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.,a présente invention est relative à des perfectzonname 3 s à la préparation de 3-céio-2-ioào- à 4-stérotdes à partir de 3-céto-2:4-dibromo- allostéroMes et à la préparation de 3-céto- 4 41-stéroldes a partir desdites 3-céto-2-iodo- 4-atéroldes.
On sait que la cortisone contient la structure 3-céto- â 4 et, dès lors, lorsque les 3-céto-2:-dïbromoalJ.ostérodes utilisées comme maigres de départ dans le présent procédé possèdent un groupe li-céto et la chaîne
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latérale de cortisc ou un dérivé de celle-ci, par exemple ayant des groupes 21- ou 17- et 21-ester, le présent procédé donne lieu à la production de cor- tisone ou ses dérivés. Le présent procédé offre, dès lors, de l'intérêt
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dans la synthése de la cortisone. La formation de la structure 3-céto- b 4 présente également de l'importance dans la synthèse d'autres stéroïdes d'um- portance physiologique.
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La conversion de 3-céto-2:4-.dïbromoa.zostérodes en 3-céto-2-lo- do-il 4-stéroldes par réaction avec de l'iodure de sodium dans de l'acétone et la réduction de ce dernier type de composé par le chlorure chromeux, la
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collîdine ou le zinc, en structure 3-céto- Â 4 ont été décrites par Rosen- kranz, Mancera, Gatica et Djerassi, (x. Amer Chem. Soc., 1950, 720 40'77 ) .
Dans une publication ultérieure, Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki, rature. 1951, 168,28( ont décrit Inapplication de ce procédé à la prépara-
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tion de 21-acétate de cortisone à partir de 2l,acéto,y-2:4-d3.bromo-.7-hycxy 3:11:20-tricétoailoprégnane.
En appliquant le procédé décrit par les auteurs précités, on a découvert que le produit finale après élimination de l'halogène, contient une grande quantité de composés réduits, c'est-à-dire des 3-céto-4:5-dihydroallo-
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stéroides. Il importe d'éviter la formation de tels sous-produits réduits, car non seulement le rendement en 3-céto- ¯ 4-composés requis est moindre, mais leur séparation d'avec les composés réduits correspondants est, en géné- ral, affaire assez difficile en pratique.
On a également découvert que la réduction des halogènes dans les positions 2 et 4 peut âtre obtenue à l'aide d'iodure d'hydrogène et que c'est la présence de cette substance dans le mé-
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lange réactionnel, libéré pendant la conversion du >céto-2:4-dibromoallosté- roide en 3-céto-2-iodo- A 4-stéroIde.. qui donne lieu à la formation des 3-cé- to-4:5-dlhydroallostéroîdes.
On a découvert à présent que des rendements accrus en 3-céto-¯4 -stéroïdes désirés peuvent être obtenus dans le procédé décrit plus haut;, 81,
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pendant la conversion des matières de départ en 3-aéto-2-iodo-là 4 stéroides, une substance est présente, avec laquelle l'iodure d'hydrogène réagit au cours de cette conversion, plutôt qu'avec le stérolde.
Les composés appropriés à cette fin sont des composés organiques possédant, dans leur structure, un atome d'iode, qui peut réagir aisément avec l'iodure d'hydrogène, en formant de 1'iode selon l'équation RI + HI # Rd
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+ Ip, 'R étant un résidu organique. Les composés organiques iodés, qui peuY'E'm1.i aisément réagir avec de 1-l'iodure d'hydrogène de cette manière, seront en gené- ral ceux, dans lesquels l'atome d'iode est activé par la présence de groupes attirant des électrons dans le résidu organique. Comme composés appropriés de ce type, on peut citer, par exemple, l'iodoacétone et l'iodure d'allyle.
On peut se rendre compte, si un composé organique convient pour le présent
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procédé par un essai préliminaire, par exemple en ajoutant simplement de 'i'yd d'hydrogène au composé essayé dissous dans un solvant et en observar-i, S.i- de l'iode est libéré plus rapidement qu'avec le 3-céto-2-iodo- j,), 4-sté:rù;'('.
Dans le procédé selon l'invention, il convient cependant généra- lement d'engendrer le composé organique iodé in situ, en veillant à ce que soit présente, pendant la réaction, une substance organique possédant un ato- me de chlore ou de brome actif, qui peut réagir aisément avec un iodure de métal alcalin, en remplaçant l'atome de chlore ou de brome par de l'iode.
Dans ce cas, le composé chloré ou bromé réagit d'abord avec une partie de 1' iodure de métal alcalin en excès présent dans le mélange réactionnel, de ma-
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nière à former le composé iodé correspondant, ce dernier composé réagissant alors préférentiellement avec l'iodure d'hydrogène libéré lors de la forma- tion du 3-céto-2-iodo- ¯ 4-stéroïde.
