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La présent mention a pour objet la préparation
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d'esters de formule ;
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dans laquelle R et RU représentent un reste alcoylique, ,Sw..S,é. o"v .'t#cy9 alcoyalcoy11que, un reste tàû,'iotâ',"T....
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alcoyllque saturé comportant ce 1 à 7 atomes de carbone et R pouvant être également de l'hydrogène, Rol de l'hydrogène ou un reste alcoy11qu ou alcoxia.leoylique comportant au plus 4 atomes de carbone, de préférence un reste méthyle, éthyle, méthoxyéthyle ou éthoxyéthyler R21 de l'hjrdrogèno ou un reste ou éthyle, n en tant eue nombre }'n:;i:;3r d unG valeur de 7 s 15 indiquant le nombre des restes Ou dif- férents mis entre parenthèses dans la formulé, avec cette condition que dans au moins ni'2 restes de formule :
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R" représente de 1"hydrogène. Les composes dans lesquels n représente un nombre entier dtune valeur de 7 à il sont parti- culièrement précieux. Dans ceE composes fi représente notamment de 11:'drogèn ou un reste alcoolique comportant de 1 a 7 atomes de carbone et R' un reste alcoolique comportant de 1 à 7 atomes de carbone, l'un de ces restes R et R' étant mis de
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préférence pour un reste alcoy2ique comportant au moins 4 atomes de carbone.
Ces nouveaux esters présentent de précieuses
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propriétés Dharmacologîquz-,,. C-st ainsi qui ils possèdent un sffet marqué d'anesthésie locale; ils exercent notamment une action sélective sur les récepteurs délongatîon des poumons.
Ils peuvent être utilisés ccssre médicaments , de préférence comme béchiques. En ce qui concerne cette utilisation, ces
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110lrV,t:i.,t compn.:3I:h PJ:'éfi51tm1i; â 9f-::J avantages notables par rapport 8. ceux dans lesquels n désigne des nombres plus petits ou plus fi ':ïid3.
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Ces nouveaux esters :sont préparés d'un manier en
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elle -mène connue. CI est ainsi qu'on peut t:ran6fo)!:'ml des L1LY:â."'.ç3 )(.".&9':?"a.CS't3G-': de '3':'ti?'
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le Cas échéant sous la forme de leurs dérives réactifs,, en
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leurs esters 8.'Je.c des polyglycols de formule s
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Rol et If"' et n ayant la signification indiqués.
Un procédé direct consiste;, par exemple., à faire réagir Éia9 acides benzoïques da 's^;3't a
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le cae échéant sous la forme ds leurs dérivés réactifs, sur des due formule
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dans laquelle R à 3'et n ont 1a signification indiquée, le cas échéant sous la ez dérivés réactifs.
On peut
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dans ce silo procéder en faisant réagir directement des acides benzoïques correspondants sur les polyglycols indiquée, avantageusement en utilisant les catalyseurs d'estérification usuels, ou en faisant réagir les acides benzoïques, par exemple sous la forme de leurs anhydrides, de leurs halogénures ou de leurs esters d'alcools facilement volatils, par exemple du méthanol, sur les polyglycols indiqués, avec avantage en pré- sence d'agents de condensation basiques tels que la pyridine, des alcoolates métalliques, le cas échéant ceur des polyglycola correspondants eux-mêmes.
On peut aussi toutefois faire réagir des sels métalliques des acides benzoïques correspondants sur des estera réactifs des polyglycols, notamment sur des esters d'acides inorganiques ou organiques forts, comme les hydracides halogénés, ou d'acides sulfoniques tels que les acides sul- foniquen organiques, par exemple de l'acide éthanesulfonique ou de l'acide toluène-sulfonique.
Une autre forme d'exécution du procédé consiste à transformer X en groupe R-NH, dans des composés de formule :
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dans laquelle R' à R"' et n possèdent la signification indiquée et X représente un reste transformable en groupe R-NH, R ayant la signification indiquée. C'est ainsi par exemple qu'on peut transformer, d'une manière en elle-même connue, un groupe
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aminogène en un groupe monoalcoyl-,, cycloalcoyl-, alcoxy- alcoyl-aminogène ou oxacycloalcoyl-alcoyl-aminogène saturé, comportant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple par réaction sur des esters réactifs d'alcools correspondants. On peut aussi toutefois soumettre à une alcoylation réductrice un composé comportant un groupe aminogène ou NO2 libre, en présence des oxo-@empesés correspondants.
Ces réactions sont exécutées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation ou.de catalyseurs, à température ordinaire ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression.
Il y a lieu de relever que ces nouveaux esters présentent, en général, une solubilité notable dans l'eau.
Ces solutions ont la propriété, lorsqu'on les chauffe, de se troubler à une température déterminée dépendant de la concen- tration. Cette température, déterminée pour une solution à 10%, est appelée "point de trouble" et constitue une. constante physique pour le composé en question. Le trouble est réversible; la solution se clarifie à nouveau par refroidissement.
Les composés indiqués comme substances de départ ,sont connus ou peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
L'invention embrasse également toutes les variantes du procédé dans lesquelles on part de composés pouvant être obtenus comme produits intermédiaires à un stade quelconque
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du procédé, puis effectue les phases encore manquantes dudit procédé. la présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux défini ci-dessus.
