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-NOUVEAUX: DERIVES DE L ACIDE 'BARBITURIQUE ;ET :LEUR 'PROCEDE mE PREPARATION.
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'a- cide barbiturique et à leur procédé de fabrication.
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On connaît déjà un nombre considérable de dérives de 1?aaide bar- biturique,dont la formule est' représentée par la figure 1 du dessin annexé, obtenus par substitution des hydrogènes mobiles en position 5 du noyau fonda-
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mental. Par le choix judicieux des substituant, il a été possible, dans une large mesure;, d'orienter les effets physiologiques des molécules corres-
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pondantes, jusqu'à créer même des singularités.
C?est ainsi qu'on sait au- jourd'hui que l'action hypnotique, que manifeste généralement la plupart des barbituriques, peut quelquefois faire place à des propriétés st3.mu.ântes, ou même convulsivantes., sur 1'organisme animal,,
Les préparations le plus souvent adoptées en série barbiturique comportent comme substituants du carbone 5: des alcoyles linéaires (méthyle,
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éthyle, propyle.!>.), desalcoyles ramifiés (isopropyle isobutyle, isoamyle), des alcoyles éthyléniques (allyle, cyclopentényle,, cyclohexényle), des aryles et aralcoyles (phényle, benzyle, phénéthylE3'...). On utilise plus rarement des substituants halogénés (2-bromoéthyle}9 alcomyléx (2-éthoxy-étbyle),'ou ami- nés (l-pipéridino).
Selon l'invention,la demanderesse se propose d90btenir une nou-
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velle série de barbituriques!J dans lesquels 19un au moins des substituants des hydrogènes mobiles du carbone 5 est un groupement cyclique présentant une double liaison juxtanucléaire.
L'invention est plus particulièrement relative aux dérivés de l'acide barbiturique dans lesquels ledit substituant cyclique est le radical
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5 -oyclohe1idène-éthyle C6HIO= CH-0H2= dont la formule développée est représentée par,la figure 2.
La demanderesse a trouvé que l'introduction de ce radical confère au noyau barbiturique des propriétés intéressantes. L'invention,a principa-
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lement pour objet des dérivés de l'acide barbiturique de formule générale représentée par la figure 3 dans laquelle l'un des substituants du carbone 5 est le radical ss -cyclohexylidène-éthyle, l'autre substituant R pouvant être l'un des groupements usuels des barbituriques déjà connus, par exemple, comme il est dit plus haut-. un alcoyle saturé ou éthylénique,linéaire rami- fié au cycliques un aryle ou un aralcoyle, ou bien encore le radical cyclohexylidène-éthyle lui-même.
Plusieurs représentants de la série qui fait l'objet de la pré-
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sente invention se prêtent à des applications. L'acide 5 ( --cyclohezy- 'lidène-éthyl) 5-éthyl barbiturique (exemple 1), en particulier, répondant à la formule générale de la figure 3 dans laquelle R = C H , qui exerce surtout des effets analeptiques respiratoires, offre un intérêt industriel.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des- dits dérivés de l'acide barbiturique.
Dans la préparation des dérivés de l'acide barbiturique, on uti- lise comme matières intermédiaires les esters ( -cyclohexylidène-éthyl ma- loniques dont la formule générale est représentée par la figure 4, dans la- quelle R a la même signification que plus haut et R' représente un alcoyle de préférence de faible masse moléculaire, le radical éthyle étant le plus couramment utilisée
Le procédé de la préparation desdits esters màloniques consiste
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à condenser un halogénure de fi -cyclohexylidène-éthyle, le bromure par' exemple de formule C6HIO = CH-CHZ B r(P.KARRER, F. KEHRER, Helv.Chim.Acta,, 19429 top 9 p 9 ) 9 avec un ester malonique monosubstitué de formule générale représentée par la figure 5, dans laquelle R et R' ont les significations définies plus haut.
La condensation est opérée en présence d'un agent alca- lin tel que l'éthylate de sodium et dans un solvant organique, par exemple l'éthanol, le benzène ou le carbonate d'éthyle.
Suivant une variante du procédé,l'ester malonique n'est pas sub- stitué (R représente alors de l'hydrogène) et le second sùbstituant est in-
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troduit sur l'ester () -cyclohexy3idène-éthyy malonique, obtenu par conden- sation du (% mcycloher..idêne éthyle sur l'ester malonique non substitué, par condensation avec un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle dans les mêmes conditions opératoires que celles de la première condensation.
L'invention vise également,à titre de produits industriels nou- veaux, les esters ss -cyclohexylidène-éthyl maloniques précités, qui sont des matières intermédiaires dans le procédé de préparation des nouveaux dérivés de 19acide barbiturique selon l'invention.
Le procédé de préparation des acides 5- ss -cyclohexylidène- éthyl barbituriques (figures 3)à partir des matières intermédiaires con= stituées par les esters 0 -cyclohexylidèné-éthyl maloniques (figure 4), consiste à condenser ces derniers sur l'urée,en présence d'agent de conden- sation alcalin tel que l'éthylate de sodium et dans un solvant organique, par exemple l'éthanol ou le benzène.
