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PROCEDES DE PRODUCTION DE COMPOSES ORGANIQUES ET COMPOSES OBTENUS.
La présente invention est relative à de nouveaux composés stéroïdes et concerne plus spécialement de nouvelles 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones et leurs diénolates de métaux alcalins, la production et l'utilisation de ces 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones et de leurs diénolates de métaux alcalins, et spécialement leur utilisation dans la préparation de cer-
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tains stéroïdes esters alkyliques d'acide 4'172D)-3-céto-21-oique,
La première phase de la présente invention comprend la diglyoxalatation de la progestérone de départ.
Dans cette phase, un ¯4-3-cétostéroide. de préférence de la série de l'androstane, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroïde, est mis en réaction avec un diester alkylique d'acide oxalique en présence de plus d'environ un équivalent molaire d'un agent de condensation constitué par une base de métal alcalin, pour produire un produit de condensation de stéroïde qui comprend un nouveau
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diénolate de métal alcalin de ,(1 4-3,20-dicéto-2,21-dialkoxyxalylstéroi- de de la présente invention.
La seconde phase de la présente invention est une halogénation.
Dans cette phase, le produit de condensation de stéroïde provenant de la phase 1 est mis en réaction avec au moins environ deux équivalents molaires d'un agent halogénant, de préférence un halogène ayant un poids atomique de 35 à 80, c'est-à-dire, du chlore ou du brome, pour donner un produit d'ha-
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logénation de stéroïde qui comprend un 4-3,2-dicéto-2,21,21-trihalo-2,21- dialkoxyoxalyl stéroïde.
La troisième phase de la présente invention comprend une élimi-
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nation et une transposition. Dans cette phase, le produit d'halogénation de stéroïde provenant de la phase II est mis en réaction avec une base de métal alcalin en présence d'un alkanol pour donner un produit de réaction
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de stéroïde qui comprend un stéroïde ester alkylique d'acideQ4,17(20)-2ha1o-3-eéto-21-otque.
La quatrième et dernière phase de la présente.invention est une déshalogénation. Dans cette phase, l'ester d'acide carboxylique stéroide 2-halogéné, produit dans la phase III, est traité avec un agent de déshalogénation pour enlever l'halogène de la position 2, et produire
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un stéroïde ester alkylique d'acide A 4,17(20)-3-céto-21-oïque.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 2.21-dialkoxyoxalylprogestérones et de nouveaux diénolates de métaux alcalins de celles-ci, et un procédé d'obtention de ces produits. Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé pour la production et l'utilisation des nouvelles 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones de la présente invention.
Un autre but de la présente invention consiste à procurer un procédé pour la production et l'utilisation des nouvelles 2,21-dialkoxy- oxalylprogestérones de la présente invention, dans la production de stéroï-
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des esters alkyliques d'acide 417120)--céta-21-oïqueo
D'autres buts de la présente invention apparaîtront aux spécialistes en ce domaine auquel l'invention se rapporte,
Une représentation préférée du procédé de la présente inven- tion, et des nouveaux composés de la présente invention, qui sont produits et utilisés grâce à celle-ci, peut être illustrée comme suit.
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R = H, OH, =0 M = H, métal alcalin X = Cl, Br
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Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule III, les composés représentés par la formule III dans lesquels le groupe alkylique est un alkyle inférieur étant spécialement préférés.
Les composés représentés par la formule VI et par la formule VII
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peuvent être nommés 21-carbnylxy 491(20)-prégnadiéme-3-nes et esters alkyliques d'acide 3-céto-4,17(20)-prégmadiène-21-oique. Le procédé complet de la présente invention produit en succes-
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sion de nouveaux 2,21-dialkoxyoxalyl stéroïdes (III), 2,21-dialkoxyoxalvl- 2,21,21-trihale stéroïdes (V), stéroïdes esters alkyliques d'acide Àà4,17(20) -2-halo-3-ceta-21-oTque (VII), et stéroides esters alkyliques d'acide la 4917 }-:3-céto-2l-oïque ('VI)a Ces composés sont des intermédiaires de valeur dais la production de stéroïdes nouveaux et de stéroïdes connus, et beaucoup de ces stéroides sont facilement convertis en hormones physie- logiquement actives.
Par exemple, un traitement d'un ester alkylique d'a-
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cide 3911-dicé'-1,17(20)-prégnadine-21-mique (1[) (après protection de la 3-cétone avec un groupe cétal, par exemple, un groupe cétal de glycol éthylénique, commé par réaction avec du glycol éthylénique en présence d'un catalyseur acide), avec un agent réducteur capable de réduire à la fois le groupe d'ester d'acide carboxylique et le groupe oxygéné cétonique, en groupes hydroxyliques, par exemple, de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure d'aluminium et d'un autre métal alcalin, et une hydrolyse subséquente du produit de réaction résultant avec un acide minéral produi-
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sent de la ll/,21-dihydroxy-4.!l7'(20)-prégnadiene-3-one<.
Ce composé ou un ester 21-acylique de celui-ci sont facilement convertibles en Il;9,170\, 2l-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione (composé F de Kendall) par réaction avec du peroxyde d'osmium pour produire du 17,20-osmiate ester de 11A l7C1C ,20, 21-tétrahydrory-l-prégnène-3- one, qui est alors oxydé, par exemple, avec de l'acide perchlorique, des sels de celui-ci, du chlorate de potassium, de l'eau oxygénée, des peroxydes dialkyliques, des peracides @rganiques, tels que de l'acide peracétique ou perbenzoïque. etc., dans un solvant tel qu'un éther ou un alcool, par exemple, de l'alcool butylique tertiaire ou de l'éther diéthylique, suivant un processus déjà connu en pratique (Prins et
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Reichstein, Helv. Chic. Acta, , 300 (1942); Ruzicka et Mueller, Helv. Chie.
Acta 2¯ 755 (1939) ). En utilisant des esters alkyliques d'acide 3-céte- 4,17(20)-prégnàdiène-21-ei que (VI), comme matière de départ, dans les réactiens décrites ci-avant, on produit de la 170(,21-dihydroxy 4 prégnéne-3,20diene (composé S de Reichstein) qui peut être convertie par oxygénation avec des Mucorales fungi en 11 , 17 :,21-trihydroxy l,.-prégnèna-3-one qui, lors d'une 21-acylation et d'une 11-oxydation, est convertie en cortisone, le tout comme développé dans le brevet U.S.A. 2.602.769 délivré le 8.7-1952 à Murray et Peterson.
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De même, en partant d'ester alkylique d'acide 3-céto-ll-hydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-21-oïque (VI) et en opérant par les mêmes réactions que ci-avant pour la production du composé F, mais en oxydant le groupe 11-hydroxy lique en un groupe 11-cétonique, par exemple, avec de l'acide chromique avant l'hydroxylation au peroxyde d'osmium (et l'oxyda%ion subséquente), on
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produit de la 17 g21-dihydroxy 4 prégnène-311S2CJ-triane (Composé E de Kendall).
La technique antérieure (Ruzicka et Plattner, Helv.Chim. Acta,
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2, 1717 (1938 enseigne qu'un a 4--3-céto stéroïde (cholesténone) peut être glyoxalaté, en bon rendement, dans la position 2. Ultérieurement, Bockmuhl et autres (brevet U.S.A. 2.265.417 accordé le 9 décembre 1941) trouvaient qu'un 20-céto. stéroïde (prégnénolone) pouvait être glyoxalaté dans la position 21. On a trouve récemment que, lorsqu'un équivalent molaire, ou moins,
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de base par mole de 4-3,20-didéto stéroïde est utilisé, la réaction est sélective et le produit de réaction est un 4-3,20-dicéto-21-alkoxyoxalyl stéroïde.
La demanderesse a cependant trouvé que, lorsque des équivalents
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molaires à peu près égaux de corps réagissants sont utilisés dans la réaction; un rendement voisin du quantitatif est rarement atteint. De plus, si moins d'un équivalent molaire d'un des corps réagissants, dans ce cas la base, est utilisé, le rendement basé sur le stéroïde de départ est réduit en conséquence.
