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Fabrication de dérivés de biguanide.
La présente invention se rapporte à la fabrication de nouveaux dérivés de la biguanide et plus spécialement elle se rapporte à la fabrication de nouveaux dérivés de la bigua- nide de formule :
RR'N- C(NX) - NH - C(NH) - NR"A dans laquelle: A représente un radical aryle, R représente un radical alkyle ou cycloalkyle et R' représente un hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, ou bien, R et R' peuvent for- mer un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote voisin, X représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle pourvu que, soit R', soit X soient toujours de l'hydrogène, R" représente de l'hydrogène ou un radical'alkyle et, n'importe lequel des radicaux R, R', R" et X peuvent facultativement porter un ou plusieurs substituants neutres ou basiques.
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Ces nouveaux dérivés de la biguanide trouvent des usages comme agents chimicothérapeutiques ou comme produits in-
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ternédiaires dans la fabrication d'agents chirnicothérapeutiques.
Les composés de la formule précitée dans laquelle A représente un radical aryle, qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions meta ou para par rapport à l'atome d'azote et dans laquelle R, R' et X ensemble contiennent plus d'un et moins de 8 atomes de carbone, sont utilisables notam- ment en tant qu'agents antimalaria.
Suivant l'invention, on fabrique les nouveaux dérivés de la biguanide par reaction d'une dicyandiamide substituée de formule:
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RR'ï3 - C(1dX)' 14XCl# avec une arylanine ae formule :
A N H h" dans lesquelles formules A, R, R', R" et X ont la signification donnee ci-dessus.
Dans la présente description, la nomenclature utilisée entraîne la numérotation des atomes d'azote ae la molécule de la biguanide comme suit :
N H - C (N H) - N H - C (N H) - N H
1 2 3 4
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et de ceux àe la molécule de la dicyandiamide comme suit : C1V -1V H - C (N E) - N H2
1 2 3
Les dicyandiamides substituées de la formule donnée ci-dessus et qui sont utilisées comme substances de départ peu- vent, quand X est ae l'hydrogène, être préparées par exemple suivant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet anglais n 15793 de 1945, et, quand R' est de l'hydrogène, par exemple
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suivant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet anglais n 26.157 de 1945.
En tant que dicyandiamides substituées convena-
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bles on peut utiliser par exemple les N3-isopropyldieyandiamide, N - ethyl-dicyandiamide, N5-methyl-iV-isopropyldicyandiamide, N3-cyclo-pentamethylènedicyandiamide, N3 : N3-diethyldicyandiamide, iV2 : N3-diisopropyldieyandîamide, N2-ethyl-N5-isopropyldicyandiamide, N2-n-propyl-N3-isopropyldicyandiamide, N :
N-dimethyldicyandiamide, 1V-methyl-N-ethyldicyandiamide, N-;nethyl-N3ethyldicyandiamide, N3-n-propyldicyandiamide, NS-methyl-N3-n-propyldicyandiamide, N3-ethyl-N5-isopropyldicyandiamide, N-ethyl-N3-n-propyldicyandiamide N3-methyl-N3-n-butyldicyandiarnide, N3-methyl-N3-sec-butyldieyan- diamide, N3-methyl-N3-isobutyldicyandiamide, N3-sec.-butyldicyan- diamide, 1V'-tert.-butyldicyandiamide, IV-n-amyldicyandiamide, N2-¯nethyl-IV-isopropyldicyandiamide, N2-methyl-N3-n-propyldicyan- diamide, N2-methyl-N3¯isobutyldicyandiamide, N2¯methyl-N3-sec.- butyldicyandiamide, N2-methyl-N3-tert.-butyldieyandiamide, N2¯ethyl-N3-n-propyldicyandiamide, N2-ethyl-N3-n-butyldicyandiamide, 1%2-ethyl-N6-n-butyldicyanàianliàe, N2-N6-n-amylàicyanàiaziàe, N2-methyl-N5-n-butyldicyandiamide, N-isopropyl-N-n-butyldicyan- diamide, N-isopropyl-N3-cyclohexyldicyandiamide, N3-isobutyl- dicyandiamide.
