MC666A1 - Amidino-urées et leur préparation - Google Patents

Description

BREVET D'INVENTION

Amidino-urées >et leur prégsaration.

Société dite : THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

Au cours des 40 dernières années, on a découvert un certain nombre de substances chimiques synthétiques, sûres et très efficaces, permettant de lutter contre le paludisme chez l'homme. Cès substances chimiques comprennent la chloroquine

5 [7-chlqro-4-(4-diéthylamiro-l-méthylbutylamino —: 7-

quinoléinej, le proguanile[l-(p-chloro-phényl )-5-isopropyl-

biguanide], la primaquine [8-(4-afflino-l-méthyl-butyl-amino)-6-méthoxyquinoléine] et la pyriméthamine [2.4-diamino-5-(p-chloro-phényl)-6-éthylpyrimidine]. Toutes ces substances sont couramment 10 utilisées pour traiter diverses formes de l'infection mais aucune dfentre elles ne convient à elle seule parfaitement pour le traitement et la prophylaxis de toutes les infections paludéennes. La résistance des/4gentsdu paludisme à ces médicaments a été signalée dans"diverses parties du monde et cela a stimulé les 15 recherches en vue de trouver de nouvelles substances permettant d'accroître le& moyens de lutte.

1

/

- 2 -

0^- Les l-(N-alkylamidino)-3-phénylurées constituant une catégorie de produits chimiques synthétiques qui ont été étudiés dans les années 1940 pour leur activité antipaludéenne mais pour lesquels il n'a pas été jugé utile de poursuivie les recherches

5 (Curd, F.H.S. et ses collaborateurs J. Chem. Soc., 1949, .

1732). D'autres l-amidino-3-phénylurées ont été étudiées par

Urbangki ®n i960 et cet auteur a signalé que, parmi de nombreuses l-amidino-3-phénylurées monosubstituées sur le noyau phenylique,

la plus forte activité contre l'agent du paludisme Plasmodium

été

10 gallioaceum chez le poulet avait/observée avec la 3-amidino-3-(4-nitrophényl)urée, [Skowronska-Serafin, B & Urbanski, T., tetrahedron, 10, 12-25 (i960)].

La Demanderesse a trouvé que les amidino-urées de formule générais I ci-dessous se montraient également actives 15 contre divers hématozoaires, agents du paludisme,dans des essais comparatifs effectués sur des infections typiques, chez des animaux de laboratoire.

20

4 (/ \\- NH-CO-NH-C

nh

(I)

NH,.

25

30

Dans cette formule :

4

Y est un halogène et Y un groupe trihalométhyle, nitrile ou nitro en position-3 ou un halogène en position-3 ou à la fois en positions | et 5 ou bien

4

Y est un groupe trihalométhyle ou nitrile et Y un atome d'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position 2 ou 3, ou encore

4

' Y est un groupe nitro et Y un groupe trihalométhyle ou iun halogène en position 3.

- 3 -

Les substituants les plus intéressants, pour les v sont

\halogènesJ le chlore, le brome et le fluor , plus particulièrement le chlore, pour les groupes trihalométhyles, le groupe trifùuorométhyle et, pour les groupes alkyle$ le groupe méthyle, 5 Les amidino-urées de formule I, ainsi que leurs sels d'addition aux acides, sont actifs contre P. gallinaceum chez le poulet ainsi que contre P. vinckei et P. berghei chez la souris. Plusieurs d'entre elles se sont également révélées activescontre des souches de P. gallinaceum résistantes à la 10 pyriméthamine ou à une dihydrô-triazine, ainsi que contre une souche de P- berghei qui résiste à la chloroquine. Les composés de formule I sont aussi plus actifs Contre P-. gallinaceum et,

dans bien des cas, également contre P. vinckei, que la l-amidino-3-(4-nitrophényl)urée connue, ce qu'indiquent les résultats 15 expérimentaux qui sont donnés ci-après. Parmi les composés de formule i qui sont les plus actifs contre p. viçickei, se trouvent ceux dans lesquels Y4 est un groupe nitrileou trifluorométhyle et Y un atome d'hydrogène ou bien un halogène en position 2 ou 3, ainsi que ceux dans lesquels Y4 est un halogène et Y un 20 groupe nitrile ou nitro, un halogène ou un groupe trifluorométhyle en position 3. Ces composés comprennent les suivants : l-amidino-3-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)urée, l-amidino-3-(2-chloro-4-cyanophényl)urée, l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)urée, 25 l-amidino-3-(3,4-dichlorophényl)urée,

l-amidino-3-(4-chloro-3-cyanophény1)urée et l-amidino-3-(4-trifluorométhylphényl)urée ainsi que leurs sels d'addition aux acides. Certainsdes composés de formule I se sont aussi montrés actifs contre d'autres 30 infections de protozoaires.

-4<~

L'activité des présentscomposésréside dans la base,

\ - /^e l'jacide du sel d'addition étant/moindre importance et devant seulement être un acide acceptable pour les usages pharmaceutiques. L'acide pourrait être par exemple l'acide chlorhydrique, 5 sulfurique, toluène-p-sulfonique, p-chloro-benzène-sulfonique, maléique ou tartrique et, de préférence, l'acide éthane-sulfo-nique ou l'acide méthane-sulfonique, qui donnent des sels ayant une meilleure solubilité que celle de la plupart des autres sels.

10 L'activité dés composésde formule I contre les hémato zoaires du paludisme est montrée par les résultats qui sont donnés dans les tableaux II et III, les résultats d'essa-js^ompa-ratifs effectués avec des amidino-urées connues étant indiqués dans le tableau I. Dans ces tableaux, les symboles utilisés ont 15 les significations suivantes :

3+ 1 % de parasitémie 2+ 1 à 30 % de parasitémie

1+ 30 à 60 % de parasitémie mais

+ 60 % de parasitémie/taux beaucoup plus bas que dans le cas des témoins de comparaison

- aucune différence notable avec les témoins de comparaison

(T) mort des animaux

Tous les pourcentages sont évalués et enregistrés par rapport aux animaux témoins non traités.

la

25 Ces résultats ont été obtenus de/manière suivante,

P. gallinacéum

On introduit du sang dû- coeur d'un poulet, préalablement infecté avec une souche normale ou résistante de Plasmodium gallinaceum, dans un soluté physiologique glucosé contenant une 30 quantité suffisante d'héparine pour empêcher la coagulation

et on ajuste le volume du mélange pour préparer un inoculât contenant un million d'hématies infectées pour 0,2 ml . On infecte les poulets soumis'"aux essais en introduisant dans la veine jugulaire 0,2 ml de l'inoculât puis on les groupe par cinq^au hasard. On leur donne par la voie orale sept doses d'un composé à experiménter, en commençant l'après-midi du jour de l'infection puis deux doses par jour pendant les trois jours suivants. Les quatrième jour, on prépare des frottis de sang avec tous les animaux, on les colore et on les examine et on évalue la parasitémie des poulets, qui est notée en pourcen tages par rapport aux animaux témoins non traités. Les résultat de ces essais avec les composés de formule I, contre une souche normale de laboratoire de P. gallinaceum, sont indiqués dans le tableau II. Une comparaison avec les résultats donnés dans le tableau I montrent que les composés de formule I sont tous actifs contre ce parasite à une dose plus faible que dans le cas des composés connus. Le tableau III montre en outre que, contre une souche de P. gallinaceum résistante à la pyrimétha-mine et contre une souche résistante à la Triazine (souche résistante à la 4.6-diamino-l-(p-chlorophényl)-l.2-dihydro-2.2-diméthyl-s-triazine), les composés de formule I sont également actifs à une dose plus faible que dans le cas du composé analogue connu,nitré en position 4.

