BE508005A - - Google Patents

Description

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  NN-DIMETHYL-N"-(3-HIENYLMETHYL)-N'-(9LP$A-PYRIDYL)-ETHYLENE DIAMINE. 



  La présente invention est relative aux dérivés 3-thiénylméthylés 
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 et 3-thiénylméthylés halogénés de la N,N-diméthyl-N'-(a1pha-pyridy1)-éthy1ène diamine, présentant la formule suivante : 
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 dans laquelle X et X' désignent de l'hydrogène ou halogène, ainsi que les sels d'addition acides hydrosolubles de ces dérivés, qui constituent des compo- sés utilisables comme agents antihistaminiques. Tel qu'on l'emploie dans le présent mémoire, le terme "halogène" englobe le chlore, le brome et l'iode. 



   On a constaté que les composés, dans lesquels la N,N-diméthyl-N'- (alpha-pyridyl)-éthylène diamine est substituée sur l'azote N' par un groupe 3-thiénylméthyle ou 3-thiénylméthyle halogéné, constituent des antihistamini- ques à activité extraordinairement élevée. Ainsi, on a constaté que la N,N'- 

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   diméthyl-N'-(3-thiénylméthyl)-N'-(alpha-pyridyl)-éthylène   diamine est considé- 
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 rablement plus active que la N,N-diméthyl-N'-benzy1-N'-(alpha-pyridy1)-éthylè- ne diamine, qui constitue, à l'heure actuelle, un médicament standard.

   La mé- thode communément acceptée pour apprécier la valeur des drogues antihistamini- ques, consistant à mesurer la dilution minimum efficace de la drogue pour contrecarrer la contraction musculaire de segments isolés d'ileum de cobaye, mis en suspension dans une solution d'histamine, a révélé que le composé men- tionné en premier lieu est efficace à une dilution dix fois plus grande que la dilution minimum efficace du dernier composé. D'autres essais destinés à me- surer l'activité antihistaminique ont également montré que la N,N-diméthyl-N'- (3-thiénylméthyl)-N'-(alpha-pyridyl)-éthylène diamine constitue un composé su- périeur. 



   Ces substances sont préparées par la réaction de N,N-diméthy-N'- (alpha-pyridyl)-éthylène diamine et d'un halogénure de 3-thiénylméthyle ou d' un halogénure de 3-thiénylméthyle halogéné en présence d'une base forte, telle que l'amide sodique. On peut aussi condenser un halogénure de 3-thiénylméthyle ou un halogénure de   3-thiénylméthyle   halogéné avec de l'alpha-aminopyridine, 
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 ce qui donne lieu à l'obtention d'une alpha-(3-thiénylméthyl-amino)-pyridine ou d'un dérivé halogéné de celle-ci. La réaction de ce produitavec un halo- génure de   beta-diméthylaminoéthyle   donne un produit de la présente invention. 



  De même, l'halogénure de 3-thiénylméthyle non substitué ou halogéné peut être condensé avec de la N,N-diméthyl-éthylène diamine, et le produit résultant, une N,N-diméthyl-N'-(3-thiénylméthyl)-éthylène diamine peut être mis en réac- tion avec une alpha-halo-pyridine. En bref, les matières premières fondamen- tales sont une alpha-halopyridine (ou alpha-amino-pyridine), un halogénure de diméthylaminoéthyle (ou N,N-diméthyl-éthylène diamine) et un halogénure de 3- thiénylméthyle non substitué ou halogéné (ou   3-thiénylméthyl-amine),   et ces matières premières peuvent être condensés dans un ordre voulu quelconque.

   On préfère, toutefois, introduire le radical thiényle en dernier lieu dans la molécule, parce que la présence de ce groupe diminue, quelque peu la stabi- lité d'un composé et augmente la probabilité de réactions secondaires préju- diciables aux cours des stades opératoires suivants. 



   Lorsqu'ils sont utilisés comme agents pharmacologiques, les com- posés pendant la présente invention sont ordinairement employés sous la forme de sels hydrosolubles, dérivés d'acides inorganiques ou organiques, dont les amides sont dépourvues de toxicité ou autrement inoffensifs pour l'organisme animal, aux doses requises pour l'obtention de résultats thérapeutiques. Comme exemples de tels acides, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide brom- hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide citrique, l'acide castrique, etc. Les exemples suivants illustrent plus complètement l'inven- tion. 