Comme amines de la formule donnée ci-dessus, on peut utiliser dans le procédé suivant 1'invention, par exemple, l'aniline, les p-chloroaniline, p-bromoaniline, 2-amino-6- bromonaphtalène, m-chloroaniline, p-phénétidine, p-chloro-N- methylaniline, 2:4-dichloroaniline, p-methylthioaniline,
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o-chloroaniline, 4-a:mino-3':5'-dimethyldiphenyl-ether, 4-aminodi- phenyl, 3:4-dichloroaniline, p-iodoaniline, 2-methyl-4-chloroaniline, p-nitroaniline, p-aminobenzonitrile, rn-aminobenzonitrile, o-tolui- -dine, m-toluidine, p-toluiaine, 2:6-dichloroaniline, 3:5 dichloro- aniline, 2:3-dichloroaniline, 2:5-dichloroaniline, 3:4:5-trichloro-
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aniline, 5-chloro-4-;uethylaniline, m-bromoaniline, m-iodoaniline, -
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b-chloro-4-broiaoaniline, 5-ch7.oro-4-iodoa.niline, Ó:
4-dibromo- aniline, 5:4-diiodoaniline, b-chloro-4-fluoroaniline, 5:5-àichloro- 4-broillo aniline, 3:5-ctichlora-4-iodoaniline, 3-iodo-4-chloroaniline, 5-bro<ao-4-chloroaniLine, 4-chloro-o-methylani.Line, b-chloro-4- auethylaniline, 4-chloro-3-nitroaniline et 3-chloro-4-nitroeiiiline.
On peut opérer aisément la réaction en chauffant la
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dicyandiainide substituée avec un sel de l'arylamine en présence d'un solvant, par exe,uple l'eau ou lef3-ethoxyethanol.
Les exemples suivants, dans lesquels les parties sont exprimées en poicis, illustrent l'invention sans la limiter: EXEMPLE 1
On chauffe à reflux un melange de le,6 parties de
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3-isopropyldicyandiamide aissoutes dans 25 parties d'eau et de 24,6 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline dissoutes dans 200 parties d'eau. Apres 2 heure environ, un soliae cristallin commence à se séparer. On continue à chauffer à reflux encore pendant une heure et on laisse ensuite refroidir la masse, et on obtient alors une epaisse masse de cristaux. On les filtre et les lave avec un peu d'eau froide.
Ensuite, on les redissout dans l'eau chaude et on clarifie la solution en chauffant à re- flux pendant 15 minutes en presence de charbon décolorant, puis on filtre, laisse refroidir et cristalliser. On obtient ainsi
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le chlorhydrate de 141-p-chlorphenyl-N5-isopropyl-biguanide, qui fond à 244-245 C.
EMI4.5
EXE-jiPLL 2
23 parties ae p-bromoaniline sont mises en suspension dans de l'eau et on y ajoute suffisamment d'acide chlorhydrique pour obtenir une solution tout juste acide au Rouge Congo. On porte ensuite cette solution à 375 parties en la diluant avec de l'eau et on y ajoute 12,6 parties de N-isopropyl-dicyandiamide.
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Le melange est chauffé à reflux pendant 3 heures et on le laisse ensuite refroidir. On filtre le solide qui se sépare et on le lave avec un peu d'eau. La recristallisation dans l'eau, après clarification de la solution avec du charbon décolorant, donne un produit qui présente une teinte brunâtre et une légère odeur de p-bromoaniline. On met le produit en suspension dans un peu d'acétone anhydre, on agite pendant 10 minutes, puis on filtre et lave avec un peu d'acétone. Une nouvelle recristallisation dans l'eau donne le.chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-isopropyl- biguanide pur qui fond à 246 C.
EXEMPLE 3
On chauffe à reflux 21 parties de chlorhydrate de 6-brom-2-naphthylamine mises en suspension dans 400 parties d'eau et on y ajoute 50 parties de ss-éthoxyéthanol en vue de donner une solution claire. On ajoute ensuite une solution de 12,6 par- ties de N3-isopropyldicyandiamide dans 50 parties d'eau et on continue à chauffer à reflux pendant 3 heures. Par refroidisse- ment, un solide se sépare. Celui-ci est filtré, lavé dans un peu d'eau et recristallisé dans l'acide acétique glacial, ce qui donne le chlorhydrate de Nl-6-brom-2-naphthyl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 252 C. L'hydrochlorhydrate est mis en. suspension dans un peu d'alcool et chauffé presque à ébullition.
