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Procédé de préparation de compoeé* dérivé* de blxla1.
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La préeente invention se ropporte k la préparation de dérivée de biguanidee et oonst-itue un plrtlct10%U1UWnt ou une moaiticatim de l'invention a6crité et revendiquée d8Z18 la brevet principal 1i 463*720 du 8 uri 1946.
EMI1.3
Le brevet principal a pour objet; un 'procédé de prépa-
EMI1.4
ration de dérivée de biguanidee convenant comte agents enjaloothérapeutique@ ou comu produite intermédiaires daM la préparatioil d'agent. onimico-tnérapeutiquee dont bemaoU9 sont précieux pour la lutte contre la malaria et oorrlapOJ:l4ent à la formule A - - C cm) - 5E - C (lE) - 18t àan laquelle A représente un grou9ooent aryle, X de 1 rdro eène ou un groupement alcoyle, R un radical hy4:rocanon6, Re de l'ny-
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drogène ou un groupement h,ydrooarbon6;
R et Et peuvent aussi être reliée et former une chaîne aliphatique hydrocarbonée bivalente, et l'un quelconque ou tous le$ groupements A, R et R1' peuvent en outre porter un ou plusieurs substituants non-acidee, par un pro-
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cédé comprenant la réaction d'une ary-dicy041am1G.e de la for- mule A - NI - C (NH) - NH - CN avec une aminé de la formule N H R R'
EMI2.3
les symboles A, Il R et RI ayant dans ces formulée la même 81gnif1cation que dans les formulée précédentee.
On a trouvé que certains composée aorroopondant à la formule générale citée plue haut, et qui n'ont pas été décrite de façon particulière dans le brevet principal constituent des agents de particulière valeur dans la lutte contre la malaria.
Suivant la présente invention, le perfectionnement ou la modification du procédé faisant l'objet du brevet principal est caractérisé en ce que dans la formate
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A - NI - C (EU) - BR - C (mi) - Ruv A représente un radical p-bromopnenyle, j,}-ioclc)pl1éDyle, m-halogènophényle, 3:4-dihalogénophényle, 3:5-dihalogénoph8n,yle, 3 halogène-4-alcoylphényle, 3-alcoyle-4-halogènephényle, ou 3:4:
5trlhalogénephénylo, et R et Et représentent de l '1lyà.rogène ou des radicaux alcoylae contenant ensemble plus de 1 et moine de 8 atomes de carbons
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Les cOZPODéO de biguanààeo préparée de cette manière sont donc des N ci -halogènearyl-N W -a11y1 ( ou dlaJ.kyl) biguanides, soit, selon la nomenclature adoptée dane la présente description, des H1-balogenearyl-N5-alxyl (ou d1a.lkyl) biguanides.
Les dérivée de blguanl<1ea préparée suivant la présente Invention sont tous caractérisée par une structure commune, expri-
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mée par la formule générale el-dessus, et par des propriétés chi- miques et physiques communes en substance,
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La plue remarquable de leurs caractéristiques est leur propriété de constituer d'excellente agents anti-malaria Ils cône tituent ainsi des produite eynthétiquee de replacement de la qui- nine.
Quoique le degré d'efficacité contre la malaria varie évi- demment d'un composé à l'autre, on peut affirmer, vu le grand nombre d'expériences réalisées a. l'aide de ces composés contre la malaria des oiseaux que tous les composés de cette classe posse- dent de bonnes propriétés anti-malaria.
L'utilité de ces composés dans le traitement de la malaria humaine ne pourra être affirmée formellement qu'après dee essais cliniques complets, mais l'effi- cacité d'un composé de cette classe contre la malaria des oiseaux, en particulier contre l'affection des volaille@ connue sous le nom de plasmodium gallinceum constitue une bonne indication de son utilité dans le traitement de la malaria Humaine.
De plue, dans cette classe de composés, l'efficacité d'un composé contre les formes exo-érythrocytiques des organismes de la malaria des oiseaux est en général un indice de son utilité comme agent de prophylaxie causale dans la malaria humaine, Ce dernier caractère est particulièrement intéressant dans un agent anti-malaria, et n'est pas présent dans la quinine. La quinine est aimplement curative, et, dans une certaine mesure, cliniquement prophylac- tique, ces propriétés étant généralement indiquées par l'effi- cacité contre les formes érythrocytiquee de la malaria des oiseaux.
