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Fabrication de dérivés de biguanide.
La présente invention se rapporte à la fabrication de dérivés de biguanide qui.trouvent des usages comme agents chimi- cothérapeutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabri- cation d'agents chimicothérapeutiques. Beaucoup d'entre eux sont des agents très actifs contre les parasites de la malaria.
On a trouvé que l'on peut préparer des dérivés de bigua.- nide dont on peut se servir comme agents chimicothérapeutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabrication d'agents chimicothérapeutiques et qui présentent la formule générale
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RR"N-C(=NX)-N H-C(=NY)-NR'R"" dans laquelle R et R' représentent chacun un radical hydrocarbo- né, R" et R"' peuvent chacun représenter de l'hydrogène ou un ra- dical alkyle, l'un des X et Y représente de l'hydrogène et l'au- tre représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, pourvu qu'au moins deux des groupes X, Y, R, R', R", et R", représentent de
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l'hydrogène et que l'un quelconque de ceux qui ne représentent pas de l'hydrogène ou tous puissent porter des substituants non- acides,
par un procédé qui comprend la réaction d'un dérivé de guanidine de formule
RR"N-C (=NX)-NH2 soit avec une isothiourée S-substitue de formule
AlkS-C (=NY)-NR'R"' soit avec une thiourée de formule
S=C (NHY)-NR'R"' et un agent de désulfuration, les symboles R., R', R", R"', X et Y ayant dans ces dernières formules les mêmes significa- tions que celles données ci-dessus et Alk représentant un groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué.
Les isothiourées S-substituées, de formule précitée, que l'on peut utiliser comme matières de départ, se préparent par alkylation des thiourées correspondantes, c'est-à-dire, les substances de départ qui, en présence d'un agent de dpsulfura- tion, peuvent également être utilisées dans la réaction avec les dérivés de guanidine précités en vue de préparer les déri- vés de biguanides de l'invention. Ces thiourées, qui sont donc les matières premières à. utiliser dans le procédé de l'in.ven- tion, peuvent, pour la plupart, être préparées aisément par divers procédés suivant la nature différente des groupes substi- tuants.
Par conséquent, les N-arylthiourées, par exemple, qui sont des composés de la formule
S=C (NHY)-NR'R"' dans laquelle R"' et Y représentent chacun de l'hydrogène et R' représente un radical aryle, peuvent être préparées par la réaction d'un chlorhydrate d'arylamine et d'un thiocyanate d'ammonium suivant le procédé décrit par De Clermont (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1876, vol.9,page 446),
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tandis que la N-alkylthiourée correspondante peut être préparée par réaction d'un alkylisothiocyanate et d'ammoniac suivant le procédé décrit par Jahu (Monatschefte, vol.3, page
168), et les N:
N-dialkylthiourées peuvent être préparées par réaction d'une dialkylcyanamide et d'hydrogène sulfuré suivant le procédé décrit par Walloch (Berichte der deutschen chemis- chen Gesellschaft, 1899, vol.32, page 1874).
Les dérivés de guanidine que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention peuvent être préparées par réaction d'un chlorhydrate d'amine approprié avec une cyanamide suivant le procédé décrit par Braun (Journal of the American Society,
1933, vol.55, page 1282) et ceux d'entre eux qui ne contien- nent pas de radicaux aryles peuvent être préparés par réactipn d'une alkylamine avec une S-méthylisothiourée suivant le procédé décrit par Phillips (Journal of the American Chemical Society
1923, vol.45, page 1755).
Des thiourées dont on peut se servir comme matières de départ dans le procédé de l'invention sont citées à titre d'exemple dans le paragraphe-suivant. Dans tous les cas on peut utiliser en variante de la S-alkylisothiourée, par, exemple, la S-méthyl-, la S-éthyl- ou la S-benzyl-isothiourée corres- pondante.
La p-chlorophénylthiourée, la'p-bromophénylthiourée, la p-iodophénylthiourée, la 3:4-dichlorophénylthiourée, la.
3-chloro-4-bromophénylthiourée, la 3-ehloro-4-iodophényl- thiourée, la 3-bromo-4-chlorophénylthiourée, la 3:4-dibromo- phénylthiourée, la 3-bromo-4-iodophénylthiourée, la 3-iodo-4- chlorophénylthiourée, la 3-iodo-4-bromophénylthiourée, la 3:4-diiodophénylthiourée, la m-chlorophénylthiourée, la m-bromophénylthiourée, lam-iodophénylthiourée, la 3:5-dichloro- phénylthiourée, la 3:5-dichloro-4-bromophénylthiourée, la 3:4:5-trichlorophénylthiourée, la 3:
5-dichloro-4-iodophényl- thiourée, la 4-chloro-3-méthylphénylthiourée, la 3-chloro-4-
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méthylphénylthiourée, la N-isopropylthiourée, la N-n-propyl-
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thioure, la N-éthylthiourée, la N-méth7lthîotir(-'e, l? N-butyl- thiourée, la N-méthyl-N-isopropylthiourée, la N-méthy N-n-propyl- thiourée, la N:N-diéthylthiourêe, et la Nl¯p-cbloroP3Ányl-N2- méthylthiourée.