L'invention est déc@@te plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tempéra- tures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
A l'abri de l'humidité, on chauffe pendant 3 heures, dans un bain à 100 - 110 , sous le vide de la trompe à eau, 2,23 g de 2-(n)-butoxy-4-amino-benzoate de méthyle après avoir ajouté 9,6 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol et 0,15 cm3 d'une solution à 30% de mêthanolate de sodium dans du méthanol anhydre. En même temps, on introduit régulière- ment, sous la surface du liquide, 400 cm3 de xylène anhydre et condense les sapeurs qui se dégagent dans un réfrigérant à reflux.
Après avoir laissé refroidir, on reprend le mélange réactionnel dans 100 cm3 de benzène et l'extrait deux reprises successives avec chaque fois 20 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de-sodium et avec 20 cm3 d'eau.
On lave encore les couchés aqueuses à deux reprises avec
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chaque fois 100 cm3 de benzène . Lors de la première extraction avec la solution de carbonate de sodium, il se sépare les fractions insolubles qui, après avoir été filtrées et reprises dans du chloroforme, fournissent 0,8 g d'un produit incolore qui se solidifie à l'état d'une cire. Après avoir réuni les couches aqueuses, on les extrait à trois reprises avec chaque fois 100 cm3 de chloroforme. En réunissant les extraits et en les évaporant, on obtient 4,75 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol, régénéré.
A partir des couches benzéniques réunies et séchées, on obtient par évaporation sous un vida partiel 5,8 g d'une huile brunâtre, visqueuse, qui est essentiellement constituée par un produit cireux et par l'ester 2-(n)-butoxy-4-amino- benzoïque de l'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol, de formule
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Sa purification peut être effectuée par exemple par chromatographie sur de l'oxyde neutre d'aluminium avec du tétrachlorure de carbone, du benzène, du chlorure de méthylène et-du chloroforme comme solvants.
On obtient alors, outre un sousproduit incolore qui se solidifie en une masse cireuse, l'ester pur sous la forme d'une huile incolore, visqueuse, qui est facilement soluble dans l'eau, et qui se sépare d'une solution aqueuse à 10%,lorsqu'on la chauffe au-dessus de 49 , sous la forme d'un trouble laiteux.
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Exemple 2.
A l'abri de l'humidité et dans un bain à 100 - 110 , on chauffe pendant trois heures, sous le vide de la trompe à eau, 2,8 g de 2-(n)-butoxy-4-(n)-butylamino-benzoate de méthyl, après y avoir ajouté 8,6 g d'éther monométhylique du nona- éthylène glycol et 0,15 cm3 d'une solution à 30% de méthanolate de sodium dans le méthanol absolu. En même temps, on introduit régulièrement 400 cm3 de xylène anhydre sous la surface du liquide et condense les vapeurs qui se dégagent dans un réfri- gérant à reflux.
Après l'avoir laissé refroidir, on reprend le mélange réactionnel dans 100 cm3 de benzène et l'extrait à deux reprises successives avec chaque fois 20 cm3 d'une solu- tion aqueuse à 10% de carbonate de sodium et avec 20 cm3 d'eau. On extrait les couches aqueuses encore à deux reprises .successives avec chaque fois 100 cm de benzène. Lors de la première extraction avec la solution de carbonate de sodium, on obtient trois couches dont on laissa les deux couches inférieures s'écouler dans le second entonnoir séparateur où, par lavage avec du benzène, il ne se forme plus que deux couches. Après les avoir réunies, on extrait les couches aqueuses à trois reprises avec chaque fois 100 cm3 de chloro- forme et l'on obtient alors 5,1 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol .
A partir des couches benzéniques réunies et séchées,
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on obtient par évaporation sous pression réduite,6,5 g d'une huile visqueuse brunâtre qui, à côté d'un peu d'ester de départ et d'impuretés, est essentiellement constituée par l'ester 2-n-butoxy-4-n-butylaminobenzoïque de l'éther mono- méthylique du nomaéthylèneglycol de formule
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Le prouvait brut peut, par exemple., être purifié par chromatographie sur de l'oxyde neutre d'aluminium, avec du tétrachlorure de carbone, du benzène, du chlorure de méthylène et du chloroforme comme solvants.
En dehors d'un peu d'ester méthylique et de sous-produits, on obtient ainsi l'ester pur sous la forme d'une huile visqueuse incolore qui est facilement soluble dans l'eau et qui est séparée d'une solution aqueuse à 10%, lorsqu'on la chauffe au-dessus de 39 ,sous la forme d'un trouble laiteux.
Exemple 3.
Après avoir dissous 4,2 g d'acide o-(n)-hexoxy-p- dibenzylamino-benzoïque dans 40 cm3 de benzène, on ajoute, à l'abri de l'humidité, dans un ballon à agitation, 10 cm3 de chlorure de thionyle, et chauffe le tout pendant 4 heures dans un bain à 90 - 1000 tout en agitant légèrement, puis évapore le mélange réactionnel, en agitant et à l'abri de l'humidité, en le chauffant modérément sous le vide de la trompe à eau. Pour le débarrasser le plus complètement possit
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du chlorure-de thionyle en excès, on dissout encore le chlorure d'acide à quatre reprises, dans chaque fois 25 cm3 de benzène anhydre, et évapore à nouveau comme ci-dessus.
On dissout alors le chlorure d'acide dans 30 car de benzène anhydre et l'ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, à l'abri de l'humidité et en agitant bien, à une solution de 15 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol dans 15 cm3 de benzène anhydre, à laquelle on a ajouté 7,5 g de carbonate anhydre de potassium. Ensuite, on agite encore pendant la nuit.