Ainsi les composée obtenus suivant la présente invention possedent en géréral un impotant avantage sur la quinine. Parmi les nombreux composée déjà essayés contre l'infection de la volaille dite Plaemodium gallinadeum, les produite suivants se sont révélés actifs à ld fois contre les formes érytnrocytiques et exo- érythrocytiques du parasite:
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wl¯p-bramophéDyl-15-étnylblanlde Yi-p-bronophyl-li5-n propyibiguanide ul-p-bromoPhényl- 5-n-butylblguanldS JI-P-bromophényl-J'-8eC.butYlèlanlde Jl-v-bromophényl-J5¯dlétbylblguanlde Yi-p-bromopbényl-N5-m8t1,y1-Dt5-isopropylbigua,nide wl¯p-bromoPhényl-N5-méthyl-B5-n-propylblguanlde Ti-p-broaaophBnyi-t5-m8thyl-15-n butylbiguanide 1¯p-lodOphényl-N'-180propylblguanlde xl-p-l0dOPh1-15-n-prOpYlblguanlde 11-p-iodophézyl-bi-étb,ylbibuarllde 1-p-iodoph8nyl-Y.imtylbiguani Qs 1¯p-l0dOPhényl-I'-aéthyl-)t5-180proPYlb19uanlde 1¯p-lodopnényl-N5-aéthyl-15-n-proPYlblgaanlde l-nrahloropnényl-fi5-isopropylbigdaniàe gi-ar-chlorophézyl-5 métb,yi-H5-ioopropylbiguanide Nl-m-cnlorophéyl-1d :
5-di étnylb iguani Qe Bl-m-Ch10rOph6nyl-N5-n-proPYlblgulde Nl¯Ch10rOPhényl-B5¯étnylèlgulde Il-m-lodOPhényl-N5-1.opropylèlguanlda Yl- :4--dic lorophényl-T5-is opropylb iguanide Y'1-3:4-dibromophényl-Y5-isopropylbiguanide Yl-3-bromo-4-çhlorophé0,y1-gs-i s opropylb i tan ide 11-3-bromo-4-chlOrOPhényl-5¯éthylbluanlde Hl¯}-brom0-4-ChlOrOPhényl-H5-méthyl-W}-1'0prOPY1lguanlde - j-bromo-4-i odophérryl-15-is opropylb iguaride Yi--bromo-4-1 odophényl-à5-mét2y1-HS-is opropylbi aaide Nl¯3-1 Od0-4-cblorophényl-H'-18 opropylblguanlde Dl-3-i odo---cnlorophéxrl-ts-a-propylbigusulde
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al-3-iodo--4-chloropnén,yl-H5¯gth3,lbiguanide 13-i od o-4-chlorophéryl-TSgty1-g5-propylb iguani de xl-3-lodo-4-bromophényl-N5-ieopropylbiguanide l-3-iodo-4-bromophgn3rl--mgtiyl-T5 n-propylbiguanide Tl-3 :
4-d i i odophéryl-T5-i s opropylb 1 guani de l-3-chloro-4-bromophéxyl-N5¯ieopropylbiguaaide gl-3-chloro-4-bromophénri-T5-propylb lgua.nide gi-3-chioxo-4-bromophél-t5-gtyi-g5-is opropyib iguanide Ni-3-chioro-4--bxomophéryl-5-métnyl-5-n-propyib iguaniae rl-3-chloxo-4-iodophgn,yl¯y5-isopropylbiguanide N-3-chlor<4-iodophôayl-N-n-propyiblguanlde N3'-3-chloro-4-iodophényl-t5-gtirl-p5-isopropylbiguanide l-3-chioro-4-iodophén,yl-15-métyyl-H5-n p=opyibiguanide 1-3 :5-di crilorophyl-TS-i e opr opyib i guanide l-S--chloro-4--méthyiphg,ryi-g5¯ieopropylbiguanide Nl-3-métbyl-4-ChlorOPhéDyl-5-18oprOPYlb1guanid8 l-3:4:5-txichlorophényl-H5-ieopropylbigua,nide Dtl-3:°:5-trichlorophéryi-g5¯n propylbigua,nide Ni-3"4 5-trichlorophéryi-T5-m8thyl-x5-isopropylbiguaniae -3 :
