BE508541A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION D'UN NOUVEL ESTER. 



   La présente invention a pour objet la préparation de l'ester diphénylacétique   du   -(N-cycloheptyl-méthyl-amino)-éthanol de formule: 
 EMI1.1 
 ainsi que de ses sels. Ces nouveaux composés sont des spasmolytiques spéci- fiques de la musculature lisse. Ils peuvent être employés comme spasmolyti- ques, particulièrement dans les états spastiques des organes végétatifs à. musculature lisse, par exemple, du système vasculaire, du tractus digestif, de la vésicule biliaire et du système urogénital. Il est particulièrement intéressant de faire remarquer ici que ces nouveaux composés possèdent une action plus spécifique que celle des esters connus qui leur sont comparables, par exemple de l'ester diphénylacétique   du   -diéthylamino-éthanol.

   Cette constatation est d'autant plus surprenante que les esters   correspondants, -   également inconnus jusqu'ici, qui possèdent un reste cyclopentyle ou cyclo- hexyle à la place du reste cycloheptyle, ne montrent pas cette action spé- cifique. En comparaison avec ces derniers il est encore spécialement inté- ressant de souligner que ce nouvel ester et ses sels ne possèdent qu'une faible action parasympaticoolytique. 



   Ce nouvel ester est obtenu en transformant l'acide diphénylacé- tique en ses dérivés pouvant réagir, de manière en elle-même comme, en es- ter diphénylacétique du ss - (N-cycloheptylméthylamino)-éthanol et en sels de cet ester. On peut par exemple faire agir l'acide diphénylacétique ou ses dérivés réactifs, par exemple ses halogénures, ses esters, et son anhydride, 

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   sur la N-( ss -hydroxy-éthyl)-N-cycloheptyl-méthylamine ou sur ses sels. On peut aussi faire agir l'acide diphénylacétique ou ses sels sur les esters réactifs de l'amino-alcool mentionné, et spécialement sur ceux des hydracides halogénés.

   On peut également préparer à partir de l'acide diphénylacétique, un ester éthylique présentant en un substituant que l'on peut faire passer à l'état de groupe N-cycloheptyl-méthylaminogène, et former ensuite ce groupe cycloheptyl-méthyl-aminogène. 



  Selon le procédé utilisé, on obtient le nouveau composé soit sous forme de base, soit sous forme de sel. De la base à l'état libre, on peut passer aux sels de façon habituelle, par exemple aux sels des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, malonique, succinique, malique, tartrique, benzoique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, oxy-éthane-sulfonique, benzèneou toluène-sulfonique. 



  La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant .qu'ils sont employés en thérapeutique humaine. 



  L'invention est décrite dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, le rapport entre les parties en poids et les parties en volume est le même que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont données en degrés centigrades. 



  EXEMPLE 1 111 parties en poids d'acide diphénylacétiue, 73 parties en poids de carbonate de potassium, 100 parties en poids de N-( -chloro-éthyl)-N- (cycloheptyl)-méthylamine et 1000 parties en volume d'acétate d'éthyle sont chauffées 15 heures à 70  en agitant. Après refroidissement, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide persistante, on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on rend la solution aqueuse alcaline à l'aide de carbonate de potassium et reprend dans de l'éther la base séparée. Cette solution éthérée fournit, après séchage, évaporation de l'éther et distillation du résidu, 168 parties en poids d'ester diphénylacétique du -(ncycloheptylméthylamino) -éthanol d'un P.E. 0,15 mm = 190-192 . L'oxalate obtenu de façon habituelle fond à 149-150 . 



  EXEMPLE 2. 



  21,2 parties en poids d'acide diphénylacétique, 19 parties en poids de N-( -chloro-éthyl)-N-cycloheptyl-méthylamine et 100 parties en volume d'alcool isopropylique sont chauffées 8 heures au bain-marie. Après refroidissement et addition de 100 parties en volume d'éther absolu, il cristallise 30 parties en poids de chlorhydrate de l'ester diphénylacétique du ss -(N-cycloheptyl-méthylamino)-éthanol fondant à 102-103 ., EXEMPLE 3. 



