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"Procédé de préparation de dË!Llb. 20.23¯21-halogéno- choladiènes. " Procédé de préparation de composés halogènes et de leurs produits de transformation, la demanderesse a décrit un procédé permettant pour la première fois d'halogéner un groupe méthylé-
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nique, méthylique ou méthinique en position a par rapport au système de liaisons conjuguées d'une di- ou d'une polyoléfine.
Ce procède consiste à traiter les matières de départ citées en les exposant à la lumière, par des imides, des amides ou des arylamides diacides carboxyliques, halo- gênés à l'atome d'azote. On a utiliser entre autres, comme
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matières de départ, dès 20p23-cho1adiènes qu'on a halo- génés en. position 21.
La présente invention concerne un procédé de fabrication
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plus simple de .,-21a3.ogéïoacb.oladiaesQ caractérisé en ce qu'on traite des 20 q 23 -choladiènes. sans exposition à la lumière,. au moyen d'imides, d'amides ou d'arylamides
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diacides carbox;yliQ1J.es? halogènes à l'atome d'azote.
Comme matières initiales pour ce nouveau procédé on peut employer des A. 2':)p23choladi:mes de nCimporte quelle c(mf:j.e;l1:'e:(;:i.on" Coe cho,:adièl1::;s contiennent des doubles liai- sons conjuguéesentre atomes de carbone de la chaîne latérale et sont 8, pari:; cela saturés ou? par exemple, non saturés dans
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las positions 4." 5r r 7 p 89 11? 14 et/ou 16 Ils contiennent des aubetituants q17e1cf)YlQu,es notamment des groupes hydroxyliques. S',c;J.O;;:i9 a':co:Z:Y9 aryloxy et/ou cétoniques,, par exemple en. position 30 7c 11 et/ou 12 des atomes d''halogène, par exemple en position 4.1 5 ou 6, ainsi que des groupes aryliques ou alcoyiiquesr [ p8X exemple en position 24.
On pourra employer comme pro pajt les '2''-cacy.oet ou 7.=d:.e,cy.o:>> .;1} 'r,,iÇs.:xLo.;r;.o;y.ç2.d;p6n.okxo.,7
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diènes 0 les.6,. 20 g 23 -3-céto- ou -3#ii-dioéto- ou -3.12-dicétoou -30 7 12-tricé.to-24924=diphényl-choladiêne5, les A 2092;- 3-aayloxy-11- on -12=oéto-24p24=diphényl=eholadièneao les . 20 p 23 =3=oéto=11= on -12-oxy- ou =aoyloxy-24924-diphényloholdiênes9 les 5g20p23=3=aOYloxy-24g24-diphénylcholatriêneB9 le 49,20023 =;S=<éto=24024.=diphényl-cholatr1è:ne les A 4920923= 5-Béto"-11= ou #.12-> xjr- ou -&cyioxy-24,24-àiphényl-ahola%riéneeg les %.4? 5-3,11- on -3,12-dieé%o-24p24-àiplaényl-ohollatriénes, ainsi que des composés analogues contenant une double liaison
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entre les positions 11 et 12 au lieu de subatituante en position Il ou 12.
Au lieu de composés de la série des stéroïdes à doubles liaisons conjuguées dans la chaine latérale, contenant une
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double liaison dans le noyau cyclopentanopolyhydrophénanthrén1que on emploie avantageusement des composés correspondants dans les- quels la double liaison du noyau est protégée, par exemplepar saturation par un halogène ou notamment par un hydracide d'un balogène, si \,lette protection n'est pas rendue superflue par la, nature relativement inerte de la double liaison..