S-dicnloro-4-bromophgn,yl-g.¯isopropylbi guanide D'autre, composée 896elrIques, utileo comme agent@ anti-malaria et pouvant etre obtenue ear le procédé de 'Invention comprennent:
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N 1 a oprogàlb Iguanide lil-m-brOmOhén31-B5-métbyl-.l5-n-rOYlblguan1d. lil-brO.OPhénYl-B1-mé1-H5-1.0grOYlblguanlde Ni NLm-ioàopnényi-a5-méthyi-N5-n-propyibananiàe l-m-l0dOPh1-Bl-métbyl-H5-180prOPYlblguan1de
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H1-3:4-dichloropilényl-N5-éthylbigu.dnide 1-3:4-dichlorophényl-T5-n propylbiguanida N- 5 t4-dichlorophényi-N5-n-but yib iguanide 11-3 :4-dichlorophén,yl-H5-méthyl-15-ie opropylb iguanide 11-3:4-dichlorophényl-x5-méthyl-N5-n propyibiguan.ide R1-3:4-dichlorophéyl-D11-méthyl-t5-igopropylbiguanide Nl-3 :4--dibromopilényl-N5-étiylbiguanida NZ-3:
4-dibromophézyl--N5 méthyl-N5-n-propylbiguanide Hl-3-bromo-4-ioaophényl-NS-raéthyl-x5-n-propylbigua,nide ,xi-3-iodo-4-bromophényl-NS¯méthyl-T5-ieopropylbiguanid -3-iodo-4-bromophényl-N5-n-propylbiguanide gl-3-iono-4.-chlorophézyl-l méthyl-ils-isopropyibiguanida N-5 :4-di lodophényl-N5-éthylb lguaniàe N1-3:4-diiodophéyl-g5-mét2rl¯NS¯n propYlbiguanide 11-3:4-diiodophéryl-N5 n-propylbiguanide Nl-3 :5-d ichlorophyl-T5-étiylb iguanida N1ç3:5-$fchlorophényl-Hj--méthyl-1-ieopropylbiguanida N'3 :
S-aidnlorophéryl-Il¯méti,l--i5-iaopropylbiguanids Ni-3-chloro-4-métiylphyl¯Nl¯méth,yrl-.ds-ieopropylbiguarride Tl-3-i od o--mét hylphén,yl¯N¯ 1 a opropylb 1 gua.ni na iodo-4-thylphyi fi-3- 1 odo-4-mét iphényi-x5-étnyib iuaniae gl-3-iodo-4 méthyipnényl-N5¯méthyl-$5¯isopropylbiguanida N1-3-lodo-4-méthylphéyl-NS¯métyl-TS-n propylbigüanide N1-3-bromo--méthylphényl-7N5-laopropy,bigide N 1-S--bromo-°-méthytphgyi¯-étylb iguarii de Nl-5-bromo--mét7yiphéryl-g5¯n¯propylb iguanide Nl-3-bromo-4-méthylphéyl-t5-méthyl-5-ieopropylbiguanida N l -'-brOmO-4-méthylPhényl-NJ-méthYl-5-n-prOPYlblguanlde N 1-3-bromo-4-mét hylphényl-gl¯métryl¯g5¯ie opropyib igua,ni de
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N-3-chloro-4-methylphenyl-N-etNylblguanlde r-3-'oOtU.Or<>-4-.éthy1Rh1-I5-n-prO;P.Ylblgua.nld.
