BE459308A - - Google Patents

Description

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   MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de B R E V E T D' INVENTION Procédé de préparation de nouveaux composés   pyridiniques   et jpiéridiniques La société dite: 
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 CIBA Société Anonyme, SeeïETE-PeR-B '-H<-B13-&TRBB -OH-HHQPB- -A- -BMjB, Bâle (Suisse) Faisant l'objet d'une première demande de brevet déposée en Suisse, le 19 janvier 1944. 



   La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir de nouveaux composés   pyridiniques   et pipéridiniques, lorsqu'on fait réagir des monoarylacétonitriles dont le reste acétonitrile contient au minimum un atome d'hydrogène, avec des composés pyridiniques ou pipéridiniques halogénés dans le noyau, en présence d'agents produisant une condensation avec scission   d'halogène,   qu'on remplace le cas échéant un atome d'hydrogène fixé à l'atome de carbone lié au groupe nitrile par un reste alcoyle, qu'on transforme en une ou 

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 plusieurs phases le groupe nitrile, dans les composés obtenus, en groupe carboxylique, éther-sel, amide, cétonique ou méthylèneaminogène, qu'on transforme le cas échéant les composés pyridiniques obtenus, par réduction, en composés pipéridiniques correspondants,

   et/ou le cas échéant qu'on introduit encore des substituants à l'atome d'azote des composés pyridiniques ou pipéridiniques ainsi obtenus. 



   Les monoaryl-acétonitriles employés pour la réaction peuvent contenir un substituant dans le groupe méthylénique du reste acétonitrile, ainsi qu'un ou plusieurs substituants dans le reste aryle. Parmi les composés définis ci-dessus, on mentionnera par exemple le phényl-acétonitrile, 
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 le naphtyl-acétonitrile, les a-phényl--a-alcoyl-acétonitriles, tels que l'o-phényl--oc-4iéthyl-acétonitrile, le 3-méthoxy-phé-   nyl-acétonitrile,   le 3.4-diméthoxyphényl-acétonitrile, le   304-méthylène-dioxyphényl-acétonitrile.   Les composés pyridiniques et pipéridiniques halogénés dans le noyau entrant en ligne de compte sont par exemple la 2-chlor-pyridine, la 
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 4-chlor-pyridine, la 1-méthyl-3-chlor-pipéridine. Ces com- posés peuvent aussi porter encore d'autres substituants.

   On peut donc employer comme produit initial la   2-chlor-5-nitro-   pyridine. La réaction est effectuée de préférence dans des dissolvants inertes tels que l'éther, le benzène, le toluène, etc. Pour produire la condensation, on emploera avantageusement du sodium, du potassium, du lithium, tels quels, ou sous forme de leurs amides, de leurs hydrures, de leurs alcoolates ou de leurs composés hydrocarbonés; on empilera donc par 

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 exemple l'amidure du sodium, l'hydrure de sodium, le butylate tertiaire de potassium, l'amylate tertiaire de potassium, le butyl-lithium, le phényl-sodium ou le phényl-lithium. 



   Lorsque cette réaction donne des acétonitriles dont l'atome de carbone lié am groupe nitrile porte encore un atome d'hydrogène, cet atome peut être remplacé par des restes alcooliques, par réaction avec des halogénures d'alcoyles, par exemple avec du chlorure de méthyle, d'éthyle ou de diéthylaminoéthyle, en présence d'agents produisant une scission d'acide halogènehydrique. 



   Pour préparer les acides ou leurs amides à partir 
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 des a-aryl-a-pyridyl-acétonitriles ou des oc#aryl-oipéridyle- acétonitriles, on fait agir des agents hydrolysants appropriés. 



  On peut aussi préparer les amides à partir des acides ou de leurs dérivés, par exemple de leurs halogénures, en les faisant réagir avec de l'ammoniaque ou des aminés. A partir des nitriles, des acides ou des amides,on obtient les étherssels en faisant agir des agents estérifiants appropriés ;    peut alors employer aussi des alcools ou des dérivés correspon-   dants qui contiennent des groupes basiques. On obtient les cétones en faisant réagir les nitriles avec des composés organométalliques et en décomposant les produits intermédiaires formés. On obtient les amines en traitant les nitriles avec des agents réducteurs appropriés.