On a trouvé maintenant, suivant le présent brevet, que l'utilisation d'une base de métal alcalin comme agent de condensation, en une quantité excédant un équivalent molaire par mole de stéroïde de départ,
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dans la glyoxalatation d'un d 3,2Q-dicéto stéroide, a pour résultat l'obtention d'un rendement élevé d'un produit de condensation de stéroïde, qui comprend unÔ4-3.20-dicétooo2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde (par exemple, III), le rendement de 2'21-dialkoxyoxalyl stéroïde, c'est-à-dire un stéroïde di- glyoxalaté, augmentant habituellement en pourcentage avec une augmentation de la quantité de base de métal alcalin, utilisée en excès d'un équivalent molaire, jusqu'à ce que, lorsqu'une quantité supérieure à environ 2,5 équivalents molaires de base de métal alcalin est utilisée par mole de stéroïde de départ,
presque pas de stéroïde monoglyoxalaté ne soit d'ordinaire obtenu.
On a trouvé que, lorsqu'on suit le processus développé dans la présente invention, les nouveaux stéroïdes 2,21-diglyoxalatés peuvent être préparés avec un rendement élevé, calculé sur le stéroïde de départ, en utilisant un excès de la base de métal alcalin, en assurant ainsi une action mutuelle optimum des matières de départ.
Comme le produit désiré en définitive (VI), un stéroide ester alkylique d'acide 4,17(20)-3-céto-21carboxylique, est le même, quel que soit le degré auquel le stéroïde de départ est glyoxalaté à la position 2. la glyoxalatation à cette position 2, qui semblait d'abord, n'être qu'un résultat désavantageux de l'utilisation d'un excès important d'agent de condensation constitué par une base de métal alcalin, dans le processus de glyoxalatation en 21 sélective, a maintenant été utilisée par la demanderesse, non seulement pour produire de nouvelles et intéressantes progestérones 2.21-diglyoxalatées, mais encore pour augmenter le rendement total de-produit glyoxalaté, en réduisant ainsi la quantité de stéroïde de départ qui n'a pas réagi,
à un minimum.
Suivant la quantité de base de métal alcalin employée comme agent de condensation, utilisée par mole de stéroïde de départ, le produit résultant peut être en principe monoglyoxalaté avec une- trace de produit diglyoxalaté, un mélange de produits mono- et di-glyoxalatés, en principe tout
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produit-diglyoxalaté avec une trace de produit monoglyoxalaté, ou tout produit diglyoxalaté. Gomme la composition des produits de réaction intermédiaires peut varier suivant une large gamme et être encore utilisée cependant pour donner le même produit final (par exemple, VI), les diverses réactions de la présente invention pour la production et l'utilisation de 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones se prêtent à être mises en oeuvre consécu-
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tivement avec ou sans isolement des produits intermédiaires obtenus.
On a trouvé que, lorsque le procédé dé la présente invention est mis en oeuvre sans isolement des produits intermédiaires obtenus, le rendement de produit final est remarquablement augmente, atteignant parfois 65% ou plus de stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-3-céto-21-oïque pur (par exemple, VI) par rapport au stéroïde de départ, ou un rendement moyen de 90% pour chacu- ne des quatre phases. Il doit évidemment être compris que des isolements peuvent être effectués, si on le désire, en tout point du procédé, et que la réaction peut encore être utilisée dans les phases restantes du procédé ou employée pour toute autre utilisation désirée.
Comme signalé ci-avant, les nouveaux composés de la présente in- vention, qui sont d'intérêt spécial, sont ceux de la formule III, dans les- quels le groupe alkylique est un alkyle inférieur, par exemple, du méthyle, de l'éthyle, du propyle, de l'isopropyle, du butyle, de l'isobutyle, de l'a- myle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle etc., spécialement du méthyle ou de l'éthyle. Des composés spécialement intéressants sont ceux dans les- quels R est un groupess -hydroxylique ou un groupe cétonique (=0), spécia- lement depuis que ces composés peuvent être facilement convertis en c.orti- sone de valeur (Composé E de Kendall) et en hydrocortisone (Composé F de Ken- dall), comme montré ci-avant.
Les composés de départ de la présente invention sont les,4 4-3- céto stéroïdes ayant en position 17 un atome d'hydrogène et une chaîne la- térale de groupe acétylique 3 , et ayant deux atomes d'hydrogène à (CH3G-O-¯ la position 3 du noyau de stéroïde; sont préférées les progestérones, c'est- à-dire, des 4-3,20-dicétoprégnènes substitués et non substitués, spécia- lement la progestérone, la 11Ó-Hydroxyprogestérone (Peterson et Murray, J.
An. Chem. Soc., 74. 1871, (1952)), le 11ss-hydroxyprogestérone,et la 11-cé- taprogestéronce. Les analogues de méthyl normal de ces stéroïdes et d'autres également, satisfaisant aux exigences ci-avant, peuvent être également employés comme matières de départ convenable dans le procédé.
Phase 1 - Diglvoxalatation.
En mettant en oeuvre la première phase de la présente invention ; un ¯4-3-céto stéroïde, de préférence un stéroïde d'androstane, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux ato- mes d'hydrogène en position 2 du noyau de stéroïde, est mélangé avec au moins environ un équivalent molaire de chacun des produits constitués par un dies- ter alkylique d'acide oxalique, et un agent de condensation formé par une base de métal alcalin, pour donner un produit de réaction qui comprend un diénolate de métal alcalin de ¯ 4-3,20-dicéto-2.21-dialkoxyoxalyl stéroïde.
Cette phase est habituellement réalisée dans un solvant, tel que, par exem- ple, du benzène, du méthanol, de l'éthanol, de l'alcool butylique tertiaire, du tétrahydrofurane, de l'éther des hydrocarbures d'hexane Skellysolve B, ou des mélanges de ces solvants ou d'autres solvants essentiellement non réactifs. Les solvants que l'on préfère habituellement sont le benzène, avec ou sans de petits pourcentages d'une addition d'alkanol, et de l'alcool butylique tertiaire que l'on préfère d'ailleurs particulièrement si les qua- tre phases de la présente invention sont mises en oeuvre sans aucun isolement.
La température ambiante est la température de réaction préférée pour la première phase de la présente invention, bien que des températures comprises entre environ 0 C et le point d'ébullition du mélange de réaction puissent être utilisées. Les durées de réaction peuvent varier de moins d'une demi-heure à plusieurs jours, suivant le solvant, la température de réaction, les corps réagissants de départ, la quantité d'humidité présente dans¯ la réaction, et le rapport molaire de corps réagissants utilisés.
Lors- qu'on utilise du méthylate ou de l'éthylate de sodium et un oxalate de mé-
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thyle ou d'éthyle, la réaction est habituellement terminée en environ quatre heures ou moinse La réaction est, de préférence, menée en l'absence de toute quantité importante d'eau sous forme quelconque, et comme la réaction semble être quelque peu réversible en présence d'un alkanol,de grandes quantités d'addition d'alcool méthylique ou éthylique, qui parfois tendent à rédùire la production de produit désiré, sont habituellement évitées.
Les agents de condensation , sous forme de bases de métaux alcalins, qui peuvent être utilisés, sont les alcoolates de métaux alcalins préférés, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le butylate tertiaire de potassium, le méthylate de lithium, etc.. les métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins et les métaux alcalins alkyliques, par exemple, un amide de sodium, du triphényl méthyl sodium, etc. Parmi ces produits, le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium sont préférés pour leur commodité et leurs résultats très satisfaisants. L'alcoolate de métal alcalin peut être utilisé sans solvant, dissous ou mis en suspension dans un solvant non actif; ou in situ dans l'alkanol dans lequel ledit alcoolate de métal alcalin est préparé.
