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Procédé pour la fabrication de sels de pénicilline G de
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valeur thérapgütiquè;
Cette invention a pour but général de nouveaux pro- cédés pour la fabrication de sels de pénicilline G de valeur thérapeuthique. Plus particulièrement, elle a pour but un procédé perfectionné de préparation de sels de métaux alca- lins et alcalinoterreux de pénicilline G sous forme sensible- ment pure et avec de bons rendements à partir de matières premières aisément accessibles.
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Le procédé a pour but un procédé de préparation de sels de métaux alcalins et alcalinoterreux de pénicilline G qui comprend la réaction métathétique, en solution dans un solvant organique, d'un sel d'aminé de pénicilline G et d'un sel métallique choisi parmi les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux.
Lorsque-la. pénicilline G est préparée par des procédés de fer mentation microbiologiques, on l'obtient en solution aqueuse en mélange avec différentes autres pénicillines. Puisque la pénicilline G est supérieure aux autres pénicillines pour le traitement de certaines maladies, il est important de pouvoir préparer des sels de cette pénicilline G sous forme sensiblement pure, exempte des autres pénicillines. Les sels préférés pour l'administration théyapeuthique sont les sels de métaux alcalins et alcalinoterreux, spécialement le sel de sodâum ou de calcium de pénicilline G.
La pénicilline G peut être séparée d'un mélange con- tenant la pénicilline G avec d'autres pénicillines, sous la forme d'un sel d'aminé sensiblement pur. Cependant, des pro- cédés connus auparavant pour l'interconversion de sels de pénicilline comprennent l'acidification d'une solution aqueu- se de ce ssel, l'extraction dans un solvant de la forme acide de la pénicilline G, et le transfert en solution aqueuse par traitement par la base correspondant au camion désiré. Ce procédé et d'autres procédés analogues soumettent la pénicil- line à un traitement fortement acide et basique en solution aqueuse, et dans ces conditions la pénicilline est facilement détruite.
Il a cependant été découvert que des sels de métaux alcalins et alcalinoterreux de pénicilline G peuvent être ai- sément préparés à partir de ces sels d'amine avec un rende- ment pratiquement quantitatif en utilisant seulement des ré- actifs sensiblement neutres. Ceci s'obtient par réaction métathétique du sel d'amine de la pénicilline G et d'un sel
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de métal alcalin ou alcalinoterreux en solution dans un li- quide organique. Puisque les sels métalliques de pénicilli- ne G sont sensiblement insolubles dans les liquides organi- ques, le sel métallique de pénicilline G formé par la réac- tion ci-dessu-s, se précipite d'ordinaire et peut être obte- nu par des moyens usuels. la pénicilline G est stable dans les conditions appliquées pour la réaction .
Auparavant, il a toujours été considéré comme nécessaire 'd'effectuer l'interconversion de sels de pénicilline par des procédés utilisant la réfrigération. Lorsque le procédé actuel est appliqué, il est possible d'effectuer la réaction à une tem- pérature de 250 C ou même plus élevée, sans donner lieu à une décomposition notable de pénicilline G. De plus, -la présente invention effectue la conversion dos sels importants de sodium et d'autres métaux alcalins de pénicilline G sans faire usage de l'opération coûteuse de séchage par congéla- tion.
Les matières premières utilisées dans le procédé com- prennent les sels depénicilline G avec des alkyl amines, par exemple la triméthylamine, triéthylamine, etc.., ou avec des amines hétérocycliques, par exemple la N-méthyl-pipéridine, N-éthyl-pipéridine, N- méthyl-morpholine, N-éthyl-morpholine,-- etc. L'inventeur préfère utiliser les sels d'aminés tertiai- res de pénicillines G parce que ces composés se préparent facilement sous forme pure.
Tout liquide organique polaire sensiblement anhydre et sensiblement neutre, qui ne réagit pas avec la pénicilline G, peut être utilisé comme solvant de la réaction, car des liquides de cette classe ont une action solvante sur les sels d'amines de pénicilline G et les sels de métaux alcalins et alcalinoterreux employés comme réactifs.
On préfère d'or- dinaire employer des solvants chlorés, tels que le chloroforme
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les éthers!, ,ss'- dichlordialkylés, etc, les nitroparaffines telles que le nitrométhane, les dialkylcétones, telles que l'acétone, la methyl ethylcétone, etc, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des alcobls tels que le butanol, le 2- éthyl butanol, etc, des nitriles tels que l'acétonitrile, aussi bien que des mélanges contenant deux ou plusieurs solvants différents.