P. vinckei

On introduit du sang du coeur d'une souris, qui a été préalablement infectée avec P. vinckei, dans un soluté physiologique glucosé contenant une quantité suffisante d'héparine pour empêcher la coagulation et on ajuste le volume du mélange -pour obtenir un inoculât contenant un million d'hématies para-sitée^jbour 0,1 ml. On infecte ensuite des souris avec 0,1 ml

de cet inoculât, par la voie intra-péritonéale et on groupe les souris par cinq, au hasard. On leur donne sept doses d'un composé expérimenté, par la voie orale, en commençant l'après-

midi du jour de l'infection puis deux doses par jour pendant les trois jours suivants. Le quatrième jour, on prépare des frottis de sang avec.tous les animaux, on les colore et on les examine. On évalue la* parasitémie des souris et on la note en témoins

^pourcentage par rapport aux animaux/non traités.

\ Les résultats de ces essais avec les composés de formule I, qui sont représentés dans le tableau II, montrent que les composés expérimentés sont plus actifs ou aussi actifs que les composés connus qui sont indiqués dans le tableau I.

Le tableau III donnent les résultats d'essais effectués avec une souche de P. berghei résistante à la chloroquine. Ces résultats ont été obtenus de la même manière que dans le cas de

P.vinckei, sauf que l'inoculât -4-.- a été ajusté de manière à

contenir six millions d'hématies parasitées pour 0,1 ml et que les souris ont été saignées pour un second examen le huitième jour, ainsi que le quatrième. Le tableau III montre que les qu'ils composés de formule I sont actifs contre cette souche et/sont plus actifs que le composé connu analogue, nitré en position 4.

:

TABLEAU I

Activités de 1-amidino-3-phényl-urées connues«mono-substituées sur le noyau phenylique, contre P.vinckei chez la souris et contre P. gallinaceum chez le poulet

Référence de la littérature antérieure

Substituant sur le noyau phénylique

Activité contre P.vinckei Activité contre P. gallinaceum (Dose; mg./kg. x 7) (Dose: mg./kg. x 7)

100

50

25

20

100

50

25

Chem. Abs.45, 1951, 10208

4-méthoxy-

1 +

-

Tetrahedron, 10, 1960, 12-25

4-nitro-

3+

2+

1 +

-

3+

+

-

Chem. Abs. 45, 1951, 10208

3-chloro-

1 +

-

Tetrahedron, 10, 1960, 12-25

4-chloro-

-

(T)

Chem. Abs. 45, 1951, 10208

2-chloro

(T)

-

TABLEAU II

Activités de l-amidino-3-phényl-uréesde foimule (I), substituées sur le noyau phenylique, contre P. vinckei chez la souris et P.gallinaceum chez le poulet

Exemple No.

Substituant sur le noyau phenylique

Activité contre (Dose:mg./kg.

P.vinckei x 7)

Activité (Dose:

contre P.gallinaceum mg/kg. x 7)

o o

H

o in o in in

ID CM CM r-H

CM

V-

O if) if)

lO

t-

\0

8 2

T"

o in m

C9 CM t-

lO o

»* s—

OJ

in CM

\0*

m m

CM*

7,9

4-cyano -

3+

2+ 1+ -

3+ 2+

1+

+

-

2,15-19,26,28-30

3-chloro-4-cyano-

3+

2+ 1 +

3+

2+

-

5 .

4-cyano-3-méthyl-

3+

-

3+

1+

-

' 1

4-chloro-3-cyano-

3+ 2+

1+ -

3+ 2+

1+

-

8,24,25,27,31,32

3 «4-dichloro-

3+ 2+ 1+

- -

3+ 1+

-

4

2-bromo-4-cyano-

3+ 2+ 1+ 1+

-

3+

2+

-

3

2-chloro-4-cyano-

3+ 2+ 2+

+ -

3+(T) 1+

6

4-cyano-2-méthyl-

3+ 1+ -

3+ 2+

-

12

4-trifluorométhyl-

3+ 2+ 1+

-

3+

1 +

-

13

4-chloro-3-nitro-

3 +

-

(T) 3+

20

£.4. 5-trichloro-

3+

3+ 2+

(T)

1 +

-

14 23

4-chloro-3-trifluoro-méthyl-3—chloro-4-nitro-

3+ 3+

3+ 3+ 1+

3+

3+ 3+

3+ 3+

2+ 2+

21

^22

4-ni tro-3-tri fluoro-méthyl-

4-cya no-3-fluoro-

3+ 3+

2+ 2+

Ojl

3-Î-

TABLEAU III

Activités de 1-amidino-3-phényl-urées substituées sur le noyau phenylique contre des souches résistantes de P. berghei et P. gallinaceum

Composé ou substituant sur le noyau phényle

Exemple n°

Activi résist (]

hé contre une souche de P. berghei ante à la chloroquine Dose; mg./kg» x 7)

Activité contre une souche de P.gallinaceum résistante à la pyriméthamine (Dose: mg./kg.x 7)

Activité contre une souche de P. gallinaceum résistante à la triazine £(Dose:mg./kg. x 7)

100

50

25

12,5

20

10

5

20

10

5

Chloroquine

-

-

Pyriméthamine

-

+

-

35

Une triazine

-

+

-

4-N02

-

+

-

-

-

4-CN

7,9

1 +

1 +

-

2+

-

2+

-

3-C1, 4-CN

2,15-19, 26,28-30

2+

+

-

3+

-

3+

+

-

2—Cl, 4-CN

3

2+

+

-

4-cf3

12

1+

-

2+

-

2+

-

x La triazine est la 4,6-diamino—1-(jQ-chlorophényl)-1.2-dihydro-2.2-diméthyl—s-triazine.

O*

- 10 -

Les composés de formule I peuvent être préparés suivant toutes les méthodes connues pour la préparation de compo*-sés ayant une structure chimique analogue> bien que certaines méthodes soient préférables car plus faciles à exécuter et à adapter à des fabrications à une échelle industrielle.

Une méthode de préparation consiste à introduire l'atone d'oxygène du groupe carbonyle à la place d'un groupe réactif X, tel qu'un groupe imino ou un groupe thio ou encore un dérivé réactif d'un tel groupe, dans un composé de formule II, les 0 groupes réactifs les plus avantageux étant les groupes S-alky-liques ou S-benzylique nh

5

n - (II)

nh2

Comme exemple de ce type de méthode,on peut convertir un biguanide de formule II, dans lequel X est un groupe imino,

en un composé de formule I par réaction avec un excès d'acide nitreux, de préférence à une température de 0 à 20° ou bien

0 par hydrolyse avec un acide aqueux fort, par exemple l'acide

éthane-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide chlorhy-

qbrique,. de préférence à une température d'environ 20 à 90°» Ces (X peuvent être obtenus biguanides / par un certain nombre de méthodes qui sont bien

(décrites dans la littérature (voir par exemple "Chemistry >5 Carbon Compounds" Ed." E.H. Rodd, 1ère édition,volume III

partie A, 1854,pages 198 et suivantes). On peut les préparer par exemple par réaction du dicyano-diamide avec le chlorhydrate d'une aminé aromatique primaire , soit dans un solvant soit par fusion, ou encore par élimination des éléments de l'hydrogène sulfuré d'une guanidine ou d'une isothio-urée

- 11 -

ayant les substituants correspondants, ou d'une amidino-thio-urée ou d'un di-thio-biuret ayant les substituants correspondants .

