BE494818A - - Google Patents
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Description
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PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES'DE'STREPTOMYCINE ET A LA PREPARATION DE ,CES COMPOSES.
La présente invention est relative à un procédé perfectionné pour préparer la dihydrostreptomycine et, plus particulièrement, à un procédé amélioré pour hydrogéner catalytiquement la streptomycine en- dihydrostreptomycine.
On sait que la streptomycine peut être hydrogénée en dihydro- streptomycine, qui constitue un antibiotique extrêmement efficace, en présence de métaux nobles, tels que le platine et le palladium, comme ca- talyseurs,
Ces catalyseurs sont coûteux et doivent être traités et récu- pérés avec grand soin, afin d'éviter des pertes onéreuses en matières catalytiques. L'emploi de métaux de base, tels que le nickel, pour l'hydrogénation de la streptomycine a été évité, parce qu'on a supposé que ces métaux conduiraient à une hydrogénation destructrice, comme in- diqué par HOOPER et autres dans J.A.C.S. - 68 - 2120 ,octobre 1946).
. La présente invention a pour objet un procédé catalytique éco- nomique pour hydrogéner rapidement la streptomycine, en employant, comme catalyseur, un métal de base, tout en empêchant ure hydrogénation destruc=- trice. L'invention a encore pour objet un procédé catalytique rapide et ef- ficace pour hydrogéner la streptomycine en dihydrostreptomycine, en utili- sant un catalyseur au nickel. D'autres objets de l'invention apparaîtront dans la suite du présent mémoire.
On a découvert à présent que les sels hydrosolubles de strepto- mycine peuvent être hydrogénés en sels correspondants de dihydrostreptomy- cine, en soumettant leurs solutions à une hydrogénation catalytique à des pressions supérieures à la pression atmosphérique, en présence d'un cata- lyseur au nickel, à condition de maintenirla.température de la réaction entre 50 et 105 C. et, de préférence, à environ 75 C.
Pour éviter une hydrogénation destructrice et exécuter en même temps la réaction à une vitesse pratique, la température à laquelle la réac-
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tion est conduite constitue le facteur le plus important, cette tempéra- ture devant être maintenue entre des limites soigneusement définies.
La streptomycine est hydrogénée sous la forme d'un sel hydro- soluble, tel que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate ou sel double de chlorure calcique du chlorhydrate.
L'hydrogénation est exécutée, de préférence, en solution a- queuse, mais on peut également employer d'autres solvants miscibles à l'eau, dans lesquels les sels de streptomycine sont--solubles., notamment le méthanol, l'éthanol, etc..
On peut dissoudre de 10 à 25% environ du sel de streptomycine dans le solvant et on peut mettre de 1,0 à 4 % environ de catalyseur finement divisé en suspension dans la solution de sel de streptomycine, les chiffres mentionnés ci-avant désignant des pourcentages en poids, sur la base du poids de la solution. Le catalyseur au nickel peut être utilisé comme tel ou peut.être supporté par du kieselguhr ou une matière analogue. La forme préférée de catalyseur au nickel est celle connue sous le nom de nickel de Raney.
L'hydrogénation est exécutée dans un intervalle de températures allant de 50 à 105 C, en présence d'un alliage aluminium-nickel fraîchement activé (catalyseur de Raney). En-dessous de 50 C, la réaction progresse à une vitesse trop faible, tandis qu'au-dessus de 105 C une décomposition et d'autres réactions secondaires indésirables deviennent appréciables.
L'hydrogénation est exécutée, de préférence, à une pression d'hydrogène comprise entre 500 et 2000 livres anglaises par pouce carré., dans un autoclave approprié, convenant pour des réactions d'hydrogénation. La pression n'est toutefois pas-.critique. On emploie, de préférence, des pres- sions de 700 à 1000 livres anglaises par pouce carré, parce que la réacticn se déroule en général le plus vite 'entre ces limites.
La durée de la réaction dépendra quelque peu des autres facteurs, mais elle est en général de 2 à 7 heures environ. Ceci est suffisant pour obtenir un rendement substantiel en sel de dihydrostreptomycine désiré.
