BE484453A - Procédé d'obtention de substances antihistaminiques - Google Patents

Procédé d'obtention de substances antihistaminiques

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé d'obtention de substances antihistaminiques 
On connaît un certain nombre de substances   chimi-   ques qui possèdent un intérêt pratique à cause de leur ac- tivité contre les accidents de sensibilisation de nature anaphylactique ou allergique, responsables des manifesta- tions de la dermatite de contact, de   l'érithème   multiforme,. de la rhinite vasomotrice, de l'intolérance médicamenteuse, du rhume des foins, de certaines réactions sériques, de l'asthme, de l'urticaire, de la dysménorrhée, etc. Ainsi, le brevet américain (U.S.A.) 2'421'714, accordé le 3 juin 1947, décrit la préparation de l'éther   benzhydrilique   du bêta-diméthylaminoéthanol de la formule suivante 
 EMI1.1 
 et celle de substances analogues obtenues par variation de la chaîne diméthylaminée. 



   La présente invention est relative à la prépara- tion d'autres substances possédant des propriétés analogues   %et   présentant par rapport aux produits connus à ce jour      

 <Desc/Clms Page number 2> 

 l'avantage d'allier à une activité antihistaminique remar- quable une toxicité plus faible.

   Il a été trouvé que pareil- les substances peuvent   être   obtenues par réaction entre un dériva halogéné du méthane dans lequel deux à trois atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aromatiques au- 
 EMI2.1 
 troment que pour former des dérivés du diphénylcarbinol, et antre un aminoéthanol dont les hydrogènes liés à l'azote sont remplacés par des groupements satures contenant au ma- ximum 5 atomes de carbone, la solubilisation dans l'eau de   l'éther-oxyde   aminé obtenu étant réalisée par salification par un acide minéral ou organique. 



   Les groupes aromatiques remplaçant 2 à 3 atomes d'hydrogène d'un dérivé 'halogène du méthane peuvent être identiques ou différents pour les divers atomes d'hydrogène d'une même molécule et choisis parmi les groupes   phényle,   
 EMI2.2 
 p-tolyle, p-méthoxyphényle ou naphthyle. 



   Les composés obtenus selon la présente invention présentent donc la structure générale suivante 
 EMI2.3 
 dans laquelle peuvent signifier 
 EMI2.4 
 soit: Ar, Ar' dt Ar" un groupe quelconque CcH5- p-OH3-C6H4-- p-CH30,C6H4 ou C10H7-; soit : Ar = H, Ar' un groupe quelconque comme ci-dessus et 
Ar" un groupe quelconque p-CH,.C6H4-, 
 EMI2.5 
 p-CH30.C6H4- ou ClOH7-; Z = 2 radicaux -CH, ou -C2H5 ou un reste 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
La présente invention comprend cependant aussi les composés correspondants à la formule de structure gé- 
 EMI3.1 
 nr:ras...s.usi-ndiquc:ewctan-.-aqe3:ia .signifient Ar = H ou un groupe quelconque C6H5- p-CH.CH4-, p--CH30. C6Ha-- ou Vichy"? 
Ar' et Ar" un groupe quelconque comme ci-dessus, 
Z étant un reste (a) ou (b). 



   HX représente dans tous les cas un acide minéral ou organique. 



   Il a été trouvé que l'activité antihistaminique, déterminée in vivo sur le cobaye suivant la technique de Friedlaender, Feinberg et Feinberg   (J.Labor.clin.Medecine,   
 EMI3.2 
 2,(147),4750), ainsi que la toxicité, dépendent dans uno forte mesure de la nature des substituants et changent brusquement et de façon surprenante en en modifiant un seul. 



  Il n'est donc pas possible de prévoir l'activité et la toxi- cité du produit résultant en remplaçant par exemple un grou- 
 EMI3.3 
 pe ph6nyle par un groupe tolyle ou méthoxyph0nyle ou en subs- tituant en Z les radicaux méthyle par les radicaux éthyle. 



   Pour la préparation des substances, on fait réa- gir le dérivé   halogène   
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 dü az-tr'ijlï secondaire ou tertiaire envisagé en milieu inerte .(benzène, toluène, xylène, etc. ) ou en présence d'une base organique, pyridine, collidine, quinoléine, etc., à la température ordinaire ou à l'ébullition, sur l'aminoétha- nol substitue; ou encore, on fait réagir le dérive sodé de   l'aminoéthanol   substitué, en milieu inerte, sur le dérivé   halogène   du carbinol secondaire ou tertiaire envisagé, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Le produit de la réaction peut être débarrassé de l'excès de l'aminoéthanol substitué par entraînement à la vapeur en milieu alcalin ou encore par simple lavage à l'eau de la masse réactionnelle. 