Des dérivés de guanidine dont on peut se servir dans le procédé de l'invention comprennent par exemple les matières suivantes : la p-chlorophénylguanidine, la p-anisylguanidine, la
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p-tolylguanidine, la p-nitrophénylguanidine, lp p-brooph6nyl- guanidine, la p-iodophénylguanidine, la 3-chloro-4-méthylphpnyl- guanidine, la 4-chloro-S-méthylphénylguanidine, la n-chlorophcnyl- ,guanidine, la n-bromophénylguanidine, la n-iodophnrlgvanidine,la N:N-phênylméttylguanidine, la 3:4-dichlorophnnylgupnidine, la -cll.oro-4-bromophénylguanidine, la 3-cliloro-4-iodophénylauani- dine, la 3-bro=uo-4-chloroph4nyl-guanidine, la :4-dibromophn,yl- guanidine, la S-bromo-4-iodophInylguanidine, la 7-iodo-4- c hlorophénylgu2nidine, la -iodo-4-bromophénylgu^nidine, lp 3:4- diïodoph:nyLguanidine, la 3:5-trichloropbnnylguaniàine, le 3:5-dichloro-4-bromophPnylôuanidine, la 3:
5-dîchloro-4-iodo- phénylguanidine, la méthylguanidine, la N:N-diméthylguanidine, l'isopropylguanidine, la cyclohexylguanidine, la N:N-diéthyl-
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guanidine, la n-propylguanidine, le N:N-mpthylisopropylgu?ni- dine, la N:N-méthyl-n-butylguanidine, la N:N-m6thyl-n-propyl- guanidine, la n-butylguanidine et la N -cyclopentamthylène- guanidine.
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Comme agents de dpsulfurptioD susceptibles d'ptre utilisas dans le procéd'' de l'invention les oxydes et -les sels
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des :TI8t8UX lourds par exemple, spécialement ceux de plo-'o, de cuivre, d.'argent et de mercure sont à considérer.
Comme dit ci-dessus, quand on utilise comne matière de départ une thiourée, la présence de l'agent de désulfuration sévère indispensable.
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oucnd c'est la S-alkyYsothiourée correspondante oui constitue
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,la matière de départ, la présence d'un agent de désulfuration est facultative mais elle peut être avantageuse vu que sa pré- sence tend à permettre à la réaction de s'effectuer à une tem- pérature plus basse.
On réalise le procédé de l'invention en chauffant les en présence- réactifs ensemble, de préférence d'un solvant ou d'un diluant, par exemple de méthanol, d'éthanol ou'de b-éthoxyéthanol. La thiourée, ou la S-alkylisothiourée correspondante, peut être utilisée telle quelle ou bien on peut l'utiliser sous la forme de ses sels, par exemple le chlorhydrate. Dans ce dernier cas, la thiourée libre peut être libérée in situ par l'addition d'une quantité équivalente d'éthoxyde de sodium ou de méthoxyde de sodium par exemple, agissant comme agents de basification.
Comme dit ci-dessus, les biguanides préparées suivant le présent procédé trouvent des usages comme agents chimicothé- rapeutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabrica- tion d'agents chimicothérapeutiques et beaucoup d'entre elles constituent des agents très actifs contre les parasites de la malaria.
Des dérivés de biguanide utilisables notamment comme agents antimalaria peuvent être préparés par le procédé pré- cité dans lequel, dans la formule
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RR"N-C (=NX) -NI3-C (=NY) -NR'RT" l'un des R et R" représente de l'hydrogène et l'autre un ra- dical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin, X représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle et
R', Y et R"' représentent des radicaux alkyles ou des hydro- gènes, les groupes R', Y et R"' contenant ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène, ou bien, en variante,
l'un des
R' et R"' représente de l'hydrogène et l'autre un radical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin,
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Y représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle et R, X et R" représentent des radicaux alkyles ou des hydrogènes, les groupes R, X et R" contenant ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène.
Les biguanides qui sont spécialement indiquées comme agents antimalaria sont celles dans lesauelles il y a, dnns un radical phényle situé sur l'atome d'azote-1 et dans la posi- tion méta ou para par rapport à ce dernier, un atome d'halogène, sp4cialement de 'chlore, de brome ou d'iode. Sont également utilisables celles dans lesquelles le chlore, le brome ou l'io- de occupant la position méta ou para, il y a également un autre substituant, par exemnle un substituant alkyle ou alkoxy, res- pectivement en position para ou méta. Sont encore très utiles comme agents antimalaria les composés dans lesquels sont pré- sents des halogènes, et spécialement le chlore, le brome et l'iode, dans les deux positions l'une méta l'autre para ou dans les deux positions méta ou encore dans les deux positions méta et dans la position para.
