BE506331A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR- LA PREPARATION DE D-THREO-1-P-NITROPHENYL-2-DICHLORACETlOdINO- t93-PROPANE=DIOL (CHLORAMPHENICOL}, 
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 L'invention présente a trait à la préparation de D-thréo-1-p-nitra-- 
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 phényl-2-diehloraeétamino-1,3-Propane-àiol (chloramphénicol). 
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 Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait que l'on 
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 fait réagir un alcoylester de la L-thréopnitrophényl-sérine avec du chlo- rure de dichloracétyle ou l'anhydride dichloracétique et que l'on réduit la3.- coylester de L-thréo-N=dichloracétamino=-p=nitrophény1-sérine obtenue, de ma- nière sélective9 de préférence au moyen d'hydrure de lithium-bore, pour produi- re le Dmthreo-1-p-nitrophényl-2-dichloraeétamino-1,

  3-propane-diolo Le procédé 
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 est illustré.par le schéma suivant 
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Le nouveau produit permet d'obtenir le chloramphénicol avec un excellent rendement. 
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  Le produit de départ, c'est-à-dire 1-alcoylester de Lthre-p-   nitrophényl-sérine peut être obtenu de la manière suivante s la DL-threo--phényl-sérine (Erlenmeyer dans "Liebigs Annalen der Chemie" volume 284, [1895],   page   41)   est acétylée à son groupe aminé, le dérivé acétylé est transformé au moyen de quinine en son sel de quinine et ce dernier est soumis à une cristal- lisation fractionnée dans l'eau. La fraction la plus difficilement soluble est traitée par un agent alcalin, ce qui provoque la formation de la L-threo- 
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 N-acétyle--phény1-sérine qui est désacétylée et, ensuite, estérifiée.

   L'al-   coylester   de   L-threo--phényl-sérine   obtenu ainsi est acylé complètement, par ex. par l'action de chlorure d'acétyle ou d'anhydride acétique, le dérivé dia- cylé est nitré, le produit réactionnel hydrolysé et estérifié à nouveau, puis 
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 l'alcoyl-ester de L=threo mpmnitrophényl sérine est isolé du mélange réaction- nel. 



   Dans la description présente, la configuration des dérivés du phé-   nyl-amino-propane-diol   optiquement actifs contenant un groupe diol ou les formes estérifiées de ces derniers-se rapporte à la thréose comme:analogue; tandis que la configuration des dérivés de phényl-sérine optiquement actifs contenant un groupe carboxylique (ainsi que celle de leurs esters et leurs dérivés cycliques) se rapporte à la thréonine comme analogue., Ceci signifie que les dérivés du premier groupe désigné par D-thréo ont la même configura- tion que la D-thréose; tandis que les dérivés du dernier groupe désigné par L-threo ont la même configuration que la L-thréonine.

   Il s'ensuit que la trans- formation d'un composé D du premier groupe en un composé L du second groupe, ou vice-versa, ne signifie pas un changement de configuration, car dans le système de nomenclature utilisé ici, la D-thréose et la L-thréonine ont la même configuration. 



   EXEMPLE 1. 
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  22 parties en poids de l'éthylester de 1-threo-µ-p-nitrophényl-sé- rine sont mis en suspension dans 220 parties en volume de chlorure de méthylè- ne.   A   la température ambiante, on ajoute goutte à goutte et en remuant soi- gneusement,   6,4   parties en poids de chlorure de dichloracétyle dans 30 parties en volume de chlorure de méthylène. Vingt minutes plus tard, on ajoute 100 parties en volume d'eau et on sépare la solution de chlorure de méthylène de 
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 la couche aqueuse"OIT: la lave avec de l'acide chlorique et de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.

   La solution filtrée est refroidie et addition- née d'éther de pétrole jusqu'à ce qu'elle devienne trouble, sur quoi   l'éthyles-   
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 ter de L-thréo-,,:,dich1oracéamino=-p-nitrophén:r1-sérine se -.sépare sous. ;orme d'aiguilles incolores Rendement - 12,7 parties en poids. Après avoir   été. re-   cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole, ce 
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 composé fond à 110 - 1120C et possède un pouvoir rotatoire spécifique de 1<j ' #19 =+ 15,45  (c 2,0±6 dans le méthanol).