   Le produit de la réaction est isolé à l'état de base libre par distillation sous pression réduite ou encore à l'état de sel minéral ou organique dans un milieu où le dit sel est insoluble. 



  Exemple 1. 



   Obtention du chlorhydrate de l'éther-oxyde du phényl p-mé- thoxyphényl carbinol et du diéthylaminoéthanol. 
 EMI4.1 
 



  Le phônyl p-m6thoxyph6nyl carbinol est préparé d'après W.E.BACHMANN(3.Am,Chem.Soc,(133),2137 et transformé d'après le même auteur en ph,nyl p-màthoxyphônyl chlorométhane. 



  116 p. de phényl p-mt'-,thoxyph6nyl chlorom0thano sont ajoutés à 500 p. de toluène. On ajoute ensuite 65 p. 
 EMI4.2 
 de diéthylaminoéthanol et on chauffe à reflux pendant 
2 heures. 



   Au mélange refroidi, on ajoute 250 p. de solution de soude à 10% et on   entraine   la tout à la vapeur jusqu'au moment où le distillat ne présente plus qu'un.3 réaction faiblement alcaline (pH =   7,5 -   8). 



   Le résidu est repris par 2.000 p. de benzène et lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient pra- tiquement Feutres. La solution benzénique est   évaporée   sec jusqu'à poids constant (145 p. ). Le produit qui se présente sous forme huileuse,est dissous dans 3.000 p. d'éther sec. Cette solution est traitée avec agitation mécanique par la quantité théorique d'acide   chlorhydrique   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 sec dissous dans l'éther. Il se sépare un produit huileux qui se fige après une nuit en glacière.

   La solution éthé- rée est décantée, le résidu est dissous dans 1.500 p. de dioxane et ensuite précipite avec agitation mécanique par   3.000   p.   d'6ther.   On obtient finalement 120 p. de chlorhy- 
 EMI5.1 
 drate de l'6ther-oxyde du p#,5ny1 p-mcthoxyphunyï carbinol et du diethylaminoothanol de P,'. 1150. Ceci constitue un rendement de   68%.   



   De la même façon, en mettant en oeuvre 116 p. de 
 EMI5.2 
 phényl p-méthoxyph6nyl ch1oromÓthane, 45 p. de dim6thylami- no éthanol et 500 p. de toluène, on obtient 100 p. de chlor- hydrate de l'ether-oxyde du phényl p-mtéthoxyph6nyl carbinol et du dimothylaminoothanol de P.F. 141 , soit un rendement de   62%.   



  Exemple 2. 



   Obtention du chlorhydrate de l'éther-oxyde du phényl p-mé- 
 EMI5.3 
 thoxyphényl carbinol et du di6thylamino6thanol et du chlor- hydrate de l'éther-oxyde du phényl p-mëthoxyphenyï carbinol et du dimethylaminouthanol par action du dérivé sodu du diúthyl- ou du diméthylaminodthanol sur le chlorure du phényl p-mothoxyphônyï carbinol ou sur un autre dérivé:   ..halogène   de ce carbinol. 



   On fait réagir à l'ébullition en milieu   toluéni-   que (500 p.) et avec agitation mécanique 34,5 p. de sodium 
 EMI5.4 
 sur 117 p, de diéthylaminoéthanol ou FSg p. de dimethylami- noésente pendant 10 heures; après séparation du sodium non ontré en réaction, ajoute de   232,5   p. de phényl   p-métho-   xyph6nyl chlorométhane et après ébullition du tout à reflux pendant plusieurs heures, on peut séparer,en traitant la   ,-masse   réactionnelle comme indiqué à l'exemple 1, environ 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 210 p. de chlorhydrate de l'éther-oxyde de l'amine diéthylée et 160 p. de chlorhydrate de l'éther-oxyde de l'amine di- méthylée respectivement de P.F.   114-115    et 140-1410. 



    Exemple 3,    
 EMI6.1 
 Obtention du ma16ate de l'éther-oxyde du d:6-(p-m,thoxy- ph6nyl) carbinol et du diÓthylamino6thanoi et du maléate de l'éther-oxyde du di-(p-m6thoxyphdnyl) carbinol et du diméthylaminoéthanol. 



  A 117 p. de diéthylaminoéthanol ou FS9 p. de dim6- thylaminoéthanol dissous dans 500 p. de toluèno, on ajoute 40 p.   d'amidure   de sodium finement broyé. On chauffe à re- flux avec agitation pendant plusieurs heures   jusqu'à   fin de dégagement   d'ammoniac.   Il   s'en   dégage pratiquement une molécule. 



