CH393313A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'adamantane - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation   de nouveaux dérivés de 1'adamantane   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'adamantane de formule générale:
EMI1.1     
 ainsi que leurs sels.



   Dans la formule (I), A représente un radical hydrocarboné aliphatique   divalent,    saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, contenant au plus 4 atomes de carbone, ou un radical aromatique mononucléaire divalent
 Selon le procédé de l'invention, les nouveaux dérivés de l'adamantane de formule   (I). sont    préparés par action d'un anhydride d'acide de formule générale:
EMI1.2     
 dans laquelle A a la même signification que précédemment, sur   l'"nydroxy-l    adamantane.



   La réaction peut être réalisée en chauffant les réactifs à une température   comprise    entre 50 et   1500,    de préférence dans un solvant du type des amines tertiaires   aromatiques    telles que la pyridine.



   Les sels envisagés sont tout spécialement les sels formés avec les métaux alcalins, les métaux alcalinoterreux, et certains sels d'amines comme les sels   d'éthanoiamines.    Leur préparation peut être réalisée par action directe de l'ester acide d'adamantol sur un dérivé de métal alcalin ou   alcalino-terreux,    tel que par exemple hydroxyde, carbonate ou bicarbonate,   ou Pour       une amine. On peut opérer en milieu aqueux ou u en    milieu liquide organique. Le sel obtenu dans ces conditions peut être isolé par application des techniques habituelles.



   Les produits obtenus par le procédé de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés phar  macologiques:    ce sont en particulier des cholérétiques puissants qui se sont révélés très actifs tant sur le volume que sur la qualité de la bile excrétée.



   Les exemples 1 à 6 qui suivent illustrent le procédé de l'invention:
 Exemple   1   
 On fait bouillir à reflux pendant 77 heures une solution de 15 g   d'lhydroxy-l    adamantane et de 10 g   d'anhydride    succinique dans 100 cm3 de pyridine anhydre. On laisse refroidir   puis    on évapore la pyridine au bain-marie sous pression réduite.



   On reprend le résidu noirâtre ainsi obtenu par 150 cm3 d'éther et on extrait par 3 fois 50 cm3 d'une solution à 4 % de carbonate de sodium puis 2 fois 25   cm3    d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont décolorées en portant rapidement à l'ébullition avec du noir animal puis en filtrant à chaud.



  La solution obtenue est alors refroidie à   0     puis acidifiée par 20   cm3    d'acide chlorhydrique à 35 %. On extrait l'acide libéré par 5 fois 50 cm3 d'éther, sèche la solution organique sur sulfate de sodium et l'évapore au bain-marie. On obtient ainsi 11 g de succiny    Ioxy-1    adamantane   qui,    après recristallisation dans le méthanol, se présente sous la forme d'une poudre   cristalline    blanche fondant à 800.



     L'hydroxy-l    adamantane utilisé comme produit de départ a été préparé par hydrolyse du   bromo-l    adamantane selon H. STETTER, M. SCHWARZ, A.



  HIRSCHHORN, Berichte, 92, 1629 (1959).



   Exemple 2
 On fait bouillir pendant 5 jours environ un mélange da 5 g d'adamantol et de 5 g d'anhydride phtalique dans 50 cm3 de pyridine anhydre.



   On traite comme dans l'exemple 1 et obtient, après   recristatllisation    dans   i'éthanol    aqueux (3/2), 5 g de monoester phtalique de l'adamantol fondant à 1490.



   Exemple 3
 On fait   bouillir    pendant 9 jours environ un mélange de 20 g d'adamantol et de 17 g d'anhydride glutarique dans 250 cm3 de pyridine anhydre.



   On traite comme dans l'exemple 1.



   L'acide abtenu en solution éthérée est lavé par de l'eau jusqu'à élimination complète de l'acide glutarique en excès qu'il contient. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient 12,6 g de glutaryloxy-l adamantane fondant à   55 .   



   Exemple 4
 On fait bouillir pendant environ 9 jours un mélange de 30 g d'adamantol et de 27 g d'anhydride diméthyl-2-, 3 succinique fondant à 870 dans 200 cm3 de pyridine anhydre.



   On traite comme dans l'exemple précédent, et on obtient 16 g   d' oc,    p-diméthylsuccinyloxy-l adamantane fondant à   750.   



   On met en suspension 1,752 g de succinyloxy-l adamantane dans 25 cm3 d'eau distillée et on ajoute goutte à goutte avec précaution une solution de 0,583 g de bicarbonate de sodium dans 40 cm3 d'eau distillée (à   350)   
 On prolonge l'agitation pendant 15 minutes après la fin de la coulée. On obtient une solution limpide, légèrement colorée en jaune, que   l'on    filtre et lyophilise.



   On recueille ainsi 2,887 g du sel de sodium du succinyloxy-l adamantane sous forme d'une poudre blanche, très soluble dans l'eau.



   A une solution chaude de 36,5 g de diméthyl-oc, p   succinyioxy-1    adamantane brut dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute en agitant une solution de 7 g de monoéthanolamine dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle.



   La solution, limpide à chaud, laisse précipiter au refroidissement le sel d'éthanolamine du   diméthyl-oc,       p 3 succinyloxy-l adamantane fondant à 1200 après une    recristallisation dans la butanone; on obient ainsi 24,5 g de sel soluble dans l'eau.



   Pour leur emploi en thérapeutique les produits obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions solides ou liquides, administrables par voie orale, rectale ou parentérale.



   Les compositions   solides    pour administration orale les plus fréquentes sont les comprimés, les pilules, les poudres, les granulés. Dans ces compositions un ou plusieurs des produits actifs obtenus par le procédé de l'invention est (ou sont) mélangé (s) à un ou plusieurs diluants inertes tels que le carbonate de calcium, l'amidon, I'acide alginique, le lactose. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium.



   Pour administration rectale, les produits selon l'invention peuvent être mis en suppositoires avec du beurre de cacao ou des suppo-cires.



   Les compositions liquides pour administration orale les plus fréquentes sont les émulsions pharmaceutiquement acceptables, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, produits sucrants ou parfums.



   Les compositions pour administration parentérale peuvent comprendre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.



  Comme solvant ou véhicule on peut employer les propylène-Glycol, les   polyéthylène-Glycols,    les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes ou mises en suspension au moment de l'emploi dans de l'eau sté  rile    ou tout autre milieu stérile injectable.



   Les doses journalières dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, de la durée du traitement. Elles se situent généralement vers 100 à 500 mg de produit actif par jour.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés de l'adamantane de formule générale: EMI2.1 ainsi que de leurs sels, formule dans laquelle A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, contenant au plus 4 atomes de carbone ou un radical aromatique mononucléaire divalent, caractérisé en ce que l'on fait agir un anhydride d'acide de formule génénrale: EMI3.1 sur l'hydroxy-l adamantane.