-4-chloro-3-mtbylphenyl-N-4thylblguanlde -4-Cl1l0ro-3-.étbylRh4n,yl-.5-n-prOPY1D1gu.an1d. r-4-chlorO-}-IIéthY1Phl-B5-métb31-I5-1.8oprOPYlblguanlde -4-ohloro-3-môthylpnenyl-N3-m4thyl-N-n-propylblguanide .l1-4-chlOro-3-métbylPh1--l-méthYl-.I5-1.oprO Ylblgua.n1de Nl-4-bramo-3-méthylPhé1-I5-1'0prOPYlblgaanlde Nl-4-bromo-3-méthylphényl-NSWthYlbiguanide !-4-Dromo-3-méthyl,hényl-N5-n-pro YlblgUéln1de -4-bramO-3-méthylPhényl-5-méthyl-ls0prO;PYlblguanlde N -4-bromo-3-môtùyiFhôayl-N-m6tnyl-Npropy.Lb Iguanide Nl-4-10do-3-méthylPhényl-N5-1eOprOPYlblGUanlde Nl-4-iodo-3-.méthylphényl-N5-sr-propylbiguanide Nl-4-lodo-3-méthylphényl-NS-éthylblguanide Nod3-thylphenyl-N N-iodo-3-thyhôDyi-Nethyl-.n-propyibiguanlde N-4-iodo-3-môthylpMi-m6thyi-.N-ieopropyiblguanlde ""3:4:5-trichloropnônyi-N-ôtùyib iguanide -3:4:5-.tricnlorophyi-N-m6thyi-NlBopropyibiguanld.
N'-3:5-dlcmoo--brQmophôay].-Nethyiblguanlde Nl¯3:5-dlChlOr0-4-cramOPhéDyl-N5-n-prOPYlblguanlde -3:5-dlcnioro4-bromophônyi--môtnyi-.-l6opropyiblguanide -3:-dlchioro-4-bro.ophi---, Ces composée sont des bases forte.; ils forint avec les acide. org4nlques et inorganiques des sels stables souvent solubles dans l'eau. Ces 8018 peuvent ee obtenue en traitant les bridée en SOlut1on dans l'eau par l'acide approprié, puis eî.. él1ullnant l'eau, mais on les Obtient 91118 avantageueemsnt soue ronne Sèche en mélangeant leurs cmpoeaute avec Un eolvc lat 1
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que comme par exemple l'acétone, ou un alcool, dans lequel le sel est à peine soluble.
En chimico-tnérapetique il est souvent avantageux d'appliquer de@ composés sous forme de sels, en parti- culier de sels solubles dans l'eau. A cet effet, on peut employer par exemple les acétates, propionates, butyrates, crotonates, formates, malonates, succinates, glycolates, tartrates, citrates, chlorhydrates, nitrates, sulfates, lactates, méthane-sulfonates, méthylène-disalicylates ou méthylène-bis-ss -hydroxynaphtoates, ou les sels de glycine, mais on peut employer également d'autres sels, étant entendu, que, pour le traitement de la malaria humai- ne, il n'est pas à recommander d'utiliser le sel d'un acide possé- dant en soi-même des propriétés toxiques.
En général, les compo- ses obtenus par le procédé suivant la présente invention sont actifs à des doses beaucoup plue éloignées de la dose toxique que lee agents anti-malaria antérieurement connus, ce qui cons- titue un autre de leurs avantages. De plus, ils sont incolores et ne possèdent donc pas la propriété gênante de tacher la peau du patient.
Le procédé de préparation s'effectue de la même manière que dans le brevet principal, c'est-à-dire en chauffant les in grédients, éventuellement en présence d'un solvant ou d'un diluant qui peut ètre avantageusement un excès de l'amine NHRR' si celleci est liquide dans les conditions de la réaction. L'amine peut être employée soit sous la forme de base libre, soit sous la forme d'un sel, le chlorhydrate par exemple.
D'autre part, la réaction et être avantageusement conduite en préssnce d'un métal, tel que du cuivre ou au zinc, qui peut être utilisé directement ou sous forme d'oxyde, d'hydroxyde ou d'autre sel, ou encore sous forme de composé d'addition avec l'aminé. On peut par exemple utiliser du cuivre en poudre, de l'oxyde de cuivre hydraté, du sulfate de cuivre ou du chlorure de zinc. Dans ces réractions la
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présence du métal accélère l'allure de la réaction et améliore le rendement en biguanide. De plue le biguanide peut souvent être isolé directement du milieu réactionnel sous forme d'un complexe peu soluble avec le sel métallique.
