel, à 50 , sous pression normale. Lorsque la quantité d'hydrogène calculée est absorbée, l'hydrogénation cesses. On acidule alors la solution alcaline et les composés EMI13.2 7 -méthoxy-1-é thyl-2-méthyl-2-carboxy-l .2.3.4-té trahydrophé - nanthréniques qui se sont séparés à l'état granuleux sont essorés et recristallisés dans l'acétone. On obtient 12,7 parties de l'acide ayant une action physiologique, fondant à 224-226 et 1,3 parties de l'acide isomère fondant à 191- 1930. Lorsqu'on n'emploie pas un grand excès d'hydroxyde al- calin pendant l'hydrogénation le rendement en acide physio- logiquement actif s'abaisse en faveur de la formation de l'acide isomère.

   En milieu neutre ou acide, il ne se forme pratiquement par l'hydrogénation que l'acide isomère.

   On chauffe 7 heures, dans un autoclave, à 210 , 8,6 parties de l'acide méthoxylé, saturé, fondant à 222-224 , dans un mélange de 32 parties d'hydroxyde de potassium et de 80 parties de méthanol. Après refroidissement on coule dans de l'eau, acidule et extrait à l'éther. Pour décolorer la solution éthérée, on la secoue avec un peu d'une solution <Desc/Clms Page number 14> saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir évaporé le dis- solvant, on obtient 8 parties de 7-oxy-l-éthyl-2-méthyl-2- EMI14.1 carbox3r-1.2.3.4 tétrahydropbénanthréne, qui,-recristallisé dans de l'éther acétique, fond à 204-205 .

   On obtient aussi le même produit final lorsqu'on élimine tout d'abord directement le groupe hydroxyle du 7- EMI14.2 méthoxy-1-oxy-1-6thyl-2-méthyl-2-carbométhoxy-1.2.3.4-tétra- hydrophénanthrène par réduction, par exemple avec de l'acide iodhydrique. Ce groupe hydroxyle peut d'autre part aussi être remplacé par exemple par un atome d'halogène, puis on peut soit scinder l'acide halogénehydrique correspondant du composé ainsi formé et hydrogéner la double liaison, soit éliminer l'atome d'halogène du composé halogène par réduction.

   Le cas échéant on traite encore les composés formés avec des agents hydrolysants pour hydrolysér les groupes méthoxy et/ou carbométhoxy.

   Exemple 4 On secoue 16 heures, à 0 , 4 parties de 5- (6'-méthoxh- EMI14.3 naphtyl-l'-) 3-carbéthoxy-pentanone-2, de formule de la fig. 6, planche 2, (obtenu par exemple en faisant réagir EMI14.4 du 1-(-iode-éthyl)-6néthoxy naphtalêne avec de l'éther-sel éthylique de l'acide acétylacétique) avec 100 parties d'acide sulfurique à 80%, ce qui donne une solution rouge-orange.

   On coule ensuite cette solution sur de la glace et sépare le produit réactionnel solide qui s'est précipité, de manière usuelle, en une fraction acide et une fraction neutre. La fraction acide qui est de 3 parties est le 7-méthoxy-l-méthyl- 2-carboxy-3,4-dihrdrophénanthrène de formule de la fig 7, planche 2. Ce composé est difficilement soluble dans tous <Desc/Clms Page number 15> les dissolvants organiques; après avoir été recristallisé dans de l'acétone, il fond à 238-240 en se décomposant.

   On hydrogène à 50 , 1 partie de cet acide non saturé, fondant à 238-240 , avec 0,3 partie d'hydroxyde de sodium, 150 parties d'eau et 1 partie d'un catalyseur au nickel. Au bout de 5 heures, la quantité d'hydrogène calculée est ab- sorbée. On sépare le catalyseur en filtrant et précipite l'acide hydrogéné en acidulant avec un acide minéral. Après une recristallisation dans un mélange d'acétone et de mé- thanol, on obtient 0,8 partie de 7-méthoxy-1-méthy1-2-car- EMI15.1 boxy-l.2.3.4-tétrahydrophénanthrène de formule de la fig.8, planche 2, fondant à 192-197 . En recristallisant encore ce composé dans le méthanol, son point de fusion monte à 203-204 .

