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"Procédé de préparation d'acides oxyhydrophénanthrne- carboxyliques ou de leurs dérivés." Faisant l'objet de trois premières demandes de brevets déposées en SUISSE, les
10 janvier 1944, 4 avril 1944 et 19 mai 1944.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des
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acides oxyhydrophénanthrénecarboxyliques ou leurs dérivés, lorsqu'on fait réagir les composés 1-cétohydrophénanthr%enl¯.ques qui portent en position 2 un reste hydrocarboné ainsi qu'un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxylique et en position 7 un groupe hydroxyle phénolique libre ou un substituant susceptible d'être transformé en un groupe de ce genre, avec un composé organo-métallique approprié permettant d'introduire un reste hydrocarboné en position 1, qu'on élimine directement ou indirectement le nouveau groupe hydroxyle tertiaire,
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formé,
qu'on transforme le cas échéant le dérivé fonctionnel du groupe carboxylique en position 2 en groupe carboxylique libre et/ou le substituant en position 7 eu groupe hydroxyle libre et qu'on hydrogène les liaisons multi¯ples, non aromati- ques, entre atomes de carbone, dans n'importe quelle phase DU procédé, après la réaction avec le composé organe-métallique.
On emploiera comme produits initiaux des composés
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dérivant du 1.2.3.4tétrahydrophénanthréne, du 1.2.3.4.9.10hexahydrophénanthrene ou de l'octohydrophénanthrène. Ces composés contiennent en position 1 un groupe cétonique et en position 2 un reste hydrocarboné, par exemple un reste
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méthylique, éthylique propylique ou a..,lcoTlén que, ainsi qu'un dérivé fonctionnel d'un [rQ111,'p oarboxyliquej par exemple un groupe nitrile ou amidique, notBmn1ent un groupe carboxylique ostér3fi.:
, par exemple un groupe carbonethoxy, carbéthoxy ou carbobenzyloxy. En outre ils possèdent en position 7 un groupe hydroxyle Phénolique libre ou un substituant susceptible d'être transfert en un groupe de ce genre, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, phényloxy, benzyloxy ou un groupe analogue, un groupe hydroxyle estérifé par un acide organique
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ou par un acide inorgani¯que, un groupe :T02' };}{2 ou un atome d'halogène. Ces composés initiaux peuvent avoir n'emporte quelle configuration stérjque et porter encore d'autres substituants.
Pour introduire des restes hydrocarbonés, par exemple méthylique, éthylique, allylique, propylique, benzylique ou éthi.nylique en position 1, on fera tout d'abord réagir les composés initiaux avec des composés organe-métalliques appropriés, par exemple avec des halogénures organo-magnésiens
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ou organo-zinciques, avec des composés alkyl ou alkinvl de métaux alcalins ou des composés analogues. Dans les alcools tertiaires ainsi obtenus on-scinde alors directement ou indirectement les groupes hydroxyles tertiaires formés, le cas échéant après avoir hydrogéné les liaisons multiples entre atomes de carbone de chaînes latérales. Cette scission peut être effectuée avec formation d'une double liai.son entre atomes de carbone.
On la provoque en scindant directement de l'eau ou alors en remplaçant le groupe hydroxyle tout d'abord par un atome d'halogène ou par un reste éther-sel ou étheroxyde. Un groupe hydroxyle ainsi transformé peut être ensuite éliminé, par exemple par scission par la chaleur ou par traitement avec des agents capables de scinder des acides ou des alcools de ces composés. La scission des groupes hydroxyles tertiaires formés par le traitement selon Grignard mentionné ci-dessus, peut aussi le cas échéant avoir lieu directement en faisant agir l'agent de Grignard à température élevée.
D'élimination du groupe hydroxyle ou de l'atome d'halogène peut aussi être effectuée par réduction, par exemple avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur contenant un métal noble ou aussi par réduction avec de l'acide iodhydrique en présence d'acide acétique glacial. La transformation des dérivés fonctionnels du groupe carboxylique en position 2 en groupe carboxylique libre et/ou des substituants en position 7 en un groupe hydroxyle libre a lieu, notamment pour les groupes éthers-sels et éthers-oxydes, par l'action d'agents hydrolysants. Lorsqu'on a à faire à un éther-oxyde benzylique, on peut par exemple aussi employer des agents réducteurs.
