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Description


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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE LA   TETRAHYDROPRIDINE.   



   La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux composés   tétrahydropyridiniques   de formule : 
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 dans laquelle Xi et X2 désignent des atomes d'oxygène ou de soufre; l'aryle est par exemple, un reste phényle ou naphtyle pouvant aussi être substitué, par exemple par des groupes alcoyles, des groupes hydroxy ou aminogènes sub-   stitués,  ou des atomes d'halogène; R désigne également un reste aryle ou al- coyle comme méthyle ou éthyle, ou un groupe aminoalcoyle, spécialement dial- 
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 coylaminogène ou alcoylèneiminogèney par exemple un groupe pipéridino- ou morpholinoalcoyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, commeun groupe méthyle, éthyle ou propyle. 



   Ces nouveaux composés sont doués de bonnes propriétés thérapeu- tiques et peuvent être utilisés comme médicaments. Ainsi les composés de formule ci-dessus, dans laquelle R est un reste aryle ou alcoyle, particu- 
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 lièrement la 3-phényl-3-étbyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine, pré- sentent une action anticonvulsive prononcée. Cet effet a été vérifié sur le 'rat et sur la souris pour des chocs déclanchés de façons.diverses. L'é-   lectrochoc   ainsi que le choc provoqué par le pentaméthylènetétrazol sont supprimés à des doses ne produisant pas encore d'intoxication générale. 



  Les spasmes provoqués par la strychnine ou par des excitations vibratoires sont également supprimés. Les composés dans lesquels R est un reste amino- 
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 alcoyle, en premier lieu la 3-phéWl-3-( -diéthylamino-éthyl)-2,6-dioxo- 

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   1,2,3,6-tétrahydro-pyridine,   possèdent des propriétés parasympathicolyti-   ques marquées ; unesurexcitation du système parasympathique est supprimée   avec des doses non toxiques. 



   On obtient les nouveaux dérivés de la tétrahydropyridine en transformant   les ±   3-2-aryl-pentène-1,5-dioiques substitués en position 2 par un reste aryle, alcoyle ou aminoalcoyle, ou leurs dérivés fonctionnels, en leurs imides ou thioimides cycliques, non substitués ou alcoylés sur l'a- zote du noyau. Suivant l'invention, on.peut à cet effet faire réagir les pentènedioiques ou leurs dérivés fonctionnels, comme leurs anhydrides ou leurs halogénures, sur de l'ammoniaque on des monoalcoylamines.

   Pour obte- nir lés nouveaux composés, on peut en outre acyler intramoléculairement :Les   monoamides   des pentène-dioiques ou leurs dérivés fonctionnels,ces monoami- des et leurs dérivés fonctionnels pouvant aussi être formés au cours de la réaction.   On,part   par.exemple des mononitriles des   pentène-dioiques     substi-   tués de façon'appropriée et on traite ces composés'par des agents de con- densation comme l'acide sulfurique concentré, l'anhydride acétique, le té-   trachlorurè   d'étain ou le tétrachlorure de titane, ainsi que les éthérates du trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorured'aluminium ou des mélanges de ces agents.

   D'autre part les diamides ou les sels de diammo- nium des pentènedioiques, par exemple, peuvent être transformés par chauf- fage en imides cycliques. 



   Une autre forme de réalisation du présent procédé consiste, dans .Les composes de formule : 
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   dans laquelle R1, X1, X2, aryle -et R possèdent'les significations données ci-dessus, et 1 un des deux restes Y1 ou Y2 représente un atome d'hydrogène   et l'autre un reste pouvant être scindé de ces composés avec formation d'u- ne double liaison, à scinder ces derniers substituants. On peut par exemple obtenir ainsi les 2,6-dioxo-tétrahydropyridines désirées, par scission d'hy- dracide halogéné des   2,6-dioxo-.-   ou -5-halogéno-pipéridines substituées de façon appropriée en position 3. D'autre part, on arrive aux dérivés de la tétrahydropyridine par scission d'eau ou d'acide des 4- ou 5-hydroxy ou -acy- loxy-2,6-dioxo-pipéridines correspondantes.

   Les produits de dépar.t   nécessai-   res sont préparés selon les méthodes en elles-mêmes connues. 



   Les tétrahydropyridines non substituées sur l'azote du noyau, obtenues d'après ce procédé, peuvent également.être ensuite substituées en 'position 1, par exemple'par l'action d'esters réactifs d'alcools, de compo- sés .diazoïques aliphatiques, spécialement du   diazométhane,   ou de'dérivés réactifs   d'acides   comme les halogénures ou les anhydrides d'acides. Les es- ters réactifs des alcools utilisés sont particulièrement ceux des acides forts   -organiques   ou minéraux, par exemple, les hydracides halogénés ou des acides sulfoniques, par exemple des acides chlorhydrique ou para-toluène- sulfonique.