   Pour scinder le groupe méthoxy, on chauffe 1 partie de ce composé, pendant 3 heures, à 170 , avec 4 parties de chlorhydrate de pyridine. On coule dans de l'eau et extrait le produit réactionnel avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique, puis avec de l'eau, la sèche et évapore l'éther. On obtient ainsi 0,8 partie EMI15.2 de 7-oxy-1-méthyl-2-carboxy-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène de formule de la fig. 9, planche 2. Recristallisé dans de l'éther acétique, ce composé fond à 180-185 . Au lieu d'ef- fectuer l'hydrolyse du groupe méthoxy avec le chlorhydrate de pyridine, on peut aussi l'effectuer avec un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique ou d'acide brom- hydrique. <Desc/Clms Page number 16>

   Exemple 5 A une solution de Grignard, préparée à partir de 3,3 parties de bromure d'éthyle et de 0,81 partie de magnésium dans 20 parties d'êther, on ajoute à 0 7,7 parties de 5-(6'-méthoxy- naphtyl-l')-3-méthyl-3-carbéthoxy-pentanone-2 dans 20 par- ties de benzène. Il se produit immédiatement un changement de coloration. On abandonne 14 heures à température ordinaire la solution claire, verdâtre, puis on la fait bouillir 1 1/2 heure au réfrigérant à reflux. Aprés refroidissement, on dé- compose en ajoutant de la glace et du chlorure d'ammonium.

   On sépare la solution éthérée, la lave, la sèche, évapore l'éther et obtient ainsi 8,1 parties d'une huile visqueuse incolore. Le composé obtenu est le 6-(6'-méhoxy-naphtyl-1")- EMI16.1 3-o$y-3.4-dim,éthyl-4-carbéthoxy hexane de formule de la fig. 10, planche 2. Il se décompose par distillation, même sous un vide très poussé, on l'emploie donc sans autre puri- fication.

   Une solution de 3 parties de ce composé brut dans 10 parties d'éther est introduite goutte à goutte en 1 1/2 heure, en remuant, à -3 , dans 30 parties d'acide sulfuri- que à 95%. On abandonne la solution rouge foncé pendant 3 heures à -10 . On la coule ensuite sur de la glace et extrait le produit. réactionnel avec de l'éther. Pour saponifier le groupe carboxylique estérifié, on traite le résidu obtenu après évaporation de l'éther, comme on l'a indiqué à l'exemple 3, pendant peu de temps à 170 , avec une solution d'hydroxyde EMI16.2 de potassium. Le 7-éthoxy-l-éthyl-1.2-dim6thyl-2-carboxy- 1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène ainsi obtenu, de formule de la fig. 11, planche 2, recristallisé dans le méthanol, fond à <Desc/Clms Page number 17> 185-188 sans se décomposer.

   On peut le transformer en 7- EMI17.1 oxy-1-éthyl-1.2-diméthyl-2-carboxy-tétrahydropbénanthrène, par exemple en le chauffant avec du chlorhydrate de pyri-t dine.

   Comme produits initiaux on peut aussi employerd'au- EMI17.2 trea 5-(6'-alcoxy-naphtyl-l')-3-alcoyl-2-carbalooxy-pentanone- 2 ou leurs homologues à la chaîne latérale ainsi que d'autres agents pouvant transformer le groupe )C = 0 de la chaîne la- térale en groupe, C OH R,dans lequel R représente par exemple un groupe alcoyl, aralcoyl ou aryle.

   On peut préparer d'une manière analogue à celle dé- crite dans les exemples précédents, d'une façon générale les composés de formule de la fig. 12 de la planche 3, dans laquelle R, R', R", R'" et X sont mis pour les groupes repré- sentés au tableau, fig. 13 de la planche 3.