   EXEMPLE 1 (a) BROMURE DE 3-THIENYLMETHYLE. 



   A une solution de 55 gr (0,56 mole) de   3-méthylthiophène   dans 150 ce de tétrachlorure de carbone, on ajoute 88,5 gr (0,5 mole) de N-bromosuccini- mide et 0,2 gr de peroxyde de benzoyle, Le flacon est agité   rigoureusement   pour disperser le peroxyde et le chauffage du flacon est ensuite entrepris. Pendant les 10 premières minutes du chauffage, on ajoute 0,2 gr de peroxyde de benzoy- le en supplément et le flacon est rigoureusement agité avec son contenu, à des fréquents intervalles pendant la première heure de chauffage. Le mélange est chauffé au reflux pendant cinq heures supplémentaires. Après refroidissement dans un bain de glace, la succinimide est séparée par filtration à la trempe et lavée avec 50 cc de tétrachlorure de carbone.

   Les solutions provenant de deux traitements identiques sont combinées à ce moment et le tétrachlorure de carbone est éliminé sous pression réduite. L'huile fortement lacrymogène obte- nue est distillée sous vide et 114 gr. de matière sont recueillis à 70-100  C (2 mm). Par redistillation, le meilleur échantillon est recueilli à 75-78  C (1 mm); d204 =   1,635,   120D = 1,604. 



   D 

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 (b) N-N-dimêth 1-N9- al ham rid 1 -êth lène diamine. 



   A un mélange de 23,4 gr (0,6 mole) d'amide sodique et 125 cc de toluène anhydre à   1000   C, on ajoute une solution de 56,5 gr (0,6 mole) de 2-   aminôpyridine   dans   40   cc de toluène anhydre. Le mélange est agité et chauffé pendant trois heures sur un bain de vapeur, et est ensuite traité avec 32,2 gr (0,3 mole) de chlorure de beta-diméthylaminoéthyle. Le mélange est ensuite chauffé et agité pendant 13 heures supplémentaires, puis refroidi et versé dans 200 cc d'eau. La couche aqueuse est saturée à l'aide de carbonate potas- sique et   l'huile   qui se sépare est extraite à l'éther. Les solutions dans l'ét- her et le toluène sont combinées, séchées, après quoi l'éther, le toluène et la   2-amino-pyridine   en excès sont chassés sous pression réduite.

   La distilla- tion du résidu à pression réduite donne 24,4 gr (50 %) de N,N-diméthyl-N'-   (alpha-pyridyl)-éthylène   diamine. P.F.: 124 - 126  C (5 mm). 
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 c N N-dïméth 1-N' -thiên ltn.éth 1 -N'- al ha- rid . -éth lène diamine. et son monochlorhydrate. 



   A une suspension agitée de 3,12 gr (0,08 mole) d'amide sodique dans 50 cc de toluène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 12 gr (0,073 mole) 
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 de N,N-diméthy1-N'-(alpha-pyridyl)-éthylène diamine. Le mélange est chauffé au reflux pendant deux heures, refroidi à environ 50  C et additionné, goutte à goutte, de 21 gr (0,12 mole) de bromure de 3-thiénylméthyle. Lorsque cette addition est terminée, le mélange orange-brunâtre est chauffé au reflux pen- dant une demi-heure, refroidi à température ambiante et versé dans 150 cc d'eau. A côté des couches aqueuses et toluénique, il se forme une troisième cou- che huileuse noire.

   Cette huile noire ne contient pas le produit désiré et constitue probablement le composé quaternaire résultant de la réaction de bro- mure de 3-thiénylméthyle avec le groupe   diméthyl-amino-.   La couche toluénique est séparée, puis extraite à l'aide d'acide chlorhydrique à 5 %. L'extrait aci- de est neutralisé et saturé à l'aide de carbonate potassique. La base libre est extraite à l'éther et les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de calcium. L'éther est éliminé et le résidu est fractionné à pression réduite, 
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 ce qui donne 6,0 gr (31 %) de N,N-diméthyl-N'-(3-thiénylm.éthyl)-N'-(alpha-pr'ridyl)-éthy1ène diamine. P.F. n 169 - 172  C (1 mm); n2O = 1,5915. 



  Le monochlorhydrate de N,N-diméthyl-N'-(3 thiénylméthyl)-N'-alpha-   pyridyl)-éthylènediamine   est préparé de la manière suivante à partir d'une plus grande quantité de base. 