Par conséquent, le radical phé-
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nyle peut être un radical s:4-dicidorophñyle, ?-chloro-4-bromo- phényle, 3-chl.oro-4-iadophényle, 5-bramo-4-chlaroplvn,,le, 3:4-dibromophényle, 3-brorao-4-iodophcnyle, 3-iodo-4-chlorophp- nyle, -iodo-4-bro:nephényle, 5:<-diiodophényle, 7:5-dichloro- phényle, 3:5-dibromophényle, 3: 4: 5-tricblorophpnyle, ':5-dichloro- 4-bromophényle, 3:5-dichloro-4-iodophényle. On observé que toutes ces classes de substances présentent une très grande activité antimalaria, pourvu que l'on trouve sur les atomes d'azote 4- et 5- des radicaux alkyles et des hydrogènes qui contiennent ensemble plus d'un et moins de huit atomes de car- bone et pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène.
Les biguanides bi-, tri- ou tétresubstituées, pré- parées suivant la présente invention, sont des bases fortes ; -
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elles forment des sels stables avec les acides organiques et inorganiques, sels qui dans beaucoup de cas sont franchement solubles dans l'eau. On peut préparer les sels par dissolution des biguanides dans des solutions aqueuses de l'acide et par évaporation subséquente de l'eau,.mais on les obtient d'une manière plus commode sous une forme sèche en mélangeant.énsem- ble les constituants dans un solvant organique, tel que l'acétone ou un alcool, solvant dans lequel les sels sont très peu solu- bles.
Par exemple, on peut aisément élaborer de cette manière le sel de l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide méthane sulfonique, de l'acide méthylène disalicylique, de
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l'acide méthylène-bis-2:3-hydroxynaphtolque et de l'acide chlorhydrique.
Dans la-présente'description, les atomes d'azote de la molécule de biguanide sont numérotés comme suit:
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et de même dans les thiourées les atomes d'azote sont numérotés comme suit:
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Les exemples suivants servent à expliquer la mise en pratique de l'invention. Les parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE 1.-
On chauffe ensemble à reflux pendant une demi-heure
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11.8 parties dlisopropylthiourée, 17.5 parties d'iodure d'éthyle et 40 parties d'éthanol. L'éthanol et l'excès d'iodure d'éthyle sont enlevés ensuite par distillation dans le vide par chauffage au bain-marie. Le sirop visqueux qui reste est constitué prin-
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cipalement par de l'iodure de S-éthyl-N-isopropylthiolirGs,
On ajoute à ce sirop 18.5 parties de p-chlorophényl- guanidine et 80 parties d'éthanol, et on porte le mélange à ébullition à reflux pendant 16 heures. On déplace ensuite l'éthanol par distillation et on rend le résidu alcalin par addi-
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tior d'une solution d'hydroxyde de sodium.
On opère l'extraction à l'éther de la base qui s'est liberté et à son tour le solution étahérée est extraite à, l'aide d'une solution aqueuse d'acide acétique à 5%. L'extrait acétique est ensuite rendu alcalin l'aide d'hydroxyde desodium et on opère de nouveau l'extraction
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à l'étber de la base. L'extrait étbrr est 7¯av^ à l'eau et sFC'nv sur du carbonate de potassium. On chasse l'éther par distilla- tion. Le solide qui reste est dissous dans de 11-cétone et on
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y ajoute une solution d'acide 2cfti0ue jusqu'à ce l)e le Yq-'lange ne soit plus alcalin vis à vis du Jaune Brillant. On laisse re- poser la solution, après quoi cristallise l'acétate de N1-p-chloro-
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prênyl-N5-isopropylbiguanide.
On le filtre et sèche. Il fond à 185 C.
EXEMPLE 2.-
On cluffe ensemble à reflux pendant 24 heures 17 par-
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ties de p-chlorophenylguanidine, 25 parties de chlorhydrate de S-ben2yl-PI-isopropylisothiouree et 78 parties d'thanol. On enlève l'éthanol par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu huileux 50 parties d'acide chlorhydrique con-
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centré dissoutes dans 100 parties d'eau. Le benzylmerc,ptpn qui s'est formé dans la réaction reste non dissous et on. l'enlève par extraction à l'éther. Le résidu aqueux est rendu alcalin vis-à-vis du Jaune Brillant par addition d'une solution d'ammo-
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niac. Le. chlorhydrate de Nl-p-chloropbc'-nyl-N5-isopropylbigiiqnide se sépare sous forme d'une huile qui se solidifie bientôt.
On le filtre, le lave avec un peu d'acétate d'éthyle, le sèche et on le fait recristalliser dans l'eau. Il fond alors à 244-245 C.