On ajoute prudemment une solution de soude caustique jusqu'à ce que l'on obtienne une solution claire, alcaline au Jaune Clayton. Par refroidissement, les cristaux se déposent. Ceux-ci sont filtrés et recristallisés dans de l'alcool dilué, ce qui donne la Nl-6-brom-2-naphthyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 183 C.
EXEMPLE 4
On bout à reflux pendant 3 heures un mélange de 12,6
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parties de N-isopropyldicyandiamide et Parties de chlorhydrate de m-chloroaniline dissoutes dans 250 parties d'eau. Cette solu- tion est refroidie et on amorce la cristallisation en grattant la paroi du récipient avec une baguette de verre. Les cristaux sont filtres, lavés dans un peu d'eau froide puis séchés. On les met ensuite en suspension dans 50 parties d'acétone, on agite pendant 10 minutes, filtre et lave avec un peu d'acétone.
La recristallisation dans l'eau donne ensuite le chlorhydrate de N1-m-chlorphényl-N5-isopropylbiguanide pur qui fond à 232 C.
EXEMPLE 5
21,6 parties de chlorhydrate de p-toluidine, dissoutes dans 150 parties d'eau, sont ajoutées à 11,2 parties de N3- éthyldicyandiamide, et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. La ¯nasse est ensuite refroidie et filtrée. On provoque la cristallisation du filtrat en grattant la paroi du récipient avec une baguette de verre et les cristaux sont filtrés, lavés dans un peu d'eau et séchés. On les agite ensuite pendant 10 minutes dans un peu d'acétone, on filtre et sèche les cristaux, après quoi leur point de fusion passe de 212-217 C, à 219 -221 C.
Finalement, la recristallisation dans l'alcool absolu donne le chlorhydrate de N1-p-tolyl-N5-éthylbiguanide pur, qui fond à 222 -3 C.
EXEMPLE 6
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 12,6 parties de N3-isopropylidicyandiamide, 19 parties de chlor- hydrate de p-phénétidiae et 150 parties d'eau. On le refroidit ensuite et les cristaux précipités sont filtres et lavés avec un peu d'eau. La substance séchee est délayée avec un peu d'acétate d'éthyle, filtrée, lavee avec de l'acétate d'éthyle et séchée.
On la redissout ensuite dans l'eau chaude, on clarifie la solution
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en chauffant à reflux pendant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis. on filtre et laisse refroidir et cristalliser.
On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-phénétyl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 240 C.
En utilisant approximativement 1 proportion moléculaire
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de 1%5-isopropylàicyanàiamiàe pour 1 à 1,5ppopprtions moléculaires du chlorhydrate d'amine aromatique approprie, on obtient de la même façon que celle décrite dans l'exemple 6; EXEMPLE 7
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Le chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-N1-inëthyl-N5- isopropyl-biguanide, P. F. 235-6 C.
EXEMPLE 8
Le chlorhydrate de Nl-(2:4-dichlorophenyl)-N5- isopropylbiguanide, P.F'. 249 C.
EXEMPLE 9
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Le chlorhydrate de Nl-p-méthylthiolphényl-N5-isopropyl- biguanide, P.F'. 244 C.
EXEMPLE 10.
Le chlorhydrate de Nl-o-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide, P. F. 234-5 C.
EXEMPLE 11
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Le chlorhydrate de Nl-phényl-N5-isopropylbiguanide, P. F. 235-6 C.
EXEMPLE 12
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Le chlorhydrate de N1-p-(i:5'-dimëthylphénoxy)phényl- N5-isopropylbiguanide, P. F. 236-8 C.
EXEMPLE 13
Le chlorhydrate de Nl-(diphényl-4)-N5-isopropyl- biguanide. P. F. 253-4 C.