   Eh choisissant des agents réducteurs et des conditions réactionnelles appropriés, on peut conduire la réaction de façon à transformer les oc-aryl- 
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 x-pyridyl-acétonitriles soit en -aryl--pyridyl-éthylamines soit en g-aryl-p-pipéridyl-éthylamines, Dans cette réduction 

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 des nitriles en amines il se forme en outre, suivant les conditions réactionnelles, à côté des bases primaires, des 
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 bases secondaires. A partir de 1' -phényl-t=-pyridyl-(2)- acétonitrile, on obtient par exemple, en solution alcoolique, avec de l'hydrogène, en   présumée   d'un catalyseur au nickel, à basse température, la   -phényl--pyridyl-(2)-éthylamine   
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 et la di-(3-phényl--pyridyl-(2)-éthyl)-amire.

   On peut en- core introduire des substituants dans les groupes aminogènes des éthylamines primaires et secondaires ainsi obtenues, par des procédés usuels. 



   En faisant agir des agents réducteurs employés habituellement pour la réduction du noyau   pyridinique   sur les acides pyridinecarboxyliques ou leurs amides et leurs étherssels, ainsi que sur les pyridyléthylamines définis ci-dessus,on peut les transformer en composés pipéridiniques correspondants. 



   Lintroduction de substituants à l'atome d'azote nucléaire des composés pyridiniques et pipéridiniques de la présente invention peut avoir lieu à n'importe quel stade de la réaction. On peut donc préparer par exemple les composés quaternaires correspondants en faisant agir des halogénures d'alcoyles ou d'alkényles ou des éthers-sels d'acides arylsulfoniques. des dialcoylsulfates ou encore des halogénures   d'aralcoyles.   



  Lorsqu'on part de composés pipéridiniques en portant pas de substituants à l'atome d'azote nucléaire, on peut aussi obtenir des composés pipéridiniques tertiaires. 



   Les composés obtenus par le procédé de la présente invention possèdent des propriétés physiologiques précieuses et peuvent être employés comme médicaments ou comme produits intermédiaires poure préparer des substances de ce genre. 

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   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1
A une solution de 117 gr de phényl-acétonitrile et de 113 gr de 2-chlorpyridine dans 400 ccm de toluène absolu, on ajoute peu à peu, en remuant et en refroidissant, 80 gr d'amidure de sodium en poudre. On chauffe lentement à   110-120    et maintient 1 heure à cette température. On refroidit, ajoute de l'eau, extrait la solution dans le toluène avec de l'acide chlorhydrique dilué et alcalinise la solution acide avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Il se sépare une masse solide qu'on reprend 
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 dans de l'éther acétique et qu'on distille, l'cc-phényl-oc-pyridyl- (2)-acétonitrile passant à   150-155    sous 0,5 mm. Recristallisé dans de l'éther acétique, ce composé fond à   88-89 o  Rendement 135 gr. 



   En partant de 3-méthoxyphénylacétonitrile et de 2-chlor-, 
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 pyridine, on obtient de manière analogue l' c-( 3-méthoxyphényl)-cx- pyridyl-(2)-acétonirile fondant à 54-55 , en partant de 3. 4-diméthoxyphénylacétonitrile et de 2-chlorpyridine,   l'oc-(3.4-dimétho-     xyphényl)-a-pyridyl-(2)-acétonitrile   bouillant sous 0,2 mm de pres- 
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 sion à 192-195 , en partant de 3o4-méthylèneàioxyphényl-acétonitrile et de 2-chlorpyridine, 1' -(3.4-méthylène-dioxyphényl)-oe-pyri- dyl- (2)-acétonitrile bouillant sous 0,15 mm de pression   à 170-180 ,   en partant de   naphtyl-(1)-acétonitrile   et de   2-chlorpyridine,   
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 i' -naphtyl-(1)-oe-pyriàyl-(2)-acétonitrile fondant à 87 , en partant d' -phényl-oe-néthylacétonitrile et de 2-chlorpyridine,

   l' oc-phényl-cx-méthyl-cx-pyridyl-( 2 )-acétonitrile d' un p.dléb '0,'2 145-150 , en partant de phénylacétonitrile et de 4-ohlorpyridine, l'-phényl-a-pyridyl-(4)-acétonitrile fondant à 76-77 ,en partant 

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 d' -phényl- -éthyl-acétonitnle et de 4-chlorpyridine, l'a-phényl-a-éthyl-a.-pyridyl-(4)-acétonitrile d'un p.d'éb.111930, en partant de phényl-acétoniirile et de N-méthyl-3-chlorpipéridine, 1 'c<:-phényl-<x--méthylpipéridyl-(3j7-acétonitrile d'un p.d'éb.0.2   140-145 .   