Comme autre exemple de ce type de méthode, on peut

5 oxyder une l-amidino-3-phényl-thio-urée de formule II,

substituée sur l'atome de soufre et sur le

noyau phénylique, X étant par exemple un groupe S-alkyliquej en un composé de formule I, de préférence au moyen d'un peroxyde,

par exemple le peroxyde d'hydrogène. La thio-urée S-substituée

10 peut être préparée à partir de la l-amidino-3-phényl-thio-urée

/substitu ée/

^^correspondante,/sur le .'noyau phénylique, laquelle peut elle même être obtenue par réaction de 1'iso-thiocyanate approprié avec de la guanidine.

Un autre type de méthode de préparation des amidino-15 urées de formule I est la réaction de la guanidine avec un dérivé réactif d'un acide phényl-carbamique substitué, de formule III

20

Y

■4 / (III)

Y

par exemple un isocyanate (l'anhydride interne) ou une urée (l'amide). D'autres dérivés réactifs pouvant être utilisés 25 sont les esters, par exemple, un uréthane, que l'on fera réagir de préférence avec une solution anhydre de guanidine base. On peut aussi utiliser un amide substitué : par exemple, la fusion d'un N.N-dialkyl-N'-aryl-carbamide avec la guanidine base conduira à un composé de formule I» Naturellement, on 30 voit que d'autres dérivés réactifs de l'acide carbamique

- 12 -

de formule III peuvent être utilisés à la place de ceux qui viennent d'être indiqués•

Un autre type encore de méthode de préparation des composés de formule I comprend la réaction d'une aniline ou 5 d'un dérivé réactif d'aniline, ayant les substituants appropriés, avec un dérivé réactif d'un acide guanidine-carboxy-lique de formule IV

NH

II

A-NH-C - NH2 (IV)

10 par exemple le nitrile, l'amide ou l'ester. Ainsi, on pourra faire réagir le dicyanodiamide de formule IV, c'est-à-dire l'anhydride interne de l'amide, , dans lequel A représente le groupe -CN, avec l'aniline portant les substituants voulus, en présence d'au moins deux fois la proportion équivalente d'acide 15 aqueux fort par rapport au dicyanodiamide, pour obtenir une amidino-urée de formule I. L'acide peut être un acide aqueux fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique ou un acide de force semblable. On voit que 1'amidino-urée se forme par l'intermédiaire du 20 biguanide correspondant, lequel est transformé au sein même du mélange en amidino-urée par l'excès d'acide. On peut naturellement, si l'on veut, par exemple dans un but de caracté-risation ou de purification, isoler d'abord le biguanide (on aura alors utilisé un équivalent équimolaire d'acide pour 25 la réaction) et le convertir ensuite en amidino-urée de la manière qui a été dite. D'autres exemples de ce type de méthode comprennent la réaction de l'aniline ayant les substituants appropriés, ou d'un sel d'addition/cltte aniline à un acide,

pvec une nitro-urée de formule IV (A étant alors le groupe 30 N02NHC0-) ou avec une alcoxycarbonyl-guanidine (A étant par

- 13 -

exemple le groupe CH^OCO-) ou .encore la réaction d'un dérivé de Grignard de l'aniline avec une alcoxycarbonyl-guanidine.

On peut aussi obtenir les amidino-urées de formule I d'une par aminolyse / méthylène-urée de formule V

\ R

v4 V^^-NHCON = (V)

\ R,

Y

dans laquelle R et R'/sont des substituants réactifs, par exemple des groupes alcoxy ou alkylthio, ou bien R est un groupe amino et R' un groupe alcoxy, alkylthio ou thio,

atyloxy ou aralcoxy, par exemple un groupe éthoxy.

Les amidino-urées de formule I dans lesquelles le noyau phénylique porte un atome d'halogène ou un groupe nitrile peuvent aussi être préparéesà partir du composé aminé correspondant, par diazotation suivie de la réaction avec un cyanure ou un halogénure de métal alcalin ou avec un sel de cuivre, suivant les réactions de Sandmeyer, Korner-Contardi, Gattermann et Angeli (voir "Name Index of Organic Réactions", Gowan J.E. & Wheeler T.S., 1960, Longmans).

Les produits obtenus suivant toutes les réactions qui viennent d'être décrites seront des l-amidino-3- phényl-urées substituées sur le noyau phénylique, sous la forme de la base ou d'un sel d'addition à un acide, lesquels peuvent être transformés, respectivement, en un sel d'addition à un acide', en un sel d'un autre acide ou en base, par .réaction avec un acide, un sel d'acide ou une base, par exemple en solution ou sur une colonne d'échange d'ions. Ainsi, la réaction d'un sel d'addition d'un acide avec un alcali tel que l'hydroxyde de sodium donne la l-amidino-3-phényl-urée substituée sur le noyau phénylique, à l'état de base.

- 14 -

Pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme, les composés de formule I peuvent être présentés sous forme de préparations pharmaceutiques, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, compatible avec les autres matières de la 5 préparation. Ce véhicule peut être une matière solide ou liquide et la préparation sera de préférence sous forme de doses unitaires, par exemple sous forme de comprimés, les-dites préparations pouvant également comprendre d'autres substances ayant une activité pharmacologique. Ces prépa-10 rations peuvent comprendre les amidino-urées de formule I

soit sous forme de base soit sous la forme d'un sel d'addition avec un acide et elles peuvent être obtenues suivant toutes les techniques usuelles en pharmaciè, qui consistent essentiellement à mélanger les diverses matières. 15 Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer de fines poudres ou des granulés des composés actifs, pouvant contenir des diluants et dispersants ainsi que des agents tensio-actifs et on peut les présenter sous la forme d'une potion dans de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou 20 cachets à l'état sec ou encore en suspension dans un milieu aqueux ou non aqueux, éventuellement avec un agent de mise en suspension, en comprimés, de préférence fabriqués avec des granules de la manière active et un diluant, par compression avec des agents liants et lubrifiants, ou en suspension dans 25 l'eau ou dans un sirop ou une huile ou en émulsion eau/huile,

C\ éventuellement avec des parfums, des agents de conservation', agent s de pes/mise en suspension, des épaissisants et des émulsionnants. Les granules ou les comprimés peuvent être enrobés et les comprimés peuvent être entaillés.

1

- 15 -

Pour l'administration par la voie parentérale, les composés actifs peuvent être présentés en doses unitaires ou dans des emballages contenant plusieurs doses, en solutions injectables, aqueuses ou non aqueuses, pouvant contenir des antioxydants, des tampons, des agents bactériostatiques et des solutés qui rendent les composés isotoniques avec le sang, en suspension aqueuse ou non aqueuse, éventuellement avec des agents de mise en suspension et des épaississants ; on peut préparer des solutions ou des suspensions injectables extemporanées a partir de poudres stériles ou de granules ou de comprimés, qui peuvent contenir des diluants, des dispersants et des agents tensio-actifs, des liants et des lubrifiants .

D'après les essais effectués avec les composés de formule I pour traiter des infections expérimentales de paludisme chez des animaux de laboratoire, on estime qu'une dose de 1 à 100 mg/kg peut constituer une dose thérapeutique chez l'homme mais, naturellement, il n'est pas possible de prévoir les doses d'une manière précise en raison des différences de sensibilité entre l'hôte et le parasite, chez l'animal d'expérience et chez l'homme.

La présente invention comprend ainsi les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition aux acides et leur préparation. Il est bien entendu qu'elle ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les exemples suivants ne sont donnés que pour décrire plus en détail cette invention mais ils n'en limitent aucunement la portée. Toutes les températures sont données en degrés centigrades.

