BE507682A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR   LA.   PREPARATION DE NOUVEAUX SULFURES DE   DIAMINO-DIALCOYLE   
QUATERNAIRES. 



   L'invention a trait à la préparation de nouveaux sulfures de diaminodialcoyle quaternaires de la formule générale I (voir tableau des formules), dans laquelle   Rl, R2, R3, R4, R5 représentent des groupes alcoyle inférieurs,   K et L, représentent des groupes   alooylène   ramifiés ou non-ramifiés, dont les deux points d'attache sont séparés l'un de l'autre par au moins 3 atomes de carbone, et qui ne contiennent ensemble pas plus de   14   atomes de carbone, et X   @  '¯, T représente un atome d'halogène. 



   Ces nouveaux'produits possèdent une activité pharmacologique importante; ils agissent en particulier'comme agents de blocage neuro- musculaires puissants. ' 
Le procédé de préparation de's nouveaux sulfures de diamino- dialcoyle quaternaires est décrit schématiquement dans le tableau de formules ci-après: 

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 Ainsi, on obtient ces sels quaternaires en condensant un composé de la. formule- générale II avec un composé de la formule générale III, R1, R2, R3, R4 et R5 représentant des groupes alcoyle inférieurs, K et L dès groupes alcoylène ramifiés ou non-rami- fiés;, dont les deux points d'attache sont sé- parés l'un de l'autre   par au   moins 3 atomes de carbone, et¯ qui ne contiennent ensemble pas plus de 14 atomes de carbone;

   Y et Z un radical thiol et, respectivement,, un atome d'halogène ou, au cas où 
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 ¯ - K = L, Ri à R3 R2 :::: R 4 et qu'un sulfure d'alcali soit employé comme agent de condensation, un atome d'halogène chacun, n le chiffre 0 ou 1, X un atome d'halogène, au moyen' d'un agent de condensation alcalin ou, au cas où Y et Z repré- sentent chacun un atome d'halogène, au moyen de sulfures   d'alcali..     et,   au cas où n = O, en quaternisant le sulfure obtenu en ses atomes d'azo- te au moyen d'un halogénure d'alcoyle de la formule R5X. 



   L'un des modes opératoires de l'invention consiste à condenser un halogénure d'aminoalcoyle substitué approprié avec un   aminoalcoyl-   thiol substitué approprié, en présence d'un agent de condensationalcalin,pour 
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 obtenir le sulfure de diaminodiaiccyle correspondant. Par cette réaction,, l'on obtient des sulfures symétriques ou asymétriques, selon que l'on emploie comme composants de condensation des corps de structure identi- que ou non. Lequel des deux composants de condensation porte le radical thiol ou, respectivement, l'atome d'halogène, n'a, en principe, aucune 
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 importance.

   Par exemple, on obtiendra le diiodure de ,5-thia-undécane--1,11- bis-(triméthylammonium) soit par condensation du 4-aminobutané-thiol-(1) approprié avec le 6-amino-1-chloro-hexane correspondant, soit par conden- sation du   6-aminobutane-thiol-(l)   avec le   4-amino-1-chloro-hexane   corres- pondant. 



   Ppur la préparation des sulfures symétriques, on peut aussi pro- céder différemment, soit en faisant agir un sulfure d'alcali sur l'halo- 
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 génure d-laminoalcoyle substitué approprié. De l'halogénure d'alcali se sé- pare et deux radicaux d'aminoalcoyle s'attachent à un atome de soufre, pour former le sulfure symétrique. 



   Chacun des deux modes opératoires mentionnés dans ce qui précède peut être effectué' selon deux variantes. Ainsi, l'on peut utiliser comme substance'de départ les'amines tertiaires (formules II et III, n repré- sentant le chiffre 0) et quaterniser dans un échelon de réaction spécial 
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 les sulfures de diaminod:ialOf#le ditertiaires IV ou, respectivement, V, obtenus par la condensation. Ou bien, l'on peut partir des composés d'am-   monium   correspondants déjà quaternisés. Dans ce dernier cas, un échelon de quaternisation spécial est évidemment superflu. 