   106 gr. de la base libre sont dissous dans 500 cc d'alcool isopro- pylique et 34 cc d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés. Après agitation pendant-quelques minutes, le mélange réactionnel est mis de côté pour cristal- liser. Après refroidissement vigoureux dans un mélange de glace et de méthanol, la matière solide est recueillie par filtration à la trompe et lavée sur le filtre à l'aide d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Puis le sel est séché dans un four à 70  C. On obtient'91 gr. de produit fondant à 169,5 - 170  C. Par concentration des filtrats, une seconde récolte de 13 gr est ob- tenue (rendement total :  86   %). 



   EXEMPLE 2 
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 ta) Bromure de 2mchlorom3mthiénylm.éth:le. 



   A une solution de 66 gr (0,5 mole) de 2-chloro-3-méthylthiophène dans 150 cc de tétrachlorure de carbone, on ajoute 88,5 gr (0,5 mole) de N-   bromo-succinimide   et 1,0 gr de peroxyde de benzoyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant huit heures, refroidi et la succinimide est séparé de la solution lacrymogène par filtration à la trompe. La succinimide est lavée avec 50 cc de tétrachlorure de carbone et les filtrats combinés sont fractionnés sous pression réduite. Après élimination de tétrachlorure de carbone, le ,   produit distille à 85 - 95  C (1 - 2 mm). On obtient ainsi 8,1 gr (75 %) de bromure de 2-chloro-3-thiénylméthyle; n D20 = 1,6119.    

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 b N-N-diméth 1-N' 2-chloro- thién lméth 1 N'- al ha- rid 1 -éth léne diamine. 



   A une suspension agitée de 5,0 g. (0,13 mole) d'amide sodique dans 75 cc de toluène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 20 gr (0,12 mole) 
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 de N,N-diéthy1-N'-(a1pha-pyridyl)-éthy1ène diamine. La suspension est chauf- fée au reflux pendant 2 heures, refroidie à 50  C et additionnée, goutte à goutte, de 30 g. (0,14 mole) de bromure de 2-chloro-3-thiénylméthyle. Après la fin de l'addition, on continue à agiter et on chauffe le mélange au reflux pen- dant 30 minutes. Le mélange est alors refroidi et versé dans 200 cc d'eau. 



  En plus des couches aqueuse et toluénique, il se sépare un solide, qui est vraisemblablement un sel d'ammonium quaternaire. Ce solide est recueilli et séché; il pèse 9,6 gr. La couche toluénique est séparée, extraite avec 200 cc d'acide chlorhydrique à 5 % en trois portions, et les extraits acides com- binés sont neutralisés et saturés au moyen de carbonate potassique solide. 



    L'amine,   qui se sépare, est extraite à l'éther et les extraits éthérés sont séchés, après quoi l'éther est éliminé au bain de vapeur. L'huile résiduelle est distillée à pression réduite, en sorte qu'on obtient 4,7 gr de N,N-diméthyl 
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 -N'-(alpha-pyridy1)-éthylène diamine n'ayant pas réagi, qui bout à 100  C (lmm), et 10,3 gr. (28 %) de N,N-diméthyl-N'-(2-chloro-3-thién 1 méthyl)=N-(alpha-py- ridyl)-éthylène diamine. P.F. : 156 - 158  C (1 mm) : nD20 = 1,5950. 



   EXEMPLE 3 (a) Bromure de   2-bromo-3-thiénylméthyle.   



   A une solution de 88,5 gr. (0,5 mole) de   2-bromo-3-méthylthiophène   et 150 cc de tétrachlorure de carbone, on ajoute 88,5 gr. (0,5 mole) de N-bro- mosuccinimide et 1,0 gr. de peroxyde de benzoyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures, puis refroidi, et la succinimide est séparée de la solution de bromure de   2-bromo-3-thiénylméthyle,   par filtration à la trompe. 



  La succinimide est lavée avec 50 cc de tétrachlorure de carbone et les fil- trats combinés sont soumis à une distillation fractionnée sous pression ré- duite. Après élimination du tétrachlorure de carbone, le produit distille à 105 - 120  C (7 mm), la portion principale distillant à   1130   C (7   mm),   ce qui donne 84,3 gr.   (65%)   de bromure de   2-bromo-3-thiénylméthyle.   
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 b N N-d3.m.éth 1 N'- 2 bromo- thién lmêth 1 -N'- al ha- rid 1 -éth lène dia- mine. 



