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Publication number: BE501678A
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Description


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  PROCEDE POUR   LA PREPARATION   DE CHLORAMPHENICOL. 



  L'invention présente concerne la préparation de chloramphénicol 
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 (D-(+)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-dichloracétimido-153-propanediol). 



   Il a été établi suivant l'invention, que l'on peut préparer le chlo-   ramphénicol'par   hydrolyse d'un composé de la formule générale. 
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 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou le radical   p-nitrophényle   et Y   désigne   où X =   p-nitrophényle,   le groupe hydroxyméthyle, ou, où X = hydrogène, le groupe 
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 hydroxy-(p-nitrophény1)-méthyle. 



  Ainsi on peut utiliser comme substance de départ soit la D-(+)-thréo- 2-dichlorniétbyl-4-hydroxyméthyl-5-(p-nitrophénl-oxazoline .ou le D-(-)-thréo- p-ni trophény1-Ó-dichlormétby1-oxazoliny1- (4j] -carbinol. Ces deux substances isomères sont aisément accessibles à partir de la thl-éo-p-phénylsérine ("Lie- bigs Annalen der Chemietl,. volume 284 '189g, page 43-; cp. trHelvetic. Chimica , Acta"., volume 33 Zl957t page 2111) en soumettant cette dernière d' abord à une .. acétylation de . son . groupe amino, en soumettant le sel de quinine du dérivé acétylé à une cristallisation fractionnée dans l'eau, en traitant la fraction la   noins'soluble   par un alcali et en désacétylant le composé formé. 



  La L-thréà-ss-phénylsérine obtenue est ensuite estérifiée, puis soumise dans un ordre de succession quelconque   à   une nitration en position para du noyau benzènique, et à une réaction avec un   dichloracétimidoéther,   pour livrer le 

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 le dérivé d'oxazoline correspondant; en outre, le groupe carbalcoxylique est réduit en l'alcool correspondant, cette réduction pouvant former la deuxième ou la troisième phase du procédé.

   Ainsi, on botient par exemple la   D-(+)-thréo-     2-dichlorméthyl-4-hydroxyméthyl-5-(p-nitrophényl)-oxazoline   en nitrifiant le 
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 L-thréo /-phénylsérinester complètement acylé, en désacylant le produit réac- tionnel et en estérifiant son groupe carboxylique, en isolant le composé p-ni- trobenzénique formé, en le faisant réagir avec un dichloracétimidoéther et en réduisant le groupe carboxylique du dérivé d'oxazoline obtenu de cette manière, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-bore, en l'alcool correspondant. 
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  Le D- ( - )-thréo-p-ni trophényl-:L1-dichrométhyl-oxazo1inyl-(4.27 -carbino1 est obte- nu par réaction de D-(+)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-1.,3-propanèdiol (pou- vant être préparé à son tour par réaction de DL-thréo-.1-phénylsérine-éthylester avec un   acétimido-éthyléther;

     réduction du dérivé d'oxazoline obtenu au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, acétylation de la   DL-thréo-2-méthyl-4-hydroxy-   méthyl-5-phényl-oxazoline formée, nitration du produit d'acétylation,   désacéty-   lation et traitement par de l'acide d-tartrique, suivi d'une   cristallisation   
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 fractionnée et de l'hydrolyse du tartrate de D-l-(p-ni.trophényl)-2-amino-l-acé- toxy-3-hydroxypropane) avec un dichloracétimidoéther et par l'isolement du composé désiré du mélange réactionnel. 



   Suivant l'invention présente, l'ouverture hydrolytique du noyau oxa- zolinique du composé de départ peut être effectuée de manière différentes : En faisant bouillir avec de l'eau, la liaison entre l'atome de carbone C2 et   l'atorae   d'oxygène est coupée, ce qui conduit directement au corps recherché. 



  En traitant le produit de départ avec un acide minéral, de préférence en solu- tion aqueuse ou alcoolique, c'est la liaison entre l'atome de. carbone C2 et l'atome d'azote qui est coupée; le composé ainsi obtenu est isomérisé en le chloramphénicol par l'adjonction d'au moins la quantité d'alcali nécessaire à la neutralisation de l'acide qui se trouve dans le mélange réactionnel. 