Dans les exemples ci-aprèson donne la description détaillée de
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la préparation de quelques esters cyc.ohetlidêne-éthyl maloniques sub- stitués ét des dérivés 5- ( -cyclohexylidène-éthyl) barbituriques corres- pondants,étant entendu que les détails d'exécution décrits peuvent subir de nombreuses modifications et que la présente invention n'est pas limitée à ces dérivés particuliers.
EXEMPLE 1.
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Pré,paratio4 du -cyclohexylidéne-éthy3,éth-'yl-ma.lonate d'éthyle.
Ce corps est représenté par la figure 4 dans laquelle R=R' = C2H5
On ajoute goutte à goutte à une solution de 12 g. d'éthyl-ma-
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lonate d'éthyle (figure 5. R Rg = C 2H5) dans 40 ce. de carbonate d-Igthyle
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en présence d9éthyiate de sodium préparé à partir de 1,5 g' de sodium et 30 ce. d'alcool éthylique, une solution de 15 g. de bromure de 0 -cyclo- hexyiidène-éthyie dans 20 oc. de carbonate d'éthyle.
Après un chauffage d9une heure à .00 9 le mélange est repris par l'eau, extrait à l'éther et la solution éthérée est concentrée sous vide.
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Le- cclohelidéneéthr2éthy ma.lonate d9 éthyle est un liquide soluble dans la plupart des solvants organiques et distillant à 146- 14 7 sous une pression de 2 mu. Rendement : s 60 Analyses
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<tb> Calculé <SEP> C <SEP> 68,9 <SEP> H <SEP> 9,5
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<tb>
<tb>
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<tb> Trouve <SEP> C <SEP> 6899 <SEP> H <SEP> 9,7
<tb>
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Préparation de 19 aezde 5-1 Pl e e.one l.déneth 1 méth 1 barbiturique.
Ce corps est représenté par la figure 3., dans laquelle R = C2H5 On chauffe 48 heures au reflux une solution alcooliqeu de 12 go du ( fi -cyc10hexylidène=éthyl) éthyi-naionate d9 éthyle précédemment obtenu et 6 g. durée, en présence d9éthylate de sodium préparé à partir de 2 g. de sodium et 40 ce. dialcool éthylique.
Après neutralisation de la solution alcaline et distillation du solvant,le produit est repris par 19eau et extrait à l'éther.
La solution organique concentrée sous vide conduit à un résidu
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qui, par recristallisation dans 19méthanol à 50 %, fournit le barbiturique avec un rendement de 60 %.
Celui-ci se présente sous forme de cristaux incolores,très solubles dans l'alcool, l'éther, peu solubles dans l'eau, insolubles dans l'éther
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de pétrole? de point de fusion 165 Co Analyse.
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<tb> Calculé <SEP> C <SEP> 6396 <SEP> H <SEP> 7,6 <SEP> N <SEP> 10,6
<tb>
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Trouvé - C 63 97 H 7,8 N la,8 EXEMPLE 2.
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Préparation du i'' -cycioheXvlidène-éth 1- hé 1-malonate d'éthyle.
(figure 4,, dans laquelle R = C6H5 89 = C2H5).
On ajoute goutte à goutte une solution de 30 g. de bromure de ù -oyclohexylidène=éthyle dans le carbonate d9éthyle à une solution de 30 g. de phényl-malonate à?éthyle dans le carbonate d9éthyle en présence d'éthylate de sodium préparé à partir de 3 g. de sodium et 60 ce. d'alcool éthylique.
Après un chauffage d'une heure au reflux!) le mélange est repris par l'eau, extrait à 1?éther et la solution éthérée est concentrée sous vide.
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Le /3 cyc3nhey..d,êneéthy, ahényh -malonate d9éthyle est un liquide soluble dans la plupart des solvants organiques et distillant à
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167-169 0 sous une pression de 1 mm. Le rendement est de 65 Analyse
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Calculé C 7392 H 8e2 Trouve C 7393 H z2
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Préparation de 19acide 5- ( p =cyclohe:x;y-lidène=éthyl)5=phényl barbiturique (figure 3,dans laquelle R = C6H5).
On chauffe 16 heures au reflux une solution alcoolique de 10 go
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de mepcloher3.déneêthylmphênyl malonate d9éthyle précédemment obte- nu9 et 1 g. d'urée en présence déthylate de sodium préparé à partir de 195 g. de sodium et 30 cee d'alcool éthylique.
Après neutralisation de la solution alcaline et distillation du
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solvant le produit est repris par l'eau et extrait à 1-léther.
La solution organique concentrée conduit à un résidu qui, par
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recristallisation dans 19a1coolp fournit le barbiturique avec un rendement de 50 %.