   A une suspension agitée de 5,0 gr. (0,13 mole) d'amide sodique dans 75 cc de toluène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 20 gr. (0,12 mole) 
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 de N,N-dim.éthyl-N'-(alpha-pyrîdyl)-éthyléne diamine. La suspension est chauf- fée au reflux pendant 2 heures, refroidie à 50  C et additionnée, goutte à goutte, de 36 gr. (0,14 mole) de bromure de 2-bromo-3-thiénylméthyle. Lorsque l'addition est terminée, la solution est laissée au repos à température ambian- te, sans chauffage ultérieur, pendant 30 minutes. Le mélange est versé dans 200 cc d'eau et une fraction goudronneuse lourde est séparée, en même temps qu' une couche toluénique et une couche aqueuse. Cette substance goudronneuse est vraisemblablement un sel d'ammonium quaternaire.

   La couche toluénique est sé- parée, extraite avec 200 cc   d3acide   chlorhydrique à 5 % en trois portions et les extraits acides combinés sont neutralisés et saturés avec du carbonate po- tassique sodique. L'amine, qui se sépare, est extraite à l'éther, les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de calcium et l'éther est éliminé au bain de vapeur. L'huile résiduelle est distillée à pression réduite, ce qui donne 
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 4,7 gr. de N,N-diméthyl-N'-(alpha-pyridy1)-éthy1ène diamine et 8,3 gr. (20%) de iï9N-dïméthyl-N'-(2 bromo 3-thién lméthyl)N'- (alpha-pyridyl)éthylène dia- mine.  P.F.:   177 - 1790C (1   mm);     eny   = 1,6590. 



   EXEMPLE 4 
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 a) 2,5-dichloro-3néthYl th.ophéne. 



   A 296 gr. (3,0 moles) de 3-méthylthiophène placés dans un flacon à trois tubulures,-d'une capacité d'un litre, équipé d'un entonnoir et d'un 

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 condenseur à reflux;, on ajoute 810 gr. (6,0 moles) de chlorure de sulfuryle, goutte à goutte, en l'espace de 3 heures. Un reflux spontané se produit et se poursuit pendant l'addition du chlorure de sulfuryle. On obtient, lorsque 14 addition est complète et lorsque le reflux est terminé, une solution rouge- claire, qui est chauffée au reflux pendant 2 heures, puis soumise à une dis- tillation fractionnée à pression réduite. On obtient ainsi 31,0 gr. de 2-   chloro-méthylthiophène.   P.F.: 50  C (16 mm); nD20 =   1,5408.   Le produit princi- 
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 pal, qui est le 2,5-dichloro-3-ï!iéthylthiophene distille à 4g.

   G sous 1 mm ou à 65  C sous 11 mm; n20 = 1,5560. Le rendement atteint   316.gr.   soit 63 %. 
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 (b) Bromure de 2, 5-dichl orothZén:I?anéthyle . 



   A une solution de 83,5 gr. (0,5 mole) de 2,5-dichloro-3-méthyl-   thiophène   dans 150 cc de tétra-chlorure de carbone, on ajoute 1,0 gr. de pero- xyde de benzoyle et 88,5 gr. (0,5 mole) de N-bromosuccinimide. Le mélange est chauffé avec précaution au reflux (la réaction est très violente au début) et le chauffage est poursuivi pendant 10 heures. Le filtrat jaune est alors éli- miné et la succinimide est lavée avec 50 cc de tétrachlorure de carbone. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le produit est soumis à une dis- tillation fractionnée sous pression réduite, ce qui donne 84,7 gr. (69%) de 
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 bromure de 2,5-dichloro-3-thiénylméthyle. P.F.: 104,5 - 106  C (4 mm); n0 = 1,6177. c TJ N-diméth 1-N'- al ha- ridine -N'- 2 -dichloro- -thién lméth 1 -éth - lène diamine. 



