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Publication number: BE545370A
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Description


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  On a trouvé que les urées de formule générale : 
 EMI1.1 
   '..uns   laquelle R représente de l'hydrogène, un alkyle, aralkylc ou aryle, Alkylène un reste alkylène contenant 2 à 6 atomes do carbone, et Am un groupe monoalkylamino- ou dialkylamino- à poids moléculaire inférieur ou un groupe   allcylène-imino   avec 5 à 6 membres, sont utilisables comme anesthésiques locaux. 
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  Il était déjà bien connu que les 1T-phényl- et 1,1-allioxyphé,. nyl-lT'-dialfcylaminoalkylurées exercent sur la langue une cer- taine action anesthésique locale -Henry   enker:   J. Am. Chem. 

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    Soc.60,   p. 158-159(1938)]. D'après des expériences   concluan-   tes, le rapport de la durée d'action anesthésique locale à la toxicité et à l'irritation, que les composés qui y sont dé- crits exercent, est toutefois très défavorable. 



   Contrairement   à   ceci, les composés nouvellement décrits. ici possèdent une efficacité anesthésïque locale notablement plus forte (anesthésie locale et par conduction) que les com- posés décrits par H. Wenker pour une toxicité sensiblement constante. En règle générale ils ont une action notablement plus forte que la 2,6-xylidide de l'acide   diéthylaminoacétique   (Xylocaîne, Lidocaïne - marques déposées). Son étendue thérapeu tique est de même plus grande que celle de la 2,6-xylidide de l'acide   diéthylaninoacétique.   



   On peut préparer les nouvelles urées par les procédés usuels pour les formations d'urée. On peut par exemple faire réagir des dérivés fonctionnels réactifs de l'acide 2-chloro- ou   2-bromo-6-méthyl-carbanilique   avec des aminés ou leurs sels de formule : 
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 dans laquelle R, Alkylène et Am ont la signification déjà donnée, ou lorsqu'on fait réagir de la 2-chloro- ou   2-bromo-     6-méthylaniline   ou ses sels avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides carbamiques de formule : 
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On peut encore exécuter le procédé décrit en faisant réagir de la 2-chloro- ou 2-bromo-6-méthylaniline avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides carbamiques de formule :

   
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 dans laquelle X   signifie   un reste aisément   échangeable   contre 

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 le groupe basique (p.ex. du chlore, CH3-SO2O, etc), ou respec- tivement en faisant réagir des dérivés d'acide 2-halogéno-6-   néthyl-carbanilique   avec des   aminés   de formule : 
R - HN - Alkylène - X et en remplaçait dans   l'urée . obtenue,   de formule : 
 EMI3.1 
 le reste X, par réaction avec une amine AmH, par le reste Am. 



   Comme dérivés fonctionnels réactifs d'acide 2-halogéno-6- méthyl-carbanilique ou de dérivés carbamiques de formule III ou IV, on peut employer les esters alkylés, mais particulière- ment les esters arylés, les amides, les nitramides, les halo- génures et en particulier les isocyanates correspondants. 



   On reste dans le cadre de l'invention lorsqu'on exécute le procédé décrit au début en faisant réagir de la 2-chloro- ou 2-bromo-6-méthylaniline et une alkylène diamine simultané- ment avec du phosgène, devant tenir compte d'ailleurs dans de nombreux cas de la formation d'urées symétriques dans une   mesure plus ou moins grande ; peut d'ailleurs séparer celles-   ci par cristallisation ou distillation fractionnée. 



   Dans de nombreux cas on arrive également à modifier ulté- rieurement le groupe Am. A l'aide d'agents d'alkylation, on peut encore alkyler par la suite, de manière connue en soi, par exemple des urées de formule : 
 EMI3.2 
 que l'on peut obtenir   aisénent   en faisant réagir' des urées de formule VI avec l'ammoniac.