Lorsqu'on utilise du potassium, il est habituellement employé sous forme de la solution formée par sa réaction avec de l'alcool butylique tertiaire, suivant le processus bien connu en pratique.
Lorsqu'on utilise une quantité voisine d'environ un équivalent molaire de base de métal alcalin comme agent de condensation, par mole de stéroïde de départ, la réaction décrite ci-avant donne habituellement essentiellement le produit monoglyoxalaté (II), tandis que, lorsqu'on est plus près de deux équivalents molaires de base, le mélange est en proportions un peu plus égales des produits mono- et diglyoxalaté, II et III. Lorsqu'on utilise une quantité sensiblement supérieure à environ deux équivalents molaires de base, le produit est habituellement constitué essentiellement par du produit entièrement diglyoxalaté (III).
Dans certains cas, une portion du produit monoglyoxalaté tend à précipiter du mélange de réaction, en diminuant l'intégralité de la diglyoxalatation jusqu'à un certain degré mais non important. La présence d'une quantitésensiblement supérieure à environ deux équivalents molaires¯d'un ester dialkylique d'acide oxalique dans le mélange de réaction amène l'ob- tention de rendement optima- du produit de réaction désiré, -quelle que @ soit la proportion choisie de base à utiliser. La production de produit entièrement diglyoxalaté exige au moins environ deux équivalents molaires d'un diester alkylique d'acide oxalique, de même qu'au moins environ deux équivalents molaires d'agent de condensation basique, et, par conséquent, lorsqu'on désire isoler le produit diglyoxalaté, de telles proportions des corps réagissantsont préférées.
Parmi les diesters alkyliques d'acide oxalique,on préfère l'oxalate de méthyle et l'oxalate d'éthyle.
Le produit glyoxalaté ainsi produit peut alors être isolé par précipitation ou autre processus, ou utilisé directement, sans isolement, dans la phase suivante du procédé. Habituellement, il n'est pas avantageux d'isoler ou de purifier le produit ainsi glyoxalaté, à moins qu'on ne souhaite obtenir le 2.21-dialkoxyoxalyl stéroïde comme produit isolé, car le rendement d'ester alkylique d'acide 3-céto-4,17(20)-prégnadiéne-21orque (VI) final est habituellement ainsi un peu réduit, mais un isolement en vue de purification ou d'autres buts est convenablement réalisé, si on le désire, par l'addition, au mélange, d'un solvant dans lequel l'énolate de métal alcalin est insoluble, ou par l'addition d'acide aqueux, si l'énol libre est le produit désiré, et en isolant alors l'énol libre par un proces- sus courant.
Phase II - Haloénation.
La seconde phase du procédé de la présente invention comprend
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la réaction du produit de condensation de stéroïde de la phase I avec au moins environ deux équivalents molaires d'un halogène ayant un poids atomique de 35 à 80 inclusivement, c'est-à-dire, du chlore ou du brome, mais n'excédant pas sensiblement la quantité requise pour maintenir de l'halogène libre dans le mélange de réaction, et ce pour produire un produit d'ha-
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logénation de stéroïde qui comprend un ±À-3,20-dicéto-2,2121-trihalo-2,21- dialkoxyoxalyl stéroïde (par exemple, V). Cette phase peut être réalisée directement sur la totalité du produit de réaction brut ou non isolé, pro- venant de la première phase de la présente invention.
Bien que cette halo- génation puisse être réalisée sous des conditions un peu acides ou essen- tiellement neutres, la réaction est, de préférence, menée sous des condi- tions légèrement basiques.
Si on utilise dans la phase de condensation plus d'environ deux équivalents molaires de base de métal alcalin comme agent de condensation, par mole de stéroïde, et si le 2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde n'est pas isolé dans la phase I, alors le produit total de réaction comprendra à ce moment l'excès de base de métal alcalin, utilisée comme agent de condensation. Cependant, la présence de cet excès de base semble être un peu désavantageuse dans l'halogénation de la phase II.
Par conséquent, si ce produit total de réaction est utilisé comme matière de départ pour la phase d'halogénation, l'excès d'agent de condensation basique est, de préférence, décomposé par l'addition du nombre d'équivalents molaires d'acide carboxylique aliphatique, de préférence de l'acide acétique ; théoriquement requis pour décomposer tout excès d'agent de condensation basique restant dans le mélange de réaction. Comme il est parfois difficile de déterminerla quantité d'excès d'agent de condensation basique, présente dans le mélange de réaction brut de la phase I, un processus préféré comprend l'addition d'un acide carboxylique aliphatique au mélange en une quantité chimiquement équivalente à l'agent de condensation, constitué par une base de métal alcalin, utilisé dans la phase I précédente.
Ce processus préféré a pour résultat un milieu faiblement basique, dû à la formation d'un sel de métal alcalin de l'acide utilisé pour la décomposition.
La phase d'halogénation, sous de telles conditions de traitement, est réalisée sur la forme d'énollibre du produit de condensation. Des acides intéressants qui peuvent être utilisés à cet effet sont les acides fomique, acétique, propionique, diméthylacétique, octanoïque, etc.., l'acide acétique étant préféré.
Lorsque la matière de départ pour la phase d'halogénation est le produit de réaction total stéroïde provenant de la phase de condensation I, cette matière peut comprendre un mélange énolate de métal alcalin de
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1 -3,20dicéto-2lalkoxyoxalyl stéroïde (par exemple, II) et de diénolate de métal alcalin de d /+:.3,20-dicéto-2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde (par exem- ple, III), ou pratiquement entièrement du stéroïde diénolate (par exemple, III). Si la réaction d'halogénation est réalisée en présence d'une addition d'acide carboxylique aliphatique, ces énolates de métal alcalin sont convertis en énols libres et, comme signalé précédemment, l'halogénation est réalisée sur les énols libres.
Cette phase d'halogénation a pour résultat la production d'environ une mole d'acide halogénhydrique par mole de stéroïde de départ, acide qui restera dans le mélange de réaction s'il n'y a pas de base présente pour réagir avec lui. La présence de cet acide halogénhydrique dans le mélange de réaction semble être un peu désavantageuse et il est, par conséquent, de préférence décomposé in situ lorsqu'il est formé par un équivalent chimique ou une quantité supérieure d'une'base convenable présente dans le mélange de réaction durant la phase d'halogénation.
Des phases convenables sont celles qui sont de force suffisante pour décomposer l'acide halogénhydrique, mais, de préférence, pas suffisamment fortes pour réagir à un
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degré appréciable avec le produit de l'halogénation; ce sont, par exemple, les sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques aliphatiques, l'octanoate de potassium, les amines, l'urée, 1'alumines. la triphénylamine, etc... Les sels de métaux alcalins-d'acides carboxyliques aliphatiques semblent être les plus avantageux et, parmi ceux-ci, on préfère l'acétate de sodium et
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l'acétate de potassÎ11Dl.
Comme - s:tgnalé précédemment, tout excès d'agent de condensation constituée par une base de métal alcalin, restant après la condensation de la phase I, semble être désavantageux dans la phase d'halogénation, de sorte que cet agent de condensation basique n'est, par conséquent, de préférence pas utilisé pour la décomposition de l'acide halogénhydrique. Cependant, le sel résultant de la décomposition de l'excès d'agent de condensation basique alcalin avec un acide carboxylique aliphatique est de basicité suffisante pour réagir avec l'acide halogénhydrique et est, par conséquent, satisfaisant à cet effet.
Si on n'utilise pas d'excès d'agent de condensation constitué par une base de métal alcalin dans la phase de condensation, ou si la quantité employée est insuffisante pour procurer, lors d'une réaction avec l'acide carboxylique aliphatique, une quantité d'équivalent chimique de la base propre à réagir avec l'acide halogénhydrique formé. dans ce cas, il faudrait ajouter une plus grande quantité de base du type signalé ci-avant, au mélange de réaction avant l'halogénation, Le nombre minimum d'équivalents molaires ajoutés, devrait, de préférence, être d'au moins un ,lorsqu'il est ajouté au nombre d'équivalents molaires':'d'acide aliphatique ajouté à la fin de la phase de condensation I pour décomposer tout excès de base de métal alcalin, utilisée comme agent de condensation.