   A une suspension agitée de 5,0 gr. (0,128 mole) d'amide sodique dans 75 cc de toluène anhydre, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 18 gr. 
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 (0,109 mole) de N,N-diméthy1-N'-(a1pha-pyridyl)-éthy1ène diamine. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi à 50  C et addi- tionné, goutteà goutte, en l'espace de 30 minutes, de 30 gr. (0,127 mole) de bromure de 2,5-dichloro-3-thiénylméthyle dans 25 cc de toluène anhydre. La solution est agitée pendant 15 minutes supplémentaires, puis versée dans 200 cc d'eau froide. Le mélange est agité vigoureusement et la couche tolué- nique est séparée de l'eau et d'un résidu de matière goudronneuse, qui est probablement un sel d'ammonium quaternaire.

   La couche toluénique est lavée, en une fois, avec 100 cc d'eau et ensuite extraite avec 200 cc d'acide chlor- hydrique à 5   %   en trois portions. Les extraits acides combinés sont neutrali- sés et saturés avec du carbonate potassique anhydre. L'huile foncée, qui se sépare, est extraite à   l'éther.   Après. séchage et élimination de l'éther, la distillation de l'huile résiduelle donne 12,4 gr.   (38%)   de N,N-diméthyl-N'- 
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 (alpha-pyriàyl)-N'-(2,5-dichloro-3-thiénylméthyl-éthylène diamine. P.F.: 177 - 181  C (1 mm); nD20 =   1,5968.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Un composé du groupe comprenant les composés de formules suivantes EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 dans lesquelles X et X' désignent un halogène; ainsi que les sels d'addition acides hydrosolubles de ce composé.

   2. Un composé de formule suivante EMI6.2 <Desc/Clms Page number 7> dans laquelle X désigne un halogène; ainsi que les sels d'addition acides hydrosolubles de ce composé.

   3. Un compose de formule suivante : EMI7.1 dans laquelle X et X' désignent un halogène;ainsi que les sels d'addition acides hydrosolubles de ce composé. EMI7.2 4a lI,N-diméthyl-N?-(3-thiénylméthyl)-N'-(alpha pyridyl)-éthylène diamine, de formule suivante : EMI7.3 ainsi que les sels d'addition acides hydrosolubles de ce composé. EMI7.4 5. N,N-dîméthyl-Ny-(2-chloro-3-thiénylméthyl)-N5-(alpha-pyridyl) -éthylène diamine, de formule suivante : EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> ainsi que les sels d'addition acides hydrosolubles de ce composé. EMI8.1 6. N,N-diméthyl-N'-(2-bromo-3-thiénylméthyl)-lI'-(alpha-pyriàyl)- éthylène diamine, de formule suivante ; EMI8.2 ainsi que les sels hydrosolubles de ce composé. EMI8.3 7.

   N,N-diméthyl-K'-(2,5-dichloro-3-thiénylméthyl)-N'-alpha-pyridyl éthylène diamine, de formule suivante : EMI8.4 @ ainsi que les sels hydrosolubles de ce composé.

   8. Procédé de préparation de composés de formule suivante : EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> dans laquelle X et X' désignent de l'hydrogène ou un halogène, dans lequel EMI9.1 procédé on fait réagir de la N,y-diméthyl-N'-(alpha-pyridyl)-éthylène dia- mine avec un composé de formule suivante EMI9.2 dans laquelle X" désigne un halogène, en présence d'une base forte et dans des conditions anhydres, ou on condense un halogénure de 3-thiénylméthyle présentant la formule susmentionnée avec une alpha amino-pyridine, et on con- dense le produit résultant avec un halogénure de beta-diméthylaminoéthyle en présence d'une base forte; ou on condense un halogénure de 3-thiénylméthyle avec de la N,N-diméthyl-éthylène diamine et on condense le produit résultant avec une alpha-halo-pyridine en présence d'une base forte;

   ou on condense de la 3-thiénylméthylamine avec un halogénure de N,N-diméthyl-aminoéthyle et on condense le produit résultant avec une alpha-halopyridine, en présence d'une base forte.

   9. Procédé de préparation de composés de formule suivante : EMI9.3 dans laquelle X et X' désignent de l'hydrogène ou un halogène, dans lequel EMI9.4 procédé on fait réagir de la N,N-diméthyl-N'-(alpha-pyridyl)-éthylène diamine avec un composé de formule suivante S: EMI9.5 dans laquelle X" désigne un halogène, en présence d'une base forte dans des conditions anhydres.

   10. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel X et X" dé- signent de l'hydrogène.

   11. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel X est du chlo- re et X' de l'hydrogène.

   12. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel X est du brome et X' de l'hydrogène.

   13. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel X et X' sont du chlore.