     L'alkylation   ultérieure peut se ' faire à l'aide d'esters d'alkanols, ou d'aldéhydes ou de céto- 

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 nes et d'agents réducteurs, par exemple d'acide formique, de métaux et d'acides ou d'hydrogène activé   catalytiquement.   Le   -dernier   procédé est moins .recommandable étant donné qu'en opérant sous pression on risque particulièrement de produire une   déshalogénation   dans le reste   2-halogéno-6-méthylphényle.   



   On peut   d'autrepart   aussi faire réagir les urées de for- mule   VI   avec des aminés tertiaires et déquaterner les sels   d'ammonium   quaternaire obtenus. La déquaternation peut se faire par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant ou d'un diluant, lorsque le reste à éliminer est un méthyle, ou encore par hydrogénation catalytique lorsqu'on a.à éliminer un reste benzyle ou benzhydryle. On parvient aussi dans une aminoalkyl- urée à substitution tertiaire, au cas où un des substituants consiste en un reste benzyle ou benzhydryle, à séparer ce der- nier par hydrogénation catalytique, et à convertir ainsi des aminoalkylurées tertiaires en des aminoalkylurées secondaires. 



   On aboutit à des anesthésiques locaux très actifs lorsqu' on fait.réagir des 2-chloro- ou 2-bromo-6-méthylisocyanates ou des esters phényliques d'acide 2-chloro- ou   2-bromo-6-méthyl-   
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 carbanilique avec la 2-diméthylaDinoéthylroaine, la 2-diéthyl- cj.iino6thylanine, la 3-diméthylaminopropylamine, la 3-diéthyl- aminopropylamine. On obtient des urées qui montrent une action irritante très réduite lorsqu'on utilise comme alkylène diami- nes par exemple la   2-pyrrolidino-éthylamine ,   la 2-pyrrolidino- 
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 r-opyl,7--iine, la 3-pyrrolidino-propylamine, la 3-pyrrolidino- 1:mt:-"1a::1ine. 



   Un renforcement du pouvoir anesthésique local est montré par les urées de formule 1 dans lesquelles R est un reste 
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 a1>-1 a ou allcényle. C' es t ainsi que l'on aboutit à des compo- ses de bonne activité lorsqu'on fait réagir la 2-diméthyl- : i noêtl T1-¯.-é t'¯^¯;l-, -17-é thyl- , -;-propyl-, ¯,r¯isopropyl-, -N-allylamine, ou des   2-diéthylaminoéthyl-,   2-pyrrolidinoéthyl-; 

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 3-pyrrolidinoproPYlamines substituées en rapport, avec des   ' 2-halogéno-6-méthylphényl-isocyanates.   



   Les urées dans lesquelles R est un radical aralkyle cons- tituent des composés avec action optimum marquée. C'est ainsi par exemple que les urées dans lesquelles R signifie un benzy- le, un benzyle méthyl-substitué, un benzyle méthoxy-substitué ou un benzyle halogéno-substitué, constituent les représen- tants les plus actifs de ce groupe. Cependant, les tirées dans lesquelles R signifie un radical 2-phényléthyl-, 2-phénylpro- pyl- ou 3-phénylpropyl- (ou   radical correspondant méthyl-,   méthoxy-   ou halogéno-substitué),   présentent aussi une très bonne activité. 
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  Ainsi, par exemple la ïT-(2-chloro-6-réthylphényl)-N'-.   benzyl-N'-2'-diéthylaminoéthylurée   à l'état de chlorhydrate, expérimentée sur le grand nerf sciatique du rat en solution à   0,05%,   montre une anesthésie d'une durée de 130 minutes. En   l'occurence   cette substance ne montre que les 3/4 de la toxici- té de la   Pantocaine   (marque déposée). Une solution à 2% du chlorhydrate montre sur l'oeil du lapin une anesthésie de 75 minutes, alors qu'à titre comparatif la cocaïne et la Panto-   caine   n'exercent une anesthésie d'une durée respective de 20 et 40 minutes. 



