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PROCEDE DE PRODUCTION DE PHENYLESTER D'ACIDE P-AMINOSALICYLIQUE.
Il est bien connu que le ph énylester d'acide p-aminosalicyli- que est capable de limiter la croissance des bactéries de la,tuberculose, et ce à des concentrations beaucoup plus faibles que l'acide p-aminosalicy- lique lui-même ou les esters de celui-ci avec des alcools aliphatiques infé- rieurs. Ledit phénylester, cependant,ne peut pas être produit directement par estérification d'acide p-aminosalicylique avec du phénol.
D'après la spécification du brevet U.S.A. 2.604.488, on con- naît une méthode de préparation de phénylester d'acide p-aminosalicylique, qui consiste substantiellement en ce que de l'acide 2-hydroxy-4-nitrobenzoï- que est chauffé avec du phénol en présence d'oxychlorure de phosphore, après quoi le nitroester formé est réduit avec de l'hydrogène sous pression en uti- lisant du nickel Raney comme catalyseur. Cependant, la production dudit aci- de nitrobenzoTque est incommode et coûteuse, et, en conséquence, il est dé- sirable de produire le phénylester d'acide p-aminosalicylique, en utilisant ce dernier acide comme matière brute, car cet acide peut être produit d'une manière simple et bien connue en partant de m-aminophénol.
On a maintenant trouvé que le composé N,O-diacétyl de l'acide p-aminosalicylique peut être estérifié avec du phénol, grâce à quoi, suivant les conditions de réaction, le composé N-acétyl ou le composé N,O-diacétyl du phénylester d'acide p-aminosalicylique est obtenu. Ensuite, ces deux com- posés peuvent facilement, et sans séparation des groupes d'esters, être transformés en phénylester d'acide p-aminosalicylique.
En conséquence, le procédé suivant la présente invention con- siste substantiellement en ce que de l'acide 4-acétamino-2-acétoxybenzoïque est mis en réaction avec un chlorure d'acide inorganique, après quoi le pro-
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¯ c û-¯c- ainsi formé, aoit au ';':)1.;.r", tif:. la 0e3.t=e opération soit au C:':.';,!'S 1?,c-ne opération suivante, est estérifié avec du phénol en un phényl- 0ster, d'où les groupes acétyl présents ssnt réparés par alcoolyse ou hydro
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lyse partielle.,
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Comme chlorure ? ac i. inorganique, on peut utiliser, par exemple, de l'oxychlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle.
Si on utilise de l'oxychlorure de phcspnor2, la fannation du chlorure d'acide orga- nique et l'estérification peuveDG être effectuées en une seule opération en chauffant de l'acide N.O-Diacétyl-p-îcinoBa1icylique avec du phénol et de l'oxychlorure de phosphore. De cette ffianièrey le groupe 0-acétyl se sépare sel-z,7,iltané.nent, après quoi on ab tir : ; ? e phrnylester d'acide N-acétyl-p-amino-
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salicylique.
Les plus hautes productions de 1-'ester désiré sont obtenues
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en effectuant la séparation du ou des groupes acétyl, tti portant du produit Ó. 3Gtèrif'icatic.:1 dans ii. mi li eu acide, par cette méthode, des productions plus élevées sont atteintes en utilisant df=- 1-'acide chlorhydrique qu'en uti- lisant, par exemple, de l'acide sulfurique. de 1]9cide chlorosulfonique, ou de l'aci. e p-toluéneslilfcnique.
La séparation im conposé acétyl put 3 préférence, être réalisée dans une solution alcoo12qu6, par sxemple, = utilisant de l'éthanol COII!L6 solvant. L-alci7,ol uHlisé peut éventuellement conteur une petite quantité d'eau. Suivant la cO::1p,:,..;it:i.ol1 '::.1..1 S'JV:HJ.t9 la réaction qui s'effec- tuv peut être caractérisée respectivement comme étant une hydrolyse ou une alcoolyse. Il est particulièrement préférable a'utiliser de l'éthanol con- tenant de l'acide chlorhydrique (HG1 dans une 601ution d'éthanol) car l'aci- de chlorhydrique du phénylester ,:.,3 acide p-ami .::,.lïcyiiq=ae est si modérément soluble dans léthanol, qu'il se sépare du =ria#i¯e de réaction, même pendant que ce dernier est encore chaud, gràcx 1 ,g--1;;i zen évite que les groupes d'es- tr s soient séparés par 1 ac ti; n de 1 aei.e.
L'acide #-a-étaz#nc-2-acét.;;xybc;;zJl7q.aJ¯ utilisé comme matière de départ, peut, par exemple, tr'; pH.Âu . suivant 1:: procédé expliqué ci-
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après.
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30,6 gr, diacide 1-.#i.tncsiii>y'd-i;e sont mis en suspension dans 60 ml d'anhydride d;'a::aa6 &,':;É-tq",-6, aprè", Quoi le mélange est maintenu z. une température de 10C C pendant vm# heure à,pr4s refroidissement, l'aci- de L,.-acétarw..no2-acêtoxybno:que fc-rmé est enisvé par filtration et lavé avec de l'acide acétique glacial et r<e-=rl-Jtallfsé 1 prrtir du même solvant.
La production s'élève a environ k0 de la production théoriquement possible, et le point de fusion du produit obtenu est de- 139 -190 G.