   La substitution ultérieure indiquée a lieu, de préférence, en présence'd'agents de condensation susceptibles de former des composés mé- talliques avec les dioxo-tétrahydro-pyridines, comme les métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple le sodium, le lithium, le calcium, leurs   amidures,   hydrures, composés d'hydrocarbures ou alcoolates, par exemple l'amidure ou l'hydrure de sodium, le butyl-lithium, le   phényl-potassium,   le   phényl-lithium,   le   butylate   tertiaire ou l'amylate tertiaire de potas- sium. 



   On obtient'aussi les composés répondant à la formule donnée au début,dans laquelle X1 ou X2 représente un atome de soufre,en rempla- çant un atome d'oxygène par du soufre dans les 2,6-dioxo-1,2,3,6,-tétrahydro- 

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 pyridines préparées d'après le présent procédé. On peut, par exemple, trai- ter à chaud par le pentasulfure de phosphore, en présence ou en l'absence de solvants, les   2,6-dioxo-l,2,3,6-tétrahydro-pyridines.   



   Si l'on arrive par le présent procédé à des composés présentant un groupe basique, on peut en obtenir les sels d'acides minéraux ou organi- ques, par exemple des hydracides halogénés, des acides sulfurique, phospho- rique, acétique, oxalique, citrique, méthane-sulfonique, benzoïque, para-ami- no-salicylique ou toluène-sulfonique. On peut aussi obtenir les dérivés qua- ternaires des composés de la tétrahydropyridine définis ci-dessus, ayant un groupe basique. A cet effet, on peut faire agir sur ces composés les esters réactifs d'alcools, spécialement ceux des hydracides halogénés, de l'acide sulfurique, ou d'acides sulfoniques organiques, comme les halogénures d'al- coyles, les sulfates de dialcoyles ou les esters de l'acide toluène-sulfoni- que. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le pré- sent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples qui sui- vent. Il existe le même rapport entre chaque partie en poids et chaque partie en volume qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont données en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   16,0 parties en poids de 1-mononitrile du 2,2-diphényl-pentène- 1,5-dioique sont dissoutes dans 30 parties en volume d'acide acétique gla- cial, et l'on ajoute par petites portions, à une température initiale de 40 - 50 , 20 parties en volume d'acide sulfurique concentré. La réaction est exo- thermique et la température du mélange monte à environ 80 . Finalement, on maintient le mélange pendant peu de temps à 100 - 110 . Après refroidisse- ment on verse sur de la glace, on neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 7, on extrait le tout avec de l'acétate d'éthyle, on lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution diluée de carbo- nate de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium, on évapore le solvant et cristallise le résidu dans de l'acétone avec addi- tion de ligroine.

   La   3,3-diphényl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine   ob- tenue fond à 170 - 172  et possède la formule : 
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Le 1-mononitrile du   2,2-diphényl-pentène-l,5-dioïque   utilisé dans cet exemple comme produit de départ peut être obtenu par exemple comme suit : 
16,0 parties en poids de diphénylacétonitrile sont dissoutes dans 100 parties en volume de dioxane, et l'on ajoute par portions 8,0 parties en poids de propiolate d'éthyle. On ajoute simultanément 5 parties en volume d'une solution aqueuse à 40% d'hydr'oxyde de   triméthyl-benzyl-ammonium.   On maintient la température du mélange à 50 - 70 . La réaction terminée, on main- tient encore 2 heures à 70 - 80 .

   Après refroidissement, on neutralise à l'a- cide chlorhydrique dilué, ajoute de l'eau, extrait le tout à l'éther, lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, évapore le solvant et distille le résidu sous un vide poussé. L'ester 5-monoéthyli- que, 1-mononitrile du 2,2-diphenyl-1,5-pentène-dioique distille à 178 - 184  

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 sous une pression de 0,5 mm.   @   
On obtient à partir de l'ester   5-monoéthylique,   1-mononitrile 
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 du .,2-diphényl 1,,5-Pe't' e-dio' par exemple par saponification avec une solution d'hydroxyde de potassium dans le méthanol, le 1-mononitrile du ,2-diphényl 1,5=pentène-dioique, qui fond à 132 - 135  après recristalli8-'- . tion au moyen d'acétone et de ligroine. 



    Exemple 2.. -    
A 21,5 parties en poids de 1-mononitrile du 2-éthyl-2-phényl- 
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 penténe-1,5-dioique, dissoutes dans 25 parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute par portions, après addition de   10,0   parties en poids de sulfate d'ammonium, 25 parties en volume d'acide sulfurique concentré. 