Cette quantité minimum assurera que tout l'acide halogénhydrique soit décomposé lorsqu'il est formé durant la phase d'halogénation II.
La quantité de chlore ou de brome qu'il faut ajouter pour une réaction totale avec la matière glyoxalatée, en vue de produire des composés des formules IV et V, varie quelque peu entre environ deux et trois équivalents molaires par mole de stéroïde glyoxalaté de départ, suivant la composition exacte du produit de la phase de condensation I.
Lorsque le brome est l'agent d'halogénation, la quantité exacte nécessaire peut être facilement déterminée en observant dans le mélange de réaction la persistance de la couleur du brome libre De plus, comme la matière de départ est habituellement colorée et que le mélange de réaction devient habituellement incolore juste avant le point final de l'halogénation, la quantité exacte de chlore et de brome, nécessaire pour la réaction de toutes matières de départ particulières dans cette phase, est facilement déterminée sans expérimentation nécessaire Ou bien:, un indicateur de chlore ou de brome libre peut être utilisé pour déterminer ce point final.
Des solvants couramment utilisés pour les halogénations peuvent être utilisés pour cette phase d'halogénation. par exemple, de l'acide acétique "tamponné", avec de l'acétate de potassium., du méthanol, du chloroforme, etc. Lorsque toutes les phases du présent procédé sont réalisées sana l'isolement des composés intermédiaires produits, de l'alcool butylique tertiaire est le solvant préféré, car chacune des quatre phases du présent procédé peut avantageusement être réalisée dans ce solvant, bien que d'autres solvants puissent également servir pour les quatre phases, comme cela apparaîtra immédiatement aux techniciens en ce domaine.
. Comme l'halogénation est essentiellement instantanée, la durée de réaction nécessaire n'esthabituellement que le temps nécessaire pour ajou- ter le brome ou le chlore à un taux raisonnable. L'halogénation est, de préférence, réslisés à une température inférieure à la température ambiante, par exemple, entre environ-5 et +20 G, bien que des températures descendant à environ -30 C et atteignant environ +70 C puissent également être uti-
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lisées. Le produit ainsi halogéné est habituellemenl utilisé sm s isolement ou purification, dans la phase suivante du procédé.
Le produit halogéné peut, cependant, être isolé en ajoutant un, grand volume d'eau au mélange
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-"A ^^..on ou, si le solvMt + ¯7 e = .. -. f ; .on a.l- 1" -"'('i1:1", -'l''r<:, '.''''AU. en 7; s ...
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de réaction ou, si le solvant de réaction est immiscible dans l'eau, en distillant ce solvant de réaction, du mélange, et en lavant alors le ré sidu avec de l'eau. Dans la plupart des cas, le brome est l'agent d'halo- génation préféré, à cause des rendements très élevés de produit obtenus et de la facilité d'utilisation du brome.
Bien qu'on ait trouvé que le chlore et le brome se comportent extrêmement bien comme agents halogénants dans le procédé de la présente invention, et qu'ils soient, par conséquent. préférés, on peut utiliser d'autres agents halogénants pour produire le 2,21,21-trihalo stéroïde de la présente invention. On peut également utiliser des agents halogénants, tels que, par exemple, de l'iode, des hypohalogénites d'alkyle, par exemple, de l'hypochlorite de butyle tertiaire, de l'hypochlorite d'éthyle, des aci- des hypohalogénés, de l'acide hypochloreux ou hypobromeux, et in situ des agents producteurs d'halogène, tels que du N-bromosuccinimide ou du N-bromo- acétamide en présence d'acide.
Cependant, il doit être entendu que l'uti- lisation de certains de ces agents peut avoir pour résultat, jusqu'à un certain point au moins, qu'elle s'accompagne d'une oxydation et d'autres réac- tions secondaires, avec une réduction correspondante des rendements du pro- duit désiré, et on préfère, par conséquent, utiliser le chlore ou le brome.
Phase III - Elimination et transposition.
La phase III de la présente invention, pour la production de sté- roïdes esters alkyliques d'acide ¯ 4,17(20)-3-céto-21-oïque (VI et VII), comprend la réaction, en présence d'un alkanol, de la matière stéroïde halo- génée de la phase II avec une base, par exemple, une base de métal alcalin qui est, de préférence, un alcoolate de métal alcalin, de force suffisante pour convertir le produit stéroïde halogéné en un stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-3-céto-21-oïque. Cette phase est convenablement réalisée, spécialement lorsqu'on utilise de l'alcool butylique tertiaire comme solvant, par l'addition d'un grand volume d'un alkanol et de la quan- tité désirée de la base choisie, à la température ambiante ou à une tempé- rature supérieure.
Des bases qui réagissent facilement avec le produit stéroide ha- logéné et qui sont, par conséquent,préférées dans la phase III. sont les al- coolates de métaux alcalins, tels que, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'isopropylate de potassium, le butylate tertiaire de potassium, et les hydroxydes de métaux alcalins, tels que, par exemple, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, ou l'hydroxyde de lithium.
D'autres bases encore, qui peuvent être utilisées, sont l'hydroxyde de tri- méthylbenzylammonium, le carbonate de calcium, l'oxyde d'argent, etc...
La quantité de base et d'alkanol théoriquement requise est d'au moins deux équivalents molaires par mole de stéroïde halogéné, mais habituel- lement une beaucoup plus grande quantité d'alkanol est utilisée et on emploie une quantité légèrement plus élevée de base. Si le mélange de réaction de départ est le produit d'halogénation non isolé brut, et si l'acide halogén- hydrique est décomposé avec un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique, il y aura dans le mélange de départ de la phase III, un acide carboxylique aliphatique.
Comme cet acide réagira avec la base avant la ma- tière de départ stéroïde halogénée, une quantité additionnelle de base, suffisante pour réagir avec cet acide, carboxylique aliphatique résiduaire, lorsqu'il est présent,, devrait être ajoutée en plus du minimum théorique de deux équivalents molaires.
Les conditions opératoires préférées comprennent l'addition d'un grand volume d'un alkanol, tel que, par exemple, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol, du butanol, de préférence un alcool aliphatique inférieur primaire, spécialement le méthanol et l'éthanol, et d'au moins deux équiva-
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lents molaires d'une base. On emploie, de préférence? une base de métal alcalin, le méthylate ou l'éthylate de sodium étant spécialement avantageux.
Le mélange résultant est alors maintenu à peu près à la température ambiante ou au-dessus, pendant au moins plusieurs minutes, parfois une heure ou même plus, suivant le degré de réactivité de labase et de l'alkanol avec le stéroïde halogéné de départ.
Bien qu'on ait précédemment signalé que des: bases telles que, par exemple, l'octanoate de potassium, les amines, etc., soient des bases convenables pour la décomposition de l'acide halogénhydrique formé dans la phase d'halogénation II. car elles ne réagissent pas à un degré appréciable avec le produit stéroïde halogéné de la phase II. certaines de ces ba- ses, sous certaines conditions, peuvent être amenées à réagir avec le produit halogéné de la phase II. Par exemple, si, dans la phase II, la durée de réaction est suffisante ou si la température de réaction est suffisamment élevée, de telles bases plus faibles peuvent également être utilisées pour la production d'un stéroïde ester alkylique d'acide¯ 4,17(20)-3-céto-21- oïque.
Comme l'halogénation de la phase II est terminée en quelques minutes, le fait que ces bases peuvent lentement réagir avec le produit d'halogénation est sans conséquence. Cependant, les bases plus faibles peuvent, si on le désire, être mises en réaction avec le produit d'halogénation de la phase II, on employant une période de réaction plus longue que celle qui est requise, pour ajouter l'halogène au mélange de départ de la phase II afin d'assurer un degré satisfaisant de réaction, y compris à la fois ùne halogénation et la phase de transposition élimination. Lorsqu'on opère de cette manière, les deux phases III et III n'en deviennent pratiquement plus qu'une. Ce n'est, cependant, pas la manière préférée d'opérer.