Lorsqu'on transforme ces deux genres de substituants en position 2 et 7 en groupe carboxylique ou hydroxyle libre,
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on peut aussi effectuer cette transformation à différents stades et dans n'importe quel ordre.
Pour saturer des liaisons multiples entre atomes de carbone non aromatiques, formées notamment par scission de groupe hydroxyle tertiaire ou par réaction de composés organo-métalltques non saturés ayant des liaisons doubles ou triples entre atomes de carbone, on peut hydrogéner les composés formés, après la réaction avec les composés organométalliques, dans n'importe quelle phase du procédé. A cet effet on emploiera par exemple des procédés chimiques, tels que l'hydrogénation catalytique ou électrolytique et de l'hydrogène naissant, ou aussi des procédés biochimiques.
Lorsqu'on a introduit un reste non saturé, la liaison multiple entre atomes de carbone de ce reste, ainsi que la liaison double entre atomes de carbone, formée par scission du groupe hydroxyle tertiaire, peuvent aussi être hydrogénées dans deux stades réactionnels différents. On peut notamment saturer avec de l'hydrogène tout d'abord la liaison multiple introduite avec le reste non saturé, puis scinder le groupe hydroxyle tertiaire, ce qui forme une double liaison, et hydrogéner ensuite cette double liaison.
Les composés obtenus possédant un groupe carboxyli- que libre peuvent être estérifiés par exemple directement avec du diazométhane ou du diazoéthane, ou indirectement en passant par le chlorure d'acide ou par les sels alcalins de l'acide carboxylique. Enfin on peut estérifier ou éthérifier les groupes hydroxyles phénoliques de manière connue.
On mentionnera ici les esters avec des acides organiques, en particulier aliphatiques et aromatiques, par exemple avec
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les acides acétique, propionique, butyrique, palmitique, stéarique et benzdique, ou avec des acides sulfoniques, polycarboxyliques, ou sulfocarboxyliques, et enfin avec des acides inorganiques, par exemple avec les acides sulfurique, phosphorique et carbonique et leurs dérivés Parmi les éthers-oxydes, on mentionnera notamment les glycosides.
Les acides carboxyliques libres peuvent être transformés en sels, par exemple en sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'ammonium. Lorsque le reste éther-sel ou le reste étheroxyde en position 7 contient des groupes basiques, on peut aussi préparer les sels correspondants avec des acides inorganiques, par exemple aussi les sels d'éthers-sels bétainiques. Ces sels permettent d'employer ces composés notamment en solutions aqueuses ou pour la thérapeutique avec formation de dépôts.
Les produits de la présente invention ont une action oestrogène très élevée de façon surprenante aussi bien lorsqu' on les administre par voie parentérale que par voie orale.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale les parties indiquées s'entendent en poids.
Exemple 1
A une solution de Grignard préparée à partir de 1 partie de magnésium et de 12 parties de bromure d'éthyle dans 80 parties d'éther absolu, on introduit aussi rapidement que possible 8 parties de 7-méthoxy-1-oxo-2-carbométhoxy-2-
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méthyl-1.2.3.4r-tétrahyclrophé.nanthr"ène de formule :
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dans 50 parties de benzène absolu. Après avoir abandonné le tout un certain temps à température ordinaire, on maintient
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longtemps à l'ébullition au réfrigérant à reflux. On refroidit, puis décompose de manière usuelle, en ajoutant une solution de chlorure d'ammonium refroidie à la glace. On extrait le produit de la réaction avec de l'éther, lave la solution éthérée, la sèche et évapore l'éther.
Le résidu cristallin
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est le 7-méthoxy-1-éthyl-1-oxy--2-carbométhoxy-2-méthyll?.À4-tétrahydrophénanthrè.ne qui, recristallisé dans de l'alcool, donne des aiguilles incolores fondant à 151-152 .