Le barbiturique se présente sous forme de cristaux incolores très
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solubles dans l'acétone, solubles dans l'éther, l'ethano19 insolubles dans l'éther de pétrole;, de point de fusion 216 C.
Analyse
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Calculé c 69 92 H 6 5 N 9 9
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<tb> Trouvé <SEP> 6 <SEP> 69,4 <SEP> H <SEP> 6,5 <SEP> N <SEP> 9,2 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 3.
Dans cet exempleest illustré le procédé consistant à condenser
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le bromure de -cyclohezylidène-éthyle sur un ester malonique non sub- stitué et à introduire ensuite le second substituant par une condensation analogue.
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P é aration du c elohe Iidène-éth lna.lonate d9éth ïe z re 4. dans laquelle R = H R9 "" C2H5).
On ajoute goutte à goutte 40 g. de bromure de -cycloheyli- dène-éthyle à une solution chauffée au reflux de 30 g. de malonate d'éthyle
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dans 75 ce. d'alcool, contenant de leéthylate de sodium préparé à partir de 4 go de sodium et 80 ce. d'alcool éthylique. Après chauffage d'une demi- heure au reflux:, l'alcool est distillé et le résidu repris à l'eau est ex- trait à l'éther et la solution éthérée est concentrée sous vide,
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Le -cycloheVlidène-éthyl-malonate d9éthyle est un liquide soluble dans la plupart des solvants organiques et distillant à 129-131 C sous une pression de 2 mm. Rendement 50 %.
Analyse
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<tb> Calcule <SEP> C <SEP> 67,1 <SEP> H <SEP> 9,0
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<tb> Trouvé <SEP> C <SEP> 67,2 <SEP> H <SEP> 990 <SEP>
<tb>
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Prépallin du ]is- L r? -0 alohe lidène=ét 1 malonate d' éth le e 4 dans laquelle R = fi =cyclohexylidène-éthyle Rs = C2H, 0 On ajoute goutte à goutte une solution de 20 g. de bromure de mcyclohexy.3.c'sneth,e dans du carbonate d'éthyle à une solution de 25 go de cyclohex3rr.idêneaethylnalonate d9 thyle précédemment obtenu, en présence d9éthyls,te de sodium préparé à partir de 292 g. de sodium et 45 oc. d9alcool éthylique.
Après un chauffage d'une heure à 130 C, le mélange est repris par l'eau? extrait à 1?éther et la solution éthérée est concentrée sous vide
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Le bix- ( fi -cyclohexylidène-éthy1)-ma.lonate d9 éthyle est un liquide soluble dans la plupart des solvants organiques et distillant à
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174-175 sous une pression de 2?5 wno Rendement 70 %.
Analyse
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<tb> Calcula <SEP> C <SEP> 73,4 <SEP> H <SEP> 9,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Trouve <SEP> C <SEP> 73 <SEP> 94 <SEP> H <SEP> 997 <SEP>
<tb>
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Pré aration de l'acide -bis- -0 olohe lidène-éth l barbituri ua. figure 3 dans laquelle R. cyc.ohe7..dèneéthyle ) On chauffe 16 heures au reflux une solution alcoolique de 9 g. de bis- ( à --cyclohesylidène-ethyl)-malonate d'éthyle obtenu dans la pha- se précédente et 3 5 go d-9urée en présence d'éthylate de sodium préparé à partir de .9 go de sodium et 25 ce d'a.coo3. éthylique.
Après neutralisation et distillation du solvant;)le produit est repris par l'eau et extrait à l'éther.
La solution organique concentrée sous vide conduit à un résidu
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qui, par recristallisation dans l' éthano.9 fournit le barbiturique avec un rendement de 30 %.
Le barbiturique se présente sous forme de cristaux incolores, très solubles dans l'alcool? l'acétone? le benzèneg l'éther, insolubles dans l'éther de pétrolede point de fusion 212 C; Analyse
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Calculé C 69 9 ! H 892 N 891
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<tb> Trouvé <SEP> C <SEP> 6997 <SEP> H <SEP> 8,1 <SEP> N <SEP> 893 <SEP>
<tb>
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Bien entendu, lpinvention nest pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits;) qui n'ont été cités qu'à titre d'exemple.
REVENDICATIONS.
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1. Procédé de préparation des esters ? -cyclohexylidene-éthyl maloniques de la formule générale représentée à la figure 4 du dessin annexé, dans laquelle R représente un alcoyle saturé ou éthyléniques linéaire ramifié ou cyclique un aryle ou aralcoyle ou le radical -cyclohexyli-
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dène-éthylsp et R9 représente un groupe alcoyle!} caractérisé en ce que ces esters sont obtenus par condensation en milieu organique? en présence d'un agent alcalin? d'un halogénure de -cyclohexylidène-éthyle de formule C6H10 = CH - CH2 - X avec un ester malonique monosubstitué de formule re-
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présentée par la figure bzz dans laquelle R et R9 ont le s significations dé finies ci-avant.