  La température du mélange monte alors à environ 80 . On chauffe 2 heures au bain-marie bouillant et, après refroidissement, on verse le mélange réac- tionnel sur de la glace; le composé formé se précipite sous forme pulvéru- lente. Après traitement comme à l'exemple 1 et recristallisation dans de 
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 l'alcool, on obtient la 3-éthyl-3-Phényl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydro-pyri- dine de formule : 
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 sous forme de cristaux incolores,fondant à 164 - 166 . 



   En traitant à chaud ce composé par l'iodure de méthyle, en pré-   . sence   d'amidure de sodium comme agent de condensation, et par exemple de to- luène comme solvant,on obtient la   l-méthyl-3-éthyl-3-phényl-2,6-dioxo-l,2,   
3,6-tétrahydro-pyridine.. 
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  Le 1-mononitrile du 2-éthyl-2-phényl-pentène-1.5-diolqte utilisé dans cet exemple comme produit de départ, peut être préparé par exemple com- me suit : 
A 109,0 parties en poids de cyanure   d'o(-éthyl-benzyle,   on ajou- .te par portions, à 45 - 55 , 73,5 parties en poids de propiolate d'éthyle, en ajoutant de la triéthylamine et de l'hydroxyde de   triméthyl-benzyl-ammo-   nium. La température est ensuite maintenue 2 heures à 75 . Après refroidisse- ment, on neutralise à l'acide chlorhydrique dilué, reprend dans de l'éther, lave la solution éthérée à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, évapore le solvant et distille le résidu. L'ester   5-monométhylique-l-mononitrile   de 
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 l'éthYl-2-PhénYl-Pentene-le5-dioîque distille à 182 - 190 , sous une pres- sion de 9 mm.

   A partir de ce composé on obtient, par exemple par saponifica- tion avec une solution de carbonate de potassium dans du méthanol, le 1-mo- 
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 nonitrile du 2-éthyl=2 phényl-penténe-1,5dioique sous forme d'une huile qui ne fut pas purifiée avant le traitement ultérieur. 



   Exemple 3. 



   On-ajoute par portions 48 parties en volume d'acide sulfurique concentré à un mélange de 32,2 parties en poids de monochlorhydrate du   1-   
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 mononitrile du 2-( / -diéthyl-aminoéthyl)-2-phényl-pentène-l,5-dioique et de 48 parties en volume d'acide acétique glacial. La température monte alors à environ 80 . Par chauffage au bain d'huile, on maintient la température pendant 20 minutes entre   100-125 .   Après   refroidiss'ement,   on verse le mélan- ge réactionnel sur de la glace, neutralise au carbonate de soude et extrait à l'éther. Après lavage de la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du carbonate de sodium solide, on élimine le solvant par distillation et on 
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 distille le résidu.

   La 3-( -diétlaylaminoéthyl)-3-phényl-.2,6-dioxo-1,2,3,6  tétrahydro-pyridine obtenue, de formule : 

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 distille entre 172 - 185  sous une pression de   0,22   mm. 



   Par traitement avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans l'al- cool, on obtient le monochlorhydrate fondant à 225 - 227 . 
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  Le monochlorhydrate du 1-mononitrile du 2=( -diéthyl-aminoé- thyl)-2-phényl-pentène-1,5-diolque utilisé comme produit de départ'dans cet exemple peut être obtenu par exemple de la façon suivante : 21,6 parties en poids de cyanure d'.-(diéthylamino-éthy'1)-ben- zyle, dissoutes dans du dioxane, sont additionnées à 55 - 70 , en présence d'hydroxyde de   triméthyl-benzyl-ammonium,   de   9,8   parties en poids de propio- late d'éthyle, puis on maintient 2 heures à 70 - 80 . La solution est ensui- te concentrée, additionnée d'éther et lavée à l'eau. Après séchage de la so- lution éthérée sur du carbonate de potassium et distillation du solvant, 
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 l'ester 5-éthylique-1-mononitrile du 2 ( -diéthylamino-éthyl)-2-phényl- pentène-1,5-dioique obtenu est distillé à 150 - 160  sous une pression de 0,27 mm.

   Par saponification au bain-marie, au moyen d'acide chlorhydrique à 17 %, on obtient le monochlorhydrate du 1-mononitrile   du 2-(;8   -diéthyl- 
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 aminoéthyl)-2-phényl-pentène-1,5-diotque. 



   Exemple 4. 