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EXEMPLE 14
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 12,6 parties de N3-isopropyldicyandiamide, 22 parties de chlorhydrate de 3:4-dichloroaniline et 100 parties de0 -éthoxyéthanol.
On le laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtres et laves avec un peu de /- -éthoxyéthanol. Par addition de 3 volumes d'acétate d'éthyle à la liqueur mère on obtient une nouvelle récolte ce cristaux. La substance totale ainsi obtenue est dissoute dans de l'alcool bouillant, on clarifie la solution en chauffant à reflux pendant 15 minutes avec du charbon décolorant, puis on filtre, laisse refroidir et cristallise. On obtient donc ainsi le chlorhydrate de N1-3:4-dichlorophényl- N5-isopropylbigua- nide, qui fond à 244-5 C.
D'une manière correspondante, on prépare à partir de la 3-chloro-4-bromoaniline et de la 3-chloro-4-iodoaniline respectivement le monochlorhydrate de N1-(3-chloro-4-bromophenyl)- N5-isopropylbiguanide, P. F. 226 C, et le chlorhydrate de N1-(3-chloro- -4-iodophényl)-N5 -isopropylbiguanide, P. F. 219 C.
EXEMPLE 15
On chauffe à reflux pendant heures un mélange de 12,6 parties de N3-isopropyldicyandiamide, 26 parties de chlorhydra- te de p-iodoaniline, et 100 parties de (3 -éthoxy-éthanol. On le refroidit ensuite on y ajoute 200 parties d'acétate d'éthyle et on laisse reposer le mélange pendant 1 heure. Les cristaux qui se séparent sont filtrés et laves avec un mélange de? -éthoxyéthanol et d'acetate d'éthyle. On les aissout dans de l'eau bouillante, on clarifie la solution en chauffant à reflux penaant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir.
Les cristaux qui se séparent sont filtrés ,lavés et séchés. On obtient donc le chlorhydrate de N1-p-iodophényl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 239 C.
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De la même façon que celle décrite dans les exemples 13 et 14, en utilisant approximativement 1 proportion moléculaire de N-isopropyldicyandiamide pour 1 à 1,5 proportions moléculaires du chlorhydrate d'amine aromatique approprié, on obtient : EXEMPLE 16
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Le chlorhydrate de Nl-(4-chloro-2-méthylphényl)¯N5¯ is,opropyl-biguanide, P.F. 239-2400C.
EXEMPLE 17 Le chlorhydrate de Nl-p-nitrophényl-N5-isopropyl- biguanide, P. F. 254 C.
EXEMPLE 18
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Le chlorhydrate de Nl-p-cyanophényl-N5-isopropyl- biguanide, P. F. 239-41 C.
EXEMPLE 19
Le chlorhydrate de Nl-m-cyanophenyl-N5-isopropyl- biguanide, P.f. 220-21 C.
EXEMPLE 20
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Le chlorhydrate de Nl-o-tolyl-N5-isopropylbiguanide, P.F. 237 C.
EXEMPLE 21
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Le chlorhydrate de Nl-p-tolyl-à5-isopropylbiguanide, P.F. 240 C.
EXEMPLE 22
Le chlorhydrate de Nl-m-tolyl-N5-isopropylbiguanide, P. F. 216-17 C.
EXEMPLE 23
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Le chlorhydrate de Nl-(2:6-dichlorphényl)-N5¯isopropyl- biguanide, P. F. 245-6 C.
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EXEMPLE 24
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Le chlorhydrate de N1-(û:5-cLichlorophenyl)-N5isoprop;=lbiguanice, P.F. 239-400C.
EY..E),iPLE ;:5 Le chlorhydrate de Nl-(2:S-d.ichlorophényl)-I15-isopropyl- biguanide, P. F. 245-60C.
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1}:J<J:'PL}i, 26 Le chlorhydrate de Nl-(2:5-àichlorophenyl)-N5-isopro- pylbiguanide, P.F. 234-50C.