Comme exemple de composé approprié pouvant être utilisé dans le présent procédé, on peut citer le bromure d'allyle. Toutefois, on préfère utiliser des Ó -halogéno-cétones de formule générale :
X R3.CO.CH.R4 dans laquelle R2 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et X désigne du chlore, du brome ou de l'iode.
L'invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de 3-céto-2-iodo-¯ 4¯stéroïdes par traitement de 3-céto-2:4-dibromoallosté- roides avec un iodure de métal alcalin soluble dans lemilieu réactionnel, dans lequel ledit traitement est exécuté en présence d'un composé organique iodé pouvant, dans les conditions dudit traitement, réagir avec l'iodure d'hy- drogène, en formant de l'iode.
Selon une particularité de la présente invention, ledit traite- ment est exécuté en présence d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome actif, qui peut être- aisément remplacé par un atome d'iode, le com- posé iodé résultant étant capable de réagir avec l'iodure d'hydrogène libéré lors de la formation desdits 3-céto-2-iodo- ¯ 4 stéroïdes, dans les con- ditions dudit traitement.
Selon une autre particularité de l'invention, lesdits 3-céto-2- iodo- ¯ 4-stéroïdes sont convertis-par réduction en 3-céto- ¯4-stéroïdes.
Selon encore une autre particularité de l'invention, le traitement en question est exécuté en présence d'uneÓ-halogéno-cétone de formule géné- rale :
R3. CO.CH.R4 dans laquelle R3 désigne un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et X désigne du chlore, du brome ou de l'iode.
On a constaté que la présence de composés halogénés tels que dé- crits dans le traitement des matières stéroïdes de départ produit un rendement global accru en 3-céto-2-iodo-¯4-composés, ce qu'indique l'intensité accrue de l'absorption à 238 m/u. Le fait que le mode d'action du composé halogéné consiste en une réaction préférentielle d'un composé iodé avec l'iodure d'hy- drogène est montré par le fait que, dans des conditions appropriées, la teneur en iode des 3-céto-2-iodo- ¯4-composés intermédiaires est plus proche de la teneur théorique.
La réaction peut être exécutée dans un certain nombre de solvants; comme solvants appropriés, on peut citer, par exemple, l'acétone, la méthyl- éthylcétone, le tert.-butanol, le tétrahydrofurane et le cyanure de méthyle L'acétone est le solvant préféré. Lorsqu'on utilise un solvant cétonique, il est des plus intéressant d'utiliser le dérivé Ó-bromé d'une telle cétone, de manière à promouvoir la formation des composés non saturés désirés, parce que la bromo-cétone peut être aisément produite in situ, par l'addition de la quantité requise de brome au solvant, et également parce que la cétone halo- génée est retransformée, par réduction, -en matière de départ, à savoir le sol- vant cétonique, pendant le stade final de réduction du procédé, en sorte qu' un solvant mixte est évité.
On préfère donc utiliser de l'acétone comme solvant et de la brom-
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acétone comme composé contenant un atome de chlore ou de brome actif. On préfère également utiliser 1 à 5 proportions moléculaires de telles cétones halogénées par proportion moléculaire de matière de départ stéroïde et exé- cuter le traitement à l'aide d'iodure à des températures comprises entre 50 et 100 C.
On préfère également que l'iodure de métal alcalin soit de l'io- dure de sodium, car celui-ci est soluble dans les solvants organiques uti- lisés de préférence dans le procédé selon l'invention.
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On comprendra que le procédé selon i'invention constitue un per- fectionnement du procédé décrit par Rosenkranz et autres (loc. cit) et les diverses autres conditions, dans lesquelles le procédé doit Atre, de pr@@e- rence, exécuté sont celles décrites par les auteurs en question. hors de l'utilisation du procédé suivant l'invention pour la synthèse de la cortisone, on préfère préparer des composés, dans lesquels les groupes 21- ou 17 et 21-hydroxyle sont estérifiés, c'est-à-dire que l'on
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préfère utiliser les 21-esters ou 17:21 diesters de 17 : 21000dihydroxy-2: .dibromo-3:ï.:20-tr.cêtoa.xoprénane comme matières de départ.
Ces matières de départ peuvent être préparées de toute manière convenable, par exemple de la manière décrite dans les demandes de brevet belge n 414.585 et 414.913.
Selon une variante de l'invention, on utilise, dès lors, un 21-
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ester ou un 17:21-diester de 17 0( : 2l-dihydroxy-2:3-dibromo-3:.:L:20-tricé- toalloprégnane, comme matière de départ.
Les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illustratif, permettront de bien comprendre l'invention.