Lee exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion, sans la limiter. Les proportions sont en poids* EXEMPLE 1.- On fait bouillir reflux pendant 8 heures 9,75 parties
EMI9.1
de m-chloroph8zyidicyanodiamide, t 4 t 75 parties de chlorhydrate d t 180 propylamine et 25 Parties de p -étnoxy-éthanol. Le solvant est alors éliminé en grande partie par évaporation sous pression rédui-
EMI9.2
te, et on ajoute de l'acétate à'éthyle. La partie eolide est éliminée par filtration et purifiée par aI18tal11sation de l'eau. On obtient du monochlorhydrate de J.-m-chloroh1-Ji5-i8oprOPY1- biguanide: point de fusion 235 C. EXEMPLE 2.- On fait bouillir à reflux, pendant 8 heures, 4,9 parties
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de n-chlorophénylàicyanoàianlàe, 2975 partie. de chlorhydrate de diéthylamine et 15 partiee de p -éthoxy-éthanol.
Le mélange est ensuite refroidi et on y ajouta 75 parties d'acétate d'éthyle. Le précipité est éliminé par filtration et cristallise de l'eau. Il
EMI9.4
eet constitué par du monochlorhydrate de It--m-ChlorOPhél\Yl-.5diétb,ylbiguanide; point de fusion 225-226. c. Le m-chloroph8lyldlcyanodiamide employé comme matière de base dans les deux premiers exemple, eet obtenu par condeneation de .p-ohloroan111ne avec de la cyanocyanamiae. Crietallieé à partir de butanoi, il présente un point de fusion de 244-245- c EXEMPLE 3. -
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On mélange et on cnaurfe k 13o-135* C, pendant 16 heures
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6 parties de 9-bromophényldieyanodlamldel, 4,8 parties de chlornydrate dtisopropylamine et 20 parties de nitrobenzène.
On refroldlt le mélange et on l'agite avec 125 parties d'acide chlorhydrique à 7 1', on sépare la couche aqueuse acide du nitrobouzbue et on la neutralise en y ajoutant une solution d'ammoniac (poide spécifique 0,880) Le solide cristallisé est élimine par filtra-
EMI10.2
tion et recristailleà de l'eau* Il est constitué par du monochloihydrate de N1-p-bromophényl-15-ieopxopylbiguanide en prismes incolores fondant à 246-247' C.
Le j.)-"Dromophényl-dicyanodiam1de employé dans cet exemple est obtenu par condensation de >-bromoélllll1ne avec de la cya- nocyanamide. Cristallisé à partir d'alcool éthylique il présente un point de fusion de 203-204 C.
EXEMPLE 4.- On mélange et on agite pendant 16 heures à 135 5,8
EMI10.3
parties de p-lodophényldiayanodlaMIdOp 2,5 parties de chiorhydrate diioopropylamine et 50 parties de nitrobenzène. On refroidit ensuite le mélange à 50' C. on y ajoute 50 partiee d'une solution 2 N d'acide chlorhydrique et on agite pendant 10 minutée.
La couche aqueuse est emparée, et on ajoute une solution d'ammo- niaque (poids spécifique 0,880) jusqu'à ce que le papier Rouge Congo ne révèle plue qu'une légère acidité. On élimine alors le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristal-
EMI10.4
lise de l'eau. Il est constitué par du cnlornydrate de lil¯p-1odophéDyl-N-180pr0pyl-olguanlàe fondant à 237-2390 c.
Le 9-l0à09héwlàlcyan0àlaQlde employé dans cet exemple est obtenu par condensation de p-iodoaniline avec de la cyanocyanamide, point de fusion 222' C.