Un composé de ¯métal alcalin ou alcalino terreux quel- conque peut être utilisé, pourvu que l'anion de ce composé ne réagisse pas avec la pénicilline G, car des composés de cette classe produisent une solution contenant les cathions correspondants lorsqu'ils sont mélangés des liquides or- ganiques polaires. La réaction est conduite le mieux cepen- dant, en utilisant des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux ayant une solubilité dans le liquide organi- que employé, sensiblement plus élevée que la solubilité du sel métallique correspondant de pénicilline G.
Lorsqu'on fait réagir un sel de métal alcalin ou de métal alcalinoter- reux de cette classe avec un sel d'amine de pénicilline G, en utilisant seulement la quantité suffisante de liquide organique pour produire une solution sensiblement saturée du sel réagissant de ce métal., le sel de métal correspondant de pénicilline G formé par .métathèse se précipite nécessai- rement, et la réaction se produit, par suite de l'action de masse, sensiblement jusqu'à être complète.
Les- sels métal- liques utilisés ordinairement comprennent les halogénures de métaux alcalins et alcalinoterreux, tels que l'iondire de sodium, l'iodure de potassium, le chlorure de lithium, le bromure de calcium, etc, des sels de métaux alcalins d'aci- des aliphatiques carboxyliques tels que l'acétate de sodium hydraté, le 2-éthyl-hexoate de sodium, le 2-éthyl-hexoate de potassium etc, des dérivés de métaux alcalins de composés
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à groupes méthylènes actifs tels que l'ester acétoacétique de sodium, et les thiocyanates alcalins.
La réaction s'effectue de façon avantageuse en ajou- tant une solution de l'un des réactifs, en agitant, à une solution contenant l'autre réactif, et dans ces conditions le sel de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux de pé- nicilline G, formé par la réaction, se précipite d'ordinaire et peut être obtenu par des moyens usuels. Il est cependant bien entendu que tout procédé de mise en contact des ions réagissant l'un avec l'autre dans un liquide organique po- laire rentre dans le domaine de cette invention, puisque, dans ces conditions, les cathions du métal alcalin et du métal alcalinoterreux réagissent avec l'anion de pénicilline G pour donner le produit désiré.
Le sel cristallin de métal alcalin et de métal alcalinoterreux de pénicilline G est or- dinairement obtenu par filtration ou centrifugation et lavé complètement au moyen du solvant delà réaction ou d'un autre liquide organique sensiblement anhydre qui soit un solvant pour le sel d'amine formé comme sous-produit par la méta- thèse. Le produit peut alors être séché à la température ordinaire ou au-delà, mais de préférence dans le vide, pour produire sous forme sensiblement pure, le sel de métal al- calin ou de métal alcalinoterreux de pénicilline G. Le pro- duit peut être purifié (davantage si on le désire, par re- cristallisation à partir d'un solvant tel qu'une cétone dialkylique aqueuse.
Les exemples suivants illustrent des procédés d'ap- plication de la présente invention, mais il est bien enten- du que ces exemples sont donnés à titre d'illustration et non de limitation.
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Une solution de 5 grs de sel de N- éthylpipéridine de pénicilline G dans 30 ml de chloroforme est ajoutée à d'i o dure une solution de l, 68 grs/de sodium dans 30 ml d'acétone.
La cristallisation commence immédiatement ; après deux jours, la pénicilline G de sodium cristallisée incolore est filtrée, lavée complètement par de l'acétone et séchée dans levide, elle pèse 3,84 grs; rendement : 96% de la théorie: essai 23 = + 2850 biochimique 1654 u/mg contre le S. aureus; (a) D + 2850 Calcul analytique sur C16H17O4N2SNa: C 53,93; H 4,81; N 7,86; trouvés: C 54.05; H 4,84; N 7,72.
EXEMPLE 2
Une solution de 100 grs du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline G dans 600 ml de chloroforme est ajoutée à une solution de 33,2 grs de 2-éthylhexoate de sodium dans 1500 ml d'acétone, en refroidissant pour maintenir la tempé- rature entre environ 25 C et 30 C. Après une heure le sel de sodium cristallisé de pénicilline G est recueilli par filtration, lavé à l'acétone et séché. Il pèse 76,6 grs, rendement 96,3%. de la théorie. La rotation optique est de (a) D + 3020.
