BE553510A

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Publication number: BE553510A
Authority: BE

Description


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   L'invention est relative à des perfectionnements à des composés organiques et se rapporte spécialement à un procédé 
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 nouveau et amélioré de préparation de 6-hydroxy-3,9-cycloprgnane-   0-one   (III: R = H), qui est de valeur très grande dans le traitement de certaines maladies mentales. 
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   Une autre demande de brevet belge n  provisoire   43 6. 199? déposée   le 6 décembre 1956 et relative à la 6-hydroxy- 
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 ,5-cycloprégnane-0-one (III; R = H),décrit des procédés de pré- paration de ce composé, ces procédés utilisant un sulfate ou arylsulfonate de   prégnnolone,   comme matière de départ. 



   La   prégnnolone   nécessaire pour fabriquer le sulfate ou arylsulfonate est généralement elle-même préparée par hydrogénation catalytique de 16-déhydroprégnénolone (I: R=   H) qui   est une matière brute stéroide abondante et peu coûteuse. 
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   On a trouvé suivant l'invention que la   16-déhydro-   prégnénolone (1;   R =   H) peut être convertie en une 6-hydroxy-3,5-   cycloprégn-l6-én-20-one   (II; R = H) intermédiaire nouvelle en rendement élevé. Ce produit intermédiaire a des propriétés thérapeutiques 
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 On a également trouvé suivant l'invention que le nou- 
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 veau composé 6-hydroxy-5,5-cyclopr6gn-16-4n-20-one (II; R = H) peut être converti avec un très grand rendement, en le cyclostéroide saturé (III; R = H) par hydrogénation catalytique en l'absence d'acides minéraux. Le dérivé acétylé du nouveau composé peut être similairement hydrogéné catalytiquement. 

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   L'invention.procure en conséquence les nouveaux composés   6-hydroxy-3,5-cycloprégn-l6-én-20-one   et 6-acétoxy-3,5-cy- 
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 cloprégn-16-én-20-one. 



   L'invention procure également un procédé nouveau et amélioré de préparation de   6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one   
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 (III; R = H) qui comprend la conversion de 16-déhydroprégnénolone (I; R = H) ou un dérivé de celle-ci en 6-hydroxy-3,5-cycloprégn- 16-én-20-one (II; R = H), suivie d'une hydrogénation catalytique. 



   Suivant une variante de ce procédé, la 6-hydroxy-3,5- 
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 cycloprégn-16-4n-20-one intermédiaire peut être acétylée, le déri- vé acétylé est   catalytiquement   hydrogéné et le produit est hydrolysé en 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one. 
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  ,La conversion de 16-déhydroprégnénolone (I; R = H) en nouvelle 6-hydroxy-3,5-cycloprégn.---l6-ên-20-one (II; R = H) peut être achevée par des procédés similaires à ceux décrits dans la demande belge n  provisoire   436.199   précitée pour la conversion de dérivés de prégnénolone en (III; R = H). 



   Le procédé préféré pour réaliser la transposition du 'composé I( R = H) en composé II (R = H) comprend la conversion de 
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 1-déhydroprégnénolone (I; il = H) en un arylsulfonate (I;R = Aryl. SO2). suivie d'une hydrolyse de l'arylsulfonate sous des conditions faiblement alcalines et dans un milieu solvant organique aqueux. 



     @   Le benzène sulfonate de 16-déhydroprégnénolone (I; R = Ph.SO2). est   ltarylsulfonate   préféré, mais d'autres arylsulfonates, 
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 tels que, par exemple, du toluène-p-sulfonate de 1-dé,hydroprégnnolone (1; 'R = p-r'Íe.C6Hl..S028)J puvnt également être employés. 