  A la solution   refroidie   on   ajuute   262,5 p. de di-(p-métho- xyphénylà chlorométhane. On fait bouillir 2 heures à reflux et on termine comme indique à l'exemple 1. 
 EMI6.2 
 



  Les résidus respectifs de 1'<3vaponi"ition finale du benzène seront traites d'après les poids d'amine   éther-   oxyde obtenus, en solution éthérée, par une solution éthé- rée renfermant la quantité   équimoléculaire   d'acide maléi- que. Les masses cristallines ainsi obtenues sont dissoutes dans le dioxane et précipitées par l'éther. 



   On obtient respectivement 260 p. de malénte de l'éther-oxyde du   di-(p-méthoxyphényl)   carbinol et du dié- 
 EMI6.3 
 thylaninoéthanol de P.F. 72  et 250 p. de maluate de l'ô- ther-oxyde du di-(p-méthoxyphényl)carbinol et du dim6thyl- aminoéthanol de P.F. 108-109 . 



   Parmi les dérivés   halogènes   correspondant aux 
 EMI6.4 
 dérivés du diphônylmôthane, j' ai synthétisé le p-m6thoxy- phényl p-tolyl carbinol par réaction magnésienne en faisant 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 agir la p-anisaldéhyde sur le p-méthylphénylbromure de Mg, d'après la technique exposée par W.E.BACHMANN et J.W.FERGUSON (J.Am.Chem.Soc.56;(1934),2081) pour le p-méthoxy   p-méthyl-     bonzhydrol.   Ce produit, cristallisé dans l'hexane de pétro- le, fond à 63-64 . 



   Ce carbinol a été transformé en dérivé du chloro- méthane correspondant, d'après   BACHNN,   et ensuite mis en réaction avec le   diéthylaminoéthanol   et le diméthylamino- éthanol suivant les techniques exposées aux exemples 1, 2 et 3. 



   Furent isolés les maléates des éther-oxydes ami- nés correspondants par les méthodes exposées ci-dessus. 



   Ces produits fondent respectivement à   106-107    et   126-127 .   



    Exemple   4. 



   Obtention du chlorhydrate de l'éther-oxyde du triphényl car- binol et du diéthylaminoéthanol et du chlorhydrate de l'é- ther-oxyde du triphényl carbinol et du diméthylaminoéthanol. 



   Les éthers-oxydes aminés du triphénylméthane s'obtiennent facilement en condensant les amincéthanols substitués avec le chlorure de trityle, en milieu   pyridini-   que et peuvent être aussi obtenus d'après les méthodes es- quissées aux exemples 1, 2 et 3. 



   On dissout 278 p. de chlorure  le trityle dans 
500 p. de pyridine et on ajoute 234 p. de   diéthylaminoétha-   nol. Après une nuit de repos, on ajoute 5.000 p. d'éther et on extrait plusieurs fois le tout par une   solution   de bi- carbonate de soude. On sépare la couche éthérée qui est traitée par 100 p. de solution de soude à 10%. On entraîne à la vapeur jusqu'à quasi neutralité du distillat et ex- trait le résidu au benzène. Cette solution benzénique est évaporée à sec à poids constant.

   On obtient 360 p. d'une 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 huile épaisse qui est dissoute dans 5.000 p. d'éther et traitée par 90% de la quantité théorique d'acide chlorhy- drique sec dissous dans   l'éther.   Les masses pâteuses qui précipitent sont dissoutes, après décantation de la solu- tion éthérée, dans 1500 p. d'acétone pure et précipitées ensuite par 8.000 p. d'éther. On sépare finalement 220 p. de cristaux de P.F. 146-147 . 



   Le chlorhydrate de l'éther aminé diméthylé cor- respondant, préparé de la même façon, présente un P.F. de   190-191 .   



   Suivant l'une ou l'autre des techniques décrites dans les 4 exemples exposés ci-dessus, j'ai   ;réparé   les pro- duits indiqués dans le tableau suivant: 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 prod. Ar Ar' Ar" Z HX P'F' des sels 1 CeHs- Cils- OeHs- ........ o 2 H HC1 146-1470 " " n H3 HC1 190-1910 'CHx " " " /OH2-0H2-"'OH HC1 1400 """OH2-CH2/ 2 4 " " " /OH2-C2"""0 HC1 1720 -""'OH2-CH2/ 5 p-CH,0.OeH4- OeHs"" H C2H5 HC1 115  6 Il " H ! H3 HC1 140-141  'C 7 Il Il H /CH2-0H2-r.H HC1 1380 --OH2-CH2./'"' " " H ........CH2-OH2-0 HC1 1260 -OH2-CH2/ 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> Prod. <SEP> Ar <SEP> Ar' <SEP> Ar" <SEP> Z <SEP> HX <SEP> P.F.
<tb> 
 