On ajoute alors 50 cm3 de benzène et agite avec 50 cm3 d'eau. On lave la solution benzénique avec une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité, tandis qu'on extrait encore simultanément à deux reprises les couches aqueuses formées avec chaque fois 100 cm3 de benzène.
En évaporant sous pression réduite les extraits benzéniques, après les avoir réunis et séchés, on obtient 7,3 g d'une huile visqueuse presque incolore, qui est essen- tiellement constituée par l'ester o-(n)-hexoxy-p-dibenzyl- amino-benzoïque de l'éther monométhylique du nonaéthylène- glycol, de formule :
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Si on laisse ce produit s'écouler sous la forme d'une solution à 10% dans de l'éther à travers une colonne de 50 g d'oxyde
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d'aluminium, on obtient alors l'ester à l'état pur. On peut scinder par hydrogénation les deux groupes benzyllques de cet ester en le secouant dans 50 cm3 d'acide acétique glacial aveq 2 g d'un charbon à 5% de palladium en atmosphère d'hydrogène.
Pour purifier le produit, on le fait passer à travers une colonne de 50 g d'oxyde d'aluminium après l'avoir séparé du catalyseur par filtration, avoir évaporé et dissous le résidu dans de l'éther. Par évaporation, les éluats aban- donnent une huile incolore, visqueuse, qui est constituée par l'ester o-(n)-hexoxy-p-aminobenzoïque de l'éther mono- méthylique du nonaéthylèneglycol de formule
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Il est facilement soluble dans l'eau et dans beaucoup de solvants organiques usuels et est séparé d'une solution aqueuse à 10%, lorsqu'on la chauffe au-dessus de 37 sous la' forme d'un trouble laiteux.
L'acide o-(n)-hexoxy-p-dibenzylamino-benzoïque utilisé comme matière de départ peut être obtenu en chauffant 11,3 g d'o-(n)-hexoxy-p-aminobenzoate de méthyle fondant à 50 - 51 ,12,7 g de chlorure de benzyle, 8,2 g d'acétate anhydre de sodium et 110 mg d'iode pendant sept heures à 110 - 130 et en saponifiant avec un alcali. Par recristallisation de l'acide brut dans du méthanol et du cyclohexane, on obtint
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cet acide sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 119 - 120 .
Exemple 4.
Comme décrit à l'exemple 3, on transforme 3,9 g
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d'acide m-(n)-butoxy-p-dibenzylamino-benzoïque en chlorure d'acide. Lors de la réaction avec 17 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol, on utilise, à la place du carbonate de potassium, 2 cm3 de pyridine anhydre et procède quant au reste suivant les indications données dans le même exemple* Pour isoler le produit réactionnel, on débarrasse d'abord les extraits benzéniques de la pyridine en les traitant par une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique.
Après les avoir réunis et séchés, on évapore les extraits benzéniques sous pression réduite et obtient ainsi 6,9 g d'une huile visqueuse qui est constituée par l'ester m-(n) butoxy-p-dibenzylamino-benzoïque de l'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol de formule :
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La purification et la débenzylation sont exécutées comme décrit à l'exemple 3.
On obtient avec un bon rendement une huile incolore visqueuse qui est constituée par l'ester
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m-(n)-butoxy-p-amino-benzoïque de l'éther monométhylique du
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nonaéthylèneglycol de formule :
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Il est facilement soluble dans l'eau et dans beaucoup de solvants organiques usuels et se sépare d'une solution aqueuse a 10%., lorsqu'on la chauffe au-dessus de 430, sous la forme d'un trouble laiteux.
L'acide m-(n)-butoxy-p-dibenzylamino-benzoïque utilisé comme matière de départ peut être préparé de la façon suivante : @ L'ester diéthylamino-éthylique de l'acide m-(n)- butoxy-p-amino-benzoïque qu'on peut se procurer sous la forme du chlorhydrate sous la dénomination commerciale "Nouvésine" est transformé en acide libre par saponification. On en dissout 14,6 g dans 100 cm3 de méthanol et tout en refroidissant et en agitant, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'acide sulfuri- que concentre, Apres chauffage à 60 - 65 pendant 4 heures, on verse le mélange réactionnel refroidi sur un mélange de 500 g de glace, de 100 cm3 d'eau et de 70 cm3 d'ammoniaque à 25%, puis à l'aide d'acide acétique, on ajuste le tout à un pH de 7.
On essore le précipité ainsi obtenu, le lave jusqu'à neutralité et le sèche. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient l'ester méthylique sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 74 - 75 .Pour purifier davantage ce composé,
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on peut encore le reprendre dans 70 cm3 de benzène et filtrer le tout sur 10 g d'oxyde d'aluminium. Après évaporation, on recristallise le résidu dans de l'essence, ce qui donne 12 g d'ester méthylique pur, d'un point de fusion de 76 - 77 .On dibenzyle 11,2 g de cet ester d'une manière analogue à celle de l'exemple 3, avec 14 g de chlorure de benzyle, 9 g d'acétate de sodium anhydre et 110 g d'iode, puis hydrolyse.
A partir du produit brut, on obtient par recristallisation répétée et alternée dans le méthanol et l'éthanol, l'acide m-(n)-butoxy-
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p-d1benzylam1no-benzoque pur sous la forme de prismes incolores épais qui fondent à 155 - 157 .
Exemple 5.