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Pax un procédé analogue à6 celui des exemples précédente et en utilisant dee Intermédiaires appropriés on peut obtenir les biguanides suivante:
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EXEMPLE 5.-
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Chlorc1rate de Jt--p-1)roaoPhény1-)5-n-butY1b1gu&n1de; paire 215-216 ce EXEMPLE 6.-
EMI11.2
Chlorhydrate de 1IT1-p-brompphéxiyi-1T w -éthylb1gwm1de; p.f. 232 C. EXEMPLE 7,-
EMI11.3
Chlorhydrate de yl p-bromopriéyi-B5-métlyl--ieopro- 9ylblgaanlào; p.f. 251* C.
EXEMPLE 8.- Pare 140-141. c.
EMI11.4
IDIlP.LI 9.-
EMI11.5
Konochlorhyc1rate de 11-3:4-.aichlorophdzyl-1t5--liopropyl¯ biguanide; point de tU810n du produit cristallisé de lialcoo, éthyllquo; 244-245' C. EXEMPLE 10.-
EMI11.6
Monochlorhydratè de yi-3:-dichlorophényl-y5¯ieopropylb1gwm1depo1nt de fusion du PrOd4U cr18taJ.1184 de l'eau; 239- 240 C
EMI11.7
19,UPM 11 v-
EMI11.8
Chlorhydrate da Il¯m-10dOPh6nyl-I5-n-prOPYlb1guan14e. p.f. 208-209' c. EXEMPLE 12.-
EMI11.9
C111OXIlydratO dé N-4-... blg,lanlaepp.,7,nt Ce rualon 19-l.yd
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EMI12.1
3XPlS 13.-
EMI12.2
Chlorhydrate de 1il-3:4:5-trichlorophéaryl-1TS propylbigwm1d8, p.t. U8--2290 c.
EMI12.3
EMEU 14.-
EMI12.4
Chlorhydrate de Tl p-ioaoprin,yl-15-ieobutylbigua:riae, p.r. 231-231r5 c.
EMI12.5
EZIIP1.B 15.-
EMI12.6
Chlorhydrate de Nl-Iodo-3-broaophb,yl-Y5-n propylbigwmldeo pot* 2271-ude et
EMI12.7
BIP1. 16.-
EMI12.8
Chlorhydrate de 'l'-4-Iodo-3-broaophéryl-15-étrlbignanid.. p.t. 2o--l C.
EMI12.9
zerca 17.-
EMI12.10
cuiorhydrate de M-j ù4-dlbrOWophényl-N-n-propylbl@a- 2udes Pets 21705-2180 c.
EMI12.11
NimtPLS 18.-
EMI12.12
Chlorhydrate de n-Ioaoph8y1-HS-étiylbiguaniQe, p.t. 2ô-221- C.
EMI12.13
zmtBM 19.-
EMI12.14
Chlorhydrate de Il-m-brOJlOPh6Dyl-I5¯6tbylb1gwm148. p, r. 21Ó-17. c.
EMI12.15
EJUMLE 20.-
EMI12.16
Chlorhydrate de Il-m-chlOrOPl14ny1-I5¯.t!U'lblgwuù48, pot* lu-211. C.
EMI12.17
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
3xmns 21.-
EMI13.2
Chlorhydrate de N-4-cnioro-3-bromoph4Qyl-!t-6tùyibigua nias, Pore 16-1t3 C.
EMI13.3
I11.I 2.-
EMI13.4
Chlorhydrate de l--bromo-3-ioaoph8nyl-x-étiylb iaaide, p.f, 00-01 C.
EMI13.5
3Z1Lpl.B 23.-
EMI13.6
Chlorhydrate de il--eriloro-3-ioaopbyl-1T5-a propylbiguanine, pote l9ts-ly9 c.
EMI13.7
±1"2u 24.-
EMI13.8
Chlor>yOate de 1-4-ooro-3-loQophrl-7-étb,ylblguan1de. p,f, 191-19. c.
EMI13.9
21"2" 25.-
EMI13.10
chlorhydrate de tl-p-bronophbyl-x5--n-ropylbiguauide, pera 21-,,. C.
EMI13.11
EX8P1& zbe-
EMI13.12
Chlorhydrate de h-w-ahlorophényl-h-n-9rOPYlblWoe1do , p.r. 194-195" c.