   21,5 parties en poids de   3-éthyl-3-phényl-2,6-dioxo-l,2,3,6-   tétrahydro-pyridine sont portées à l'ébullition, à reflux, pendant 2 à 3 heures avec 26,0 parties en poids de pentasulfure de phosphore dans.200 parties en volume de pyridine. On distille le solvant et on traite le rési- du par de l'eau et de l'éther. La solution éthérée est séchée sur du chloru- re de calcium, filtrée et évaporée.

   On fait cristalliser le résidu dans de 
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 l'éther isopropylique et obtient la 3-éthyl-3-phényl-2-oxo-6-thiocéto-1,2,3, 6-tétrahydropyridine sous forme de cristaux oranges fondant   à   105 - 107 , de formule : 
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 Exemple 5. 
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 3,0 parties en poids de 26-dioxo-3-éthYl-3-phényl-bromopïpéri- dine sont chauffées 30 à 60 minutes, à reflux, dans un bain d'huile à 150 , avec 10 parties en volume de collidine. La collidine est ensuite distillée sous vide et le résidu dissous dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La solution d'acétate d'éthyle est séchée, filtrée et concentrée à un faible volume, puis on la fait cristalliser. Les cristaux fondent à 164 - 166  et sont identiques à ceux de l'exemple 2. 
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  La 2,6-dioxo-3-éthyl-3-phényl-bromopipéridine (point de fusion = 164 - 166 ), utilisée comme produit de départ, peut être préparée par bromu- ration de la ,6dioxo-3-éthyl 3-phényl-pipéridine à l'aide de brome avec exposition aux radiations lumineuses. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.) Un procédé pour la préparation de composés de la tétrahydro- pyridine, de formule : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 dans laquelle X1 et X2 sont des atomes d'oxygène ou de soufre, R est un res- te aryle, alcoyle ou aminoalcoyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, remarquable, notamment, par les caractéristiques suivantes, considérées séparément ou en combinaison : EMI6.2 a) On transforme des A 3-2-aryl-pentène-r,5-dio!ques substitués en position 2 par un reste aryle, alcoyle ou amino-alcoyle, ou leurs dérivés fonctionnels en'leurs imides ou thioimides cycliques, non substitués ou al- .coylés sur l'azote du noyau, ou dans les composés de formule :

EMI6.3 dans laquelle R1, X1, X2 et R possèdent les significations indiquées et dans laquelle l'un des deux restes Y1 ou Y2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un reste pouvant être scindé de ces composés avec formation d'une double liaison, on scinde ces substituants ou, dans les composés de formule donnée au début, dans laquelle X1 et X2 représentent de l'oxygène, on rempla- ce le cas échéant un atome d'oxygène par du soufre et/ou on alcoyle ultérieu- rement les composés non substitués sur l'azote du noyau, et, si on le désire, on transforme en leurs sels ou en leurs dérivés quaternaires les composés de la tétrahydropyridine obtenus présentant un groupement basique. b) On prépare des 3-phényl-3-alcoyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tétrahydro- pyridines..

EMI6.4 c) On prépare la 3-phényl3éthyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine. d) On prépare des 3-phényl-3-aminoalcoyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tétra- hydropyridines, leurs sels et leurs composés quaternaires. EMI6.5 e) On prépare des 3-Phényl-3-dialeoylaminoaleoyl-2,6-dioxo-1,2, 3,6-tétrahydro-pyridines, leurs sels et leurs composés quaternaires, f) On prépare la 3-phényl-3-( -diéthylam.no-éthyl)2,6-dio-o- 1,2,3,6-tétrahydro-pyridine, ses sels et ses composés quaternaires.

2. ) A titre de produits industriels nouveaux et dans la mesure où ils ne sont pas destinés à la thérapeutique humaine : g) Les composés conformes à ceux obtenus par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1.). h) Les composés de la tétrahydropyridine. de formule : EMI6.6 dans laquelle Xl et X2 sont de l'oxygène ou du soufre, R un reste aryle, al- <Desc/Clms Page number 7> coyle ou aminoalcoyle, et dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. EMI7.1 i) Les 3-phénYl-3-alcoYl-26-dioxo-le2y36-tétrahydropyridines. j) La 3-phényl-3-éthyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridine. k) Les 3-phényl-3-aminoalcoyl-,6-dioxo-1,,3,6-tétrahydro-pyri- dines, leurs sels et leurs composés quaternaires.

1) Les 3-Phényl-3-dialcoylaminoalcoyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahy- dro-pyridines, leurs sels et leurs composés quaternaires.. m) La 3phényl-3-(-diéthylamino-étlyl)-,6-dioxo-1,Z,3,6-té- trahydro-pyridine, ses sels et ses composés quaternaires.. n) Les composés décrits dans les exemples.