Si on le désire, le produit peut être recristallisé à partir d'acétone aqueux.A $ne solution de 70 grs de pé- nicilline G de sodium dans 280 ml d'acétone-eau, préparée par mélange de 88 ml d'acétone à 12 ml d'eau, on ajoute 2030 ml d'acétone sèche. Après une heure, la pénicilline G de sodium cristalline pure qui cristallise est recueillie par filtration, lavée à l'acétone et séchée; poids 66,7 grs ; rendement 95,5% de la théorie; rotation optique (a) 23=+3000.
Calcul analytique pour C16H17O4N2SNa: C 53,93; H 4,81; N 7,86; on trouve C 53,90; H 4,77; N 7,75.
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EXEMPLE 3
Une solution de 5 grs du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline G dans 23 ml de chloroforme est ajoutée à une solution de 1 gr. de thiocyanate de sodium dans 23 ml d'acé- tone. Après une ,heure, la pénicilline de sodium cristalli- ne G est recueillie par filtration, filtrée, lavée avec de l'acétone et séchée; poids 3,78 grs ; rendement 95%.
EXEMPLE 4
Une solution de 0,7 gr du sel de triéthylaaine de pé- nicilline G dans 3 ml de chloroforme est ajoutée à une solu- tion de 0,265 grs d'iodure de sodium dans 12 ml d'acétone.
Après une heure, la pénicilline de sodium G est recueillie par filtration, lavée à l'acétone et séchée; poids : 0,56 grs ; rendement 97,8%.
EXEMPLE 5
Une solution contenant environ 1,0 gr de sel de N- éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans environ 5ml de chloroformées t ajoutée lentement à une solution satu- rée de chlorure de lithium dans l'acétone contenant environ 0,0952 grs de LiCl. En grattant les parois du vase, le sel de lithium de pénicilline G cristallise et est obtenu par filtration, lavé à l'acétone, et séché.
EXEMPLE 6
Une solution contenant environ 1,0 gr du sel de N- éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans environ 5 ml de chloroforme est ajoutée lentement à une solution saturée de bromure de calcium dans l'acétone,, contenant environ 0,446 gr de CaBr2. Le sel de calcium de pénicilline G pré- cipite et est obtenu par filtration, lavé à l'acétone et séché.
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EXEMPLE 7
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthyl hexoate de sodium dans 20 cm3 d'acétone est ajoutée à une solution de Igr. du
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sel de lî-êthylpipéridine de pénicilline G dans 5cm de chloroforme et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée de 1 heure. La pénicilline de sodium cristalline qui se précipite est, obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit est constitué de pénicilline G de sodium d'une pureté de 94-96%.
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Environ 1, 1 grs de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 de méthyl-éthyl-cétone, et la solution est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthylpipéri- dine de pénicilline G dans 5 cm3 de chloroforme, et le mé- lange est remué de temps en temps pendant une durée de une heure. La pénicilline G de sodium cristalline qui précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit est constitué de pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 95%.
EXEMPLE 9
1,1 gr. de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est ajoutée aune so- lution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 5 cm 3 de chloroforme, et le mélange est remué de temps en temps pendant une durée d'une ;heure . La pénicilline G de sodium qui précipite est obtenue par filtration et séchée et est trouvée consister en pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 94-96%.
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1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm 3 de 2-éthyl butanol, la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G et le mélange est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure . La pénicilline de sodium G cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analysle indique que le sel de sodium ainsi prc duit consiste en pénicilline de sodium G d'une pureté de 94-96%.
EXEMPLE 11
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium dans 20 cm3 de butanol est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 5cm3 de chloroforme, et le mélange est remué de temps en temps pen- durée d'une dant une/heure. La pénicilline de sodium G cristallisée qui se précipite est obtenue par filtration et séchée et trouvée par analyse consister en pénicilline G de sodium d'une pu- reté de 94-96%.
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1, 1 gr. de 2-éthyl hexoate de sodium sont dissous dans 20 cm d'éther ss, ss '-dichlordiétyque, la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pi- péridine de pénicilline G dans 5 cm3 de chloroforme, et le mélange est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. La pénicilline de sodium G cristalline est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté de 94-96%.
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EXEMPLE 13
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium dans 20 cm3 d'acétonitrile est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 5 cm 3 de chloroforme,et le mélange résultant est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. La pénicilline de so- dium G cristalline qui se précipite est obtenue par-filtra- tion et séchée, et est trouvée par analyse consister en péni- cilline G- de sodium d'une pureté de 94-96%.