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Le chlorhydrate de S-benzyl-N-isopropyl-isothiourÁe utilisé comme matière de départ se prépare par réaction directe d'une N-isopropylthiourée et de chlorure de benzyle dans de l'éthanol par chauffage à reflux pendant 15 heures. Il fond à 147-148 C., la base libre fond à 67-68 C.
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EXEMPLE 3.-
On chauffe ensemble à reflux pendant 24 heures 17 par- ties de p-chlorophénylguanidine, 25 parties de bromhydrate de S-isopropyl-N-isopropylisothiourée et 78 parties d'éthanol. On chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite et on travaille le résidu exactement comme décrit dans l'exemple 1.
On obtient ainsi l'acétate de N1-p-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide,'qui fond à 185 C.
Le brombydrate de S-isopropyl-N-isopropyl-isothiourée utilisé comme matière de départ s'obtient par réaction directe d'N-isopropylthiourée et de bromure d'isopropyl. Il fond à 135-136 C.
EXEMPLE 4.-
On chauffe ensemble à reflux pendant 24 heures 16.6 parties de carbonate de phénylguanidine, 25 parties de bromhy- drate de S-isopropyl-N-isopopylisothiourée et 78 parties d'éthanol. On enlevé ensuite l'éthanol par distillation et le résidu est rendu alcalin à l'aide d'une solution de soude caustique. On extrait à l'éther la base qui s'est libérée et la solution éthérée est extraite à son tour à l'aide d'une so- lution aqueuse d'acide acétique à 5%. L'extrait acide est rendu alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium et on opère de nouveau l'extraction à l'éther de la base.
On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans du ss-éthoxyéthanol et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique sec dans du ss-éthoxyéthanol jusqu'à ce que le mélange ne soit plus alcalin vis-à-vis du Jaune Brillant. On dilue ensuite la solution par trois fois son volume d'acétate d'éthyle. Au repos, il se sépare un solide que l'on filtre, sèche et fait recristalliser dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1-phényl-N5-isopropylbi- guanide, qui fond à 235-236 C.
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EXEMPLE 5.-
On chauffe ensemble à reflux pendant 20 heures 17 par-
EMI10.1
tiesdep-chlorophénylguanidine, 22 parties de bronihydrate de s-étry-1-N-cttylisothi ure et 78 parties dlc-tbnnol.
On enlève ensuite l'éthanol par distillation dans le vide et on travaille ensuite le résidu suivant le procédé décrit dans l'exemple 1.
EMI10.2
On obtient ainsi l'acétate de Nl-p-cblorophl.njjl-tl'-4thylbigvani- de, qui fond à 160-161 C.
Le bromhydrete de S-êthyl-N-Êthßl-isothioure utilisé comme matière de départ se prépare par réaction du 'bromure
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d'éthyle et d'N-éthyltrourée; il fond à 78-79 C.
EXEMPLE 6 . -
On travaille d'une manière semblable à l'exemple 3,
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mais on utilise comme matière de départ isothiourëicue P par- ties de bromhydrate de S-éthyl-N-isopropylisothioure (p.f.1?6- 1280C., pr0par8 par réaction de bromure d'éthyle et de N-isopropyltbnourée); on obtient l'acétate de Nl¯p-chlorophpnyl- N5-isopropylbiguanide, qui fond à 185 C.
De plus, en travaillant d'une manière similaire mais en utilisant les produits intermédiaires appropriés, on peut éga- lement obtenir les dérivés de biguanide suivants:
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La Nl-p-cliloroph,nyl-N5-n-propylbiguanide, p.f.58,5-60 C.
La Nl-p-cb.lcrophFnyl-D?5-éthylbiuanidé, p.f.99-1010C.
Le chlorhydrate de de Nl-p-bromoph("nyl-N5-isopropylbi- guanide, p.f. 246 C.
Le chlorhydrate de Nl-m-chlor phnyl-N5-isopropylbi- guanide, p.f. 9'r C.
Le chlorhydrate de Nl-p-iodophénj/1-él-isopropylbigvinide, p.f. ':9 C.
Le chlorhydrate de bll-p-bror3ophénjrl-bls-éthylbigvpnide, p.f. 5-'z4 C.
Le chlorhydrate de Nl-5:5-dichl.orophnyl-N5-iscprop,yl- biguanide, p. f. 239-240 C.
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Le chlorhydrate de Nl-S:4-diclllorophényl-N-isopropyl- biguanidee p.f.244-2450C.
Le chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-n-propylbiguani- de, p.f. 221-2220C.
Le chlorhydrate de Nl-p-brorlophényl-N5-sec-butylbigua- nide, p.f. 255-2560C.
Le chlorhydrate de Nl-3.:4:5-trichlorophényl-N5-isapro-
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pylbiguanide, p. f. 254-255 C.