   Con peut aussi obtenir les   a-phényl-a-alkyl-a-pyridyl-   acétonitriles mentionnés ci-dessus en alcoylant   l'a-phényl-a-   pyridylacétonitrile avec les halogénures d'alcoyles correspondants, en présence d'amidure de sodium. 
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  On introduit 100 g d'o-phényl-u-pyridyl-(2)-acéto- nitrile dans 400 ccm d'acide sulfurique concentré,   abandonne   pendant la nmit à température ordinaire, coule sur de la glace et alcalinise avec du carbonate de sodium. Il se sépare alors   l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-acétamide,   qui, après recristillisation dans de l'éther acétique, fond à 134 . Rendement 96 g. 



  Lorsqu'on traite ce produit avec du sulfate de diméthyle dans de l'alcool, au bain-marie, il se forme en bon rendement le   N-méthyl-pyridinium-méthosulfate   correspondant fondant à 165 , en bon rendement. 



   On dissout 100 g de   l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-acétamide   ainsi obtenu dans 1 litre d'alcool méthylique, traite pendant 6 heures au bain-marie avec de l'acide   chlorhydrique   gazeux, concentre, dilue avec de l'eau et rend alcalin avec du carbonate   de sodium ; obtient ainsi 90 g de l'éther-sel méthylique de   l'acide   a-phényl-a-pyridyl-(2)-acétique,   fondant à   74-75    après recristallisation dans de l'alcool à 50%. Lorsqu'on effectue l'estérification en présence d'alcool éthylique, on obtient 

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 d'une manière analogue l'éther-sel éthylique de l'acide 
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 cx-phényl-a-pyridyl-(2)-acétique d'un p.d'ébvO,4 155-160 . 



   On peut aussi obtenir ces éthers-sels lorsqu'au lieu d'employer l'amide, on dissout directement l'Ó-phényl- 
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  -pyriàyl-(2)-acétonitrile dans l'alcool correspondant et qu'on effectue le même traitement avec de l'acide chlorhydrique gazeux au bain-marie bouillant. 



   Par hydrogénation de 50 g d'éther-sel méthylique de l'acide   oc-phényl-a-pyridyl-(2)-acétique   dans de l'acide acétique glacial en présence de 1 g de catalyseur au platine, à température ordinaire, on obtient, avec absorption de 6 atomes d'hydrogène, en rendement théorique, l'éther-sel 
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 méthylique de l'acide -phényl--pipéridyl-(2)-acétique, d'un p.d'éb.0.6   135-137 .   Le dérivé N-méthylique correspondant, préparé au moyen de formaldéhyde et d'acide formique, possède un p.d'éb.0,4 153
On peut aussi obtenir l'éther-sel méthylique de 
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 l'acide  -phényl- -pipériàyl-(2)-acétique de la manière suivante:

   En hydrogénant de l'cc-phényl-oc-pyridyl-2)-acétamide en présence d'un catalyseur au platine, on obtient l'Ó-phémul- 
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 cx-pipéridyl-2)-acêtamide, dont l'acétate, recristallisé dans de l'éther acétique, fond à 158 . En saponifiant ce composé avec de l'acide chlorhydrique bouillant, on obtient le chlor- 
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 hydrate de l'acide  -phényl- -piperidyl-(2)-acétique, qui, lorsqu'on le chauffe, se décompose à 248 . Par estérification de ce produit avec de l'alcool méthylique, on obtient l'éther-sel ci-dessus ; l'éther-sel éthylique correspondant donne un chlorhydrate fondant à 1730 et un dérivé N-méthylique 

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 de p.d'éb.0.4   138-140 .   L'éther-sel n-propylique donne un chlorhydrate fondant à 181  et un dérivé N-méthylique d'un p. d'éb.0,3 140 . 