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On sèche soigneusement 3,35 g d'an-butQCt$7t03Cß. p-celopenty3.-amino-benoate de méthyle et 12,9 g d'éther monométhylique du nonaéthlneglco3. On ajoute alors 0,2 em3 d'une solution tétranormale de méthylate de sodium dans le méthanol, puis chauffe le mélange comme décrit dans l'exemple 1, en faisant passer du xylène. Au bout d'une heure,à une température interne de 125 - 135 , l'alcoolyse est terminée? une prise d'essai est soluble dans l'eau froide en donnant 'une solution limpide.
Pour isoler le produit réactionnel, on reprend dans 150 cm3 de benzène et extrait successivement avec 130 cm3 d'une solution à 3% de bicarbonate de sodium, 50 cm3 d'une solution binormale de carbonate de sodium et ensuite à deux reprises encore avec chaque fois 100 cm3 d'une solution
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à 5% de chlorure de sodium. On lave une fois toutes les couche aqueuses avec les marnes 50 cm3 de benzène. Apres les avoir réunies et séchées sur du sulfate de sodium, on évapore les solutions benzéniques et obtient 6,8 g du nouvel ester de formule s
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sous la forme d'une huile faiblement brunâtre. Pour la purifier on peut la dissoudre dans 50 cm3 d'éther, et filtrer le tout sur 30 g d'oxyde d'aluminium, puis laver avec 300 cm d'éther.
Par évaporation de l'éther, on obtient 6,2 g d'une huile incolore,soluble dans l'acétone, le méthanol et le chloro- forme. Une solution aqueuse à 10% montre un point de louchisse- ment de 35 .
Lors de la saponification alcaline de ce nouvel ester, on obtient, après le traitement usuel, avec un rendement presque théorique, un acide carboxylique qui, après une seule recristallisation dans un,mélange de benzène et d'essence 1:2, fond a 69 - 70 . Le point de fusion mixte avec de l'acide
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o-(n)-butoxy-éthoxy-p-cyclopentyl-amino-benzoïque authentique n'est pas abaissé.
L'ester méthylique de l'acide carboxylique ci-dessus, utilisé comme matière de départ pour préparer le nouvel ester, peut être obtenu de la manière suivante s
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Dans 300 cm3 d'isopropanol absolu, on fait bouillir à reflux, pendant 10 heures environ, à l'abri de l'humidité, 45,2 g de benzène-sulfonate de butoxy-éthyle, 46 g du sel de- potassium de l'o-hydroxy-p-acéthylamino-benzoate de méthyle et 2 g de carbonate de potassium. On sépare ensuite les fractions insolubles par filtration et évapore le filtrat sous pression réduite. Pour saponifier, on fait bouillir le résidu à reflux, pendant 6 heures environ, avec 200 cm3 d'éthanol, 100 cm3 d'eau et 70 cm3 d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium.
On concentre le tout à un tiers environ de son volume, sous pression réduite, et acidifie avec de l'acide acétique glacial* On extrait le précipité amorphe avec de l'acétate d'éthyle et le lave avec une solution à 10% de chlorure de sodium. Après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on évapora la solution d'acétate d'éthyle sous pression réduite.
A partir du résidu, on obtient, par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'essence 2 :1, des cristaux fondant à 93 - 95 . On peut encore purifier davantage en recristallisant dans du méthanol à 80% ou à 100% ou dans du benzène. L'acide o-butoxy-éthoxy-p-amino-bensoïque ainsi préparée pur pour l'analyse, fond à 95 - 960. Pour la trans- formation en ester méthylique, on en agite 15,2 g avec 100 cm3 de méthanol et tout en refroidissant ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'acide sulfurique concentré. On fait ensuite bouillir à reflux pondant deux à quatre taures, au bain-marie.
Tout en
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agitant, on introduit le mélange refroidi dans un mélange de 500 g de glace, de 70 cm3 d'ammoniaque à 25% et de 100 cm3 d'eau. A l'aide d'acide acétique glacial, on ajuste à un pH de 6 environ. On essore le précipite cristallin et le lave à l'eau. Après recristallisation dans peu de méthanol, en re- froidissant à - 15 , on obtient le nouvel ester méthylique fondant à 92 - 93 .Pour introduire le reste cyclopentylique dans le groupe aminogène, on hydrogène 24,4 g de l'ester avec 12,6 g de cyclopentanone, en présence de 250 mg d'oxyde de platine et de 25 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, dans 250 cm3 de méthanol.
Au bout de six à huit heures? on sépare le catalyseur par filtration et neutralise l'acide chlorhydri- que à l'aide de 10 g de bicarbonate de sodium. On sépare par filtration les sels précipités et évapore la solution sous vide.
On reprend le résidu dans de l'éther et le lave avec une solution de bicarbonate de sodium; par évaporation on obtient 29,4 g d'une huile faiblement jaune-verdâtre que l'on distille sous un vide poussé; elle bout à 162 - 1640 sous une pression de 0,008 mm. Par saponification alcaline de l'ester, on obtient l'acide carboxylique mentionné ci-dessus, d'un point de fusion de 69 - 70 .
Exemple 6.
On alcoolyse, suivant la méthode décrite dans l'exemple précédent, 1,68 g d'o-(n)-butoxy-éthoxy-p-cyclopen- tylamino-benzoate de méthyle avec 7,75 g d'éther monométhyli-'
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que de l'undéca-éthylèneglycol. Apres le traitement et la filtration d'une solution éthérée sur de l'oxyde d'aluminium, on obtient 3,2 parties en poids du nouvel ester de formule
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sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre qui est soluble dans l'acétone, le chloroforme et l'acétate d'éthyle; une solution aqueuse à 10% de cet ester montre un point de trouble de 47 .