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Le chlorhydrate de Nl-3-chloro-4-bromophényl-Pd5-isopro-
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pylbiguanide, p. f. 237 C.
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Le chlorhydrate de Ni-3-ehloro-4-iodophényl-N5-isopto-
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pylguanide, p. f. 219 C.
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Le chlorhydrate de N1-4-cY.oro-3-méthylphényl-N5isopropylbiguanide, p.f.243-245 C.
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Le chlorhydrate de Nl-3-chloro-4-méthylphényl-N5-
EMI11.9
isopropylbiguanide, p.f.2560C.
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Le chlorbydrate de Nl-m-bromophényl-N5-isopropylbiguanide, p. f. 225 C.
EMI11.11
Le chlorhydrate de Nl-3:4-dibromophényl-N5¯isopropyl-
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biguanide, p.f.240 C.
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Le chlorhydrate de Nl-4-iodo-3-bromophényl-N5¯isopro- pylbiguanide, p.f.2360C.
Le chlorhydrate de Nl-3:5-dich.loro-4-bromophényl-N5-
EMI11.14
isopropylbiguanide p.f.244-2450C.'
EMI11.15
Le chlorhydrate de Nl-m-iodophényl-N5¯isopropylbiguani-
EMI11.16
de, p.f.246 C.
EMI11.17
Le chlorhydrate de Nl-4-chloro-5-brom.ophényl-bls-
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isopropylbiguanide, p.f.2390C.
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Le chlorhydrate de Nl-4-chl.oro-3-i dophényl-N5-isopro- pylbiguanide, p.f.S8 C.
Le chlorhydrate de Nl-3:4-diiodophényl-NS-isopropylbi-
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guanide, p. f. 237 C.
EMI11.21
n
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Le chlorhydrate de DIl-4-bramo-a-i daphn,yl-N5- isopropylbiguanide, p.f.29 C.
Le chlorhydrate de Nl-p-iadophényl-N5-méthyl-N 5-isopropylbigupnide, p.f.256-257 C.
Le chlorhydrate de N1¯p-croroPhiny1-N5-mpthy1-N5-
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isopropylbigu2nide, p.f.174-175 C.
EMI12.3
Le chlorhydrate de Nl-p-bromophr;nyl-P:5-méthyl-PI5-isa- propylbiguenide, p.f.257 C.
Le chlorhydrate de Nl¯p-cblorophFny1-N5-mrthyl-N5¯n- propylbiguanide, p.f.1?5-126 C.
Le chlorhydrate de Nl--chlora-4-bramaphén,yl-N5-Fth,yl-
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biguanide, p.f.2170C.
EMI12.5
Le chlorhydrate de N1¯3-chloro-4-bro1ophényl-N5-n-
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propylbigupnide, p.f.217 C.
EMI12.7
Le chlorhydrate de Nl-3-cb-loro-4-iodophrnyl-N5-étbyl-
EMI12.8
biguanide, p.f.226-2270C.
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Le chlorhydrate de Nl-3-chloro-4-iodophényl-N5-n- propylbiguanide, p.f.2250C.
Le chlorhydrate de Nl-m-cl-Àorophényl-N5-n-propylbigua-
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nide, p.f.194-1950C.
Le chlorhydrate de Nl-m-bromophényl-N5-n-propylbiguanide, p.f.194-1950C.
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Le chlorhydrate de Nl-p-iedaphényl-N5-éthylbigua.nide, p.f. '9-40 C.
Le chlorhydrate de Nl-p-iodophFnyl-N5-n-prapylbïguanide, p.f. -4 C.
Le chlorhydrate de N-p-iodophényl-N5-n-bi=tyTlbigurnide,
EMI12.12
p.f.2070C.
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Le clilorhydrate de N1-4-crlara-5-i¯adophéntll-N5-étrylbi-
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guanide, p. f. 197-198 C.
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Le chlorhydrate de Nl-3-chloro-4-broophényl-N5-TIfthyl- N5-n-proPY1biguanide, p.f.254 C.
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EMI13.1
Le chlorhydrate de Nl--c137.oro-4-bromoph.ényl=N5-méthyl- N5-isopropylbiguanide, p.f. 244 C.
Le clùorhydrate de Nl-3-chloro-4-iodophên,yl-RT5-méth,ylP15-isopropylbiguanide, p.f.2310C.
EXEMPLE 7. -
On chauffe ensemble à reflux pendant 24 beures, 23 par- ties de bromhydrate de S-éthyl-N-isopropylisothiourée, 17 par- ties de p-éthoxyphénylguanidine et 78 parties d'éthanol. On travaille ensuite le mélange réactionnel suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, après quoi on obtient le chlorhydrate
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de Nl-p-étl-ioxyphényl-N 5-isopropylbiguanide, qui fond à 240 C.
EXEMPLE 8. -
On chauffe ensemble à reflux pendant 18 heures tout
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en agitent, 3.4 parties de p-chlorophénylguanidine, 2 parties d'isopropylthiourée, 8. 9 de litharge et 50 parties d'éthanol.
On filtre le mélange réactionnel, on lave le résidu avec de l'éthanol, on rassemble les filtrats et les lavages et on éva- pore le tout au bain-marie. On dissout le résidu dans de l'a.ci- de chlorhydrique à 7%, on filtre la solution et on l'ajoute à un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 8%. On filtre le solide qui précipite et on le dissout dans du benzène. On sè- che la solution et on évapore le benzène. On dissout le rési- du dans de l'acétate d'éthyle anhydre et on y ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que la solution soit juste acide vis à vis du tournesol. On filtre le solide incolore qui se sépare, le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche
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à 60 C. C'est l'acétate de N1-p-chlorophényl-N5- isopropylbi- guanide, qui fond à 185 C.
En travaillant d'une manière similaire à. l'exemple ci-dessus, on peut également préparer les biguanides citées après l'exemple 6.
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EXEMPLE 9. -
On agite ensemble vers 30-40 C., pendant 24 heures,
6. 6 parties de p-méthoxyphénylguanidine, 4. 7 parties d'isopro- pylthiourée, 13 parties d'oxyde mercurique et 50 parties d'éthanol. On acidifie le mélange par addition décide chlorhy- drique à 7% et on y ajoute du sulfure de sodium jusou'à ce ou'il ne se produise plus de précipitation de'sulfure de mercure. On filtre le mélange et on ajoute le filtrat à un excès de solu- tion d'hydroxyde de sodium à 8%. La base qui précipite est extrai- te à l'aide de benzène. On sèche la solution benzénioue et on évapore le benzène.
On dissout le résidu dans de l'acide chlor- hydrique à 7%, on filtre la solution, on neutralise par une solution d'hydroxyde d'ammonium à 7% et on ajoute un égal volu- me de saumure. On filtre le solide qui se sépare, le lave à la saumure, ensuite à l'eau et on le sèche à 60 C. Ce solide cons- titue la biguanide voulue sous la forme brute. On le purifie par dissolution dans l'éthanol, par filtration et évaporation subséquente du filtrat à siccité, puis par redissolution du ré- sidu dans unefaible quantité d'éthanol et par addition d'acétate d'éthyle en vue de faire précipiter le chlorhydrate de biguanide.
On obtient ainsi le chlorhydrate de N1-p-méthoyxyphényl-N5- isopropylbiguanide, qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 231 C.
EXEMPLE 10. -
On dissout 0.92 parties de sodium dans 35 parties d'acétone à 30 C., on y ajoute 6 parties de sulfate d'isopropyl- guanidine et on agite le mélange vers 20-30 C., pendant 2 lieu- res. On y ajoute 7. 5 parties de N-p-chlorophénylthiourée et
17 parties d'oxyde mercurique et on agite le mélange àtem- pérature ambiante pendant 19 heures. On filtre ensuite le mé- lange ractionnel, on évapore le filtrat à siccit et on dis- sout la masse gommeuse qui reste dans le benzène. On opère l'extraction de la solution benzénique à l'aide d'acide
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chlorhydrioue à-7% et on cla.rifie l'extrait a.cide par du char- bon décolorant.
On y ajoute du chlorure d'ammonium et un excès de sulfate de cuivre et on rend le mélange fortement alcalin par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium. Il se forme ainsi un complexe de cuivre de la biguanide, complexe dont on opère l'extraction à l'aide de benzène. On lave la solution ben- zénique avec de l'eau et on l'agite ensuite avec de l'acide chlorhydrique à 7%. On sépare la couche acide et on y ajoute du sulfure de sodium jusque ce qu'il ne se précipite plus de sulfure de cuivre. On filtre la solution, on la rend alcaline à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium et on opère l'extrac- tion de l'huile qui se sépare à l'aide de benzène. On sèche la solution benzénique sur de la soude caustique et on évapore le benzène.
On dissout le solide qui reste dans de l'acétate d'éthyle et on y ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que la solution soit juste acide vis-à-vis du tournesol. Un solide se sépare au repos. C'est l'acétate de Nl-p-cblorophényl- N5-isopropylbiguanide, qui fond à 185 C.