   Les urées obtenues conformément à   l'invention,   peuvent être isolées et appliquées sous forme de leurs sels ; elles forment en général des sels à réaction pratiquement neutre avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane- ou éthane- sulfonique, l'acide succinique, l'acide   maléique,   l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide hydroxymaléique, l'acide dihydroxymaléique, l'acide salicylique, l'acide p-aminosalicy- lique,etc. 



   ;.ne conversion des urées en des sels avec des composés à 

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   inaction   acide, par exemple la   8-chlorothéophylline,   l'acide 
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 tlicophyllino-acétique, etc, conduit également à des corps à. action   in téressante .   



  Exemple 1. 



   On introduit goutte   à   goutte tout en agitant   56   g de 
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 -c2loro-ô-métb.ylpiénylisocyanate (obtenu à partir de 2-chloro- 6-méthylaniline et de phosgène dans du benzène bouillant, P.E. 
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 sous 13 : 101-102oc), se trouvant dans 55 cam3 de benzène, dans une solution de 39 g de   2-diéthylaminoéthylasine   dans 135 cm3 de benzène. La réaction a lieu à l'ébullition ; après son achèvement on refroidit, on extrait la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique dilué et on rend alcaline la solution aqueuse acide. L'urée qui se sépare est reprise dans l'éther, on sèche la solution étherée sur du carbonate de potassium et on évapore. On dissout et fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole.

   On obtient 82 g de N-(2- 
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 chloro-6-méthylphényl)-B''-2'-diéthylaminoéthylurée fondant à   103-104 C.   Celle-ci forme des sels aisément solubles dans l'eau, par exemple du citrate,   fumarate   et maléate aisément solubles. 



   On peut par exemple préparer le chlorhydrate de l'urée   dans l'éther au moyen d'acide étheré ; fond à 63 C. Le 8-   chlorothéophyllinate de   l'urée   formée peut par exemple s'obte- nir de la manière suivante : on met en suspension 10,5 g de 8-chlorothéophylline et 17,5 g de l'urée dans un mélangé de 
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 135 c=3 de méthyléthylcé tone et de 15 cm3 d'eau. Après une agitation de courte durée, tout se dissout. On laisse reposer pendant quelques jours en glacière la solution obtenue, on sépare par succion les cristaux qui se sont précipités, on les lave à l'acétone et on les sèche. Le chlorothéophyllinate ob- tenu fond à   168-170 C.   

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  Exemple 2. 
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 A 11 g de 2-diméthylaminoéthylamine dans 25 cm3 de benzène ' on ajoute goutte à goutte 21 g de 2-chloro-6-méthylphényliso- - cyanate dans 30 cm3 de benzène. Après achèvement de la réac- tion vive on extrait la.solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique dilué et on alcalinise la solution aqueuse acide à l'aide de soude caustique. On extrait par agitation la solu- tion alcaline à l'éther, on fait sécher la solution étherée. sur du carbonàte de potassium, puis on l'évapore. On dissout et fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole, on le dissout ensuite dans de l'éther et on précipite à l'aide d'acide chlorhydrique étheré le chlorhydrate de l'urée formée. 



   On obtient 15 g de chlorhydrate de   N-(2-chloro-6-méthylphényl)-     N'-2'-diméthylaminoéthylurée;   celui-ci fond à 167-168 C. 



     Exemple   3. 



   A 140 g de 2-chloro-6-méthylaniline dans 150 cm3 de benzène absolu on ajoute goutte à goutte une solution de 110 g de 2-chloroéthylisocyanate /-A. 562, p. 103,   (1949)¯7 dans   
100 cm3 de benzène. Après achèvement de la réaction on chasse par distillation le solvant et l'on dissout et fait cristalli- ser le résidu à partir de chloroforme avec addition d'un peu 
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 d'éther de pétrole. La ît-(2-chloro-6-néthylphényl)-ST'--2'.- chloroéthylurée ainsi obtenue fond à   179-180 C.   