L'éther monométhylique de l'undéca-éthylèneglycol est obtenu comme suit :
On transforme en ester de l'acide benzène-sulfonique 64,3 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol, d'un point de fusion de 13 - 14 . A 100 - 110 , on ajoute goutte a goutte 65 g de cet ester huileux à un mélange obtenu en dissolvant 2,8 g de sodium dans 60 cm3 de diéthylèneglycol.
On laisse reposer pendant une nuit à 100 - 1100, sous atmos- phère d'azote. On dissout le mélange réactionnel dans de l'eau et l'extrait au benzène. On extrait la solution aqueuse avec du chloroforme et lave,la solution chloroformique à plusieurs reprises avec une \ solution à 1% de chlorure de sodium. Après séchage sur du carbonate de potassium et évaporation, on obtient 54,4 g d'une huile jaune-clair. On chauffe ce produit brut pendant 16 heures au bain de vapeur
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avec 50 cm3 d'ammoniaque à 25%.
Après avoir distillé la solution ammoniacale, et avoir séché sous vide au bain de vapeur, on reprend le résidu huileux dans 150 cm3 d'eau et filtre à travers une colonne remplie d'un mélange de 50 car d'une réside échangeuse activée acide et de 50 cm3 d'une
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résine échangeuse activée basique. Après élution avec 500 com d'eau, on évapore sous vide les filtrats réunis et les sèche à 100 .On obtient ainsi 51 g d'une huile pratiquement incolore. Lors de la distillation sous un vide poussé de l'ordre de 0,01 mm de mercure, on obtient 43 g d'éther
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monométhyllque pur de l'undca-yng3co qui passe à 236 - 238 .
Lorsqu'on le refroidit fortement, cet éther se solidifie en une masse cristalline d'un blanc de neige, très hygroscopique, qui, à l'abri de l'humidité, fond à 22 .
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Bxemple 7
En présence de quantités catalytiques de méthylate de sodium, on alcoolyse, suivant le procédé décrit 8 l'exemple
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5, 1,40 g CI 'o-méthoxy-p -tétrahydr.).....pyranyl-(2)-méthyl-amina- benzoate de méthyle avec 8,6 g d'éther monométhylique du nonaéthylèneglycol. Après avoir reparti le mélange réactionnel entre du benzène et les solutions aqueuses mentionnées dans l'exemple 5, on obtient 2,8 g du nouvel ester de formule:
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sous @a forme d'une huile jaunâtre. Pour le purifier, on peut @ le reprendre dans de l'éther et filtrer le tout à travers une colonne d'oxyde d'aluminium.
A partir de la solution éthérée, on obtient par évaporation 2,3 g du nouveau composé sous la forme d'une huile très faiblement jaunâtre qui, excepté dans les hydrocar- bures aliphatiques, est facilement soluble dans presque tous les-solvants organiques . Le point de louchissement d'une so- lution aqueuse à 10% se situe à 62 .
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L'o-mdthoy-p-ttra-hydro-pyranyl-2--mthyl- amino-benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ peut être obtenu de la manière suivante :
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On agite pendant 20 heures, à 150-160 , 11,15 g
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d o-méthoxy-p-amin.o-berazvate de méthyle, 40 cm3 de 2-tétra- hydropyranyl-carbinol et 6 g de nickel Raney. On sépare alors par filtration les fractions insolubles et lave bien au méthanol chaud. A partir des filtrats réunis,on obtient par évaporation sous vide 12 g d'un résidu qu'on lave dans de l'éther arce de l'acide chlorhydrique normal et une solution saturée de bicarbonate de sodium.
On soumet alors les 4,4 g .du 'résidu de la solution clans l'éther à une hydrolyse alcaline, pour obtenir directement l'acide carboxylique libre. Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther ,de pétrole 1:1. et dans du méthanol à 90%, on obtient 2,4 g
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d'acide o-méthoxy-p¯tétrahydro-pyranyl-(2) -méthylamino-benzoïque ,'!un point de fusion de 102-103 . L'ester méthylique est ob- tenu avec du diazométhane.Il fond à 1080.
Exemple 8
Suivant les indications de l'exemple 3, on trans-
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forme 3,9 g d'acide m-{n)-buto2cy-p-dibenzyl-amino-benzo±que en chlorure d'acide que l'on fait réagir, après dissolution dans 30 cm3 de benzène sec, avec 17,5 g d'heptaéthylèneglycol, dans 35 cm3 de benzène anhydre, en présence de 2 cm 3 de pyri- dine, comme décrit dans l'exemple indiqué.
Par un traitement
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analogue s celui indiqué dans cet exemple, on obtient 6,2 g d'une huile visqueuse peu colorée, qui est constituée par
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le mOIlo-e..;tü.t" m-(n) -butoxy-p-dibel1zylamlno-benzoY.que de l'heptaéthylèneglycol, de formule :
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Pour le purifier, on laisse ce produit brut en solution dans de l'éther s'écouler à travers une colonne de 200 g d'oxyde d'aluminium, une très faible quantité d'impureté étant éluée. On peut éluer d'autres fractions de sous-produits avec du chlorure de méthylène, tandis qu'on obtient le mono- ester en éluant avec du chlorure de méthylène renfermant des teneurs croissantes en chloroforme.