  La solution de 23 parties en poids du chlorure de l'acide diphénylacétique dans 50 parties en volume de benzène absolu est ajoutée goutte à goutte, en agitant et refroidissant par de la glace, à une solution de 17,1 parties en poids de N-( -hydroxy-éthyl)-N-cycloheptyl-méthylamine dans 100 parties en volume de benzène et le mélange est alors porté 2 heures à l'ébullition. Après évaporation du benzène, le résidu est dissous dans de l'eau et la solution extraite à l'éther. La couche aqueuse séparée est rendue alcaline par le carbonate de potassium et la base isolée reprise par de l'acétate d'éthyle et séchée. A cette solution on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant, 9 parties en poids d'acide méthane-sulfonique. 



  Il cristallise alors le méthane-sulfonate de l'ester diphénylacétique du -(N-cycloheptyl-méthylamino)-éthanol, fondant à 110,5-111 .   

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  EXEMPLE 4. 



   2 parties en poids de sodium sont dissoutes dans 200 parties en poids de   N-(   -hydroxy-éthyl)-N-cycloheptyl-méthylamine, puis on ajoute 50,2 parties en poids de diphénylacétate de méthyle. Ce mélange est chauf- fé 3 heures à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, sous environ 5 mm de mercure. Après refroidissement,on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide persistante, puis de l'acétate d'éthyle. On agite et opère alors comme à l'exemple 1. On obtient ainsi 36,5 parties en poids de l'ester diphénylacétique du - (N-cycloheptyl-méthylamino)-éthanol dé- crit ci-dessus. Celui-ci est dissous dans 100 parties en volume d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution de 10,4 parties en poids d'acide malo- nique dans 300 parties en volume d'acétate d'éthyle.

   Il cristallise alors   le malonate de l'ester diphénylacétique du ss -(N-cycloheptylméthylamino)- éthanol, fondant à 116-117 .   



  EXEMPLE 5. 



   On fait réagir 23 parties en poids de chlorure de l'acide di- phényl-acétique sur 8 parties en poids de chlorhydrine éthylénique, en pré- sence de pyridine. Lorsque la réaction est terminée, on'secoue le mélange réactionnel avec de l'éther, puis la solution éthérée avec de .'eau, sèche la solution éthérée, évapore l'éther et fractionne le résidu par distillation dans le vide. L'ester diphényl-acétique du ss -chloréthanol ainsi obtenu bout à 130 - 1350 sous 0,01 mm de pression. 



   On fait réagir 27 parties en poids de ce composé, à chaud, sur 25 parties en poids de   N-cycloheptyl-méthylamine;   lorsque la réaction est ter- minée, on secoue le mélange réactionnel avec de l'éther, puis la solution éthérée avec de l'eau, sèche la solution éthérée, évapore l'éther et obtient   ainsi l'ester diphényl-acétique du -(N-cycloheptyl-méthylamino)-éthanol décrit aux exemples 1 et 4.   



   Au lieu de la chlorhydrine éthylénique, on peut aussi employer d'autres halogénohydrines éthyléniques, par exemple la bromhydrine éthyléni- que. Pour préparer les esters éthyliques   halogènes   employés comme produits intermédiaires dans le procédé ci-dessus, on peut aussi faire réagir par exem- ple un sel alcalin de l'acide diphénylacétique sur un dihalogénure éthyléni- que tel que le chlorure-bromure d'éthylène, le dibromure ou le diiodure d'é- thylène, ou sur une halogènehydrine éthylénique et traiter,dans ce dernier cas, l'ester oxyéthylique formé, par exemple par le chlorure de thionyle.

Claims (1)

1. REVENDICATION.

   1. Un procédé de préparation d'un nouvel ester caractérisé en ce que l'on transforme l'acide diphénylacétique en ses dérivés pouvant réagir en esters diphénylacétique du ss -(N-cycloheptyl-méthylamino)-éthanol de formule EMI3.1 ou en ses sels.

   2. A titre de produits industriels nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine, l'ester diphénylacétiqae du ss - (N-cycloheptyl-méthylamino)-éthanol et ses sels.