EMI13.13
EXUPL8: bzz-
EMI13.14
Chlorhydx'ate de Ni Ide p.f. --zl4 Cl
EMI13.15
ÀXùQà6 2ti.-
EMI13.16
chlorhydrate de Hl p-ioctoph6rl-15-rbutylbiguanine, Pare <o, C
<Desc/Clms Page number 14>
EXEMPLE 29.-
EMI14.1
Chlor1V'c1rate de Il¯:P-l0dOPh1-)l;'-éthylb1tP1anlde p.f. 239-240' C.
EMI14.2
j:'IDP1& 300-
EMI14.3
Chlorhydrate de xl -,;-chlOr0-4-10doPhényl-.;'-éihylblgu.an1de, p,f. 26--2 c.
EXEMPLE il*-
EMI14.4
ChlorhYdrate de r- }-chlOr0-4-10dOPhdDyl-JJ5 -n-propYlbiguanide, pore 25* c.
EMI14.5
xxgen 32-,-
EMI14.6
Chlorhydrate de J{1¯}-ch1.0r0-4-1)rOJlORh1-)1,)-n-RrO.PY1biguanide, g.t. 217- c.
EMI14.7
JtX.tuti'M 33.-
EMI14.8
Chlorhydrate de 1Tl-3-chloro-4-bromophn,y1-gs-éthylbl- guanide, pore 217 c. EXEMPLE 34.-
EMI14.9
Chlorhydrate de 1-4-bromo---iodopriéo,yl-ys-ieopropyl¯ biguanide, p.f. 239 C. EXEMPLE 35.-
EMI14.10
Chlorhydrate de lil-3--4-dilOdOPhénYl-1-5-lèopropylbiguan14e. p-re ;l. cl, EXEMPLE 36.-
EMI14.11
Chlorhydrate de Il-+-OhlOro-3-10dO.Ph1-}j5-1eo.prO.PY1- biguanide, p.f. 2.)de c.
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 37. -
EMI15.1
Cl1lorh34l'te de )T1-4-chlOro-}-oromo,phél2yl-Ji5-180prOPY1- biguanide, p.f. 239 C.
EXEMPLE 38.-
EMI15.2
Chlorhydrate de r-m-10dOPhdD;yl-H'-180prOPYlb1guan1de, p.t. 246. C.
EMI15.3
XXWPLE 39-
EMI15.4
chlorhydrate de 11-3:5-die bloro-4-bromopiiényl- 5- lis 0- propylbiguanide, p.f. 244-245 C. EXEMPLE 40.-
EMI15.5
Chlorhydr4te de jîl-j-brono-4-iodophécyl-u 5-loopropylbigucuuaeg Pore z3b c. EXEMPLE 41.-
EMI15.6
Cnorwàrato de Jil¯; :4-<11 bromoilhényl-5¯18 opropylb 19u.a.-
EMI15.7
riiQe, p.f. 40 C.
EMI15.8
-KXNittLN 4.-
EMI15.9
Chlorhydrate de -bromohényl-15-18orOYlb1an1de, p.f. 220 c.
EMI15.10
RYZid2u 43.-
EMI15.11
Chlorhydrate de h-j-chloro-4-métbylphényl-à5-looplop)tlblguan1d8, p.t. 56 c. EXEMPLE 44. -
EMI15.12
chlorhydrate de 1l--chloro-3-Qéthylphényl-15-loopropylbiguanide, part z43-.z.. c.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
MEMPLB 45.-
EMI16.2
ChlorhyûTtttt do --chloro-4-iodophnyi-N-lBoproPylbigwoldeu pot* 221-222* c.
EMI16.3
.xu.PL1!: 4b*-
EMI16.4
Chlorhydrate de r-j-ChlOr0-4-bromohényl-H5-180propylblg1aOàe, p.f* éé6 c.
EMI16.5
.f!:XUPL.II: 47.-
EMI16.6
Chlorhyc1riite de -:4:-trichloroph8xy1-T-ieopropylbigtianide, 9.f. :j4-;55- c.