EXEMPLE 27
On chauffe à ébullition à reflux un mélange de 12,6
EMI10.3
parties de N8-isopropyldicyandia:nide, 25,6 parties de chlorhydrate de 3:4:5-trichloroa:niline et 100 parties d'eau. On ajoute suffisam- ment de/3 -éthoxyéthanol en vue d'arriver à une solution complète et on bout le mélange durant 3 heures. On le laisse ensuite refroi- dir et un amas de cristaux se sépare, Celui-ci est filtré et lavé avec du ss -ethoxyéthanol en solution aqueuse. On le dissout Pnsui- te dans de l'alcool bouillant, on clarifie la solution en chauf- fantà reflux pendant 15 minutes avec du charbon décolorant, ,.luis on filtre et laisse refroidir. Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés.
On obtient ainsi le chlorhydrate
EMI10.4
de Nl-(3:4:5-trichlorophenyl)-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 254-5 C.
EXEMPLE 28
On chauffe à reflux pendant 90 minutes un mélange de
EMI10.5
14 parties ae N5-.nethyl-u-isopropyldicyandi amiâe, 18 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline, et de 150 parties d'eau. On le qui laisse ensuite refroidir et les cristaux/se déposent sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. Ceux-ci sont délayés avec un peu d'acé- n tate d'éthyle, puis filtrés et lavés à 1-'acétate d'éthyle. On les
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dissout ensuite dans l'eau bouillante, on clarifie la solution en chauffant à reflux pendant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir. Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés.
On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chloro/phényl-N5-
EMI11.1
méthyl-N5-isopropylbiguaizicie, qui fond à 245-6 C.
D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 28, on obtient : EXEMPLE 29
EMI11.2
Le chlorhydrate de Nl-o-chlorophény7:-N5-méthyl=N5- isopropylbiguanide, P.F. 227 C.
EXEMPLE 30
Le chlorhydrate'de Nl-m-chlorophényl-N5-méthyl-N5- isopropylbiguanide, P.F. 234 C.
EXEMPLE 31
EMI11.3
Le chlorhydrate de N1-p-nitriphényl-N5-méthyl-N5- isopropylbiguanide, P.F. 249 C.
EXEMPLE 32
Le chlorhydrate de Nl-p-cyanophényl-N5-méhtyl-N5- isopropylbiguanide, P.F. 252-3 C.
EXEMPLE 33
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de
EMI11.4
1,4 parties ae N-méthyl-t3-isopropyldicyandiamide, 28 parties de chlorhydrates de p-iodcaniline et 200 parties de /3-éthoxyé- thanol. On laisse refroidir le mélange et les cristaux qui se séparent sont filtrés et lavés avec un peu de 3 -éthoxy-éthanol.
On les dissout ensuite dans de l'eau bouillante et on clarifie la solution par ébullition pendant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir. Les
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cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés. On ob-
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tient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-iodophényl-U5---Tuéthyl-l5- isopropylbiguanide, qui fond à 243-4 C.
EXEMPLE 34
On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange
EMI12.2
de 1b,2 parties de N3-cyclopent,tméthylène-dicyandia,.lide, 18 parties de chlorhyarate de p-chloroaniline et 100 parties d'eau.
On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtres et lavés avec un peu d'eau. La substance séchée est dé- layée avec un peu d'acetate d'éthyle, filtrée et lavée avec de l'acétate d'éthyle. On la dissout ensuite dans de l'eau bouil- lante et on clarifie la solution par ébullition pendant 10 minutes avec du charbon décolorant, ensuite on filtre et on laisse refroidir et cristalliser. On obtient ainsi le chlorhydra-
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te de Nl¯p-chlorophényl-N5-cyclopentaéthylènebiguide, qui fond à 252-3 C.
EMI12.4
b;}CI!;JJ? .L E 35 On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 14 parties de N':N 5-diêthyldicyandiamide, 18 parties de chlor- hydrate de p.chloroaniline et 100 parties d'eau. On laisse re- froidir, les cristaux qui se séparent sont filtrés et recris- tallisés dans l'eau.
On les dissout dans de l'alcool dilué et on alcalinise la solution avec une solution de soude caustique.
