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PROCEDE DE PREPARATION DE N-ALKYL-1 ET N-ARALKYL-1-(P-OXYPHENYL)-2-
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AMIND-BUTANOLS-1.
Il a été découvert que les procédés représentés par la formule gé- nérale 1) suivante :
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(p) HO-0 H4-CHOH-OH-OH2-CH3 1) EN-RX possèdent de précieuses propriétés pharmaceutiques. Dans la formule 1) le substituant de l'azote RX est un radical'alkyle ou aralkyle, X désignant un groupephényle ou un atome d'hydrogène, mais de préférence un groupe phé- nyle et R désignant un groupe alkyle. Le radical R peut n'être pas ramifié
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et par suite correspondre à la formule -(Cx2)nr . dans laquelle n = 1 â 5 et de préférence 2 à 5. Le radical R peut aussi être ramifié et de préférence ce sont'les groupes méthyle qui sont ramifiés et par suite correspondent,
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par exemple à la formule : ,CH-(CH2)y-, dans laquelle;y--= 0 à 3 et de préfé- rence CH3 = 1 à 3.
Les radicaux comportent aussi plusieurs ramifications, mais le nom- bre total des atomes de carbone du radical R = 1 à 5 et de préférence 2 à 5.
Lorsque X désigne dans la définition précitée un noyau benzolique, il peut être substitué par des groupes alkyle et de préférence par des groupes méthy- le.
Les nouveaux composés peuvent être préparés de diverses manières.
Un procédé de préparation simple et donnant des résultats quan- titatifs des composés en question consiste à partir de composéa représentés par la formule 2) suivante :
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(p),RlC6R4-CHOH-CH-CH2-CH:3 2 ) EN-RX dans laquelle RX a la même signification que,ci-dèssus et R1 désigne un ra-
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dical alkyle ou aralkyle, et à faire passer ces éthers dans les composés avec un groupe OH libre. La saponification des alkyléthers peut s'effectuer par chauffage avec NaOH dans le diéthylène glycol. (Voir Ungnade & Zilch, Journ. of Org.
Chem. 15, 1008-1012 (1950)) ou lorsqu'il existe un phényl méthyléther, par exemple un benzyléther ou un benzyl hydryléther, on peut effectuer une hydrogénation catalytique en présence de catalyseurs de palladium ou de nickel.
On peut encore préparer les composés de la formule 1) en partant de dérivés de ces composés qui sont substitués dans l'atome d'oxygène phéno-
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l5que par des radicaux d'acides c'arboxylique gu sulfonique tels que des radi- caux acétyle, benzoyle, toluolsulfo, etc., et en séparant d'une manière con- nue les radicaux acides de ces dérivés par des acides ou des alcalis.
Un autre procédé de préparation des composés de la formule 1) consiste à partir de composés représentés par la formule 3) suivante :
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' (p) NHZ-G6H4-CHOH-CH-CHZ-CH3 3) ' EN-RX et à diazoter le groupe NH2 aromatiquement lié de ces composés et à les fai-
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re bouillir suivant les indications de Hoover et j[as9, Journ. of Org. Chem.
12, 501 (1947). La matière première de ce procédé peut être obtenue dans le cas où X représente un atome d'hydrogène par nitration d'un composé non substitué dans le noyau benzolique. (Voir la nitration de la phényl isopro- pylamine dans un article de T.M Patrick, Journ. of the Am. Chem.
Soc. 68, 1153 (1946) ou la nitration de l'éphédrine d'après le brevet allemand n 514.469 du 16 octobre 193.0). Dans le cas où X désigne un groupe phényle, on peut bro-
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mer en position alpha par rapport au groupe céto le p-acéty1amino-butyrophé- none (Kunckel, Ber.-d. Deutsëhe Chem, Ces..33., 2643), traiter le produit de bromation par une amine désignée par la: formule générale H2NRX dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment et transformer le produit de la réaction par saponification et hydrogénation en la matière première du procédé.
Un procédé d'application simple de préparation des composés cher- chés consiste à partir d'une dicétone représentée par la formule 4).
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(p) HO-C6H4-CO-C 0-CH2-CH3. à la condenser avec une amine représentée par la formule générale XR-NH2 dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment à l'état de base de Schiff et à la réduire simultanément ou ultérieurement. La réduction peut s'effectuer par exemple dans un solvant organique par des métaux tels que As ou Mg ou des alliages métalliques tels que A1 Hg. Mais on peut aussi faire subir au mélange des composés de départ une hydrogénation en présence d'un catalyseur de métal noble. (Voir la réaction analogue de synthèse de l'éphédrine dans un article.de Sjita, Ber. c.Deutsche Chem. Ges. 62, 1150 (1928).
La matière première de ce procédé peut être obtenue par oxydation du p-oxy- butyrophénone par SeO2 (Voir la préparation du benzoyl acétyle dans un ar-
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ticle de Riley, Jourp, of the Chem. Soc. 1932, 1875).