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p:..1!:MPLE l Esaala comcaratifa conversion l'7e<'î 21-diaGetoxv-2!A-dibro- ssa1.E'! #o.w.'Qrai<ifs conversiçn 170{: 21-dia.cétQXV-2;L..-dibro- mo-j:l1:20-tét0a110DrénanA en diacéae ge cortlsona. a) sans util1sat:1.on du bropacétope Une solution de 17a(:21-diacétoxy-2:-dibroma-3:.1:20-tricéto, prégnane (5 gr) et d'iodure de sodium (12,5 gr) dans del'aoétone (250 ce) est chauffée au reflux pendant 2 1/2 heures. Le résidu est alors évaporéenviron jusqu'à la moitié de son volume originel, puis versé dans un excès de solution aqueuse de thiosulfate de sodium et extrait à l'aide de chlorure de méthylène.
Les extraits de chlorure méthylénique sont lavés avec une solution de thio- sulfate de sodium et avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium an- hydre, après quoi le solvant est évaporé sous pression réduite à température ambiante. Le résidu est repris dans de l'acétone (250 cc) et un excès de so- lution de chlorure chromeux est ajouté. Après être resté pendant 1/2 heure à température ambiante, le mélange est à nouveau évaporé jusqu'à la moitié de son volume originel, puis versé dans l'eau et extrait au moyen de chlorure
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de mét.ylùne. Les extraits sont lavés à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi le solvant est évaporé sous pression réduite, en sorte qu'on ob-
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tient le produit brut.
Poids : 3,4 gr (93 % en poids) Ce( JD : + 92 (EF;C1) max : 238 /' Îllm 210, b) avec utilisation de çrromaC1é"!;op.e
On ajoute du brome (0,85 ce) à de l'acétone (100 ce) , e, lors- que la solution s'est décolorée, on ajouta du carbonate de sodium an d et on agite le mélange. D'autres petits fractions de carbonate de sodium sont ajoutées pendant la 1/2 heure suivante, en agitant occasionnellement, @e mé- lange est filtré et une solution d'iodure de sodium (25 gr) dans de l'acétone (100 ce) est ajoutée au filtrat. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1/2
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heure, puis refroidi et additionné de 17 tu : : 2.-d.acé oy-2: i-daürano-3: . ; 20-tricétoaHsprégnane (5,0 gr) dans de l'acétone (50 ce).
La solution obte- nue est chauffée au reflux pendant 5 heures supplémentaires. Le prod-,7.iu es-, formé et trai'vé exactement de la manière décrite plus haut sous a), de m,3ni.-
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re à fournir un produit brut. Poids : 3,4 gr (93 % en poids) r JD : + 106.0 (CITC13)' max = 238 m u E i = 250. P ids> -7D 106 {CZc.3), max=238m/u, E i = 250. o avec 11tilisJ;ion de bjmrmre d'al v1e On chauffe au reflux pendant 2 1/2 heures du diacétate de 2:4- dibromodihydro±%cortîsone (1 gr) avec de l'iodure de sodium (5 gr) dans de l'acétone (50 ce) contenant du bromure d'allyle (1,45 ce). La colora-
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tion due à l'iode est éliminée avec du thiosulfate de sodium en solution,N/10 après quoi on ajoute de l'eau.
Le stérol:de iodé est extrait à l'aide de chlorure de méthylène et, après évaporation du solvant, le produit est dis- sous dans de l'acétone (50 ce) et traité avec un excès de chlorure chromeux pendant 1/2 heure à température ambiante. Apres évaporation du solvant et addition d'eau, on obtient de l'acétate de cortisone brut (0,63 gr), # max
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= 238 m/u, Etm = 221, L 0( ¯7 = + 111 ( CHC.3 } .
TEMPLE 2 Essais comuaat1fs de =onver inn de 21-ap.p.to-17-ydro-2!l-dÍ- bramo-:'t't:20-t¯riéto-allog; n acétate de cortisone. a) sans utilisation de bromaeêtone On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures du 21-acétoxy-17-hydro- xy-2 a,.--dïbroma-3:11s20-tricétoprégnane (20,0 gr) dans de l'acétone (1 li- tre) contenant de l'iodure de sodium (80 gr). Un tiers du solvant est alors éliminé et on ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse de thio- sulfate de sodium pour faire disparaître la coloration de l'iode. La solu- tion incolore est diluée à l'eau et extraite à l'aide de chlorure de méthy- lène. La couche organique est bien lavée à l'eau et évaporée jusqu'à sicci- té, en sorte qu'on obtient une matière solide blanche présentant un maximum d'absorption d'ultra-violet à 240 m u, E1% = 206 (alcool).