La base liberée est filtree, lavée dans l'eau et recristallisée
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dans de l'alcool dilué. On obtient ainsi le NI-p-chlorophënyl- N5:Nb-àiéthylbiguaniâe, qui fond à 157 C. EXEMPLE 36
On porte à ébullition à reflux un mélange de 16,8
EMI12.6
parties de N2:NP-àiisopropylàicyandiamide, 24,6 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline et 150 parties d'eau. On y
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ajoute un peu de /4-éthoxyéthanol en vue d'obtenir une solution complète et on fait bouillir le mélange pendant 3 heures. On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtrés et lavés dans l'eau. On les dissout ensuite dans de l'aci- de chlorhydrique 2N froid, on filtre la solution et le filtrat est traite par de l'hydrate d'ammonium jusqu'à ce qu'il soit tout juste acide vis-à-vis du Rouge Congo.
Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'eau. On obtient ainsi le
EMI13.2
chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-à4:N5-àiisopropylbiguaniàe, qui fond à 254 C.
EXEMPLE 37
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 15,4
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parties de N2-éthyl-N3-isopropyldicyandiamide, 18 parties de chlor- hydrate de p-chloroaniline et 100 parties d'eau. On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés dans l'eau et séchés. On les délaye ensuite avec un peu d'acétate d'éthyle, on filtre et lave avec de l'acétate d'éthyle; on les dis- sout ensuite dans l'eau bouillante et on clarifie la solution en chauffant à reflux pendant 10 minutes avec du charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir. Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés. On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-N4-éthyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 234-50C.
De la même manière que celle décrite dans l'exemple 37, en utilisant approximativement 1 proportion moléculaire
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de l'a. N2:NÔ-àia.lkylàicyandiamiàe appropriée et 1,1 à 1,5 propor- tions moléculaires de chlorhydrate de p-chloroaniline, on obtient: EXEMPLE 38
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Le cnlorhydrate de Nl-p-chloropényl-N4-n-propyl-N5- isopropylbiguanide, P. F. 235-6 C.
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EXEMPLE 39
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Le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-I14:N-di<aéthyL- biguanide, P.F. 250 C.
EXEMPLE 40
EMI14.2
Le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophènyl-N4-méthyl-N5- éthylbiguanide, P.F. 215 C.
EXEMPLE 41
EMI14.3
Le chlorhydrate ùe l1-p-chlorophényl-N4-méthyl-N5-n- butylbiguanide, P. F. 175-6 C.
EXEMPLE 42
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de
EMI14.4
18,2 parties de N2-isopropyl-N3-n-butyldicYDndiamide 19,1 parties de chlorhydrate de p-phénétidine et 150 parties d'eau. On le refroidit ensuite, on y ajoute 60 parties d'acide chlorhydrique 2N et on agite le mélange pendant 15 minutes. La solution est filtree et le filtrat est traité par une solution d'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il soit tout juste acide vis-à-vis du
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Rouge-Congo. Le précipité de chlorhydrate de Nl-p-phénétyl-N4- isopropyl-N5-n-butylbiguanide est filtré, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'eau. Il fond alors à 199 C.
EXEMPLE 43
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de
EMI14.6
IU,4 parties de N-isopropyl-N5-cyclohexyldicyandiaïde, 24,6 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline, 200 parties d'eau et
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100 parties de g -éthoxy6thanol. On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se deposent sont filtrés et lavés avec de 1';:au.
EMI14.8
On les dissout ensuite dans du1-éthoxyéthanol bouillant, on clarifie la solution par ébullition pendant 15 minutes en présence de charbon décolorant, on filtre et laisse refroidir. Les cris- (1 taux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés. On obtient
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EMI15.1
ainsi le chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-N4-isopropyl-N5- cyclohexylbiguanide, qui fond à 238-90C.
EXEMPLE 44
On chauffe à reflux pendant 90 minutes un mélange
EMI15.2
de 14 parties de Nô-iqobutylàicyandiamiàe, 18 pa.rties de chlor- hydrate de p-chloroaniline et 150 parties d'eau. On le laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On les délaye ensuite avec un peu d'acé- tate d'éthyle, on filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle et fi- nalement recristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydra-
EMI15.3
te de Nl-p-ctàorophényl-N5-isobutylbiguaniàe, qui fond à 2360C. EXEMPLE 45
On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes un mé-
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lange de 4,0 parties de N6:N6-àiéthylàicyanàiamiâe, 4,7 parties de chlorhydrate de m-chloroaniline et 10 parties de;.1-éthoxyétha- nol.