  La conversion de l'arylsulfonate de l6-déhydroprégnénolone en b-hydroxy-3,5-cycloprégn-16-.én-20-one (II; R = H) peut être réalisée par chauffage de l'arylsulfonate avec des mélanges solvants organiques aqueux et en présence d'un sel basique. L'acétate de potassium est le sel basique préféré. L'acétone   aqueuse,la   méthyl éthyl cétone aqueuse et le dioxane aqueux sont les mélanges 

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 solvants organiques aqueux préférés. 
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 La conversion de 6-hydroxy-3,5-cycloprégn-16-4n-20-one (II; R = H) en la 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one (III, R = H) peut être réalisée par hydrogénation catalytique-dans un mélange solvant organique ou organique aqueux et en l'absence d'un acide minéral.

   Du nickel haney est le catalyseur préféré pour cette hydrogénation, mais on peut également employer d'autres catalyseurs, tels que, par exemple, du palladium sur du carbonate de calcium. 



  On peut employer une hydrogénation catalytique de l'alcool libre (II; R =   H).Ou   bien,on peut employer une hydrogénation catalytique d'un dérivé acétylé de (II; R = H) pour donner un dérivé acétylé de (III; R =   H),   suivie d'une hydrolyse alcaline du dérivé acétylé de (III;' R = H)'pour donner la 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one (III; R = H). 



   Ci-après est donnée une description, à titre d'exemple, de méthodes de mise en oeuvre de l'invention. 
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  EXEMPLE I. Benzènesulfonate de 16-déhydroprégnénolone (¯I; R=Ph.S02J, De la 16-déhydroprégn6nolone (1; R = H) (2gr) dans de la pyridine (20   ml.)était   traitée avec du chlorure de benzène sulfonyle (2   ml.)   et le mélange est laissé à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir été versé dans de l'eau, les solides précipités étaient recueillis, lavés à l'eau et séchés. Une cristallisation à partir d'acétone donnait du benzènesulfonate de 
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 16-déhydroprégn6nolone sous forme d'aiguilles ou de plaques,point de fusion de 152'à 153  C, 24D -31  (c, 0,3244 dans du chloroforme). 
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  6-hvdroxv-3 -cvclopré,n-16-én-0-one (II; R = H) Du benzène sulfonate de 16-déhydroprégnénolone (l85 g) dans de l'acétone   (35 ml.)-et   de l'eau (35 ml.) était chauffé avec de l'acétate de potassium (2,1 gr) sous reflux pendant 4 heures et demie. Après dilution avec de l'eau, le produit était isolé avec du chloroforme et purifié à partir d'acétone. La 6-hydroxy-3,5- 

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   cycloprégn-16-én-20-one   (II; R = H) formait des touffes de prismes, 
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 point de fusion de 1370 à 139  C, [7 + 90  (c, 0,44 dans du chloroforme). 



  EXSI-1PL1S II. Toluène-p-sulfonate de l6-déhydroprégnnolone (I; R = 
P-Me. C6JH4 SO2)
De la prégnadiénolone (7,8 gr) dissoute dans de la pyridine (100 ml. ) était laissée à la température ambiante pendant une nuit avec du chlorure de toluène-p-sulfonyle (7,8 gr). On ajou. tait de l'eau et le précipité était recueilli, lavé à l'eau et séché. Une cristallisation à partir d'acétone donnait du toluène-- 
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 p-sulfonate de 16-déYiydroprêgnénolone de point de fusion de 158o C. 



  6-Hydroxy-3.5-cycloprégn-lc-n 20=one (II; R = H) Du toluène-p-sulfonate de l0-déhydroprégnénolone (10 gr)' dans de l'acétone (140 ml. )et de l'eau (140 ml. ) était chauffé avec de l'acétate de potassium (il gr) sous reflux pendant 5 heures. 



  L'acétone était enlevée par distillation et le produit était isolé avec de l'éther/chloroforme (4/1). Une cristallisation à partir d'acétone/hexane fournissait du (II; R = H), de point de fusion et de point de fusion mixte identiques à ceux d'un échantillon préparé comme décrit à l'exemple I. 
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  EXEi, 1E III. 6-Acétoxy-3.5-cycloprégn-16-n-20-one. 