On obitent d'une manière analogue le composé carbo- éthoxy correspondant, fondant à 149-150 .
On obtient aussi ce dernier composé lorsqu'on fait réagir le 7-méthoxy-l-oxo-2-carbéthoxy-2-méthyl-l.2.3.4- tétrahydrophénanthrène avec une solution d'acétylure de sodium ou de potassium, dans de l'ammoniaque liquide ou de l'alcool amylique tertiaire, puis qu'on hydrogène le 7-méthoxy-
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1 éthinyl-1-oxy-2--carboéthoxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro- phénanthrène, fondant à 1330 (mélange d'isomères), jusqu'à absorption de 2 molécules d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, par exemple en solution alcoolique, en présence de platine. Il se forme alors deux carbinols différents dont la chaîne latérale est saturée et qu'on peut séparer l'un de l'autre par cristallisation fractionnée au moyen d'alcool.
L'un de ces carbinols, celui qui forme la plus grande partie
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du produit de la réaction, fond à 149-1500 et est identique au composé décrit à 'alinéa 2. L'autre de ces isomères fond à 108-109 .
On maintient à l'ébullition, au réfrigérant reflux, 1 partie de l'alcool tertiaire décrit au premier
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alinéa, fondant %a 151-152 0, dans 20 parties de chloroforme, avec 0,05 partie d'iode. Lorsque la scission d'eau est terminée, on lave la solution réactionnelle avec une solution de thiosulfate de sodium, puis avec de l'eau et on la concentre par évaporation. On obtient ainsi le 7-méthoxy-1-
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éthylidéne- 2 carbométhoxy 2-méthyl 1"?¯,3,4atétrahydrophénan thrène, qui fond à 125-128 après avoir été recristallisé dans l'éther isopropylique.
On secoue une solution de 1 partie de ce produit intermédiaire dans 30 parties d'acide acétique glacial, en présence de 0,1 partie d'un catalyseur au palladium et au noir animal (10%), en présence d'hydrogène. Lorsqu'une molécule d'hydrogène est absorbée, l'hydrogénation s'arrête.
On élimine lè catalyseur en filtrant la soluti.on, puis on évapore dans le vide.
On chauffe à' 200 1 partie du 7-méthoxy-1-éthyl-
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2-carbométhoxy-2-méthyl--l.2.3.4-tétrahydrophénanthrène brut ainsi obtenu avec 6 parties d'hydroxyde de potassium et 2 parties d'eau. Au bout de peu de temps l'huile qui s'est rassemblée à la surface cristallise. On refroidit, ajoute de l'eau à la masse réactionnelle, extrait une petite partie de produit non dissous avec de l'éther et acidule la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué.
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Le 7-méthoxy-1-éthyl-2-carbor.y-2-méthyl-1. 2, 3. 4-tétrahydro-
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phénanthrène se sépare. Recristallisé dans de l'acétone, ce composé fond à l'état pur à 225-228 . On chauffe quelques heures 1 partie de cet acide dans 5 parties de chlorhydrate de pyridine, à 170-190 .
Après avoir refroidi, on ajoute de l'eau et reprend dans de l'éther le produit légèrement coloré qui s'est séparé. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique d'élue, de l'eau, puis une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau. Après avoir aeidulé la solution éthérée alcaline au carbonate de sodium,
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le 7 oxyléthyh-2ca.rboxy^2-méthyll, 2.3. -tétrahydrophénan thrène de formule :
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se précipite sous forme d'une poudre cristalline légèrement colorée. Apres avoir recristallisé ce produit dans du méthanol dilué. il fond à 201-203 .
Au lieu d'hydrolyser en deux phases successives le groupe carbométhoxy et le groupe méthoxy dans le 7-méthoxy-
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1-thyl2- arbométhoxy2-l.athyl.l, 2.3. 4-tétraÀydrophénenthrè>ie, on peut aussi hydrolyser ces deux sutstituants dans une seule réaction. A cet effet, on chauffe le composé à hydrolyser à 200-210 , pendant 8 - la heures, avec un mélange d'hydroxyde de potassium et d'alcool absolu (1:2) dans un tube de fer.
Apres refroidissement le contenu du tube est dissous dans de l'eau et la solution est acidulée. On obtient ainsi immédiate-
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ment le 7.oxy-lthyl-2--carboxy- 2--méthyl-1. 2, 3, -ttrahyd-ro- phénanthrène décrit ci-dessus.
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Cette réaction donne des rendements particulièrement
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bons lorsqu'on saponifie le 7''méthoxy'-l-'éthylidene**2-carbo" éthOxy 2 méthyl lo 2. 30 tétrahydrophénanthréne dans une fu- sion alcaline, a 180-200 , en acide carboxylique libre, qu'on secoue cet acide sous forme d'un de ses sels, en solution aqueuse, en présence d'un catalyseur au nickel, avec de l'hydrogène, puis qu'on hydrolyse le groupe méthoxy dans le
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7 mé thoxy-1- é thyl- 2 arb oxyw 2-mé thylMl. 2. 3. 4 té tr ahydr ophé nan threne, par exemple avec de l'acide bromhydrique.
Le 7oxy-1-éthyl-2carboxy 2-méthyl-1.2.3. 1- tétra hydrophénanthrène possède à un très haut degré l'action des hormones sexuelles des follicules, puisque, administré par voie orals à des rats châtrés, 0,15 - 0.2 de ce composé produit déjà un oestrus complet et que 50 ont une action qui dure 9 jours. On peut estérifier ce produit en position 7, par exemple avec de l'acide propionique, stéarique, benzdique ou avec des dérivés de l'acide carbonique, ou le transformer en glycoside correspondant.
Apres ou avant cette estérification ou éthérification, on peut aussi estérifier le.groupe carboxylique en position 2, par exemple directement avec le diazométhane ou le diazoéthane, ou indirectement en faisant réagir un sel carboxylique alcalin correspondant avec un halogénure d'alkyl, par exemple avec le bromure de butyle, le chlorure d'heptyle ou le chlorure de benzyle. Le 7-oxy-1-
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éthyl-2 carbométhoxy-2 méthyl-la 2.3, 4-tétrahydraphénanthréne fond à 86-88 , il est très actif comme le composé non extérifié. Le composé correspondant 7-benzoyloxy fond à 126-128 , le composé 7-propionyloxy fond à 88-89 .
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Exemple 2 On chauffe à 200-210 dans un tube de fer, pendant
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8 â 10 heures, 1 partie de 7-méthoxy-1-éthy-lidène-2-csrbométhoxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthréne, obtenu comme produit intermédiaire dans l'exemple 1, dans un mélange de 10 parti es d'hydroxyde de potassium avec 20 parties d'éthanol. On reprend le produit réactionnel dans de l'eau et acidule
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la solution; le 7àoxy-1-éthylidène-2-carboxy-2-wéthyl-1.2.3.4tétrahydrophénanthrène de formule :
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se précipite. Apres l'avoir recristallisé dans de l'alcool dilué, il fond à 176-182 en se décomposant.
Ce composé est, chose curieuse, également très actif dans le teste de l'oestrus avec des rats castrés.
On peut le transformer par hydrogénation dans une
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solution aqueuse-alcoôljque-alcal1ne, en présence d'un catalyseur au nickel, en 7-oxf-1-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-. l. 2.3. Q--tétrahydrophénanthrâne décrit a l'exemple 1.
Exemple 3 On fait réagir le 7-méthoxy-1-oxo-2-carbométhoxy-
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2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène, comme on l'a décrit a l'exemple 1, avec de l'1odure de méthylmagnésium. On chauffe au bain marie 1 partie du 7-méthoxy-1-oxy-l.2-diméthyl-2carbométhoxy-1.2.3.4-tétrahydrophénanthréne quelques minutes avec 3 parties d'acide formique exempt d'eau. On dilue le mélange réactionnel avec une grande quantité d'éther et
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extrait l'acide formique avec une solution de carbonate de sodium. Apres avoir évaporé l'éther il reste le 7-méthoxy-
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lméthylône-$.-carbométhoxy-2-méthylMl.2. 3. 4-tétrahydrophénan.- threne, qu'on recristallise dans de l'éther isopropylique.
Ce produit fond à 97-980,,
On peut hydrogéner ce composé comme on l'a indiqué à l'exemple 1, en présence d'un catalyseur au palladium et
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au charbon, en 7-méthoxy-2.2--dsméthyl-2earbométhoxy-1.2. 3. tétreji7drophénanthr%ene, et transformer ce composé par une fusion avec de l'hydroxyde de potassium en 7-méthoxy-1.2- diméthyl-2-carboxy-l.2.3.4-tétrahydrophénanthrene.
On chauffe une partie de cet acide avec 50 parties d'acide acétique glacial et 25 parties d'acide chlorhydrique concentré pendant 10 heures au réfrigérant à reflux. On coule la solution réactionnelle dans de l'eau, essore le 7-oxy-
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1, 2..diméthyl-2-carboxy-1.2, 3. tétrahydrophéna.nthréne de formule :
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le lave avec de l'eau et le sèche, Après recristallisation dans de l'alcool dilué ce composé fond à 244 .
Exemple 4
On active un mélange de 1.6 partie de rognures de magnésium avec 0,4 partie de rognures d'un alliage de magnésium et de cuivre avec de l'iode et recouvre le mélange avec de l'éther absolu. On ajoute ensuite en remuant un
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mélange de 2 parties de bromure d'allyle avec 10 parti.es d'éther et introduit goutte à goutte, lorsque la réaction a commencé, un mélange de 12 parties de bromure d'allyle avec 150 parties d'éther absolu et 10 parties de 7-éthoxy-l-
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oxo- 2-carboéthoxy-2--éthyl--l.?. 3. 4-tétrahydrophénanthrène.
(Ce composé, de formule :
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peut être préparé par exemple en étbylant le 7-éthoxyh-1-oxo-#-
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carbéthoxy-1.2.3.4-tétrahyàrophénenthrène au moyen d'iodure d'éthyle et d'un éthylate alcalin en solution benzénique).
Lorsque la réaction est terminée, on chauffe encore une heure à l'ébullition au bain-marie, décompose le mélange réactionnel en ajoutant de la glace et de l'acide chlorhydrique et amène tout en solution en ajoutant encore davantage d'éther. On lave la solution éthérée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, avec une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau; on la sèche et évapore l'éther.
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Le 7réthoxy-1-oxyallyl-2-carbéthoxyw2-éthyl-1.2.3.4-tétra hydrophénanthrene se sépare.
On chauffe à l'ébullition, pendant 15 minutes, 1 partie de ce produit avec une solution de 2 parties d'oxy- chlorure de phosphore dans 60 parties de pyridine, au réfrigérant à reflux, puis on refroidit, coule sur 150 parties de glace et acidule avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On essore le produit précipité, le lave avec de l'acide chlor-
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hyiruque, une solution de carbonate de sodium, puis de l'eau et le cristallise dans une solution aqueuse de méthanol. On
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obtient ainsi le 7-éthoxy-1-allylidéne-2-carbéthoxy-2- éthyl1.2.3.4-tétrahydrophénantbrene, qu'on peut hydrolyser comme on l'a indiqué à l'exemple 2 en 7-oxy--l-allylidérne-2carboxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène de formule:
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Exemple 5
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On hydrogène 1 partie de ?-éthoxy-1-allylidène-2carbéthoxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthréne qui se forme comme produit intermédiaire dans la synthèse de l'exemple 4, dans 10 parties d'acide acétique glacial, en présence de 0,1 partje d'un catalyseur au palladium et au charbon 10%, On
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obtient ainsi le 7-éthoxy-1-propyl-2-earbéthoxy-2-éthyl- 1.2.3.4-tétrahydrophénanthréne, qu'on peut hydrolyser suivant les indications des exemples 1 et 2, par étapes, ou en une opération, en 7-OxY-1-Propyl-2-carboxy-2-éthyl-1,2,,3.4-tétra- hydrophénanthrène de formule
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On peut également obtenir ce composé en hydrogénant
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le 7-oxy-1-allyliàène-2-carboxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétràhydro- phénanthrène en présence d'un catalyseur au nickel,
comme on
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l'a indiqué a l'exemple 2. On peut également le préparer par
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exemple en hydrogénant le 7-éthoxy-1-oxy-1-allyl-2-carbéthoxy- 2-éthyl-1.2.3.4-tétrahydrophén anthréne, en scindant de l'eau, en hydrogénant, puis en effectuant une hydrolyse, ces deux dernières réactions pouvant être interverties. On obtient
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dans ce cas comme produit intermédiaire le 7-oxy 1-propylidsne 2-cerboxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétrahyàrophénanthrène.