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1,1 gr. de 2-éthylhexoate de .sodium sont ajoutés à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pé- nicilline G dissous dans 5 cm3 de chloroforme, et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. Pendant ce temps, le 2-éthyl hexoate de sodium passe en solution et la pénicilline G de sodium cristallise. Ce produit cristallisé est obtenu par filtration et séché et est trouvé par analyse consister en pénicilline G de sodium pure d'une pureté de 94-96%.
EXEMPLE 15
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium dans 20 cm3 d'acétone est ajoutée à une solution conteanUt 1 gr de solde N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. a pénicilline G de so- dium cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit consiste en pénicilline de sodium G d'une pureté d'environ 80-85%. Ce produit est purifié, si on le désire, par cristallisation à partir d'acétone aqueuse.
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EXEMPLE 16
1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 de méthyl-éthyl-cétone, la solution est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pé- nicilline G dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mélange ob- tenu est remué de temps en temps pendant une durée de une heure. a pénicilline G cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que ce produit consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté de 80-85% qui peut être purifiée davantage, si on le désire, par recristallisation à partir de méthyl-éthyl-cétone aqueuse.
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1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 de 2-éthyl-butanol, la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée de une heure. La pénicilline G de sodium cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. Le sel de sodium ainsi produit est trouvé par l'analyse consister en pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 85%.
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1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est ajoutée à une solution contenant 1 'gr de sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans 25 cm3 de nitrométhane. Le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure, et la pénicilline G de sodium cristalline est obtenue par filtration et séchée. L'analyse montre que ce produit consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté d'en viron 80-85%.
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Une solution de 1, 1 gr de 2-éthyl-hexoate de sodium dans 20 cm3 d'éther ss, ss, -dichlordiéthylique est ajoutée à une solution contenant 1-gr du sel de N-éthyl-pipérisline de pénicilline G dissous dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mé- lange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. Le produit cristallisé qui se précipite est obtenu par filtration et séché. L'analyse montre que cette substance consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 80-85%.
EXEMPLE 20 l, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 d'acétonitrile et la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de péni- cilline G dans 25 cm3 de nitrométhane. La solution obtenue est remuée de temps en temps pendant une durée de une heure.
Le produit cristallisé qui se précipite est obtenu par fil- tration et séché et est trouvé par analyse consister en pé- nicilline G de sodium d'une pureté de 80-85%. Ce produit peut être purifié davantage, si on le désire, par recristal- lisation à partir d'un solvant tel que l'acétone aqueux.
EXEMPLE 21
2,55 grs d'acétate de sodium anhydre sont dissous dans 1,7 gr d'eau pour former de l'hydrate d'acétate de so- dium et ce produit est dissous dans 210 cm 3 de butanol par chauffage à 60-70 C. On, y ajoute une suspension de 1. 40 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 100 cm3 de butanol et le tout est remué pendant une durée de une heure. La pénicilline G de sodium cristalline, ainsi pro- duite est obtenue par filtration et séchée.
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EXEMPLE 22
1 gr du sel de N-éthyl-morpholine de pénicilline G est dissous dans 10 cm3 de n-butanol, la solution est chauff. fée à environ 50 C et on y ajoute 2cm 3 d'une solution étha- nolique contenant 0,3 gr d'ester acétoacétique de sodium.
La cristallisation de la pénicilline G de sodium a lieu immédiatement et le produit cristallisé est filtré et séché pour produire environ 0,65 gr de pénicilline G de sodium sensiblement pure.
EXEMPLE 23
2,55 grs d'acétate de sodium anhydre sont dissous dans 1,7 grs d'eau pour former l'hydrate et ce produit est dissous dans 210 cm de butanol par chauffage à 60-70 C.
On ajoute une suspension de 14,0 grs de sel de cyclohexyla- mine de pénicilline (principalement G) dans 100cm de buta- nol et le tout est remué pendant la durée d'une ;heure.
La pénicilline de sodium ceistaliine ainsi produite est obtenue par filtration et séchée.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de préparation de sels de métaux alcalins et alcalinoterreux de pénicilline G,caractérisé en ce qu'il comprend la réaction métathétique, en solution dans un sol- vant organique, d'un sel d'aminé de pénicilline G et d'un sel métallique choisi parmi des sels de métaux alcalins ou de métaux
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des sels/aicalïno-ter:eux.