-1 6~

EXEMPLE 1 :

On chauffe au reflux,pendant 30 minutes

6,1 g de 4-chloro-3-cyano-aniline avec 3,7 g de dicyanodiamide, 16 ml d'eau et 3,6 ml d'acide chlorhydrique concentré.

recueille par filtration et qu'on lave avec un peu d'eau puis on sèche ce sel brut et on le recristallise dans de l'alcool. Le chlorhydrate de 4-chloro-3-cyano-phényl-biguanide cristallise sous forme d'aiguilles blanches (6,4 g) qui fondent 10 a 233° en faisant effervescence. On obtient la base sous forme de petites aiguilles blanches en alcalinisant la solution de ce sel avec de l'hydroxyde de sodium. Par recristallisation dans l'alcool, cette base forme des prismes incolores qui fondent à 202° en faisant effervescence. 15 On dissout 3,2 g de ce biguanide base dans

^\32 ml d'acide éthane-sulfonique%"t on maintient la solution (pendant 2 heures à la température de 90° ; il se sépare des cristaux incolores d'éthane-sulfonate de l-amidino-3-(4-chloro-3-cyano-phényl)urée. Après refroidissement, on recueille 2,8g 20 de ce sel, qu'on recristallise dans du méthanol ou dans de l'eau, ce qui donne des aiguilles blanches fondant à 219°. On-obtient la base en traitant une solution aqueuse de ce sel avec de l'hydroxyde de sodium. La base forme des aiguilles blanches fondant à 222°, que l'on peut encore purifier par 25 recristallisation dans l'alcool. Cette substance est peu so-

1'exemple 1, on convertit la 3-chloro-4-cyano-aniline en 30 chlorhydrate de 3-chloro-4-cyano-phényl-biguanide qui forme,

5 Par refroidissement, il cristallise un chlorhydrate, que l'on lubie dans l'eau.

EXEMPLE 2 :

De la manière qui vient d'être décrite dans

par cristallisation dans le methanol, des aiguilles blanches et feutrées, point de fusion 258° avec effervescence. La base correspondante forme des prismes blancs dans l'alcool, point de fusion 181°.

On dissout 5 g du biguanide dans 100 ml d'acide éthane-sulfonique demi-normal et on maintient la solution pendant 2 heures à la température de 90°. Après refroidissement, on obtient un rendement élevé en éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3-chloro-4-cyano-phényl)urée qui cristallise en prismes blancs, point de fusion 224°. La base correspondante, a{?rès cristallisation dans l'alcool, fond à 213°.

EXEMPLE 3 :

On ajoute 6 g de dichloramine T à une solution de 5,9 g de 4-cyano-aniline dans 59 ml de chloroforme et, au bout de 4 heures, on filtre la solution, on évapore et on soumet la matière restante à une lixiviation avec de l'hydroxyde de sodium normal. La matière cristallisée non dissoute (6 g) est la 2-chloro-4-cyano-aniline, point de fusion 99-100° ; après recristallisation dans de l'alcool aqueux, cette matière fond à 102°.

On chauffe au reflux, pendant 15 minutes, 4,2 g de 2-chloro-4~cyano-aniline avec 7,5 g de dicyanodiamide, 6,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et 15 ml d'eau puis on sépare le chlorhydrate brut formé, qui cristallise par refroidissement, on le sèche et on le chauffe avec de l'alcool. Les 4,1 g restants, de chlorhydrate de 2-chloro-4-cyano-phényl-biguanide, fondent à 243° en faisant effervescence et, après recristallisation dans l'eau, ce chlorhydrate fond à 244°., La base correspondante forme des aiguilles blanches qui fondent à 193° avec effervescence.

-1 8-

En maintenant à 90°, pendant 3 heures, une

5 Ç

normal c 6

solution de 3,5 g de/biguanide dans 35 ml d'acide éthane-

l normal suifonique/puis en refroidissant, il se sépare 4,4 g d'éthane-'sulfonate de l-amidino-3-(2-chloro-4-cyano-phényl)urée sous 5 forme de prismes incolores fondant a 211-214° et dont une recristallisation dans le méthanol conduit à un produit qui fond à 214°. La base correspondante forme des aiguilles blanches, point de fusion 210° avec effervescence.

EXEMPLE 4 :

10 De la manière décrite dans l'exemple^,, on transforme la 2-bromo-4-cyano-aniline en chlorhydrate de 2-bromo-4-cyano-phényl-biguanide, point de fusion 234° (la base correspondante, qui forme des aiguilles blanches, fond à 200°). On convertit ce biguanide, de la manière décrite

15 dans l'exemple 3, en éthane-sulfonate de l-amidino-3-(2-bromo-4-cyano-phényl)urée, prismes blancs à pji-tic=de méthanol,

point de fusion 210°. La base correspondante forme des aiguilles blanches qui fondent à 206° en faisant effervescence).

EXEMPLE 5 :

20 De la manière décrite dans l'exemple 1, on convertit la 4-cyano-3-méthyl-aniline en chlorhydrate de 4-cyano-3-méthyl-biguanide, point de fusion 232° après recristallisation dans l'eau (la base correspondante fond à 172°

après recristallisation dans l'alcool). De la manière décrite 25 dans l'exemple 1, on convertit ce biguanide en éthane-sulfonate de l-amidino-3-(4-cyano-3-méthylphényl)urée, prismes blancs \ partir d'ëau, point de fusion 232° (la base correspondante forme des paillettes blanches après cristallisation dans l'eau, point de fusion 200,5-*).

EXEMPLE 6 :

De la manière décrite dans l'exemple 1, on convertit la 4-cyano-2-méthyl-aniline en chlorhydrate de 4-cyano-2-méthylphényl-biguanide, qui se sépare, à partir d'une solution aqueuse, en aiguilles blanches fondant à 256° (la base correspondante forme des prismes blancs à partir d'une solution alcoolique, point de fusion 183° avec effervescence). On convertit ensuite ce biguanide, de la manière décrite dans l'exemple 1, en éthane-sulfonate de 1-amidino-3-(4-cyano-2-méthylphényl)urée, qui cristallise dans le méthanol sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 204°. La base correspondante forme des aiguilles blanches à partir d'une solution aqueuse, point de fusion 171°.

EXEMPLE 7 :

A une solution de 5,9 g de 4-cyano-aniline dans 60 ml d'acétone on ajoute 5,3 g de carbonate de sodium anhydre et 5,5 g de chloroformiate d'éthyle puis on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et on le filtre. Cn évapore le filtrat à siccité et on cristallise la matière restante dans de l'alcool aqueux, ce qui donne 7,4 g de p-cyano-phényl-uréthane, en prismes jaune pâle fondant à 115,5°.

On ajoute 2,9 g de chlorhydrate de guanidine à une solution de 0,7 g de sodium dans 60 ml d'éthanol puis on ajoute 4,9 g' de p-cyano-phényl-uréthane et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On filtre à chaud, on évapore.le filtrat et on soumet la matière restante à une lixiviation avec de l'alcool aqueux (20 ml d'alcool et 10 ml d'eau). La matière cristallisée qui reste insoluble, c'est-à-dire 1,5 g de l-amidino-3-p-cyano-phényl-urée brute, point de fusion 199° environ,est purifiée par recristallisation

-20-

normal,

dans de l'acide éthane-sulfonique/ sous forme de 1'éthane-sulfonate, point de fusion 219-220°, identique au produit qui est décrit dans l'exemple 9.