   On peut donc préparer suivant la présente invention à coté des composés déjà décrits, les composés suivants : EMI17.3 le 7-oxy-l-méthyl-2-oarboxy-2-éthyl-l. 2.3.4-tétrahydrophénan- thrène, le 7-oxy-thyl-2-oarboxy-2-propyl-l.2.3.4-tétrahydrophénan- thrène, le 7-oxy-1-méthyl-2-carboxy-2-isopropyl-1.2.3.4-tétrahydro- phénanthrène, le 7-oxy-1-méthyl-2-carboxy-2-butyl-1.2.J.4-tétrahyàrophénan- thrène, le 7-oxy-l-mé thyl-2-carboxy-2-isobutyl-l.2.3.4-té trahydrophén- anthrène, le '7-oxy-1 méthyl-2-carboxy-2-benzyl-1.2.3.4-tétrahydrophén- anthrène, le 7-oxy-1-propyl-2-carboxy-2-mêthyl-1.2.3.4-tétrahydrophén- anthrène, <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 le 7-oxy-1 isopropyl-2-carboxy-2-thyl-1.2.3.4-tétrahydro- EMI18.2 phénanthrène,

   EMI18.3 le 7-oxy-1-bntyl-2-oarboxy-2-dthy1-1.2.3.4-tétràhydrop%nan- EMI18.4 thrène, EMI18.5 le 7-oxy-1-isobutyl-2-oarboxy-2-dthyl-1.2.3.4-tétrahyàro- EMI18.6 phénanthrène, EMI18.7 le 7-oxy-1-va1éry1-2-carboxy-2-méthy1-1.2.3.4-tétrahydrophar EMI18.8 anthrène, EMI18.9 le 7-cxy-1-isovaléryl-2-carboxy-2-dthyl-1.2.J.4-tétrahyàro- phenanthiène, le 7-cxy-1-benzyl-2-oarboxy-2-méthyl-12.3.4-tétrahyàrophénan- EMI18.10 thrène, EMI18.11 le 7-oxy-1-phenyléthyl-2-oarboxy-2-uéfhyl-1.2.3.4-tétrahyàro- EMI18.12 phénanthrène, EMI18.13 le j-ozy-1--ogyétb,yl-2-carboxy-2éthyl-i.2.3.4-tétrahydro- EMI18.14 phénanthrène, EMI18.15 le 7-oxy-l-éthyl-2-carboxy-1.2.3.4-)étrahyàroplénanthréne, ' le 2-ogy-1 propyl:

   2-carboxy-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène, le 7-oxy-1-bntyl-2-carboxy-1.2.3.4-tétrahydropbénanthrène, le 7-oxy-l.l-diméthyl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro- EMI18.16 phénanthrène, EMI18.17 le 7-oxy-1,l-diéthyl-2-oarboxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahyàro- EMI18.18 phénanthrène, EMI18.19 le ?-oxy-l-dthyl-lwaliyl-2-carboxy-2-OEthyi-1.2.3.4-fétrahyàro- EMI18.20 phénanthrène, EMI18.21 le 7-oxy-1--méthyl-1-allyl-2-carboxy-2-allyl-1.2.3.4-tétrahydro- EMI18.22 phénanthrène, EMI18.23 le 7y 1-éthyl 1-a11y1-2-carboxy-2-éthyl 1..2.3.4-tétrahydro- EMI18.24 phénanthrène, EMI18.25 le 7-oxy-l-néthyl-1-p-oxy-pbényl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.3.4- tétrahydrophénanthréne, le J benzoyloxy-1-êthyl-2-carbomêthoxy-2éthyl-1.2.3.4-tétra- EMI18.26 hydrophénanthrène,