La teneur en
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iode est de 14,98 %, alors que, pour le composé de formule C23H2g06I, le cal- cul donne 1 = 24,0 %
La matière en question -(composé 2-iodé) dissoute dans de l'acétone (750 cc) est traitée avec un excès de solution de chlorure chromeux (200 cc; solution 1,3 N) sous azote et laissée au repos pendant 30 minutes à tempéra- ture ambiante. La solution est diluée à l'eau et extraite au moyen d'acétate
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d' thy1e..
La couche organique est alors lavée à l'eau, séchée et évaporée en sorte que l'on obtient une masse cristalline blanche (12,9 gr) fondant à 205-210 , 2Îol Jf1 = + 175 (c, 0,71 dans CHC13 et possédant un max:1mum d'ab- sorption d'ultra-violet à 238 m/u, E1%1cm = 242 dans l'alcool. cm ici
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b) avec utilisation da bromacetone On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures du 21-acétoxy-17-hydro- xy=2:li-dibrom,o-3:11:20-tricétoprégnane (20,0 gr) dans de l'acétone (1 litre) contenant de l'iodure de sodium (100 gr) et de la bromacétone (9,8 gr) Un tiers du solvant est alors éliminé et une quantité suffisante d'une solu- tion aqueuse de thiosulfate de sodium est ajoutée pour faire disparaître la coloration de l'iode. La solution incolore est diluée à l'eau et extraite à l'aide de chlorure de méthylène.
La couche organique est bien lavée à 1' eau et produit une matière solide blanche, par évaporation jusqu'à siccité.
Cette matière présente un maximum d'absorption d'ultra-violet à 239 m/u, E1%1cm = 205 (alcool). Sa teneur en iode est de 18,4 %, alors que pour C23H29
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0 T le calcul donne 1 = 21.,0. Le composé iodé en question, dissous dans de 1 acétone (750 ce)., est traité avec un excès de solution de chlorure chromeux (200 cc; solution 1,3 N) sous azote et laissé au repos pendant 30 minutes à température ambiante. La solution est diluée à l'eau et extraite à l'aide d' acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée, en sorte que l'on obtient une masse cristalline blanche (14,3 gr), P.F. 211-
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220 , CO<.]D = + 179 . Cette matière présente un maximum d'absorption d'ul- tra.-vJ.o1et à 238 miu, 111% 1 lem = 275 dans alcool.
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EXEMPLES
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a) avec utilisation de bromo-méthvléthvlcéionà.
On chauffe au reflux pendant 5 1/2 heures de l'acétate de 2:4- dibromodihvdroa-Liocortisone (0,5 gr) dans de la méthyléthylcétone (35 ce) contenant de l'iodure de sodium (2,0 gr). La coloration due à l'iode est alors éliminée par addition d'une solution N/10 de thiosulfate de sodium (27 oc) et le stéroïde iodé est précipité par addition d'eau. Le produit est repris par de l'acétone (35 cc) et traité avec un excès de 50% de so- lution de chlorure chromeux, pendant 1/2 heure, sous azote et à température ambiante.
La solution est alors extraite au moyen d'acétate d'éthyle, apres quoi la couche organique est lavée à l'eau et évaporée, ce qui four-
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nit de l'acétate de cortisone brut (220 mg), Àmaz : 239 m/u, Eµ Cm = 214. b) avec utilisation de bromo-méthviéthvicétone On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures de l'acétate de 2:4- dibromodïhydrocortisone (0,5 gr) dans de la méthyléthylcétone (25 ce) contenant del'iodure de sodium (2,0 gr) et de la bromo-méthyléthylcétone (2,0 équivalents moléculaires). L'Iode libre est titré à l'aide d'une solu- tion N/10 de thiosulfate de sodium (26,2 cc) et le stéroïde est précipité par addition d'eau.
Le produit est repris dans de l'acétone (25 cc) et traité avec un excès de 50% de solution de chlorure chromeux, pendant 1/2 heure, sous azote et à température ambiante. La solution est extraite au moyen d'acétate d'éthyle et lancouche organique est lavée à l'eau et éva- porée, en sorte que l'on obtient de l'acétate de cortisone brut, # max =
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238 mlu , B]µ 290, 7 + 1950 (CHG13).
REVENDICATIONS.
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1. Procédé pour la préparation de 3-céta-2-.odo- Q +--stérodss et de 3--céto- d stéroides par traitement de 3-céto-2:4-dibromoàllostérot- des à l'aide d'un iodure de métal alcalin soluble dans le milieu réactionnel, après quoi, si on le désire, les 3-céto-2-iodo- ¯ 4-stéroïdes sont
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réduits en 3-cêto-,d 4-stéroides, dans lequel procédé le traitement précité est exécuté en présence d'un composé organique iodé, qui, dans les condi- tions dudit traitement, peut réagir avec de l'iodure d'hydrogène en formant de l'iode.