En travaillant d'une manière similaire à l'exemple ci-dessus mais en utilisant les matières de départ appropriées
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on peut également obtenir la Nl¯p-chloroPhényl-N5-n-propylbi- guanide, la Nl-p-chlorophényl-N5¯éthylbiguanide, la N1-p- bromophényl-N5-isopropylbiguanide, la Nl-m-cblorophényl-N- isopropylbiguanide, la Nl-p-iodophényl-N5¯isopropylbiguanid.e, la Nl-p-bromophnyl¯N5¯étb-ylbiguanide, la N1-3:5-dic117.orophényl- lî 5-isopropylbiguanide, la Nl-5:4-dichloroph4nyl-N-isopropyl- biguanide, la Nl-p-bromophényl-N5-n-propylbiguanide, la Nl-p- bromophényl-P15-sec-butylbiguanide, la Nl-s:4:
5-trichlorophényl- N 5-isopropylbiguanide, la Nl-3-chloro-4-bramophényl-N5-isopropyl- biguanide, la Nl-3-ch7.oro-4-iodophényl-N5-isopropylbiguanid.e, la N1-4-c3loro-8-méthylphényl-N5-isopropylbiguanide, la Nl-3- cbioro-4-méthylphényl-N5-isopropylbiguanide, la Nl-3:4-dibromo-
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prényl-N5-isopropylbiguanide, la Nl-4-iodo-3-bromophrn,yl-N5- isopropylbigupnide, la Nl-3:5-dichloro-4-bromophFnyl-N5- isopropylbiguanide, la N1-m-iodophényl-N 5-isoprop,ylbigunide, la Nl-4-chloro-3-bromophényl-N 5- isopropylbiguenide, la Nul-4- chloro-5-iodophényl-N-isopropylbiguanide, la N--P:
4-diiodophé- nyl-N5-îsopropylbiguanide, le Nl-4-bromo-7-iodopb-nvl-N5-isopro- pylguanide, la Nl--chloro-.-bromephênyl-N5-éthvlbigurnide, la Nl--cYLloro-4-brorophPnyl-DI5-n-propylbigucnide, la Nl-7-cbloro- 4-icdoph=nyl-N5-êthylbiguanide, la Nl-m-chloroph3nyl-N5-n- propylbiguanide, la Nl-m-bromophényl-N5-n-propylbigurnide, la Nl-p-iodophl-'nyl-N,5-éth-,,71biguanide, la Nl¯p-iodophtnyl-N5-n-pro- pylbiguenide, la Nl¯p-iodoPh0nyl-N5-n-butylbiguenide et la Nl-4-cb.oro--iodophnyl-N5-éthylbiguanide. EXEMPLE 11.-
On agite et chauffe ensemble à reflux pendant 18 heures
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.7 parties de p-chlorophtnylthiourée, 3.7 parties de p-chloro- phénylguanidine, 8. 9 parties' de litharge et 50 parties d'éthanol.
On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à siccité. On y ajoute ensuite un excès d'une solution décide chlorhydrique dans de l'éthanol et on évapore la solution au bain-marie. On dissout le semi-solide résiduel ainsi obtenu dans de l'étlnol chaud et on y ajoute un. volume égal d'acétate d'éthyle. Au cours du refroidissement, il se sépare des cristaux incolores que l'on filtre et sèche. On obtient ainsi du chlorhy- drate de Nl:N5¯di-(p-chlorophényl)-biguanide, oui fond à 250 C.
EXEMPLE 12 . -
A une solution de 1. 4 parties d'hydroxyde de sodium dans 40 parties d'éthanol absolu on ajoute 5. 7 parties de sulfate d'isopropylguanidine et on agite le mélange a tempéra- ture ambiante pendant une heure. On y ajoute consécutivement
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7.0 parties de N-p-cp1oroph8nyl-Nl-méthylthiourpe (préparée par Réaction d'un p-chlorophénylisothiocyanate avec de la méthyla-
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mine en solution dans de l'alcool dilué; p.f. 147 C.) et 14. 0 parties d'oxyde mercurique, et on agite le mélange vers 30-400C. pendant 18 heures. On acidifie le mélange par addition diacide chlorhydrique à 7% et on y ajoute du sulfure de sodium jusqu'à ce qu'il ne se précipite plus de sulfure mercurique.
On filtre le mélange et le filtrat est rendu fortement alcalin par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 40%. On opère l'extraction de l'huile ainsi libérée à l'aide de benzène, on sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium, puis on le filtre et l'évapore. On transforme la biguanide solide
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résiduelle en son dichlorbydrate monohydraté, p. f.166-168 C., par traitement de la base brute avec un léger excès d'acide chlorhydrique en solution dans de l'alcool traitement qui est suivi d'une addition d'acétate d'éthyle. Le picrate correspon- dant cristallise dans du méthanol dilué (aqueux) et fond à 171-1720C.
On travaille d'une manière similaire à l'exemple ci- dessus et on utilise,les produits intermédiaires appropriés ; on peut obtenir ainsi les biguanides suivantes (dont le point de fusion du chlorhydrate est donné dans chaque exemple): -
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La Nl-p-chlorophényl-tl-éthyl-N5-isopropylbigua.nide.
' Le chlorhydrate fond à 174-1760C.
La, Nl-p-chlorophényl-N2-méthyl-N-éthylbigua.nide.
Le chlorhydrate fond à 175-177 C.