   L'invention peut être effectuée ainsi de la manière suivante : Ou bien on fait chauffer l'un des deux composés de la formule générale, indiquée plus haut, avec de l'eau, ou bien on traite ces substances par un acide minéral aqueux, puis on soumet le produit réactionnel à l'action d'au moins la quanti- té d'alcali nécessaire à la neutralisation de   l'acide.   



   Le nouveau procédé permet d'obtenir le chloramphénicol avec un bon rendement. 



   EXEMPLE 1. 
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  1 partie en poids de D-(+)-thréo-2-dich.ôrméthyl 1 hydroxyméthyl-5- (p-ni'L,rophénya-oxazoline (ou de D-(-)-thréo-p-nitrophényl-Ë2-dichlormee'thyl- oxazolinyl-(4.2!-carbino1 est chauffée avec 100 parties en volume d'eau, auxquel- les sont additionnées quelques gouttes d'acide acétique glacial. On ajoute un peu de charbon animal à la solution, on filtre cette dernière, puis on la concentre sous pression réduite, après quoi le chloramphénicol cristallise dans la solution sous forme d'aiguilles. Le rendement est de 0,9 partie en poids. 



    EXEMPLE 2.    
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  1 partie en poids de D-(+)-thréo-2-dieh.orméthyl-I-hydroxyméthyl-5- (p-nitrzphényl -oxazolâ.ne (ou de D-(-)-thréo-p-nitrophényl-L2-dichlorméthyl- oxazolihyl-(411-carbino1) est dissoute à la température ambiante dans 4Ó parties en volume d'acide chlorhydrique 3N. Après l'avoir   filtrée,   on amène la   solu=   tion à pH 8-9 par l'addition d'ammoniaque concentré, en refroidissant; le chlo- ramphénicol se précipite immédiatement sous forme cristallisée. Le rendement est de 0,9 partie en poids. 



    EXEMPLE 3.    
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  1 partie en poids de D-t+)-thrêo-2-dichlormêthyl-,-hydroxyméthyl-5- (p-nitrophényl)-oxazoline est dissoute dans de l'acide chlorhydrique alcoolique. 



  La solution est concentrée complètement dans le vide, à une température de 30 C. 



  Le résidu cristallisé est additionné de 20 parties en volume d'ammoniaque 3N, ce qui provoque la précipitation du chloramphénicol, sous forme huileuse d'a- bord, puis cristallisée après quelques instants. Par recristallisation dans l'eau, on obtient 0,95 partie en poids de chloramphénicol du point de fusion 150 -   151 C.

Claims

REVENDICATIONS.

--------------- 1. Procédé pour la préparation de chloramphénicol, caractérisé par le fait que l'on soumet à une hydrolyse un composé de la formule générale. EMI3.1 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou le groupe p-nitrophényle, et Y désigne, où X = p-nitrophényle., le groupe hydroxyméthyle ou, où X = hydrogène,le groupe hydroxy-(p-nitrophényl)-méthyle.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que EMI3.2 que la D-(+)-thtéo-2-diehlorméthyl-4-hydroxy-méthyl-5-(p-nittophényl)-oxazoline est chauffée avec de l'eau.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que EMI3.3 l'on fait agir un acide minéral sur la D-(+)-thréo-2-dichlorméthyl-4-hydroxy- méthyl-5-(p-nitrophényl)-oxazoline et que l'on ajoute au mélange réactionnel au moins la quantité d'alcali nécessaire à la neutralisation de l'acide.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que EMI3.4 l'on chauffe le D-(-)-thréo-p-nitrophényl-2--dichlorméthyl-oxazolinyl-(417-car- binol avec de l'eau.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que EMI3.5 l'on fait agir un acide minéral aqueux sur le D-(-)-thréo-p-nitrophényl-Z2--di- chlorméthyl-oxazolin.yl-(4-carbinol et que l'on ajoute au mélange réactionnel au moins la quantité d'alcali nécessaire à la neutralisation de l' acide.