EXEMPLE 8 :

De la manière décrite dans l'exemple 1, on convertit la 3.4-dichloro-aniline en chlorhydrate de 3.4-dichloro-phényl-biguanide, qui forme des aiguilles blanches, fondant à 230°, à partir d'une solution aqueuse,(la base correspondante forme des paillettes blanches à partir d'une solution alcoolique, point de fusion 154°). On convertit ce biguanide, de la manière décrite dans l'exemple 1, en éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3.4-dichlorophényl)urée, qui forme des prismes blancs à partir d'une solution aqueuse, point de fusion 224°. La base correspondante forme des aiguilles blanches hydratées à partir d'une solution aqueuse, point de fusion 95-98°.

EXEMPLE 9 :

On dissout 11,8 g de p-cyano-aniline dans 50 ml d'acide chlorhydrique binormal à la température de 90° et, tout en agitant cette solution, on lui ajoute 8,4 g de dicyano-diamide puis on chauffe le mélange au reflux pendant '30 minutes, le chlorhydrate de p-cyano-phényl-biguanide formé se séparant au cours de cette période. Après refroidissement, on recueille 20 g de ce sel, qu'on lave à l'eau ; il fond à 277° en se décomposant.

En soumettant ce sel à une métathèse avec de 1'éthane-sulfonate d'argent en solution aqueuse, on obtient une solution d'éthane-sulfonate de p-cyano-phényl-biguanide, dont 1'évaporation laisse le sel à l'état cristallisé. Une recristallisation dans l'alcool donne des paillettes blanches,

-21 —

point de fusion 209-211°.

Une solution de 13,5 g d'éthane-sulfonate de p-cyano-phényl-biguanide dans 120 ml d'acide éthane sulfo-nique, a la température ordinaire, laisse lentement déposer 5 des prismes incolores d'éthane-sulfonate de l-amidino-3-

(cyanophényl)urée, qui fondent à 218-219° en faidant effervescence. On obtient en 7 jours un rendement de 50 % mais,

après un temps plus prolongé, le rendement s'élève à 80 %.

On alcalinise une solution de cet éthane-10 sulfonate dans de l'eau chaude avec de l'hydroxyde de sodium ION. La base formée cristallise en aiguilles prismatiques blanches, point de fusion 205° avec effervescence.

On traite une solution de 10 g d'éthane-sulfonate de p-cyano-phényl-biguanide dans 500 ml d'acide 15 éthane sulfonique, goutte à goutte, avec une solution aqueuse concentrée de 20 g-de nitrite de sodium. Le précipité floconneux qui se forme d'abord se redissout et on observe alors une effervescence, suivie d'une précipitation. Au bout de deux heures, on recueille la matière solide formée et on la 20 lave avec de l'eau froide puis on la dissout dans de l'eau chaude et on ajoute.de l'hydroxyde de sodium ION à la solution. La l-amidino-3-(4-cyanophényl)urée formée se sépare en aiguilles prismatiques dont la couleur est assez altérée, point de fusion 205° avec effervescence.

25 EXEMPLES 10 et 11 :

On prépare des comprimés d'éthane-sulfonate de l-amidino-3-(2-chloro-4-cyanophényl)urée avec les matières suivantes :

-22-

Exemple 11 Exemple 12

Ethane-sulfonate de 1*amidino-

urée 100 mg 200 mg Lactose B.P. (Pharmacopée britannique) 125 mg 100 mg

Amidon B.P. 60 mg 75 mg

Stéarate de magnésium B;P. 5 mg 10 mg.

•. Les comprimés de l'exemple 10 sont préparés par granulation a l'état humide et compression, avec une solution de gélatine à 10 % comme agent de granulation, tandis que ceux de l'exemple 11 sont préparés avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone.

EXEMPLE 12 t

On chauffe au reflux, pendant 15 minutes, 7,92 g de chlorhydrate du fluorure de p-amino-benzényle avec 10,08 g de dicyano-diamide, 7,04 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau puis on refroidit la solution et on 1'alcalinise. La base se sépare sous la forme d'une matière huileuse qui se solidifie lentement et qu'on extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre, on l'évaporé et on chauffe la matière restante à 90° en solution normal v^dans 100 ml d'acide éthane-sulfonique'. Au bout de deux heures cjn refroidit le mélange de réaction et on recueille 6,5 g de produit cristallisé. Une recristallisation dans le méthanol donne 1'éthane-sulfonate de l-amidino-3-p-trifluorométhyl-phényl-urée, point de fusion 222°, sous forme de prismes blancs La base cristallise dans l'eau en paillettes blanches qui fondent à 173°.

EXEMPLE 13 :

On chauffe au reflux, pendant 15 minutes,

-23-

6,8 g de 4-chloro-3-nitro-âniline avec 5,04 g de dicyanodiamide et 15 ml d'acide chlorhydrique 4N puis on filtre le mélange de réaction alors qu'il est chaud pour en séparer une petite quantité de matière résiduelle . On alcanilise 5 ensuite le filtrat, on recueille la matière basique brute qui se sépare et on la soumet à une lixiviation avec de l'acide acétique 0,2N froid, en utilisant au total 300 ml d'acide acétique. On cristallise dans l'alcool la matière qui reste insoluble (2,3 g) , ce qui donne des prismes, de teinte chamois, 10 de l'acétate de l-amidino-3-(4-chloro-3-nitrophényl)urée peu soluble, point de fusion 175,5° avec effervescence. On alcalinise l'extrait acétique et on cristallise dans de l'alcool aqueux la base qui précipite, ce qui fournit 6,5 g de prismes bruns de l-(4-chloro-3-nitro)phényl-biguanide, 15 point de fusion 164°. On convertit ce biguanide, de la manière décrite dans l'exemple 1, en éthane-sulfonate de 1-amidino-3-(4-chloro-3-nitrophényl)urée, qui cristallise dans le méthanol en prismes jaune pâle, point de fusion 214-215°. La base cristallise dans l'alcool en aiguilles jaunes qui fondent 20 a 213° en faisant effervescence.

EXEMPLE 14 :

On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 22,5 g de fluorure de..2-chloro-5-nitro-benzényle (J. Org.Chem., 1957, 22, 300) a une solution de 67,8 g de chlorure stanneux 25 déshydraté dans 325 ml d'éthanol et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et, cette addition terminée, on chauffe la solution pendant 30 minutes au bain-marie. On élimine l'alcool par distillation puis on verse la matière restante dans un excès d'hydroxyde de sodium ION, on recueille dans de l'éther la 30 matière huileuse basique, ainsi mise en liberté, on sèche

-24*-

sur du sulfate de sodium anhydre et on distille. On obtient ainsi la 4-chloro-3-trifluorométhyl-aniline, ébullition 118-120°

17°

sous 17 mm de mercure, indice de réfraction n = 1,5150.

D

Ce produit cristallise et fond à 38-39°.

On chauffe pendant 15 minutes au reflux 5,9 g de cette aniline avec 5,5 g de dicyano-diamide et 15 ml d'acide chlorhydrique 4N. Il se sépare, par refroidissement, 6 g d'un chlorhydrate cristallisé qui, par recristallisation dans l'eau, donne des paillettes blanches de chlorhydrate de 4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl-biguanide, point de fusion 210-211°. On chauffe à 95° une solution de 3,5 g de la base correspondant a ce chlorhydrate dans de l'acide méthane-sulfonique normal : au bout de 25 minutes, des cristaux commencent à se séparer. Au bout de 2 heures l/2, on refroidit le mélange de réaction, on recueille le produit brut et on le recristallise dans du méthanol. Le méthane-suifonate de l-amidino-3-(4-chloro-3-trifluorométhyl)phényl-urée cristallise en aiguilles blanches qui fondent à 239-240° en se décomposant.