   Une modification recommandable du procédé pour la préparation 
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 des sulfures de diaminod.ialcoyle symétriques est'caractérisé par le fait que le thiol requis est formé au sein du mélange réactionnel par trai- tement de l'halogénure de dîalcoylaminoalcoyle approprié au moyen d'un hydrosulfure d' alcali . - Le dialcoylaminoalcoyl-thiol en formation réagit aussitôt avec l'halogé- nure de dialcoylaminoaLcoyle n'ayant pas encore pris part à la réaction;

   pour former le sulfure de bis-(dialaoyl-aminoalcoyle), qui peut ensuite être   quaternisé,   

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On emploie de préférence comme agents de condensation alcalins des alcoolates d'alcali, par ex. le méthylate ou   l'éthylate   de sodium, On obtient ces derniers de manière appropriée par dissolution de sodium dans l'alcool employé comme solvant dans la condensation, c'est-à-dire 
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 par ex.- l'éths.n.ol ou le méthanol. 



   Les réactions de condensation, auxquelles prennent part des thiols sont effectuées avantageusement dans une atmosphère inerte, par ex. sous de l'azotée   afin' d'éviter   l'oxydation des radicaux thiols. 



   Les halogénurés d'aminoalcoyle   disubstitués,   employés comme subs- tance de départ, sont aisément accessibles à partir des aminoalcools cor- respondants, par   halogénuration   de ces derniers, par ex. au moyen de chlorure de   thianyle   ou de pentabromure de phosphore. Les hydrohalogé- nures obtenus peuvent être transformés, s'il y a lieu, en les bases libres suivant des méthodes connues. Les composés de thiol correspondants sont 
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 préparés à partir-des EhJ'Ídi1I'Gfgénaresmentionnés, par transformation de ces derniers en les sels isothiouroniques correspondants et par décomposi- tion de ceux-ci au moyen d'un alcali. On peut préparer ces thiols en trai- tant les halogénures correspondants par un hydrosulfure d'alcali. 



   Exemple 1. 
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  Une solution de 3,1 g de iodure de chloropropyl-triméthylammonium du point de fusion   182-188 C   (obtenu par traitement de la 1-chloropropyl- 
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 3-diméthylazine, dont la préparation est décrite dans l'exemple 3 du.bre- vet   suisse'?   221,596, avec du iodure de méthyle) dans 50   cc   d'alcool a- queux à 50% est mélangée avec une solution de 0,83 g de sulfure de sodium anhydre dans 25 cc d'alcool aqueux à 50%. Le mélange est chauffé pendant 2 heures avec reflux. Le précipité solide, obtenu par évaporation jusqu' à siccité de la solution dans le vide, est extrait avec de l'alcool. L'éva- poration et l'extraction sont répétées et on filtre ensuite la solution al- coolique obtenue. En laissant reposer au froid, il s'en sépare 0,85 g de cristaux incolores, fondant à 243-244 C (avec décomposition).

   Ces cristaux, 
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 représentant le diiodure de 4-thia-heptane-1,7-bis(triméthyl-aoenonium), sont recristallisés dans de l'alcool, ce qui provoque une élévation du point de fusion à environ 250 C. Pour cause de décomposition, le point de fusion dépend de la vitesse de chauffage. 



   Exemple 2. 



   On dissout, aussi complètement que possible, 3 g de sulfure de sodium anhydre dans 50 cc d'alcool aqueux à 50% chaud, puis on ajoute 
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 à la solution chaude 5,8 g de bromure de chlorobutyl-triméthylammonium. 



  ±*On obtient le bromure de chlorobutyl-triméthylammonium (point de fusion 129-1340C) en tr"aîtant le l-chloro-4-bromo-butane (Journal of the Ameri- can Chemical Society 56 ±1934/" 1595) avec de la triméthylemine.,7 La solu- tion est chauffée à ébullition avec reflux pendant 3 heures. 



  Après évaporation jusqu'à siccité, on extrait'le résidu avec de l'alcool. 



  L'évaporation et l'extraction sont répétées et on cristallise le résidu dans de l'alcool additionné d'acétate d'éthyle et d'éther. De cette manière, on 
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 obtient 2,2 g de diiodure de 5-thia-nonane-1,9-bis-(triméthyiazmonium) du point de fusion   203-220 C.   Deux recristallisations ultérieures donnent 1,3 g de petites plaques en forme d'aiguille et incolores, fondant à 232 -   233 C   (très hygroscopique). 



   Exemple 3. 
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  On obtient le 4-diméthylamino-butane-thiol-(l) de la manière suivante : 
On fait réagir de l'anhydride succinique avec de la diméthyla- mine et on réduit   l'acide     N,N-diméthyl-succinamique   obtenu au moyen d'hy- 
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 drure de lithium-aluminium, pour obtenir le 4-diméthylamina-Éutane-ol-(1). 