Un autre moyen particulièrement simple de préparer les composés en question consiste à condenser le l-(p-oxyphényl)-2-amino-l-butanol (7P, 368613 C. 1932 II 91), avec des aldéhydes ou des cétones et à effectuer en même temps ou après une hydrogénation catalytique en présence de cataly-
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seurs de métaux nobles, de préférence PdO/BaSO4 ou PtO2. Les aldéhydes correspondent à la formule générale XR2-GEO dans laquelle X a la même si- unification que ci-dessus et R2 désigne un radical d'hydrooarbùreo à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou non, contenant de 0 à 4 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Mais on peut aussi employer des cétones représon-
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tées par la formule générale R 3-Co-R4X dans laquelle X a la même significa- tion que ci-dessus, R3 désigne un groupe méthyle et R3 un radical alkyle ou alkylène divalent et dans laquelle la somme des atomes de carbone contenus dans R3 et R est égale à 2 à 4. Les aldéhydes à envisager sont par exemple
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'la butyra1àéÉyde, la cinnanbaldéhyde, l'hydrocinnamoaldéhyde, etc... et les cétones sont par exemple la méthyléthyl cétone, phénylacétone, benzylacétone,
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benzalacé-tone, etc..
On peut aussi partir du 1-(p-oxyphényl)-2-am.3.no-1-'uta- none,qu'on peut préparer à partir du p-oxybutyrophénone par bromation en po- sition alpha et remplacement du brome par le groupe NH2 et transformer cette
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aninocétone par réduction catalytique en amino-àlcool. Si cette hydrogéna- tion s'effectue en présence des aldéhydes ou cétones précitées, on arrive.en
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une seule opération aux composés cherchés. de la formule 1) , -. - y On peut encore obtenir les composés cherchés ,de la' formule; 1) en réduisant le 1-(p-oxyphényl)-2-nztro-1=2itnnlaans un solvant organique' en présence des aldéhydes ou cétones de la formule générale précitée.
Pendant la réduction,qui peut s'effectuer de préférence catalytiquement en présen- ce du-nickel Raney ou de catalyseurs de métaux nobles,le groupe amino, qui provient du groupe nitro, se réunit avec les composés carbonyle à l'état de base de Schiff, qu'on continue à hydrogner à l'état d'amine secondaire.
La matière première convenant à ce procédé est obtenue à partir de la p-oxy- bënzaldéhyde par condensation avec le nitropropane. (Voir la synthèse du
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S;ympato1 par Kamlet AP 2.151.517 C. 1939 II 351) .
On peut encore traiter le 1-(p-oxyphényl-2-amîno-1-butanol par un halogénure représenté par la formule générale Hal-EX dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment d'une manière connue en soi pour obtenir les composés cherchés.
On peut aussi hydrogéner dans des composés représentés par la for- mule 5) suivante : -
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.(p) ECÙG6H ,-C o-CH-GF12-CH3
HN-RX 5) dans laquelle RX a la même signification que précédemment, : en présence de catalyseurs de métaux nobles, le groupe carbonyle de ces composés à l'état de groupe alcool. On obtient la matière première convenant à 'ce procédé
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en traitant le p-omy-alpha-bramo-butrophénone par une amine représentée par la formule H2NRX dans laquelle R et X ont la même signification que ci- dessus.
Enfin on eput, aussi faire subir à des amides acides représentés par la formule 6). suivante :
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(p) HO-C6H4 -GHOH-CH-CH2-CH3 ' 6)
HN-CO-R2X dans laquelle X a la même signification que'-ci-dessus et R2 celle.du radi- cal R2 de la formule générale précitée des aldéhydes, une réduction par des hydrures métalliques mixtes, de préférence des métaux des trois premiers grou- pes de la table périodique, par exemple un hydrure de lithium et d'aluminium ou une hydrogénation catalytique 'sous forte pression en présence d'un cataly- seur de chromite de cuivre.
. Les composés représentés par la formule 1).sont obtenus sous
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forme de mélanges de racémates stéréomêres qu'on peut séparer de la manière habituelle par cristallisation de leurs sels ou de la base libre. Les racé- matespurs ainsi obtenus peuvent être séparés d'une manière connue dans des antipodes optiques.
EXEMPLES.
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1. - 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-néthyl-gamma-phényl-propylamino,).- butanol-(1).
On agite 2 g de chlorhydrate de h-(p-benzyloyphényl)-2-(alpha-. méthyl-gamwa-phényl-propylanino)-bùtanol-(1) fondant à 202 dans 50 cm3 damé- thanol avec 1 g de PdB aS0, à 2 %. dans une atmosphère de H2 jusqu'à ce que l'équilibre so'it établi. La quantité d'H2 absorbée est égale à 1 mol. On concentre le filtrat dans le vide et par précipitation par l'éther, on ob- tient le chlorhydrate de¯la basé de.phénol qui, après recristallisation dans le méthanol, fond à 200 .
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On prépare la 'matière première de la manière suivante : on,brome la 1-p-benzyloxy-butyrophénone d'une manière connue,on la traite par le 1- phényl-3-amino-butane et on obtient ainsi le mélange de stéréomères'de 1-(p-
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benzylox,y-phény-l.)-2-(alphaméthyl=gammâ phényl-propylaminô)-butanone, qui peut être sépare par cristallisation fractionnée des chrlohydrates. En hy- drogénant les bases libres en présence de PtO2 dans le méthanol, on obtient
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les deux 1-(p-benzylozyphényl)-2-(alpha-nétyl-gqmma-phényl-propylauino)-bu- tsnola-(l) stéréOlJièr<Js. " ...