Les détails d? la ic: ':'[1 :;8UV1'<:- ai procédé, suivant la pré- sente invention, apparaîtront des exemples ; s ü :rwnj ¯ 3XE"ÏPLE 9,±8 gr, diacide 1-aaéléumin,z-2-,;,=ét.;>.yben;o3lque sont mis en suspension dans 15 ml de chlorure de tnicnyle, après quoi le mélange est laissé au repos z. la température ambiante, Bi sntot toute la matière est dissoute, et un peu plus ta=d du chlcru4 de ..e<<x:nc3-2.-acFtcxybenzoyle ccmsience è, se séparer. Après uii repos de dsux heures, le surplus de chloru- re de thionyle est enlevé par distillation .:;,',1.::0. vj:is &. la température am- biante, après quoi on ameute 35 :'11 ne benzène r,ns.â=r qui , d'une manière si- milaire, est enlevé par distillation 1 1.5 température ambiante.
Au nhlorure diacide 1''J." ninai obtenu, on ajoute 30 ml de toluène anhydre er L,0 gr. de phénol, .près quoi le mélange est bouilli pen- dan environ 75 minutes avec reflux. Après C2,,':.2 période cïs.-t..ts, la libé- ration d'acide chlorhydrique aura pratiquement arssf. Après refroidissement, le phénylester d-'acide ±-ac4ta-1##1,a-2-acétaxyberza?que qui s'est cristallisé, est enlevé par filtrage, lavé ensuite avec 10 ml d'=' méthanol, et recristalli- sé à partir de 25 ml de méthanol-, La production est de 65., calculée sur la
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quantité de composé diacétyl utilisé, et le point de fusion du produit est de 147 -149 C.
8,0 gr, du phénylester d'acide 4-acétamino-2-acétoxybenzoïque ainsi obtenu sont mis en suspension dans 60 ml de solution d'acide chlorhydri- que alcoolique 1-normale, et le mélange est bouilli avec reflux pendant une demi-heure. Après ébullition pendant un moment, toute la substance solide s'est dissoute, et par après le chlorhydrate du phenylester d'acide 4-amino- salicylique commence à se séparer par cristallisation. Après refroidissement, l'ester est enlevé par filtrage, lavé av@c de l'éther, et dissous dans 70 ml d'un mélange de 60 parties en poids d'acétone et 40 parties en poids d'eau, après quoi on ajoute 70 ml d'eau lentement et avec agitation. Le phénylester d'acide 4-aminosalicylique qui s'est séparé de cette manière est enlevé par filtrage, lavé à l'eau, et séché.
La production est de 4,8 gr., et le point de fusion du produit est de 148 -150 C.
EXEMPLE 2.
Un mélange de 9,48 gr. d'acide 4-acétamino-2-acétoxybeenzoïque et de 7,52 gr. de phénol est chauffé jusqu'à environ 100 C. On ajoute 2,4 ml d'oxychlorure de phosphore, après quoi la température est élevée jusqu'à 120 -130 C. Lorsque la libération de gaz a cessé, le mélange est refroidi, et, durant le refroidissement, on ajoute 20 ml de méthanol. Après que le mélange s'est refroidi jusqu'à la température ambiante, la matière précipitée est enlevée par filtrage, lavée deux'fois, chaque fois avec 10 ml de métha- nol. Après recristallisation à partir de méthanol, on obtient 8,6 gr. de phénylester d'acide N-acétyl-p-aminosalicylique, ayant un point de fusion de 181 -182,5 C.
27,1 gr. de phénylester d'acide N-acétyl-p-aminosalicylique, obtenu comme décrit ci-avant, sont bouillis avec reflux pendant une demi-heu- re avec 300 ml d'une solution 2-normale de HCl dans 95% d'éthanol. Après ébullition pendant un moment, tout est allé en solution, et un peu après le chlorhydrate du phénylester d'acide p-aminosalicylique commence à se séparer.
Après refroidissement du mélange, le chlorhydrate est enlevé par filtrage, et dissous dans un mélange de 50 parties d'éthanol et de 50 parties d'eau.
De cette manière, le sel est décomposé, et le phénylester d'acide p-aminosa- licylique libre est précipité par addition d'un litre d'eau à 50 C. La pro- duction est de 20,8 gr. et le point de fusion du produit est de 148 -151 C.
REVENDICATIONS.
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1. Un procédé de production de phénylester d'acide p-amino- salicylique, comprenant les phases suivantes: mise en réaction d'acide 4- acétamino-2-acétoxybenzoïque avec un chlorure d'acide inorganique; estérifi- cation du produit de réaction ainsi formé avec du phénol en un phénylester, les deux phases ci-avant pouvant être réalisées en une seule opération; et séparation des groupes acétyl encore présents, grâce à une alcoolyse ou une hydrolyse partielle.
2. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel les deux premières phases sont réalisées en une seule et même opération, caractérisé en ce que de l'acide 4-acétamino-2-acétoxybenzoïque est chauffé avec du phé- nol et de l'oxychlorure de phosphore (PO CI)).
3. Un procédé suivant la revendication 2, dans lequel le mélan- ge de réaction est chauffé jusqu'à une température supérieure à 120 C, pen- dant une période de temps supérieure à une demi-heure.