   <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 le 7-benzoyloxy-1-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétxahyàrophénanthréne, , le 7-prÓpionyloxy-l-éthyl-2-carbométhoxy-2-méthyl-l.2.3.4- EMI19.2 tétrahydrophénanthrène, EMI19.3 le 7-propionyloxy-l-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.J.4-tétrà- hydroph6nanthrèhe# le 7-benzoyloxy-1.1-àiéthyl-2-oarbométhoxy-2-dthy1-1.2.J.4- tétrahydrophénanthrène, le 7-benzoyloxy-l.l-diéthyl-2-carboxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétra- EMI19.4 hydrophénanthrène, EMI19.5 le 7-oxy-1-méthyl-1-allyl-2-carbométhoxy-2-méthyl-1.2.3.4- tétrahydrophénanthréne, le 7 mêthoxy-1-propyl-2-earboxy-2anéthyl-1.2.3.4-tétrahydro- EMI19.6 phénanthrène,.

   EMI19.7 le 7-méthoxy-1-éthyl-2-carboxy-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène, le 7-éthoxy-1,1-àiéthyl-2-oarboxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétrahyàro- EMI19.8 phénanthrène, EMI19.9 le 7-méthoxy-1-méthyl-2-carbométhoxy-2-éthµ1-1.2.3.4-tétra- EMI19.10 hydrophénanthrène, EMI19.11 le 7-méthoxy-1,1-àiméthyl-2-carbométhoxy-2-méthyl-1.2.3.4tétrahydrophénanthrène.

   Revendications: 1.) Un procédé de préparation d'acides oxyhydrophénanthrè- necarboxyliques et de leurs dérivés, consistant à traiter avec des agents qui provoquent directement ou indirectement une cyclisation, des dérivés du naphtalène qui contiennent en po- sition 6 un groupe pouvant être transformé en un groupe hydro- xyle phénolique, en position 2 un atome d'hydrogène pouvant subir une réaction de condensation et en position 1 le groupe:

   EMI20.1 R1 X C CO R3 R2 dans lequel x représente une liaison pontale alcoylénique, R1 un atome d'hydrogène ou un reste hydrocarboné, R2 un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxylique et R3 un reste hydrocar- boné substitué ou non substitué, à éliminer si cela est néces- sâire, immédiatement ou en passant par des produits intermé- diaires, un groupe hydroxyle tertiaire formé, puis le cas éché- ant à faire agir des agents hydrogénants et/ou des agents pou- vant transformer le substituant pouvant être transformé en groupe hydroxyle phénolique en un groupe hydroxyle libre, et le dérivé fonctionnel du groupe carboxylique en un groupe car- boxylique libre.

   2.) Un procédé suivant la revendication 1, consistant à '^transformer tout d'abord le groupe cétonique présent en un grou- p acrbinolique, puis à faire agir des agents ''pouvant scinder de l'eau de ces composés.

   3.) Un procédé suivant la revendication 1, consistant à effectuer le traitement avec des agents qui produisent une cyclisaton avec scission d'eau. <Desc/Clms Page number 21>

   4. ) Un procédé suivant la revendication 1, consistant à effectuer le traitement avec des .gents qui produisent une cyclisation sans scission d'eau, avec formation de composés carbinoliques tertiaires.

   5.) Un procédé suivant les revendications 1 à 4, consistant à faire agir après coup des agents scindant de l'eau sur les composés carbinoliques obtenue.

   6. ) Un procédé,suivant les revendicationsl à 4, consistant à estérifier ou à éthérifier les composés obtenus qui contien- nent des groupes hydroxyles libres.

   7. ) Un procédé suivant les revendications 1 à 5, consistant à estérifier les composés obtenus qui contiennent un groupe carboxylique libre.

   8. ) Un procédé suivant les revendications 1 à 5, consistant à transformer en sels les produits obtenus qui contiennent un groupe carboxylique libre.

   9. ) Un procédé suivant la revendication 1, consistant à effectuer l'hydrogénation catalytiquement et en présence d'une quantité relativement grande d'un hydroxyde alcalin.