2. - 1-(p-oxyphényl)-2-(alph'a-mé±hfl-gamna-phényl-propylanino)- butanol-(1).
On fait subir une hydrogénation à 10 g de chlorhydrate du 1-(p-
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benzyloxyphényl)-2-alpha-méthyl-gamma-phényl-propylanino)-butanôl-(1) stéréo- mère fondant à 156 comme dans l'exemple 1) et on isole 5 g du chlorhydrate du composé précité. Après .recristallisation dans le méthanol, le point de fusion = 200 .
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3. - 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-bêta-phényl-éthylamino)-bu- tanol-(1).
On met en suspension 18,1 g de 1-(p-oxyphényl 2Tamino-1-butanol (Chemisches Zentralblatt 1932 II 91) dans 50 cm3 de méthanol, on mélange la
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suspension avec une solution de 13,4 g de phénylacétone dans 100 cm3 de méthanol et aussitôt après, on l'agite en présence de 0,2 g de Pto2 dans une atmosphère de H2 jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint. La quantité d'H2 absorbée = 1,05 mol. On sépare le filtrat du catalyseur dans le vide du mé- thanol, on dissout le résidu dans l'éther, on sépare par filtrage les por- tions non dissoutes et on obtient par une solution d'HCl dans l'éther le mé- lange des chlorhydrates stéréomères avec un rendement de 25 g et on peut re- cueillir dans ce mélange, par cristallisation fractionnée, un des deux chlor- hydrates stéréomères purs, fondant à 230 .
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4. -.-(p-oxyphênyl)-2-(gamma-phényl-propylaminô)-butanol-(1). On met en suspension 18,1 g de 1-(p-orphényl)-2-amino-1=buta- nol dans 100 cm3 de méthanol; on agite la suspension avec 0,3 g de PtO2 dans une atmosphère de H2 et en trois quarts d'heure, on ajoute goutte à goutte une solution dans le méthanol de 13,4 g de phényl propionaldéhyde.
Au bout d'une heure et demie, après absorption de 1,9 mol, l'absorption de H2 cesse. On débarrasse du solvant le filtrat du catalyseur dans le vide on reprend le résidu dans l'éther et on obtient par une solution d'CH1
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dansl' éther un chlorhydrate qui cristallise d'une -màuiè-z'é¯2¯ sa4?:J- ¯::.¯: : ¯ - :tist'ai:âarltè" et-::; qui, après recristallisation dans l'alcool absolu, est obtenu avec un rendement de 19 g et dont le point de fusion = 2080.
5. - 1-(p-oxyphényi-2-(delta-phényl-butylamino) butam.ol-(1), On dissout 15,5 g de 1-(p-oxyphényl)-2-(delta-phényl-butylani- no)-butanone fondant à 151 dans 170 cm3 de méthanol à 50 et on agite la solution avec 2 g d'une catalyseur de Pd/BasSO4 à 2 % en atmosphère de H2 jusqu'à ce que l'équilibre soit établi. L'absorption cesse après absorp- tion de 1,1 mol de H2. On évapore à siccité le filtrat du catalyseur dans le vide, on dissout le résidu dans l'éther, on le sépare par filtrage des portions non dissoutes et on obtient par une solution d'HC1 dans l'éther le chlorhydrate du composé précité avec un rendement de 80 % par rapport au rendement théorique et dont le point de fusion après recristallisation = 192 .
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6. - 1-(p-oxyphényl-2-(alpha-méthyl.alpha-phênylméthyam.ino- biztanol- (1 ) ..
On dissout 14,2 g de .l-(p-oxyphényl)-2-(alpha-métbyl-alpha- phényl-méthylamino)-butanone fondant à 1$7.-12 dans 150 cm3 de méthanol à 50 et on agite la solution avec 3 g d'un catalyseur de Pd/BaSO4 à 2% en atmosphère de H2' jusqu'à ce que l'équilibre soit établi. L'absorption est exactement de 1 mol. Le traitement, s'effectue comme dans l'exemple 4). On peut recristalliser le chlorhydrate du composé cherché dans une so-
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lution aqueuse d'alcool et son point de fusion = 209-210 .
La matière première des exemples 5) et 6) est facile à préparer
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en traitant le p-benzyloxy-alpha-bromo-butyrophénone par le l-phényl-4-asiino- butane ou par l'alpha-phényl-éthylamine à l'état de 1-(p-benzyloxyphényl)-2- (delta-phényl-butylamino)-butanone (point de fusion du chlorhydrate = 193 )
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ou ' de 1-(p-benzyloxyphényl)-2-(alpha-méthyl=alµhà-phényl-méthy]anµào-butanone (point de fusion de chlorhydrate = 2400); et en débenzylant hydrogénolytique-
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ment ces composés par un catalyseur de Pd/BaS04. ,';