La débenzylation hydrogénante du monoester d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple ci-dessus,
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fournit le monoester de l'acide m-(n)-butoxypwamino'betzo5:que avec l'heptaéthylèneglycol, de formule :
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Il est facilement soluble dans l'eau et dans quelques-uns des solvants organiques usuels, et est séparé d'une solution
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aqueuse à 10%, lorsqu'on la chauffe au-dessus de 420, soui la forme d'un trouble laiteux.
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Exemple 9
En présence de quantités catalytiques de méthylate de sodium, on alcoolyse, suivant la méthode décrite dans
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l'exemple 5, 2e8 g <3'o-(n)-butoxy-p-butyla!Sino'.benEoate de méthyle avec 18 g d'éther monométhylique technique purifié de polyéthylènêglycol 0o'da moléculaire moyen de 750. On purifie le mélange réactionnel par répartition entre du ben- zène et une solution saturée de bicarbonate de sodium et ob- tient, en évaporant la solution benzénique, 9,8 g du nouveau mélange d'esters @- formule:
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sous la forme d'une huile visqueuse presque incolore, qui est soluble dans l'eau à la température du corps des animaux à
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sang chaud.
Le signe ;= 17 signifie que le nouveau mélange d'esters renferme en moyenne à peu près dix-sept maillons par
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chaîne polyéthylèneglycolique. La purification du polyéthyleneglycol de départ est connue et décrite par exemple au brevet français No. 1.032.512 de la demanderesse, demandé le 15 février 1951,
Exemple 10
Comme décrit à l'exemple 3, on transforme 4,2 @
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d'acide o-(n)-hexoxy-p-dîbenzylamîno-bonzoque en chlorure
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estérifie avec 20 g d'éther #,#'-di-[2-hydroxy-n-propylique- (1)
] de l'heptaéthylèneglycol et isole la produit réactionnel comme il estindique à cet exemple.Après avoir éliminé les deux restes benzyliques par hydrogénolyse catalytique et chromatographié comme décrit à l'exemple 8 (pour l'élimination
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c "1-zïïotz), en t"*,11,{.....1.",:""":'" 1 nouvel ........t.!...";,,,,1 3 formula :
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sous la for-r.:o ('.:.::: huile j8..:-.gt:"'e soluble ê:.:'c l'eau à la température Su corps clcc ""'''.1''-Ht'' à sang chaud.
R ' 0'hcr çC4 sf.- 2-8ai'y'G' 'â'à--n-ppo C'6.Ei''ue- Ce l'n.c:pt:8G';Yll:- .: g:,: col utilise coHES-e matière de repart dans cet er-ssnipls peu". ;;r$ obtenu de la façon suivants A 260 en' de t1étnYlèneg1ycol e solution clans 2000 cm3 de bj sir.o9 on ajoute régulièrement , en 2 heures -/2 en agitant bien et en refroidissant de temps en temps à 30-35 , 800 cm de sulfochlorure de bsnsène et 400 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On continue d'agiter pendant 24 heures,puis laisse reposer pendant doux jours. En ajoutant 2500 cm3 d'eau, on dissout complètement le mélange réactionnel en deux couches.
On sépare les deux couches et extrait la couche aqueuse en l'agitant avec 400 cm3 de benzène. Après avoir réuni les solutions benzéniques et y avoir ajouté 200 cm3 d'une solution
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aqueuse à25% d'ammoniaque* on agite à la machine pendant 4 heures. On ajoute alors 200 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et secoue encore pendant peu de temps.
On sépare la couche aqueuse et l'extrait en l'agitant avec 400 cm3 de benzène. On lave les deux couches benzéniques on les agitant avec 200 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium puis avec 200 cm3 d'eau. Après les avoir réunies et séchées sur du sulfate de sodium, on élimine le benzène par évaporation sous un vide partiel et obtient ainsi 820 g
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d'ester dibenzene-sulfonique brut du trléthylèneglycol que l'on recristallise dans 10000 cm 3 d'alcool méthylique. En refroidissant lentement à -17 , on obtient 690 parties en poids du diester cristallin, fondant à 38-39 .
On liquéfie 215 g de ce diester en le mélangeant avec un peu d'éther et ajouts le tout, goutte à goutte., en 4 heures, à une température de bain de 110 , en agitant bien et à l'abri de l'humidité, à 350 cm d'une solution 2,85-nor-
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male de dléthylènêglycr,iate de sodium dans le diéthyleneglycol.
On chauffe encore pendant 24 heures à 100-110 .
On extrait le mélange réactionnel refroidi jusqu'à épuisement avec de l'éther. On obtient ainsi 442 g d'un résidu huileux presque incolore et 200 g de benzène- sulfonate de sodium cristallin. On ajoute 100 crn 3 d'une so- lution aqueuse à 25% d'ammoniaque à l'extrait et laisse reposer pendant une nuit, puis chauffe lentement à 100 . On chauffe
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pendant deux heures durant à 1000 et évapore alors complète- ment sous le vide de la trompe à eau.
Il reste 442 g d'une huile presque incolore que l'on fait écouler à travers une colonne aqueuse d'échangeurs en lits mixtesconstituée par
100 cm3 d'Amberlite JR 120 et par 100 cm3 d'Amberlite JRA 410.