EXEMPLE 15 :

On chauffe au reflux 15,2 g de 3-chloro-4-cyano-aniline avec 16,8 g de dicyano-diamide et 50 ml d'acide chlorhydrique 4N jusqu'à ce qu'une matière solide commence à se séparer puis on maintient le mélange de réaction à 100° pendant 30 minutes, on refroidit et on filtre. On sèche la matière solide, on la chauffe avec 200 ml d'alcool et, après refroidissement, on recueille 23 g de matière solide restante qu'on lave à l'alcool et qu'on sèche. Cette substance., qui constitue le chlorhydrate de 3-chloro-4-cyano-phényl-biguanide, fond à 257-258° en se décomposant. On la dissout

-25-

dans 300 ml d'eau bouillante et on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium 1CN. Après refroidissement, on recueille le biguanide base et on le lave à l'eau, point de fusion 174-175° avec effervescence ; ce composé est suffisamment pur pour être utilisé dans l'opération suivante.

On dissout 16,4 g de cette base dans 164 ml \d' acide éthane-sulfonique^on maintient la solution pendant heures à la température de 100° puis on refroidit. On obtient ainsi 1'éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3-chloro-4-10 cyano-phényl)urée à l'état cristallisé, qui fond a 223-224° en faisant effervescence. Une- recristallisation dans l'eau ou le méthanol donne des prismes incolores, qui fondent et se décomposent d'une manière semblable. On dissout ce sel dans de l'eau chaude et on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde 15 de sodium 1CN, La base qui se sépare en paillettes blanches, point de fusion 212-213° avec effervescence, subit peu de changement à la suite d'une recristallisation dans l'alcool. EXEMPLE 16 :

On chauffe pendant deux heures à 100° 1,52 g 20 de 3-chloro-4-cyano-aniline avec 0,84 g de dicyano-diamide et 20 ml d'acide ' •éthane-sulfonique'/et, après refroidissement, ®n recueille le produit solide par filtration, on le sèche puis on le chauffe avec de l'alcool. Après refroidissement, on recueille la matière solide qui reste insoluble et on la 25 lave à l'alcool. La matière restante cristallisée, qui fond à 223° en se décomposant, est identique à 1'éthane-sulfonate de l'exemple 2,

Si l'on remplace l'acide N-éthane-sulfonique par l'acide Nr-méthane-sulfonique, on obtient le méthane-suifonate 30 correspondant, qui fond à 249-250° en se décomposant.

Q

-26-

EXEMPLE 17 :

On chauffe au reflux, pendant 15 minutes, 1,52 g de 3-chloro-4-cyano-aniline avec 1,68 g de dicyanodiamide et 30 ml d'acide chlorhydrique normal, on ajoute un peu de charbon décolorant puis on filtre à la température d'ébullition. Le filtrat laisse dépeser des aiguilles blanches de chlorhydrate de l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)urée, qui se décomposent aux environs de 250°.

Cn obtient le même produit en chauffant le 3-chloro-4-cyanophényl-biguanide pendant un court moment au reflux, avec de l'acide chlorhydrique dilué.

EXEMPLE 18 :

On dissout 1,74 g d'éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)urée dans 150 ml d'éthanol bouillant et on ajoute à cette solution une solution de 1,08 g d'embonate de sodium sec dans 50 ml de méthanol et 50 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux et l'embonate de 1-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)urée cristallise en peu de temps. On recueille ce sel par filtration et on le lave à l'eau. Il fond à 195° en faisant effervescence.

EXEMPLE 19 :

On prépare l'uréthane, c'est-à-dire le 3-chloro-4-cyanophényl carbamate de méthyle, point de fusion 136°, à partir de la 3-chloro-4-cyano-aniline, suivant la méthode de l'exemple 7. On chauffe 4,5 g de cette substance pendant 4 heures au reflux, avec une solution éthanolique de guanidine (obtenue à partir de 2,5 g de chlorhydrate). Il se sépare par refroidissement 0,5 g de matière solide cristallisée et une évaporation fournit une nouvelle quantité de 0,9 g de cette matière. On purifie cette base brute en la dissolvant

-27-

dans la quantité calculée d'acide éthane-sulfonique aqueux chaud. Il se sépare par refroidissement 1'éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)urée, qui fond à 223-224° en se décomposant et a partir duquel on peut obtenir la base 5 libre, point de fusion 211,5° avec décomposition. Ces produits sont identiques à ceux de l'exemple 15,

EXEMPLE 20 :

On chauffe 9,8 g de 2.4.5-trichloro-aniline avec 8,4 g de dicyano-diamide et 50 ml d'acide chlorhydrique 4N 10 pendant deux heures dans un bain à la température de 100° puis on soumet le mélange à un entraînement à la vapeur d'eau pour en éliminer la trichloro-aniline qui est restée inaltérée.

ex restant

On traite ensuite le liquide/ dans le ballon de distillation avec du charbon actif puis on 1'alcalinise avec de l'hydroxyde

15 de sodium ION, ce qui précipite la l-amid.ino-3-(&.4.5-tri-

chlorophényl)urée à l'état brut', que l'on purifie a l'état de méthane-sulfonate par cristallisation dans la quantité

calculée d'acide méthane-sulfonique aqueux dilué. Ce sel forme des aiguilles blanches et soyeuses qui commencent à se décom-

20 poser aux environs de 236°. La base libre, cristallisée dans de l'alcool aqueux, forme des aiguilles blanches et soyeuses d'un monohydrate, point de fusion 180,5° avec effervescence.

EXEMPLE 21 Î

On chauffe au reflux, pendant 10 minutes, 25 un mélange de 6,18 g de 4-nitro-3-trifIuoreméthyI-aniline,

7,54 g de dicyano-diamide et 22,5 ml d'acide chlorhydrique 4N, de manière à obtenir une solution limpide, qv.'en alcanilise avec de l'hydroxyde de sodium ION. Cn recueille le précipité formé et on le lave à l'eau puis on extrait la base brute avec 30 50 ml d'acide acétique binormal chaud et o-n alcalinise l'extrait

-28-

avec de l'hydroxyde de sodium ION, ce qui précipite le 4-nitro-3-trifluorométhyl-biguBnide. Par cristallisation dans de l'alcool, ce composé forme des prismes oranges qui fondent à 149-150°.

La réaction de ce biguanide (4,8 g) avec de 5 l'acide méthane-sulfonique normal, suivant la méthode de l'exemple 14, donne le méthane-suifonate de l-amidino-3-(4-nitro-3-trifluorométhyl-phényl)urée en aiguilles jaunes qui fondent à 245° en se décomposant. La base libre, par cristallisation dans de l'alcool aqueux, forme des aiguilles soyeuses d'un 10 jaune pâle, qui fondent à 202° en faisant effervescence.

EXEMPLE 22 :

On applique le procédé décrit dans l'exemple 15 à la 4-cyano-3-fluoro-aniIine (demande de brevet américain N° 522.817). Le chlorhydrate de biguanide qui se sépare du 15 mélange de réaction fond a 274° en se décomposant, tandis que la base libre forme des plaquettes blanches qui fondent à 169,5° en faisant effervescence.

Le méthane-suifonate de l-amidino-3-(4-cyano-3-fluorophényl)urée cristallise dans l'eau en prismes blancs 20 qui fondent à 241-242° en faisant effervescence, tandis que la base libre correspondante fond à 205-206° en faisant également effervescence.

