Procédé de préparation de l'éther-oxyde du phényl-p-méthoxyphényl-carbinol et du bêta-diméthylaminoéthanol. On connaît un grand nombre de substances antihistaminiques possédant un intérêt prati que à cause de leur activité contre les acci dents de sensibilisation de nature allergique ou anaphylaetique, responsables des manifes- tations de dermite de contact, de l'érithème multiforme, de la rinite vasomotrice, de l'in tolérance médicamenteuse,
du rhume des foins, de certaines réactions sériques, de l'asthme, de l'urticaire, de la dysménorrhée, etc. Ainsi, le brevet américain (U.S.A. ) N 2421714, accordé le 3 juin 1947, décrit la préparation de l'éther benzhydrilique du bêta diméthylaminoéthanol de la formule suivante:
EMI0001.0015
et celle de substances analogues par variation de la chaîne diméthylaminée.
Il a été prouvé que l'activité .antihistami nique, déterminée in vivo, ainsi que la toxicité, dépendent dans une forte mesure de da na ture des substituants et changent brusque ment et de façon surprenante si l'on en mo difie un seul. Il. n'est donc pas possible de prévoir l'activité et .la toxicité du produit ré sultant du remplacement d'un substituant par un autre.
La présente invention est relative à la pré paration de l'éther-oxyde du phényl-p-mé- thoxyphényl-earbinol et du bêta-diméthyl- aminoéthanol. Cet éther-oxyde est un produit nouveau qui présente, par rapport aux subs tances décrites antérieurement, l'avantage d'allier une activité antihistaminique remar quable à une toxicité plus faible.
En effet, l'activité antihistaminique -du chlorhydrate de cet éther-oxyde, déterminée au moyen du test décrit !par Halpern [Arch. int. Phârmaco:dy- namie 68, (1942), 339-408<B>]</B>, est six fois plus forte que celle de l'éther-oxyde du di-.p- méthoxyphénol-ca.rbino,l et du bêta-diméthyl- aminoéthanol. Il est à noter également que la toxicité du nouveau produit est faible dans l'essai d'injection sous-cutanée sur le rat.
En effet, pour le chlorhydrate de l'éther-oxyde du phényl-p-méthoxyphényl-carbinol et du bêt.a- diméthyl.aminoéthanol, la dose tolérée est de 350 mg/kg et la dose léthale de 400 mg/kg.
Le procédé selon l'invention, pour la pré paration :de l'éther en cause, est caractérisé en ce que l'on fait réagir le phényl-p-méthoxy- phényl-chlorométhane, en présence d'un sol vant (par exemple un hydrocarbure: benzène, toluène, xylène, etc., ou une base organique pyridine, eollidine, quinoléine, etc.), sur le bêta=diméthylaminoéthanol ou un alcoolat.e de celui-ci.
Le procédé peut être exécuté à la tempé rature ordinaire ou à l'ébullition et le produit de réaction peut être débarrassé de l'excès d'aminoéthanol par entraînement à la vapeur en milieu alcalin ou par simple lavage à l'eau de la masse réactionnelle. L'éther obtenu peut être isolé à l'état .de base libre par distillation sous pression ré duite ou à l'état de sel d'un acide minéral ou organique, en opérant dans un milieu où ledit sel est insoluble.
<I>Exemple 1:</I> Le phényl-p-méthoxyphény1-ca.rbinol est préparé :d'après W. E. Bachman (J. Am. chem. Soc. 55 [1933], 21-37) et transformé, d'après le même auteur, en phényl-p- méthoxy phényl-chlorométhane.
116 p. de phényl-p-méthoxyphényl-chloro- méthane sont ajoutées à 500 p. de toluène. On ajoute ensuite 45 p. de bêta-diméthylamino- éthanol et on chauffe à reflux pendant deux heures.
Au mélange refroidi, on ajoute 250 p. de soude caustique à 10 % et on procède à une distillation à la vapeur jusqu'au moment où le distillat ne présente plus qu'une réaction fai blement alcaline (pH = 7,5-8).
Le résidu est repris par 2000 p. de ben zène et lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage sont pratiquement neutres. La solution benzénique est évaporée à sec jusqu'à poids constant (124 p.). Le produit se présente alors sous forme d'un liquide huileux bouil lant à 150 C sous 0,5 mm Hg (ou à<B>180'C</B> sous 1,5 mm Hg) .
Pour obtenir le :chlorhydrate de l'éther, on peut dissoudre ce liquide dans 3000 p. d'éther sec et traiter la solution, sous agitation méca nique, par la quantité théorique d'acide chlor hydrique sec dissous dans de l'éther. Il se sé pare un produit huileux qui se fige après une nuit en glacière. La solution éthérée est idé- cantée, .le résidu est dissous dans 1500 p. de dioxane et ensuite précipité sous agitation mécanique par 3000 p. d'éther.
On obtient finalement<B>100</B> p. de chlorhydrate de l'éther- oxYde,du phényl-p-méthoxyphényl-carbinol et du bêta-diméthylaminoéthanal sous forme d'iin sel blanc cristallisé ayant un P. P. 141 C.
On obtiendrait de même le maléate en opérant avec de ,l'acide maléique. Le maléate de l'éther-oxyde du phényl-p-méthoxyphény 1- carbinol fond à 139-7.40 C. <I>Exemple 2:</I> On fait réagir à l'ébullition en milieu to- luénique (500 p.) et sous agitation mécani que, 34,5 p. -de sodium sur 89 p. de bêta-di- méthylaminoéthanol pendant dix heures.
Après séparation ,du sodium non entré en réaction, on ajoute 232,5 p. de phényl-p- mét.hoxyphény l-ehlorométhane et, après ébul lition du tout à reflux pendant plusieurs heures, on peut séparer l'éther-oxyde de la masse réactionnelle.
En traitant celui-ci comme à l'exemple 1, on obtiendrait environ 80 p. de chlorhydrate fondant à 140-7_41 C.
Au lieu de sodium métallique, on pourrait prendre de l'amidur e de sodium pour pré parer le dérivé sodique :du bêt.a-diméthYl- aminoéthanol.
La condensation du bêta-climétliyIamino- éthanol avec le phényl-p-niéthoxypliény 1- chlorométhane peut s'effectuer aussi en mi lieu pyridinique, en opérant à la température ambiante. Les quantités de substances mises en aeuvre seront, par exemple, celles de l'exemple 1.