   De manière analogue on peut préparer les amides et les éthers-sels suivants: 
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 l'a-phényl-a-pyridyl-(4)-acêtamide, f.154o; l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-oc-méthyl-acétamidd, f.I30 ; l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-a-éthyl-acétamide, f.108o; l'a-phényl-a-pipéridyl-(2)-a-éthyl-acétamide, f. 151-152 ; l'éther-sel méthylique de l'acide Ó-phényl-Ó-pyridyl-(4)- acétique, p.d'éb.0,2 150 ; 
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 l'éther-sel méthylique de l'acide cz-phényl---pipéridyl-(4)- acétique, p.d'éb.0.2 145 ; 
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 l'éther-sel méthylique de l'acide a-ph4nyl-a-é1-méthfil-pipé- ridyl-(4)-acétique, f. 63  ;

   l'éther-sel   -diéthylaminoéthylique   de l'acide Ó-phémyl-Ó- pyridyl-(2)-acétique, p.d'éb.1,2  160-163 ;   
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 le chlorhydrate de l'étlm r-sel 3-diéthylamiroéthylic,ue d% l'acide ce-phény.l- -pipériàyl-( 2)-acéti<jae, f.170 0 
Exemple 2
A une solution de bromure de N-propylmagnésium préparée à partir de 70 g de bromure de n-propyle et de 12 g de magnésium dans 200 ccm d'anisol, on introduit à 50-6C  une solution de 
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 90 g de l'a-phéryl-a-éthyl-a-pyridyl-(4)-acétonitrile décrit à l'exemple 1, dans 200 ccm d'anisol.

   Lorsque la réaction qui se produit avec un léger dégagement de chaleur s'est calmée, on chauffe le mélange réactionnel encore 2 heures au bain-marié, à   60-70 .   On refroidit et décompose le composé organométallique formé avec de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique dilué, extrait encore deux fois la solution dans l'anisol avec de l'acide chlorhydrique dilué, précipite la base des solutions d'extraction réunies et la reprend dans de l'éther.

   On sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium,distille 

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 l'éther et obtient ainsi 80 g d'oc-phényl- -pyridyl-(4)-di- n-propylcétone sous forme d'une huile d'un p.d'éb.0.15 110-115 .
On peut préparer d'une manière analogue   l'oc-phényl-   
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 a-pyridyl-(2)-diéthylcétone fondant à 74 , à partir de l'aphényl-cx-méthyl-a:

  -pyridyl-(2)-acétonitrile et de bromure d'éthylmagnésium, et la cx-phényl-a pyridyl-(2)-éthy n-propylcétone, fondant à 55 , à partir de l'cc-phényl-oc-méthyl-cf-pyri- dyl-(2)-acétonitrile et de bromure de n-propylmagnésium.
Exemple 3 
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 On dissout 20 g d'cx-phényl-cx-pyridyl-(2)-aoétonitrile décrit à l'exemple 1, dans 150 ccm d'alcool éthylique absolu et-réduit avec de l'hydrogène dans un autoclave, à 60-70 , en présence de 5 g de catalyseur au nickel. Lorsque la quantité d'hydrogène calculée (4 atomes) pour la réduction du groupe   -ON   en groupe -CH2-NH2 a été absorbée, la pression ne diminue plus.

   On essore le catalyseur, concentre la solution et obtient une substance huileuse de laquelle on peut séparer 10 g de l'acétate de la   bas;primaire     -phényl--pyridyl-(2)-éthyl-   amine, en ajoutant 200 ccm d'éther acétique et 4 ccm d'acide acétique glacial. Cet acétate fond à 124  et la base mise en liberté bout à 130  sous une pression de 0,15 mm. Le chlorhydrate de cette base fond à 210-211 . On évapore l'éther acétique de la solution obtenue par filtration, ajoute une solution d'hydroxyde de sodium au résidu et extrait avec de l'éther.

   Le résidu obtenu après évaporation de l'éther forme environ 10 g de la base secondaire brute di-ss-phényl-ss-pyridyl- (2)-éthyl-amine; après recristallisation dans de l'éther, cette base fond à 84-85 , son bromhydrate à 140  et son 

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 picrate à 179-180 . On peut préparer de manière analogue les amines 
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 suivantes: la -(3-méthoxyphényl)--3-pyridyl-(2)-éthylamie dont le chlorhydrate fond à 210-211  et la di-/p-(3-méthoxyphényl)--pyridyl-(2)-éthy-amine dont le picrate fond à 1450, à partir de 1' -(3-méthoxyphényl)- -pyriàyl-(2)-acétonitrile, ainsi que la -phényl-p-pyridyl-(4)-éthylamine dont le chlorhydrate fond à 1990 et la di -phényl--pyridyl-(4)-éthy- amine dont le picrate fond à 1870, à partir de l'Ó-phényl-Ópyridyl-(4)-acétonitrile. 