   On chauffe à l'ébullition pendant 6 heures 140 g de la chloroéthylurée ainsi obtenue avec 120 g de pyrrolidine dans 500 cm3 de méthylisopropylcétone absolue. Ensuite on évapore le solvant, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait la solution acide à l'éther dans le but d'éliminer les fractions neutres. Le traitement ultérieur se fait comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 130 g de N-(2- 
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 chloro-6-méthylphényl)-lT'-2'-pyrrolidinoéthylurée de point de fusion   163-165 C.   Le chlorhydrate de l'urée fond à   161-163 C:   

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 il se dissout aisément dans l'eau et peut être dissous et pré- cipité à partir d'un mélange acétone/chloroforme. 



  Exemple 4. 
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  On ajoute à 20,5 g de 2-diéthylaninoéthylbensylamine dans 50 cm3 de benzène, tout en agitant et en refroidissant extéri-   eurement   à l'eau, 17 g de   2-chloro-6-méthylphénylisocyanate   dans 30 cm3 de benzène. Après achèvement de la réaction on   éva-   pore le solvant et on dissout le résidu dans de l'acide chlor- hydrique dilué. On alcalinise la solution acide et l'on reprend dans l'éther l'urée formée. près séchage de l'éther on évapore celui-ci et l'on dissout le résidu encore humide d'éther dans 200 cm3 d'acétone. On traite cette solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et l'on place le tout en glacière en vue de la cristallisation. Après quelques jours le chlorhydrate formé est dissous et cristallisé à partir d'un mélange acétone/ éther de pétrole. 



   On obtient ainsi 26 g de chlorhydrate de N-(2-chloro-6-   méthylphényl)-N'-benzyl-N'-2'-diéthylaminoéthylurée,   fondant à   122-123,5 C.   



   On aboutit à la même urée aussi lorsqu' on chauffe à l'ébullition du chlorure d'acide   N-benzyl-N-2-diéthylamino-     éthylcarbamique   avec de la   2-chloro-6-méthylaniline   en présen- ce d'un équivalent de pyridine dans du toluène. 



   De la même manière que décrit dans l'exemple ci-dessus on obtient à partir de   2-chloro-6-méthylisocyanate   et de   2-pyrrolidino-éthyl-benzylamine :   
 EMI8.2 
 la N-(2-chloro-6-méthylphényl)-N'-benzyl-N''-2'-pyrrolidino- éthylurée, et de 2-pipéridinoéthylbenzylamine : 
 EMI8.3 
 la IT-(2-chloro-6-méthylphényl)-N'-benzyl-N'-2'-pipéridino- éthylurée, -et de 2¯(2! ,5'¯diméthylpyrrolidino)-éthyl-benzylamine : 

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 EMI9.1 
 la T-(2-chloro-6-.éthylphényl)-1'-benzyl-i'-2'-(2",5n-diz. tlyl- pyrrolidino)-éthylurée , et de 2-diéthylarinoé-thyl-phénéthylamine : la -il-(2-chloTo-6-méthylphényl)-N'-phénéthyl-N'-2'-diéthyl aminnéthylurée, et de 2-pyrrolidinoé thyl-plzénét:a.yla.ine :

   la l'-(2-c111oro-6-réthylphényl)-ï''-phénéthyl-i'- --pyrxolidino-- éthylurée, et de 2-pyrrolidino-éthyl-p-méthylbenzylamine : la iT-(2-chloro-6-méthylphényl)-ld'-p-méthylbenzyl-IT'-2'-pyrro- lidinoéthylurée, et de 2-pyrrolidinoéthyl-p-méthoxybenzylamine : 
 EMI9.2 
 la N-(2-chloro-6-méthylphényl)-N'-p-méthoxybenzyl-N'-2'-pyrro- lidinoéthylurée, et de   2-pyrrolidinoéth.yl-p-ch.lorobenzylamine :   
 EMI9.3 
 la N-(2-chloro-6-mëthylphényl)-N'-p-chlorobenzyl-N'-2'-pyrro- lidinoéthylurée. 