EXEMPLE 23 :

On applique le procédé de l'exemple 21 25 à la 3-chloro-4-nitro-aniline. Le biguanide formé cristallise dans l'alcool en paillettes jaunes, point de fusion 178° et le méthane-suifonate de l-amidino-3-(3-chloro-4-nitrophényl)urée cristallise dans l'eau en prismes jaunes qui fondent à 241°

en se décomposant.

-29-

EXEMPLE 24 :

On prépare une solution de guanidine par réaction d'une solution d'éthoxyde de sodium dans 15 ml d'étha-nol avec un équivalent de chlorhydrate de guanidine (2,1 g). 5 Après séparation du chlorure de sodium par filtration, on ajoute 4,1 g de l-(3.4-dichlorophényl)urée et on évapore la solution à siccité. On chauffe la matière restante pendant trois heures dans un bain à la température de 130°, période au cours de laquelle il se dégage de l'ammoniac. On extrait ensuite le 10 résidu avec de l'acide éthane-sulfonique décinormal chaud et on alcalinise l'extrait, ce qui provoque la séparation de cristaux blancs et laineux, de l-amidino-3-(3.4-dichlorophényl) urée. Une recristallisation dans de l'alcool aqueux donne l'hydrate, point de fusion 95-98° (seul ou en mélange avec le

/v _ d'après les points de fusirn produit de l'exemple 8).Cette identité des deux produits/est confirmée par la chromatographie en couche mince, avec du gel de silice.

EXEMPLE 25 :

On prépare une solution de guanidine par 20 réaction d'une solution d'éthoxyde de sodium dans 15 ml d'étha-nol avec un équivalent de chlorhydrate de guanidine (2,1 g).

Après avoir séparé le chlorure de sodium par filtration, on ajoute 5,2 g de l-(3.4-dichlorophényl)-3.3-diéthyl-urée et on évapore la solution à siccité. On chauffe le résidu pendant 25 2 heures 1/2 dans un bain à 120°, la diéthylamine se dégageant à l'état libre. On extrait la masse fondue avec 200 ml d'acide éthane-sulfonique décinormal chaud, dans lequel ' s© dissout la majeure partie de la matière et il se sépare par refroidissement des aiguilles blanches d'éthane-sulfonate de 1-amidino-30 3-(3.4-dichlorophényl)urée, dont une recristallisation dans

—30—

l'éthanol donne des prismes blancs fondant à 222° et dont le point de fusion n'est pas abaissé après mélange avec le produit correspondant de l'exemple 8.

EXEMPLE 26 :

phényle, point de fusion 84-86°, à partir de la 3-chloro-4-cyano-aniline, suivant la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc., 1938, 60, 2675 puis on traite une solution de 7 g de cet isocyanate dans 50 ml de dioxanne anhydre, goutte à goutte 10 et tout en agitant, avec une solution de 2,75 g de diéthylamine dans 25 ml de dioxanne anhydre. On agite la solution pendant encore 30 minutes après que l'addition est terminée puis on l'évaporé à siccité et on cristallise la matière restante dans de l'alcool aqueux, ce qui donne 8,4 g de paillettes de cou-15 leur fauve , point de fusion 110-111°, de l-(3-chloro-4-cyano-phényl)-3-.3-diéthyl-urée.

guanidine base, suivant la méthode de l'exemple 24, ce qui donne 1'éthane-sulfonate brut de la l-amidino-3-(3-chloro-4-20 cyanophényl)urée. Uno recristallisation dans le méthanol fournit des cristaux caractéristiques de ce sel, qui fondent à 223-224° et dont le point de fusion n'est pas abaissé après mélange avec le produit correspondant de l'exemple 15.

EXEMPLE 27 :

25 On ajoute 0,75 g de sodium découpé en minces lamelles a 40 ml d'acétone et on traite la suspension chaude ainsi formée avec 4,43 g de thiocyanate de guanidine puis on lui ajoute 5,1 g d'isothiocyanate de 3.4-dichlorophényle, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes et on le verse 30 sur de la glace. On recueille le produit précipité et on le

5

On prépare 1'isocyanate de 3-chloro-4-cyano-

On fait réagir 5,3 g de cette urée avec la

!

-31 ~

cristallise dans du méthanol, ce qui donne 2,8 g de plaquetteé incolores qui fondent à 168,5° avec une vive effervescencet

On chauffe au reflux 1 g de cette substance, qui est la 1-amidino-3-(3.4-dichlorophényl)thio-urée, en solution dans 20 ml de mé-5 thanol, avec 1 ml d'iodure de méthyle, pendant 30 minutes.

L'évaporation de la solution et une addition d'alcali précipite la l-amidino-3-(3.4-dichlorophényl)-S-méthyl-iso-thio-urée qui, par cristallisation dans le méthanol, forme des cristaux orthorhombiques incolores fondant à 165-166° avec effervescence. 10 On ajoute 600 mg de cette substance, en plusieurs fois, à de l'eau oxygénée a 100 volumes et, lorsque la vive réaction a cessé, on recueille le produit et on le dissout dans de l'eau bouillante, ce qui laisse un léger résidu. Une addition d'alcali à cette solution précipite la l-amidino-3-(3.4-dichlorophényl)-15 urée, qui est caractérisée par 1'éthane-sulfonate, point de fusion 223-224° avec effervescence, identique au produit de l'exemple 8.

EXEMPLE 28 :

20 avec le thio-phosgène donne, avec un bon rendement, l'iso-

thiocyanate de 3-chloro-4-cyanophényle qui cristallise dans le cyclohexane en prismes de couleur fauve, point de fusion 77,5® et que l'on convertit selon la méthode de l'exemple 27f successivement en l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)thio-urée, 25 primes blancs fondant à 199,5° avec effervescence puis en l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)-S-méthyl-iso-thio-urée,

aiguilles blanches fondant à 165° avec effervescence. Cette dernière substance est de même oxydé'e au moyi-n d'eau oxygénée, ce qui donne la l-amidino-3-(3-chloro-4-cyanophényl)urée, point 30 de fusion 212° avec effervescence, identique au produit de l'exemple 15.

La réaction de la 3-chloro-4-cyano-aniline

-32-

EXEMPLE 29 :

On chauffe au reflux 10 ml de pyridine avec 2,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et 10 ml de benzène, dans un appareil muni d'un dispositif de Dean - Stark, jusqu'à ce 5 qu'on ne recueille plus d'eau. On élimine ensuite le benzène par distillation et on ajoute à la matière restante 1,52 g de 3-chloro-4-cyano-aniline et 0,92 g de dicyano-diamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures 1/2, au cours desquelles il se sépare une matière solide, qu'on sépare par 10 filtration après refroidissement et qu'on lave à l'alcool. Cette matièrejqui est le chlorhydrate de 3-chloro-4-cyano-phényl-biguanide, fond à 258°. On transforme la base correspondante en éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3-chloro~4-cyano-phényl)urée suivant la méthode de l'exemple 15.