On élue jusqu'à épuisement avec de l'eau et obtint par éva- poration de l'eau sous le vide de la trompe à eau, 436 g d'une huile qui n'est que peu colorée et de laquelle on sépare., par distillation sous un vide poussé, 303 g de triéthylène- glycol et, sous une pression de 0,008 mm et à 157 ,104 g d'heptaéthylèneglycol. Finalement, on peut encore, à 2250 et sous une pression de 0,03 mm, séparerl6 g de dodécaéthylène- glycol en tant que sous-produit principal de point débul-' lition élevé, de 3 g de résidu de distillation.
Dans 100 cm3 de benzène, on dissout 32,7 g d'hepta éthylèneglycol et ajoute régulièrement ,en une heure, en agi- . tant énergiquement et en refroidissant de temps à autre à J25-300, 40 cet de sulfochlorure de bensène et 20 g d'hydro- xyde de sodium pulvérisé. On agite encore pendant trois heures et laisse la température monter au maximum à 40 en suppri- mant le refroidissement.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on dissout les sels par addition de 120 cm3 d'eau et sépare les deux couches. On extrait ensuite la couche aqueuse avec 20 cm de benzène. On réunit les solutions benzéniques, ajoute
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10 cm3 d'ammoniaque à 25% et secoue pendant 4 heures à la machine. On ajoute encore 10 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et secoue encore pendant peu de temps.
On sépare la couche aqueuse et l'extrait avec 20 cm3 de ben- zène. On lave les deux couches benzéniques en les secouant avec 10 cm3 d'une solution blnormale d'hydroxyde de sodium, puis à trois reprises avec chaque fois 10 cm3 d'eau. A partir des solutions benzéniques réunies et séchées sur du sulfate de sodium, on obtient,par évaporation du benzène sous un vide partiel, 58 g de l'ester di-benzène-sulfonique de l'hepta- éthylèneglycol, huileux, légèrement jaunâtre.
On ajoute goutte à goutte, en une heure, à une température de bain de 80 , en agitant et à l'abri de l'humi- dité, une solution de 56,7 g de ce diester dans 100 car de benzène absolu, à 70 cm3 d'une solution 2, 85 -normale de 1,2- propylène-glycolate de sodium dans du 1,2-propyleneglycol.
'On chauffe encore pendant 20 heures à 80 en agitant légère- ment .
Après avoir laissé refroidir, on dissout le benzène-suif ouate de sodium séparé en ajoutant 75 cm d'eau et sépare la couche aqueuse. On l'extrait à trois reprises en la secouant chaque fois avec 250 cm3 de chloroforme. Par éva- poration des solutions chloroformiques séchées et réunies, on obtient 48,2 g d'un produit brut qu'on laisse reposer deux jours après y avoir ajouté 50 cm3 d'une solution aqueuse
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à 25% d'ammoniaque, et qu'on chauffe ensuite lentement à 800.
On essore l'eau et l'ammoniaque sous le vide de la trompe à eau et laisse le résidu s'écouler à travers un lit mixte, humide, d'échangeurs, constitué par 25 cm3 d'Amberlite JR 120 et par 50 cm3 d'Amberlite JRA 410. On lave la colonne à l'eau jusqu'à épuisement et obtient/par évaporation des éluats, 44 g d'une huile brunâtre de laquelle on distille sous un
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vide poussé 32 g d'éther <o,<R'-di-2-hydroxy-H-propyllque-(l)] de l'heptaéthyleneglycol soue la forme d'une huile incolore passant à 1820 sous une pression de 0,01.
Exemple 11
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Dans un autoclave à agitation, on chauffe à 170-180 , en atmosphère d'azote, 110 g d'éther monométhylique
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du polyéthylèneglyeol, technique, sec, d'un poids moléculaire moyen de 550, avec 0,2 g d'hydroxyde de potassium. On fait alors passer lentement, sous pression, 52 g de 1,2-époxy- propylène avec de l'azote. La condensation est terminée au bout de peu de temps, ce que l'on voit à la chute de pression
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due à la consommation de 'épOx1-POPYlène.
Pour purifier le contenu brun de l'autoclave qui, après chauffage d'une demi- heure à 100 sous une pression de 10 mm de mercure, pèse 161,6 g, on le dissout dans 750 cm3 d'eau et le secoue pendant 3 heures avec 8 g de charbon actif. On filtre, lave le résidu avec 120 cm3 d'eau et ajoute .au filtrat 100 g de chlorure
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de sodium. En extrayant au chloroforme jusqu'à épuisement on obtient, après évaporation et séchage à 1000 BOUS vida, 157 g d'une huile jaune-clair dont le poids moléculaire est de 810 en se basant sur la détermination de l'indice d'hydroxyle.
L'alcool polyéther ainsi obtenu est un mélange de divers stades de polymérisation de formule:
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n ayant une valeur moyenne de 12 et la comme n@y une valeur moyenne de 15.
On estérifie 19 g de ce produit avec 4 g de chlorure de m-(n)-butoxy-p-dibenzyl-amino-benzoyle suivant la Méthode décrit à l'exemple 3, puis isole le produit ré- actionnel. Après scission des deux restes benzyliques par hydrogénolyse en présence de charbon au palladium, on obtient le nouveau mélango d'esters de formule :
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sous la forme d'une huile visqueuse, pratiquement incolore, qui est soluble dans l'eau à la température ambiante.
Dans la formule ci-dessus, n a une valeur moyenne de 12 environ et la somme n + y est en moyenne d'environ 15.