Le sel de streptomycine, qui est converti en selde dihydrostrep- tomycine correspondant par ce procédé, peut être soit sons forme pure, soit sous forme d'un concentrat brut, tel qu'il a été obtenu dans le procédé de préparation de streptomycine, avant les stades de purification de cette dernière.
Les exemples suivants serviront à illustrer l'invention.
Exemple I
100 grammes de sulfate de streptomycine"sont dissous dans 350 ce d'eau, de manière à donner une solution d'environ 200. 000 81 ml. La solu- tion est placée dans un autoclave en acier inoxydable avec 15 grammes de ni- ckel de Raney, comme catalyseur. La température est maintenue entre 70 et 80 C et, la plupart du temps, au voisinage de 75 C, tandis que:]:la pression est maintenue entre 700 et 1000 livres anglaises par pouce carré d'hydro- gène,le mélange étant agité pendant 6 1/2 heures environ. A la fin de l'hydrogénation, l'essai au maltol-est négatif, ce qui indique l'absorption d'une mole d'hydrogène eu l'élimination du groupement aldéhydique.
Le mélange hydrogéné est alors filtré pour séparer le catalyseur et le filtrat est séché par congélation, de manière à obtenir le sulfate de dihydrostrep- tomycine, sous forme d'un solide blanc.
Dans un autre essai d'hydrogénation exécuté comme indiqué dans le présent exemple, si ce n'est qu'on a laissé la température s'élever jus- qu'à 120 C, on a constaté que l'activité de la dihydrostreptomycine diminue d'un tiers pendant l'hydrogénation, ce qui démontre qu'il importe de main- tenir la température dans l'intervalle critiqué allant de 50 à 105 C.
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Exemple II
Une solution concentrée de streptomycine dans de l'acide chlorhy- drique dilué,.qui a été éluée d'une résine d'échange cationique, sur laquel- le la streptomycine a été absorbée, est soumise à une hydrogénation, selon le mode opératoire indiqué dans l'exemple I. On obtient,avec un bon ren- dement, du -chlorhydrate de dihydrostreptomycine de pureté excellente.
La présente invention fournit un procédé économique et efficace pour transformer les sels hydrosolubles de streptomycine en sels correspon- dants de dihydrostreptomycine, présentant une toxicité moindre et une acti- vité,améliorée, ainsi que le montrent les essais biologiques.
Les méthodes'utilisées dans le passé pour la production de dihy- drostreptomycine étaient coûteuses et prenaient beaucoup de temps. Malgré l'instabilité reconnue de la streptomycine, il est à présent possible de la transformer en son dérivé dihydrogéné, par application d'un procédé rapide et efficace.
Il est évident que l'invention n'est pas exclusivement limitée aux modes d'exécution-décrits ci-dessus et que bien des modifications peuvent être apportées à ces modes d'exécution, sans sortir du cadre de la présente invention, tel qu'il est défini dans les revendications suivantes.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour transformer la streptomycine en dihydrostreptomy- cine, tout en évitant une hydrogénation destructrice de la dite streptomy- cine, dans lequel procédé on soumet à des pressions d'hydrogène supérieures à la pression atmosphérique, une solution d'un sel de streptomycine, dans laquelle est mis en suspension un catalyseur au nickel, la température de la dite solution étant maintenue entre 50 et 105 C. environ, et on cesse la réaction, lorsqu'une molécule environ d'hydrogène a été mise en réac- tion par molécule de streptomycine.
Claims (1)
- 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble de streptomycine est employée comme matière de départ.3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel une pression d'hydrogène comprise entre 500 et 2000 livres an- glaises par pouce carré est utilisée.4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précé- dentes, dans lequel le catalyseur au nickel est du nickel de Raney.5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications-précé- dentes, dans lequel le catalyseur est présent à raison de 1 à 4 %-en poids de la solution.6.-Procédé pour transformer la streptomycine en dihydrostrepto- mycine, en substance, tel que décrit dans les exemples I et II.7. Sels de dihydrostreptomycine, lorsqu'ils sont-préparés par un procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes.
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