On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'acétate d'éthy- le et le solide cristallin est filtré et lavé à l'acétate d'éthyle.
Puis, on le sèche et le purifie par cristallisation dans l'eau, ce qui donne le chlorhydrate de Nl-m-chlororphényl-N5-diéthylbiguanide, P. F. 226-2270C.
EXEMPLE 46
A une solution de 8,9 parties de chlorhydrate, de 3-
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chloro-4-méthylaniline dans 50 parties àe /5-éthoxyéthanol mainte- nue à ébullition sous un condenseur à reflux, on ajoute 6,3 parties de N3-isopropyldicyandiamide. Après quelques minutes on refroidit le mélange, on le dilue avec 100 parties d'acétate d'éthyle et le précipité cristallin ,est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à 65 C. On le recristallise ensuite dans l'eau et on obtient
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le chlorhydrate de Nl-(3-chloro-4-méthylphényl)-N5-isopropyl'bigua- nide. Il a un point de fusion de 256 C.
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EXEMPLE 47
On fait bouillir à reflux pendant 105 minutes un mé- lange de 4,1 parties de N3-éthyldicyandiamide, 8,0 parties de chlorhydrate de p-bromoaniline et 20 parties de ss-éthoxyéthanol.
On le refroidit ensuite et le solide cristallin est filtré et dis- sous dans de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre la solution, on la neutralise avec de l'ammoniaque et on y ajoute du sel ordinaire. Le chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-éthylbiguanide, précipité par ce moyen, est filtré et purifié par cristallisation dans l'eau. Son point de fusion est de 233-234 C.
EXEMPLE 48
6,7 parties de chlorhydrate de p-fluc@aniline sont dis- soutes dans 30 parties de/-éthoxyéthanol à l'ébullition et on y ajoute 6,3 parties de N3-isopropyldicyandiamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on y ajoute 30 parties d'acé- tate d'éthyle et on filtre le précipité cristallin. On le lave à l'acétate d'éthyle, le sèche à 65 C., et le cristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-fluorophényl-N5- isopropylbiguanide, dont le point de fusion est de 250-251 C.
EXEMPLE 49
A une solution bouillante de chlorhydrate de 3-chloro- 4-méthylaniline (de 7,1 parties de 3-chloro-4-méthylaniline) dans 50 parties de ss-éthoxyéthanol on ajoute 8 parties de N3-isopropyl- dicyandiamide. Après avoir chauffé à reflux pendant 5 minutes on laisse refroidir le mélange, on ;;;ajoute 100 parties d'acétate d'éthyle et le solide est filtré, lave et séché. On le cristallise ensuite dans l'eau, et on obtient ainsi le chlorhydrate de N1- 3-chloro-4-méthylphényl-N5-isopropylbiguanide, P.F. 256 C.
EXEMPLE 50
D'une manière identique, si, au lieu de la 3-chloro- 4-méthylaniline, on utilise la 4-chloro-3-méthylaninine, on obtient
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le chlorhydrate de Nl-4-chloro-5-méthylphényl-N5-isopropyl- biguaniae, P.F. 243-2450C.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de biguanide de la formule :
RR'N-C(NX)-NH-C(NH) -NR"A où A représente un radical aryle, R un radical alkyle ou cycloal- kyle et R' de l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, R et R' pouvant aussi former un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote voisin, X représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, pourvu que R' ou X soit toujours de l'hydrogène, R" représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, et n'importe lequel des radicaux R, R', R" et X, ou tous, peuvent facultativement porter un ou plusieurs substituantsheutres ou basiques, lequel procédé comprend la réaction d'une dicyandiamide substituée de formule :
RR'N-C(NX)-NH-CN avec une arylamine de formule :
A N H R" où A, R, R', R" et X ont la signification donnée ci-dessus.