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Exemple 12
En présence de quantités catalytiques d'éthylate de potassium, on alcoolyse, suivant la méthode décrite à
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l'exemple 5, 4,45 g de 5-(n5-heptoxy-5-dlbônzylamlno-benzoate de méthyle avec 11 g d'éther -méthyl1que, m'-(2-hydroxY-3- éthoxy-propylique) de Ilocta-éthylèneglycol. Après répartition entre du benzène et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on obtient, après évaporation des couches benzéniques, un ester-polyéther qui, par hydrogénation avec du charbon au palladium à la température ambiante dans de l'acide acétique glacial, se transforme en un nouvel ester de formule
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qui*est soluble dans l'eau à la température ambiante et cons- titue une huile pratiquement incolore.
L'ester méthylique utilisé ci-dessus comme produit intermédiaire peut être obtenu de la manière suivante :
Dans 100 cm3 d'éther, on dissout 12 g d'acide 3-(n)-heptoxy-5-nitro-benzoïque (cf. Journal of the American Chemical Society 77 4061 [1955]) et ajoute lentement une quantité équimoléculaire d'une solution de diazométhane dans de l'éther. Lorsque le dégagement d'azote a cessé, on laisse encore reposer pendant une demi-heure à la température ambiante,
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Après évaporation de l'éther, on obtient 13,1 g d'un résidu que l'on peut cristalliser dans le méthanol par refroidissaient à -15 . Le 3-(n)-heptoxy-5-nitro-benzoate de méthyle ainsi préparé fond à 250.
On en hydrogène 11,7 g en présence de charbon au palladium dans un mélange de méthanol et d'acide acétique glacial 1:1 à la température ambiante et à la prés- sion atmosphérique, jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Après élimination du catalyseurs par filtration, on évapore sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther et lave cette solution avec une solution binormale de carbonate de sodium et à l'eau. La solution éthérée, après avoir été séchée sur du sulfate de sodium, abandonne par évaporation un résidu qui, après recristallisation dans du méthanol à 80%, fond à 67 . Pour le purifier davantage, on peut le dissoudre dans du benzène et filtrer le tout sur peu d'oxyde d'aluminium.
Aprèsavoir éliminé le benzène par distillation, on recristal- -lise'encore une fois dans du cyclohexane, après quoi l'on obtient le 3-(n)-heptoxy-5-amino-benzoate de méthyle d'un point de fusion de 68-69 sous la forme de prismes incolores aplatis. Le rendement est de; 8;4 g. On obtient le composé N-dibenzylé de cet ester suivant la méthode décrite à l'exemple 3 le dérivé dibenzylé brut est. d'abord hydrolyse en acide carboxylique libre qui fond, après recristallisation dans le méthanol et dans l'essence, à 99-100 . A partir de cet acide carboxylique libre on obtient l'ester méthylique par réaction
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sur du diazométhane en solution dans de l'éther. Cet ester méthylique fond à 46-47 .
Exemple 13
Suivant les indications fournies à l'exemple 2, on alcoolyse pendant 2 heures, en présence de 0,2 cm3 d'une solution à 25% de méthylate de sodium dans le méthanol absolu,
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3,5 g de 3-(n)-heptoxy-5-dibenzylan!ino-benzoat<3 de méthyle (cf. exemple 12) avec 8 g dféther monométhY1tue du déca- éthylèneglycol. En isolant le produit réactionnel de manière analogue, on obtient 7 g d'une huile visqueuse, presque in-
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colore, qui est constituée par l'ester 3-(n)'-heptoxy-5-di-' benzy.amino-ben2o:que de l'éther monométhy11que du déoa- éthylèneglycolj de formule- ;
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Sa purification et sa débenzylatlon peuvent être effectuées d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple 3.
On laisse le produit brut que l'on obtient alors s'écouler, en solution dans de l'éther, à travers une colonne de 50 g d'oxyde d'aluminium. Les éluats abandonnent par évaporation une huile incolore visqueuse qui est constituée
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par l'ester 3-(n)-heptoxy-5-amino-benzoïque de l'éther mono- méthylique du déca-éthylèneglycol, de formule
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Ce composé est facilement soluble dans l'eau et dans beaucoup de solvants organiques usuels, et il se sépare d'une solution aqueuse à 10%, lorsqu'on la chauffe au-dessus de 54 , sous la forme d'un trouble laiteux.
L'éther monométhylique du déca-éthylèneglycol qui est utilisé dans cet exemple peut, tout comme l'éther monométhylique de l'undéca-éthylèneglycol décrit à l'exemple 6, être obtenu à partir de l'ester benzène-sulfonique de l'éther monométhylique du nona-éthylèneglycol avec l'thylèneglyool.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient 56 g du nouveau polyêther bouillant à 218-220 sous une pres- sion d'environ 0,01 mm de mercure, sous la forme d'une huile incolore qui, lorsqu'elle est soumise à un refroidissement poussé, se solidifie en une masse hygroscopique d'un blanc de neige qui fond à 18-18,5 à l'abri de l'humidité.
Si l'on alcoolyse le 3-(n)-heptoxy-5-dibenzylamino- benzoate de méthyle avec de l'éther mono-méthylique de l'octa- éthylèneglycol au lieu de l'alcoolyeer avec l'éther mono- méthylique du décaéthylèneglycol utilisé ci-dessus, on obtient alors finalement l'ester 3-(n)-heptoxy-5-amino-benzoïque de l'éther mono-'méthylique de l'octaéthylèneglycol qui possède des propriétés semblables à celles de l'ester décrit ci-dessus*