On obtient aussi le même produit final lorsqu'on fait réagir le 7-éthoxy-1-oxo-2-carbéthoxy-2-éthyl-1.?.µ.4tétrahydrophénanthrene avec du bromure de propylmagnésium, comme on l'a indiqué dans les exemples précédents.
Pour obtenir des solutions aqueuses du produit final ayant une action oestrogène, on le transforme en ses sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'ammonium, par exemple en sels d'alcoyl- ou d'éthanolammonium Au lieu d'employer l'acide phénolcarboxylique lui-même, on peut aussi employer par exemple ses éthers-sels en position 7 avec des acides polycarboxyliques, sulfocarboxyliques ou avec des acides aminocarboxyliques alcoylés pour préparer des sels solubles dans l'eau. Enfin certains glycosides sont aussi eux-mêmes déjà solubles dans l'eau.
Exemple 6
A une solution de grignard préparée à partir de 1 partie de magnésium dans 80 parties d'éther absolu et de 12 parties de bromure d'éthyle, on introduit en une fois
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8 parties de 7-méthoxy-1-oxo-2-carbométhoxy-2-méthyl-la.2.3.4- 9.I,o hexahydrophén anthréne de formule :
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On chauffe ensuite longtemps au réfrigérant a. reflux et décompose le mélange réactionnel, aprés l'avoir refroidi, avec une solution de chlorure d'ammonium refroidi avec de la glace. On extrait le produit réactionnel avec une grande quantité d'éther, lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis évapore la solution éthérée dans le vide.
Le résidu est le 7-méthoxy-1-oxy-1-
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éthyh 2-carbométhoxy-2-méthyl-1.2.3.4.9.10y-hexahydrophénanthrne
On chauffe 1 partie de ce composé avec 10 parties de chloroforme et 0,1 partie d'iode pendant 3 heures, à l'ébullition, au réfrigérant a reflux, puis on isole}le produit réactionnel comme on l'a indiqué à l'exemple 1. Le 7-méthoxy-
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1-éthyli déne 2-carbométhoxy-2-méthyl 1.2.3.4.9.10 hexahydro.. phénanthrène ainsi obtenu est hydrogéné catalytiquement, l'hydrogénation s'arrêtant pratiquement après absorption de 2 molécules d'hydrogène.
On hydrolyse ensuite le 7-méthoxy-
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léthyl-2carbométhoxy2-méthyl octahydrophénanthréne comme on l'a décrit dans les exemples 1 et 2 et obtient ainsi le 7-oxy-l-éthyl-2-oarboxy-2-'méthyl-octahydrophénanthrene de formule :
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Ce composé fond 190 et provoque encore un oestrus complet lorsqu'on en administre 0,3- 0,5 par voie orale à des rats châtrés.
On obtient le produit employé comme produit
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initial par exemple â partir de 7-méthoxy-1-oxo-1,2,3,4,9.10hexahydrophénanthrène, en passant par le 2-glyoxalate, en scindant du monoxyde de carbone et en méthylant en position 2.
On obtient aussi le même produit final lorsqu'on part du 7-méthoxy-1-oxo-2-carbométhoxy-2-méthyl-octahydro- phénanthrène ou d'autres dérivés 2-carboxyliques correspondants, par exemple du nitrile.