 EMI9.2 
 



  ¯¯¯¯ ¯¯¯¯ ¯¯¯¯ - - des sels --C2H5 HOOC-CH 9 p-CH3.C6H4- p-CHO.CH4- H i C 2 H Il 106-107  
 EMI9.3 
 
<tb> C2H5 <SEP> HOOC-CH
<tb> 
<tb> 10 <SEP> " <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> n <SEP> 126-127 
<tb> CH3
<tb> 
 
 EMI9.4 
 11 p-CH,O.C6:i4- Il H CH3 z0 
 EMI9.5 
 
<tb> 12 <SEP> " <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH1 <SEP> 1100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> CH3
<tb> 
 
 EMI9.6 
 13 n g -::

  C2H5 HC1 72  
 EMI9.7 
 
<tb> C2H5
<tb> CH <SEP> HOOC-CH
<tb> 
 
 EMI9.8 
 14 01 OH7- C6H5- H --ICH3 Il 153-154  
 EMI9.9 
 
<tb> CH3 <SEP> HOOC-CH
<tb> 
<tb> 15 <SEP> " <SEP> C10H7- <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH1 <SEP> 220 
<tb> 
<tb> HOOC-CH
<tb> 
 
 EMI9.10 
 16 " pCH30.CeHç- H CH3 Il 1450 
 EMI9.11 
 
<tb> ê <SEP> HOOC-CH
<tb> 
 
Les produits ainsi obtenus possèdent une activité antihistaminique variable, Elle a été déterminée au moyen des tests décrits par   Halpern   (Arch.int.Pharmacodynamie,68 (1942)339-408) par essai sur l'intestin isolé de cobaye (voir aussi   Ann.Pharm.Franç.   2(1944),sept.-oct.) 
Voici, en chiffres relatifs, l'activité antihista- minique pour une même dose de quelques-unes de ces substan- ces selon le test de Halpern:

   
Substance Activité 
6 100 
10 65 
5 50 
12 33 
9 25 
2 20 
11 15 
En ce qui concerne le test de Friedlaender, Feinberg et Feinberg par neutralisation de doses toxiques 
 EMI9.12 
 d'histamine (J.La'c.cin.Medecine,(147)4750),on a constaté que 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 la substance 6 neutralise 80 dosés toxiques 
10 " 20 " " 
12 " moins de 10 doses toxiques. 



   Il est à noter que la toxicité de ces substances est faible dans l'essai d'injection sous-coutanée sur rat. Par exemple, la substance 6 accuse une dose tolérée de 350 mg/kg et une dose   léthale   de 400 mg/kg. La substance 11 présente la même toxicité.

Claims (1)

  1. R E S U M E.
    1 Procédé de préparât ion de substances antihistaminiques de faible toxicité, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné du méthane, dans lequel 2 à 3 atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aromatiques autrement que pour former des dérivés du diphényl carbi- nol, avec de l'aminoéthanol dont les atomes d'hydrogène liés à l'azote sont remplacés par des groupements saturés, contenant au maximum 5 atomes de carbone, pour former un éther-oxyde aminé qui est solubilisé dans l'eau par sali- fication au moyen d'un acide minéral ou organique.
    2 Modes d'exécution du procédé suivant 1 , caractérisés par un ou plusieurs des points suivants, pris isolément ou en combinaison : a) Les groupes aromatiques remplaçant 2 ou 3 atomes d'hy- drogène du dérivé halogéné du méthane sont choisis par- mi les groupes phényle, p-tolyle, p-méthoxyphényle ou naphthyle; b) Les atomes d'hydrogène liés à l'azote de l'aminoétha- nol sont remplacés soit par 2 radicaux méthyle ou éthyle, roit par un reste -(CH2)5- ou par un reste -CH2-CH2-0-CH2-CH2-.
    3 Procédé de préparation selon 1 des sels minéraux ou or- ganiques des éther-oxydes de : a. triphénylcarbinol et du diméthylaminoéthanol; b. phényl p-méthoxyphényl carbinol et du diméthylamino- éthanol; c. phényl p-méthoxyphényl carbinol et du diéthylamino- éthanol; <Desc/Clms Page number 12> d, p-méthoxyphényl p-tolyl carbinol et du diméthylamino- éthanol; e. p-méthoxyphényl p-tolyl carbinol et du diéthylamino- éthanol ; f, di-(p-méthoxyphényl) carbinol et du diméthylamino- éthanol.
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