L'isolement du produit de réaction, comme dans les phases précédentes, peut être réalisé en ajoutant de l'eau au mélange ou par tout autre moyen courant, mais, dans le processus préféré, la matière, de réaction résultante est utilisée dans la phase finale du procédé sans isolement ou purification.
Phase IV. - Déshalogénation à la Dosition 2 du novau stéroïde
La dernière phase du procédé de la présente invention, c'est- à-dire la réaction du produit stéroïde 2-halogéné de la phase III avec un agent déshalogénant, convertit la partie 2-halogénée de la matière stéroi- de ester alkylique d'acide A 4,17(20)-3-céto-21-oïque (par exemple, VII) produite dans-la-phase III, en un composé non halogéné identique au stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-3-cto-21-oïque, non halogéné (par exemple, VI) produit dans la phase III, par enlèvement d'halogène, de la position 2 du, produit de réaction.
Le nombre d'équivalents molaires aussi bien de zinc que d'acide acétique, devrait être, en vue des meilleurs résultats, au moins égal au nombre d'équivalents molaires d'halogène utilisés dans la phase II, excédant deux. De la sorte, bien que la composition du produit de réaction stéroïde obtenu dans la phase III puisse varier largement entre une matière contenant de petites quantités de produit 2-halogéné et une matière consistant essentiellement ou entièrement en stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-2-halo-3-céto-21-oïque, le produit résultant après traitement avec un agent déshalogénant, par exemple, du zinc et de l'acide acétique, est le même (par exemple, VI).
Bien que le nombre d'équivalents molaires de zinc et d'acide acétique ou d'agent déshalogénant équivalent, utilisé dans la phase IV, puisse théoriquement être égal au nombre d'équivalents molaires d'halogène, excédant deux, utilisé dans la phase II, calculé par rapport au stéroïde de départ original, puisque cette quantité sera au moins égale au nombre d'équivalents molaires de stéroïde 2-halogéné présents dans le mélange, on utilise habituellement et de préférence. un grand excès molaire d'agent
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déshalogénant. Un excès molaire important de zinc et d'acide acétique est habituellement ajouté à une solution, dans un solvant organique, du produit stéroïde halogéné de la phase III.
et la boue résultante est agitée, de préférence à la température ambiante ou à une température supérieure, pendant plusieurs minutes à plusieurs heures. La matière stéroïde résultante peut être isolée en filtrant les sels inorganiques précipités et en précipitant alors la matière stéroïde. du filtrat, par distillation du solvant de celuici ou par addition d'un grand volume d'eau au filtrat résultant. Le stéroï-
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de ester alkylique d'acide ! 41fi(20)-3-CétA-21mo3¯ que ainsi produit (par exemple, VI) peut être alors purifié d'une manière courante, telle que, par exemple, par cristallisation fractionnée ou chromatographie.
Un produit de pureté élevée est facilement obtenu par chromatographie du produit de réaction, sur du silicate de magnésium Florisil, en utilisant une quantité aussi basse que quatre grammes de Florisil par gramme de stéroïde et en utilisant des solvants tels que ceux cités dans les exemples d'expériences, donnés ci-après.
D'autres agents déshalogénants qui peuvent être utilisés dans la phase IV sont l'iodure de sodium dans de l'acétone ou un alkanol, du chlorure de chromyle, du nickel Raney désactivé. etc.. Habituellement, pour obtenir des rendements optima de produit déshalogéné, un grand excès molaire d'agent déshalogénant est utilisé, et la réaction est menée à peu près à la température ambiante, bien que des températures plus élevées ou plus basses produisent fréquemment des résultats très satisfaisants.
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais ne constituent pas une limitation de celle-ci.
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lume-2-1- - 1-Di 't ox a 1- -c 't o e t'r n et diénolate de sodium de celle-ci (III).
19 ml (0,136 mole) d'oxalate d'éthyle et 21,2 ml (0,047 mole) d'une solution méthanolique 2,2 normale de méthylate de sodium étaient ajoutés à une solution de 6,9 gr (0,021 mole) de 11-cétoprogestérone dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire anhydre, à environ 50 C. Le mélange était laissé au repos à la température ambiante pendant trois heures, après quoi
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le diénolate de sodium précité de 2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone était filtré, lavé avec de l'éther et ensuite dissous dans l'eau.
La solution aqueuse était acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, et la 2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone ainsi précipitée en était filtrée et ensuite séchée pour produire 10,2 gr, soit un rendement de 92% du rende-
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ment théorique, de 2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone sous forme d'une poudre amorphe jaune, qui montrait une couleur rougeâtre dans une solution de chlorure ferrique alcoolique, et donnait l'analyse ci-après.
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Analyse o Calculé pour Cz9H3609 s C65°g9 H;6,87
Trouvé :
C:66,25 : H:6,67
De la même manière qu'illustré dans l'exemple ci-avant, d'autres 2,21-dialkoxyoxalyl-11-cétoprogestérones et leurs énolates de sodium sont préparés par la substitution de l'oxalate d'alkyle choisi à l'oxalate de diéthyle utilisé dans l'exemple ci-avant. Des composés ainsi préparés sont ceux dans lesquels le groupe alkoxy est un alkoxy inférieur, par exemple, méthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.
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Exemple 2 2,21-Diéthoxyoxalyl-ll'-hydroxyprogestérone et diénolate de sodium de celle-ci (III).
De la même manière que décrit dans l'exemple 1. la 2,21-diéthoxy-
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oxalyl-ll -hy(Iroxyprogestérone et le diénolate de sodium de celle-ci sont
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préparés par la substitution de 110(-hydroxyprogestérone (Peterson et Murray, J. Am. Chem. Soc., 74. 2381 (1952)) à la 11-cétoprogestérone utilisée dans la réaction décrite dans l'exemple 1, comme stéroïde de départ.
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Exemple 2,21-Diéthoxyoxalyl-ll/-hydroxyprogestérone et diénolate de sodium de celle-ci.
De la même manière que décrit dans l'exemple;, 1, la 2,21-
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diéthoxyoxalyl-11/-hydroxyprogestérone et son diénolate de sodium sont préparés par la substitution de 11 -hyàroxyprogestérone à la 11-cétoproges- térone utilisée dans la réaction décrite dans l'exemple 1, comme stéroïde de départ.
Exemple 4. 2,21-Diéthoxyoxalylprogestérone et diénolate de sodium de cel- le-ci.
De la même manière que décrit dans l'exemple 1, la 2,21-diéthoxyoxalylprogestérone et son diénolate de sodium sont préparés par la substi- tùtion de progestérone à la 11-cétoprogestérone utilisée dans la réaction décrite dans l'exemple, 1, comme stéroïde de départ.
De même, les 2.21-di-(alkoxy inférieur oxalyl) homologues des composés des exemples 1 à 4 sont préparés par substitution du diester alky- lique inférieur choisi d'acide oxalique, dans lequel les groupes alkyliques sont du méthyle, du propyle, du butyle, de l'isobutyle, de l'amyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle, etc. à l'oxalate de diéthyle utilisé dans les réactions décrites dans ces exemples.
Les énolates de potassium de l'un quelconque des composés 2,21diéthoxyoxalyl cités ci-avant ou de leurs homologues d'alkoxy inférieur sont préparés par la substitution de butylate tertiaire de potassium au méthylate de sodium utilisé dans les réactions décrites ci-avant.