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On peut transformer le 7-OxY-1-éthyl-2-carboxy- 2-méthyl-octahydrophénanthréne en un éther-sel actif, par exemple en 7-butyrate, en 7-palmitate ou en 7-benzoate.
,Lorsqu'on désire employer des solutions aqueuses ou produire des dépôts des produits actifs, il est avantageux d'employer ces produits sous forme de sels, par exemple de sels alcalins, alcalino-terreux ou d'ammonium.
Exemple 7
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On fait réagir le -mëthoxy 1 oxo 2 carbéthoxy- 2-6thyl-l.2.3.4-tétrahYdrophénanthrne comme on l'a indiqué à l'exemple 1 avec du bromure d'éthylmagnésjum. Le carbinol
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obtenu fond & 128 et donne le 7-méthoxy-1-éthylidérne-2carbéthoxy-2-éthyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthréne, fondant a 148 , lorsqu'on le traite avec de l'acide formique chaud.
En saponifiant ce produit dans une fusion alcaline à 180-2000 on obtient l'acide non saturé libre, fondant a 188 . On peut hydrogéner catalytiquement cet acide en acide 7-méthoxy-1.2-
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diéthyl-1.2-3-4-tétrahydrophénanthrbéne-2-carboxylique saturé
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avec absorption de 1 molécule d'hydrogène. Il fond peu nettement vers 174 et peut être transformé en 7-oxy-1.2-
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diéthyl-2-carboxy-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrén.e en le chauffant à l'ébullition dans de l'acide bromhydrique ou en le traitent avec une solution aqueuse alcoolique d'hydroxyde de potassium a 210 .
Ce composé fond à 188-1890 et possède la formule:
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On peut également préparer comme on l'a indiqué dans les exemples précédents par exemple les composés suivants :
EMI17.3
le 7-oxy-1-méthyl-2-carboxy-2-éthyl-1,2.3.4-tétrahydrophénenthrene, le 7-oxy-1-propyl-2-carboxy-2-éthyl-1.2. 3. 4-tétrahyàP ophénanthrene, le 7-oxy-1¯propyl3de-2-carboxy-2-éthyl¯1, 2.3.4 tétrahydro-. phénenthrène, le 7-oxy-1-éthyl-2-oarboxy-2-propyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrène, le 7-oxy-1-méthyl-2-carboxy-2-propyl-1.2.3.4-téÉrahydrophénanthrène, le 7-oxy-1-propyl-2-carboxy-2-propyl-1.2.3.4-tétrahyàrophénanthrène, le 7-oxy-1-benzyl-2-carboxy-2-méthyl-1. ?03.
4-tétrahydro- phénanthrene,
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
le 7-acétoxy-1-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro phénanthrène, le 7-propionyl-1-éthyl-2-carboxy-2-wéthyl-1?. 3. 4-tétrahyàrophénanthrène, le 7-benzoyloxy-1-éthyl-2-carboxy-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydrophénanthrene, le 7 propionyloxy-1-éthyl-2 carboxy--2-éthyl 1.2.3. tétrahydrophénanthréne, le 7-benzoyloxy-1-éthyl-2-carboxy-2-éthyl-1. 2. 3. 4-tétrahydro- phénanthrene,
EMI18.2
le 7-propionyloxy-1-méthyl-2-carboxy-2-wéthyl-1. 2. 3.
4**tétrahydrophénanthrene) le 7-benzoyloxy-1-wéthyl-2-carboxy-2-wéthyl-1.2.3.4-tétraY.ydrophénanthréne, le 7-oxy 2-méthyl-2-carboéthoxy-2-méthyl--1.2.3.4tétrahydro- phénanthrène, le 7-propionyloxy-1-méthyl-2-carboéthoxy-2-méthyl-1.2.3.4- tétrahydrophénanthrène,
EMI18.3
le 7-benzoyloxy-1-méthyl-2-carboéthoxy-2-éthyl-1?.3. 4-tétra- hydrophénanthrene.
. Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.