   En hydrogénant les nitriles en présence d'ammoniaque, on peut favoriser la formation des bases primaires. On 
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 obtiendra ainsi par exemple la -phényl-R-pyridyl-(4)-- éthylamine de p.d'éb.0 2 130-1350, la P-naphtyl-(1)-p-pyridyl- (2)-éthylamine et la   -méthylènedioxyphényl--pyridyl-(2).-     éthylamine,  
A partir des amines mentionnées ci-dessus, on peut préparer par exemple les dérivés suivants:

   à partir de la 
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 g-phényl-p-pyridyl-(2)-éthylamine par hydrogénation avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au platine, on obtient la   -phényl--pipéridyl-(2)-éthylamine   dont l'acétate 
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 fond à 990 et la di-%-phényl--pipéridyl-(2)--thy amine fondant à 82 , par condensation avec du formaldéhyde en présence d'acide formique, on obtient la   -phényl--pyridyl-(2)--   éthyl-diméthylamine dont le chlorhydrate fond   à   190 , par condensation avec 1 molécule de formaldéhyde puis hydrogénation de la base de Schiff et du noyau pyridinique avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au platine, on ob- 

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 tient la p-phényl-p-pipéridyl-(2)-éthyl-monuéthylamine d'un p.d'éb.0,1 147-152 ,

   par condensation avec du benzaldéhyde puis hydrogénation à 20  on obtient la ss-phényl-ss-   pyridyl-(2)-éthyl-benzylamine,   par condensation avec du benzaldéhyde et hydrogénation à 60-70 , on introduit la   -phényl--   
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 p-pipéridyl-(2)-éthylbenzylamine, par condensation avec le pyridyl-(3)-aldéhyde puig hydrogénation de la base de Schiff, on obtient la p-phényl-p-pyridyl-(2)-éthyl-fiyridyl-(3)-méthyoamine d'un p.d'éb.0 r 25 190-195 , par réaction avec le oyaoj# amide, on obtient la p-phényl-p-pyridyl-(2)-éthy%manidine dont l'acétaie fond à 202 , et à partir d'autres amines on obtient les dérivés correspondants. 



   Revendications 1.) Un procédé de préparation de nouveaux composés pyridiniques et pipéridiniques, consistant à faire réagir des monoaryl-acétonitriles. dont le reste acétonitrile contient au minimum un atome d'hydrogène, avec des composés piridiniques ou pipéridiniques halogénés dans le noyau, en présence d'agents 
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 d'halo éne 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. produisant une condensation avec scission remplacer le cas échéant un atome d'hydrogène fixé à l'atome de carbone lié au groupe nitrile par un reste alcoyle, à transformer en une ou plusieurs phases le groupe nitrile, dans les composés ob- tenus, en groupe carboxylique, éther-sel, amide, cétonique ou méthylèneaminogène, à transformer le cas échéant les com- posés pyridiniques obtenus, par réduction, en composés pipéri- diniques correspondants et/ou le cas échéant à introduire en- core des substituants à l'atome d'azote des composés pyridiniques ou pipéridiniques ainsi obtenus. <Desc/Clms Page number 12> 2. ) Un procédé suivant 1, consistant à transformer, en une ou plusieurs phases, les Ó-aryl-Ó-pyridyl- ou les EMI12.1 a-aryl-a-pipéridyl-acétonitriles en leurs éthers-sels carbo- xyliques correspondants.

   3. ) Un procédé suivant 1 et 2, consistant à transformer les éthers-sels ou les amides des acides a-aryl-c-pyridyl- acétique obtenus, par réduction, en composés pipéridiniques correspondants.

   4. ) Un procédé suivant 1, consistant à transformer les EMI12.2 a-aryl-oc-pyridyl- ou les a-aryl-a-pipéridyl-acétonitriles obtenus, par réduction, en -aryl--pyridyl- ou ss-aryl-sspipéridyl- éthylamines.

   5. ) Un procédé suivant 1 et 4, consistant à transformer EMI12.3 un a-aryl-a-pyridyl-acétonitrile obtenu, par réduction, en sa di-(-aryl--pyridyl-éthyl)-amine correspondante.

   6. ) Les composés obtenus suivant 1 à 5 pour autant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique.