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PROCEDE, POUR PREPARER DE FACON SELECTIVE. LES MONO-ET DI-ACYL-DERIVES
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DES IP'm NITROPHENYLAMIN01 3-PROPANEDIOLS.
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Gomme il est connu, les 1-panitrophényl-2-amino-1,3-Propanediols ont trois groupes fonctionnels acylables; partant, il est évidemment impor- tant de trouver une méthode permettant d'obtenir de façon sélective seulement les mono- et di-acyl-dérivés respectifs, lesquels offrent un intérêt particu- lier pour la synthèse du chloramphénicol.
La déposante en fait a déjà revendiqué la préparation desdits mo- no- et di-acyl-dérivés moyennant une acylation sélective des l-phényl-2-ami- no-1,3-propanediols, suivie par la nitration des composés obtenus et par la migration subséquente de 0 en N d'un groupe acylique (demandes de brevet en Belgique N 3970211 du 11 janvier 1952 et N 397a568 du 29 janvier 1952).
On a trouvé maintenant que les susdites opérations d'acylation sé- lective et de migration d'un groupe acylique de 0 en N, éventuellement avec saponification partielle similtanée, sont applicables aussi aux.produits de
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départ déjà nitrés, c'est-à-dire aux l-p.nitrophényl-2-amino-l,3-propanediols.
L'objet de la présente invention consiste en un procédé pour la préparation sélective des mono- et di-acyl-dérivés des 1-p.nitrophényl-2-
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adno-1,3-Propaneàiols, en particulier des N-monoacyl- et des N,0-diacyl-dé- rivés, lequel procédé est essentiellement caractérisé par le fait que les 1- p.nitrophényl-2-ami.no-1,3-propaneâ..ols sont traités avec le chlorure d'un acide dissous dans l'acide correspondant, saturés d'acide chlorhydrique, et que les chlorhydrates 0,0-di-acyliques ainsi obtenus sont soumis à la sim-
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ple migration en N d'un groupe acylique pour obtenir les N,0-dzacyldérivés, ou à ladite migration avec saponification simultanée de l'autre groupe acy- lique, pour obtenir les N-monoacyl-dérivéso
En particulier, suivant la présente invention,
l'acylation est con- duite à des températures inférieures à 40 C, opérant en milieu anhydre, tan-
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dis que les chlorhydrates OeO-diacyliques ainsi obtenus, et éventuellement séparés, sont alcalisés après addition d'eau, à pH inférieur à 8 pour obte- nir les'N,0-diacyl-dérivés, ou pour obtenir les N-monoacyl-dérivés, sont al- calisés à pH supérieur à 8, après dilution du mélange aqueux avec un solvant organique miscible avec l'eau, tel qu'un alcool, un cétone aliphatique ou un éther cyclique, par exemple le dioxane, de façon à obtenir une phase uni- que, en maintenant la température entre 0 et 30 C.
Le procédé suivant l'invention est illustré par le schéma de réaction suivant:
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Comme il est connu, les nitrophénylaminopropanediols, contenant deux atomes de carbone adjacents asymétriques, peuvent exister dans les six formes suivantes: érythro (ou rég. ou cis), thréo (ou # ou trans) et pour chacune de celles-ci dans la forme dextrogyre, lévogyre ou racémique; il est entendu par conséquent que dans la présente description et dans les re- vendications annexées, où l'on ne donne pas une spécification différente, on se réfère à une quelconque de ces formes.
Quelques exemples non limitatifs de l'invention sont donnés ci- après.
EXEMPLE 1.
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10 grammes de thréo-1-p.nitrophényl 2-am:i.no-1,3-prapanediol sont dissous dans 20 cc d'acide acétique glacial et on ajoute 30 cc de solution saturée d'acide chlorhydrique en acide acétique glacial (environ 8,5 %) et 15 cc de chlorure d'acétyle. On dilue, après une nuit, avec de l'éther, et
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on obtient le thréo-1-p.ùitrophényl-1,3-diacétoxy-2-aminopropane chlorhydra- te F. 159-161 .