La N1-p-chloropb.ényl-N-anéthyl-N5-méthylbigue.nide.
Le chlorhydrate fond à 177-1790C.
La Nl-p-chlorophényl-N2¯éthy,¯N5¯éthylbig-uanide.
Le chlorhydrate fond à 175-177 C.
La Nl-p-chlorophényl-N?-étbyl-N5-méthylbiguanide.
Le chlorhydrate fond à 174 C.
La Nl-p-chlorophényl-N2-métbyl-N5-n-propylbigue.nide.
Le chlorhydrate fond à 177-179 C.
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La N Lp-chlorop hpnyl-N 2 - é thyl-N 5 -n-propyl bigupnide.
Le chlorhydrate fond à 175-1770C.
La ATl-p-bronopli>nyl-N-méthyl-DT5-isopropylbigunnide.
Le chlorhydrate fond à 182-184 C.
La N1-p-bramophcnyl-N-éthyl-N5-isopropyloiguani34.
Le chlorhydrate fond à 180 C.
La. N1-p-iodophcnyl-N-m2th,y1-N5-isopropylôiçunide.
Le chlorhydrate fond à 212-214oc.
La Nl-p-iodophnyl-N2-,thyl-N5-isopropylbigupnide.
Le chlorhydrate fond à 219-220 C.
Exemple 13. -
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On ajoute 6.8 parties de sulfate de N:N-ôim4thylgu*nj-- dine à 50 parties d'thanol absolu dans lesquelles on aure dissous 1.15 parties de sodium. On agite le mélange à tempéra- ture ambiante pendant4 heures et on y ajoute ensuite cons,,cuti-
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vement 7.21 parties de p-chlorophénylt?âcuTée et ''r.2 parties d'oxyde mercurique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures et puis on filtre. On évapore le filtrat, on triture le résidu avec 60 parties d'acide chlorhydrinue à 7%, on filtre et le filtrat est rendu neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'une solution aqueuse d'ammoniac.
On filtre ensuite le mélange, on lave le résidu à l'eau et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique à 7%; on clarifie la solution à l'aide de charbon et on la verse dans un excès d'une
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solution froide d'hydroxyde de sodium. La N1-p-r;lorophnyl- N5:N5¯di:néthylbi8uanide précipite; on la filtre, lave à. l'eau et sèche. Elle fond à 165-6 C.
En travaillant d'une manière similaire à l'exemple ci-dessus et en utilisant les produits intermédiaires approprias
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on peut également obtenir: la Nl-p-iodophényl-N5-méthyl-N- isopropylbiguanide, la Nl-p-chloroph4nyl-N5-rléthyl-N5isopropylbiguanide, la. Nl¯p-bromophfnyl-N5-méthyl-N5-isopropyl- ,,,biguanide, la N1-p-c7.orophênyl-N5-mthyl-N5-n-propylbiguanid°,
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la N1-3-chloro-4-bromophényl-N5-méthyl-N5-n-propylbiguanide, la Nl-3-ehloro-4-bromophényl-N5-méthyl-N5-lsopropylbigu-:inide et la N1-3-chloro-4-iodophPnyl-N5-méthyl-N5-isopropylbigua.nide.
EXEMPLE 14. -
On agite pendant une heure à température ambiante un mélange de 3.0 parties de sulfate d'isopropylguanidine et de 20 parties d'éthanol absolu contenant 0.8 partie; d'hydroxy- de de sodium. On y ajoute 4. 0 parties de N-p-chlorophényl-S- méthyl-isothiourée et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 heures tout en agitant. On refroidit ensuite le mélange, on dilue avec 100 parties d'eau et on rend le milieu acide par addition d'acide chlorhydrique à 35%. On clarifie la solution à l'aide de charbon, on rend alcalin et on opère l'extraction de l'huile qui se sépare à l'aide de benzène. La solution benzé- nique est agitée avec une solution ammoniacale de sulfate de cuivre et la couche aqueuse est décantée. On lave la solution benzénique avec de l'eau, on filtre et on l'agite avec de l'aci- de chlorhydrique à 7%.
On traite la solution acide par du sul- fure de sodium jusqu'à ce qu'il ne se précipite plus de sulfure de cuivre. On filtre le mélange et les filtrats sont rendus fortement alcalins à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 40%; on opère ensuite l'extraction à l'aide de benzène.
On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium, on filtre et évapore. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthy- le anhydre, on'clarifie la solution et on y ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que la solution soit neutre vis-à-vis du tournesol. On la laisse ensuite repo- ser, il se sépare des cristaux que l'on filtre, lave à l'acéta- te d'éthyle anhydre et sèche. C'est l'acétate de N1-p-chlorophé- nyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 187 C.
En travaillant d'une manière similaire, mais en utili- sant les produits intermédiaires appropriés, on peut également obtenir les biguanides citées à la fin de l'exemple 6.