  Exemple 5. 
 EMI9.4 
 



  20 g de 2-diéthylaninoéthyl-méthylamine et 27 g de 2-chlo.. ro-6-méthyl-phênylisocyanate, chacun dans 100 cm3 de benzène absolu, sont mis   à   réagir de la manière usuelle. ensuite, on opère comme décrit dans l'exemple 1 et l'on dissout et fait cristalliser le résidu obtenu à partir de pentane. On obtient 
 EMI9.5 
 la ïî- (2-chloro-6-méthylphényl) -H ' -méthyl-1'T ' -2 ' -diéthylamino- éthylurée sous la forme de cristaux incolores, qui fondent à   49-50,5 C.   
 EMI9.6 
 



  De la même manière on obtient la 1T-(2-bror.zo-6-méthylphé-. nyl)-1;'-.éthyl-îi'-2'-dicthylaminoé thylurée; on peut encore obtenir celle-ci à partir de l'ester phénylique d'acide 2- brorio-6-méthy-1-carbanilicue et de 2-diéthylaminoéthyl-méthyl- amine, par simple chauffage des deux composants jusqu'à   achè-     vement   de la séparation de phénol. Cette urée fond à   56-57 C.   

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  Exemple 6. 



  Comme décrit dans l'exemple 5, on obtient à partir de 
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 25,5 g de 2-diméthylaminoéthyl-isopropylamine et de 27,5 . g',,: 2-chloro-6-méthylphényl-iaocyanate la B-(2-chloro-6-méthylphé- nyl)-ll'-isopropyl-Nf-2f-diméthylaminoéthylurée. Son chlorhydra- te peut se préparer dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique étheré, et il fond à 205-206 C. 
 EMI10.2 
 Lorsqu'on chauffe de la 2-'pyrrolidinoéthyl-n-butylamine avec de l'ester phénylique d'acide 2-chloro-6-méthyl-carbani- lique jusqu'à achèvement de la séparation de phénol, on obtient 
 EMI10.3 
 alors la ll-(2-chloro-6-méthyl-phényl)-IVI-n-butyl-NI-21-pyrroli- dinoéthylurée. Par réaction du 2-chloro-6-méthylphényl-isocya- nate avec la 2-pipéridinoéthyl-n-propylamine on obtient la 
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 TI-(2-chloro-6 méthylphényl)-N'-n-propyl-N'-2'-pipéridinoéthyl- urée. 



  Exemple 7. 



   On fait réagir de la manière usuelle 14 g de 2-diéthyl-   aminoéthyl-cyclohexylamine   et 12 g de 2-chloro-6-méthylphényl- isocyanate dans du benzène. Après le traitement comme décrit dans l'exemple 1, on obtient l'urée.sous la forme d'une masse semi-solide. On la dissout dans de l'éther et on précipite le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique étheré. On obtient 
 EMI10.5 
 ainsi 18 à 19 g de chlorhydrate de N-(2-chloro-6-méthylphényl)- N'-cyclohexyl-N'-2'-diéthylaminoéthylurée, fondant à   183-185 C.   



   A partir de   3-diméthylaminopropylamine   (15 g) et de 26 g de 2-chloro-6-méthylphényl-isocyanate on obtient la N-(2-chlo- 
 EMI10.6 
 ro-6-méthylphényl)-N'-3'-di.r.éthylarn.inopropylurée, dont le chlorhydrate fond à 100,5-102,5 0. 



  De la même manière on obtient la il-(2-ohloro-6-mc'-thylphé- nyl)-lT'-3'-diéthylaminopropylurée, qui fond à 99-10000. Le chlorhydrate de l'urée est soluble dans l'eau avec un pH de 6,9. 