Ceci est le
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C<7.-Sp par poin, les groupements 00 eoi-i-tenant un groupe cétonique en position @ ou se trouvant entre deux atomes de carbone tertiaireso La préparation de composes dont la double liaison cyclique est protégée, a lieu par exemple en protégeant la
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double l:La 1.3011 dix noyau, de composes correspondants du cyclopentan:3poly:hyTé.ropb.én==.i;hréne ne contenant (Sabord qU'un.8 double liaison dans la chaîne 1.ai;eb;raleç .:tp.'.ca.w.;, par exemple 8.U sicyen d "l'aides diacides carboxyliques et élimina.'tion de J }J.yè!.r8,Gide:
de 1 "halogène dans des conditions telles que la protection de la doubla liaison du noyau aoit main-
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tenue,, par exemple par simple chauffage,
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Lea polyènes ci-dessus contenant des groupes cétoniques peuvent être obtenus par exemple à partir de polyënea hydro- 'Â'.'¯c.i co}r\;fpoj"1.d.[-ljlts dont les groupes h3rdl'''OJ:crliq1.1ee sont;, le C&.8 échéant, en partia transformes en groupes .-.'t ß'3E:7",r,.t.F,µ ,C?G^T¯Lé3.'::Lt?'ï7, yc^si¯';;u.".4: de l2flFvg:?s<15 poly.h3lÔ.ro7-=y...é8 oii, iig,pan±jflj, cation ](J ±. "# il ' i..3 )=¯ ?, 9 d. t:-sr,l4,;,,aS;-, l)olractlklJTd.l!;{1.:fylé t) .^:.':' l'action d'aiccolatea C1.',à:.1'?.'.. :.ï;:?,:?;M et de c.atones; les 11-côtc-poly'ânes .-W :;
I)j"'-èJ!1.:,:6 C\""r:.D""E'Jf';e."}:J:1(-=:;R'::(;:-; partir d Pétb.erE1=ealD el 1'cc,(}eG ¯.:¯-=erÉ:üf;â';ï.:':53,.r par reaction de Grignard et introduction des doublée! 1-1;::le.=>ixsm Lesi fl;.tér.asld.os .1'.mL2i:).",ï3w non sat1Jxés e;.lre les positiona 11 et 2 pemrent être préparés, par exemple, à partir dR composés t7 t13. t=G'':!'.â' p; en fJ â'w 0aî 12 -un radical pouvant être '.:.W?'<3.?r3 (par e:n:m:p18 iui groupe bC:kia;ü'uorCk F"Pl.v'F.:L' 8Ci12."xoik= carboy3-oxy, p,.to1uéne=8ulfoy-y ou méthanesu1foxy j: par éliD1iTI.ti::r.
SJ'-I;;.11...1t:i-sle <1,e ce 1-:::{jJ:,',1 et d ?r#¯o atose d "hydrogène fixé l a::,,; OJ7\ 0.G '8-l".1)021E'; 11 ,s;a ;¯''::: 1."-. )J:}é;: (:;:..;;2 tJ..-;reD'1J)r:. on. fait réegir sur es ';t'.i:;'.:ßw:'.. ;5 ;fl. <. départ, ce.?, dérives d''imides diacides dicarboxyliQ.1.1.6S dont 1 "s.-r.cnJ'},8 d Fa!:;o';8 e'=t b.v.logén81 c'est-à-dire port";,
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par exemple, un atome de chlore,, de brome ou d'iode, tels
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que les N-halogêno-succinimîdes, les N-halogéno-phtalimideso les acides N-halogéno=parabaniques ou N-halogéno-cyanuriquee, les N-lialog6no-hydantoïnez ou les acides N-halogéno-barbituri- ques.
Au lieu de ces composés, on peut aussi employer des composés correspondants d'amides primaires ou secondaires
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d'acides carboxyliques, par exemple de Ilacétamide, de la propionamide ou de la diacétamide9 ou d'anilides d'acides c5rboyliqls? par exemple d'acétanîlides ou de benzanîlldes halogènes ou nitrés dans le Pour cette halogénation
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d== groupe ID$thylique en position a par rapport au système CrJnj'l1gu 0:>:1 epêre sn:lval1t l'invention sans exposer à la 1.;uEià,ài <;w des hai1cgéiJ.ee est effectuée avanta-" gnlS!3ment dan;;: des solvants ou des diluants inertes j. tels qe le %Ô.li.acl;,loru:#e a carbone ;. le ahloroforze 9 le beàzéne le oyclehexanej, le l'êther éthylique ou le dioxane.
Les produits sont presque toujours
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utilisés en quantités à peu près atoechiométriClue6" Par,dont 1 ?,ùalog-ñation, on protège avantageusement les substituent,,? sensibles à l'agent d'halogénation, notamment
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les groupes l1.ydrCixyliquea libres, que l'on transforme, par exemple, en groupes ethers-sels ou éthers-oxydes et que l'on remet en liberté, le cas échéant partiellement ou en totalité,
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après l'halogénaiioug par exemple par l'action d'agents hydro- lysenits.
Au besoin;, on peut protéger les groupes cétoniques libres en les transformant en acétate, notamment en acétals
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de glyools.On a constaté toutefois que les groupes cétoniques libres, isolés ou en conjugaison avec une double liaison, sont relativement peu sensibles.
Les liaisons doubles nucléaires protégées peuvent être
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régénérées après :l ba:.oC;^.'.or3. dans n'importe quelle phase di2 procédé. Si la protection a été obtenue par saturation 0,1.1 moyen d. ;11:0 halogène ou d. r hY(J,ï.'8.aides des I2aoénca on régénéra la, double liaison nucléaire de manière usuelle, par élimination de l'ualogène ou de l'hydracide de l'halogène.