   La solution aqueuse et la solution dans l'acide chlorhydrique sont réunies et alcalinisées à la   phénôl-phthaléine   au moyen d'ammoniaque, ce qui provoque la séparation de   l'éthylester   de L-threo- 
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 -p-nitrophény1-sérine n'ayant pas réagi sous forme pure. On recouvre ainsi un total de Il,6 parties en poids. 



  10 parties en poids de'1''éthylester de Lthreo...Ndich10racétamino-   -p-nitrophényl-sérine   sont dissoutes dans 100 parties en volume de tétrahydro- furanne anhydre et refroidies à 0 C. On-ajoute en une fois 0,62 parties en poids d'hydrure'de lithium-bore,   oh   éloigne le bain de glacent on agite 17 heures à la température ambiante.  -Ensuite   on chasse la   majeure   partie du té- 
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 trahydrofuranne¯dâxis'le vide à 300C,, Le résidu est décomposé en refroidissant avec   40   parties en volume d'acide acétique 3 N.

   Après l'addition de 200 parties en volume d'eau, on chauffe le mélange dans le bain de vapeur, On ajoute 1 partie en poids de charbon animal, on filtre, puis on concentre la solution limpide et incolore dans le vide à 30-40 C jusqu'à environ 40 parties en volume. On laisse reposer 2 heures au froid, puis on sépare les cristaux par filtration et on les recristallise dans de l'eau bouillante. Après filtration et séchage on obtient 4,35 parties en poids de chloramphénicol, 

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 EXEMPLE 2. 



  Un mélange de 50 parties en poids de   l'éthylester   de L-threo-ss-p- 
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 nitrophényl-sérins?400 parties en volume de chlorure de méthylène et 45 par- ties en volume de   diméthylaniline   est agité en refroidissant.   A   -5 C., on ajoute goutte à goutte un mélange de 25 parties en volume de chlorure de di- chloracétyle et 100 Parties en volume de chlorure de méthylène de   telle maniè-   re que la température ne dépasse pas 0 C. Ensuiteon continue   d'agiter 1   heure à 0 C. 



   Le produit réactionnel est lavé consécutivement avec de l'eau gla- cée, de   l'acide   sulfurique à 10% et une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. La solution de chlorure de méthylène est évaporée dans le vide, le ré- sidu est dissout dans 120 parties en volume de benzène, puis on laisse cris- talliser à 0 C. Après avoir séparé par filtration et lavé avec un peu de ben- zène froid, on obtient environ 60 parties en poids de l'éthylester de L-threo- 
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 N-dichloracétamino==p-nitrophény1=sérine du point de fusion 2-UC.

   Après . avoir reorista11isé dans le benzène, le point de fusion s'élève-à l7.Ji.aCo Pouvoir rotatoire spécifiquer<Jl9 -,# 'er. y = 2,046 dans le méthanol) Ce   voir     rotatoire   D = + 15,45  (c =   2,046   dans le   méthanol)   Ce composé peut être transformé selon les données de l'exemple 1 en D-threo-1-p- 
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 nitrophényl-d3chloracétaminomla3¯propanedi.e REVENDICATIONS. 



  ======zm=====x=========z==n 
1. - Procédé pour la préparation de   D-threo-l-p-nitrophényl-2-di-   
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 chloracétamino-1,3-propane-diol, caractérisé par le fait que l'on'fait réa- gir un alecylester de,,,la L-threo=-p-nitrophény1-sérine avec du chlorure .de di- chloracétyle ou l'anhydride dichloracétique et que l'on réduit 19alcoylester de L-threo-N-dich1oracétamino-p=nitrophényl=sérine obtenu, de manière sélec- tive, pour produire le D-threo-1-nitrophényl-2-dichloracétamino-1,3-Propane- diol.

Claims (1)

1. 20 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réduction sélective est effectuée au moyen d'hydrure de lithium-bore.