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Exemple 5 Ester méthylique d'acide 2bromo-3,11 dicéto-l,.,l'7 (20)-prégnadiène-21-oique (VI) (en partant de 2,21-diéthoxyoxalyl-11-céto- progestérone isolée)
Une solution de 8 gr (0,015 mole) de la 2,21-diéthoxyoxalyl-11cétoprogestérone obtenue suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, et de 5,9 gr (0,060 mole) d'acétate de potassium anhydre dans 140 mol de méthanol était refroidie jusqu'à 0 C dans un bain de glaoe, et une solution de 7,4 gr (0,046 mole) de brome dans 74 mol de méthanol était alors ajoutée goutte à goutte sur une période d'environ une demi-heure, en produisant ain-
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si de la 2,21,21-tribromo-2,21-diéthoxyoxalyl-3,11-dieétaprogestérone V.
Au mélange résultant, on ajoutait alors environ 50 mgr de phénol et 67 ml (0,100 mole) d'une solution méthanolique- 1,5 normale de méthylate de sodium, après quoi le mélange était chauffé pendant cinq minutes, sur un bain de va- peur, avec ensuite addition de la solution à de l'eau. Un précipité blanc
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floconneux d'ester méthylique d'acide 2-bromo-11-céto-4,17(20)-prégnadièhe- 21-oque se formait et, après avoir été lavé à fond avec de l'eau et séché dans un dessicateur à vide, pesait 6,77 gr et fondait à 74 à 94 C. Un gramme et demi de ce produit impur était passé à la chromatographie sur 150 gr de silicate de magnésium Florisil.
La colonne était développée avec des portions de 200 ml de solvants des composition et ordre suivants ; une de benzène, dix d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 5% d'acétone, et dix de Skellysolve B plus 7,5% d'acétone. Les éluats de seconde, troisième et quatrième'-' portions de Skellysolve B plus 7,5% d'acétone étaient combinés, et le solvant en était distillé, laissant 382 mgr de produit fondant à 130 - 154 C.
Une recristallisation de ces cristaux à partir de méthanol donnait analytiquement de l'ester méthylique d'acide 2-bromo-3,11-dicéto-4,17(20)-
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prégnaàiène-21-otque pur, sous forme de prismes transparents dont le point
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de fusion variait entre 155 à 160 C et 160 à 162 C, suivant le taux de chauffage.
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Analyse Calculé pour Cz2H27Br0, Br = 18,36
Trouvé : Br= 18,46.
D'une manière similaire, de l'ester méthylique d'acide 2-bromo-
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3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-otque est préparé en partant d'autres 2,2à,21vtribromo-2,21-dialkoxyoxalyl-11-cétoprogestérones, dans lesquelles le groupe alkoxy comprend de l'éthyle, du propyle, du butyle, de l'amyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle, etc, en remplaçant la 2,21,21-tribro-
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mo-2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone dans la réaction décrite ci-avant par la 2,21,21-tribromo- 2,21-dialkoxyoxalyl-11-cétoprogestérone choisie.
De même, d'autres esters alkyliques d'acide 2-bromo-3-céto-4,17
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(20)-prébnadiène-21-oïque, spécialement alkylique inférieur, ayant à la position 11, de l'hydrogène, un groupe 0(-hydroxy, un groupe hydroxy, ou un oxygène cétonique, sont préparés par la réaction de la 2,21,21-tribromo-2,21dialkoxyoxalyl-11-oxygénée progestérone choisie avec un alcoolate de métal alcalin dans un alkanol, le groupe alkylique de l'alcoolate de métal alcalin et de l'alkanol étant du méthyle, de l'éthyle, du propyle, du butyle, de l'amyle, de l'hexyle. de l'heptyle, de l'octyle, etc...
Des composés
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ainsi produits sont l'ester méthylique d'acide 2bromo-11-phydroxy-4,I7(20) -prégnadiène-21-oïquep l'ester méthylique d'acide 2mbromo-11 -hydroxxy- 4,17(20)-prégnadiène-21-oïque, l'ester méthylique d'acide 2-bromo-4,17(20) -prégnadiène-21-oique, les esters éthyliques correspondants des composés ci-avant,-de même que les autres esters d'alkyle inférieur.
Exemple 6. Ester méthylique d'acide 2-ehloro-3.11-dicéto-4,17(20)-prégna- diène-21-orque (VI).
En suivant le processus décrit à l'exemple 5, mais en substituant une quantité équimolaire de chlore au brome qui y est utilisé, la 2,21-
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idiéthoxyoxalyl-11-eétoprogestérone est convertie en 2,21,21-trichloro-2,21diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone (V). En faisant réagir la 2,21,21-=trichloro-2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone ainsi produite avec du méthylate de sodium de la même manière que décrit à l'exemple 5, on produit de l'ester méthylique d'acide 2-chloro-3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21orque. Ce composé est finalement converti par réaction avec un excès de zinc ou d'acide acétique en ester méthylique d'acide 3gll-dicéto-4,17(20)- prégnadiène-21-oïque.
Les 2-chloro analogues de l'un quelconque des composés nommés aux exemples 5 et 6 sont préparés en substituant du chlore au brome utilisé dans la phase d'halogénation de ces exemples.
Exemple Ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21- orque (en partant d'ester méthylique d'acide 2-bromo-3,11-dicéto-
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4,17(20,-prégnadiène-21-otque isolé).
A une solution d'ester méthylique d'acide 2-bromo-3911-dicétol,17(20)-prêgnadiène-21-oïque dans du benzène, du méthanol, et de l'acide acétique, on ajoute un grand excès molaire de poussière de zinc, et l'ensemble est alors agité pendant plusieurs heures. Le mélange est alors filtré, le filtrat est lavé avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium, et ensuite de l'eau, et le filtrat est alors séché. Lors d'une distillation de la solution séchée jusqu'ici à siccité, on obtient un rendement pratiquement quantitatif d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17 (20)-prégnadiène-21-oïque.
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De même, l'ester méthylique d'acide 3-=céto-llo( -hydroxy4,17(20) prégnadiène-21-oïque l'ester méthylique diacide 3-céto-4,17(20)-prégnadiène-a21-oïque, et l'ester méthylique d'acide 3céto-11 hydrox 4,17{20)sp gnadiène-21-oîque, etc., sont préparés en partant de leur composé 2-bromo correspondant par la réaction de ce composé avec du zinc en présence d'acide acétique.
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Exemple Ester méthylique d'acide 3!ll-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21oïque (en partant de 11-cétoprogestérone sans isolement de 2,2l-diéthoxyoxalyl-ll-cétoprogestérone).
A une solution de 8.2 gr (0,025 mole) de 11-cétoprogestérone dans 125 ml d'alcool butylique tertiaire anhydre, on ajoutait avec agitation 13.6 ml (0,100 mole) d'oxalate d'éthyle et 20 ml (0;062 mole) de solution 3,15 normale de méthylate de sodium dans du méthanol à environ 50 C; un précipité dense commençait à apparaître immédiatement. Le mélange était agité pendant 20 heures, avec exclusion d'humidité, après quoi une solution de 3.06 gr d'acétate de sodium et de 3,55 ml d'acide acétique glacial dans 200 ml de méthanol était ajoutée. Le précipité se redissolvait, et la solution résultante tournait au brun foncé.
Cette solution était refroidie jusqu'à environ 5 C avec un bain de glace, et une solution de 10,8 gr 0,0675 mole) de brome dans 108 ml de méthanol était ajoutée durant la demi-heure suivante. La quantité de brome à ajouter était déterminée par la couleur dunélange de réaction qui s'éclaircissait progressivement au cours de l'addition de brome jusqu'à ce que la solution soit incolore. Lorsque la couleur du brome semblait persistez on n'en ajoutait plus.
A cette solution, on ajoutait 45 ml (0,142 mole) d'une solution méthanolique 3,15 normale de méthylate de sodium, après quoi le mélange tournait à l'orange foncé et s'éclaircissait ensuite en une solution ambre trouble. La solution était agitée pendant 5 heures à la température ambiante ; et était ensuite versée avec agitation dans 1500 ml d'eau contenant environ 15 gr de chlorure de sodium. Le précipité résultant était filtré et séché; on trouvait qu'il pesait 9,58 gr. Une portion de 2,34 gr (24,4%) de cette matière était dissoute dans un mélange de 50 ml de benzé- né, 25 ml de méthanol et 5 ml d'acide acétique, et 2,4 gr de poussière de zinc étaient alors ajoutés à la solution, et l'ensemble était agité vigoureusement pendant quatre heures.
La matière solide était filtrée et lavée avec du benzène chaud, le benzèhe était ajouté au filtrat, et l'ensemble était alors lavé successivement avec 60 ml d'eau, 60 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 25 ml d'eau. La solution dans du benzène était alors séchée, et le solvant en était distillé pour laisser 1,65 gr de cristaux fondant à 165 - 175 C. Ces cristaux étaient recristallisés en partant d'un mélange de 15 ml d'acétate d'éthyle chaud et de 7 ml d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B, pour produire une première récolte de 1,112 gr d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégna-
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diéne-21-orque, fondant à 205--209 C et ayant une rotation[c(]->3 de +165 de- grés.
Ceci représente un rendement de 51,15% de la quantité pouvant être
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théoriquement obtenue, par rapport à la 11-cétoprogestérone de départ. Une matière analytiquement pur fond à 218 -220 C et à un 23 de + 186 degrés.
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Exemple 9 Ester méthylique d'acide 3,11=dïcétom4,17(20)mprégnadiène-27:oique (sans isolement de la 2,21-diéthoxyoxalyl-11-progestérone).
En suivant un processus pratiquement similaire à celui de l'exemple 8, la phase de glyoxalatation était menée.? sur une période de 15 minutes. avec addition des corps réagissants à environ 50 C; ensuite, pendant agita-
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tion, on laissait la température tomber jusqu'à environ 25 C; la phase de bromation était menée de la même manière que ci-avant; la réaction suivante avec du méthylate de sodium était réalisée sur une période de 3 heures, et le mélange de réaction résultant, au lieu d'être mélangé avec de l'eau comme dans l'exemple 8, était mélangé directement avec le zinc et l'acide acétique, et était agité pendant une période de trente minutes, en utilisant 80 ml diacide acétique glacial par 0,1 mole de 11-cétoprogestérone de départ.
Le produit de réaction résultant était versé dans environ 1500 ml d'eau, lavé et séché, pour donner de l'ester méthylique d'a-
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cide 3,ll-dicéto-4.17(20-)prégnadiène -21-orque, fondant à 172 -194 C, en un rendement de 89% de celui qu'on peut théoriquement obtenir en partant de la 11-cétoprogestérone de départ.
Une purification chromatographique de ces cristaux sur 150 gr de silicate de magnésium Florisil, développée avec des portions de 200 ml de solvants des composition. et ordre suivants: une portion de benzène, cinq d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 5% d'acétone, cinq de Skellysolve B plus 7,5% d'acétone, dix de Skellysolve B plus 15% d'acétone, et deux de Skellysolve B plus 15% d'acétone, donnait un rendement de 63% de la quantité pouvant être théoriquement obtenue en
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partant de 11-cétoprogestérone,.
L'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto- 4,17(20)-prégxiadiène-21-oïque s'éluait habituellement dans les éluats de Skellysolve B plus 10% d'acétone et fondait en environ 205 à 209 C après enlèvement du solvant d'élution.
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Exemple 10 Ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-.,1?(20)prégnadiéne-21- orque
En suivant le processus décrit à l'exemple 8, mais en rempla- çant l'alcool butylique tertiaire par du benzène et en éliminant l'isolement du produit avec la réaction avec du zinc et de l'acide acétique, un mélange de réaction est obtenu, qui, après filtration, lavage à l'eau, séchage, et ensuite enlèvement du solvant, consiste essentiellement en ester
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méthylique d'acide 3011-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-o]que.
D'une manière similaire à celle décrite dans les exemples 8 à 10, d'autres stéroïdes esters méthyliques d'acide 4,l-7(20)-3-oéto-21-oT- que sont préparés en substituant, à la 11-cétoprogestérone utilisée dans ces exemples, le 4-3-céto stéroïde de départ choisi, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hy- drogène à la position 2 du noyau de stéroïde, par exemple, de la ll-o(hy-
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droxyprogestérone, de la 11hydroxyprogestérone9 de la progestérone, de la 9(11)-oxydoprogestérone, de la 6,11-dihydroxyprogestérone,de la 11céta-12-bromoprogestérone, de la 12-cétoprogestérone, de la 9-déshydroproges- térone, de la 16-déshydroprogestérone, les 10-norméthyL,
13-norméthyl et 10 ;13-dinométhyl analogues de ces stéroïdes, et d'autres stéroïdes encore de la série du prégnane, et les stéréo-isomères et isomères spatiaux de stéroides de la série du prégnane, etc.. D'autres stéroïdes satisfaisant aux exigences ci-avant et ayant d'autres groupes disposés dans le noyau de stéroide, tels qu'alkoxy, acyloxy, hydroxy, céto, non-saturation, oxydes et autres groupes non perturbants, peuvent être utilisés, si on le désire.
D'autres esters homologues alkyliques de l'un quelconque des stéroïdes esters méthyliques d'acide 4,17(20)-3-céto-21-oïque désignés ciavant son préparés en substituant la base de métal alcalin et l'alkanol appropriés, dans la phase III, au méthylate de sodium dans du méthanol qui y est utilisé, par exemple, de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol si l'ester éthylique est désiré, du propylate de sodium dans du propanol pour produire l'ester propylique, du méthylate de sodium dans de l'alcool butylique tertiaire pour produire l'ester méthylique, etc.
Les réactions suivantes illustrent un procédé grâce auquel des
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esters méthyliques d'acide 3-cêto-/.,1'i(20)-prégnadiène-21-oi que peuvent être
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convertis en hormones corticales ou composés similaires à des hormones corticales.
3. Givcol éthvléniaue cétal d'ester méthvliaue d'acide 3.11-
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dicéto-4..17i20)prénadiène21-oiaue.
A une solution de 1,5 gr (0,0042 molr-) d'ester méthylique d'acide 3ll-dicéto-4 17(20)-prégnadiène-21-oi que dissous dans 150 ml de benzè- ne, on ajoutait 7,5 ml de glycol éthylénique et 0,150 ml d'acide para-toluènesulfonique, et l'ensemble était alors chauffé, avec agitation, à la température de reflux du mélange de réaction pendant 5 heures et demie. Le mélange de réaction refroidi était lavé avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 1%. La couche de benzène était alors versée sur une colonne de 150 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 100 ml de solvants des composition et ordre suivants :huit portions de chlorure de méthylène, et trois portions de chlorure de méthylène plus 4% d'acétone.
Les éluats au chlorure de méthylène contenaient 1,08 gr du 3-glycol éthylénique cétal d'ester mé-
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thylique d'acide 3,11 dicéto-4917(20)-prêgnadiène-21oique, qui, lors d'une recristallisation en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B, fondait à 188 -190 C et s'analysait comme signalé ci-après. Les éluats de chlorure de méthylène, plus 4% d'acétone contenaient 0,3$0 gr d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégna- diène-21-orque de départ pur. Le rendement deproduit était de 87% du rendement théorique calculé sur la quantité de stéroide dé départ qui réagissait.
Analyse Calculé pour c24h3205 ;; C s 71,94 ; H :8,05 Trouvé : C :71,90; H : 7,95
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3-glycol élbZIéniaue cétal de I1/ 21dihvdroxv ..17i20)-prénadiène-3-one.- Une solution de 1,50 gr du 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiènE-21-oi"que dans 70 u%1 de benzène était ajoutée goutte à goutte à un mélange agité de 1,50 gr d'hydrure d'aluminium et de lithium ét de 50 ml d'éther anhydre.
Lorsque l'addition était achevée, le mélange de réaction était chauffé au reflux pendant une demi-heure, après quoi le mélange était refroidi jusqu'à la température ambiante, 50 ml d'eau étaient alors ajoutés avec précaution au mélange de réaction agité, pour décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium, avec ensuite d'addition de 200 ml de chlorure de méthylène. Le tout était alors centrifugé pour faciliter une séparation des phases orga- nique et aqueuse.