Le. demanderesse a constaté que le nouveau procédé de la présente invention est plus simple que celui de la demande
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de brevet No. provisoire 3610430, ,oidessu89 puisqu'on supprime l'exposition à la lumière. Ce fait permet, en outre, de mettre en oeuvre des quantités de matières beaucoup plus grandes, puisque 1'épaisseur des couches des composés traités ne joue plus aucun rôle lorsque 1''agitation est effectuée convenablement. Les rendements sont en général les mêmes que ceux qu'on
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obtient p"!r le prOCéQ8 de la demande de brevet précitée.
Le:& produits ot';:'.'m1s par ça procédé peuvent être employés comme produits intermédiaires -pour la préparation de produits précieux.
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Les 0Xei1;p:t:;:-s '3 .'?';? s feront mieux comprendre l'invention cane toutefois la lj.mU;e=:". Les ouantités sont indiquées en }\o:tc:.s a i.7.A.7..' rj. r:U:'-;(2:f,9.i;1o:r ..4:7i.LS...;.JT
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Exemple 10 On chauffe au bain-marie, pendant une heure, en agitant
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et sans exposer à la lumière, 10 parties de , " '-3,12-diacétoxy-24,24-diphényl-cholpdléne, dans 250 parties en volume de tétrachlorure de carbone, avec 3 parties de N-bromo-succinimide. On refroidit ensuite la suspension, essore la solution pour séparer le succinimide formé, puis on évapore dans le vide.
On recristallise le résidu dans de l'éther isopropyli-
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q uag on obtient ainsi le 2092'! 24,24-diphényl-choladiéne sous forme d'aiguilles incolores fondant à 195-196 C.Ce bromure est identique à celui qui est obtenu avec exposition à la lumière et le rendement est ana- lgue.
Exemple 2
On verse 100 parties en volume de tétrachlorure de car-
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bone sur 10 parties de 4bb 20,23¯3-acétoxy-5-ahloro-24,24-diphényl-choladiène, et 3,15 parties de N-bromo-euccinimide., On chauffe la suspension au bain-marie pendant une heure,, en agitant, et sans exposer à la lunière. On refroidit le mélange réactionnel, puis on essore la solution pour séparer le succinimide. On évapore le filtrat dans le vide. On recristallise le résidu dans de l'éther isopropylique, pour obtenir le
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20 j, S3¯. 24-diphényl-.choladièn8, qui fond à 198-208 C en se décomposant. Le rendement est analogue à celui qui est obtenu en exposant à la lumière.
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Exemple 3.
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On verse 50 pextlee en volume de tétrachlorure de carbonne sur 2 parties de ::,2023¯3<céto-12-acêtoxy-24-D24""diphérl-chole"diène :tondant à 104-1080c (pouvant être préparé, par par due A 20 i1 23 -3-oxy=12-acétoxy-24,24-diphéiiyl-choladiène au moyen de cyclohexanone, en présence d'isopropylate d'aluminium) et 0,65 partie de N-
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bromo-succinim1de. On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes en agitant et sana exposer à la lumière. Après refroidissement, on essore la solution du bromure formé pour séparer le succin- imide et on évapore dans le vide.
On obtient, après recristal-
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lisation du résidu dans de I*acdtone, le A. ' "-3-oéto-l2acétoxy=21=bromo=24v 24=d:1.phé:n,yl-choladiène, qui forme des prismes incolores;, fondant tout d'abord à 120-122 C, puis se solidifient de nouveau et fondent finalement définitiment à 194 C. Le est analogue à celui qu'on obtient lorsqu' on opère en exposant à la lumière.
Exemple 4.
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La IiJ2.tiÈ:.J:'s é],e départ employée dans ce cas est préparée par exemple de la façon suivante: on déshydoeogéne du 14' 20,23¯ pour obtenir du 20p233=oéto=12=a.oétoxy24924-diphényl-chOladiène. On sapo- nifie celui-ci, on transforme le groupe hydroxylique en position 12 en groupe éther-sel en laissant reposer pendant 6 jours dans de la pyridine avec un excès de chlorure de l'acide p-toluèneaulfonique et on scinde finalement ce groupe du composé formé
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en chauffant à 140 C pendant 15 heures, dans un autoclave, avec de la pyridine.
On chauffe au bain-marie à l'ébullition, pendant 40 minutes, sans exposer à la lumière, 10 parties du # 11,20,23¯
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5-céto-24,24-diphényl-cholatriéne ainsi obtenu et 3963 parties de N-hromo-suocinimide. On refroidit le mélange réactionnel, essore la solution pour séparer le succinimide formé et évapore dans le vide. Le résidu est le # 11,20,23-3-céte-21-
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bromo-24,24-diphényl-cholatriéne, que l'on peut recristal- liser dans de l'acétone ou de l'éther isopropylique.