15 EXEMPLE 30 i

On chauffe, pour effectuer la mise en solution, 6,2 g de méthane-suifonate de l-amidino-3-(3-chloro-4-nitrophényl)urée (exemple 23) avec 13,6 g de chlorure stanneux cristallisé et 54 ml d'acide chlorhydrique normal. Il se sé-20 pare par refroidissement le dichlorhydrate brut de 1-amidino-3-(4-amino-3-chlorophényl)urée qui, par recristallisation dans l'eau, forme des paillettes blanches (2,7 g) qui commencent à se décomposer aux environs de 200° et qui noircissent à 220°. On diazote une solution de 0,45 g de ce sel dans 12,5 ml d'eau 25 avec 0,11 g de nitrite de sodium et on ajoute la solution ainsi obtenue à une solution à 95°, préparée avec 0,4 g de sulfate de ouivro cristallise, 0,5 g de cyanure de potassium et 5 ml d'eau. Lorsque l'effervescence a cessé, c'est-à-dire au bout de 30 minutes, on refroidit le mélange de réaction 30 et on le filtre puis on extrait la matière solide avec de

-33-

l'eau chaude et on alcalinise 1'extrait' La base brunâtre qui précipite se comporte comme la l-amidino-3-(3-chloro-4-cyano-phényl)urée sur un ehromatogramme en couche mince, qui présente une tache ayant la fluorescence bleue caractéristique en lumière 5 ultraviolette et ne donnant pas de réaction colorée avec les réactifs d'Ehrlich. On purifie cette base à l'état d'éthane-sulfonate, point de fusion 224°.

EXEMPLE 31 :

10 phényle avec 1,5 g de thio-urée et on chauffe le mélange à

100° pendant 3 heures puis on cristallise le produit/formé

dans du méthanol, dans lequel il donne des aiguilles blanches

(2,5 g)jqui fondent à 219° avec effervescence, de l-(3.4-di-

chlorophényl)-4-thio-biuret. On chauffe au reflux 1 g de cette

15 substance avec 25 ml de méthanol et 1 ml d'iodure de méthyle,

jusqu'à formation d'une solution limpide, que l'on concentre à

la moitié de son volume et que l'on ajoute à 10 ml d'une solu-méthanoligue/

tion/saturée d'ammoniac. Au bout de 48 heures, on évapore la solution et on extrait la matière gommeuse restante avec de 20 l'acide éthane-sulfonique décinormal puis on concentre l'extrait et on le laisse cristalliser. La première quantité de matière recueillie, qui fond à 217-219° avec effervescence, est recristallisée dans de l'éthanol. On obtient ainsi des tablettes incolores, fondant à 223-224° avec effervescence, d'éthane-25 sulfonate de l-amidino-3-(3.4-dichlorophényl)urée.

EXEMPLE 32 :

d'acétone, on ajoute 3,5 g de thiocyanate de guanidine à la suspension obtenue puis on ajoute 3,75 g d'isocyanate de 3.4-30 dichlorophényle, tout en secouant, à la solution limpide formée

On mélange 3,7 g d'isocyanate de 3.4-dichloro-

solide/

On dissout 0,7 g de sodium dans 40 ml

-34-

et, au bout d'Uhe heurs, on verse la solution dans de l'eau. Il se forme un précipité amorphe qu'on sépare et qu'on extrait avec 200 ml d'acide éthane-sulfonique décinormal mais une quantité importante de matière reste insoluble. On concentre 5 l'extrait jusqu'à un petit volume, jusqu'à ce qu'il se sépare un produit brut cristallisé. Une recristallisation de ce produit dans de l'éthanol donne des tablettes incolores d'éthane-sulfonate de l-amidino-3-(3,4-dichlorophényl)urée, point de fusion 223-224°.

Claims (1)

1. - 35 -

   RESUME La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, les amidino-urées de formule I

   NH

   y4-0,NH-co-NH,c ( i )

   •NH2

   Y

   ainsi que leurs sels d'addition aux acides, formule dans laquelle

   4 >

   10 Y est un halogène et Y un groupe trihalomethyle,

   nitrile ou nitro en position 3 ou un halogène en position 3 ou à la fois en positions 1 et 5 ou bien

   4 > j

   Y est un groupe trihalomethyle ou nitrile et Y un atome d'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle ayant

   15 de 1 à 4 atomes de carbone en position 2 ou 3, ou encore

   4

   Y est un groupe nitro et Y un groupe trihalomethyle ou un halogène en position 3.

   2°) Un procédé de préparation des produits spécifiés sous 1°, comportant l'une ou l'autre des variantes suivantes : 20 (A) on introduit l'atome d'oxygène du groupe carbo nyle, dans un composé de formule II

   NH

   (II)

   y4^r_\_NH-C = N - C ^

   X " NH9

   , Y

   25 à la place du groupe réactif X, ou bien

   (B) on fait réagir la guanidine avec un dérivé

   réactif d'un acide phénylcarbamique de formule III

   . 0

   Y4-/~WC ^ (III)

   ^ OH

   - 36 -

   ou bien

   4

   (C) on fait réagir une aniline Y.Y ou un dérivé réactif de celle-ci, avec un dérivé réactif d'un acide guanidine-carboxylique de formule IV 5 NH

   II

   HOOC-NH-C - NP^ (IV)

   ou bien

   (D) on soumet à une aminolyse une méthylène-urée de formule V

   R

   10 Y4 M. -NH-CO-N = (V)

   M*7 R-

   Y

   dans laquelle R et R' sont des substituants réactifs, ou encore

   (E) on fait réagir une l-amidino-3-(aminophényl)-urée diazotée avec un cyanure ou un halogénure d'un métal alcalin

   15 ou avec un sel de cuivre pour former une amidino-urée de

   4

   formule I, dans laquelle l'un au moins des symboles Y et Y représente un atome d'halogène ou un groupe nitrile, suivant le cas.

   3°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2°,

   20 présentant les particularités suivantes?prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles ;

   4

   a) Y est un groupe nitrile ou trifluorométhyle et Y un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position

   4

   2 ou 3, ou bien Y est un atome d'halogène et Y un groupe 25 nitrile ou nitro, un halogène ou un groupe trifluorométhyle en position 3 ;

   b) Y4

   ou un atome d'halogène en position 2 ou 3 ;

   c) Y4 est un atome d'halogène et Y un atome d'halogène 30 ou un groupe nitrile ou nitro en position 3

   4

   b) Y est un groupe nitrile et Y un atome d'hydrogène

   - 38 -

   >s o) l'aniline est la 3-chloro-4-cyano-aniline ;

   de formule V 4

   p) la méthylène-urée/est un 1-(Y .Y-phényl)-4-thio-

   biuret substitué sur l'atome de soufre, notamment par un groupe alkylique, plus particulièrement un S-alkyl -(notamment méthyl)-l-(3-chloro-4-cyanophényl)-4-thiobiuret ;

   q) le .thiobiuret est traité avec une solution alcoolique d'ammoniac ;

   r) dans la méthylène-urée, R et R' sont tous deux des groupes alcoxy ou bien R' est un groupe amino et R un groupe aryloxy ou aralcoxy ;

   s) dans la méthylène-urée, Y4 est un groupe nitrile et Y un atome de chlore en position 3.

   4°) A titre de produits industriels nouveaux, les biguanides de formule

   NH

   Y^/^Vnh-C-NH-C ^

   NH NH2

   Y

   ainsi que leurs sels d'addition aux acides, formule dans laquelle :

   Y4 représente un atome d'halogène et Y un groupe tri halométhyle ou nitrile en position 3 ou un halogène à la fois en positions fj.et 5 ou bien

   4

   Y est urt-groupe trihalomethyle ou nitrile et Y un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position 2 ou 3, ou encore

   4

   Y est un groupe nitro et Y un groupe trihalomethyle ou un halogène en position 3,

   en particulier le 4-chloro-3-trifluorométhyl-phénylbiguanide et le 4-cyano-3-méthyl-phénylbiguanide et leurs sels d'addition aux acides « José CURAO ORIGINAL

   Conseil en Propriété Industrielle an

   28, BouL Mik»sm Charlotte, 28 „ contenant Rem'--US

   MONTE-CARLO

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