EMI16.7
±=ÉPIE 4.-
EMI16.8
Chlorhydrate de Hl-P-bromohdJ2.Yl-Ji5¯..0.butYlblguanlc1e p.r. :5j-j6. ce
EMI16.9
3XùQLK 49.-
EMI16.10
Chlorhydrate de Bl¯P-broJloPh1-B'5-t.rt-butY1b1guan1<1e, p.r. é60-261 C.
EMI16.11
n&li1L& 50.-
EMI16.12
Chlorhydrate de Jil¯-brOllO.Phênyl-I5-n- rO.PYlblgwmlc1e. p. r. 221-2e C.
EMI16.13
iXSUFLS il*-
EMI16.14
Cniorhydyate de 11-34:5-trichloropiézyl-11-mgtiyl N5- 18oRroRylblguanld8.,. p.f. z-55 c.
EMI16.15
JEXBMRLN 52.-
EMI16.16
eblorhydrate de 11---chloxa-3-bromophézyl-1i5-mgthyl-g5¯ q-propylbiguanide, p,, z3¯3j5. c.
<Desc/Clms Page number 17>
EXEMPLE 53. -
EMI17.1
Cnlorbydrate de N-3:4-dlbromophôayi-N-*ëtùyl-N-iaopropylbiguanide, p.t'. }4¯;
jj8 C.
EMI17.2
ZFIPLI, ,54.-
EMI17.3
Chlorhydrate de -4-chioro-3-bromoph8zy1-üs-étbylg5-ieopropyibigusuide, part 24o-241 c. EXEMPLE 55. -
EMI17.4
Chlorl3ydrate de ni biguanlde, pet. 237- c. EXEMPLE 56. -
EMI17.5
Cniorhydrate de 1-3-criloxo--ioaoph8yl-t5 métlrl- .;-D-prOYlb1guan1de, gel,, 2g-2jo c. EXEMPLE 57. -
EMI17.6
ChlorDyart8 de 11-3:q.-QiloaopriAn,yl-TS-agtb,yl-t5-ieopropylbiguanide, per* 35 c. EXEMPLE 58. -
EMI17.7
Chlorhydrate de Hl-4-ramo-j-1oao h1-5êt1-- 18o ro ,ylb1gu.a.n1ae, p.f, 41-Ó:!-+. c. EXEMPLE 59. -
EMI17.8
C.Il10r:n;yclrate ae N-4-broao->ioàophényl-u5-aétwi-x5n-propylb1guan1<1e. P.t. 208.-Zoge C.
EXEMPLE 00.-
EMI17.9
Chlorhydrate de xl¯r-l0dO hényl-Ji5-mlitbyl-5 -n- rO Yl- biguanide, p.f. 238 C,,
<Desc/Clms Page number 18>
EXEMPLE 61. -
EMI18.1
Ch1ord1'at. de 11-4--obloro-3-lodophényl-K-5-métilyl-15n+prO9ylbigàanlde , p.re é0j-206 ce EXEMPLE 62. -
EMI18.2
C.nJ.or:oy#'ate de Nl--4-clloro-j-iodophéyl-H5-.m8tiy1-11- 1809ropylbiguanlde, p.t. z39+z40. Use EXEMPLE 63.-
EMI18.3
Cl1l#hy4X'ate ae Jjl- )-ohlOr0-4-1: rOllLOphény1.-N5 -aétb;y1.j5-n-prOPYl1: 1guan1de, p.r. <i34* C. EXEMPLE 64. -
EMI18.4
Chlorhydrate de X-3-cMoro-4-lodophényl-h-aétwl-h>- 110Rropy1blguan1d8.t. z31* c. EXEMPLE 65.-
EMI18.5
Chlorhydrate de r- )-ChlOr0-4-bromoPhényl-.5¯lLêt1-5- 18opropylblguanlde, p,f. 448 C. EXEMPLE 66. -
EMI18.6
Chlorhydrate de .1¯P-10c10Ph1-.5¯Jldthyl-5-1.0prOPY1- biguanide, p.f 243-244 C.
EXEMPLE 67.-
EMI18.7
Chlorhydrate de 11-a- ahlorophényl-ù-néthy1-h-ioopro- ,ylb1gU.an1à.e, Pare t34 Il. REVENDICATIONS
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.