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  Exemple 8. 
 EMI11.1 
 



  On dissout 23 g de 3-di-n-'butylaminopropylamine dans 50 cl) de benzène anhydre et on y ajoute goutte à goutte une solution de 21,5 g de 2-chloro-6-méthylphényl-isocyanate dans 50 cm3 de benzène absolu. Après achèvement de la réaction on élimine de la solution benzénique l'urée formée par extraction avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la solution acide et on l'extrait par agitation avec de l'éther. On évapore la solution   étherée   après le séchage et on dissout et fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole. La   N-(2-   
 EMI11.2 
 chloro-6-méthylphényl)-T?''-3'-di-n-butylaminopropylurée ainsi obtenue fond à 78 C. Le chlorhydrate de l'urée peut être dis- sous et cristallisé à partir d'un mélange chloroforme/ acétone; il fond à   160,5-1610C.   



   De la manière décrite dans les exemples on peut en outre préparer : 
 EMI11.3 
 la N-(2-chloro-6-méthylphényl)-N'-(2-chloro-6-méthylphényl)- TT-2'-pyrrolidinoéthylurée; point de fusion du chlorhydrate : 227-230 C. la TT-(2-chloro-6-m.éthylphényl)-T'-(2-chloro-6-méthylphényl)- , N'-2'-diéthylaininoéthylurée; point de fusion du chlorhydrate : 178-181 C. la N-(2-chloro-6-méthylphényl)-N'-(2-chloro-6-méthylphénßl)- Itf ' -3 ' -P.. rrolidinopropylurée ; point de fusion du chlorhydrate : 168,5-169,5 C. la' IT- ( 2-chloro-6-néthylphényl ) -N' - ( 2-chloro-6-méthylphényl ) -   N'-2'-pyrrolidinohexylurée;   point de fusion de la base : 78-80 C.      
 EMI11.4 
 la ±T-(2-chloro¯6-néthylphényl) -in-(2-chloro-6-méthylphényl)-   N'-2'-pyrrolidinobutylurée;   point de fusion de la base :

   76-77 C. 
 EMI11.5 
 la N-(2-ohloro-6-méthylpb,ényl)-IT'-(2,6-dimë-hylphényl)-N'-2'- 

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 EMI12.1 
 . . zyrl. rixo-c-? i, lui é s ; point de fusion de la base : 92-94 C, point de fusion du chlorhydrate :   2C4-206 C.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S.

1.- Procédé de préparation de nouvelles urées à activité anesthésique locale et de leurs sels, de formule générale : EMI12.2 dans laquelle R signifie de l'hydrogène, urialkyle, alkényle, aralkyle ou aryle, Alkylène représente un reste alkylène con- tenant 2 à 6 atomes de Carbone, Am représente un groupe mono- alkylamino ou dialkylamino à poids moléculaire inférieur ou un groupe alkylène-imino avec 5 à 6 membres, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel réactif de l'acide 2-halogéno-6-méthylcarbanilique avec un diaminoalkane de for- mule : EMI12.3 ou en ce qu'on met en réaction une 2-halogéno-6-méthylaniline avec un dérivé réactif d'un acide carbamique de formule :

EMI12.4 2. - Variante du procédé suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'on prépare, suivant le procédé d'après la revendication 1, un composé de formule : EMI12.5 <Desc/Clms Page number 13> dans laquelle X signifie un reste réactif, et en ce que l'on fait réagir ce composé avec une aminé de formule Am H 3. - Variante du procédé suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'à la place d'une aminé AmH on effectue la réaction avec de l'ammoniac ou avec une amine tertiaire, et en ce que, dans le premier cas, on alkyle le groupe aminé, dans le second, on convertit le groupe ammonium quaternaire par chauffage ou/et hydrogénation catalytique en un groupe aminé tertiaire ou secondaire.