15 grammes dudit chlorhydrate sont dissous dans 60 cc d'eau et on alcalise avec 5 gr. de bicarbonate de soude. Il se produit d'abord la pré- cipitation d'une huile qui cristallise aussitôt. On filtre et on sèche ;
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obtient le thréo-1-p.nitrophényl-2-acétylamino-3-acétoxypropan-l-ol F. 162- on 1630.
EXEMPLE 2.
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10 grammes d'érythro-1-p.nitrophényl-2-amino-1,3-propa-nediol chlor- hydrate sont suspendus dans un mélange de 10 cc de solution saturée d'acide chlorhydrique en acide acétique, plus 10 ce de chlorure d'acétyle. On main- tient en agitation pendant 15 heures et ensuite on filtre l'érythro-1-p.
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nitrophényl-1,3-diacétoxy-2-aminopropane chlorhydrate F. 166-169 qui s'est formé.
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13 grammes dudit chlorhydrate sont dissous dans 100,ce d'eau, on ajoute 120 ce d'acétone et ensuite,, à O0, 25 cc de NaOH N/2. Après 2 heures à 0 on neutralise avec du HCl N/1 et on distille l'acétone sous vide,
Par filtration, on obtient l'érythro-l-ponitrophényl-2-acétylami-
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no-1.3-propanediol F. 192 .
EXEMPLE 3.
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10 grammes de L-(-)-1-panit ophényl-2amlno13-propanediol sont suspendus dans 24 cc de solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'aci- de acétique (environ 11 %) et on ajoute 16 cc de chlorure d'acétyle. Après
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une nuit, on filtre le L-(+)-i-p.nitrophényl-1,3-diacétoxy-2-aminopropane chlorhydrate, qui purifié par du méthanol-éther présente F. 170-172 ([alpha] )D= + 6,5 ( c = 4,18; méthanol) .
15 grammes dudit chlorhydrate sont dissous dans 60 cc. d'eau et l'on procède comme déjà indiqué dans l'Exemple 1. On obtient le L-(-)-l-p.
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nitrophényl-2-acétylamino-3-acétoxypropan-1-ol, qui purifié par de l'acétate d'éthyle fond à 134-136 ; ([alpha])D -19,7 (c = 3,86; méthanol).
EXEMPLE 4-
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10 grammes de D-(-)-1-p.nitrophényl-2-amino-l,3-propanediol chlor- hydrate sont suspendus en 10 cc d'acide dichloroacétique et l'on ajoute 10 cc de chlorure de dichloroacétylea Après une nuit sous agitation, on refroi- dit le mélange à 0 . On ajoute de la glace et un volume égal d'acétone, et le mélange aqueux ainsi obtenu est porté au pH 8-9 avec de la soude causti- que à 10 %. On le maintient à la température de 0 C pendant deux heures, on neutralise avec du HCl 1/N et on distille l'acétone sous vide.
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Par filtration;, on recueille le D(+)-1-p.nitrophényl-2-dichlo. rocétylami.no-1,3-propanedzo7 qui, recristallisé de l'eau, fond à 149-150 .
([alpha])D = + 19 (c = 5; éthanol).
REVENDICATIONS.
1) Procédé pour préparer sélectivement les mono- et di-acyl-déri-
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vés des 1-p.nitrophényl-2-amino-1,3-propanediols, en particulier les N-mono- et les N,0-diacyl-dérivés9 caractérisé par le fait que les 1-ponitrophényl- 2-ami.no-1,3-propanediols sont traités avec le chlorure d'un acide dissous dans l'acide correspondant, saturé d'acide chlorhydrique, et que les chlor- hydrates 0,0-diacyliques ainsi obtenus sont éventuellement soumis à la simple migration en N d'un groupe acylique pour obtenir les N,O-diacyl-dé- rivés, ou à la susdite migration avec saponification simultanée de l'autre groupe acylique pour obtenir les N-Monoacyl-dérivés.