La phase organique était séparée, le solvant distillé et le résidu de distillation cristalline blanc était cristallisé en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B pour produire 1,003 gr (un rendement de 72% du rendement théorique) du 3-
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glycol éthylénique cétal cristallin de 1.1,21dihydroxy 4q17(20)-prégnadié- ne-3-one en deux récoltes. La première récolte, dont l'analyse est donnée ci-après, fondait à 191 -194 C et la seconde, à 172 -180 C.
Analyse Calculé pour C23H3404 : C 73,76; H 9,15
Trouvé "c : 73,87; H : 9,22
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11 fi .2I Didroxv ..17(20)-trénadiène-3-one.
Une solution de 0.572 gr (0,0015 mole) du 3-glycol éthylénique cétal de Il 3 g21-dihydroxy 4,17(20-prgnad3ène3-one dans 40 ml d'acétone était diluée avec de l'eau jusqu'à un volume de 50 ml, et 8 gouttes- d'ac-i-
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de sulfurique concentré étaient alors ajoutées, après quoi le mélange de réaction était maintenu à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange de réaction était alors rendu alcalin par l'addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée, et l'acétone était alors évaporée du mélange. Du chlorure de méthylène et une plus grande quantité d'eau étaient alors ajoutés, la couche de chlorure de méthylène était enlevée, et le solvant était distillé.
Le résidu, après séchage sous le vide, con-
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sistait en la quantité théorique de 0,518 gr de 11,21-dihydroxy-4,172). prégnadiène-3-ore qui, lors d'une cristallisation en partant d'acétate d'éthyle, fond à 155 -157 C.
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'ro e;?-acétoxyf?0)-nrê.nadiéne-3-oneo Une solution de 0,518 gr delh/,21-di'hydroxy-4,17(20)-prégnadiè- ne-3-one dans 5 ml de pyridine était mélangée avec 2 ml d'anhydride acétique, et le tout était alors maintenu à la température ambiante pendant 17
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heures, après quoi de la glace pilée lui était ajoutée. La l]/y-hydroxy-21aeétoxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one précipitée était enlevée par filtration, dissoute dans du benzène et ensuite passée à la chromatographie sur une colonne de 75 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des portions de 75 ml de solvants des composition et ordre suivants : benzène, trois portions, dans chaque cas, d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 1% d'acétone, de Skellysolve B plus 5% d'acétone, de Skellysolve B plus 10% d'acétone, de Skellysolve B plus 15% d'acétone, de Skellysolve B plus 20% d'acétone, et finalement, deux portions d'acétone. Les fractions éluées contenant respectivement 10 et 15% d'acétone étaient combinées, le solvant en était enlevé, et le résidu cristallin était cristallisé en partant d'unmélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B pour produire, comme premiere récolte,0,253 gr (un rendement de 45% du ren-
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dement théorique) de 1;9-hydroxy21-acétoxy-4,'pl7(20)-prégnadiène-3-one fon- dant à 183 -186 C.
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Analyse Calculé pour C23H3204 â C s 74916 H : g,66 Trouvé 0 i 7 1$ H ô .5 C 'i3995 ; H -. 8,74'.
1 2 -Tri r - r' néne- -on (Composé F de Kendall).
A une suspension agitée de 0.124 gr (0,00033 mole) de 11/hydroxy- 21-acétoxy 4,17(20)-prégnadiéne-3-one dans 2 ml d'alcool butylique ertiaire, on ajoutait 0,26 ml d'une solution 2,6 molaire d'eau oxygénée dans de l'alcool butylique tertiaire, et 0,30 ml d'une solution de 1,00 gr de peroxyde d'osmium dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire. Une quantité supplémeri aire de 0,50 ml de la solution susdite de peroxyde d'osmium était ajoutée au mélange de réaction durant les 30 heures suivantes. Après les quatre premières heures de réaction, le mélange de réaction fonçait et devenait homogène. Ledit mélange était agité et maintenu à la température ambiante pendant 84 heures supplémentaires, après quoi de l'eau et du chlorure de méthy- lène étaient ajoutés.
Le tout était distillé à pression réduite pour enlever les solvants organiques, et le produit était extrait du résidu avec du chlorure de méthylène, après quoi l'extrait était libéré du solvant par évaporation. Le résidu, après dissolution dans un mélange de 5 ml de méthanol et de 1 ml d'une solution de 0.30 gr de sulfite de sodium dans 5 ml d'eau,
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était chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. Le 11 µÔfi17o<',2l-tri- hydroxy-4-prégnène-3.20-dione en était séparée par extraction avec du chloru- re de méthylène, qui était ensuite enlevé par distillation dans le vide.
La quantité de 0,101 gr de résidu consistait en environ 505 de la Il;3,170(9 21-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione désirée (Composé F de Kendall).
Il doit être entendu que la présente invention n'est pas limitée aux détails précis de traitement ou aux composés exacts montrés et décrits,,
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car d'évidentes modifications et équivalents apparaîtront aux techniciens en ce domaine.
REVENDICATIONS.
1. -'Un procède de production d'un diénolate de métal alcalin de 2.21-dialkoxyoxalylprogestérone, qui comprend le mélange d'un¯ 4-3-céto- stéroïde de la série de l'androstane, ayant à la position 17 un atome d'hy- drogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la posi- tion 2 du noyau de stéroïde, avec au moins environ deux équivalents molaires à la fois d'un agent de condensation constitué par une base de métal alcali n et d'un. diester alkylique d'acide oxalique, pour donner un diénolate de mé- tal alcalin de 2,21-dialkoxyoxalylprogestérone.
2. - Un procédé qui comprend les phases suivantes : (1) le mélan- ge d'un ¯4-céto-stéroide, ayant à la position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroïde, avec au moins environ deux équivalents molaires à la fois d'un agent de condensation constitué par une base de métal alcalin et d'un diester alkylique d'acide oxalique, pour donner un produit de condensation de stéroïde qui comprend un diénolate de métal alcalin de ¯4-3,20-dicéto- 2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde; et (2) la mise en réaction du produit de con- densation de stéroïde ainsi produit, avec au moins environ deux équivalents molaires d'un agent halogénant, pour réaliser un produit d'halogénation de stéroïde qui comprend un ¯4-3,20-d8céto-2,21,21-trihalo-2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde.
3. - Un procédé qui comprend les phases suivantes (1) le mé- lange d'un ¯4-3-céto stéroïde, ayant à la position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroide, avec plus de deux équivalents molaires à la fois d'un diester alkylique d'acide oxalique et d'un agent de condensation cons- titué par une base de métal alcalin, pour produire un diénolate de métal alcalin de ¯ 4-3,20-dicéto-2.21-dialkoxyoxalyl stéroïde;
(2) la mise en réaction du stéroïde ainsi produit avec environ trois équivalents molaires d'un agent halogénant, pour produire un¯4-3, 20-dicéto-2,21,21-trihalo-2.21- dialkoxyoxalyl stéroïde; et (3) la mise en réaction du produit d'halogéna- tion de stéroïde ainsi obtenu avec un alkanol et une base, pour produire un stéroïde ester alkylique d'acide¯ 4,17(20)-2-halo-3-céto -21-oique.
4. - Un procédé qui comprend les phases suivantes ;(1) le mé- lange d'un¯4-3- céto stéroïde, ayant à la position 17 un atome d'hydrogé- ne et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroïde, avec plus de deux équivalents molaires à la fois d'un diester alkylique d'acide oxalique et d'un agent de condensation cons- titué par une base de métal alcalin, pour produire un diénolate de métal alcalin de ¯4-3,20-dicto-2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde; (2) la mise en réac- tion du stéroïde ainsi produit avec environ trois équivalents molaires d'un agent halogénant, pour produire un¯4-3,20-dicéto-2,21,21-trihalo-2,21-dial- koxyoxalyl stéroïde.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.