  Ce dernier est transformé au moyen de chlorure de thionyle en le 4-dimé- thylamino-1-ehloro-butane correspondant, qui est à son tour traité par de 

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 la thiourée. Le'chlorure de 4-diméthylamino-butyl-isothiouronium obtenu est transformé en-le   4-diméthylamino-butane-thiol-(l)   au moyen   d'hydre -   xyde de potassium-, 
0,5 g de.sodium sont dissous dans 15 cc d'éthanol sec. Sous de l'azote, on ajoute à cette solution un mélange de 2,7g de 4-diméthylami- 
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 no-butane-thiol-(1) et 3 cc d'éthanol. 



  Entre-temps, on traite une solution aqueuse concentrée d'hydrochlorure de 6-diméthylamino-1=cTiloro-hexane du point de fusion 110 C btenu par chloruration de 6-diméthyl'àmin6-hexane-ol-(l) dans le chloroforme au moyen de chlorure de thionyle, ceci d'une manière analogue à celle décri- te dans "Journal of applied Chemistry" 1 [1951], page 469 pour la prépa- 
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 ration du 6-pipéridino-hexane-ol-(1),' à OOC avec une solution d'hydroxyde de potassium à 50%. La base ainsi libérée est extraite avec de l'éther et la solution éthérée est séchée.sur du   sulfate=de   sodium anhydre. Après éloignement de l'éther par évaporation, on obtient 2,75 g d'une'huile'que l'on dissout dans .10 cc d'éthanol. 



  Cette solution est alors ajoutée, goutte à goutte, à la solution de so- 
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 dium et de !-diméthylamino-butane-thiol-(1) décrite plus haut, en ayant soin d'agiter le récipient de sn.s" n1 témp:.ï . :..:, ry. 



  Un précipité s'en sépare immédiatement. La réaction est complétée en chauffant pendant une demi-heure avec reflux. Le chlorure de sodium pré- cipité est filtré et le filtrat est évaporé dans le .vide. Le résidu, consistant en une huile contenant quelque matière solide, est extrait avec de l'éther et la'solution éthérée est évaporée. Le résidu est dis-. 
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 tillé; le 1,11-bis-(di-méthylamino)-5-thia-undécàne passe à iune tempéra- ture de 100 - 105 C/0,2 mm sous forme d'une huile incolore. Rendement   env .   64%. 
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  2,5 g de 1,,11 bis-(diméthylamino)-5-thia-undscane sont dissous dans 10 cc de benzène et la solution obtenue est refroidie à 5 C. On y ajoute lentement un mélange de 3,1 g de iodure de méthyle et 5 cc de benzène. Il se forme immédiatement, sous dégagement de chaleur qui rend nécessaire le refroidissement du récipient, le diiodure de 5-thia-undé- cane-1,11-bis-(triméthylammonium). Le corps hydroscopique incolore est recristallisé dans de l'éthanol. Il consiste en micro-cristaux fondant à   183-185 C.   Rendement env.   79%.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.- 1) Procédé pour la préparation de nouveaux sulfures de diamino- dialcoyle quaternaires, caractérisé par le fait qu'un composé de la for- mule générale EMI5.7 est condensé avec un compose de la formule générale EMI5.8 R1, R2,R3,R4,R5 représentant des groupes alcoyle inférieurs, K et L ^riz des groupes alcoylène ramifiés ou non ramiet fiés, dont les deux points d'attache sont <Desc/Clms Page number 6> séparés l'un de l'autre par au moins 3 @ atomes de carbone., et qui ne contiennent ensemble pas plus de 14 atomes de carbone, Y et Z un groupe thiol et,=respectivement, un .atome d'halogène ou, au cas où K L, R1 = R3, R2 = R4 et qu'un sulfure d'alcali soit employé comme agent de condensation,

   ' un atome d'halogène chacun, n le chiffre 0 ou 1, X un atome d'halogène.. en présence d'un agent de condensation alcalin ou, au cas où Y et Z représentent chacun un atome d'halogène en présence d'un sulfure d'al- cali, et que le sulfure produit, au cas où n = O, est quàternisé en ses atomes d'azote au moyen d'un halogénure d'alcoyle de la formule R5X.

   2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise un alcoolate d'alcali comme agent de condensation alca- lin.

   3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite'dans une atmosphère inerte, au cas où des composés de thiol sont utilisés.