   Une acétylation de (II; R = H) avec de l'anhydride   acé-   tique/pyridine à la température ambiante, suivie d'une cristalli-   saion   du produit à partir d'éther/hexane, fournissait des prismes 
 EMI5.4 
 de 6-acétoxy-j,5-cycloprégn-16-én-20-one (II; R = Ac), point de fusion de 143  à 145  C, D21 +   0,3    (c, 1,02 dans du chloroforme) . 
 EMI5.5 
 



  XEl,#LE IV. ô-hydrox¯y-, , 5-cycloprénane-0-one . 



  De la 6-hydroxy-3,5-cycloprégn-16-6n-20-one (II;R = H) (800 mgr. ) dans de l'eau/méthanol (1/9; 80 ml.) était   hydrogénéeca-   talytiquement sur 2% de palladium sur du carbonate de calcium (200 mgr. ) à la pression atmosphérique. L'absorption de 1   équiva-   lent molaire d'hydrogène était totale en environ 45 minutes. Après 

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 enlèvement du catalyseur par filtration à travers de 1' " Hyflo ", la solution était évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite, et le résidu était cristallisé à partir d'acétone pour donner de la 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one, point de fusion de 180 à 181  C, non amoindrie lors d'un mélange avec un échantillon   authen   tique.   @   
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 EnhN V. 6-hydroxy-3,,5-cclorénane-20-one. 



   De la   6-acétoxy-3,5-cycloprégn-l6-ên-20-one   (2,5 gr) dans du méthanol (100 ml. ) était   hydrogénée catalytiquement   sur du nickel Raney (1 ml. de suspension dans du méthanol) à la pression atmosphérique. Après absorption de l'équivalent molaire d'hydrogène, la solution était filtrée pour enlever le catalyseur, et le filtrat était évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. Une cristallisation du résidu à partir de méthanol fournissait de la 
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 6-acétoXY-3,5-cycloprégnane-20-one (III; R = Ac), point de fusion de 140 à 142  C, non amoindrie lors d'un mélange avec un échantillon authentique. Le produit était hydrolysé en   6-hydroxy-3,5-cyclo-   prégnane-20-one. 



   REVENDICATIONS 
1. Un procédé de préparation de 6-hydroxy-3,5-cyclopré- 
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 gnane-20-one, qui comprend la conversion de l0-déhydroprégnnolone ou d'un dérivé de,celle-ci, en   6-hydroxy-3,5-cycloprégn-16-6n-20-   one, suivie d'une hydrogénation catalytique.

Claims

2. Une variante du procédé suivant la revendication 1, dans laquelle la 6-hydroxy-3,5-cycloprégn-l6-ën-20-one est acétylée, le dérivé acétylé' est catalytiquement hydrogéné., et le produit est hydrolysé en 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one.

. 3. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel la 16-déhydroprégnénolone est convertie en un arylsulfonate, et l'arylsulfonate est hydrolysé sous des conditions faiblement alca- <Desc/Clms Page number 7> lines et dans un milieu solvant organique aqueux.

4. Un procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'arylsulfonate est le benzènesulfonate de 16-déhydroprégnénolone EMI7.1 ou le toluène-p-sulfonate de l6déhydroprégnénolone.

5. Un procédé suivant les revendications 3 ou 4,dans lequel l'arylsulfonate est chauffé avec de l'acétone aqueuse,de la méthyl éthyl cétone aqueuse ou du dioxane aqueux, en présence d'acétate de potassium.

6. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'hydrogénation catalytique est réalisée dans un mélange solvant organique ou organique aqueux et en l'absence d'un acide minéral.

7. Un procédé suivant la revendication 6, dans lequel le catalyseur pour l'hydrogénation est du nickel Raney ou du palladium sur du carbonate de calcium.

8. Produits obtenus grâce au procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes-